ES2233402T3

ES2233402T3 - Indoloazepinas utilizadas como antagonistas del receptor de la vasopresina.

Info

Publication number: ES2233402T3
Application number: ES00941464T
Authority: ES
Inventors: William J. Hoekstra; Michael N. Greco; Leonard R. Hecker; Bruce Maryanoff; Jay M. Matthews
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-06-17
Filing date: 2000-06-15
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2020-06-15
Also published as: CN1399638A; BR0012294A; MXPA01013286A; ATE282621T1; HUP0201725A2; PT1214323E; WO2000078762A1; AU774768B2; NO20016155D0; PL352998A1; NZ516209A; EP1214323B1; DK1214323T3; DE60015997T2; HUP0201725A3; TR200200560T2; JP2003502426A; NO20016155L; DE60015997D1; AU5617000A

Abstract

Un compuesto de la **fórmula** donde: A se selecciona entre C(O), SO2 o CH2; a representa un enlace sencillo o un doble enlace; X se selecciona entre hidrógeno, halógeno, acilo de C2- C6, alquilo de C1-C10, aralquilo(C1-C10), alquil(C1- C10)sulfonilo, arilsulfonilo, alquil(C1-C10) aminoalquilo(C1-C10), SO3H ó =O cuando a es un enlace sencillo, . Y se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C1-C6, aralquilo(C1-C6), alquil(C1-C6)carbonilo, alcoxi(C1- C6)carbonilo, arilcarbonilo, alquil(C1-C6)sulfonilo, arilsulfonilo ó alquil(C1-C6)aminocarbonilo, Z se selecciona entre N ó CH; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10, halógeno, aminoalquilo(C1-C10) o nitro; R2 se selecciona entre hidrógeno, NR3COAr, NR3CO- heteroarilo, NR3Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CCl=CH- Ar, CH=CCl-Ar, CH=CH-heteroarilo, CF=CH-heteroarilo, CH=CF- heteroarilo, -CCl=heteroarilo, CH=CCl-heteroarilo, OCH2-Ar, OCH2-heteroarilo ó NR3CH2Ar; R3 se selecciona entre hidrógeno o alquilo de C1-C10; y R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10, halógeno, alquilo de C1-C10 fluorado o alcoxi de C1-C10 fluorado.

Description

Indoloazepinas utilizadas como antagonistas del receptor de la vasopresina.

Esta invención se refiere a nuevos antagonistas de receptor de vasopresina tricíclicos. Los antagonistas son útiles para tratamiento de los estados que suponen resistencia vascular incrementada e insuficiencia cardíaca, por interrupción de la unión de la hormona peptídica vasopresina a sus receptores.

Antecedentes de la invención

La vasopresina es una hormona nonapeptídica secretada principalmente por la glándula pituitaria posterior. La hormona efectúa su acción a través de los subtipos de receptor vascular V-1 y renal V-2. Las funciones de la vasopresina incluyen la contracción de los músculos del útero, de la vejiga y liso; estimulación de la degradación de glicógeno en el hígado; liberación de corticotropina desde la pituitaria anterior; inducción de agregación de plaquetas; y modulación del sistema nervioso central de los comportamientos y respuestas a stress. El receptor V-1 media la contracción del músculo liso y los efectos de vasopresina del sistema glicogenolítico hepático y del sistema nervioso central. El receptor V-2, que se encuentra presumiblemente solo en el riñón, efectúa las acciones antidiuréticas de vasopresina a través de la estimulación de adenilato ciclasa.

Los niveles en plasma elevados de vasopresina parecen jugar un papel en la patogénesis de fallo cardíaco congestivo (P.A. Van Zwieten, Progr, Pharmacol. Clin. Pharmacol, 1990, 7, 49). Como un progreso hacia el tratamiento de fallo cardíaco congestivo, los antagonistas no peptídicos de receptor V-2 de vasopresina han inducido acuaresis de baja osmolalidad y disminución de la resistencia periférica en perros sin anestesiar con fallo cardíaco congestivo (H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). En ciertos estados patológicos, los niveles de vasopresina en plasma pueden ser inapropiadamente elevados para una osmolalidad dada, resultando así una retención renal de agua e hiponatremia. La hiponatremia asociada con estados edematosos (cirrosis, fallo congestivo del corazón, fallo renal) puede ir acompañada del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH). El tratamiento de ratas comprometidas con SIADH con un antagonista de V-2 de vasopresina ha corregido su hiponatremia existente (G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19). Debido en parte a las acciones contráctiles de vasopresina en su receptor V-1 en la vasculatura, los antagonistas de V-1 de vasopresina han reducido la presión de la sangre como un tratamiento potencial para hipertensión también.

Según esto, los antagonistas de receptor de vasopresina son útiles como terapéutica para tratamiento de un estado seleccionado entre hipertensión, fallo congestivo del corazón, insuficiencia cardíaca, vasoespasmos coronarios, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmos renales, fallo renal, edema cerebral e isquemia, ataque apoplético, trombosis o retención de agua, en un sujeto que lo necesita.

Compendio de la invención

La presente invención está dirigida a compuestos representados por la siguiente fórmula general (I):

1

donde:

A se selecciona entre C(O), SO_{2} ó CH_{2}; preferiblemente A es C(O);

a representa un enlace sencillo o un doble enlace;

X se selecciona entre hidrógeno, halógeno, acilo de C_{2}-C_{6}, alquilo de C_{1}-C_{10}, aralquilo(C_{1}-C_{10}) alquil(C_{1}-C_{10})sulfonilo, arilsulfonilo, alquil(C_{1}-C_{10}) aminoalquilo(C_{1}-C_{10}), SO_{3}H ó = O cuando a es un enlace sencillo, preferiblemente X es hidrógeno, SO_{3}H ó =O.

Y se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, aralquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, arilsulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, preferiblemente Y es hidrógeno;

Z se selecciona entre N ó CH;

R_{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alcoxi de C_{1}-C_{10}, halógeno, aminoalquilo(C_{1}-C_{10}) o nitro;

R_{2} se selecciona entre hidrógeno, NR_{3}COAr, NR_{3}CO-heteroarilo, NR_{3}Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, Ccl=CH-Ar, CH=CCl-AR, CH=CH-heteroarilo, CF=CH-heteroarilo, CH=CF-heteroarilo, -Ccl=heteroarilo, CH=CCl-
heteroarilo, OCH_{2}-Ar, OCH_{2}-heteroarilo o NR_{3}CH_{2}Ar; donde el grupo Ar puede estar sin sustituir o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente de alquilo de C_{1}-C_{10}, alcoxi de C_{1}-C_{10}, alquilo de C_{1}-C_{10} fluorado. alcoxi de C_{1}-C_{10} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquil(C_{1}-C_{10}) amino o fenilo sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido, donde los sustituyentes sobre el fenilo se seleccionan, independientemente, de alquilo de C_{1}-C_{10}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquilo de C_{1}-C_{10} fluorado, alcoxi de C_{1}-C_{10} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino de C_{1}-C_{10}, o heteroarilo; y donde el grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre alquilo de C_{1}-C_{10}, halógeno, arilo, heteroarilo, alcoxi de C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})amino, arilamino, nitro o hidroxi, preferiblemente, R_{2} es NR_{3}COAr, más preferiblemente, R_{2} es NHCOAr donde el grupo Ar es fenilo sustituido con fenilo sin sustituir, mono-sustituido o di-sustituido, donde los sustituyentes sobre el fenilo se seleccionan, independientemente, de alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, alquilo de C_{1}-C_{4} fluorado alcoxi de C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquil(C_{1}-C_{4})amino, o heteroarilo; lo más preferiblemente R_{2} es NHCOAr donde el grupo Ar es fenilo sustituido donde el sustituyente sobre el fenilo se selecciona entre fenilo o tolilo;

R_{3} se selecciona entre hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{10}, preferiblemente R_{3} es hidrógeno o metilo, más preferiblemente R_{3} es hidrógeno; y

R_{4} se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alcoxi de C_{1}-C_{10}, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{10} fluorado (por ejemplo, trifluorometilo), ó alcoxi de C_{1}-C_{10} fluorado (por ejemplo trifluorometoxi); donde:

arilo o Ar es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, de alquilo de C_{1}-C_{10}, alcoxi de C_{1}-C_{10}, alquilo de C_{1}-C_{10} fluorado, alcoxi de C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquil(C_{1}-C_{10})amino, o fenilo sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido donde los sustituyentes sobre el fenilo se seleccionan, independientemente, entre alquilo de C_{1}-C_{10}, alcoxi de C_{1}-C_{10}, alquilo de C_{1}-C_{10} fluorado, alcoxi de C_{1}-C_{10} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquil(C_{1}-C_{10})amino, o heteroarilo; y

el heteroarilo es un sistema estable de anillo aromático monocíclico de cinco o seis eslabones, o un sistema de anillo heteroaromático benzo-condensado de nueve a diez eslabones, que consiste en átomos de carbono y uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O ó S y está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente de alquilo de C_{1}-C_{10}, halógeno, arilo, heteroarilo, alcoxi de C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})amino, nitro o hidroxi;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Entre los ejemplos de la invención están los compuestos de fórmula (I) seleccionados entre:

6-[4-[[(4'-Metil-2-bifenil-)carbonil]amino]benzoil]-3,4-5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol;

6-[4-[[(2-Metil-3-furanil-)carbonil]amino]benzoil]-3,4-5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol;

6-[4-[[(4'-Metil-2-bifenil-)carbonil]amino]benzoil]-1-metil-3,4-5,6--tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol;

6-[4-[[(4'-Metil-2-bifenil-)carbonil]amino]benzoil]-1-acetil-3,4-5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol;

6-[4-[[(2-Bifenil-)carbonil]amino]benzoil]-3,4-5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol;

6-[4-[[(2-Bifenil-)carbonil]amino]benzoil]-3,4-5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]-2-indolona;

6-[4-[[(2-Bifenil-)carbonil]amino]benzoil]-2-cloro-3,4-5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]-2-indol

6-[4-[[(2-Bifenil-)carbonil]amino]benzoil]-2-(N,N-dimetilaminometil)-3,4-5,6-1-metil-tetrahidro-1H-azepino
[4,3,2-cd]indol;

Ácido 6-[4-[-2-bifenil-)carbonil]amino]benzoil]-3,4-5,6-tetrahidro-1H-azepino-[4,3,2-cd]indol-2-sulfónico;o

Ácido 6-[4-[-2-bifenil-)carbonil]amino]2-clorobenzoil]-3,4-5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol-2-sulfónico;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Como ilustrativa de la invención está una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos antes enumerados. Una composición que ilustra la invención es una composición farmacéutica hecha por mezclado de cualquiera de los compuestos antes descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un ejemplo de la invención es un procedimiento para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos antes descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Como ejemplo de la invención está el método de tratamiento de un estado mediado por un receptor de vasopresina en un sujeto que tiene necesidad de ese tratamiento que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas antes descritas.

Un ejemplo de la invención es un método de tratamiento de un estado que entra dentro del grupo formado por hipertensión, fallo cardiaco congestivo, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, fallo renal, edema cerebral e isquemia, ataque apoplético, trombosis o retención de agua (preferiblemente, fallo cardíaco congestivo) en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas antes descritos.

Otro ejemplo de la invención es un método de tratamiento de un estado (preferiblemente fallo cadíaco congestivo), donde la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto es de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.

También se incluye en la invención la utilización de cualquiera de los compuestos antes descritos para la preparación de un medicamento para tratar un estado mediado por un receptor de vasopresina en un sujeto que lo necesita. Entre los ejemplos de estados mediados por un receptor de vasopresina se incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, insuficiencia cardíaca, vasospasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, fallo renal, edema cerebral e isquemia, ataque apoplético, trombosis o retención de agua.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona compuestos de indolazepina de la fórmula (I) útiles como antagonistas de vasopresina. Más en particular, los compuestos inhiben la unión de vasopresina a receptores V-1 y V-2 y son, por tanto, útiles para tratar estados que incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, fallo renal, edema cerebral e isquemia, ataque aplopético, trombosis o retención de agua.

2

Los compuestos de indolazepina de la presente invención son antagonistas de receptor de vasopresina. Como queda demostrado por los resultados de los estudios farmacológicos después descritos, los compuestos de la invención bloquean la unión de vasopresina a V-1 y V-2 recombinantes y reduce la presión sanguínea elevada por arginina vasopresina en modelos experimentales animales.

Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes también en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se citan como "sales farmacéuticamente aceptables" no-tóxicas. Son útiles, sin embargo, otras sales en la preparación de compuestos de la presente invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos se incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, palmoico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico y trifluoroacético.

Cuando los compuestos según esta invención tienen un centro quiral, pueden existir como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir además como diastereómeros. Se entiende que todos estos isómeros y mezclas de ellos quedan abarcados dentro del marco de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se consideran incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o con disolventes orgánicos comunes, y estos solvatos se consideran también dentro del marco de esta invención.

El término "sujeto" tal como aquí se emplea, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como aquí se emplea, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que elicita la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos, de animal o persona, que está siendo tratado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro especialista clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.

Tal como aquí se emplea, a menos que se señale de otra forma, los términos "alquilo\cdot" y "alcoxi", ya sean utilizados solos o como parte de un grupo sustituyente, incluyen cadenas lineales y ramificadas que tienen de 1 a 10 átomos de carbono o cualquier número dentro de este intervalo. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 2-metilfenilo. Además, los radicales alcoxi son oxígeno éteres formados a partir de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada antes descritos. Los grupos cicloalquilo pueden contener 3 a 10 carbonos en el anillo y preferiblemente 5 a 7 carbonos. De manera similar, entre los grupos alquenilo y alquinilo se incluyen alquenos y alquinos de cadena lineal y ramificada que tienen 2 a 10 átomos de carbono o cualquier número dentro de este intervalo.

Los términos "Ar" y "arilo" tal como aquí se emplean son sinónimos y se refieren a fenilo y naftilo sin sustituir o sustituidos. Cuando el grupo Ar o arilo está sustituido, puede tener de uno a tres sustituyentes que se seleccionan, independientemente, entre alquilo de C_{1}-C_{10}, alcoxi de C_{1}-C_{10}, alquilo de C_{1}-C_{10} fluorado (por ejemplo trifluorometilo), alcoxi de C_{1}-C_{10} fluorado (por ejemplo trifluorometoxi), halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquil(C_{1}-C_{10}) amino (es decir, -NH-alquilo(C_{1}-C_{10}), -N-[alquilo de C_{1}-C_{10}]_{2},o fenilo sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido, donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan, independientemente, de alquilo de C_{1}-C_{10}, alcoxi de C_{1}-C_{10}, alquilo de C_{1}-C_{10} fluorado, alcoxi de C_{1}-C_{10} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino de C_{1}-C_{10}, o
heteroarilo.

El término "heteroarilo", tal como aquí se utiliza, representa un sistema de anillo aromático monocíclico estable de cinco o seis eslabones sin sustituir o sustituido o un sistema de anillo heteroaromático condensado con benceno de nueve o diez eslabones que consiste en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O ó S. El grupo heteroarilo puede estar enlazado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta de la formación de una estructura estable. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoisazollilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo y quinolinilo. Entre los grupos heteroarilo preferidos se incluyen piridinilo, tiofenilo, furanilo y quinolinilo. Cuando el grupo heteroarilo está sustituido, el grupo heteroarilo puede tener uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10}, halógeno, arilo, heteroarilo, alcoxi de C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})amino, arilamino, nitro o hidroxilo.

El término "aralquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo bencilo, feniletilo). De forma análoga, el término "aralcoxi" indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, benciloxi). El término aminoalquilo se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo amino (es decir, alquil-NH_{2}). El término "alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo alquilo e incluye tanto monoalquilamino como dialquilamino (es decir -NH-alquilo, -N-[alquil]_{2}); en el caso de dialquilamino, los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes.

El término "acilo" tal como aquí se emplea significa un radical orgánico que tiene 2 a 6 átomos de carbono (de cadena lineal o ramificada) derivado de un ácido orgánico por separación del grupo hidroxilo.

El término "halógeno" incluirá yodo, bromo, cloro y flúor.

Siempre que el término "alquilo" o "arilo", o una u otra de sus raíces del prefijo aparece en el nombre de un sustituyente (por ejemplo aralquilo, alquilamino) ha de interpretarse que incluyen las limitaciones dadas antes para "alquilo" y "arilo". Los números de átomos de carbono designados (por ejemplo C_{1}-C_{6}) se refieren, independientemente, al número de átomos de carbono en un radical alquilo o cicloalquilo o la porción alquilo de un sustituyente más largo en que aparece alquilo como su raíz de prefijo.

Se entiende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una posición particular en una molécula es independiente de sus definiciones en otra parte de esa molécula. Ha de entenderse que los sustituyentes y modelos de sustitución sobre los compuestos de esta invención se pueden seleccionar por un especialista ordinario en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente por técnicas conocidas en la especialidad así como los métodos aquí descritos.

Bajo la nomenclatura convencional utilizada a través de esta memoria descriptiva, primero se señala la porción terminal de la cadena lateral designada, seguido de la función adyacente hacia el punto de unión. Así por ejemplo, un sustituyente "fenilalquil(C_{1}-C_{6})amidoalquilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a un grupo de la fórmula:

3

Tal como aquí se utiliza, el término "composición" se entiende que abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

La utilidad de los compuestos para tratar trastornos o incrementar la resistencia vascular e insuficiencia cardíaca puede determinarse según los procedimientos aquí descritos. La presente invención proporciona, por tanto, un método de tratamiento de trastornos de resistencia vascular incrementada e insuficientemente cardíaca en un sujeto en necesidad de ese tratamiento que comprende la administración de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas definidas aquí en una cantidad eficaz para tratar tales trastornos trombóticos. El compuesto se puede administrar a un paciente por cualquier vía de administración, que incluye, pero no se limita solo a ellas, intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral.

La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezcla íntimamente uno o más compuestos de fórmula (I) de la invención o sus sales, como ingrediente activo, con un vehículo farmacéutico según técnicas farmacéuticas de combinación convencionales, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la manera de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral tal como intramuscular. Al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Según esto, para preparaciones líquidas orales, tales como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes de sabor, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, capsulitas, cápsulas de gel y tabletas, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su fácil administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, siendo obviamente las empleadas en el caso de los vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse de azúcar o recubrimientos entéricos por técnicas convencionales. Para la vía parenteral, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, que puede incluir otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como favorecer la solubilidad o para conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas contendrán aquí, por unidad de dosificación, por ejemplo tableta, cápsula, polvo, inyección cucharada o similar, una cantidad del ingrediente activo necesario para suministrar una dosis eficaz como se ha descrito antes. Las composiciones farmacéuticas contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo tableta, cápsula, polvos, inyección, supositorio, cucharada y similar, desde aproximadamente 0,03 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg (lo preferido es aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg) y puede ser administrada a una dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día (preferiblemente de aproximadamente1 mg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día). Las dosis, sin embargo, pueden variar dependiendo de lo requerido por los pacientes, la gravedad del estado que está siendo tratado y el compuesto que se emplea. Se puede emplear una administración diaria o dosificación post-períodica.

Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unidad tales como tabletas, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles medidos o pulverizaciones líquidas, gotas, ampollas, dispositivos de autoinyección o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal o para administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición se puede presentar en la forma adecuada para administrar una vez semanalmente o una vez mensualmente; por ejemplo, se pueda adaptar una sal insoluble del compuesto activo tal como la sal decanoato, para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes para tableteado convencional tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbita, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de pre-formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La referencia a estas composiciones de pre-formulación como homogéneas significa que el ingrediente activo se dispersa uniformemente a través de la composición de manera que la composición se puede subdividir en formas de dosificación igualmente eficaces tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta composición de pre-formulación sólida se subdivide en formas de dosificación del tipo descrito antes que contiene de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o píldoras de la nueva composición pueden recubrirse o combinarse de otra forma para proporcionar una forma de dosificación que conduce a la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden ir separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interior pase intacto al duodeno o para retrasar su liberación. Se puede emplear una diversidad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales un número de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en que las composiciones de la presente invención se pueden incorporar para administración oral o por inyección incluye soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticas similares. Entre los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas, se incluyen gomas naturales y sintéticas tales como targacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sodio, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina.

Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica o como enantiómeros individuales por síntesis enantio-específica o por resolución. Los compuestos se pueden resolver, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes por técnicas convencionales, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal. Los compuestos se pueden resolver también por formación de ésteres o amidas diastereoméricos seguido de separación cromatográfica y separación del auxiliar quiral. Altenativamente, los compuestos se pueden resolver utilizando una columna de cromatografía de HPLC quiral.

Durante cualquiera de los procesos de preparación de los compuestos de la presente invención, puede necesitarse y/o ser deseable proteger grupos sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas correspondientes. Esto se puede alcanzar por medio de grupos de protección convencionales tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, editado por J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden separarse en una etapa subsiguiente conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.

El método de tratamiento de trastornos de resistencia vascular descrito en la presente invención se puede llevar a cabo también utilizando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos aquí definidos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto (preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg) y se puede constituir en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, que incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, agentes de sabor, edulcorantes, conservantes, tintes y recubrimientos. Entre las composiciones adecuadas para administración oral se incluyen formas sólidas, tales como píldoras, tabletas, capsulitas, cápsulas (incluyendo, cada una, formulaciones de liberación inmediata, liberación en el tiempo y liberación sostenida), gránulos, polvos y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Entre las fórmulas útiles para administración parenteral se incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones.

Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una dosis única diaria, o se puede administrar la dosificación total diaria en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal por uso tópico de vehículos intranasales adecuados o vía transdérmica con apósitos sobre la piel bien conocidos por cualquier especialista ordinario en este campo. Para administrarse en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosificación será, naturalmente continua en lugar de ser intermitente a través de régimen de dosificación.

Por ejemplo, para administración oral de la forma de una tableta o una cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo oral, inerte, farmacéuticamente aceptable no-tóxico, tal como etanol, glicerina, agua y similar. Además, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar aglutinantes adecuados; lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes a la mezcla. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto y oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Entre los disgregantes se incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.

Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersión adecuadamente aromatizados tales como gomas sintéticas y naturales, por ejemplo tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para administración parenteral, son deseables suspensiones y soluciones estériles. Cuando se desea administración intravenosa, se emplean preparaciones isotónicas que contienen por lo general conservantes adecuados.

El compuesto de la presente invención se puede administrar en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar de una diversidad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina y fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también empleando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención se pueden acoplar también con polímeros solubles como vehículos de fármacos de inserción dirigida. Estos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietiloaspartamidofenol o polióxidoetilenopolilisina sustituida con radical de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli ácido láctico, poli-épsilon-caprolactona, poli ácido hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados y anfipáticos de hidrogeles.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y según los regímenes de dosificación establecidos en la técnica cuando se requiere un tratamiento de trastornos trombóticos.

La dosis diaria de los productos pueden variar sobre un amplio intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1.000 mg para una persona adulta por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en la forma de tabletas que contienen aproximadamente 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, y 500 miligramos del ingrediente activo para ajuste sintomático de la dosificación al paciente que está siendo tratado. Se suministra ordinariamente una cantidad eficaz del fármaco a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,03 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, por día. Los compuestos se pueden administrar sobre un régimen de dosificación de aproximadamente una vez al día a aproximadamente 4 veces por día.

Las dosificaciones óptimas para ser administradas se pueden determinar fácilmente por los especialistas en este campo y variarán según el compuesto particular utilizado, el modo de la administración, la resistencia de la preparación, el modo de administración y el avance del estado de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular que está siendo tratado, que incluyen la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración, habrán de tenerse en cuenta al ajustar las dosificaciones.

Las abreviaturas utilizadas en la presente memoria descriptiva, en particular en los Esquemas y Ejemplos, son las siguientes:

DCM: Diclorometano

DMF: N,N-Dimetilformamida

Et_{2}O: Eter dietílico

EtOAc: Acetato de etilo

EtOH: Etanol

h: hora

HPLC: Cromatografía de líquidos de alto rendimiento

LAH: Hidruro de litio y aluminio

Me: Metilo

MeOH: Metanol

min: Minutos

NaH: Hidruro de sodio

NCS: N-clorosuccinimida

NT: No ensayado

Ph: Fenilo

rt: Temperatura ambiente

THF: Tetrahidrofurano

TFA: Tolueno

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Entre los compuestos particularmente preferidos de la presente invención se incluyen aquellos compuestos mostrado en la Tabla I

TABLA I

4

Compuesto 12:

5

El Esquema AA ilustra un método general de preparación de compuestos de la invención (para una síntesis de intermediario amina 8, véase también J. Hester J. Org. Chem. 1967, 32, 4095). Se condensaron 4-nitroindol y formaldehidodimetilamina para formar 4-nitrogramina (2). El Compuesto 2 se sometió a sustitución nucleófila con malonato de dietilo para dar diéster 3, que se redujo entonces a la amina 4 a través de hidrogenolisis con paladio-sobre- carbono. El indol 4 se cicló térmicamente a lactama 5, y se sometió entonces a descarboxilación por tratamiento con hidróxido de potasio seguido de calentamiento neto para dar la lactama sin sustituir 7. La lactama 7 se redujo con LAH para llegar a la amina 8, que se aciló con cloruro de ácido 9 (preparado por acilación de 4-aminobenzoato de metilo con cloruro de 2-bifenilcarbonilo seguido de saponificación mediada por hidróxido de sodio del éster a ácido, y posterior conversión, mediada por cloruro de tionilo, a cloruro de ácido 9) para dar el compuesto producto final 10.

Esquema AA

6

El Esquema AB ilustra un método general de preparación de compuestos indol N-sustituido de la invención, ilustrado por los compuestos 13 y 14.

El Compuesto AB1 (preparado por acilación de amina 8 con cloruro de 4-nitrobenzoilo) fue desprotonizado con hidruro de sodio y después hecho reaccionar con un electrófilo apropiado (yoduro de metilo o cloruro de acetilo para estos ejemplos) para dar los intermediarios N-sustituidos. Estos intermediarios se redujeron entonces a las correspondientes aminas con polvo de zinc, y se acilaron con cloruro de 2-bifenilcarbonilo para dar los productos ilustrados por los compuestos 13 y 14.

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Esquema AB

7

El esquema AC que sirve de ejemplo a un método general de preparar dos compuestos de indol sustituidos de la invención en una sola operación, se ilustra con los compuestos 15 y 16. En este procedimiento, el compuesto 10 se trató con N-clorosuccinimida en condiciones ambiente para dar los compuestos producto antes mencionados 15 y 16 al separarlos cromatográficamente.

Esquema AC

8

El Esquema AD ilustra un método general de preparación de compuestos de ácido sulfónico de la invención, al que sirve de ejemplo el compuesto 18. El compuesto 10 se trató con ácido clorosulfónico en condiciones ambiente para dar el compuesto producto antes mencionado 18.

Esquema AD

9

Los reactivos se adquirieron en Aldrich Chemical Company. Los espectros de RMN-^{1}H de campo elevado se registraron sobre un espectrómetro Bruker AC-360 a 360 MHz, y las constantes de acoplado se dan en herzios. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de punto de fusión Mel-Temp II y están sin corregir. Se realizaron microanálisis en los Laboratorios Roberston Microlit Laboratories, Inc. Madison, Nueva Jersey y se expresan en porcentaje en peso de cada elemento por peso molecular total. En aquellos casos en que el producto se obtiene como una sal, la base libre se obtiene por métodos conocidos por los especialistas, por ejemplo, por purificación de intercambio de ión básico. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) para átomos de hidrógeno se midieron en el disolvente indicado con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno sobre un espectrómetro Bruker AM-360 (360 MHz). Los valores se expresan en partes por millón de campo descendente de TMS. Los espectros de masas (EM) se determinaron sobre un espectrómetro Finnigan 3300 (metano), utilizando técnicas de ionización química de desorción. A menos que se indique otra cosa, los materiales utilizados en los ejemplos se obtuvieron de suministradores comerciales fácilmente asequibles o se sintetizaron por métodos convencionales muy conocidos por cualquier especialista en la técnica de síntesis química. Los grupos sustituyentes, que varían entre ejemplos, son hidrógeno a menos que se señale de otra manera.

Ejemplo 1 6-[4-[[(2-Bifenil-)carbonil]amino]benzoil]-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol (10)

Se preparó la lactama 7 por el método de J. Hester (J. Org. Chem. 1967, 32, 4095) partiendo de 4-nitrogramina (20 gramos). Se calentó a reflujo una suspensión de compuesto 7 (11,2 g, 0,06 mol), LAH (11 g) y THF (1,2 litros bajo argon durante aproximadamente 6 horas, se enfrió a aproximadamente la temperatura ambiente, se colocó en un baño de hielo y se trató con agua gota a gota (11 ml). Esta mezcla se trató con NaOH (10%, 20 ml), se calentó entonces a aproximadamente la temperatura ambiente y se filtró a través de dicalite con lavados de Et_{2}O. El filtrado de color ámbar claro se concentró al vacío para dar un aceite oscuro. El aceite se disolvió en Et_{2}O:EtOAc (1:1, 100 ml), se trató con carbón, se filtró a través de gel de sílice y se dejó evaporar para dar amina 8 como un aceite ámbar (8,9 g). Se trató el cloruro de ácido 9, preparado por reflujo del correspondiente ácido carboxílico (0,67 g, 0,0021 moles) con cloruro de tionilo (20 ml) seguido por evaporación repetitiva con CH_{2}Cl_{2}, sucesivamente con CH_{2}Cl_{2} (20 ml), amina 8 (0,34 g, 0,002 moles) y trietilamina (0,50 g, 0,005 mol) mientras se enfriaba en un baño de hielo. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó durante aproximadamente 16 horas. La reacción se diluyó con NaHCO_{3} saturado, y se separaron las capas. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se dejó evaporar y se purificó sobre gel de sílice (eluyente EtOAc/CHCl_{3}) para dar compuesto 10 como un sólido de color tostado.

EM (m/e 472,56 (MH^{+}).

Análisis calculado para C_{31}H_{25}N_{3}O_{2}.0,05 EtOAc.0,35CHCl_{3}.0,1H_{2}O(519,55):

	C, 72,94; H, 5,03; N, 8,09; Cl, 7,16
Encontrado:	C, 73,05; H, 5,24; N, 7,84; Cl, 7,39.

Ejemplo 2 6-[4-[[(4'-Metil-2-bifenil-)carbonil]amino]benzoil]-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol (11)

El compuesto 11 (polvo amarillo) se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 2,2 (t, J=6, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (t, J=6,2H), 4,2 (m, 1H), 6,2 (d, J=7,1H), 6,8 (t, J=8,1H), 6,9-7,7 (m, 14H), 7,8 (d, J=7,1H), 8,1(s, 1H).

EM m/e486,58 (MH^{+}).

Ejemplo 3 6-[4-[[(2-Metil-3-furanil-)carbonil]amino]benzoil]-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol (12)

El compuesto 12 (polvo amarillo) se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 2,3 (t, J=4, 2H), 2,6 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 6,2 (d, 1H J=6, 1H), 6,7 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,4 (d, J=5, 2H), 8,7(s, 1H), 9,5 (s, 1H)

EM m/e 400,44 (MH^{+}).

Ejemplo 4 6-[4-[[(4'-Metil-2-bifenil-)carbonil]amino]benzoil]-1-metil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol (13)

Se trató una solución de AB1 (0,11 g, 0,35 mmoles, preparado por acilación de la amina 8 con cloruro de 4-nitrobenzoilo/trietilamina) en DMF (1,8 ml) con hidruro de sodio (60%, 0,015 g, 1,3 equivalentes), se agitó durante aproximadamente 15 minutos y se trató con yoduro de metilo (0,028 ml, 1,3 equivalentes). La reacción se agitó durante aproximadamente 15 minutos, se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3x25 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) y se dejaron evaporar hasta dar un sólido. Se trituró el sólido con hexano (10 ml) y se secó. El material seco se redujo con zinc en metanol y después se aciló con cloruro de 4'-tolil-2-benzoilo (véase Ejemplo 1) para dar el compuesto 13 (sólido naranja)

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 2,2 (t, J=4, 2H), 2,3 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 6,2 (d, J=6, 1H), 6,8 (t, J=5, 1H), 6,9-7,1 (m, 4H), 7,2-7,6 (m, 10H), 7,8 (d, J=5, 1H).

EM m/e 500,61 (MH^{+}).

Ejemplo 5 6-[4-[[(4'-Metil-2-bifenil-)carbonil]amino]benzoil]-1-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol (14)

Se trató una solución de AB1 (0,18 g, 0,56 mmoles, preparado por acilación de la amina 8 con cloruro de 4-nitrobenzoilo/trietilamina) en DMF (2 ml) con hidruro de sodio (60%, 0,015 g, 1,3 equivalentes), se agitó durante aproximadamente 15 minutos con hidruro de sodio (60%, 0,025 g, 1,3 equivalentes) y se trató con cloruro de acetilo (0,052 ml, 1,3 equivalentes. La reacción se agitó durante aproximadamente 2 horas, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3x25 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (sulfato de magnesio), se dejaron evaporar y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc 3:1) para dar un sólido amarillo. El material purificado se redujo con polvo de zinc en metanol y después se aciló con cloruro de 4'-tolil-2-benzoilo (véase Ejemplo 1) para dar el compuesto 14 (sólido amarillo)

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 4,1 (m, 3H), 6,4 (d, J=6, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,1-7,6 (m, 10H), 7,8 (d, 1J=5, 1H), 8,1 (d, J=4, 1H).

EM m/e 528,62 (MH^{+}).

Ejemplo 6 6-[4-[[(2-bifenili-)carbonil]amino]benzoil]-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]-2-indolona (15)

Se agitó una mezcla de compuesto 10 (0,047 g, 0,1 mmoles), N-clorosuccinimida (0,026 g, 2 equivalentes) y CH_{2}Cl_{2} desgaseado con argon (49 ml) se agitó bajo argon durante aproximadamente 18 horas y se dejó evaporar hasta obtener un sólido. El sólido se purificó por cromatografía HPLC preparativa (MeCN:agua, 1:3) para dar dos compuestos producto 15 y 16. Se obtuvo el compuesto 15 como un polvo blanco.

Análisis calculado para C_{31}H_{25}N_{3}O_{3}.1,5H_{2}O( 514,58):

	C, 72,36; H, 5,48; N, 8,17;
Encontrado:	C, 72,13; H, 5,18; N, 8,10

EM m/e 488,55 (MH^{+}).

Ejemplo 7 6-[4-[[(2-Bifenil-)carbonil]amino]benzoil]-2-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol (16)

El compuesto 16 (polvo blanco) se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 6.

RMN-^{1}H (DMSO-d_{2}) 2,1 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 6,1 (d, J=6, 1H), 6,7 (t, J=6, 1H ), 7,0 (m, 4H), 7,2-7,7 (m, 10H), 10,2 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).

EM m/e 506 y 508,10 (MH^{+}).

Ejemplo 8 6-[4-[[(2-Bifenil-)carbonil]amino]benzoil]-2-(N,N-dimetilaminometil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol (17)

Se agitó bajo argón durante aproximadamente 2 horas una mezcla de compuesto 10 (0,10 g, 0,2 mmoles), cloruro de N,N-dimetilmetilenamonio (0,10 g, 5,3 equivalentes) y CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se diluyó con agua (5 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (5 ml), se secó (sulfato de sodio) y se dejó evaporar para dar el compuesto 17 (vidrio transparente).

RMN-^{1}H (DMSO-d_{2}) 2,1 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 3,0 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 6,2 (d, J=7, 1H), 6,8 (t, J=7, 1H), 7,1 (d, J=8, 2H), 7,2-7,6 (m, 13H), 10,31 (s, 1H)

EM m/e 529,65 (MH^{+}).

Ejemplo 9 Ácido 6-[4-[[(2-Bifenil-)carbonil]amino]benzoil]-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino-[4,3,2-cd]indol-2-sulfónico (18)

Se trató una solución de compuesto 10 (0,20 g, 0,42 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a aproximadamente 0ºC con ácido cloorosulfónico (0,056 g, 1,1 equivalentes) y se agitó durante aproximadamente 2 horas. Se calentó la reacción a aproximadamente la temperatura ambiente, se agitó durante aproximadamente 18 horas y se dejó evaporar hasta un polvo de color tostado. El polvo se purificó por HPLC preparativa (MeCN:agua, 1:3) para dar el compuesto 18 (polvo de color tostado).

RMN-^{1}H (DMSO-d_{2}) 2,1 (m, 4H), 3,0 (m, 1H), 3,2 (t, J=4, 1H), 6,1 (m, 1H), 6,7 (t, J=6, 1H), 6,9 (d, J=5, 1H), 7,1 (m, 4H), 7,3-7,6 (m, 9H), 10,3 (s ancha, 2H), 11,1 (s, 1H)

EM m/e 552,62 (MH^{+}).

Ejemplo 10 Ácido 6-[4-[[(2-Bifenil-)carbonil]amino]2-clorobenzoil]-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol-2-sulfónico (19)

El compuesto 19 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 9 y se aisló como un polvo de color tostado claro.

RMN-^{1}H (DMSO-d_{2}) 2,1 (m, 4H), 3,0 (m, 1H), 3,2 (t, J=4, 1H), 6,1 (m, 1H), 6,7 (t, J=6, 1H), 6,9 (d, J=5, 1H), 7,1 (m, 4H), 7,3-7,6 (m, 8H), 10,3 (s ancha, 2H), 11,1 (s, 1H)

EM m/e 586,19 y 588,19 (MH^{+}).

Ejemplo 11

Como modo de realización específico de una composición oral, se hizo una formulación con aproximadamente 100 mg del compuesto 10 del Ejemplo 1 con suficiente lactosa fínamente dividida para proporcionar una cantidad total de aproximadamente 580 mg a aproximadamente 590 mg para llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño O.

Ejemplo 12 Ensayo de unión a receptor de vasopresina recombinante in vitro

Se comprobaron compuestos en cuanto a su capacidad para desplazar ^{3}H-arginina vasopresina del receptor humano V-1 ó V-2 en células HEK-293. El agente tampón del ensayo es Tris-Cl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, BSA al 0,1% (pH 7,5) que contenía 5 \mug/ml de aprotinina, leupeptina, pepstatina, 50 \mug/ml de bacitracina, y Pefabloc 1 mM. La ^{3}H-vasopresina es ^{3}H-arginina-8-vasopresina (68,5Ci/mmol, concentración final en el ensayo de 0,65 nM a 0,75 nM). Se añadió a pocillos de fondo redondo de placas de propileno de 96 pocillos agente tampón, compuesto de ensayo, membrana (que contenía receptor V-1 ó V-2 humano clonado), y ^{3}H-vasopresina. Las placas de reacción se dejaron asentar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtraron las muestras a través de placas Unifilter GF/C (empapadas previamente en 0,3 de polietilenimina). Las placas se lavaron 5 veces con solución salina fisiológica fría que contenía Tween 20 al 0,05%. Después de secar, se cerró el fondo de las placas del filtro y se añadieron a cada filtro 0,025 ml de Microscint-20. Se cerró la parte de encima de la placa, y se hizo el conteo de la placa. Se determinó la unión no-específica por adición de 1,25 \muM de arginina-8-vasopresina en estos pocillos.

Ejemplo 13 Reversión de la hipertensión inducida por vasopresina, en ratas

Se hizo un análisis de selección de la actividad anti-hipertensora de compuestos en un modelo anestesiado de hipertensión inducida por vasopresina. Ratas macho Long Evans, de tensión normal, de entre 350 y 450 g de peso corporal, se anestesiaron con pentobarbital (35 mg/kg, intraperitoneal) y se mantuvieron a lo largo de todo el procedimiento con una infusión intraperitoneal de 10 mg/kg/hora. La arginina vasopresina se infundió a 30 ng/kg/min, intravenosamente, para inducir un estado hipertenso estable (unos 50 mm Hg de aumento de la presión sanguínea arterial media). Se administraron los compuestos de interés en forma de dosis creciente y se registró el máximo de decrecimiento en la presión sanguínea arterial media. Se determinó la ED_{50} a partir de la porción lineal de la curva dosis-respuesta para cada animal.

El modelo se modificó ligeramente para comprobar la biodisponibilidad de los compuestos de interés. En lugar de administrar a los animales una forma de dosis creciente intravenosamente, se administró una dosis sola por animal directamente en el duodeno. Se hizo entonces el seguimiento de los efectos anti-hipertensivos durante 60 minutos y se calculó el porcentaje de reversión máxima.

TABLA II Resultados in vitro

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TABLA III Resultados de la reducción de la presión sanguínea in vivo

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Aunque la anterior memoria descriptiva señala los principios de la presente invención, con ejemplos que se dan con propósito ilustrativo, ha de entenderse que la práctica de la invención abarca todas las habituales variaciones, adaptaciones y/o modificaciones que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula (I):

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donde:

A se selecciona entre C(O), SO_{2} o CH_{2};

a representa un enlace sencillo o un doble enlace;

X se selecciona entre hidrógeno, halógeno, acilo de C_{2}-C_{6}, alquilo de C_{1}-C_{10}, aralquilo(C_{1}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{10})sulfonilo, arilsulfonilo, alquil(C_{1}-C_{10}) aminoalquilo(C_{1}-C_{10}), SO_{3}H ó = O cuando a es un enlace sencillo,

Y se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, aralquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, arilsulfonilo ó alquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo,

Z se selecciona entre N ó CH;

R_{2} se selecciona entre hidrógeno, NR_{3}COAr, NR_{3}CO-heteroarilo, NR_{3}Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CCl=CH-Ar, CH=CCl-Ar, CH=CH-heteroarilo, CF=CH-heteroarilo, CH=CF-heteroarilo, -CCl=heteroarilo, CH=CCl-heteroarilo, OCH_{2}-Ar, OCH_{2}-heteroarilo ó NR_{3}CH_{2}Ar;

R_{3} se selecciona entre hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{10}; y

R_{4} se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alcoxi de C_{1}-C_{10}, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{10} fluorado o alcoxi de C_{1}-C_{10} fluorado

donde

arilo o Ar es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, de alquilo de C_{1}-C_{10}, alcoxi de C_{1}-C_{10}, alquilo de C_{1}-C_{10} fluorado, alcoxi de C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquil(C_{1}-C_{10})amino, o fenilo sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido donde los sustituyentes sobre el fenilo se seleccionan, independientemente, entre alquilo de C_{1}-C_{10}, , alcoxi de C_{1}-C_{10}, alquilo de C_{1}-C_{10} fluorado, alcoxi de C_{1}-C_{10} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquil(C_{1}-C_{10})amino, o heteroarilo; y

el heteroarilo es un sistema estable de anillo aromático monocíclico de cinco o seis eslabones, o un sistema de anillo heteroaromático benzo-condensado de nueve a diez eslabones, que consiste en átomos de carbono y uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S y está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente de alquilo de C_{1}-C_{10}, halógeno, arilo, heteroarilo, alcoxi de C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})amino, arilamino nitro o hidroxi;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto según la revindicación 1, donde

X se selecciona entre hidrógeno, halógeno, acilo de C_{2}-C_{6}, alquilo de C_{1}-C_{6}, aralquilo(C_{1}-C_{6}) alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, arilsulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})amino-alquilo(C_{1}-C_{4}), SO_{3}H ó =O cuando a es un enlace sencillo,.

Y se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{3}, aralquilo(C_{1}-C_{3}), alquil(C_{1}-C_{3})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo, arilcarbonilo, alquil(C_{1}-C_{3})sulfonilo, arilsulfonilo ó alquil(C_{1}-C_{3})aminocarbonilo,

R_{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno, aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) o nitro;

R_{2} se selecciona entre NR_{3}COAr, NR_{3}CO-heteroarilo, NR_{3}Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CCl=CH-Ar, CH=CCl-Ar, CH=CH-heteroarilo, CF=CH-heteroarilo, CH=CF-heteroarilo, -CCl=heteroarilo, CH=CCl-heteroarilo. OCH_{2}-Ar, OCH_{2}-heteroarilo o NR_{3}CH_{2}Ar; donde el grupo Ar puede estar sin sustituir o sustituido con uno o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquilo de C_{1}-C_{6} fluorado, alcoxi de C_{1}-C_{6} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquil(C_{1}-C_{4})amino o fenilo sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido, donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan, independientemente, de alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquilo de C_{1}-C_{6} fluorado, alcoxi de C_{1}-C_{6} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino de C_{1}-C_{4}, o heteroarilo; y donde el grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre alquilo de C_{1}-C_{6}, halógeno, arilo, heteroarilo, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})amino, arilamino, nitro o hidroxi;

R_{3} se selecciona entre hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}; y

R_{4} se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4} fluorado ó alcoxi de C_{1}-C_{4} fluorado,

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto según la reivindicación 2, donde:

A es C(O);

X se selecciona entre hidrógeno, SO_{3}H, o =O;

Y es hidrógeno;

R_{2} es NR_{3}COAr; y

R_{3} se selecciona entre hidrógeno o metilo;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. El compuesto según la reivindicación 3, donde

R_{2} es NHCOAr donde el grupo Ar es fenilo sustituido con fenilo sin sustituir, mono-sustituido o di-sustituido, donde los sustituyentes sobre el fenilo se seleccionan, independientemente, de alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, alquilo de C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi de C_{1}-C_{6} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino de C_{1}-C_{4}, o heteroarilo;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. El compuesto según la reivindicación 4, donde:

R_{2} es NHCOAr donde el grupo Ar es fenilo sustituido, donde el sustituyente sobre el grupo fenilo se selecciona entre fenilo y tolilo;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto según la reivindicación 5, seleccionado entre:

6-[4-[[(4'-Metil-2-bifenil-)carbonil]amino]benzoil]-1-metil-3,4-5,6-1-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol;

6-[4-[[(2-Bifenil-)carbonil]amino]benzoil]-3,4-5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indolona;

6-[4-[[(2-Bifenil-)carbonil]amino]benzoil]-2-cloro-3,4-5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol;

6-[4-[[(2-Bifenil-)carbonil]amino]benzoil]-2-(N,N-dimetilaminometil)-3,4-5,6-tetrahidro1H-azepino-[4,3,2-cd]indol;

Ácido 6-[4-[[-2-bifenil-)carbonil]amino]2-clorobenzoil]-3,4-5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol-2-sulfónico; ó

Ácido 6-[4-[[-2-bifenil-)carbonil]amino]2-clorobenzoil]-3,4-5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol-2-sulfónico;

6-[4-[[(2-Bifenil-)carbonil]amino]benzoil])-3,4-5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol;

Ácido 6-[4-[[-2-bifenil-)carbonil]amino]benzoil] - -3,4-5,6-tetrahidro-1H-azepino[4,3,2-cd]indol-2-sulfónico;

y las sales farmacéuticamente aceptables de ellos.

7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, que está adaptada para proporcionar una dosis de 0,1 mg/kg/día a300 mg/kg/día.

9. Un procedimiento para producción de una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición farmacéutica según la reivindicación 7 o la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de un estado mediado por un receptor de vasopresina, tal como hipertensión, fallo cardiaco congestivo, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, fallo renal, edema cerebral e isquemia, ataque apoplético, trombosis o retención de agua.