EP0805810A1 - NEUE 9H-PYRIDO 3,4-b]INDOL-DERIVATE - Google Patents

NEUE 9H-PYRIDO 3,4-b]INDOL-DERIVATE

Info

Publication number
EP0805810A1
EP0805810A1 EP96901309A EP96901309A EP0805810A1 EP 0805810 A1 EP0805810 A1 EP 0805810A1 EP 96901309 A EP96901309 A EP 96901309A EP 96901309 A EP96901309 A EP 96901309A EP 0805810 A1 EP0805810 A1 EP 0805810A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
pyrido
general formula
indole
carbon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP96901309A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Buchmann
Hartmut Rehwinkel
Frank Schneider
Wolfgang Fröhlich
Claudia Giesen
Hartwig Hennekes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0805810A1 publication Critical patent/EP0805810A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to new 9H-pyrido [3,4-b] indole derivatives of the general formula I.
  • U, V and W represent a carbon-carbon bond or a Cj-Cg alkylene group
  • Ri represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a carboxyl group and R2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 4 -alkoxy group, a C ⁇ - Cg alkanoyloxy group or a C 1 -C 4 - ⁇ -carboxylalkoxy group, or R 1 and R 2 together symbolize an oxycarbonyl group and where X is a carbon-carbon bond or an oxygen, Y is a carbon-carbon bond, the group -CONR'- with R 'in the
  • the 9H-pyrido [3,4-b] indole derivatives of the general formula I according to the invention are descendants of the previously known 9H-pyrido [3,4-bjindole derivatives of the general formula II, often also referred to as ⁇ -carbolines
  • U, N, X, R ⁇ , R2 and R3 have the meaning given above, which are pharmacologically active substances which influence the central nervous system and can be used as active ingredients in psychopharmaceuticals (EP-A 0054 507 and EP-A 0239 669).
  • the compounds according to the invention are comparable with their chemical structure according to completely different previously known substances, such as, for example, those from WO 92/16504, WO 93/11105, DE-A 42 27 790 or DE- A 42 42 390 previously known cycloalkane derivatives, the phenyl derivatives known from WO 94/04522, the ⁇ aphthyl derivatives known from WO 92/05145, the pyridine derivatives known from WO 91/14676 and WO 94/02464 and the indole derivatives known from WO 92/04321.
  • the 9H-pyrido [3,4-b] indole derivatives of the general formula I according to the invention can, for example, as substituents R2 be a methoxy group, an ethoxy group, a tert-butyloxy group, an acetoxy group or a benzoyloxy group and / or Substituents R3 and / or R4 are optionally in the o-, m- or p-position by a C 1 -C 4 -alkyl group (such as the methyl group), a C 1 -C 4 -alkoxy group (such as the methoxy group, a chlorine atom) Fluorine atom, a trifluoromethyl group, a carboxyl group or a nitro group substituted phenyl radical, benzyl radical or phenethyl radical).
  • substituents R2 be a methoxy group, an ethoxy group, a tert-butyloxy group, an
  • carboxylic acids of the general formula I can be esterified with physiologically acceptable alcohols.
  • alcohols are, for example, alkanols with 1 to 6 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol or tert-butanol, or cycloalkanols with up to 7 carbon atoms, such as cyclopentanol or cyclohexanol.
  • alkanols with 1 to 6 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol or tert-butanol, or cycloalkanols with up to 7 carbon atoms, such as cyclopentanol or cyclohexanol.
  • they can also be amidated with amines.
  • Suitable amines in addition to ammonia itself C j -Cg- alkylamines, such as methylamine, ethylamine or isopropylamine, C j -CG-dialkylamines such as dimethylamine, diethylamine or diisopropylamine, or saturated N- heterocycle such as pyrrolidine, piperidine, the N-methylpiperidine, the piperazine or the morpholine.
  • carboxylic acids of the general formula I according to the invention all physiologically compatible inorganic or organic bases which are commonly used for the preparation of pharmacologically active carboxylic acid salts are suitable.
  • Such bases are, for example, alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkaline earth metal carbonates such as sodium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, potassium carbonate, calcium hydroxide or calcium carbonate.
  • suitable bases are also ammonia or amines such as methylamine, diethylamine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, morpholine or tris (hydroxymethyl) methylamine.
  • the 9H-pyrido [3,4-b] indole derivatives of the general formula I according to the invention can, for example, in themselves? in a known manner from the previously known 9H-pyrido [3,4-b] indole derivatives of the general formula II by preparing them with a reactive compound of the general formula III
  • nucleofugic residues Q are, for example, the acyl residues of strong carboxylic acids such as trifluoroacetic acid, sulfonic acid residues such as those of methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid and in particular the halogen atoms chlorine, bromine and iodine.
  • LTB4 is an important inflammation mediator for inflammatory diseases in which leukocytes migrate into the diseased tissue.
  • LTB4 The effects of LTB4 are triggered at the cellular level by the binding of LTB4 to a specific receptor.
  • LTB4 is known to cause leukocyte adhesion to the blood vessel wall.
  • LTB4 is chemotactically active, i.e. it triggers a directed migration of leukocytes towards a gradient of increasing concentration. It also indirectly changes vascular permeability due to its chemotactic activity, a synergism with prostaglandin E2 being observed.
  • LTB4 obviously plays a crucial role in inflammatory, allergic and immunological processes.
  • Leukotrienes and especially LTB4 are involved in skin diseases that are associated with inflammatory processes (increased vascular permeability and edema, cell infiltration), increased proliferation of skin cells and itching, such as eczema, erythema, psoriasis, pruritus and acne.
  • Pathologically increased leukotriene concentrations are either causally involved in the development of many dematids, or there is a connection between the persistence of the dermatids and the leukotrienes.
  • Leukotrienes and especially LTB4 are also involved in diseases of internal organs for which an acute or chronic inflammatory component has been described, e.g. joint diseases (rheumatic athritis); Diseases of the respiratory tract
  • Blood vessels develop like glomerulonephsitis, NSAID gastropathies, multiple sclerosis,
  • Rhinitis and inflammatory eye diseases are characterized by Rhinitis and inflammatory eye diseases.
  • leukotrienes and especially LTB4 are multiple in the disease
  • Leukotrienes and especially LTB4 also have an influence on the formation of white blood cells in the bone marrow, on the growth of smooth muscle cells, on keratinocytes and on B lymphocytes. LTB4 is therefore used in diseases with inflammatory processes and in diseases with pathologically increased education and
  • the active substances and their dosage forms of this invention are specific remedies for the diseases of humans and animals, in which leukotrienes in particular play a pathological role.
  • auxiliary agents and vehicles commonly used in pharmaceutical pharmacy for the local treatment of skin diseases in which leukotrienes play an important role, for example contact dermatitis, various types of eczema, neurodermatoses, erythroderma, pruritis vulvae et ani, rosacea , Cutaneous erythematosus, psoriasis, lying ruber planus et verrueosus and similar skin diseases.
  • the new compounds are also useful for treating multiple sclerosis and the symptoms of shock.
  • the pharmaceutical specialties are produced in the usual way by converting the active ingredients into the desired application form, for example: solutions, ointments, creams or plasters, with suitable additives.
  • the active substance concentration depends on the form of administration.
  • an active ingredient concentration of 0.0001% to 3% is preferably used.
  • the new compounds if appropriate in combination with the customary carriers and auxiliary substances, are also well suited for the production of inhalants which can be used for the therapy of allergic diseases of the respiratory tract such as bronchial asthma or rhinitis.
  • the new substances are also suitable in the form of capsules, tablets or dragees, which preferably contain 0.1 to 100 mg of active ingredient and are administered orally, or in the form of suspensions, which preferably contain 1-200 mg of active ingredient per dose unit and are applied rectally also for the treatment of diseases of internal organs in which leukotrienes play an important role, such as.
  • diseases of the intestinal tract such as ulcerative colitis and granulomatous colitis.
  • the new compounds are not only suitable for treating diseases of internal organs with inflammatory processes, but also for treating diseases in which the increased growth and new formation of cells are in the foreground, depending on the leukotriene.
  • diseases in which the increased growth and new formation of cells are in the foreground, depending on the leukotriene.
  • Examples are leukemia (increased growth of white blood cells) or atherosclerosis (increased growth of smooth muscle cells from blood vessels).
  • the new 9H-pyrido [3.4'-b] indole derivatives can also be used in combination, such as. B. with "Lipoxygenase inhibitors, cyclooxygenase inhibitors, glucocorticoids, prostacyclin agonists, thromboxane antagonists, leukotriene C antagonists, leukotriene D. Antagonists, leukotriene E. antagonists, leukotriene F. Antagonists, phosphodiesterase antagonists, other PA antagonists, calcium therapy respective diseases.
  • indole-3-carboxylic acid (l-methyl-ethyl) ester as an amorphous powder with a melting point of 155-157 ° C.
  • IR 2978, 1734, 1653, 1503, 1467, 1268, 1104cm " 1 .
  • IR 2977, 1702, 1559, 1500, 1300, 1268, 1235, 1107cm " 1 .
  • the mixture is stirred for a further 5 hours at room temperature, mixed with 5 ml of 2N aqueous hydrochloric acid and diluted with water.
  • the mixture is then extracted with dichloromethane, the solvent is removed in vacuo and the crude product obtained is chromatographed on silica gel using dichloromethane / diethyl ether.
  • the polar fraction thus obtained is 210 mg of 6-benzyloxy-4-hydroxymethyl-9- ⁇ 2- (N-methyl-N- (phenylethyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ -9H-pyrido [3.4-b] indole- 3-carboxylic acid dimethylamide as a colorless solid (decomposition from 235 ° C).
  • IR 3440, 3340, 2930, 1670, 1650, 1630, 1480, 1290, 1230, 1190cm " 1 and as a non-polar fraction 210 mg 6-benzyloxy-4-hydroxymethyl-9- ⁇ 2- [N-methyl-N- ( 2-phenylethyl) amino] -2-o * ethyl ⁇ -9H-pyrido [3.4-b] i ⁇ dol-3-carboxylic acid lactone as a colorless oil.
  • IR 1760, 1660, 1480, 1350, 1310, 1200cm " 1
  • the mixture is stirred for a further 3 hours at room temperature, filtered and the crude product obtained is purified by preparative thin layer chromatography on a silica gel plate using hexane-ethyl acetate 1 + 1.
  • the product obtained is taken up in 3 ml of methanol, 1 ml of 10% sodium hydroxide solution is added and the mixture is left to stand at room temperature for 12 hours. Then the reaction mixture is diluted with water, neutralized with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the crude product obtained is purified on a preparative silica gel plate with hexane-ethyl acetate and 13 mg of 6-benzyloxy-4- (carboxymethoxymethyl) -9- ⁇ 2- [N-methyl-N- (2-phenylethyl) amino] -2 are obtained -oxoethyl ⁇ -9H-pyrido [3.4-b] indolecarboxylic acid.
  • IR 3400, 2940, 1730, 1660, 1640, 1480, 1400, 1290, 1230, 1190cm " 1 .
  • IR 2980, 2930, 1720, 1700, 1663, 1630, 1340, 1110 cm “ 1 .
  • reaction mixture is mixed with 0J ml of isopropanol and then with 0J ml of water, stirred for 2 hours Room temperature, filtered and evaporated the filtrate in vacuo. The residue is recrystallized from ethyl acetate and 43 mg of 5-benzyloxy-
  • the crude product obtained is purified on a silica gel column using ethyl acetate-hexane and 338 mg of 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-9- (3-phenylpropyl) -9H-pyrido [3.4-b] indole-3-carboxylic acid (l-methylethyl) are obtained ) -ester.
  • IR 2980, 2940, 1730, 1615, 1580, 1500, 1460, 1300, 1265, 1160, 1100 cm " 1 .
  • IR 3430, 2938, 1743, 1660, 1628, 1605, 1493, 1370, 1275, 990cm " 1 .
  • IR (KBr) 3700-3120, 3120-2200, 3030, 2930, 1747, 1629, 1610, 1578, 1497, 1465, 1455, 1365, 1345, 1270, 1160, 1108, 968, 787, 750, 697 cm " 1st
  • Example 29 174 mg (0.352 mmol) of the compound shown in Example 29 is as in Example
  • IR (KBr) 3700-3100, 3100-2300, 3030, 2930, 1745, 1625, 1610, 1575, 1495, 1450, 1365,

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin U, V and W eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine C1-C6-Alkylengruppe bedeuten, R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxylgruppe darstellt und R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-C4-Alkoxygruppe, eine C1-C6-Alkanoyloxygruppe oder eine C1-C4-φ-Carboxylalkoxygruppe symbolisiert, oder R1 und R2 gemeinsam eine Oxycarbonylgruppe sind, und worin X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff bedeutet, Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, die Gruppierung -CONR'- mit R' in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe substituierten C1-C7-Alkylgruppe, oder die Gruppierung (a) mit m und n in der Bedeutung der Ziffern von insgesamt 3,4 oder 5 und Z in der Bedeutung einer Methylidingruppe oder einer Azagruppe darstellt und R3 und R4 jeweils eine gewünschtenfalls durch Halogenatome, Trifluormethylgruppen, C1-C7-Alkyl C1-C4-Alkoxygruppe, Carboxylgruppen und/oder Naphthylgruppe symbolisiert sowie im Falle der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) auch deren Ester von physiologischen unbedenklichen Alkoholen, deren Amide von physiologisch tolerablen Aminen und deren Salze von physiologisch verträglichen Basen mit Leukotrien B4 antagonistischer Wirkung werden beschrieben.

Description

Neue 9H-Pyπdo[3,4-b]indol-Derϊvate
Die Erfindung betrifft neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate der allgemeinen Formel I
W-Y-R4
woπn
U, V und W eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Cj-Cg-Alkylengruppe bedeuten
Ri ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxylgruppe darstellt und R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Cι-C4-Alkoxygruppe, eine C^- Cg-Alkanoyloxygruppe oder eine Cι-C4-ω-Carboxylalkoxygruppe symbolisiert, oder Rl und R2 gemeinsam eine Oxycarbonylgruppe sind, und worin X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff bedeutet, Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, die Gruppierung -CONR'- mit R' in der
Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer gegebenenfalls durch eine Carboxyl¬ gruppe substituierten Cι-07-Alkylgruppe, oder die Gruppierung
mit m und n in der Bedeutung der Ziffern von insgesamt 3,4 oder 5 und Z in der Bedeutung einer Methyliding uppe oder einer Azagruppe darstellt und R3 und R4 jeweils eine gewünschtenfalls durch Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Cyanidgruppen, Cι-07-Alkylgruppen, Cι-C4-Alkoxygruppen, Carboxylgruppe n und/oder Nitro- gruppen substituierte Phenylgruppe, Cι-C4-Alkylenphenylgruppe oder Naphthyl- gruppe symbolisiert sowie im Falle der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I auch deren Ester von physiologischen unbedenklichen Alkoholen, deren Amide von physiologisch tolerablen A inen und deren Salze von physiologisch verträglichen Basen.
Die erfindungsgemäßen 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate der allgemeinen Formel I sind Abkömmlinge der vorbekannten, oft auch als ß-Carboline bezeichneten 9H-Pyrido[3,4- bjindol-Derivate der allgemeinen Formel II
woπn
U, N, X, R}, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung besitzen, welche pharmakologisch wirksame Substanzen sind, die das Zentralnervensystem beeinflussen und als Wirkstoffe in Psychopharmazeutika anwendbar sind (EP-A 0054 507 und EP-A 0239 669).
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate der allgemeinen Formel I überraschenderweise eine ausgeprägte Leukotrien-B4 antagonist¬ ische Wirksamkeit besitzen, also ein völlig anderes Wirkungsspektrum zeigen, als die vorbekannten Substanzen der allgemeinen Formel II.
Bezüglich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit und ihrer therapeutischen Anwendbarkeit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen mit ihrer chemischen Struktur nach völlig verschiedenen vorbekanriten Substanzen vergleichbar, wie beispielsweise den aus der WO 92/16504, der WO 93/11105, der DE-A 42 27 790 oder der DE-A 42 42 390 vorbekannten Cycloalkan-Derivaten, den aus der WO 94/04522 vorbekannten Phenyl-Derivaten, den aus der WO 92/05145 vorbekannten Νaphthyl-Derivaten, den aus der WO 91/14676 und der WO 94/02464 vorbekannten Pyridin-Derivaten und den aus der WO 92/04321 vorbekannten Indol-Derivaten.
Die erfindungsgemäßen 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate der allgemeinen Formel I können beispielsweise als Substituenten R2 eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine tert.- Butyloxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine Benzoyloxygruppe und/oder als Substituenten R3 und/oder R4 einen gegebenenfalls in o-, m- oder p-Steliung durch eine Cι-C4-Alkylgruppe (wie zum Beispiel die Methylgruppe), eine Cι-C4-Alkoxygruppe (wie zum Beispiel die Methoxygruppe, ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluormethyl- gruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Nitrogruppe substituierten Phenylrest, Benzylrest oder Phenethylrest) tragen.
Von den erfindungsgemäßen 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate der allgemeinen Formel I wurden bei den bislang durchgeführten Versuchen insbesondere folgende Substanzgruppen untersucht: a) Verbindungen der allgemeinen Formel I mit U in der Bedeutung einer Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung, und bei diesen vorzugsweise solche, deren Substituent R} eine Carboxylgruppe, deren Ester, Amide oder Salze ist.
b) Verbindungen der allgemeinen Formel I mit V in der Bedeutung einer Methylen¬ gruppe und unter diesen vorzugsweise Verbindungen mit R2 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Alkoxygruppe wie zum Beispiel der Methoxygruppe oder einer Alkanoxy- gruppe wie der Acetoxygruppe.
c) Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Sauer- stoffatomes und R3 in der Bedeutung einer gegebenenfalls substituierten Phenyl- gruppe oder Benzylgruppe.
d) Verbindungen der allgemeinen Formel I mit W in der Bedeutung einer CJ-CÖ- Alkylengruppe, Y in der Bedeutung einer N-Alkylcarbanoylgruppe und R4 in der Bedeutung einer gegebenenfalls substituierten Ci-C -Alkylenphenylgruppe.
e) Substanzen der allgemeinen Formel I mit W in der Bedeutung einer ι-C^- Alkylengruppe, Y in der Bedeutung einer N-Carboxymethyl-carbanoylgruppe und R4 in der Bedeutung einer gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkylenphenyl- gruppe und
f) Substanzen der allgemeinen Formel I mit W in der Bedeutung einer N-Carbonyl- piperazinogruppe und R4 in der Bedeutung einer gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkylenphenylgnιppe.
g) Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R3 und/oder R4 in der Bedeutung einer Phenylgruppe, einer p-Nitrophenylgruppe, einer Benzylgruppe oder einer Phenethylgruppe.
Im Rahmen der bislang durchgeführten Untersuchungen galt das besondere Augenmerk den Verbindungen, die neben den Merkmalen d, e oder f auch noch alle Merkmale der Gruppen a bis c und g besitzen.
Carbonsäuren der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß mit physiologisch unbedenklichen Alkoholen verestert sein. Solche Alkohole sind beispielsweise Alkanole mit 1 bis 6 Kohlen Stoffatomen, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, sek.-Butanol oder tert.-Butanol oder Cycloalkanole mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie das Cyclopentanol oder Cyclohexanol. Andererseits können sie erfindungsgemäß auch mit Aminen amidiert sein. Geeignete Amine sind neben dem Ammoniak selbst Cj-Cg- Alkylamine, wie das Methylamin, Ethylamin oder Isopropylamin, Cj-Cg-Dialkylamine wie das Dimethylamin, das Diethylamin oder das Diisopropylamin oder gesättigte N- Heterocyclen wie das Pyrrolidin, das Piperidin, das N-Methylpiperidin, das Piperazin oder das Morpholin. Zur Salzbildung der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I eignen sich alle physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen, die man in üblicherweise zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Carbonsäuresalzen verwendet. Solche Basen sind beispielsweise Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide, Alkalimetallcärbonate, Erdalkalimetallcarbonate wie das Natriumhydroxid, das Natriumhydrogencarboπat, das Natriumcarbonat, das Kaliumhydroxid, das Kaliumcarbonat, das Calziu hydroxid oder das Calziumcarbonat. Geeignete Basen sind andererseits auch das Ammoniak oder Amine wie das Methylamin, das Diethylamin, das Cyclohexylamin, das Ethanolamin, das Diethanolamin, das Triethanolamin, das N-Methylglucamin, das Morpholin oder das Tris-(hydroxymethyl)- methylamin.
Die erfindungsgemäßen 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate der allgemeinen Formel I können beispielsweise in an sich? ekannter Weise aus den vorbekannten 9H-Pyrido[3,4-b]indol- Derivaten der allgemeinen Formel II hergestellt werden, indem man diese mit einer reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel III
Q - W - Y - R4 (III),
worin W, Y und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen und Q einen nucleofugen Rest symbolisiert alkyliert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Ester, Amide oder Salze überführt. Geeignete nucleofuge Reste Q sind beispielsweise die Acylreste starker Carbonsäuren wie der Trifluoressigsäure, Sulfonsäurereste wie diejenigen der Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonäsure und insbesondere die Halogenatome Chlor, Brom und Jod.
Die Bedingungen, unter denen man die Alkylierung der 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate der allgemeinen Formel II durchfuhrt sind die gleichen, die man auch sonst zur Alkylierung von A inen anwendet und bedürfen keiner Erläuterung. Auch die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Carbonsäuren oder Alkohole und die eventuelle Amidbildung aus den freien Carbonsäuren erfolgt unter Bedingungen, die jedem Fachmann geläufig sind.
Es wurde bereits erwähnt, daß die neuen alkylierten 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate eine ausgeprägte Leukotrien-B4-antagonistische Wirksamkeit besitzen. Demzufolge sind sie antientzündlich, antiallergisch und antiproliferativ wirksam.
Die physiologische und insbesondere die pathophisiologische Bedeutung des Leukotrien B4 wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt: a) The Leukotriens, Chemistry and Biology eds. L.W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press 1984. b) J. W. Gillard et al., Drugs of the Future 12, 453 (1987). c) B. Samuelson., Sciences 237, 1171 (1987). d) C.W. Parker, Drug Development Research 10. 277 (1987). Hieraus ergibt sich, daß LTB4 ein wichtiger Entzündungsmediator für entzündliche Erkrankungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern.
Die Effekte von LTB4 werden auf zellulärer Ebene durch die Bindung von LTB4 an einen spezifischen Rezeptor ausgelöst.
Von LTB4 weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefäßwand verursacht. LTB4 ist chemotaktisch wirksam, d.h. es löst eine gerichtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund seiher chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E2 beobachtet wird. LTB4 spielt offentsichtlich bei entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheidende Rolle.
Leukotriene und insbesondere LTB4 sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gefaßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfiltration), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis, Pruritus und Akne. Pathologisch erhöhte Leukotrien- Konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dematiden entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leukotrienkonzentrationen wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoriasis, atopischer Dermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, bullöse Pemphigoide, verzögerte Druckurtikaria und allergischer Vasculitis gemessen.
Leukotriene und insbesondere LTB4 sind auch an Erkrankungen innerer Organe beteiligt, für die eine akute oder chronische entzündliche Komponente beschrieben wurde, z.B.: Gelenkerkrankungen (Rheumatische Athritis); Erkrankungen des Repirationsstraktes
(Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (OPD)); entzündliche
Darmerkrankungen (ulceröse Colitis und Morbus crohn); sowie Reperfusionsschäden (an
Herz-, Darm- oder Nierengewebe), die durch zeitweisen krankhaften Verschluß von
Blutgefäßen entstehen wie Glomerulonephsitis, NSAID Gastropathien, Multiple Sklerose,
Rhinitis und entzündliche Augenerkrankungen.
Weiterhin sind Leukotriene und insbesondere LTB4 bei der Erkrankung an multipler
Sklerose beteiligt und bei dem klinischen Erscheinungsbild des Schocks (ausgelöst durch
Infektionen, Verbrennungen oder bei Komplikationen bei der Nierendialyse oder anderen extra besprochenen Perfusionstechniken).
Leukotriene und insbesondere LTB4 haben weiterhin einen Einfluß auf die Bildung von weißen Blutkörperchen im Knochenmark, auf das Wachstum von glatten Muskelzellen, vom Keratinozyten un d von B-Lymphozyten. LTB4 ist daher bei Erkrankungen mit entzündlichen Prozessen und bei Erkrankungen mit pathologisch gesteigerter Bildung und
Wachstum von Zellen beteiligt.
Erkrankungen mit diesem Erscheinungsbild stellen z.B. Leukämie oder Artherosklerose dar.
Durch die Antagonisierung der Effekte insbesondere von LTB4 sind die Wirkstoffe und deren Darreichungsformen dieser Erfindung spezifische Heilmittel bei der Erkrankungen von Mensch und Tier, bei denen insbesondere Leukotriene eine pathologische Rolle spielen.
Sie eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfe- und Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Erkrankungen der Haut, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen zum Beispiel Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrueosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Außerdem sind die neuen Verbindungen zur Behandlung der multiplen Sklerose und der Symptome des Schocks geeignet. Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Salben, Cremes oder Pflaster, überführt.
In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001% bis 3% verwendet.
Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfestoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.
Ferner eignen sich die neuen Substanzen auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise 0,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten und oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugseise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung von Erkrankungen innerer Organe, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, wie z. B.: Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Colitis ulcerosa und der Colitis granulomatosa.
In diesen neuen Applikationformen eignen sich die neuen Verbindungen neben der Behandlung von Erkrankungen innerer Organe mit entzündlichen Prozessen auch zur Behandlung von Erkrankungen bei denen leukotrienabhängig das gesteigerte Wachstum und die Neubildung von Zellen im Vordergrund stehen. Beispiele sind Leukämie (gesteigertes Wachstum weißer Blutkörperchen) oder Artherosklerose (gesteigertes Wachstum glatter Muskelzellen von Blutgefäßen).
Die neuen 9H-Pyrido[3.4'-b]indol-Derivate können auch in Kombination, wie z. B. mit" Lipoxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Glukokortikoiden, Prostacyclinagonisten, Thromboxanantagonisten, Leukotrien C -antagonisten, Leukotrien D .-antagonisten, Leukotrien E .-antagonisten, Leukotrien F .-antagonisten, Phosphodiesterasehe mern, Calciumantagonisten, PAF-Antagonisten oder anderen bekannten Therapieformen der jeweiligen Erkrankungen, verwendet werden.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Beispiel 1
998 mg 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-l- methylethyl-ester (2,4 mmol) werden in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran vorgelegt und bei 0°C mit 72 mg Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl) (2,4 mmol) deprotoniert. Anschließend rührt man 20 Minuten lang bei Raumtemperatur, versetzt mit 630 mg 2-[N- Methyl-N-(2-phenylethyl)-amino]-2-bromacetamid (2,4 mmol) - in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst - , rührt noch 5 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert über Kieselgur und zieht anschließend das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Dichlormethan/Diethylether umkristallisiert und man erhält 1,22g 6-Benzyloxy-4- methoxymethyl-9-{2-[N-methyl-N-(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethyl}-9H-pyrido- [3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methyl-ethyl)-ester. IR = 2980, 2940, 1710, 1650, 1480, 1450, 1300, 1190, llOOcπr1.
Beispiel 2
211 mg 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-{2-[N-methyl-N-(2-phenylethyl)-amino]-2- oxoethyl}-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methylethyl)-ester werden in 1 ml Methanol mit 0,5 ml wässriger 2N-Natriumhydroxyd-Lösung versetzt und bis zur vollständigen Reaktion bei 40°C gehalten. Dann säuert man die Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure an, saugt das ausgefallene gelbe Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit Wasser und Diethylether und trocknet es im Vakuum. Man erhält so 150 mg 6-Benzyloxy- 4-methoxymethyl-9-{2-[N-methyl-N-(2-phenylethyl)-amino]-2-oxoethyl}-9H-pyrido[3.4- b]indol-3-carbonsäure. IR = 3400, 2940, 1650, 1610, 1570, 1480, 1380, 1360, 1200cm"1.
Beispiel 3
2,63g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methyl- ethyl)-ester (6,5 mmol) werden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgenommen und zur Deprotonierung mit 235 mg 80%iger Natriumhydrid-Suspension in Öl (7J mmol) versetzt. Man läßt 20 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, gibt anschließend 2,22 g 6-[N-Methyl-N-(2-phenylethyl)-amino]-2-oxohexylbromid (7J mmol) - in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst - hinzu. Man rührt noch 12 Stunden lang bei Raumtemperatur, versetzt mit 5ml 2N wässriger Salzsäure und verdünnt mit Wasser. Man extrahiert dann mit Dichlormethan, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und chromatographiert das erhaltene Rohprodukt an Kieselgel mittels Hexan-Essigsäureethylester. Man erhält so 4,1 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9{6-[N-methyl-N-(2-phenylethyl)-amino]-2- oxohexyl}9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methylethyl)-ester als bräunliches Öl. IR = 3340, 2980, 2930, 1710, 1640, 1580, 1480, 1450, 1370, 1310cm"1.
Beispiel 4
350 mg 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-{6-[N-methyl-N-(2-phenylethyl)-amino]-2- oxohexyl }-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methylethyl)-ester (0,55 mmol) werden in 10 ml Methanol mit 1 ml 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt und bis zur vollständigen Reaktion bei 40°C gehalten. Dann säuert man die Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure an und saugt das ausgefallene Produkt ab. Man wäscht es mit Wasser und dann mit Diethylether, trocknet im Vakuum und erhält 212 mg 6-Benzyloxy- 4-methoxymethyl-9-{6-[N-methyl-N-(2-phenylethyl)-amino]-2-oxohexyl}-9H-pyrido- [3.4-b]-indol-3-carbonsäure als gelbes amorphes Pulver. IR = 3480, 3060, 3020, 2930, 1740, 1650, 1610, 1580, 1480, 1450, 1370, 1330cm"1.
Beispiel 5
1000 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-l- methylethyl-ester (2,5 mmol) werden in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran vorgelegt und bei 0°C mit 72 mg Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl) (2,4 mmol) deprotoniert. Anschließend rührt man 20 Minuten lang bei Raumtemperatur, versetzt mit 617 mg 2-[N- Methyl-N-benzyl]-2-bromacetamid (2,5 mmol) - in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst - , rührt noch 12 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert über Kieselgur und zieht anschließend das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das erhaltene Rohprodukt wird an Hexan- Essigsäureethylester Chromatographien und man erhält 890 mg 5-Benzyloxy-4- methoxymethyl-9-{2-[N-methyl-N-benzylamino]-2-oxoethyl}-9H-pyrido[3.4-b]indol-3- carbonsäure-(l-methyl-ethyl)-ester als amorphes Pulver vom Schmelzpunkt 155-157°C. IR = 2978, 1734, 1653, 1503, 1467, 1268, 1104cm"1.
Beispiel 6
460 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-{2-[N-methyl-N-benzyl-amino]-2-oxoethyl}- 9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methylethyl)-ester werden in 3 ml Methanol mit 1 ml wässriger 2N-Natrium hydroxy d-Lösung versetzt und bis zur vollständigen Reaktion bei 40°C gehalten. Dann säuert man die Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure an, saugt das ausgefallene Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit Wasser und Diethylether und trocknet es im Vakuum. Man erhält so 370 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-{2-[N- methyl-N-benzyl-amino]-2-oxoethyl}-9H-pyrido-[3.4-b]indol-3-carbonsäure (Zersetzung ab 239°Q. IR = 3400, 8060, 2950, 1645, 1610, 1480, 1365, 1290, 1105cm"1.
Beispiel 7
786 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methyl- ethyl)-ester (1,95 mmol) werden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgenommen und zur Deprotonierung mit 482 mg 80%iger Natriumhydrid-Suspension in Öl (20 mmol) versetzt. Man läßt 20 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, gibt anschließend 500 mg 2-[N-Ethyl-N-benzyl]-2-bromacetamid (1,95 mmol) - in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst - hinzu. Man rührt noch 48 Stunden lang bei Raumtemperatur, versetzt mit 5ml 2N wässriger Salzsäure und verdünnt mit Wasser. Man extrahiert dann mit Dichlormethan, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert das erhaltene Rohprodukt an Essigsäureethylester um. Man erhält so 540 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9{2-[N- ethyl-N-benzyl-amino]-2-oxo-ethyI}9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l- methylethyl)-ester vom Schmelzpunkt 142-144°C. IR = 2978, 1735, 1654, 1503, 1471, 1299, 1268, 1168, 1105cm"1.
Beispiel 8
300 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-{2-[N-ethyl-N-benzyl-amino]-2-oxoethyl}-9H- pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methylethyl-ester (0,5 mmol) werden in 2 ml Methanol mit 1 ml 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt und bis zur vollständigen Reaktion bei 40°C gehalten. Dann säuert man die Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure an und saugt das ausgefallene Produkt ab. Man wäscht es mit Wasser und dann mit Diethylether, trockneten im Vakuum und erhält 210 mg 5-Benzyloxy-4- methoxymethyl-9-{2-[N-ethyl-N-benzyl-amino]-2-oxoethyl}-9H-pyrido[3.4-b]-indol-3- carbonsäure (Zersetzung ab 242°Q. IR = 3400, 2930, 1751, 1654, 1472, 1365, 1269, 1138cm"1.
Beispiel 9
1000 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-l- methylethyl-ester werden in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran vorgelegt und bei 0°C mit 78 mg Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl) (2,6 mmol) deprotoniert. Anschließend rührt man 20 Minuten lang bei Raumtemperatur, versetzt mit 697 mg N-Phenyl- piperazino-bromacetamid (2,4 mmol) - in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst - , rührt noch 5 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert über Kieselgur und zieht anschließend das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das erhaltene Rohprodukt wird über Kieselgur mit Dichlormethan/Diethylether Chromatographien und man erhält 789 mg 5-[(N-Phenyl- piperazino-2-oxoethyl]-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methyl-ethyl)-ester vom
Schmelzpunkt 256,2°C.
IR = 2977, 1702, 1559, 1500, 1300, 1268, 1235, 1107cm"1.
Beispiel 10
700 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-[(N-phenyl-piperazino)-2-oxoethyl]-9H- pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methylethyl)-ester werden in 1 ml Methanol mit 1 ml wässriger 2N-Natriumhydroxyd-Lösung versetzt und bis zur vollständigen Reaktion bei 40°C gehalten. Dann säuert man die Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure an, saugt das ausgefallene gelbe Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit Wasser und Diethylether und trocknet es im Vakuum. Man erhält so 530 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-[([N- phenylpiperazino)-2-oxoethyl]-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure (Zersetzung bei.219°C). IR = 3400, 1680, 1530, 1468, 1380, 1345, 1290, 1235, 1105cm"1.
Beispiel 11
605 g 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methyl- ethyl)-ester (1,5 mmol) werden in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgenommen und zur Deprotonierung mit 48 mg 80%iger Natriumhydrid-Suspension in Öl (1.6 mmol) versetzt. Man läßt 20 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, gibt anschließend 500 mg 2-[N-(2-Ethoxy-2-oxo-ethyl)-N-(benzyl)-]-2-bromacetamid (1.5 mmol) - in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst - hinzu. Man rührt noch 5 Stunden lang bei Raumtemperatur, versetzt mit 5ml 2N wässriger Salzsäure und verdünnt mit Wasser. Man extrahiert dann mit Dichlormethan, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und Chromatographien das erhaltene Rohprodukt an Kieselgel mittels Dichlormethan/Diethylether. Man erhält so 378 mg 5-Benzyloxy-4-methόxymethyl-9{2-[N-(2-Ethoxy-2-oxo-ethyl)-N-(benzyl)-amino]-2- oxoethyl}9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methylethyl)-ester vom Schmelzpunkt 122,4°C. IR = 2979, 1745, 1654, 1469, 1299, 1105cm"1.
Beispiel 12
200 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-{2-[N-(2-Ethoxy-2-oxo-ethyl)-N-(benzyl)- amino]-2-oxoethyl}-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methylethyl)-ester (0,3 mmol) werden in 2 ml Methanol mit 1 ml 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt und bis zur vollständigen Reaktion bei 40°C gehalten. Dann säuert man die Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure an und saugt das ausgefallene Produkt ab. Man wäscht es mit Wasser und dann mit Diethylether, trockneten im Vakuum und erhält 120 mg 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-{6-[N-carboxymethyl-N-(benzyl)-amino]-2- oxohexyl}-9H-pyrido[3.4-b]-indol-3-carbonsäure als gelbes amorphes Pulver (Zersetzung ab 245°C). IR = 3400, 2992, 1664, 1577, 1497, 1453. 1364, 1138cm"1.
Beispiel 13
600 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-{2-[N-methyl-N-(2-phenylethyl)-amino]-2- oxoethyl}-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure werden in 30 ml Dichlormethan und bei O°C mit 0.087 ml Thionylchlorid und anschließend mit 0,09 ml Dimethylfor amid versetzt. Man läßt die Reaktionsmischung 12 Stunden bei Raumtemperaur rühren, zieht anschließend im Vakuum ab, versetzt nochmals mit 30 ml Dichlormethan und zieht das Lösungsmittel nochmals im Vakuum ab. Das so erhaltene Säurechlorid wird in Dichlormethan aufgenommen, auf 0°C gekühlt und mit 1 ml Triethylamin und 2 ml Dimethylamin-Lösung (33%ig in absolutem Ethanol) vesetzt. Man läßt die Reaktionsmischung 5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, gießt sie in Wasser, versetzt mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und extrahiert dreimal mit je 30 ml Dichlormethan. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Ethanol Chromatographien. Man erhält so als polare Fraktion 210 mg 6- Benzyloxy-4-hydroxymethyl-9-{2-(N-methyl-N-(phenylethyl)-amino]-2-oxoethyl}-9H- pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-dimethylamid als farblosen Feststoff (Zersetzung ab.235°C).
IR = 3440, 3340, 2930, 1670, 1650, 1630, 1480, 1290, 1230, 1190cm"1 und als unpolare Fraktion 210 mg 6-Benzyloxy-4-hydroxymethyl-9-{2-[N-methyl-N-(2- phenylethyl)-amino]-2-o*oethyl}-9H-pyrido[3.4-b]iπdol-3-carbonsäure-lacton als farbloses Öl. IR = 1760, 1660, 1480, 1350, 1310, 1200cm"1 Beispiel 14
54 mg 6-Benzyloxy-4-hydroxymethyl-9-{2-[N-methyl-N-(2-phenylethyl)-amino]-2- oxoethyl}-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-dimethylamid werden in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0°C mit 6 mg 80%iger Natriumhydrid-Suspension in Öl versetzt, 15 Minuten lang gerührt und dann 19 mg Bromessigsäure-t-butylester zugegeben. Man rührt noch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur, filtriert und reinigt das erhaltene Rohprodukt über präparativer Dünnschichtchromatographie über eine Kieselgelplatte mittels Hexan- Essigsäureethylester 1+1. Das erhaltene Produkt wird in 3 ml Methanol aufgenommen, mit 1 ml 10%iger Natriumhydroxid-Lösung versetzt und 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit Wasser, neutralisiert mit verdünnter Salzsäure und extrahiert mit Essigsäureethylester. Das erhaltene Rohprodukt wird über eine präparative Kieselgelplatte mit Hexan-Essigsäureethylester aufgereinigt und man erhält 13 mg 6-Benzyloxy-4-(carboxymethoxymethyl)-9-{2-[N-methyl-N-(2- phenylethyl)-amino]-2-oxoethyl}-9H-pyrido[3.4-b]indolcarbonsäure. IR = 3400, 2940, 1730, 1660, 1640, 1480, 1400, 1290, 1230, 1190cm"1.
Beispiel 15 a) Zu einer Lösung von 1 g Bromacetylchlorid in 3,7 ml Dichlormethan tropft man bei -25°C innerhalb von einer Stunde eine Lösung von 1,72 g N-Methyl-N-phenyl- ethylamin in 18 ml Dichlormethan. Man rührt noch 15 Minuten lang bei -25°C und gießt die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus 100 ml Dichlormethan und 10 ml Wasser. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 1.9 g N-Methyl-N-2-phenylethyI-2-bromacetamid als Rohprodukt.
b) Zu einer Suspension von 168 mg Natriumhydrid (80%ig in Mineralöl) in 25 ml Tetrahydroduran fügt man bei 0°C 2,1 g 5-Beπzyloxy-4-methoxymethyl-9H- pyrido-[3.4-b]indόI-3-carbonsäure-(l-methylethyl)ester, rührt 10 Minuten bei 0°C, versetzt dann mit einer Lösung von 1.6 g N-Methyl-N-2-phenylethyl-2-bromacet- amid und rührt 18 Stunden lang bei 24°C. Anschließend saugt man über Celite ab, engt im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kiesel¬ gel. Mit Essigsäureethylester erhält man 2,8 g 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9- {2-[N-methyl-N-(2-phenylethyl)-amino]-2-oxoethyl}-9H-pyrido[3.4-b]indol-3- carbonsäure-(l-methylethyl)-ester als schwach gelbliche Kristalle vom Schmelz¬ punkt 146-147°C.
IR = 2980, 2930, 1720, 1660, 1650, 1512, 1580, 1100 cm"1 Beispiel 16
Zu einer Lösung von 7 g des nach Beispiel 1 hergestellten Isopropylesters in 120 ml Methanol und 120 ml Tetrahydrofuran fügt man 120 ml einer wässrigen 0,5 normalen Lithiumhydroxidlösung und rührt 6 Stunden bei 60° unter Argon. Anschließend kühlt man auf 20°C ab und säuert mit einer 10%igen Schwefelsäurelösung auf pH 3 an. Man verdünnt mit Essigester, schüttelt mit Sole, trocknet mit Na2Sθ4 und dampft im Vakuum ein. Den festen Rückstand kristallisiert man aus einem Ethanol/Diethylethergemisch um. Dabei erhält man 5 g 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-{2-[N-methyl-N-(2- phenethyl)amino]-2-oxyethyl}-ß-carbolin-3-carbonsäure als schwach gelb gefärbte Kristalle vom Schmelzpunkt 167-175°C. IR (KBr) = 3430, 2930, 1750, 1660, 1615, 1103 cm"1.
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 100 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-{2-[N-methyl-N-(2- phenylethyl)-amino]-2-oxoethyl}-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure in 11 ml Acetonitril fügt man bei 80°C 0.035 ml einer wässrigen Lösung von 822,5 mg Trishydroxymethyl-aminomethan in 1.5 ml Wasser, rührt eine Stunde lang bei 80°C, eine Stunde lang bei 55°C, 3 Stunden bei 45°C und 48 Stunden lang bei 24°C. Man saugt die abgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit wenig Acetonitril, trocknet sie im Vakuum und erhält 130 mg des Trishydroxymethyl-aminomethan-Salzes der 5-Benzyloxy-4- methoxymethyl-9-{2-[N-methyl-N-(2-phenylethyl)-amino]-2-oxoethyl}-9H-pyrido- [3.4-b]indol-3-carbonsäure als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 171-179°C.
Beispiel 18
Zu einer Lösung von 54 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-{2-[N-methyl-N-(2- phenylethyl)-amino]-2-oxoethyl}-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure in 2 ml Acetonitril und 0,5 ml Tetrahydrofuran fügt man bei 80°C 9,9 mg Cyclohexylamin, rührt eine Stunde lang bei 80°C, eine Stunde bei 55°C, drei Stunden bei 45°C und 48 Stunden bei 22°C. Man saugt die abgeschiedenen Kristalle ab, wäscht mit wenig Acetonitril, trocknet sie im Vakuum und erhält 55 mg des Cyclohexyl-Salzes der 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9- {2-[N-methyl-N-(2-phenylethyl)-amino]-2-oxoethyl}-9H-pyrido[3.4-b]indol-3- carbonsäure als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 164-179°C. Beispiel 19
Zu einer Suspension von 315 mg Natriumhydrid (80%ige Suspension in Mineralöl) und 50 ml Tetrahydroruran fügt man bei 0°C 4,4 g 4-Methoxymethyl-5-(4-nitrophenoxy)-9H- pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methylethyl)-ester, rührt 15 Minuten lang bei 0°C, versetzt dann mit einer Lösung von 3,1 g N-Methyl-N-2-phenylethyl-2-bromacetamid in 10 ml Tetrahydroruran und rührt 20 Stunden lang bei 24°C.
Anschließend filtriert man über Celite, engt das Filtrat im Vakuum ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit
Essigsäureethylester. Man erhält so 2,9 g 4-Methoxymethyl-5-(4-nitrophenoxy)-9-{2-[N- methyl-N-(2-phenylethyl)-amino]-2-oxoethyl}-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l- methylethyl)-ester, der nach Umkristallisation aus Ethanol Tetrahydrofuran einen
Schmelzpunkt von 187-188°C hat.
IR = 2980, 2930, 1720, 1700, 1663, 1630, 1340, 1110 cm"1.
Beispiel 20
Zu einer Lösung von 610 mg 4-Methoxymethyl-5-(4-nitrophenoxy)-9-{2-[N-methyl-N- (2-phenylethyl)-amino]-2-oxoethyl}-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure (1-methyl- ethyl)-ester in 10 ml Methanol und 10 ml Tetrahydroruran fügt man 10 ml einer wässrigen 0,5 N Lithiumhydroxid-Lösung und rührt 24 Stunden lang bei 50°C. Anschließend kühlt man auf 20°C ab, säuert mit 10%iger wässriger Schwefelsäure an und verdünnt mit Essigsäureethylester. Man wäscht die erhaltene Lösung zweimal mit gesättiger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Ethanol/Tetrahydrofuran umkristallisiert und man erhält 360 mg 4-Methoxymethyl-5-(4-nitrophenoxy)-9-{2-[N-methyl-N-(2-phenylethyl)- amino]-2-oxoethyl}-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure als schwach gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 231-232°C. IR = 3420, 2930, 1748, 1'650, 1620, 1610, 1340, 1250 cm"1.
Beispiel 21 a) 200 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-{2-[N-methyl-N-(2-phenylethyl)- amino]-2-oxoethyI}-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methylethyl)-ester werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dann tropft man in die Lösung bei 0°C 0,29 ml einer 1.2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 30 Minuten lang bei 0°C. Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit 0J ml Isopropanol und anschließend mit 0J ml Wasser, rührt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Essigsäureethylester umkristallisiert und man erhält 43 mg 5-Benzyloxy-
4-methoxymethyl-9-{2-[N-methyl-N-(2-phenylethyl)-amino]-2-oxoethyl}-9H- pyrido[3.4-b]indol-3-carbaldehyd als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt
192-197°C.
IR = 2935, 2720, 1695, 1655, 1615, 1570, 1103 cm"1:
b) Zu einer Lösung von 35 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-{2-[N-methyl-N-(2- phenylethyl)-amino]-2-oxoethyl}-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbaldehyd in 1 ml Tetrahydroruran fügt man bei 0°C 25 mg Natriumborhydrid und rührt anschließend 3 Stunden lang bei 0°C. Anschließend gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält so 34 mg 5-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-4-methoxymethyl-9-{2-[N-methyl- N-(2-phenylethyl)-amino]-2-oxoethyl}-9H-pyrido[3.4-b]indol. IR =3360, 2939, 1665, 1580, 1466, 126, 1101cm"1.
Beispiel 22
404,5 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l- methylethyl)-ester (lmmol) werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, mit 597 mg 3- Phenylpropylbromid und 40 mg Natriumhydrid (60%ige Suspension in Öl) versetzt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Man setzt der Reaktionsmischung 300 ml Methyl-tert.-butylether zu und wäscht die organische Phase mit 20%iger Zitronensäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung.. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man reinigt das erhaltene Rohprodukt über eine Kieselgelsäule mit Essigsäureethylester-Hexan und erhält 338 mg 5-Benzyloxy- 4-methoxymethyl-9-(3-phenylpropyl)-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l- methylethyl)-ester. IR =2980, 2940, 1730, 1615, 1580, 1500, 1460, 1300, 1265, 1160, 1100 cm"1.
Beispiel 23
Unter den Bedingungen des Beispiels 2 werden 314 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9- (3-phenylpropyl)-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methylethyl)-ester verseift, aufbereitet und man erhält Umkristallisation aus Ethanol 262 mg 5-Benzyloxy-4- methoxymethy-9-(3-phenylpropyl)-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 132°C. IR =3600, 3100, 2930, 1745, 1655, 1625, 1610, 1575, 1495, 1450, 1270cm"1.
Beispiel 24
10 mg einer 80%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl werden mit 10 ml Tetrahydrofuran versetzt und auf 0°C. Dann gibt man zur Suspension 404,5 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methylethyl)- ester, rührt 10 Minuten lang bei 0°C, versetzt mit 406 mg 6-(4-Methoxyphenyl)- hexylbromid und rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach Aufarbeitung der Reaktionsmischung wie beschrieben erhält man 330 mg 5-Benzyloxy-4- methoxymethyl-9-[6-(4-Methoxyphenyl)-hexyl]-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l- methylethyl)-ester .
Beispiel 25
Zu einer Suspension von 92,2 mg Natriumhydrid (3.03 mmol; 80%ig in Mineralöl) gibt man bei 0°C unter Stickstoff eine Lösung aus 1.096g 5-Benzyloxy-4-methyl-9H- pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methylethyl)-ester (2,93 mmol) in 2.9 ml Tetrahydroruran zu und rührt 10 Minuten bei 0°C. Dann gibt man 750 mg (2.93 mmol) N- Methyl-N-phenylethyl-2-bromacetamid hinzu und rührt anschließend für 18 Stunden bei 24°C. Man filtriert über Celite ab, engt das Filtrat im Vakuum ein und reinigt das so erhaltene Rohprodukt über eine Kieselgelsäule mit Hexan/0- 100% Essigester. Man erhält auf diese Weise 1,24 g 5-Benzyloxy-4-methyl-9-(2-[N-methyl-N-(2-phenyIethyl)-amino]- 2-oxoethyl)-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methylethyl)-ester als amoφhen gelblich gefärbten Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 69-74°C. IR =2980, 2935, 1718, 1665, 1630, 1580, 1468, 1303, 1268, 995cm"1.
Beispiel 26
Zu einer Lösung von 300 mg (0.546 mmol) des nach Beispiel 25 hergestellten Esters in 11 ml eines Gemisches aus Methanol und Tetrahydrofuran im Verhältnis 1:1 gibt man 5.5 ml einer 0.5 N Lithiumhydroxid-Lösung. Nach 18 Stunden Rühren bei 24°C säuert man die Reaktionsmischung mit einer 1 N Salzsäure.Lδsung auf pH=4 an, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert dreimal mit je 100 ml Tetrahydrofuran. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus Tetrahydroruran umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 155.2 mg 5-Benzyloxy-4-methyl-9-{2-[N-methyl-N-(2-phenylethyl- amino]-2-oxoethyl}-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure als gelblich gefärbte Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 136°C.
IR =3430, 2938, 1743, 1660, 1628, 1605, 1493, 1370, 1275, 990cm"1.
Beispiel 27
404,5 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l- methylethyl)-ester (1 mmol) werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und mit 217 mg (1J mmol) Cinnamylbromid und 358 mg (1J mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Man rührt 48 Stunden lang bei Raumtemperatur, arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie in Beispiel 26 beschrieben und erhält nach Chromatographie 210 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl- 9-cinnamoyl-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methylethyl)-ester. IR(Film)= 2979, 2932, 1732, 1613, 1578, 1499, 1463, 1371, 1298, 1267, 1242, 1162, 1108, 1049, 966, 785, 730, 697cm"1
Beispiel 28
200 mg (0,384 mmol) der nach Beispiel 27 dargestellten Verbindung werden in 10 ml Methanol gegeben und mit 10 ml eines Gemisches aus KOH, MeOH, und H2O versetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei 50°C ist noch Ausgangsmaterial vorhanden. Es werden weitere 5 ml des Gemisches zugegeben und der Ansatz über das Wochenende bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Wasser verdünnt und das Methanol abgedampft. Die wässrige Phase wird mit 10%iger H2SO4 auf pH 4 angesäuert. Nach 10 Minuten Rühren wird das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C im Vakuum getrocknet. 147 mg gelbe Kristalle (80%), Schmelzpunkt 110-112°C.
IR(KBr)= 3700-3120, 3120-2200, 3030, 2930, 1747, 1629, 1610, 1578, 1497, 1465, 1455, 1365, 1345, 1270, 1160, 1108, 968, 787, 750, 697 cm"1.
Beispiel 29
404,5 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l- methylethyl)-ester (1 mmol) werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und mit 188 mg (1J mmol) Benzylbromid und 358 mg Cäsiumcarbonat versetzt. Man rührt 48 Stunden lang bei Raumtemperatur, arbeitet die Reaktionsmischung auf wie in Beispiel 26 beschrieben und erhält nach Chromatographie 194 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9- benzyl-9H-pyrido[3.4-b]indol-3-carbonsäure-(l-methylethyl)-ester. IR(KBr)= 2973, 2930, 1710, 1615, 1578, 1500, 1498, 1463, 1450, 1361, 1270, 1210, 1195, 1100, 1057, 1000, 750cm"1
Beispiel 30
174 mg (0,352 mmol) der nach Beispiel 29 dargestellten Verbindung wird wie in Beispiel
27 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. 137mg gelbe Kristalle (86%). Schmelzpunkt
170-172°C.
IR(KBr)=3700-3100, 3100-2300,3030,2930, 1745, 1625, 1610, 1575, 1495, 1450, 1365,
1345, 1270, 1160, 1100, 1000, 785, 730, 697cm"1.

Claims

Patentansprüche
1.) 9H-Pyrido[3.4-b]indol-Derivate der allgemeinen Formel I
W-Y-R4
wonn
U, V und W eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Ci-Cg-Alkylengruppe bedeuten
R^ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxylgruppe darstellt und R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C^-C4-Alkoxygruppe, eine Cj- Cg-Alkanoyloxygruppe oder eine Cι-C4-ω-Carboxylalkoxygruppe symbolisiert, oder Rl und R2 gemeinsam eine Oxycarbonylgruppe sind, und worin X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff bedeutet, Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, die Gruppierung -CONR'- mit R' in der
Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer gegebenenfalls durch eine Carboxyl¬ gruppe substituierten Ci-C -Alkylgruppe, oder die Gruppierung
mit m und n in der Bedeutung der Ziffern von insgesamt 3,4 oder 5 und Z in der Bedeutung einer Methylidingruppe oder einer Azagruppe darstellt und R3 und R4 jeweils eine gewünschtenfalls durch Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Ci-C -Alkylgruppen, Cι-C4-Alkoxygruppen, Carboxylgruppen und/oder Nitro- gruppen substituierte Phenylgruppe, C^-C4-Alkylenphenylgruppe oder Naphthyl- gruppe symbolisiert sowie im Falle der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I auch deren Ester von physiologischen unbedenklichen Alkoholen, deren Amide von physiologisch tolerablen Aminen und deren Salze von physiologisch verträglichen Basen.
2.) Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch den Gehalt an 9H-Pyrido- [3,4-b]indol-Derviate der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1.
3.) Verfahren zur Herstellung von 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 9H-Pyrido[3,4- bjindol-Derivate der allgemeinen Formel II
wonn
U, V, X, R-[, R2 und R3 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, mit einer reaktionsfähigen Verbindungen der allgemeinen Formel III
Q - W - Y - R (πi),
worin W, Y und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen und Q einen nucleofugen Rest symbolisiert alkyliert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Ester, Amide oder Salze überführt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE240955T1 (de) * 1996-08-09 2003-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma 4-substituierte beta-carboline als immunomodulatoren
FR2823975B1 (fr) * 2001-04-27 2003-05-30 Sanofi Synthelabo Nouvelle utilisation de pyridoindolone
US7456193B2 (en) * 2002-10-23 2008-11-25 Sanofi-Aventis Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a heterocyclic group, their preparation and their application in therapeutics
FR2846329B1 (fr) * 2002-10-23 2004-12-03 Sanofi Synthelabo Derives de pyridoindolone substitues en -3 par un phenyle, leur preparation et leur application en therapeutique
KR101035780B1 (ko) * 2002-12-12 2011-05-20 이데미쓰 고산 가부시키가이샤 유기 전기발광 소자용 재료 및 그를 이용한 유기 전기발광 소자
US7223761B2 (en) * 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
FR2869316B1 (fr) * 2004-04-21 2006-06-02 Sanofi Synthelabo Derives de pyridoindolone substitues en -6, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2892416B1 (fr) * 2005-10-20 2008-06-27 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-heteroarylpyridoindolone, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010068794A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 The General Hospital Corporation Hif inhibitors and use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB950509A (en) * 1961-03-28 1964-02-26 Searle & Co Improvements in or relating to piperazides
DE3535927A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3609699A1 (de) * 1986-03-20 1987-09-24 Schering Ag 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester
DE4223164A1 (de) * 1991-07-11 1993-01-28 Schering Ag 9-carbamoyl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE4130933A1 (de) * 1991-09-13 1993-03-18 Schering Ag Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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US5880126A (en) 1999-03-09
WO1996022989A1 (de) 1996-08-01
CA2210501A1 (en) 1996-08-01
DE19502753A1 (de) 1996-07-25
JPH10512579A (ja) 1998-12-02

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