DE60015997T2

DE60015997T2 - Indoloazepine als vasopressin rezeptor antagonisten

Info

Publication number: DE60015997T2
Application number: DE60015997T
Authority: DE
Inventors: J. William HOEKSTRA; N. Michael GRECO; R. Leonard HECKER; Bruce Maryanoff; M. Jay MATTHEWS
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-06-17
Filing date: 2000-06-15
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2020-06-16
Also published as: PT1214323E; CN1399638A; HUP0201725A3; AU5617000A; CA2375268A1; NO20016155L; HUP0201725A2; TR200200560T2; WO2000078762A1; DK1214323T3; JP2003502426A; EP1214323B1; IL147130A0; BR0012294A; AU774768B2; ATE282621T1; PL352998A1; DE60015997D1; MXPA01013286A; EP1214323A1

Description

Diese Erfindung betrifft neue tricyclische Vasopressinrezeptorantagonisten. Durch Unterbrechen der Bindung des Peptidhormons Vasopressin an seine Rezeptoren sind die Antagonisten brauchbar zur Behandlung von Zuständen, an denen erhöhter vaskulärer Widerstand und Herzinsuffizienz beteiligt sind.
Vasopressin ist ein Nonapeptidhormon, das hauptsächlich aus dem Hypophysenhinterlappen sekretiert wird. Das Hormon bewirkt seine Wirkungen durch die vaskulären V-1- und renalen V-2-Rezeptorsubtypen. Zu den Funktionen von Vasopressin gehören Kontraktion des Uterus, der Blase und der glatten Muskeln; Stimulation des Glykogenabbaus in der Leber; Freisetzung von Corticotropin aus dem Hypophysenhinterlappen; Herbeiführung der Thrombozytenaggregation und Modulation von Verhaltensweisen und Reaktionen auf Stress im zentralen Nervensystem. Der V-1-Rezeptor vermittelt die Kontraktion von glatten Muskeln und die hepatisch-glykogenolytischen und Zentralnervensystemwirkungen von Vasopressin. Der V-2-Rezeptor, der sich wahrscheinlich nur in der Niere befindet, bewirkt die antidiuretischen Wirkungen von Vasopressin durch Stimulation der Adenylatzyklase.
Erhöhte Plasma-Vasopressinkonzentrationen scheinen bei der Pathogenese des kongestiven Herzversagens eine Rolle zu spielen (P. A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol., 1990, 7, 49). Als Fortschritt bei der Behandlung des kongestiven Herzversagens (der kongestiven Herzinsuffizienz) haben Nichtpeptid-Vasopressin-V2-Rezeptorantagonisten zu niedriger Osmolalität-Aquarese und verringertem peripheren Widerstand bei Bewusstsein befindlichen Hunden mit kongestivem Herzversagen geführt (H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). Bei bestimmtem pathologischen Zuständen können die Plasma-Vasopressinkonzentrationen für eine gegebene Osmolalität unangemessen hoch sein, was zu renaler Wasserretention und Hyponaträmie führt. Hyponaträmie kann zusammen mit ödematösen Zuständen (Zirrhose, kongestives Herzversagen, Nierenversagen) von dem Syndrom der unangemessenen Sekretion von antidiuretischem Hormon (SIADH) begleitet sein. Die Behandlung von an SIADH leidenden Ratten mit einem Vasopressin-V-2-Antagonisten korrigierte ihre bestehende Hyponaträmie (G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19). Vasopressin-V-1-Antagonisten haben als potentielle Behandlung für Bluthochdruck auch teilweise infolge der kontraktilen Wirkungen von Vasopressin an seinem V-1-Repeztor in der Gefäßversorgung den Blutdruck herabgesetzt.
Vasopressinrezeptorantagonisten sind somit als Therapeutika zur Behandlung eines Zustands ausgewählt aus Bluthochdruck, kongestivem Herzversagen, Herzinsuffizienz, koronarem Vasospasmus, Herzischämie, Leberzirrhose, Nieren-Vasospasmus, Nierenversagen, zerebralem Ödem und Ischämie, Schlaganfall, Thrombose oder Wasserretention bei einem Subjekt brauchbar, das dessen bedarf.
Kurzfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel (I):
wobei:
A ausgewählt ist aus C(O), SO₂ oder CH₂; vorzugsweise ist A
C(O);
a eine Einzel- oder Doppelbindung darstellt;
X ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C₂-C₆-Acyl, C₁-C₁₀-Alkyl, arC₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C₁-C₁₀-Alkylamino-C₁-C₆-alkyl, SO₃H oder =O, wenn a eine Einzelbindung ist;
vorzugsweise ist X Wasserstoff, SO₃H oder =O;
Y ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, arC₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkylcarbonyl, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder C₁-C₆-Alkylaminocarbonyl; vorzugsweise ist Y Wasserstoff;
Z ausgewählt ist aus N oder CH;
R₁ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, Halogen, Amino-C₁-C₁₀-alkyl oder Nitro;
R₂ ausgewählt ist aus Wasserstoff, NR₃COAr, NR₃CO-Heteroaryl, NR₃Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CCl=CH-Ar, CH=CCl-Ar, CH=CH-Heteroaryl, CF=CH-Heteroaryl, CH=CF-Heteroaryl, -CCl=CH-Heteroaryl, CH=CCl-Heteroaryl, OCH₂-Ar, OCH₂-Heteroaryl oder NR₃CH₂Ar; wobei die Ar-Gruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₁₀-Alkyl, fluoriertem C₁-C₁₀-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C₁-C₁₀-Alkylamino oder unsubstituiertem mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten am Phenyl unabhängig ausgewählt sind aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₁₀-Alkyl, fluoriertem C₁-C₁₀-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C₁-C₁₀-Alkylamino oder Heteroaryl; und wobei die Heteroarylgruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₁₀-Alkyl, Halogen, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₀-Alkoxy, C₁-C₁₀-Alkylamino, Arylamino, Nitro oder Hydroxy; wobei R₂ vorzugsweise NR₃COAr ist; insbesondere ist R₂ NHCOAr, wobei die Ar-Gruppe Phenyl substituiert mit unsubstituiertem, monosubstituiertem oder disubstituiertem Phenyl ist, wobei die Substituenten an dem Phenyl unabhängig ausgewählt sind aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₄-Alkyl, fluoriertem C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C₁-C₄-Alkylamino oder Heteroaryl; am meisten bevorzugt ist R₂ NHCOAr, wobei die Ar-Gruppe substituiertes Phenyl ist, wobei der Substituent an dem Phenyl ausgewählt ist aus Phenyl oder Tolyl;
R₃ ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C₁-C₁₀-Alkyl; vorzugsweise ist R₃ Wasserstoff oder Methyl, insbesondere ist R3 Wasserstoff; und
R₄ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, Halogen, fluoriertem C₁-C₁₀-Alkyl (z. B. Trifluormethyl) oder fluoriertem C₁-C₁₀-Alkoxy (z. B. Trifluormethoxy); wobei:
Aryl oder Ar Phenyl oder Naphthyl ist, wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₁₀-Alkyl, fluoriertem C₁-C₁₀-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C₁-C₁₀-Alkylamino oder unsubstituiertem, mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten am Phenyl unabhängig ausgewählt sind aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₁₀-Alkyl, fluoriertem C₁-C₁₀-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C₁-C₁₀-Alkylamino oder Heteroaryl; und
Heteroaryl ein stabiles, fünf- oder sechsgliedriges, monocyclisches, aromatisches Ringsystem oder ein neun- oder zehngliedriges Benzo-fusioniertes (benzokondensiertes), heteroaromatisches Ringsystem ist, bestehend aus Kohlenstoffatomen und ein bis drei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S und wahlweise mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₁₀-Alkyl, Halogen, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₀-Alkoxy, C₁-C₁₀-Alkylamino, Arylamino, Nitro oder Hydroxy; und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
Beispielhaft für die Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) ausgewählt aus:
6-[4-[[(4'-Methyl-2-biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol;
6-[4-[[(2-Methyl-3-furanyl)carbonyl]amino]benzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol;
6-[4-[[(4'-Methyl-2-biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-1-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol;
6-[4-[[(4'-Methyl-2-biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-1-acetyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol;
6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol;
6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]-2-indolon;
6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-2-chlor-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol;
6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl-2-(N,N-dimethylaminomethyl)3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol;
6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol-2-sulfonsäure; oder
6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]2-chlorbenzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol-2-sulfonsäure
und pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben.
Veranschaulichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und irgendeine der oben beschriebenen Verbindungen umfasst. Veranschaulichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die durch Mischen beliebiger der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers hergestellt ist. Eine Veranschaulichung der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem beliebige der oben beschriebenen Verbindungen und ein pharmazeutisch akzeptabler Träger gemischt werden.
Beispielhaft für die Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands, der durch einen Vasopressinrezeptor vermittelt wird, bei einem Subjekt, das dessen bedarf, bei dem Subjekt eine therapeutisch wirksame Menge von beliebigen der oben beschriebenen Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht wird.
Ein Beispiel für die Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands ausgewählt aus Bluthochdruck, kongestivem Herzversagen, Herzinsuffizienz, koronarem Vasospasmus, Herzischämie, Leberzirrhose, Nieren-Vasospasmus, Nierenversagen, zerebralem Ödem und Ischämie, Schlaganfall, Thrombose oder Wasserretention (vorzugsweise kongestivem Herzversagen) bei einem Subjekt, das dessen bedarf, bei dem Subjekt eine therapeutisch wirksame Menge von beliebigen der oben beschriebenen Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht wird.
Beispielhaft für die Erfindung ist des Weiteren das Verfahren zur Behandlung des Zustands (vorzugsweise kongestivem Herzversagen), wobei die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 300 mg/kg/Tag beträgt.
Zu der Erfindung gehört auch die Verwendung beliebiger der oben beschriebenen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines durch einen Vasopressinrezeptor vermittelten Zustands bei einem Subjekt, das dessen bedarf. Beispiele für Zustände, die durch einen Vasporessinrezeptor vermittelt werden, schließen Bluthochdruck, kongestives Herzversagen, Herzinsuffizienz, koronaren Vasospasmus, Herzischämie, Leberzirrhose, Nieren-Vasospasmus, Nierenversagen, zerebrales Ödem und Ischämie, Schlaganfall, Thrombose oder Wasserretention ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung liefert Indoloazepinverbindungen mit der Formel (I), die als Antagonisten von Vasopressin brauchbar sind. Die Verbindungen inhibieren insbesondere die Bindung von Vasopressin an V-1- und V-2-Rezeptoren und sind daher brauchbar zur Behandlung von Zuständen, die Bluthochdruck, kongestives Herzversagen, Herzinsuffizienz, koronaren Vasospasmus, Herzischämie, Leberzirrhose, Nieren-Vasospasmus, Nierenversagen, zerebrales Ödem und Ischämie, Schlaganfall, Thrombose oder Wasserretention einschließen, jedoch nicht darauf begrenzt sind.
Die erfindungsgemäßen Indoloazepinverbindungen sind Vasopressinrezeptorantagonisten. Wie durch die Ergebnisse der nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Studien gezeigt wird, blockieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die Vasopressinbindung an rekombinanten V-1 und V-2 und senken durch Arginin-Vasopressin erhöhten Blochdruck in Tiermodellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze vorliegen. Zur medizinischen Verwendung beziehen sich die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen auf nicht-toxische "pharmazeutisch akzeptable Salze". Es können jedoch andere Salze zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen brauchbar sein. Zu repräsentativen organischen oder anorganischen Säuren gehören Salz- (Chlorwasserstoff-), Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Perchlor-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Mandel-, Methansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Benzolsulfon-, Oxal-, Palmoa-, 2-Naphthalinsulfon-, p-Toluolsulfon-, Cyclohexansulfamin-, Salicyl-, Saccharin- und Trifluoressigsäure.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens ein chirales Zentrum aufweisen, können sie demnach als Enantiomere vorliegen.
Wenn die Verbindungen zwei oder mehr chirale Zentren besitzen, können sie außerdem als Diastereomere vorliegen: Es wird so verstanden, dass alle derartigen Isomere und Mischungen davon in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
Zudem können einige der kristallinen Formen der Verbindungen als Polymorphe vorliegen und sollen als solche in die vorliegende Erfindung eingeschlossen sein. Einige der Verbindungen können außerdem Solvate mit Wasser (d. h. Hydrate) oder mit üblichen organischen Lösungsmitteln bilden, und solche Solvate sollen auch in den Schutzumfang der Erfindung eingeschlossen sein.
Der Begriff "Subjekt" bezieht sich hier auf ein Tier, vorzugsweise einen Säuger, am meisten bevorzugt einen Menschen, der das Ziel der Behandlung, Beobachtung oder des Experiments gewesen ist.
Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet hier jene Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Mittel, die die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen auslöst, die von einem Forscher, Tierarzt, Humanmediziner oder anderem Kliniker angestrebt wird, wozu Linderung der Symptome der behandelten Erkrankung oder Befindlichkeitsstörung gehören.
Die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" schließen hier, wenn nicht anders gesagt, unabhängig davon, ob sie allein oder als Teil einer Substituentengruppe verwendet werden, geradkettige und verzweigte Ketten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder jeder beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs ein. Alkylreste schließen beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-(2-Methyl)butyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl und 2-Methylpentyl ein. Alkoxyreste sind auch Sauerstoffether, die aus den zuvor beschriebenen geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen gebildet worden sind. Cycloalkylgruppen können 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome und vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffe enthalten. In ähnlicher Weise schließen Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettige und verzweigte Alkene und Alkine mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder beliebiger Anzahl innerhalb dieses Bereichs ein.
Die Begriffe "Ar" und "Aryl" werden hier synonym verwendet und beziehen sich auf unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl und Naphthyl. Wenn die Ar- oder Arylgruppe substituiert ist, kann sie einen bis drei Substituenten aufweisen, die unabhängig ausgewählt sind aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₁₀-Alkyl (z. B. Trifluormethyl), fluoriertem C₁-C₁₀-Alkoxy (z. B. Trifluormethoxy), Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C₁-C₁₀-Alkylamino (d. h. -NH-C₁-C₁₀-Alkyl, -N-[C₁-C₁₀-Alkyl]₂) oder unsub stituiertem mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten an dem Phenyl unabhängig ausgewählt sind aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₁₀-Alkyl, fluoriertem C₁-C₁₀-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C₁-C₁₀-Alkylamino oder Heteroaryl.
Der Begriff "Heteroaryl" steht hier für ein unsubstituiertes oder substituiertes, fünf- oder sechsgliedriges, monocyclisches aromatisches Ringsystem oder ein neun- oder zehngliedriges benzokondensiertes heteroaromatisches Ringsystem, das aus Kohlenstoffatomen und einem bis drei Heteroatomen ausgewählt aus N, O oder S besteht. Die Heteroarylgruppe kann an jedes beliebige Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, das zur Entstehung einer stabilen Struktur führt. Beispiele für Heteroarylgruppen umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Thiophenyl, Furanyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, Benzopyrazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl und Chinolyl, Bevorzugte Heteroarylgruppen schließen Pyridinyl, Thiophenyl, Furanyl und Chinolinyl ein. Wenn die Heteroarylgruppe substituiert ist, kann die Heteroarylgruppe einen bis drei Substituenten aufweisen, die unabhängig ausgewählt sind aus C₁-C₁₀-Alkyl, Halogen, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₀-Alkoxy, C₁-C₁₀-Alkylamino, Arylamino, Nitro oder Hydroxy.
Der Begriff "Aralkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, die mit einer Arylgruppe substituiert ist (z. B. Benzyl, Phenylethyl). Der Begriff "Aralkoxy" bedeutet in ähnlicher Weise eine Alkoxygruppe, die mit einer Arylgruppe substituiert ist (z. B. Benzyloxy). Der Begriff Aminoalkyl bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einer Aminogruppe substituiert ist (d. h. Alkyl-NH₂). Der Begriff "Alkylamino" bezieht sich auf eine Aminogruppe, die mit einer Alkylgruppe substituiert ist, und schließt sowohl Monoalkylamino als auch Dialkylamino ein (d. h. -NH-Alkyl, -N-[Alkyl]₂), im Fall von Dialkylamino können die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein.
Der Begriff "Acyl" bedeutet hier einen organischen Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (verzweigt oder geradkettig), der von einer organischen Säure durch Entfernung der Hydroxylgruppe abgeleitet ist.
Der Begriff "Halogen" soll Iod, Brom, Chlor und Fluor einschließen.
Wenn der Begriff "Alkyl" oder "Aryl" oder eine ihrer Präfixformen im Namen eines Substituenten erscheint (z. B. Aralkyl, Alkylamino), soll es so interpretiert werden, dass jene Einschränkungen eingeschlossen sind, die oben für "Alkyl" und "Aryl" gegeben wurden. Angegebene Kohlenstoffatomzahlen (z. B. C₁ bis C₆) beziehen sich unabhängig auf die Anzahl der Kohlenstoffatome in einer Alkyl- oder Cycloalkylkomponente oder in dem Alkylanteil eines größeren Substituenten, in dem Alkyl als Präfixform erscheint.
Es ist vorgesehen, dass die Definition eines beliebigen Substituenten oder einer beliebigen Variablen an einer speziellen Position in einem Molekül unabhängig von seinen/ihren Definitionen an anderer Stelle in jenem Molekül ist. Es wird davon ausgegangen, dass Substituenten und Substitutionsmuster an den erfindungsgemäßen Verbindungen von einem Durchschnittsfachmann ausgewählt werden können, um Verbindungen zu liefern, die chemisch stabil sind und leicht durch im Stand der Technik bekannte Techniken sowie die hier beschriebenen Verfahren synthetisiert werden können.
Gemäß der in dieser Offenbarung verwendeten Standardnomenklatur wird zuerst der endständige Anteil der bezeichneten Seitenkette beschrieben, gefolgt von der angrenzenden Funktionalität in Richtung des Anbindungspunktes.
Ein "Phenyl-C₁-C₆-alkylamido-C₁-C₆-alkyl"-Substituent bezieht sich somit beispielsweise auf eine Gruppe mit der Formel:
Der Begriff "Zusammensetzung" soll hier ein Produkt umfassen, das die spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen umfasst, sowie jegliches Produkt, das direkt oder indirekt aus Kombinationen der spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen resultiert.
Die Nützlichkeit der Verbindung zur Behandlung von Störungen von erhöhtem vaskulärem Widerstand und Herzinsuffizienz kann gemäß den hier beschriebenen Verfahren ermittelt werden. Die vorliegende Erfindung liefert daher ein Verfahren zur Behandlung von Störungen von erhöhtem vaskulärem Widerstand und Herzinsuffizienz bei einem Subjekt, das dessen bedarf, bei dem beliebige der hier definierten Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer wirksamen Menge verabreicht werden, um diese thrombotischen Störungen zu behandeln. Die Verbindung kann einem Patienten nach jedem beliebigen konventionellen Verabrei chungsweg verabreicht werden, einschließlich, aber nicht begrenzt auf intravenös, oral, subkutan, intramuskulär, intradermal und parenteral.
Die vorliegende Erfindung liefert auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfassen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird bzw. werden eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) oder Salz davon als aktiver Bestandteil innig mit einem pharmazeutischen Träger gemäß konventionellen pharmazeutischen Ansetztechniken gemischt, wobei der Träger in einer weiten Vielfalt von Formen vorliegen kann, was von der Form der Zubereitung abhängt, die für die Verabreichung, z. B. oral oder parenteral wie intramuskulär, erwünscht ist. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierform können jegliche der üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden.
Für flüssige orale Zubereitungen, wie beispielsweise Suspensionen, Elixiere und Lösungen, schließen geeignete Träger und Additive Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromatisierungsmittel, Konservierungsmittel, Färbungsmittel und dergleichen ein; für feste orale Zubereitungen wie beispielsweise Pulver, Kapseln, Kapseltabletten, Gelkapseln und Tabletten schließen geeignete Träger und Additive Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen ein. Tabletten und Kapseln stellen wegen ihrer leichten Verabreichung die vorteilhafteste orale Dosiereinheitsform, wobei in diesem Fall offensichtlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Tabletten können gewünschtenfalls gemäß Standardtechniken mit Zucker oder magensaftbeständiger Beschichtung überzogen werden. Bei parenteralen Formen umfasst der Träger üblicherweise steriles Wasser, obwohl andere Bestandteile eingeschlossen sein können, beispielsweise zur Unterstützung von Löslichkeit oder zur Konservierung. Es können auch injizierbare Suspensionen hergestellt werden, wobei in diesem Fall geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten hier pro Dosiereinheit, z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Zäpfchen, Teelöffel und dergleichen, etwa 0,03 mg/kg bis etwa 100 mg/kg (bevorzugt etwa 0, 1 mg/kg bis etwa 30 mg/kg) und können in einer Dosierung von etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 300 mg/kg/Tag (bevorzugt etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 50 mg/kg/Tag) gegeben werden. Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen der Patienten, der Schwere des behandelten Zustands und der verwendeten Verbindung variiert werden. Die Verwendung von entweder täglicher Verabreichung oder postperiodischer Dosierung kann verwendet werden.
Diese Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Einzeldosierformen vor, wie als Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Körner, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, Dosier-Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen, für orale, parenterale, intranasale, sublinguale oder rektale Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation. Die Zusammensetzung kann alternativ in einer Form vorliegen, die zur einmal wöchentlichen oder einmal monatlichen Verabreichung geeignet ist, beispielsweise kann ein unlösliches Salz der aktiven Verbindung, wie das Decanoatsalz, zur Bereitstellung einer Depotzubereitung zur intramuskulären Injektion adaptiert werden. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen wie Tabletten wird der aktive Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen Träger gemischt, z. B. konventionellen Tablettierbestandteilen wie Maisstärke, Lactose, Sucrose, Sorbitol, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummis und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser, um eine feste Vorformulierungszusammen setzung zu bilden, die eine homogene Mischung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammen-setzungen als homogen bezeichnet werden, ist gemeint, dass der aktive Bestandteil einheitlich in der Zusammensetzung dispergiert ist, so dass die Zusammensetzung leicht in gleich wirksame Dosierformen unterteilt werden kann, wie Tabletten, Pillen und Kapseln. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einzeldosierformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, die etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg des erfindungsgemäßen aktiven Bestandteils enthalten. Die Tabletten oder Pillen aus der neuen Zusammensetzung können beschichtet oder anderweitig angesetzt werden, um eine Dosierform zu liefern, die den Vorteil der verlängerten Wirkung bietet. Die Tablette oder Pille kann beispielsweise eine innere Dosier- und eine äußere Dosierkomponente umfassen, wobei die letztere in Form einer Umhüllung über der ersteren vorliegt. Die beiden Komponenten können durch eine magensaftbeständige Schicht getrennt sein, die dem Widerstand gegen Zerfall im Magen dient und ermöglicht, dass die innere Komponente intakt in das Duodenum übergeht oder in der Freisetzung verzögert wird. Für diese magensaftbeständigen Schichten oder Beschichtungen können vielerlei Materialien verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe polymerer Säuren mit solchen Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat einschließen.
Die flüssigen Formen, in die die neuen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung oder mittels Injektion eingebracht werden können, schließen wässrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wässrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit Speiseölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosöl oder Erdnussöl sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Trägerflüssigkeiten ein. Geeignete Dispergier- oder Suspendiermittel für wässrige Suspensionen schließen synthetische und natürliche Gummis wie Tragakanth, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine ein.
Wenn die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer Mischung von Stereoisomeren führen, können diese Isomere durch konventionelle Techniken wie präparative Chromatographie getrennt werden. Die Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder individuelle Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Spaltung hergestellt werden. Die Verbindungen können beispielsweise durch Standardtechniken, wie die Bildung von Diastereomerenpaaren durch Salzbildung, in ihre Komponentenenantiomere gespalten werden. Die Verbindungen können auch durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide und anschließende chromatische Trennung und Entfernung des chiralen Hilfsstoffs gespalten werden. Alternativ können die Verbindungen unter Verwendung einer chiralen HPLC-Säule gespalten werden.
Während eines beliebigen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann es erforderlich und/oder erwünscht sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an beliebigen der beteiligten Moleküle zu schützen. Dies kann mittels konventioneller Schutzgruppen bewirkt werden, wie mit jenen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Herausgeber J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können in einer zweckmäßigen Folgestufe unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren entfernt werden.
Das erfindungsgemäß beschriebene Verfahren zur Behandlung vaskulärer Widerstandsstörungen kann auch unter Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung durchgeführt werden, die beliebige der hier definierten Verbindungen und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg der Verbindung (vorzugsweise etwa 5 mg bis etwa 50 mg) enthalten und kann zu jeder Form verarbeitet sein, die für den gewählten Verabreichungsmodus geeignet ist. Träger schließen notwendige und inerte pharmazeutische Hilfsmittel ein, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Bindemittel, Suspendiermittel, Schmiermittel, Aromatisierungsmittel, Süßungsmittel, Konservierungsmittel, Farbstoffe und Beschichtungen. Für die orale Verabreichung geeignete Zusammensetzungen schließen feste Formen, wie Pillen, Tabletten, Kapseltabletten, Kapseln (die jeweils Formulierungen mit sofortiger Freisetzung, zeitgesteuerter Freisetzung und verzögerter Freisetzung einschließen), Körner, Pulver, und flüssige Formen ein, wie Lösungen, Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen. Zur parenteralen Verabreichung brauchbare Formen schließen sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen ein.
Erfindungsgemäße Verbindungen können vorteilhaft in einer einzigen Tagesdosis verabreicht werden, oder die Gesamttagesdosis kann in unterteilten Dosen von zwei, drei oder vier Mal täglich verabreicht werden. Erfindungsgemäße Verbindungen können zudem in intranasaler Form durch topische Verwendung geeigneter Intranasalträgerflüssigkeiten oder mittels Transdermalhautpflastern verabreicht werden, die Durchschnittsfachleuten wohl bekannt sind. Die Dosisverabreichung wird, wenn sie in Form eines Transdermalabgabesystems verabreicht werden soll, während des Dosierschemas natürlich kontinuierlich statt intermittierend verabreicht.
Zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel kann die aktive Arzneikomponente beispielsweise mit einem oralen, nicht toxischen, pharmazeutisch akzeptablen inerten Träger kombiniert werden, wie Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen. Der Mischung können zudem, falls erwünscht oder erforderlich, geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Sprengmittel und Färbungsmittel zugefügt werden. Geeignete Bindemittel schließen ohne Einschränkung Stärke, Gelatine, natürliche Zucker wie Glucose oder β-Lactose, Maissüßungsmittel, natürliche und synthetische Gummis wie Akaziengummi, Tragakanth oder Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen ein. Sprengmittel schließen ohne Einschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen ein.
Die flüssigen Formen in geeigneten Suspendier- oder Dispergiermitteln, wie den synthetischen und natürlichen Gummis, beispielsweise Tragakanth, Akaziengummi, Methylcellulose und dergleichen. Zur parenteralen Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen erwünscht. Isotone Zubereitungen, die im Allgemeinen geeignete Konservierungsmittel enthalten, werden verwendet, wenn intravenöse Verabreichung erwünscht ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch in Form von Liposomabgabesystemen verabreicht werden, wie kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln. Liposome können aus einer Vielfalt von Phospholipiden gebildet werden, wie Cholesterin, Stearylamin und Phosphatidylcholinen.
Erfindungsgemäße Verbindungen können auch durch Verwendung von monoklonalen Antikörpern als individuelle Träger abgegeben werden, an die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als Arzneimittelträger mit Zielvorgabe gekoppelt sein. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylrest, einschließen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zudem an eine Klasse biologisch abbaubarer Polymere gekoppelt sein, die zum Erreichen von kontrollierter Freisetzung eines Arzneimittels brauchbar sind, beispielsweise Polymilchsäure, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Poly-ortho-ester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte und amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen.
Erfindungsgemäße Verbindungen können in beliebigen der genannten Zusammensetzungen und gemäß in der Technik etablierten Dosierschemata verabreicht werden, wann immer Behandlung thrombotischer Störungen erforderlich ist.
Die tägliche Dosis der Produkte kann über einen weiten Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg für einen erwachsenen Menschen pro Tag variiert werden. Zur oralen Verabreichung werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in Form von Tabletten bereitgestellt, die etwa 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 und 500 mg des aktiven Bestandteils zur symptomatischen Einstellung der Dosierung an den zu behandelnden Patienten enthalten. Eine wirksame Menge des Arzneimittels wird gewöhnlich in einem Dosierniveau von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag zugeführt.
Der Bereich ist vorzugsweise etwa 0,03 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verbindungen können in einem Dosier schema von etwa ein Mal pro Tag bis etwa 4 Mal pro Tag verabreicht werden.
Zu verabreichende Optimaldosen können von Fachleuten leicht ermittelt werden und variieren mit der speziellen verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsmodus, der Stärke der Zubereitung, dem Verabreichungsmodus und dem Fortschritt des Erkrankungszustands. Faktoren, die mit dem speziellen behandelten Patienten zu tun haben, einschließlich Alter des Patienten, Gewicht, Ernährungsform und Zeitpunkt der Verabreichung, führen zusätzlich zu der Notwendigkeit der Anpassung der Dosierungen.
In der vorliegenden Beschreibung, speziell den Schemata und Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

DCM: Dichlormethan
DMF: N,N-Dimethylformamid
EtO₂: Diethylether
EtOAc: Ethylacetat
Et: OH Ethanol
h: Stunde
HPLC: Hochleistungsflüssigchromatographie
LAH: Lithiumaluminiumhydrid
Me: Methyl
Me: OH Methanol
Min: Minute(n)
NaH: Natriumhydrid
NCS: N-Chlorsuccinimid
NT: nicht getestet
Ph: Phenyl
RT: Raumtemperatur
THF: Tetrahydrofuran
TFA: Trifluoressigsäure
Tol: Toluol

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen jene Verbindungen ein, die in Tabelle I gezeigt sind.
Tabelle I
Verbindung 12:
Schema AA illustriert ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen (für die Synthese des Intermediat-Amins 8 siehe auch J. Hester, J. Org. Chem., 1967, 32, 4095). 4-Nitroindol und Formaldehyd/Dimethylamin wurden unter Bildung von 4-Nitrogramin (2) kondensiert. Verbindung 2 ging nukleophile Substitution mit Diethylmalonat ein, um Diester 3 zu ergeben, der dann durch Hydrogenolyse über Palladium auf Kohle zu dem Amin 4 reduziert wurde. Indol 4 wurde thermisch zu Lactam 5 cyclisiert und ging dann durch Behandlung mit Kaliumhydroxid, gefolgt von Erwärmen, Decarboxylierung ein, um das unsubstituierte Lactam 7 zu ergeben. Das Lactam 7 wurde mit LAH reduziert, um Amin 8 zu ergeben, das mit Säurechlorid 9 acyliert wurde (hergestellt durch Acylierung von Methyl-4-aminobenzoat mit 2-Biphenylcarbonylchlorid, gefolgt von Natriumhydroxid-vermittelter Verseifung des Esters zu der Säure, und anschließender Thionylchlorid-vermittelter Umwandlung in das Säurechlorid 9), um die Endproduktverbindung 10 zu ergeben.
Schema AA
Schema AB illustriert ein allgemeines Verfahren zur Herstellung N-substituierter erfindungsgemäßer Indolverbindungen, beispielhaft sind Verbindungen 13 und 14.
Verbindung AB1 (hergestellt durch Acylierung von Amin 8 mit 4-Nitrobenzoylchlorid) wurde mit Natriumhydrid entprotoniert und dann mit einem geeigneten Elektrophil (Methyliodid oder Acetylchlorid für diese Beispiele) umgesetzt, um die N-substituierten Intermediate zu ergeben. Diese Intermediate wurden dann mit Zinkstaub zu den entsprechenden Aminen reduziert und mit 2-Biphenylcarbonylchlorid acyliert, um Verbindungen zu ergeben, für die Verbindungen 13 und 14 beispielhaft sind.
SCHEMA AB
Schema AC illustriert ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von zwei erfindungsgemäßen substituierten Indolverbindungen als Eintopfreaktion, wofür Verbindungen 15 und 16 beispielhaft sind.
Bei diesem Verfahren wurde Verbindung 10 mit N-Chlorsuccinimid bei Umgebungsbedingungen behandelt, um nach chromatographischer Trennung die genannten Produktverbindungen 15 und 16 zu ergeben.
SCHEMA AC
Schema AD illustriert ein allgemeines Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Sulfonsäureverbindungen, wofür Verbindung 18 beispielhaft ist. Verbindung 10 wurde bei Umgebungsbedingungen mit Chlorsulfonsäure behandelt, um die genannte Produktverbindung 18 zu ergeben.
SCHEMA AD
Reagenzien wurden von Aldrich Chemical Company erworben. Hochfeld-¹H-NMR-Spektren wurden auf einem Bruker AC-360 Spektrometer mit 360 MHz aufgezeichnet, und die Kopplungskonstanten sind in Hertz angegeben. Schmelzpunkte wurden auf einer Mel-Temp II Schmelzpunktapparatur bestimmt und sind unkorrigiert. Mikroanalysen wurden bei Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New Jersey, USA, durchgeführt und sind in Gew.-% von jedem Element, bezogen auf das Gesamtmolekulargewicht, angegeben. In jenen Fällen, in denen das Produkt als Salz erhalten wurde, wurde die freie Base nach Verfahren erhalten, die Fachleuten bekannt sind, z. B. durch Reinigung mit basischem Ionenaustausch. Kernmagnetresonanz- (NMR)-Spektren für Wasserstoffatome wurden in dem angegebenen Lösungsmittel mit Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard auf einem Bruker AM-360 (360 MHz) Spektrometer gemessen. Die Werte werden in ppm im Tieffeld von TMS ausgedrückt. Die Massenspektren (MS) wurden auf einem Finnigan 3300 Spektrometer (Methan) unter Verwendung von Desorption-chemischen Ionisationstechniken bestimmt. Die in den Beispielen verwendeten Materialien wurden, wenn nicht anders gesagt, von leicht zugänglichen Handelsanbietern erhalten oder nach Standardverfahren synthetisiert, die dem Fachmann auf dem Gebiet der chemischen Synthese bekannt sind. Die Substituentengruppen, die zwischen den Beispielen variieren, sind Wasserstoff, wenn nicht anders gesagt,
Beispiel 1
6-(4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol (10)
Lactam 7 wurde nach dem Verfahren von J. Hester (J. Org. Chem. 1967, 32, 4095) ausgehend von 4-Nitrogramin (20 g) hergestellt.
Eine Suspension von 7 (11,2 g, 0,06 mmol), LAH (11 g) und THF (1,2 L) wurde unter Argon ungefähr 6 h auf Rückfluss erwärmt, auf etwa RT abgekühlt, in ein Eisbad gegeben und tropfenweise mit Wasser (11 ml) behandelt. Diese Mischung wurde mit NaOH (10 %, 20 ml) behandelt, danach auf etwa RT erwärmt und durch Dicalite mit Et₂O-Wäschen filtriert. Das hellbernsteinfarbene Konzentrat wurde im Vakuum konzentriert, um ein dunkles Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Et₂O:EtOAc (1:1, 100 ml) gelöst, mit Kohle behandelt, durch Silikagel filtriert und eingedampft, um Amin 8 als bernsteinfarbenes Öl (8,9 g) zu ergeben. Säurechlorid 9, das durch Rückfluss der entsprechenden Carbonsäure (0,67 g, 0,0021 Mol) mit Thionylchlorid (20 ml) hergestellt wurde, gefolgt von wiederholtem Eindampfen mit CH₂Cl₂, wurde nacheinander mit CH₂Cl₂ (20 ml), Amin 8 (0,34 g, 0,002 Mol) und Triethylamin (0,50 g, 0,005 Mol) behandelt, während es in einem Eisbad gekühlt wurde. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktion etwa 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem NaHCO₃ verdünnt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), eingedampft und über Silikagel (EtOAc/CHCl₃ Eluierungsmittel) gereinigt, um Verbindung 10 als bräunlichen Feststoff zu ergeben. MS m/e 472,56 (MH⁺). Analyse, berechnet für C₃₁H₂₅N₃O₂·0,05 EtOAc·0,35 CHCl₃·0,1H₂O (519, 55): C, 72,94; H, 5,03; N, 8,09; Cl, 7,16. gefunden: C, 73,05; H, 5,24; N, 7,84; Cl, 7,39.
Beispiel 2
6-(4-[[(4'-Methyl-2-biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol (11)
Verbindung 11 (gelbes Pulver) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. ¹H-NMR (CDCl₃) 2,2 (t, J=6, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (t, J=6, 2H), 4,2 (m, 1H), 6,2 (d, J=7, 1 H) , 6, 8 (t, J=8, 1 H), 6,9–7,7 (m, 14H), 7,8 (d, J=7, 1H), 8,1 (s, 1H). MS m/e 486,58 (MH⁺).
Beispiel 3
6-[4-[[(2-Methyl-3-furanyl)carbonyl]amino]benzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol (12)
Verbindung 12 (gelbes Pulver) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. ¹H-NMR (CDCl₃) 2,3 (t, J=4, 2H) , 2, 6 (s, 3H), 3, 1 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 6,2 (d, J=6, 1H), 6,7 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,4 (d, J=5, 2H), 8,7 (s, 1H), 9,5 (s, 1H). MS m/e 400,44 (MH⁺).
Beispiel 4
6-[4-[[(4'-Methyl-2-biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-1-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol (13)
Eine Lösung von AB1 (0,11 g, 0,35 mmol; hergestellt durch Acylierung von Amin 8 mit 4-Nitrobenzoylchlorid/Triethylamin) in DMF (1,8 ml) wurde mit Natriumhydrid (60 %, 0,015 g, 1,3 Äq.) behandelt, etwa 15 Min gerührt und mit Methyliodid (0,028 ml, 1,3 Äq.) behandelt. Die Reaktion wurde etwa 15 Min gerührt, mit Wasser (15 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert.
Die kombinierten organischen Materialien wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde mit Hexan (10 ml) trituriert und getrocknet. Das getrocknete Material wurde mit Zink in Methanol reduziert und danach mit 4'-Tolyl-2-benzoylchlorid (siehe Beispiel 1) acyliert, um Verbindung 13 zu ergeben (oranger Feststoff). ¹H-NMR (CDCl₃) 2,2 (t, J=4, 2 H), 2,3 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,3 (m, 2 H), 3,7 (s, 3H), 6,2 (d, J=6, 1H), 6,8 (t, J=5, 1H), 6,9–7,1 (m, 4H), 7,2–7,6 (m, 10 H), 7,8 (d, J=5, 1 H). MS m/e 500,61 (MH⁺).
Beispiel 5
6-[4-[[(4'-Methyl-2-biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-1-acetyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol (14)
Eine Lösung von AB1 (0,18 g, 0,56 mmol; hergestellt durch Acylierung von Amin 8 mit 4-Nitrobenzoylchlorid/Triethylamin) in DMF (2 ml) wurde mit Natriumhydrid (60 %, 0,025 g, 1,3 Äq.) behandelt, etwa 15 Min gerührt und mit Acetylchlorid (0,052 ml, 1,3 Äq.) behandelt. Die Reaktion wurde etwa 2 Stunden gerührt, mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), eingedampft und mit Silikagelchroma tographie (3:1 Hexan:EtOAc) gereinigt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Das gereinigte Material wurde mit Zinkstaub in Methanol reduziert und danach mit 4'-Tolyl-2-benzoylchlorid (siehe Beispiel 1) acyliert, um Verbindung 14 zu ergeben (gelber Feststoff). ¹H-NMR (CDCl₃) 2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (s, 3 H), 3,0 (m, 2H), 4,1 (m, 3H) , 6,4 (d, J=6, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,1–7,6 (m, 10H), 7,8 (d, J=5, 1H), 8,1 (d, J=4, 1H). MS m/e 528,62 (MH⁺).
Beispiel 6
6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]-2-indolon (15)
Eine Mischung aus 10 (0,047 g, 0,1 mmol), N-Chlorsuccinimid (0,026 g, 2 Äq.) und mit Argon entgastem CH₂Cl₂ (40 ml) wurde unter Argon etwa 18 Stunden gerührt und zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde durch präparative HPLC (MeCN:Wasser, 1:3) gereinigt, um zwei Produktverbindungen 15 und 16 zu ergeben. Verbindung 15 wurde als weißes Pulver erhalten. Analyse, berechnet für C₃₁H₂₅N₃O₃·1,5H₂O (514, 58): C, 72,36; H, 5,48; N, 8,17. Gefunden: C, 72,13; H, 5,18; N, 8,10. MS m/e 488,55 (MH⁺).
Beispiel 7
6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-2-chlor-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino]4,3,2-cd]indol (16)
Verbindung 16 (weißes Pulver) wurde wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 2,1 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 6,1 (d, J=6, 1H), 6,7 (t, J=6, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,2–7,7 (m, 10H), 10,2 (s, 1H), 11,0 (s, 1H). MS m/e 506,10 und 508,10 (MH⁺).
Beispiel 8
6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-2-(N,N-dimethylaminomethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol (17)
Eine Mischung aus 10 (0,10 g, 0,2 mmol), N,N-Dimethylmethylenammoniumchlorid (0,10 g, 5,3 Äq.) und CH₂Cl₂ (25 ml) wurde unter Argon etwa 2 Stunden gerührt und mit Wasser (5 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser (5 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft, um 17 (klares Glas) zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 2,1 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 3,0 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 6,2 (d, J=7, 1H), 6,8 (t, J=7, 1H), 7,1 (d, J=8,2H), 7,2–7,6 (m, 13H), 10,31 (s, H). MS m/e 529, 65 (MH⁺).
Beispiel 9
6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol-2-sulfonsäure (18)
Eine Lösung von 10 (0,20 g, 0,42 mmol) in CH₂Cl₂ (100 ml) bei etwa 0°C wurde mit Chlorsulfonsäure (0,056 g, 1,1 Äq.) behandelt und etwa 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde auf etwa RT kommen gelassen, etwa 18 Stunden gerührt und zu einem bräunlichen Pulver eingedampft. Das Pulver wurde durch präparative HPLC (MeCN:Wasser, 1:3) gereinigt, um 18 zu ergeben (bräunliches Pulver). ¹H-NMR (DMSO-d₆) 2,1 (m, 4H), 3,0 (m, 1H), 3,2 (t, J=4, 1H), 6,1 (m, 1H), 6,7 (t, J=6, 1H), 6,9 (d, J=5, 1H), 7,1 (m, 4 H), 7,3–7,6 (m, 9H), 10,3 (br s, 2H), 11,1 (s, 1H). MS m/e 552,62 (MH⁺).
Beispiel 10
6-[4-[[2-Biphenyl)-carbonyl]amino]2-chlorbenzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol-2-sulfonsäure (19)
Verbindung 19 wurde wie in Beispiel 9 beschrieben hergestellt und als hellbräunliches Pulver isoliert. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 2,1 (m, 4H), 3,0 (m, 1H), 3,2 (t, J=4, 1H), 6,1 (m, 1H), 6,7 (t, J=6, 1H), 6,9 (d, J=5, 1H), 7,1 (m, 4 H), 7,3–7,6 (m, H), 10,3 (br. s, 2H), 11,1 (s, 1H). MS m/e 586,19 und 588,19 (MH⁺).
Beispiel 11
In einer spezifischen Ausführungsform einer oralen Zusammensetzung wurden etwa 100 mg Verbindung 10 von Beispiel 1 mit ausreichend feinteiliger Lactose formuliert, um eine Gesamtmenge von etwa 580 mg bis etwa 590 mg zu liefern, um eine Hartgelkapsel der Größe 0 zu füllen.
Beispiel 12
In vitro-rekombinanter Vasopressinrezeptorbindungsassay
Bewertet wurde die Fähigkeit von Verbindungen, ³H-Argininvasopressin von dem menschlichen V-1- oder C-2-Rezeptor in HEK-293-Zellen zu verdrängen. Der Assaypuffer war 50 mM Tris-Cl, 5 mM MgCl₂, 0,1 % BSA (pH 7,5), das 5 μg/ml Aprotinin, Leupeptin, Pepstatin, 50 μg/ml Bacitracin und 1 mM Pefabloc enthielt. ³H-Vasopressin ist ³H-Arginin-8-vasopressin (68,5 Ci/mmol, Endkonzentration im Assay betrug 0,65 nM bis 0,75 nM). In Mulden von 96-Mulden-Rundbodenpolypropylenplatten wurden Puffer, Testverbindung, Membran (die geklonten menschlichen V1- oder V2-Rezeptor enthielt) und ³H-Vasopressin gegeben. Die Reaktionsplatten wurden bei RT eine Stunde absetzen gelassen. Die Proben wurden durch Unifilter GF/C-Platten (vorgeweicht in 0,3 Polyethylenimin) filtriert. Die Platten wurden 5 Mal mit kalter physiologischer Salzlösung gewaschen, die 0,05 % Tween 20 enthielt. Nach dem Trocknen wurde der Boden der Filterplatten versiegelt und zu jedem Filter 0,025 ml Microscint-20 gegeben. Der obere Bereich der Platte wurde versiegelt und die Platte gezählt. Die unspezifische Bindung wurde durch Zugabe von 1,25 μM Arginin-8-vasopressin in diese Mulden ermittelt.
Beispiel 13
Aufhebung des Vasopressin-induzierten Bluthochdrucks bei Ratten
Die gegen Bluthochdruck wirkende Aktivität der Verbindungen wurden in einem anästhesierten Modell von Vasopressin-induziertem Bluthochdruck einem Screening unterzogen. Männliche Long Evans-Ratten mit normalem Blutdruck, die zwischen 350 und 450 g wogen, wurden mit Pentobarbital (35 mg/kg, ip) anästhesiert und während des Verfahrens an einer ip-Infusion mit 10 mg/kg/h gehalten. Argininvasopressin wurde mit 30 ng/kg/Min als Infusion iv verabreicht, um einen stabilen Bluthochdruckzustand zu halten (etwa 50 mm Hg Anstieg des mittleren arteriellen Blutdrucks).
Interessierende Verbindungen wurden in einer aufsteigenden Dosierweise verabreicht, und das maximale Absinken des mittleren arteriellen Blutdrucks wurde aufgezeichnet. Für jedes Tier wurde aus dem linearen Bereich der Dosis-Reaktions-Beziehung eine ED₅₀ bestimmt.
Dieses Modell wurde etwas modifiziert, um die Bioverfügbarkeit der interessierenden Verbindung zu bewerten. Statt die Tiere iv in einer aufsteigenden Dosierweise zu dosieren, wurde eine Einzeldosis pro Tier direkt in das Duodenum verabreicht. Die gegen Bluthochdruck gerichteten Wirkungen wurden dann 60 Minuten aufgezeichnet, und die maximale prozentuale Aufhebung wurde berechnet.
Tabelle II In-Vitro-Ergebnisse
Tabelle III In vivo-Blutdrucksenkungsergebnisse
Obwohl die vorhergehende Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung lehrt, wobei zur Veranschaulichung Beispiele gegeben wurden, wird davon ausgegangen, dass die Durchführung der Erfindung alle der üblichen Varianten, Anpassungen und/oder Modifikationen umschließt, die sich aus dem Schutzumfang der folgenden Ansprüche und ihrer Äquivalente ergeben.

Claims

Verbindung der Formel (I)
wobei: A ausgewählt ist aus C(O), SO₂ oder CH₂; a eine Einzel- oder Doppelbindung darstellt; X ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C₂-C₁₀-Acyl, C₁-C₁₀-Alkyl, arC₁-C₁₀Alkyl, C₁-C₁₀-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C₁-C₁₀-Alkylamino-C₁-C₆-Alkyl, SO3H oder =O, wenn a eine Einzelbildung ist; Y ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, arC₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkylcarbonyl, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder C₁-C₆-Alkylaminocarbonyl; Z ausgewählt ist aus N oder CH; R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, Halogen, Amino-C₁-C₁₀-Alkyl oder Nitro; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, NR₃COAr, NR₃CO-Heteroaryl, NR₃Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CCl=CH-Ar, CH=CCl-Ar, CH=CH-Heteroaryl, CF=CH-Heteroaryl, CH=CF-Heteroaryl,-CCl=CH-Heteroaryl, R₃ ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C₁-C₁₀-Alkyl; und R₄ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, Halogen, fluoriertes C₁-C₁₀-Alkyl oder fluoriertes C₁-C₁₀-Alkoxy; wobei: Aryl oder Ar Phenyl oder Napththyl ist, wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₁₀-Alkyl, fluoriertem C₁-C₁₀-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C₁-C₁₀-Alkylamino oder unsubstituiertem, mono-, di- oder tri-substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten am Phenyl unabhängig ausgewählt sind aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₁₀-Alkyl, fluoriertem C₁-C₁₀-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C₁-C₁₀-Alkylamino oder Heteroaryl; und Heteroaryl ein stabiles, fünf- oder sechs-gliedriges, monozyklisches, aromatisches Ringsystem oder ein neun- oder zehn-gliedriges Benzo-fusioniertes, heteroaromatisches Ringsystem ist, bestehend aus Kohlenstoffatomen und ein bis drei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S und wahlweise mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₁₀-Alkyl, Halogen, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₀-Alkoxy, C₁-C₁₀-Alkylamino, Arylamino, Nitro oder Hydroxy; und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei: X ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C₂-C₆-Acyl, C₁-C₆-Alkyl, arC₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C₁-C₆-Alkylamino-C₁-C₄-Alkyl, SO₃H oder =O, wenn a eine Einzelbildung ist; Y ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, arC₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkylcarbonyl, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, C₁-C₃-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder C₁-C₃-Alkylaminocarbonyl; R₁ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Halogen, Amino-C₁-C₆-Alkyl oder Nitro; R₂ ausgewält ist aus NR₃COAr, NR₃CO-Heteroaryl, NR₃Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CCl=CH-Ar, CH=CCl-Ar, CH=CH-Heteroaryl, CF=CH-Heteroaryl, CH=CF-Heteroaryl, -CCl=CH-Heteroaryl, CH=CCl-Heteroaryl, OCH₂-Ar, OCH₂-Heteroaryl oder NR₃CH₂Ar; wobei die Ar-Gruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₆-Alkyl, flouriertem C₁-C₆-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C₁-C₄-Alkylamino oder unsubstituiertem mono-, di- oder tri-substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten am Phenyl unabhängig ausgewählt sind aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₆-Alkyl, fluoriertem C₁-C₆-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C₁-C₄-Alkylamino oder Heteroaryl; und wobei die Heteroarylgrupe unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylamino, Arylamino, Nitro oder Hydroxy; R₃ ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl; und R₄ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, fluoriertem C₁-C₄-Alkyl oder fluoriertem C₁-C₄-Alkoxy; und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei: AC(O) ist; X ausgewählt ist aus Wasserstoff, SO₃H oder = O; Y Wasserstoff ist; R₂ NR₃COAr ist; und R₃ ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Methyl; und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei: R₂ NHCOAr ist, wobei die Ar-Gruppe Phenyl ist, substituiert mit unsubstituiertem, monosubstituiertem oder di-substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten am Phenyl unabhängig ausgewählt sind aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₄-Alkyl, fluoriertem C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C₁-C₄-Alkylamino oder Heteroaryl; und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei: R₂ NHCOAr ist, wobei die Ar-Gruppe substituiertes Phenyl ist, wobei der Substituient an der Phenylgruppe ausgewählt ist aus Phenyl oder Tolyl; und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
Verbindung nach Anspruch 5, ausgewählt aus: 6-[4-[[(4'-Methyl-2-biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol; 6-[4-[[(2-Methyl-3-furanyl)carbonyl]amino]benzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol; 6-[4-[[(4'-Methyl-2-biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-1-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol; 6-[4-[[(4'-Methyl-2-biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-1-acetyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol; 6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol; 6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]-2-indolon; 6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-2-chlor-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino [4,3,2-cd]indol; 6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl-2-(N,N-dimethylaminomethyl)3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol; 6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol-2-sulfonsäure;oder 6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]2-chlorbenzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol-2-sulfonsäure; 6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]-indol; 6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]-2-indolon; 6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]benzoyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol-2-sulfonsäure;oder 6-[4-[[(2-Biphenyl-)carbonyl]amino]2-chlorbenzoyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol-2-sulfonsäure; und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die geeignet ist, eine Dosis von 0,1 mg/kg/Tag oder 300 mg/kg/Tag zur Verfügung zu stellen.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die das Mischen einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder Anspruch 8 zur Verwendung bei der Behandlung eines Zustands, vermittelt durch einen Vasopressinrezeptor, wie beispielsweise Bluthochdruck, kongestive Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, koronarer Vasospasmus, Herzischämie, Leberzirrhose, Nieren-Vasospasmus, Nierenversagen, zerebrales Ödem und Ischämie, Schlaganfall, Thrombose oder Wasserretention.