ES2336384T3 - Nuevas dihidropirazinas triciclicas como elementos de apertura del apertura del canal de potasio. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, -C(O)-alquilo C1-4, -C(O-alquilo C1-4 halogenado), -C(O)O-alquilo C1-4, -S(O)0-2-alquilo C1-4, ciano y nitro; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, -C(O)-alquilo C1-4, -C(O)-(alquilo C1-4 halogenado), -C(O)O-alquilo C1-4, -S(O)0-2-alquilo C1-4, ciano y nitro; n es de 1 a 2, R3 es hidrógeno o alquilo C1-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Nuevas dihidropirazinas tricíclicas como
elementos de apertura del canal de potasio.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de dihidropirazina tricíclica, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de
trastornos relacionados con el canal de potasio. Los compuestos de
la invención, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de
diversos trastornos. Estos incluyen, aunque sin limitación,
incontinencia urinaria, vejiga sobreactiva, hipertensión, disfunción
eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del
intestino irritable, hiperactividad de las vías respiratorias,
epilepsia, apoplejía, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, lesión
miocárdica, enfermedad de la arteria coronaria así como pérdida de
pelo y calvicie.
Los canales de iones desempeñan un papel
fundamental en la homeostasis de la función celular mediante la
regulación del movimiento transmembrana de iones. La actividad
celular puede verse afectada por las modificaciones de las
actividades de los canales de iones. Esto conduce a cambios en la
diferencia de potencial en la membrana. Los canales de potasio son
un grupo diverso y omnipresente de canales de iones. Regulan
principalmente el potencial de membrana restante de la celda y
atenúan el nivel de excitación de las células. Un canal K_{ATP}
funcional es un hetero-octámero ensamblado a partir
de cuatro subunidades de canal de potasio rectificadas hacia dentro
(Kir6.2) y cuatro subunidades receptoras de sulfonilurea (SUR). Hay
dos genes SUR, SUR1 y SUR2. Los canales SUR1/Kir6.2 se encuentran
en el páncreas y el cerebro. Dos variantes de empalme surgen a
partir del gen SUR2, SUR2A y SUR2B, que se diferencian únicamente
en los 42 aminoácidos C terminales. Los canales SUR2A/Kir6.2 se
encuentran en tejidos cardíaco y esquelético mientras que los
canales SUR2B/Kir6.2 se encuentran en músculo liso de muchos
tejidos incluyendo la vejiga (Aguilar-Bryan, 1998).
Un número de enfermedades o afecciones puede tratarse con los
elementos de apertura del canal de potasio. Esto incluye vejiga
sobreactiva, incontinencia urinaria, disfunción eréctil masculina,
trastornos sexuales femeninos, parto prematuro, hiperplasia
prostática benigna (BPH), dismenorrea, neurodegeneración, apoplejía,
dolor,
enfermedad de la arteria coronaria, angina, isquemia, trastornos alimentarios, síndrome del intestino irritable, alopecia.
enfermedad de la arteria coronaria, angina, isquemia, trastornos alimentarios, síndrome del intestino irritable, alopecia.
La incontinencia urinaria (IU) es una enfermedad
que puede afectar a la calidad global de la vida de un paciente. La
vejiga sobreactiva (OAB) es la forma más extendida de IU, con una
tasa de extensión informada del 40 al 70% de todos los casos de IU
diagnosticados (Wein, 2000). La OAB se caracteriza por los síntomas
de aumento de la frecuencia urinaria, urgencia y pérdida
involuntaria de orina. Una causa primaria de OAB es una vejiga
sobresensible que se contrae inesperada e involuntariamente. El
agente farmacéutico ideal debe suprimir la contracción involuntaria
mientras deja las contracciones de evacuado normales intactas. Los
elementos de apertura del canal de potasio sensibles a ATP (KCO)
pueden servir como estos agentes. Los canales de potasio sensibles
a ATP (K_{ATP}) se expresan en músculo liso de vejiga y funcionan
como reguladores clave del potencial de la membrana en reposo en
estas células. Los compuestos que abren selectivamente estos canales
hiperpolarizan la célula y disminuyen la excitabilidad celular,
dando como resultado la supresión de las contracciones involuntarias
de la vejiga, mientras que dejan el circuito de micción normal
intacto.
Jain, S. M. et al. Indian Journal of
Chemistry. 1991, 30B, 1037-1010 describe la síntesis
y selección farmacológica de
1,8-dioxo-9-(fenil
sustituido)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidroacridinas.
El documento WO00/51986 describe algunos compuestos de
ciclopentanona dihidropiridina que son útiles como bloqueadores del
canal de potasio. Los documentos EP0539153A y EP0539154A describen
algunos derivados de
acridina-1,8-diona para usar en el
tratamiento de la incontinencia urinaria. El documento DE2003148A
describe algunos compuestos de dihidropiridina.
La invención se refiere a compuestos de fórmula
I:
R^{1} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4}
halogenado, -C(O)-alquilo
C_{1-4}, -C(O-alquilo
C_{1-4} halogenado),
-C(O)O-alquilo
C_{1-4},
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-4}, ciano y nitro;
R_{2} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4}
halogenado, -C(O)-alquilo
C_{1-4}, -C(O)-(alquilo
C_{1-4} halogenado),
-C(O)O-alquilo
C_{1-4},
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-4}, ciano y nitro;
n es de 1 a 2,
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Es ilustrativa de la invención una composición
farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable
y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Una
ilustración de la invención es una composición farmacéutica
preparada mezclando cualquiera de los compuestos descritos
anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para
ilustrar la invención se da un proceso para preparar una composición
farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos
descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Para ejemplificar la invención se dan métodos
para tratar trastornos relacionados con los canales de iones,
preferiblemente un canal de ión potasio, más preferiblemente un
canal de ión potasio sensible a ATP, que comprende administrar a un
sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz
de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas
descritos anteriormente.
Un ejemplo de la invención es un método para
tratar un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en
incontinencia urinaria, vejiga sobreactiva, hipertensión, disfunción
eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del
intestino irritable, hiperactividad de las vías respiratorias,
epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad de la arteria coronaria,
pérdida de pelo y calvicie, preferiblemente incontinencia urinaria,
que comprende administrar, a un sujeto en necesidad del mismo, una
cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones
farmacéuticas descritos anteriormente.
Otro ejemplo de la invención es el uso de
cualquiera de los compuestos descritos en este documento en la
preparación de un medicamento para tratar: (a) incontinencia
urinaria, (b) vejiga sobreactiva, (c) hipertensión (d) disfunción
eréctil (e) trastornos sexuales femeninos (f) dismenorrea (g)
síndrome del intestino irritable (h) hiperactividad de las vías
respiratorias (i) epilepsia (j) apoplejía (k) enfermedad de
Alzheimer (I) enfermedad de Parkinson (m) lesión miocárdica (n)
enfermedad de la arteria coronaria (o) pérdida de cabello o (p)
calvicie, en un sujeto en necesidad del mismo.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y n son como se han definido en este documento. Los compuestos de la
presente invención son elementos de apertura de los canales de
potasio. Los compuestos de la presente invención, por lo tanto, son
útiles para el tratamiento de diversos trastornos incluyendo, aunque
sin limitación, incontinencia urinaria, vejiga sobreactiva,
hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos,
dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de
las vías respiratorias, epilepsia, apoplejía, enfermedades de
Alzheimer y Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad de la arteria
coronaria, así como pérdida de cabello y calvicie. Preferiblemente,
los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento
de incontinencia urinaria o vejiga
sobreactiva.
Como se usa en este documento
"halógeno" se referirá a cloro, bromo, flúor y yodo.
Preferiblemente, el halógeno es cloro, bromo o flúor, más
preferiblemente cloro o flúor.
Como se usa en este documento, el término
"alquilo" se usa solo o como parte de un grupo
sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas. Por ejemplo,
los radicales alquilo incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, t-butilo,
pentilo y similares. Análogamente, el término "alquilo
C_{1-4}" se use solo o como parte de un
grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas que
contienen 4 átomos de carbono. Por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo y
t-butilo.
Como se usa en este documento, a menos que se
indique otra cosa "alcoxi" se use solo o como parte de un
grupo sustituyente denotará un radical éter de oxígeno de los
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos
anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, n-hexiloxi y similares.
Análogamente, el término "alcoxi
C_{1-4}" se use solo o como parte de un
grupo sustituyente, denotará un radical éter de oxígeno de los
grupos alquilo C_{1-4} de cadena lineal o
ramificada descritos anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, sec-butoxi,
t-butoxi y similares.
Como se usa en este documento, a menos que se
indique otra cosa la expresión "alquilo
C_{1-4} sustituido con halógeno" se
referirá a cualquier grupo alquilo C_{1-4} como se
ha definido anteriormente sustituido con al menos un átomo de
halógeno, preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor.
Los ejemplos adecuados incluyen, aunque sin limitación, -CF_{3},
-CHF_{2}, -CH_{2}-CF_{3},
-CF_{2}-CF_{2}-CF_{2}-CF_{3}
y similares. Análogamente, como se usa en este documento, a menos
que se indique otra cosa, la expresión "alcoxi
C_{1-4} sustituido con halógeno", se
referirá a cualquier grupo alcoxi C_{1-4} como se
ha definido anteriormente sustituido con al menos un átomo de
halógeno, preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor.
Los ejemplos adecuados incluyen, aunque sin limitación -OCF_{3},
-OCHF_{2}, OCH_{2}-CF_{3},
-OCF_{2}-CF_{2}-CF_{2}-CF_{3},
y similares.
Como se usa en este documento, a menos que se
indique otra cosa, "arilo" se referirá a grupos
aromáticos carbocíclicos no sustituidos tales como fenilo, naftilo
y similares. Preferiblemente, el grupo arilo es fenilo o naftilo,
más preferiblemente, fenilo.
Como se usa en este documento, a menos que se
indique otra cosa, la expresión "parcialmente
insaturado" cuando se refiere a una estructura de anillo se
referirá a que la estructura de anillo es estable y contiene al
menos un enlace insaturado (es decir, al menos un doble enlace).
Los ejemplos adecuados incluyen, aunque sin limitación,
ciclohexenilo y similares.
Como se usa en este documento, a menos que se
indique otra cosa, "heteroarilo" denotará cualquier
estructura de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros
que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo
que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a tres
heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el
grupo que consiste en O, N y S; o una estructura de anillo aromático
bicíclico de nueve o diez miembros que contiene al menos un
heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S,
que opcionalmente contiene de uno a cuatro heteroátomos adicionales
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O,
N y S. El grupo heteroarilo puede unirse a cualquier heteroátomo o
átomo de carbono del anillo de manera que de como resultado una
estructura estable.
Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados
incluyen, aunque sin limitación pirrolilo, furilo, tienilo,
oxazolilo, imidazolilo, purazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolizinilo, indolilo,
isoindolinilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo,
benzoimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolizinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinnolinilo,
ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo,
pteridinilo y similares.
Como se usa en este documento, el término
"heterocicloalquilo" denotará cualquier estructura de
anillo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, de cinco a
siete miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado
entre el grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene
de uno a tres heteroátomos adicionales, seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S o un
sistema de anillo bicíclico parcialmente aromático o parcialmente
insaturado, saturado, de nueve a diez miembros, que contiene al
menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O,
N y S, que opcionalmente contiene de uno a cuatro heteroátomos
adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en O, N y S. El grupo heterocicloalquilo puede unirse a
cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de manera que de
como resultado una estructura estable.
Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo
adecuados, incluyen, aunque sin limitación, pirrolinilo,
pirrolidinilo, dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo,
ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, indolinilo,
cromenilo, 3,4-metilendioxifenilo,
2,3-dihidrobenzofurilo y similares.
Como se usa en este documento, a menos que se
indique otra cosa, el término "heterociclilo" se
referirá a cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo, como se ha
definido anteriormente. Preferiblemente, el grupo heterociclilo
comprende al menos un átomo de nitrógeno. Más preferiblemente, el
grupo heterociclilo comprende de uno a tres heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, S
y N. Más preferiblemente aún, el grupo heterociclilo comprende de
uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre el
grupo que consiste en O, S y N. Preferiblemente, el grupo
heterociclilo comprende un átomo de N y comprende además un
heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre el grupo
que consiste en O, S y N. Preferiblemente, el grupo heterociclilo
es saturado, aromático o parcialmente aromático, más preferiblemente
el grupo heterociclilo es aromático o
benzo-condensado. Preferiblemente, el heterociclilo
se selecciona entre el grupo que consiste en
4,5-dihidro-oxazolilo, piperidinilo,
imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piridazinilo,
indolinilo, indazolilo, isoindolilo,
pirrolo[3,4-c]piridinilo,
benzoimidazolilo, benzoiso-tiazolilo,
benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo,
quinolinilo e isoquinolinilo.
Como se usa en este documento la notación
"*"denotará la presencia de un centro estereogénico.
Cuando un grupo particular está
"sustituido" (por ejemplo, arilo, heterocicloalquilo,
heteroarilo), este grupo puede tener uno o más sustituyentes,
preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de
uno a tres sustituyentes, aún más preferiblemente de uno a dos
sustituyentes, seleccionados independientemente entre la lista de
sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes, el término
"independientemente" significa que cuando es posible más
de uno de dichos sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser
iguales o diferentes entre sí.
Para proporcionar una descripción más concisa,
algunas de las expresiones cuantitativas dadas en este documento no
se califican con el término "aproximadamente". Se
entiende que se use explícitamente o no el término
"aproximadamente", cada cantidad dada en este documento
pretende referirse al valor real dado y también pretende referirse a
la aproximación a dicho valor dado que se inferiría razonablemente
basándose en la experiencia habitual en la técnica, incluyendo
aproximaciones debidas a condiciones experimentales y/o mediciones
para dicho valor dado.
Como se usa en este documento, a menos que se
indique de otra manera el término "grupo saliente" se
referirá a un átomo o grupo cargado o no cargado que se separa
durante una reacción de sustitución o desplazamiento. Los ejemplos
adecuados incluyen, aunque sin limitación Br, CI, I, mesilato,
tosilato y similares.
Como se usa en este documento, a menos que se
indique otra cosa, la expresión "grupo protector de
nitrógeno" se referirá a un grupo que puede unirse a un
átomo de nitrógeno para proteger dicho átomo de nitrógeno de
participar en una reacción y que puede retirarse fácilmente después
de la reacción. Los grupos protectores de nitrógeno adecuados
incluyen, aunque sin limitación, carbamatos - grupos de fórmula
-C(O)O-R, en la que R es, por
ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo,
feniletilo, CH_{2}=CH-CH_{2}-, y similares;
amidas - grupos de fórmula -C(O)-R' en la
que R' es, por ejemplo, metilo, fenilo, trifluorometilo y similares;
derivados de N-sulfonilo - grupos de fórmula
-SO_{2}-R'' en la que R'' es por ejemplo tolilo,
fenilo, trifluorometilo,
2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il-,
2,3,6-trimetil-4-metoxibenceno
y similares. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados pueden
encontrarse en textos tales como TW Greene & P.G.M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,
1991.
Según la nomenclatura convencional usada en esta
descripción, se describe en primer lugar la parte terminal de la
cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad adyacente
hacia el punto de unión. De esta manera, por ejemplo, un
sustituyente "fenil-alquil
C_{1-4}-amino-carbonil-alquil
C_{1-4}" se refiere a un grupo de fórmula
Las abreviaturas usadas en la memoria
descriptiva, particularmente en los esquemas y los ejemplos, son las
siguientes:
- DCM =
- Diclorometano
- DMAC =
- Dimetilacetamida
- DMF =
- N,N-Dimetilformamida
- DMSO =
- Dimetilsulfóxido
- Et =
- Etilo (es decir, -CH_{2}CH_{3})
- EtI =
- Yoduro de Etilo
- EtOAc =
- Acetato de Etilo
- HPLC =
- Cromatografía Líquida de Alta Presión
- KO-t-Bu o t-Bu-OK =
- t-Butóxido Potásico
- Me =
- Metilo (es decir -CH_{3})
- Mel =
- Yoduro de Metilo
- MeOH =
- Metanol
NaNH_{2} =
- NaOAc =
- Acetato Sódico
- TEA o Et_{3}N =
- Trietilamina
- THF =
- Tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "sujeto", como se usa en
este documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero,
más preferiblemente un ser humano que ha sido el objeto de
tratamiento, observación o experimentación.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz", como se usa en este documento, se refiere a la
cantidad de un compuesto activo o agente farmacéutico que suscita
la respuesta biológica o médica en un sistema de tejido, animal o
ser humano que se está siendo investigado por un investigador,
veterinario, doctor en medicina u otro médico, que incluye el
alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno a tratar.
Como se usa en este documento, el término
"composición" pretende abarcar un producto que comprende
los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como cualquier producto que de como resultado, directa o
indirectamente, las combinaciones de los ingredientes especificados
en las cantidades especificadas.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta
invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir
por consiguiente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen
dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como
diastereómeros. Se entiende que todos estos isómeros y mezclas de
los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente
invención. Adicionalmente, algunas de las formas cristalinas de los
compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende
incluirlos en la presente invención. Además, algunos de los
compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o
disolventes orgánicos comunes, tales como solvatos que se pretenden
abarcar dentro del alcance de esta invención.
La presente invención incluye dentro de su
alcance "sales farmacéuticamente aceptables" de los
compuestos de esta invención. Para usar en medicina, las sales de
los compuestos de esta invención se refieren a sales
farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Sin embargo, otras sales
pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con
esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las
sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos
incluyen sales de adición de ácidos que, por ejemplo, pueden
formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de
un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico,
ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico,
ácido carbónico o ácido fosfórico. Adicionalmente, cuando los
compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de
metales alcalinos, por ejemplo, sales sódicas o potásicas; sales de
metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y
sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales
de amonio cuaternario. De esta manera, las sales farmacéuticamente
aceptables representativas incluyen las siguientes:
- \quad
- acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxi-naftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal amónica de N-metilglucamina, oleato, pamoato (emcarbonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ácidos y bases representativos que pueden
usarse en la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables
incluyen los siguientes:
- \quad
- ácidos como ácido acético, ácido 2,2-dicloroláctico, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, L-ácido glutámico, ácido \alpha-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (\pm)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (\pm)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico, y
- \quad
- bases incluyendo amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido cálcico, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido sódico, trietanolamina, trometamina e hidróxido de cinc.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la presente invención,
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno,
halógeno, carboxi, alquilo C_{1-4}, alquilo
C_{1-4} halogenado,
-C(O)-alquilo C_{1-4},
-C(O)-(alquilo C_{1-4} halogenado),
-C(O)O-alquilo
C_{1-4},
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-4}, ciano, nitro; en otra realización de la
presente invención R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste
en hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; en otra realización de la
presente invención R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste
en halógeno y ciano; en otra realización de la presente invención
R^{1} es ciano.
En una realización de la presente invención,
R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno,
halógeno, carboxi, alquilo C_{1-4}, alquilo
C_{1-4} halogenado,
-C(O)-alquilo C_{1-4},
-C(O)-(alquilo C_{1-4} halogenado),
-C(O)O-alquilo
C_{1-4},
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-4}, ciano, nitro; en otra realización de la
presente invención R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste
en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro; en otra realización de la
presente invención R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste
en hidrógeno y halógeno; en otra realización de la presente
invención R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en
halógeno.
En una realización de la presente invención
R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo C_{1-4},
-C(O)-alquilo C_{1-4},
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-4}; en otra realización de la presente
invención R^{3} es hidrógeno y alquilo C_{1-4};
en otra realización de la presente invención R^{3} es
hidrógeno.
En una realización de la presente invención, n
se selecciona entre el número que consiste en 1 y 2; en otra
realización de la presente invención, n se selecciona entre el
número que consiste en 2.
Las realizaciones adicionales de la presente
invención, incluyen aquellas en las que los sustituyentes
seleccionados para una o más de las variables definidas en este
documento (es decir, R^{1}, R^{2}, R^{3} y n) se seleccionan
independientemente para ser cualquier sustituyente individual o
cualquier subconjunto de sustituyentes seleccionados entre la lista
completa definida en este documento.
Los compuestos representativos de la presente
invención son como se muestran en la Tabla 1 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
de acuerdo con los procesos descritos en el Esquema 1,
Esquema
1
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente
sustituido de fórmula (II); un compuesto conocido o un compuesto
preparado por métodos conocidos se hace reaccionar con un compuesto
de formula (III) adecuadamente sustituido, compuestos conocidos, en
presencia del catalizador Rh(OAc)_{2} dímero,
preferiblemente a una temperatura en el intervalo de
aproximadamente 50ºC y aproximadamente 100ºC, más preferiblemente a
una temperatura de aproximadamente 70ºC, en el disolvente orgánico
de benceno, tolueno y similares, para producir el compuesto
correspondiente de fórmula (IX).
\newpage
El compuesto de fórmula (IX) se trata con una
fuente de amonio, tal como hidróxido de amonio, acetato de amonio y
similares, y un disolvente orgánico tal como DMF, DMAC, THF y
similares, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente
50ºC y aproximadamente 100ºC, para producir los compuestos de
fórmula (X) correspondientes.
El compuesto de fórmula (X) se trata con una
base, tal como amida sódica, hidruro sódico,
t-butóxido potásico y similares, en un disolvente
orgánico tal como DMF, DMAC, THF y similares, a un una temperatura
en el intervalo de aproximadamente 50ºC y 80ºC, para producir los
compuestos de fórmula (XI) correspondientes.
El compuesto de fórmula (XI) se trata con un
electrófilo, tal como haluro de alquilo, haluro de acilo, anhídrido
de acilo y similares, en presencia de una base, tal como hidruro
sódico, t-butóxido potásico y similares, en un
disolvente orgánico, tal como DMF, DMAC, THF y similares, a una
temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC y 25ºC, para
producir los compuestos de fórmula (XII) correspondientes.
Durante cualquiera de los procesos para la
preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser
necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de
cualquiera de las moléculas aceptadas. Esto puede conseguirse
mediante grupos protectores convencionales tales como los descritos
en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie,
Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los
grupos protectores pueden retirarse en una fase posterior
conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
Un especialista en la técnica reconocerá que
cuando una etapa de reacción de la presente invención puede
realizarse en diversos disolventes o sistemas disolventes, dicha
etapa de reacción puede realizarse también en una mezcla de los
disolventes o sistemas disolventes adecuados.
La presente invención comprende adicionalmente
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de
fórmula (I) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los
compuestos de la invención descritos en este documento como el
ingrediente activo pueden prepararse por mezcla íntima del
compuesto o compuestos con un vehículo farmacéutico de acuerdo con
las técnicas de combinación farmacéutica convencionales. El
vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de
la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). De
esta manera, para preparaciones orales líquidas tales como
suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos
adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes
aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes colorantes y
similares; para las preparaciones orales sólidas, tales como
polvos, cápsulas y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados
incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación,
lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las
preparaciones orales sólidas pueden recubrirse también con
sustancias tales como azúcares o tener un recubrimiento entérico
para modular el sitio de absorción principal. Para administración
parenteral, el vehículo consistirá normalmente en agua estéril y
pueden añadirse otros ingredientes para aumentar la solubilidad o
la conservación. Las suspensiones o soluciones inyectables pueden
prepararse también utilizando vehículos acuosos junto con los
aditivos apropiados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, uno o más de los compuestos de la presente
invención seleccionados como el ingrediente activo se mezclan de
forma íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas
de combinación farmacéutica convencionales, vehículo que puede tomar
una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de
preparación deseada para la administración, por ejemplo oral o
parenteral, tal como intramuscular. En la preparación de las
composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse
cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. De esta manera,
para preparaciones orales líquidas, tal como por ejemplo,
suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos
adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes
aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para
preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos,
cápsulas, comprimidos encapsulados, cápsulas en gel y comprimidos,
los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares,
diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes,
agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de
administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de
dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso, obviamente,
se emplean los vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los
comprimidos pueden recubrirse con azúcar o recubrirse entéricamente
por técnicas convencionales. Para la administración parenteral, el
vehículo normalmente comprenderá agua estéril, aunque pueden
incluirse otros ingredientes, por ejemplo, con fines tales como
ayudar en la solubilidad o para conservación. Pueden prepararse
también suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse
vehículos líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados.
Las composiciones farmacéuticas de este documento contendrán, por
unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo,
inyección cucharilla y similar, una cantidad del ingrediente activo
necesario para suministrar una dosis eficaz como se ha descrito
anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de este documento
contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido,
cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharilla y similar, de
aproximadamente 50-100 mg y pueden darse a una
dosificación de aproximadamente 0,5-5,0 mg/kg/día,
preferiblemente de aproximadamente 1,0-3,0
mg/kg/día. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse
dependiendo del requisito de los pacientes, la gravedad de la
afección a tratar y el compuesto empleado. Puede emplearse el uso de
administración diaria o dosificación post periódica.
Preferiblemente estas composiciones están en
formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras,
cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales
estériles, aerosoles o pulverizadores líquidos medidos, gotas,
ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para
administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal o
para administración por inhalación o insuflación. Como alternativa,
la composición puede presentarse en una forma adecuada para
administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo,
una sal insoluble del compuesto activo tal como la sal decanoato,
puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para
inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales
como comprimidos, el ingrediente activo principal, se mezcla con un
vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de formación de
comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa,
sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio,
fosfato dicálcico o gomas; y otros diluyentes farmacéuticos, por
ejemplo agua, para formar una composición de
pre-formulación sólida que contiene una mezcla
homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a
estas composiciones de pre-formulación como
homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se ha dispersado
uniformemente por toda la composición, de manera que la composición
puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación
equitativamente eficaces tales como comprimidos, píldoras y
cápsulas. Esta composición de pre-formulación sólida
se subdivide después en formas de dosificación unitarias del tipo
descrito anteriormente que contienen de 0,1 a aproximadamente 500
mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos
o píldoras de la nueva composición pueden recubrirse o combinarse
de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que da la
ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o
píldora puede comprender una dosificación interna y un componente
de dosificación externa, estando este último en forma de una
envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse
mediante una capa entérica que sirve para resistir la disgregación
en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al
duodeno o se retrase su liberación. Pueden usarse diversos
materiales tales como capas entéricas o recubrimientos, materiales
tales que incluyen un número de ácidos poliméricos con materiales
tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de
celulosa.
celulosa.
Las formas líquidas en las que las nuevas
composiciones de la presente invención pueden incorporarse para
administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones
acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u
oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como
aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o
aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos
similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para las
suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales
como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano,
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o
gelatina.
El método de tratamiento de los trastornos
relacionados con los canales de iones, por ejemplo los canales de
ión potasio, descrito en la presente invención puede realizarse
usando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los
compuestos como se define en este documento y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede
contener entre aproximadamente 0,01 mg y 1000 mg, preferiblemente
aproximadamente de 1 a 500 mg, más preferiblemente de 10 a 100 mg
del compuesto y puede constituirse en cualquier forma adecuada para
el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen
excipientes farmacéuticos necesarios e inertes incluyendo, aunque
sin limitación, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes,
aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes y
recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral
incluyen formas sólidas tales como píldoras, comprimidos,
comprimidos encapsulados, cápsulas (incluyendo cada una
formulaciones de liberación inmediata, de liberación temporizada y
de liberación sostenida), gránulos y polvos y formas líquida, tales
como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las
formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones
estériles, emulsiones y suspensiones.
Ventajosamente, los compuestos de la presente
invención pueden administrarse en una sola dosis diaria o la
dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de
dos, tres o cuatro veces al día. Adicionalmente, los compuestos
para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal
mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados o por
parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los especialistas
habituales en la técnica. Para administrar en forma de un sistema de
suministro transdérmico, la administración de la dosificación, por
supuesto, será continua en lugar de intermitente durante el régimen
de dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral en
forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo
puede combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable
no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y similares.
Además, cuando se desee o sea necesario, los aglutinantes;
lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados
pueden incorporarse también en la mezcla. Los aglutinantes adecuados
incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales
tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de
maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga,
tragacanto u oleato sódico, estearato sódico, estearato de
magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y
similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón,
metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Las formas líquidas en los agentes de suspensión
o dispersión adecuadamente aromatizados tales como gomas sintéticas
y naturales, por ejemplo, tragacanto, goma arábiga, metil celulosa y
similares. Para administración parenteral, se desean suspensiones y
soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que generalmente
contienen conservantes adecuados se emplean cuando se desea una
administración intravenosa.
El compuesto de la presente invención puede
administrarse también en forma de sistemas de suministro de liposoma
tal como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas
unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden
formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como colesterol,
estearilamina o fofatidilcolinas.
\newpage
Los compuestos de la presente invención pueden
suministrarse también mediante el uso de anticuerpos monoclonales
como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del
compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden acoplarse
también con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles.
Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de
pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol,
polihidroxi-etilaspartamidafenol, u óxido de
polietileno polilisina sustituido con un resto palmitoílo.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden
acoplarse a una clase polímeros biodegradables útiles para conseguir
la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido
poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico,
poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos,
policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o
anfipáticos de hidro-
geles.
geles.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse en cualquiera de las anteriores composiciones y de
acuerdo con regímenes de dosificación establecidos en la técnica
cuando se requiera el tratamiento de los trastornos relacionados
con canales de iones, por ejemplo los canales de ión potasio.
La dosificación diaria de los productos puede
variarse en un amplio intervalo de 0,01 a 1,000 mg por ser humano
adulto por día. Para la administración oral, las composiciones se
proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen
0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100,
150, 200, 250, 500 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el
ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. Una
cantidad eficaz del fármaco se suministra habitualmente a un nivel
de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 300
mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de
aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal
por día, más preferiblemente, de aproximadamente 1,0 a
aproximadamente 3,0 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos
pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día.
Las dosificaciones óptimas a administrar pueden
determinarlas fácilmente los especialistas en la técnica y variarán
con el compuesto particular usado, el modo de administración, la
potencia de la preparación, el modo de administración y el avance
del estado de la enfermedad. Además, los factores asociados con el
paciente particular a tratar, incluyendo la edad del paciente,
peso, dieta y tiempo de administración, darán como resultado la
necesidad de ajustar las dosificaciones.
Los siguientes ejemplos se muestran para ayudar
a comprender la invención y no pretenden ni deben considerarse
limitantes de ninguna manera de la invención mostrada en las
reivindicaciones que se dan a continuación.
Los ejemplos que siguen, algunos productos de
síntesis se muestran como aislados en forma de residuo. Un
especialista en la técnica entenderá que el término
"residuo" no se limita al estado físico en que el
producto se aisló y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un
aceite, una espuma, una goma, un jarabe y similares.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-Diazo-ciclohexano-1,3-diona
(2 mmol), preparado por el procedimiento conocido en la
bibliografía, 3-ciano-anilina (1
mmol) y dímero de acetato de rodio (0,01 mmol) en benceno (10 ml) se
calentaron a 80ºC durante 4-6 h. El sólido se
retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar un aceite
de color amarillo, que se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice dando el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) \delta 12,8 (s a,
2H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,76 (m,
2H), 2,75 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,11 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+}
340.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, usando
2-diazo-ciclohexano-1,3-diona
y 3,4-difluoro-anilina como
materiales de partida para producir el compuesto del título en forma
de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) \delta 6,95 (c, J =
8,5 Hz, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 2,65 (m, 8H), 2,10 (m,
4H). EM (m/z): MH^{+} 350.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, usando
2-diazo-ciclohexano-1,3-diona
y 3-yodoanilina como materiales de partida para
producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) \delta 7,05 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,5 Hz, 2H),
2,75 (m, 8H), 2,15 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 440.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, usando
2-diazo-ciclohexano-1,3-diona
y
3-bromo-4-fluoroanilina
como materiales de partida para producir el compuesto del título en
forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) \delta 6,90 (m, J =
8,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,60 (m, 8H),
2,10 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 411.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, usando
2-diazo-ciclopentano-1,3-diona
y 3-cianoanilina como materiales de partida para
producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) \delta 7,06 (m, J =
7,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,55 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 2,45 (m, 4H),
2,23 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 311.
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Se trató
3-[bis-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benzonitrilo
(0,6 mmol) en DMF (5 ml) con NH_{4}OAc (3,0 mmol)) a 80ºC durante
6 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y
agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para dar el
material bruto, que se purificó después por cromatografía en
columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título en
forma de un sólido de color pardo. ^{1}H RMN: (CDCl_{3})
\delta 9,10 (a, 2H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,75
(m, J = 8,5 Hz, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,63 (m, 4H), 1,55 (m, 4H). EM
(m/z): MH^{+} 338.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 6, usando
3,4-difluoro-[bis-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benceno
como material de partida para producir el compuesto del título en
forma de un sólido de color pardo.
^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO)
\delta 7,06 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,55 (m, J = 7,5
Hz, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,23 (m, 4H), 1,45 (m, 4H). EM (m/z):
MH^{+} 311.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 6, usando
3-yodo-[bis-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benceno
como material de partida para producir el compuesto del título en
forma de un sólido de color pardo.
^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO)
\delta 7,10 (m, J = 8,0 Hz; 1H), 7,00 (s, 1H), 6,60 (m; J = 8,0
Hz, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,30 (m, 4H), 1,70 (m, 4H). EM (m/z):
MH^{+} 439.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, usando
3-bromo-4-fluoro-[bis-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benceno
como material de partida produjo el compuesto del título en forma
de un sólido de color pardo.
^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO)
\delta 7,10 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,75 (m, J = 7,5
Hz, 1H), 2,60 (m, 4H), 2,20 (m, 4H), 1,75 (m, 4H). EM (m/z):
MH^{+} 410.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, usando
3-[bis-(2-hidroxi-5-oxo-ciclopent-1-amino]-benzonitrilo
como material de partida produjo los compuestos del título en forma
de un sólido de color pardo. EM (m/z): MH^{+} 310, MNa^{+}
332.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-[(2-Amino-6-oxo-ciclohex-1-enil)-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benzonitrilo
(0,4 mmol)) en THF (5 ml) se trató con NaNH_{2} (1 mmol) a 70ºC
durante 6 h. El disolvente se retiró y el residuo se repartió entre
DCM y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para dar el
material bruto, que se purificó después por cromatografía en columna
sobre gel de sílice para dar el compuesto del título en forma de un
sólido de color blanco.
^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO)
\delta 9,90 (s a, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,5
Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,62 (m, 4H), 2,48
(m, 4H), 2,01 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 320.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11,
usando
3,4-difluoro-[(2-amino-6-oxo-ciclohex-1-enil)-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benceno
como material de partida produjo el compuesto del título en forma
de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO)
\delta 10,01 (s a, 1H), 7,10 (c, J = 9,5 Hz, 1H), 6,45 (m, J = 7,5
Hz, 1H), 6,30 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 2,60 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,00
(m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 331.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11,
usando
3-yodo-[(2-amino-6-oxo-ciclohex-1-enil)-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benceno
como material de partida produjo los compuestos del título en forma
de un sólido gris. ^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO)
\delta 10,00 (s a, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,5
Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,46 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,65 (m, 4H), 2,40
(m, 4H), 1,95 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 421.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11,
usando
3-bromo-4-fluoro-[(2-amino-6-oxo-ciclohex-1-enil)-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benceno
como material de partida produjo el compuesto del título en forma
de un sólido de color gris. ^{1}H RMN:
(d_{6}-DMSO) \delta 9,95 (s a, 1H), 7,05 (m, J =
7,5 Hz, 1H), 6,60 (s, Hz, 1H), 6,28 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 2,65 (m,
4H); 2,40 (m, 4H); 2,04 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 392.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11,
usando
3-[bis-(2-hidroxi-5-oxo-ciclopent-1-enil)-amino]-benzonitrilo
como material de partida produjo el compuesto del título en forma
de un sólido de color gris.
^{1}H NM R: (d_{6}-DMSO)
\delta 9,95 (s a, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 2,55 (m, 4H), 2,40
(m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 292.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron células de meduloblastoma humano
TE671 a partir de ATCC y se cultivaron en medio de Eagle modificado
por Dulbecco (DMEM) complementado con suero bovino fetal al 10%, 10
U/ml de penicilina y 100 U/ml de estreptomicina. El día antes del
ensayo, las células se colocaron en placas en placas de 96 pocillos
negras a 50 K/pocillo. En el día del ensayo, los medios de cultivo
se retiraron, después se añadieron a cada pocillo 100 \mul de
tampón FLIPR (HEPES 20 mM, NaCl 120 mM, KCl 2 mM, CaCl_{2} 2 mM,
MgCl_{2} 1 mM, glucosa 5 mM) y 100 \mul de Colorante de Ensayo
Potencial de Membrana (Molecular Devices) disuelto en tampón FLIPR.
Las células se incubaron a temperatura ambiente durante 15 a 30
minutos.
El efecto de los compuestos de ensayo sobre los
canales de KATP se evaluó en un lector de placa de formación de
imágenes fluorométricas (FLIPR, Molecular Devices) a temperatura
ambiente. Después de un período de medida inicial, se añadieron 50
\mul de una solución madre 5X de compuesto de ensayo preparado en
tampón FLIPR y un cambio fluorescente se controló durante 3
minutos. Después de esta lectura, se añadió gliburida, un bloqueador
del canal de KATP, a una concentración final de 5 \muM para
comprobar la especificidad del compuesto de ensayo como elemento de
apertura del canal de KATP. La hiperpolarización resultante de la
apertura del canal de KATP se observó como una disminución en la
intensidad fluorescente.
Los compuestos representativos de la presente
invención se han ensayado de acuerdo con el procedimiento descrito
anteriormente, cuyos resultados se muestran de la Tabla BIO1 a
continuación. La actividad del compuesto de ensayo se determinó
como el porcentaje. Un compuesto se designó como activo si se
producía más o igual al 10% de respuesta a 30 \muM. Un compuesto
se designó como inactivo si producía menos del 10% de respuesta a
30 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Como una realización específica para una
composición oral, 100 mg del compuesto preparado como en el Ejemplo
11 se formularon con suficiente lactosa finamente dividida para
proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una
cápsula de gelatina dura de tamaño O.
Aunque la memoria descriptiva anterior muestra
los principios de la presente invención, proporcionando ejemplos
con el fin de ilustración, se entenderá que la práctica de la
invención incluye todas las variaciones, adaptaciones y/o
modificaciones habituales que se incluyen dentro del alcance de las
siguientes reivindicaciones.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula I:
R^{1} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4}
halogenado, -C(O)-alquilo
C_{1-4}, -C(O-alquilo
C_{1-4} halogenado),
-C(O)O-alquilo
C_{1-4},
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-4}, ciano y nitro;
R_{2} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4}
halogenado, -C(O)-alquilo
C_{1-4}, -C(O)-(alquilo
C_{1-4} halogenado),
-C(O)O-alquilo
C_{1-4},
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-4}, ciano y nitro;
n es de 1 a 2,
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
31, en el que
R^{1} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno, flúor, bromo, cloro, ciano;
R^{2} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano;
n se selecciona entre 1 a 2.
R^{3} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la
reivindicación 1.
4. Una composición farmacéutica preparada
mezclando un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 para usar
en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con los
canales de iones.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que el canal de iones es un canal de ión potasio.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que el canal iones es un canal de ión potasio sensible a ATP.
8. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que el trastorno relacionado con los canales de iones se selecciona
entre el grupo que consiste en incontinencia urinaria, vejiga
sobreactiva, hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales
femeninos, dismenorrea, síndrome del intestino irritable,
hiperactividad de las vías respiratorias, epilepsia, apoplejía,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión miocárdica,
enfermedad de la arteria coronaria, pérdida de cabello y
calvicie.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que el trastorno relacionado con los canales de iones se selecciona
entre el grupo que consiste en incontinencia urinaria y vejiga
sobreactiva.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 para
usar en un método para tratar un trastorno seleccionado entre el
grupo que consiste en incontinencia urinaria, vejiga sobreactiva,
hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos,
dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de las
vías respiratorias, epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad de la
arteria coronaria, pérdida del cabello y calvicie.
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