ES2349594T3 - Derivados de 2-amino-quinazolín usados como inhibidores de b-secretase (bace). - Google Patents
Derivados de 2-amino-quinazolín usados como inhibidores de b-secretase (bace). Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (III) **(Ver fórmula)** en el que R0 está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, metilo y CF3; R1 está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi y metil-carbonil; R6 está seleccionado del grupo consistente en C1-6alquilo y C1-6alquilo sustituido con hidroxi; d es un número entero de 0 a 1; L2 está seleccionado del grupo consistente en -O-, -S(O)0-2-, -NRQ-; en el que RQ está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, metilo y C1-4alquilo; R7 está seleccionado del grupo consistente en cicloalquilo, cicloalquilo-C1-4alquilo, arilo, C1-4alquilo-arilo, arilo-C1-4alquilo, parcialmente no saturado carbociclilo, parcialmente no saturado carbociclilo-C1-4alquilo, heteroarilo, heteroarilo-C1-4alquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo-C1-4alquilo; en el que el grupo arilo, cicloalquilo, parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, tanto solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con halógeno, C1-4alcoxi sustituido con halógeno, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, C1-4alquiloamino, di(C1-4alquilo)amino, 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno); L3 está seleccionado del grupo consistente en -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NRA-, -N(CN)-, -NRA-C(O)-, -C(O)-NRA-, -NRA-C(S)-, -C(S)-NRA-, -NRA-SO2-, -SO2-NRA-, -NRA-SO-, -SO-NRA, -NRA-C(O)O-, -OC(O)-NRA-, -O-SO2-NRA, -NRA-SO2-O-, -NRA-C(O)-NRB-, -NRA-C(S)-NRB- y -NRA-SO2-NRB-; en el que cada RA y RB es independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, C1-8alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con C1-4aralquilooxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo-C1-4alquilo-, C1-4aralquilo, heteroarilo-C1-4alquilo-, heterocicloalquilo-C1-4alquilo- y espiro-heterociclilo; en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, bien sólo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, C1-4alquiloamino, di(C1-4alquilo)amino, -SO2-N(RCRD), 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno); en el que cada RC y RD está independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y C1-4alquilo; R8 está seleccionado del grupo que consiste en C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, bifenilo, parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo-C1-4alquilo-, C1-4aralquilo, parcialmente no saturado carbociclilo-C1-4alquilo-, heteroarilo-C1-4alquilo-, heterocicloalquilo-C1-4alquilo- y espiro-heterociclilo; en el que el C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, bien solo o como parte de un grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-C1-4aralquilo, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)O-C1-4aralquilo, -C1-4alquilo-C(O)O-C1-4alquilo, -C1-4alquilo-S-C1-4alquilo, -C(O)-N(RLRM), -C1-4alquilo-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)-C1-4alquilo, -SO2-C1-4alquilo, -SO2-arilo, -SO2-N(RLRM), -C1-4alquilo-SO2-N(RLRM), C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con carboxi, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi sustituido con fluoro, nitro, ciano, amino, C1-4alquiloamino, di(C1-4alquilo)amino, fenilo y heteroarilo; en el que el fenilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)-1-4alquilo, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquiloamino y di(C1-4alquilo)amino; en el que cada RL y RM es independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, C1-4alquilo y cicloalquilo; a es un número entero de 0 a 3; cada R10 es independientemente seleccionado del grupo consistente en hidroxi, halógeno, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, halógeno sustituido C1-4alquilo, C1-4alcoxi sustituido con halógeno, -C(O)-NRVRW, -SO2-NRVRW, -C(O)-C1-4alquilo y -SO2-C1-4alquilo; en el que cada RV y RW es independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y C1-4alquilo; alternativamente RV y RW se toman juntos con el átomo-N al que están enlazado para formar una estructura de anillo aromática, parcialmente no saturada o saturada de 5 a 6 miembros; siempre que los halógenos en el C1-4alquilo sustituido con halógeno y el C1-4alcoxi sustituido con halógeno sean seleccionados del grupo consistente en cloro y fluoro; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de
2-amino-quinazolin usados como
inhibidores de \beta-secretase (BACE).
La presente invención está dirigida a los
derivados de novel
2-amino-3,4-dihidro-quinazolin,
las composiciones farmacéuticas contenidas en ellos y su uso en el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (AD), leve trastorno del
conocimiento, senilidad y/o demencia. Los compuestos de la presente
invención son inhibidores de \beta-secretase,
conocida también como enzima de clivaje de
\beta-site amiloide, BACE, BACE1, Asp2, o
memapsin2.
La enfermedad del Alzheimer (AD) es una
enfermedad neurodegenerativa asociada al envejecimiento. Los
pacientes AD sufren de déficit de conocimiento y pérdida de memoria
además de problemas de comportamiento como ansiedad. Más del 90% de
aquellas personas aquejadas de AD tienen una forma esporádica de la
enfermedad mientras que menos del 10% de los casos son de carácter
familiar o hereditario. En los Estados Unidos, alrededor de 1 entre
10 personas de 65 años de edad tienen AD mientras que con 85, 1 de
cada dos individuos están afectados con AD. El promedio de la
expectativa de vida desde la diagnosis inicial es de
7-10 años, y los pacientes con AD requieren un
cuidado extenso bien, en instalaciones de vivienda asistida que son
muy costosas o bien por los miembros de la familia. Con el
creciente número de ancianos en la población, AD es un problema
médico creciente. Las terapias actualmente disponibles para AD
meramente tratan los síntomas de la enfermedad e incluyen
inhibidores acetilcolinesterasa para mejorar las propiedades
cognitivas además de ansiolíticos y antipsicóticos para controlar
los problemas de comportamiento asociados con esta dolencia.
Las características patológicas distintivas en
el cerebro de los pacientes con AD son los ovillos neurofibrilares
que son generados por hiperfosforilación de la proteína tau y las
placas amiloides que forman por agregación de péptido
\beta-amiloide_{1-42}
(A\beta_{1-42}).
(A\beta_{1-42}) forma olígomeros y luego
fibrillas, y en última instancia placas amiloides. Las fibrillas se
creen que son especialmente neurotóxicas y pueden causar la mayoría
del daño neurológico asociado con AD. Los agentes que previenen la
formación de (A\beta_{1-42}) tienen el
potencial de ser agentes modificadores de enfermedad para el
tratamiento de AD. (A\beta_{1-42}) es generado
desde la proteína precursora amiloide (APP), consta de 770 amino
ácidos. El término-N de
A\beta_{1-42} es segmentado por
\beta-secretase (BACE), y luego
\gamma-secretase segmenta la
C-terminal final. Además de
(A\beta_{1-42}),
\gamma-secretase también libera
A\beta_{1-40} que es el producto de clivaje
predominante junto con A\beta_{1-38} y
A\beta_{1-43}. Así, se espera que los
inhibidores de BACE prevengan la formación de
(A\beta_{1-42}) y que sean agentes terapéuticos
potenciales en el tratamiento de AD.
Los inhibidores de Beta - secretase son
conocidos por WO2004/22523.
La presente invención está dirigida a los
compuestos de la fórmula (III)
en el
que
R^{0} está seleccionado del grupo consistente
en hidrógeno, metilo y CF_{3};
R^{1} está seleccionado del grupo consistente
en hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi y
metil-carbonil;
R^{6} está seleccionado del grupo consistente
en C_{1-6}alquilo y
C_{1-6}alquilo sustituido con hidroxi;
d es un número entero de 0 a 1;
L^{2} está seleccionado del grupo consistente
en -O-, -S(O)_{0-2}-,
-NR^{Q}-;
en el que R^{Q} está seleccionado del grupo
consistente en hidrógeno, metilo y
C_{1-4}alquilo;
\newpage
R^{7} está seleccionado del grupo consistente
en cicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo,
arilo, C_{1-4}alquilo-arilo,
arilo-C_{1-4}alquilo, parcialmente
no saturado carbociclilo, parcialmente no saturado
carbociclilo-C_{1-4}alquilo,
heteroarilo,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo,
heterocicloalquilo y
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo;
en el que el grupo arilo, cicloalquilo,
parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo o
heterocicloalquilo, tanto solo o como parte de un grupo
sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o mas
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alquilo
sustituido con halógeno, C_{1-4}alcoxi sustituido
con halógeno, C_{1-4}alquilo sustituido con
hidroxi, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino,
C_{1-4}alquiloamino,
di(C_{1-4}alquilo)amino,
5-tetrazolilo y
1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno);
L^{3} está seleccionado del grupo consistente
en-O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-,
-C(O)O-, -OC(O)-, -NR^{A}-, -N(CN)-,
-NR^{A}-C(O)-,
-C(O)-NR^{A}-,
-NR^{A}-C(S)-,
-C(S)-NR^{A}-,
-NR^{A}-SO_{2}-,
-SO_{2}-NR^{A}-, -NR^{A}-SO-,
-SO-NR^{A},
-NR^{A}-C(O)O-,
-OC(O)-NR^{A}-,
-O-SO_{2}-NR^{A},
-NR^{A}-SO_{2}-O-,
-NR^{A}-C(O)-NR^{B}-,
-NR^{A}-C(S)-NR^{B}- y
-NR^{A}-SO_{2}-NR^{B}-;
en el que cada R^{A} y R^{B} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno,
C_{1-8}alquilo, C_{1-4}alquilo
sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido
con C_{1-4}aralquilooxi, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterocicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo-,
C_{1-4}aralquilo,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo-,
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo-
y espiro-heterociclilo;
en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, bien sólo
o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del
grupo consistente en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxi-carbonil, nitro,
ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino,
di(C_{1-4}alquilo)amino,
-SO_{2}-N(R^{C}R^{D}),
5-tetrazolilo y 1
-(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno);
en el que cada R^{C} y R^{D} está
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno
y C_{1-4}alquilo;
R^{8} está seleccionado del grupo que consiste
en C_{1-10}alquilo, cicloalquilo, arilo, bifenilo,
parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo-,
C_{1-4}aralquilo, parcialmente no saturado
carbociclilo-C_{1-4}alquilo-,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo-,
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo-
y espiro-heterociclilo;
en el que el C_{1-10}alquilo,
cicloalquilo, arilo, parcialmente no saturado carbociclilo,
heteroarilo, heterocicloalquilo o
espiro-heterociclilo, bien solo o como parte de un
grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que
consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi,
-C(O)-C_{1-4}alquilo, -C(O)-C_{1-4}aralquilo, -C(O)O-C_{1-4}alquilo, -C(O)O-C_{1-4}aralquilo, -C_{1-4}alquilo-C(O)O-C_{1-4}alquilo, -C_{1-4}alquilo-S-C_{1-4}alquilo, -C(O)-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-C(O)-N(R^{L}R^{M}), -NR^{L}-C(O)-C_{1-4}alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilo sustituido con fluoro, C_{1-4}alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido con carboxi, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alcoxi sustituido con fluoro, nitro, ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino, di(C_{1-4}alquilo)amino, fenilo y heteroarilo;
-C(O)-C_{1-4}alquilo, -C(O)-C_{1-4}aralquilo, -C(O)O-C_{1-4}alquilo, -C(O)O-C_{1-4}aralquilo, -C_{1-4}alquilo-C(O)O-C_{1-4}alquilo, -C_{1-4}alquilo-S-C_{1-4}alquilo, -C(O)-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-C(O)-N(R^{L}R^{M}), -NR^{L}-C(O)-C_{1-4}alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilo sustituido con fluoro, C_{1-4}alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido con carboxi, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alcoxi sustituido con fluoro, nitro, ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino, di(C_{1-4}alquilo)amino, fenilo y heteroarilo;
en el que el fenilo o heteroarilo es
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno,
hidroxi, oxo, carboxi,
-C(O)O-C_{1-4}alquilo,
-C(O)-C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilo
sustituido con fluoro, C_{1-4}alcoxi, nitro,
ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino y
di(C_{1-4}alquilo)amino;
en el que cada R^{L} y R^{M} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno,
C_{1-4}alquilo y cicloalquilo;
a es un número entero de 0 a 3;
cada R^{10} es independientemente seleccionado
del grupo consistente en hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
halógeno sustituido C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi sustituido con halógeno,
-C(O)-NR^{v}R^{w},
-SO_{2}-NR^{v}R^{w},
-C(O)-C_{1-4}alquilo y
-SO_{2}-C_{1-4}alquilo;
en el que cada R^{V} y R^{W} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y
C_{1-4}alquilo; alternativamente R^{V} y
R^{W} se toman juntos con el átomo-N al que están
enlazado para formar una estructura de anillo aromática,
parcialmente no saturada o saturada de 5 a 6 miembros;
siempre que los halógenos en el
C_{1-4}alquilo sustituido con halógeno y el
C_{1-4}alcoxi sustituido con halógeno sean
seleccionados del grupo consistente en cloro y fluoro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Opcionalmente los compuestos de la fórmula (III)
podrán ser elegidos en el que:
R^{0} está seleccionado del grupo consistente
en hidrógeno, metilo y CF_{3};
R^{1} está seleccionado del grupo consistente
en hidrógeno, hidroxi, metilo, trifluorometilo, metoxi y
metilo-carbonil;
R^{6} está seleccionado del grupo consistente
en C_{1-6}alquilo y
C_{1-6}alquilo sustituido con hidroxi;
d es un número entero de 0 a 1;
L^{2} está seleccionado del grupo consistente
en -O, -S(O)_{0-2}- y -NH-;
R^{7} está seleccionado del grupo consistente
en cicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo,
arilo, C_{1-4}alquilo-arilo,
arilo-C_{1-4}alquilo, heteroarilo,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo,
heterocicloalquilo y
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo;
en el que el grupo arilo, cicloalquilo,
parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo o
heterocicloalquilo, bien solo o como parte de un grupo
sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alquilo
sustituido con halógeno, C_{1-4}alcoxi sustituido
con halógeno, C_{1-4}alquilo sustituido con
hidroxi, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino,
C_{1-4}alquiloamino y
di(C_{1-4}alquilo)amino;
L^{3} está seleccionado del grupo consistente
en -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NR^{A}-,
-N(CN)-, -NR^{A}-C(O)-,
-C(O)-NR^{A}-,
-NR^{A}-SO_{2}-,
-SO_{2}-NR^{A}-,
-NR^{A}-C(O)O-y-OC(O)-NR^{A};
en el que R^{A} está seleccionado del grupo
consistente en hidrógeno, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquilo sustituido con hidroxi,
C_{1-4}alquilo sustituido con
C_{1-4}alquiloxi, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterocicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo-,
C_{1-4}aralquilo,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo- y
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo-;
en el que el grupo cicloalquilo, arilo,
heteroarilo o heterocicloalquilo, bien solo o como parte de un grupo
sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxi-carbonil, nitro,
ciano, amino, C_{1-4}alquilo-
amino y di(C_{1-4}alquilo)amino;
amino y di(C_{1-4}alquilo)amino;
R^{8} está seleccionado del grupo consistente
en C_{1-6}alquilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterocicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo-,
C_{1-4}aralquilo,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo- y
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo-;
en el que C_{1-6}alquilo,
cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, bien solo o
como parte de un grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en halógeno, hidroxi, carboxi,
-C(O)-C_{1-4}alquilo,
-C(O)-C_{1-4}aralquilo,
-C(O)O-C_{1-4}alquilo,
-C(O)O-C_{1-4}aralquilo,
-C(O)-N(R^{L}R^{M}),
-NR^{L}-C(O)-C_{1-4}alquilo,
-SO_{2}-C_{1-4}alquilo,
-SO_{2}-arilo,
-SO_{2}-N(R^{L}R^{M}),
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilo
sustituido con fluoro, C_{1-4}alquilo sustituido
con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido con
carboxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxi sustituido con fluoro, nitro,
ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino,
di(C_{1-4}alquilo)amino, fenilo y
heteroarilo;
en el que el fenilo o heteroarilo es
opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyente
independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno,
hidroxi, carboxi, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquilo sustituido con fluoro,
C_{1-4}alcoxi, nitro, ciano, amino,
C_{1-4}alquiloamino y
di(C_{1-4}alquilo)amino;
en el que cada R^{L} y R^{M} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno,
C_{1-4}alquilo y
C_{5-8}cicloalquilo;
a es un número entero de 0 a 1;
R^{10} está seleccionado del grupo consistente
en hidroxi, halógeno, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alquilo
sustituido con halógeno, C_{1-4}alcoxi sustituido
con halógeno;
siempre que los halógenos en el
C_{1-4}alquilo sustituido con halógeno o
C_{1-4}alcoxi sustituido con halógeno, sean
seleccionados del grupo consistente en cloro y fluoro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
opcionalmente los compuestos de la fórmula (III)
podrán ser elegidos
en el que:
R^{0} es hidrógeno;
R^{1} es hidrógeno;
R^{6} está seleccionado del grupo consistente
en C_{1-6}alquilo y
C_{1-6}alquilo sustituido con hidroxi;
d es un número entero de 0 a 1;
L^{2} está seleccionado del grupo consistente
en -O-, -S-, -SO- y -SO-;
R^{7} está seleccionado del grupo consistente
en arilo, C_{1-4}alquilo-arilo y
arilo-C_{1-4}alquilo;
L^{3} está seleccionado del grupo consistente
en -NH-, -N(CN)-,
-N(C_{1-4}alquilo)-,
-NH-C(O)-, -C(O)-NH-,
-NH-SO_{2}-,
-N(C_{1-4}alquilo)-C(O)O-
y -N(cicloalquilo)-C(O)O-;
R^{8} está seleccionado del grupo consistente
en C_{1-4}alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo,
arilo, C_{1-4}aralqui-
lo, heteroarilo y heterocicloalquilo;
lo, heteroarilo y heterocicloalquilo;
en el que el arilo o heteroarilo, bien solo o
como parte de un grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con
uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en halógeno, hidroxi, carboxi,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilo sustituido con fluoro,
C_{1-4}alcoxi sustituido con fluoro, ciano,
amino, C_{1-4}alquiloamino,
di(C_{1-4}alquilo)amino,
-C(O)O-C_{1-4}alquilo,
-C(O)-N(R^{L}R^{M})-SO_{2}-C_{1-4}alquilo,
-SO_{2}-arilo,
-NH-C(O)-C_{1-4}alquilo,
fenilo y heteroarilo;
en el que el fenilo o heteroarilo es
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo
consistente en C_{1-4}alquilo sustituido con
fluoro;
en el que cada R^{L} y R^{M} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno,
C_{1-4}alquilo y
C_{5-6}cicloalquilo;
a es 0;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Opcionalmente los compuestos de la formula (III)
pueden ser elegidos
R^{0} es hidrógeno
R^{1} es hidrógeno
R^{6} está seleccionado del grupo consistente
en n-propilo,
4-hidroxi-n-butilo y
5-hidroxi-n-pentilo;
d es un número entero de 0 a 1;
L^{2} está seleccionado del grupo consistente
en -O-, -S- y -SO-;
R^{7} está seleccionado del grupo consistente
en fenilo, -CH_{2}-fenilo-,
-fenilo-3-CH_{2}- y
-fenilo-2-CH_{2}-CH_{2}-;
L^{3} está seleccionado del grupo consistente
en -NH-, -N(CN)-, -N(CH_{3})-,
NH-C(O)-, -C(O)-NH-,
-NH-SO_{2}- y
-N(ciclohexilo)-C(O)O-;
en el que el grupo L^{3} está enlazado a la
posición 3 del grupo R^{7};
R^{8} está seleccionado del grupo consistente
en metilo, esopropilo, n-butilo, ciclohexilo,
ciclohexilo-metilo, fenilo,
fenilo-etil,
fenilo-n-propilo,
3-(N-metilo-N-ciclohexilo-amino-carbonil)-n-propilo,
3-bromo-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
2-metoxi-4-metilo-fenilo,
2,4,6-trimetilo-fenilo,
2,5-dimetoxi-fenilo,
3,4-dimetoxi-fenilo,
3-trifluorometoxi-fenilo,
4-trifluorometoxi-fenilo,
3-ciano-fenilo,
2-(metilo-sulfonil)-fenilo,
4-(metilo-carbonil-amino)-fenilo,
5-carboxi-2-metoxi-fenilo,
bencilo, 3-hidroxi-bencilo,
4-metilo-bencilo,
2-metoxi-bencilo,
4-metoxi-bencilo,
2,6-dimetoxi-bencilo,
2,4,6-trimetilo-bencilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
1-naftilo-metilo,
1-(5-dimetilamino)-naftilo,
4-bilfenilo, 2-tienil,
3-tienil,
4-(3,5-dimetilo-esoxazolilo),
3-benzotienil,
4-benzo[2,3,1]tiadiazolilo,
2-(5-(2-piridil)-tienil),
2-(5-(3-(2-metilo-tiazolilo)-tienil)),
2-(5-(3-(5-trifluorometilo)-isoxazolilo)-tienil),
6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxanil),
3-(2-metoxi-carbonil)-tienil,
2-(5-(5-esoxazolil)-tienil)),
2-(5-bromo-tienil) y
2-(4-fenilo-sulfonil)-tienil;
a es 0
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Opcionalmente los compuestos de la formula (III)
pueden ser elegidos
en el que:
R^{0} es hidrógeno;
R^{1} es hidrógeno;
R^{6} está seleccionado del grupo consistente
en n-propilo,
4-hidroxi-n-butilo y
5-hidroxi-n-pentilo;
d es un número entero de 0 a 1;
L^{2} está seleccionado del grupo consistente
en -O- y -S-;
R^{7} está seleccionado del grupo consistente
en -fenilo-, -fenilo-3-CH_{2}- y
fenilo-2-CH_{2}-CH_{2}-;
L^{3} está seleccionado del grupo consistente
en -NH-, -N(CN)-, -N(CO)-,
NH-C(O)O-,
-N(ciclohexilo)-C(O)O- y
-NH-SO_{2}; en el que el L^{3} está enlazado al
R^{7} fenilo en la posición-3;
R^{8} está seleccionado del grupo consistente
en n-butilo,
3-(N-metilo-N-ciclohexilo-amino-carbonil)-n-propilo,
ciclohexilo, ciclohexilo-metilo-, fenilo,
2-trifluorometilofenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
3-cianofenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo,
2-metoxi-4-metilofenilo,
2,4,6-trimetilofenilo, bencilo,
2-metoxibencilo, 4-metoxibencilo,
2,4,6-trimetilobencilo, feniletilo-,
2-tienil, 3-tienil,
2-(5-bromo-tienil) y
3-benzotienil;
a es 0;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Opcionalmente los compuestos de la fórmula (III)
podrán ser elegidos
en el que
R^{0} es hidrógeno;
R^{1} es hidrógeno;
R^{6} está seleccionado del grupo consistente
en n-propilo,
4-hidroxi-n-butilo;
d es 1;
L^{2} está seleccionado del grupo consistente
en -O- y -S-;
R^{7} está seleccionado del grupo consistente
en -fenilo- y
-fenilo-3-CH_{2};
L^{3} está seleccionado del grupo consistente
en -NH-, -NH-C(O)- y
-NH-SO_{2}-; en el que el L^{3} está enlazado
al R^{7} fenilo en la posición-3;
R^{8} está seleccionado del grupo consistente
en
3-(N-metilo-N-ciclohexilo-amino-carbonil)-n-propilo,
fenilo,
2-metoxi-4-metilofenilo,
2,4,6-trimetilofenilo, bencilo,
2-metoxibencilo, 4-metoxibencilo,
2,4,6-trimetilobencilo y
3-benzotienil;
a es 0;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} está seleccionado del grupo consistente
en cicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo,
arilo, C_{1-4}alquilo-arilo,
arilo-C_{1-4}alquilo, parcialmente
no saturado carbociclilo, parcialmente no saturado
carbociclilo-C_{1-4}alquilo,
heteroarilo,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo,
heterocicloalquilo y
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo;
en el que el arilo, cicloalquilo, parcialmente
no saturado carbociclilo, heteroarilo o el grupo heterocicloalquilo,
bien solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo consistente en
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilo sustituido con halógeno,
C_{1-4}alcoxi sustituido con halógeno,
C_{1-4}alquilo sustituido con hidroxi, hidroxi,
carboxi, ciano, nitro, amino,
C_{1-4}alquiloamino,
di(C_{1-4}alquilo)amino,
5-tetrazolilo y
1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno);
L^{3} está seleccionado del grupo consistente
en -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-,
-OC(O)-, -NR^{A}-, -N(CN)-,
-NR^{A}-C(O)-,
-C(O)-NR^{A}-,
-NR^{A}-C(S)-,
-C(S)-NR^{A}-,
-NR^{A}-SO_{2}-,
-SO_{2}-NR^{A}-, -NR^{A}-SO-,
-SO-NR^{A},
-NR^{A}-C(O)O-,
-OC(O)-NR^{A}-,
-O-SO_{2}-NR^{A}-,
-NR^{A}-SO_{2}-O,
-NR^{A}-C(O)-NR^{B}-,
-NR^{A}-C(S)-NR^{B}- y
-NR^{A}-SO_{2}-NR^{B}-;
en el que cada R^{A} y R^{B} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno,
C_{1-8}alquilo, C_{1-4}alquilo
sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido
con C_{1-4}aralquiloxi, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterocicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}aralquilo,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo-,
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo-
y espiro-heterociclilo;
en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, bien solo
o como parte de un grupo sustituyente es opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado del
grupo consistente en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxi-carbonil, nitro,
ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino,
di(C_{1-4}alquilo)amino,
-SO_{2}-N(R^{C}R^{D}),
5-tetrazolilo y
1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno).
en el que cada R^{C} y R^{D} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y
C_{1-4}alquilo;
R^{8} está seleccionado del grupo consistente
en C_{1-10}alquilo, cicloalquilo, arilo, bifenilo,
parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo-,
C_{1-4}aralquilo, parcialmente no saturado
carbociclilo-C_{1-4}alquilo-,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo-,
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo-
y espiro-heterociclilo;
en el que el C_{1-10}alquilo,
cicloalquilo, arilo, parcialmente no saturado carbociclilo,
heteroarilo, heterocicloalquilo o
espiro-heterociclilo, bien solo o como parte de un
grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente
en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi,
-C(O)-C_{1-4}alquilo, -C(O)-C_{1-4}aralquilo, -C(O)-C_{1-4}alquilo, -C(O)O-C_{1-4}aralquilo, -C_{1-4}alquilo-C(O)O-C_{1-4}alquilo,
-C_{1-4}alquilo-S-C_{1-4}alquilo, -C(O)-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-C(O)-N(R^{L}R^{M}), -NR^{L}-C(O)-C_{1-4}alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}alquilo. -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilo sustituido con fluoro, C_{1-4}alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido con carboxi, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alcoxi sustituido con fluoro, nitro, ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino, di(C_{1-4}alquilo)amino, fenilo y heteroarilo;
-C(O)-C_{1-4}alquilo, -C(O)-C_{1-4}aralquilo, -C(O)-C_{1-4}alquilo, -C(O)O-C_{1-4}aralquilo, -C_{1-4}alquilo-C(O)O-C_{1-4}alquilo,
-C_{1-4}alquilo-S-C_{1-4}alquilo, -C(O)-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-C(O)-N(R^{L}R^{M}), -NR^{L}-C(O)-C_{1-4}alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}alquilo. -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilo sustituido con fluoro, C_{1-4}alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido con carboxi, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alcoxi sustituido con fluoro, nitro, ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino, di(C_{1-4}alquilo)amino, fenilo y heteroarilo;
en el que el fenil o heteroarilo es
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno,
hidroxi, oxo, carboxi,
-C(O)O-C_{1-4}alquilo,
-C(O)-C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilo
sustituido con fluoro, C_{1-4}alcoxi, nitro,
ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino y
di(C_{1-4}alquilo)amino;
en el que cada R^{L} y R^{M} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y
C_{1-4}alquilo;
a es un número entero de 0 a 3;
cada R^{10} es independientemente seleccionado
del grupo consistente en hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilo sustituido con halógeno,
C_{1-4}alcoxi sustituido con halógeno,
-C(O)-NR^{V}R^{W},
-SO_{2}-NR^{V}R^{W},
-C(O)-C_{1-4}
alquilo y -SO_{2}-C_{1-4}alquilo;
alquilo y -SO_{2}-C_{1-4}alquilo;
en el que cada R^{V} y R^{W} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y
C_{1-4}alquilo; alternativamente R^{V} y
R^{W} son tomados juntos con el átomo N al que están enlazados
para formar una estructura de anillo aromático o parcialmente no
saturada de 5 a 6 miembros;
siempre que los halógenos en el
C_{1-4}alquilo sustituido con halógeno o el
C_{1-4}alcoxi sustituido con halógeno sean
seleccionados del grupo consistente en cloro y fluoro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Opcionalmente los compuestos de la fórmula (III)
podrán ser elegidos en el que
R^{0} es hidrógeno; R^{1} es hidrógeno;
R^{6} es n-propilo; d es 1; L^{2} está
seleccionado del grupo consistente en -O- y -S-; R^{7} es
-fenilo-; L^{3} es -NH-SO_{2}-; en el que el
L^{3} está enlazado a R^{7} fenilo en la
posición-3; R^{8} es
2,4,6-trimetilofenilo; a es 0; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Opcionalmente los compuestos de la fórmula (III)
podrán ser elegidos en el que
R^{0} es hidrógeno; R^{1} es hidrógeno;
R^{6} es n-propilo; d es 1; L^{2} es -O-;
R^{7} es fenilo; L^{3} está seleccionado del grupo consistente
en -NH-C(O)O-,
-N(ciclohexilo)-C(O)O-, -NH-,
-N(CN)- y -NH-SO_{2}; en el que el L^{3}
está enlazado a R^{7} fenilo en la posición-3;
R^{8} está seleccionado del grupo consistente en
3-(N-metilo-N-ciclohexilo-amino-carbonil)-n-propilo,
ciclohexilo, ciclohexilo-metilo-, fenilo y bencilo;
a es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención implica
una composición farmacéutica consistente en un portador aceptable
farmacéuticamente y un compuesto de la presente invención.
Opcionalmente la composición farmacéutica
elaborada mezclando un compuesto de la presente invención y un
portador farmacéutico aceptable.
Otro aspecto de la presente invención implica un
proceso para la elaboración de una composición farmacéutica
consistente en mezclar un compuesto de la presente invención y un
portador aceptable farmacéuticamente.
Otro aspecto de la presente invención implica un
compuesto de la presente invención para el tratamiento de una
enfermedad mediada por \beta-secretase
administrándolo a un sujeto que necesite del mismo una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto.
Opcionalmente la enfermedad mediada por
\beta-secretase podría ser seleccionada del grupo
consistente en la enfermedad de Alzheimer (AD), leve trastorno del
conocimiento, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy,
síndrome de Down, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y
demencia asociada a beta-amiloide.
Opcionalmente una composición de la presente
invención podría ser para tratar una enfermedad mediada por
\beta-secretase administrándola a un sujeto que
necesite del mismo, una cantidad eficaz de la composición.
Opcionalmente un compuesto de la presente
invención podría ser para tratar una condición seleccionada de un
grupo consistente en Alzheimer (AD), leve trastorno del
conocimiento, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy,
síndrome de Down, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y
demencia asociada a beta-amiloide administrándola a
un sujeto que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente
eficaz del compuesto.
Un aspecto más de la presente invención implica
el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación
de un medicamento para tratar: (a) enfermedad de Alzheimer (AD), (b)
leve trastorno del conocimiento, (c) senilidad, (d) demencia, (e)
demencia con cuerpos Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia
asociada a la enfermedad de Parkinson o (h) demencia asociada a
beta-amiloide, en un sujeto que necesite del
mismo.
Otro aspecto de la presente invención implica un
compuesto de la fórmula (CIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R^{0} está seleccionado del grupo consistente
en hidrógeno, metilo y CF_{3};
R^{6} está seleccionado del grupo consistente
en C_{1-6}alquilo y
C_{1-8}alquilo sustituido con hidroxi;
d es un número entero de 0 a 1;
L^{2} está seleccionado del grupo consistente
en -O-, -S(O)_{0-2}-,
-NR^{Q}-;
en el que R^{Q} está seleccionado del grupo
consistente en hidrógeno y C_{1-4}alquilo;
R^{7} está seleccionado del grupo consistente
en cicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo,
arilo, C_{1-4}alquilo-arilo,
arilo-C_{1-4}alquilo, parcialmente
no saturado carbociclilo, parcialmente no saturado
carbociclilo-C_{1-4}alquilo,
heteroarilo,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo,
heterocicloalquilo y
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo;
en el que el arilo, cicloalquilo, parcialmente
no saturado carbociclilo, heteroarilo o el grupo heterocicloalquilo,
bien solo o como parte de un grupo sustituyente es opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo consistente en
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilo sustituido con halógeno,
C_{1-4}alcoxi sustituido con halógeno,
C_{1-4}alquilo sustituido con hidroxi, hidroxi,
carboxi, ciano, nitro, amino,
C_{1-4}alquiloamino,
di(C_{1-4}alquilo)amino,
5-tetrazolilo y
1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno);
L^{3} está seleccionado del grupo consistente
en -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-,
-OC(O)-, -NR^{A}-, -N(CN)-,
-NR^{A}-C(O)-,
-C(O)-NR^{A}-,
-NR^{A}-C(S)-,
-C(S)-NR^{A}-,
-NR^{A}-SO_{2}-,
-SO_{2}-NR^{A}-, -NR^{A}-SO-,
-SO-NR^{A},
-NR^{A}-C(O)O-,
-OC(O)-NR^{A}-,
-O-SO_{2}-NR^{A}-,
-NR^{A}-SO_{2}-O-,
-NR^{A}-C(O)-NR^{B}-,
-NR^{A}-C(S)-NR^{B}- y
-NR^{A}-SO_{2}-NR^{B}-;
en el que cada R^{A} y R^{B} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno,
C_{1-8}alquilo, C_{1-4}alquilo
sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido
con C_{1-4}aralquiloxi, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterocicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}aralquilo,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo-,
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo-
y espiro-heterociclilo;
en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, bien solo
o como parte de un grupo sustituyente es opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del
grupo consistente en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxi-carbonil, nitro,
ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino,
di(C_{1-4}alquilo)amino,
-SO_{2}-N(R^{C}R^{D}),
5-tetrazolilo y
1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno).
en el que cada R^{C} y R^{D} está
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno
y C_{1-4}alquilo;
R^{8} está seleccionado del grupo que consiste
en C_{1-10}alquilo, cicloalquilo, arilo, bifenilo,
parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo-,
C_{1-4}aralquilo, parcialmente no saturado
carbociclilo-C_{1-4}alquilo-,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo-,
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo-
y espiro-heterociclilo
en el que el C_{1-10}alquilo,
cicloalquilo, arilo, parcialmente no saturado carbociclilo,
heteroarilo, heterocicloalquilo o
espiro-heterociclilo, bien solo o como parte de un
grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que
consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi,
-C(O)-C_{1-4}alquilo, -C(O)-C_{1-4}aralquilo, -C(O)O-C_{1-4}alquilo, -C(O)O-C_{1-4}aralquilo, -C_{1-4}alquilo-C(O)O-C_{1-4}alquilo, -C_{1-4}alquilo-S-C_{1-4}alquilo, -C(O)-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-C(O)-N(R^{L}R^{M}), -NR^{L}-C(O)-C_{1-4}alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilo sustituido con fluoro, C_{1-4}alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido con carboxi, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alcoxi sustituido con fluoro, nitro, ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino, di(C_{1-4}alquilo)amino, fenilo y heteroarilo;
-C(O)-C_{1-4}alquilo, -C(O)-C_{1-4}aralquilo, -C(O)O-C_{1-4}alquilo, -C(O)O-C_{1-4}aralquilo, -C_{1-4}alquilo-C(O)O-C_{1-4}alquilo, -C_{1-4}alquilo-S-C_{1-4}alquilo, -C(O)-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-C(O)-N(R^{L}R^{M}), -NR^{L}-C(O)-C_{1-4}alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilo sustituido con fluoro, C_{1-4}alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido con carboxi, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alcoxi sustituido con fluoro, nitro, ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino, di(C_{1-4}alquilo)amino, fenilo y heteroarilo;
en el que el fenilo o heteroarilo es
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno,
hidroxi, oxo, carboxi,
-C(O)O-C_{1-4}alquilo,
-C(O)-_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilo
sustituido con fluoro, C_{1-4}alcoxi, nitro,
ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino y
di(C_{1-4}alquilo)amino;
en el que cada R^{L} y R^{M} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno,
C_{1-4}alquilo;
a es un entero de 0 to 3;
cada R^{10} es independientemente seleccionado
del grupo consistente en hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilo sustituido con halógeno,
C_{1-4}alcoxi sustituido con halógeno,
-C(O)-NR^{V}R^{W},
-SO_{2}-NR^{V}R^{W},
-C(O)-C_{1-4}
alquilo y -SO_{2}-C_{1-4}alquilo;
alquilo y -SO_{2}-C_{1-4}alquilo;
en el que cada R^{V} y R^{W} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y
C_{1-4}alquilo; alternativamente R^{V} y R^{W}
se toman juntos con el átomo N al que están unido para formar una
estructura de anillo aromática, parcialmente no saturada o saturada
de 5 a 6 miembros;
siempre que los halógenos en el
C_{1-4}alquilo sustituido con halógeno o el
C_{1-4}alcoxi sustituido con halógeno sean
seleccionados del grupo consistente en cloro y fluoro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ilustrativo de la invención es una composición
consistente en un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera
de los compuestos descritos arriba. Una ilustración de la invención
es una composición farmacéutica elaborada mezclando cualquiera de
los compuestos descritos arriba y un portador farmacéuticamente
aceptable. Ilustrando la invención es un proceso de elaborar una
composición farmacéutica consistente en mezclar cualquiera de los
compuestos descritos arriba y un portador farmacéuticamente
aceptable.
En un método de tratar una enfermedad mediada
por la enzima \beta-secretase, una cantidad
terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o
composiciones farmacéuticas descritas arriba pueden ser
administradas a un sujeto que necesite de lo mismo.
Por ejemplo; una enfermedad seleccionada del
grupo consistente en enfermedad de Alzheimer (AD), leve trastorno
del conocimiento, senilidad, demencia, demencia con cuerpos Lewy,
síndrome de Down, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson o
demencia asociada a beta-amiloide, podrá ser tratada
por la administración a un sujeto que necesite del mismo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o
composiciones farmacéuticas descritas arriba.
Otro ejemplo de la invención, es el uso de
cualquiera de los compuestos descritos arriba en la preparación de
un medicamento para tratar: (a) enfermedad de Alzheimer (AD), (b)
leve trastorno del conocimiento, (c) senilidad, (d) demencia, (e)
demencia con cuerpos Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia
asociada a la enfermedad de Parkinson o (h) demencia asociada a
beta-amiloide, en un sujeto que necesite del
mismo.
\newpage
La presente invención está dirigida a los
compuestos de la fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el que R^{0}, R^{1}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{10}, L^{2}, L^{3}, a, son como aquí se
definen.
Los compuestos de fórmula (III) son inhibidores
de la enzima \beta-secretase (conocida también
como enzima de clivaje de \beta-site amiloide,
BACE, BACE1, Asp2 o memapsin2) y son útiles en el tratamiento de la
enfermedad del Alzheimer (AD), leve trastorno del conocimiento
(MCI), senilidad, demencia, dementia with Lewy bodies, Down's
syndrome, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia
asociada a la enfermedad de Parkinson y demencia asociada a
beta-amiloide, preferiblemente enfermedad de
Alzheimer.
En una incorporación de la presente invención
está un compuesto de la fórmula (III) en el que el grupo
sustituyente
-(L^{2})_{d}-R^{7}-L^{3}-R^{8}
está enlazado en la posición 6 o 7, preferiblemente en la posición
6. En otra incorporación de la presente invención, está un compuesto
de la formula (III) en el que el grupo sustituyente
-L^{3}-R^{8} está enlazado en la posición 2-, 3-
o 4 del sustituyente R^{7} preferiblemente, en la posición 3- del
sustituyente R^{7}.
En una incorporación de la presente invención,
R^{0} es seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y
metilo. En otra incorporación de la presente invención, R^{0} es
hidrógeno.
En una incorporación de la presente invención,
R^{1} está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno,
hidroxi, metilo, trifluorometilo, metoxi y
metilo-carbonil. En aún otra incorporación de la
presente invención R^{1} es hidrógeno.
En una incorporación de la presente invención,
R^{10} seleccionado del grupo consistente en hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilo sustituido con halógeno,
C_{1-4}alcoxi sustituido con halógeno; siempre
que los halógenos en el C_{1-4}alquilo sustituido
con halógeno o el C_{1-4}alcoxi sustituido con
halógeno sean seleccionados del grupo consistente en cloro y fluoro.
En otra incorporación de la presente invención, R^{10} está
seleccionado del grupo consistente en halógeno. En otra
incorporación de la presente invención, R^{10} es fluoro.
En otra incorporación de la presente invención,
R^{1} es seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, metilo
y metilocarbonil. En otra incorporación de la presente invención,
R^{1} es hidrógeno. En otra incorporación de la presente
invención, R^{1} es seleccionado del grupo consistente en
hidrógeno y metoxi.
En otra incorporación de la presente invención,
R^{6} está seleccionado del grupo consistente en
C_{1-6}alquilo y C_{1-6}alquilo
sustituido con hidroxi. En otra incorporación de la presente
invención, R^{6} está seleccionado del grupo consistente en
n-propilo,
4-hidroxi-n-butilo y
5-hidroxi-n-pentilo.
En otra incorporación de la presente invención,
R^{6} es seleccionado del grupo consistente en
n-propilo,
4-hidroxi-n-butilo y
5-hidroxi-n-pentilo.
En otra incorporación de la presente invención, R^{6} está
seleccionado del grupo consistente en n-propilo y
4-hidroxi-n-butilo.
En otra incorporación de la presente invención, R^{6} es
n-propilo.
En una incorporación de la presente invención d
es un entero de 0 a 1. En otra incorporación de la presente
invención, d es 1.
En una incorporación de la presente invención,
L^{2} está seleccionado del grupo consistente en -O-,
-S(O)_{0-2}- y -NH-. En otra
incorporación de la presente invención, L^{2} está seleccionado
del grupo consistente en -O-, -S-, -SO- y -SO-.
En aún otra incorporación de la presente
invención, L^{2} está seleccionado del grupo consistente en -O-,
-S-, y -SO-. En otra incorporación de la presente invención, L^{2}
está seleccionado del grupo consistente en -O-, -y -SO-. En aún
otra incorporación de la presente invención, L^{2} es -O-.
En una incorporación de la presente invención,
R^{7} está seleccionado del grupo consistente en cicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo,
arilo, C_{1-4}alquilo-arilo,
arilo-C_{1-4}alquilo, heteroarilo,
heteroarilo-Cz_{1-4}alquilo,
heterocicloalquilo y
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo;
en el que el arilo, cicloalquilo, parcialmente no saturado
carbociclilo, heteroarilo o el grupo heterocicloalquilo es
opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes
independientemente seleccionado de C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alquilo
sustituido con halógeno, C_{1-4}alcoxi sustituido
con halógeno, C_{1-4}alquilo sustituido con
hidroxi, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino,
C_{1-4}alquiloamino o
di(C_{1-4}alquilo)amino.
En otra incorporación de la presente invención,
R^{7} está seleccionado del grupo consistente en arilo,
C_{1-4}alquilo-arilo y
arilo-C_{1-4}alquilo. En otra
incorporación de la presente invención, R^{7} está seleccionado
del grupo consistente en fenilo, -CH_{2}-fenilo-,
-fenilo-3-CH_{2}- y
-fenilo-2-CH_{2}-CH_{2}-.
En una incorporación de la presente invención,
R^{7} está seleccionado del grupo consistente en -fenilo-,
-fenilo-3-CH_{2}- y
fenilo-2-CH_{2}-CH_{2}-.
En otra incorporación de la presente invención, R^{7} está
seleccionado del grupo consistente en -fenilo- y
-fenilo-3-CH_{2}-. En otra
incorporación de la presente invención, R^{7} es fenilo.
En una incorporación de la presente invención,
L^{3} está seleccionado del grupo consistente en -C(O)-,
-C(O)O-, -OC(O)-, -NR^{A}-, -N(CN)-,
-NR^{A}-C(O)-,
-C(O)-NR^{A}-,
-NR^{A}-SO_{2}-,
-SO_{2}-NR^{A}-,
-NR^{A}-C(O)O- y
-OC(O)-NR^{A}.
En una incorporación de la presente invención,
L^{3} está seleccionado del grupo consistente en -NH-,
-N(CN)-, -N(C_{1-4}alquilo)-,
-NH-C(O)-, -C(O)-NH-,
-NH-SO_{2}-,
-N(C_{1-4}alquilo)-C(O)O-
y -N(cicloalquilo)-C(O)O-. En
aún otra incorporación de la presente invención, L^{3} está
seleccionado del grupo consistente en -NH-, -N(CN)-,
-N(CH_{3})-, -NH-C(O)-,
-C(O)-NH-, -NH-SO_{2}- y
-N(ciclohexilo)-C(O)O-; en el
que el grupo L^{3} está enlazado en la posición 3 del grupo
R^{7}.
En una incorporación de la presente invención,
L^{3} está seleccionado del grupo consistente en -NH-,
-N(CN)-, -NH-C(O)-,
-NH-C(O)O-,
-N(ciclohexilo)-C(O)O- y
-NH-SO_{2}-; en el que el L^{3} está enlazado al
R^{7} fenilo en la posición 3. En otra incorporación de la
presente invención, L^{3} está seleccionado del grupo consistente
en -NH-, -NH-C(O)- y
-NH-SO_{2}-; en el que el L^{3} está enlazado al
R^{7} fenilo en la posición-3. En otra
incorporación de la presente invención, L^{3} es
-NH-SO_{2}-; en el que el L^{3} está enlazado
al R^{7} fenilo en la posición 3.
En una incorporación de la presente invención,
L^{3} está seleccionado del grupo consistente en
-NH-C(O)O-,
-N(ciclohexilo)-C(O)O-, -NH-,
-N(CN)- y -NH-SO_{2}; en el que el L^{3}
está enlazado al R^{7} fenilo en la posición 3.
En una incorporación de la presente invención,
R^{A} está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno,
C_{1-4}al-
quilo, C_{1-4}alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido con C_{1-4}aralquiloxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo-C_{1-4}alquilo, C_{1-4}aralquilo, heteroarilo-C_{1-4}alquilo-, y heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo-;
en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, bien solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino o di(C_{1-4}alquilo)amino.
quilo, C_{1-4}alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido con C_{1-4}aralquiloxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo-C_{1-4}alquilo, C_{1-4}aralquilo, heteroarilo-C_{1-4}alquilo-, y heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo-;
en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, bien solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino o di(C_{1-4}alquilo)amino.
En una incorporación de la presente invención,
R^{8} está seleccionado del grupo consistente en
C_{1-6}alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo-,
C_{1-4}aralquilo,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo- y
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo-;
en el que el C_{1-6}alquilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo o heterocicloalquilo, bien solo o como parte de un grupo
sustituyente es opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi,
carboxi,
-C(O)-C_{1-4}alquilo,
-C(O)-C_{1-4}aralquilo,
-C(O)O-C_{1-4}alquilo,
-C(O)O-C_{1-4}aralquilo,
-C(O)-N(R^{L}R^{M}),
NR^{L}-C(O)-C_{1-4}alquilo,
-SO_{2}-C_{1-4}alquilo,
-SO_{2}-arilo,
-SO_{2}-N(R^{L}R^{M}),
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilo
sustituido con fluoro, C_{1-4}alquilo sustituido
con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido con
carboxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxi sustituido con fluoro, nitro, ciano,
amino, C_{1-4}alquiloamino,
di(C_{1-4}alquilo)amino, fenilo o
heteroarilo; en el que el fenilo o heteroarilo sustituyente es
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionado de halógeno, hidroxi, carboxi,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilo
sustituido con fluoro, C_{1-4}alcoxi, nitro,
ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino o
di(C_{1-4}alquilo)amino; y en el
que cada R^{L} y R^{M} es independientemente seleccionado del
grupo consistente en hidrógeno, C_{1-4}alquilo y
C_{5-8}cicloalquilo.
En otra incorporación de la presente invención,
R^{8} está seleccionado del grupo consistente en
C_{1-4}alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo,
arilo, C_{1-4}aralquilo, heteroarilo y
heterocicloalquilo; en el que el arilo o heteroarilo, bien solo o
como parte de un grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con
uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de
halógeno, hidroxi, carboxi, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alquilo
sustituido con floro, C_{1-4}alcoxi sustituido con
floro, ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino,
di(C_{1-4}alquilo)amino,
-C(O)O-C_{1-4}alquilo,
-C(O)-N(R^{L}R^{M})-.
SO_{2}-C_{1-4}alquilo,
-SO_{2}-arilo,
-NH-C(O)-C_{1-4}alquilo,
fenilo o heteroarilo; en el que el fenilo o heteroarilo sustituyente
es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de
C_{1-4}alquilo sustituido con floro; y en el que
cada R^{L} y R^{M} es independientemente seleccionado de
hidrógeno, C_{1-4}alquilo o
C_{5-6}cicloalquilo.
En aún otra incorporación de la presente
invención, R^{8} está seleccionado del grupo consistente en
metilo, isopropilo, n-butilo, ciclohexilo,
ciclohexilo-metilo, fenilo,
fenilo-etilo,
fenilo-n-propilo,
3-(N-metilo-N-ciclohexilo-amino-carbonil)-n-propilo,
3-bromo-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
2-metoxi-4-metilo-fenilo,
2,4,6-trimetilo-fenilo,
2,5-dimetoxi-fenilo,
3,4-dimetoxi-fenilo,
3-trifluorometoxi-fenilo,
4-trifluorometoxi-fenilo,
3-ciano-fenilo,
2-(metilo-sulfonil)-fenilo,
4-(metilo-carbonil-amino)-fenilo,
5-carboxi-2-metoxi-fenilo,
bencilo, 3-hidroxi-bencilo,
4-metilo-bencilo,
2-metoxi-bencilo,
4-metoxi-bencilo,
2,6-dimetoxi-bencilo,
2,4,6-trimetilo-bencilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
1-naftilo-metilo,
1-(5-dimetiloamino)-naftilo,
4-bifenilo, 2-tienil,
3-tienil,
4-(3,5-dimetilo-esoxazolilo),
3-benzotienil,
4-benzo[2,3,1]tiadiazolilo,
2-(5-(2-piridil)-tienil),
2-(5-(3-(2-metilo-tiazolilo)-tienil)),
2-(5-(3-(5-trifluorometilo)-isoxazolilo)-tienil),
6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxanil),
3-(2-metoxi-carbonil)-tienil,
2-(5-(5-esoxazolilo)-tienil)),
2-(5-bromo-tienil) y
2-(4-fenilo-sulfonil)-tienil.
En una incorporación de la presente invención,
R^{8} está seleccionado del grupo consistente en
n-butilo,
3-(N-metilo-N-ciclohexilo-amino-carbonil)-n-propilo,
ciclohexilo, ciclohexilo-metilo-, fenilo,
2-trifluorometilofenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
3-cianofenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo,
2-metoxi-4-metilofenilo,
2,4,6-trimetilofenilo, bencilo,
2-metoxibencilo, 4-metoxibencilo,
2,4,6-trimetilobencilo, feniloetilo-,
2-tienil, 3-tienil,
2-(5-bromo-tienil) y
3-benzotienil. En otra incorporación de la presente
invención están los compuestos de la fórmula (III) seleccionados
del grupo consistente en los compuestos enumerados en las tablas 7 a
8 abajo. En otra incorporación de la presente invención están los
compuestos de la fórmula (III) cuyo IC_{50}, medido según el
procedimiento descrito en el ejemplo 159, es inferior o igual a
alrededor de 1 \muM, preferiblemente, inferior o igual a
alrededor de 250 nM, de mayor preferencia, inferior a o igual a
alrededor de 100 nM, de mayor preferencia aún, inferior o igual a
alrededor de 50 nM.
En otra incorporación de la presente invención
están los compuestos de la fórmula (III) cuyo IC_{50}, medido
según el procedimiento descrito en el ejemplo 158 es inferior o
igual a alrededor de 1 \muM, preferiblemente, inferior o igual a
alrededor de 250 nM, de mayor preferencia, inferior a o igual a
alrededor de 50 nM.
Incorporaciones adicionales de la presente
invención, incluyen esas en donde los sustituyentes seleccionados
para una o más de las variables definidas aquí (ej. R^{0},
R^{1}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{10}, L^{2}, L^{3}, a,
d, etc.) son independientemente seleccionados para ser cualquier
sustituyente individual o cualquier subconjunto de los
sustituyentes seleccionados de la lista completa como se define
aquí.
Los compuestos representativos de la presente
invención son como se enumeran en las Tablas 7 y 8 a continuación.
Salvo que se indique de otro modo, todos los compuestos fueron
preparados como mezclas de estereoisómeros. Los compuestos
representativos de la fórmula (III) son como se enumeran en las
Tablas 7 y 8.
Para los grupos sustituyentes enlazados a través
de dos puntos en las estructuras en las Tablas a continuación, por
ejemplo R^{7}, L^{2}, L^{3}, etc., el grupo sustituyente está
identificado como estaría incorporado en la estructura que encabeza
la tabla. Así, por ejemplo en la Tabla 7, en el que R^{7} es
-CH_{2}-fenilo-, el carbono de CH_{2} está
enlazado al grupo L^{3} y el fenilo está enlazado al grupo
(L^{2})_{d} mientras que cuando R^{7} es
-fenilo-3-CH_{2}-, el fenilo está
enlazado al grupo L^{3} y el carbono de CH_{2}- está enlazado
al grupo (L^{2})_{d}. Además, salvo indicado de otro
modo, cualquier grupo sustituyente terminal está enlazado en la
posición-1. Así por ejemplo,
4-fluorofenilo corresponde con un grupo fenilo
enlazado en la posición-1 y sustituido con un grupo
fluoro en la posición-4, y podría alternativamente
ser definido como 1-(4-fluorofenilo).
Los compuestos representativos de la fórmula
(III) son como se enumeran en las Tablas 7 y 8 a continuación;
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La tabla 14 a continuación enumera los
subproductos y productos intermedios representativos en la
preparación de los compuestos de la fórmula (III) de la presente
invención.
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La presente invención es dirigida aún más a los
compuestos de la fórmula (CIII)
en el que R^{0}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{10}, L^{2}, L^{3}, a,
d
son como aquí se definen. Los compuestos de la
formula (CIII) son útiles como intermedios en la preparación de
compuestos de fórmula (III) de la presente invención.
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Tal como aquí se utiliza, salvo de otro modo
indicado, el término "halógeno" significará, cloro,
bromo, flúor y yodo.
Según lo utilizado aquí, salvo de otro modo
indicado, el término "alquilo" tanto utilizado sólo o
como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y
ramificadas. Por ejemplo, los radicales de alquilo incluyen metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo, isopentilo,
hexilo, heptil, octil, nonil, decil, y similares. Similarmente, el
término "C_{1-8}alquilo" incluirá cadenas
lineales y ramificadas consistentes en uno a ocho átomos de
carbono. El término "alquilo" podría también abarcar
radicales multivalentes donde fuera indicado en la especificación y
reivindicaciones.
Según lo aquí utilizado, salvo de otro modo
indicado "alcoxi" denotará un radical eter de oxígeno de
los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos arriba.
Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi,
sec-butoxi, t-butoxi,
n-hexiloxi y similar.
Según lo utilizado aquí, salvo de otro modo
indicado, los términos "C_{1-4}alquilo
sustituido con halógeno" y
"C_{1-4}alquilo halogenado",
significará un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
consistente en uno a cuatro átomos de carbono, en el que el alquilo
es sustituido con uno o más, preferiblemente uno a cinco, con mayor
preferencia uno a tres átomos de halógeno. Preferiblemente, el
halógeno está seleccionado del grupo consistente en cloro y
fluoro.
De manera similar, los términos
"C_{1-4}alcoxi sustituido con
halógeno" y "C_{1-4}alcoxi
halogenado" significará un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada consistente en uno a cuatro átomos de carbono, en el que
el alcoxi es sustituido con uno o más, preferiblemente uno a cinco,
con mayor preferencia uno a tres átomos de halógeno.
Preferiblemente, el halógeno está seleccionado del grupo consistente
en cloro y fluoro.
Según lo utilizado aquí, salvo de otro modo
indicado, los términos "C_{1-4}alquilo
sustituido con hidroxi", significará un
C_{1-4}alquilo de cadena lineal o ramificada en el
que el C_{1-4}alquilo es sustituido con uno o
más, preferiblemente uno a tres grupos de hidroxi, con mayor
preferencia uno a dos grupos de hidroxi. Con mayor preferencia, el
grupo C_{1-4}alquilo es sustituido con un grupo
hidroxi. Preferiblemente, en el que el grupo
C_{1-4}alquilo tiene un átomo de carbono terminal,
el grupo hidroxi está enlazado a dicho átomo de carbono
terminal.
Según lo utilizado aquí, salvo de otro modo
indicado, los términos "C_{1-4}alquilo
sustituido con carboxi", significará un
C_{1-4}alquilo de cadena lineal o ramificada, en
el que el C_{1-4}alquilo es sustituido con uno o
más, preferiblemente uno a tres grupo de carboxi, con mayor
preferencia uno a dos grupos de carboxi. Con mayor preferencia, el
grupo C_{1-4}alquilo es sustituido con un grupo
carboxi. Preferiblemente, en el que el grupo
C_{1-4}alquilo tiene un átomo de carbono terminal,
el grupo carboxi está enlazado a dicho átomo de carbono
terminal.
Según lo utilizado aquí, salvo de otro modo
indicado, "arilo" hará referencia a estructuras de anillo
aromático totalmente conjugadas como fenilo, naftilo, y
similar.
Según lo utilizado aquí, salvo de otro modo
indicado, "C_{1-4}aralquilo"
significará cualquier grupo C_{1-4}alquilo
sustituido con un grupo arilo como fenilo, naftilo y similar.
Por ejemplo, bencilo, feniloetilo,
fenilopropilo, naftilometilo, y similar. Salvo de otro modo
indicado, el grupo "C_{1-4}aralquilo"
está enlazado a través de la porción de alquilo. Por ejemplo,
feniletilo- está enlazado a través del átomo de carbono terminal
del grupo etilo (i.e.
fenilo-CH_{2}-CH_{2}-).
Según lo utilizado aquí, salvo de otro modo
indicado, el término "cicloalquilo" significará
cualquier sistema de anillo saturado,
espiro-enlazado, enlazado por puente, policiclico,
bicíclico, monocíclico, estable. Ejemplos apropiados incluyen, pero
no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norboranil, adamantilo,
espiropentano, 2,2,2-biciclooctil, y similar. Salvo
de otro modo indicado, los grupos "cicloalquilo" no
contienen heteroátomos N, O o S.
Según lo utilizado aquí, salvo de otro modo
indicado, el término "parcialmente no saturado
carbociclilo" significará cualquier sistema de anillo
saturado, espiro-enlazado, enlazado por puente,
policiclico, bicíclico, monocíclico, estable que contenga al menos
un átomo de carbono que no sea parte de un enlace no saturado (ej.
un enlace doble o triple) o cualquier sistema de anillos
parcialmente aromáticos, espiro-enlazado, enlazado
por puente, policiclico o bicíclico. Ejemplos apropiados incluye,
pero sin limitarse a,
1,2,3,4-tetrahidro-naftilo,
fluorenil, 9,10-dihidroantracenil, indanil, y
similar. Salvo de otro modo indicado, los grupos "parcialmente
no saturados carbociclilo" no contienen heteroátomos N, O o
S.
Según lo utilizado aquí, salvo de otro modo
indicado, "heteroarilo" denotará cualquier estructura de
anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que contenga
al menos un heteroátomo seleccionado del grupo consistente en O, N
y S, opcionalmente conteniendo uno a tres heteroátomos adicionales
independientemente seleccionados del grupo consistente en O, N y S;
o una estructura de anillo aromático bicíclico de nueve a diez
miembros que contenga al menos un heteroátomo seleccionado del grupo
consistente en O, N y S, opcionalmente conteniendo uno a cuatro
heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo
consistente en O, N y S. El grupo heteroarilo podrá ser
unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de tal manera que el resultado sea una estructura estable.
unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de tal manera que el resultado sea una estructura estable.
Ejemplos de grupos heteroarilos apropiados
incluye, pero sin limitarse a, pirrolil, furil, tienil, oxazolilo,
imidazolil, pirazolil, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo,
tiadiazolilo, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil,
piranil, furazanil, indolizinil, indolil, isoindolinil, indazolil,
benzofuril, benzotienil, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinil,
quinolizinil, quinolinil, esoquinolinil, esotiazolilo, cinnolinil,
phthalazinil, quinazolinil, quinoxalinil, naftiridinilo,
pteridinil, tetrazolilo, triazolilo, y similar. Los grupos de
heteroarilo preferidos incluyen furil, tienil, imidazolilo,
piridil, triazolilo, benzimidazolilo y tetrazolilo.
Según lo utilizado aquí, el término
"heterocicloalquilo" denotará cualquier estructura de
anillo saturado o parcialmente no saturado, monocíclico de cinco a
siete miembros que contiene al menos un heteroátomo de O, N y S,
opcionalmente conteniendo uno a tres heteroátomos adicionales
independientemente seleccionados del grupo consistente en O, N y S;
o un sistema de anillo bicíclico (ej.
benzo-fusionado) parcialmente aromático, saturado o
parcialmente no saturado de nueve a diez miembros, conteniendo al
menos un heteroátomo seleccionado del grupo consistente en O, N y
S, opcionalmente conteniendo uno a cuatro heteroátomos adicionales
independientemente seleccionados del grupo consistente en O, N y S.
El grupo heterocicloalquilo podrá estar unido a cualquier átomo de
carbono o heteroátomo del anillo de tal manera que el resultado se
una estructura estable.
Ejemplo de grupos heterocicloalquilo apropiados
incluyen, pero no se limitan a, pirrolinil, pirrolidinil,
dioxalanil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolinil,
pirazolidinil, piperidinil, dioxanil, morfolinil, ditianil,
tiomorfolinil, piperazinil, tritianil, indolinil, cromenilo,
3,4-metiloenedioxifenilo,
2,3-dihidrobenzofurilo, tetrahidropiranil,
azepinil,
2,3-dihidro-1,4-benzodioxanil,
y similar. Grupos heterocicloalquilo incluyen piperidinil,
morfolinil, tetrahidropiranil (preferiblemente
tetrahidropiran-2-il o
tetrahidropiran-6-il) y
azepinil.
Según lo utilizado aquí, salvo de otro modo
indicado, el término
"espiro-heterociclilo" significará
cualquier estructura de anillo espiro-enlazado en
el que la estructura de anillo espiro-enlazado
contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N. Ejemplo
apropiados incluyen, pero sin limitarse a
1,4-dioxaspiro[4.5]decil,
1-oxa-4-azaspiro[4.5]decil,
1-tia-4azaspiro[4.5]decil,
1,4-diazaspiro[4.5]decil,
1,3-diazaspiro[4.5]dec-2-2nil
y
1-oxa-azaspiro[4.5]dec-2-enil.
Grupos espiro-heterociclilo preferidos incluyen
Según lo utilizado aquí, la notación "*"
denotará la presencia de un centro estereogénico.
Cuando un grupo particular es
"sustituido" (ej., cicloalquilo, arilo,
heterocicloalquilo, heteroarilo, etc.), ese grupo podría tener uno
o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes,
con mayor preferencia de uno a tres sustituyentes, la mayor
preferencia de uno a dos sustituyentes, independientemente
seleccionados de la lista de sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes, el término
"independientemente" significa que cuando mas de uno de
dichos sustituyentes es posible, dichos sustituyentes podrían ser
lo mismo o diferente de cada uno.
A fin de proporcionar una descripción más
concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas aquí, no
están cualificadas con el término "alrededor". Se
entiende que si el término "alrededor" se utiliza
explícitamente o no, cada cantidad dada aquí tiene por objeto
referir el valor actual dado, y también tiene por objeto referir a
la aproximación de dicho valor dado que razonablemente sería
inferido en base a los conocimientos básicos en la materia,
incluyendo aproximaciones debido a las condiciones experimentales
y/o de medición para dicho valor dado.
Según lo utilizado aquí, salvo de otro modo
indicado, el término "disolvente aprótico" significará
cualquier disolvente que no produzca un protón. Ejemplos apropiados
incluye, pero sin limitarse a DMF, dioxeno, THF, acetonitrilo,
piridino, dicloroetano, diclorometano, MTBE, tolueno, y similar.
Según lo utilizado aquí, salvo de otro modo
indicado, el término "grupo saliente" significará un
grupo o átomo cargado o descargado que se desligue durante una
sustitución o reacción de desplazamiento. Ejemplos apropiados
incluyen, pero sin limitarse a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato, y
similar.
Según lo utilizado aquí, salvo de otro modo
indicado, el término "grupo protector de nitrógeno"
significará un grupo que podría estar unido a un átomo de nitrógeno
para proteger dicho átomo de nitrógeno de participar en una
reacción y que podría ser fácilmente extraído tras la reacción. Los
grupos protectores de nitrógeno apropiados incluyen, pero sin
limitarse a carbamatos - grupo de la fórmula
-C(O)O-R en el que R es por ejemplo
metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo,
CH_{2}=CH-CH_{2}-, y similar; amidas - grupos de
la fórmula -C(O)-R' en el que R' es por
ejemplo metilo, fenilo, trifluorometilo, y similar; derivados de
N-sulfonil -grupos de la fórmula
-SO_{2}-R'' en el que R'' es por ejemplo tolil,
fenilo, trifluorometilo,
2,2,5,7,8-pentametilochroman-6-il-,
2,3,6-trimetilo-4-metoxibenzeno,
y similar. Otros grupos protectores de nitrógeno apropiados se
pueden encontrar en textos como T.W. Greene & P.G.M. Wuts,
Protective Groups in Organic Syntheses, John Wiley &
Sons, 1999.
Según lo utilizado aquí, salvo de otro modo
indicado, el término "grupo protector de oxígeno"
significará un grupo que podría estar unido a un átomo de oxígeno
para proteger dicho átomo de oxígeno de participar en una reacción
y que podría ser fácilmente extraído tras la reacción. Ejemplos
apropiados incluyen, pero sin limitarse a metilo, bencilo,
trimetilosilil, tert-butilodimetilosilil, acetato,
1-etoxiethil, y similar. Otros grupos protectores
de nitrógeno apropiados se pueden encontrar en textos como T.W.
Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Syntheses, John Wiley & Sons. 1991.
Bajo el estándar de nomenclatura utilizado por
toda esta revelación, la porción terminal de la cadena lateral
designada se describe primero, seguida de la funcionalidad adyacente
hacia el punto de unión. Así por ejemplo, un sustituyente
"fenilo-(C_{1}-C_{6}alquilo)-aminocarbonil-(C_{1}-C_{6}alquilo)-"
hace referencia a un grupo de la fórmula
Salvo que sea indicado de otro modo, la posición
en la que los grupos sustituyentes en los compuestos de la fórmula
(I), fórmula (II) y fórmula (III) están enlazados al centro del
2-amino-quinazolino será denotado
como sigue:
\newpage
Las abreviaciones utilizadas en la
especificación, particularmente los Esquemas y ejemplos, son como
siguen:
- Ac
- = Acetil (ej. -C(O)-CH_{3})
- CAN
- = Acetonitrilo
- AD
- = Enfermedad de Alzheimer
- AgOAc
- = Acetato de plata
- BACE
- = \beta-secretase
- BH(OAc)_{3}
- = Triacetoxi Borohidrido
- BOC o Boc
- = t-Butoxicarbonil
- (BOC)_{2}O
- = Boc Anhidrido
- Cbz
- = Carbobenciloxi
- DBU
- = 1,8-iazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene
- DCC
- = N,N'-Diciclohexilcarbodiimido
- DCE
- = 1,2-Dicloroetano
- DCM
- = Diclorometano
- DEA
- = dietilamino
- DEAD
- = Dietolazodicarboxilato
- DIAD
- = Diisopropilazodicarboxilato
- DIPE
- = Diisopropil Eter
- DIPCDI
- = 1,3-Diisopropilcarbodiimido
- DIPEA o DIEA
- = Diisopropiletilamino
- DMA
- = N,N-Dimetilacetamido
- DMAP
- = 4-N,N-Dimetilaminopiridino
- DME
- = Dimetoxietano
- DMF
- = N,N-Dimetilformamido
- DMSO
- = Dimetilsulfoxido
- dppf
- = 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
- EDC
- = 1-(3-Dimetilaminoproil)-3-etilcarbodiimido hidroclorido
- EDCI
- = 1-(3-Dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimido hidroclorido
- Et
- = Etil (-CH_{2}CH_{3})
- Et_{3}N
- = Trietilamino
- Et_{2}O
- = Dietil Eter
- EtOAc
- = Etil acetato
- EtOH
- = Etanol
- HOAc
- = Ácido acético
- HATU
- = O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'',N''-Tetrametil Uronio Hexafluorofosfato
- HBTU
- = O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-Tetrametiluronium hexafluorofosfato
- HEPES
- = Ácido 4-(2-Hidroxietil)-1-Piperizino Etan Sulfonico
- HOBT o HOBt
- = 1-Hidroxibenzotriazole
- HPLC
- = Cromatografía líquida de alta presión
- LAH
- = Lito Aluminio Hidrido
- \muwave
- = Microonda
- MCPBA
- = 2-(4-Cloro-2-metilfenoxi)ácido acético
- Me
- = Metil
- MeCN
- = Acetonitrilo
- MeOH
- = Metanol
- MeONH_{2}HCl
- = O-metilhidroxilamino hidroclorido
- MTBE
- = Metil-tert-Butil Eter
- Na(OAc)_{3}BH
- = Sodio triacetoxiborohidrido
- NH_{4}OAc
- = Amonio Acetato
- NMR
- = Resonancia magnética nuclear
- OXONE®
- = Potasio Monopersulfafato Triple Sal
- Pd-C o Pd/C
- = Palladio en Catalizador de Carbono
- Pt-C o Pt/C
- = Platino en Catalizador de Carbono
- Pd_{2}(OAc)_{2}
- = Palladio(II)acetato
- Pd_{2}(dba)_{3}
- = Tris(dibenzilideno acetono)dipalladio(O)
- Pd(dppf)Cl_{2}
- = Dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]palladio
- Pd(PPh_{3})_{4}
- = tetrakistrifenilfosfino palladio (0)
- Pd(PCi_{3})_{2}Cl_{2}
- = Diclorobis(triciclohexilfosfino)palladio
- PTSA o p-TsOH
- = ácido p-Toluenosulfonico Monohidrido
- q. s.
- = Quantum Sufficiat (Quantiti Sufficient)
- RP-HPLC
- = Cromatografía líquida de alta presión reversa
- RT o rt
- = Temperatura ambiente
- SPE
- = Extracción de fase sólida
- t-BOC o Boc
- = Tert-Butoxicarbonil
- TDA-1
- = Tris(3,6-Dioxaheptil)amino
- TEA
- = Trietilamino
- TEMPO
- = 2,2,6,6-TetrametiM-piperidiniloxi radical libre
- TFA
- = Ácido Trifluoroacetico
- THF
- = Tetrahidrofuran
- TLC
- = Cromatografía de capa fina
El término "sujeto" como se utiliza
aquí, hace referencia a un animal, preferiblemente un mamífero, con
mayor preferencia un humano, que es o ha sido el objeto de
tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" como se utiliza aquí, quiere decir la cantidad de
compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta
biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que
está siendo examinado por un investigador, veterinario, doctor
médico u otro clínico, que incluye alivio de los síntomas de la
enfermedad o trastorno que está siendo tratado.
Según lo utilizado aquí, el término
"composición" tiene por fin abarcar un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, además de cualquier producto que resulte, directa o
indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
Cuando los compuestos según esta invención
tengan por lo menos un centro quiral, podrán existir
consiguientemente como enantiomeros. Cuando los compuestos posean
dos o más centros quirales, podrán existir adicionalmente como
diastereomeros. Se entenderá que dichos isomeros y mezclas de
los mismos están engloblados en el alcance de la presente
invención. Preferiblemente, en el que un compuesto de la presente
invención está presente un enantiomero, el enantiomero está
presente en un exceso enantiomérico de mayor o igual que alrededor
de 80%, con mayor preferencia, en un exceso enantiomérico de mayor
o igual que alrededor de 90%, con mayor preferencia aún, en un
exceso enantiomérico de mayor o igual que alrededor de 95%, con
mayor preferencia aún, en un exceso enantiomérico de mayor o igual
que alrededor de 98%, con mayor preferencia, en un exceso
enantiomérico de mayor o igual que alrededor de 99%. Similarmente,
en el que un compuesto de la presente invención es un diastereomero,
el diastereomero está presente en un alrededor de 80%, con mayor
preferencia, en un exceso diastereomérico de mayor o igual que
alrededor de 90%, con mayor preferencia aún, en un exceso
diastereomérico de mayor o igual que alrededor de 95%, con mayor
preferencia aún, en un exceso diastereomérico de mayor o igual que
alrededor de 98%, con mayor preferencia, en un exceso
diastereomérico de mayor o igual que alrededor de 99%.
Algunas de las formas cristalinas para los
componentes podrán existir como polimorfos y como tal se espera que
estén incluidas en la presente invención. Además, algunos de los
compuestos puede que formen solvatos con agua (ej. hidratos) o
solventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también se espera que
estén englobados en el alcance de esta invención.
Entendidos en la material reconocerán que donde
el paso de una reacción de la presente invención pueda llevarse a
cabo en una variedad de solventes o sistemas de solventes, dicho
paso de la reacción podrá llevarse a cabo también en una mezcla de
los solventes o sistemas de solventes adecuados.
Donde los procesos para la preparación de los
compuestos según la invención, produzcan como resultado una mezcla
de esteroisómeros, estos isómeros podrán ser separados por las
técnicas convencionales como cromatografía preparatoria o
recristalación. Los compuestos podrán ser preparados en forma
racémica, o enantiomeros individuales podrían ser preparados bien
por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos
podrán, por ejemplo, ser resueltos en sus componentes enantiomeros
mediante técnicas estándares, como la formación de pares
diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente
activo, como ácido
(-)-di-p-toluoil-D-tartárico
y/o ácido
(+)-di-p-toluoil-L-tartárico
seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base
libre. Los compuestos también podrán ser resueltos mediante
formación de amidas o esteres diastereoméricos, seguido de
separación cromatográfica y extracción del quiral auxiliar.
Alternativamente, los compuestos podrán ser resueltos usando una
columna quiral HPLC.
Durante cualquier proceso de preparación de
compuestos de la presente invención, puede que sea necesario y/o
deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las
moléculas concernientes. Esto se podrá lograr mediante grupos de
protección convencional, como los descritos en Protective Groups
in Organic Chemestry (grupos protectores en química orgánica),
ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses (grupos
protectores en síntesis orgánica). John Wiley & Sons, 1999. Los
grupos de protección podrán ser extraídos en una fase subsecuente y
conveniente usando métodos conocidos de la materia.
La presente invención incluye dentro de su
alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En
general dichos profármacos serán derivados funcionales de los
compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el
compuesto requerido. Así, en los métodos de tratamiento de la
presente invención, el término "administrar" englobará el
tratamiento de varios trastornos descritos con el compuesto
específicamente revelado o con un compuesto que puede que no haya
sido específicamente revelado, pero que se convierte al compuesto
específico in vivo tras la administración al paciente. Se
describen los procesos convencionales para la selección y
preparación de derivados de profármacos adecuados, por ejemplo, en
Design of Prodrugs (diseño de profármacos), ed. H.
Bundgaard, Elsevier, 1985.
Para su uso en medicina, las sales de los
compuestos de esta invención hacen referencia a sales no tóxicas
"farmacéuticamente aceptables". Otras sales, podrán, sin
embargo, ser de utilidad en la preparación de compuestos según esta
invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos incluye sales ácidas
de adición que podrán, por ejemplo, ser formadas mezclando una
solución del compuesto con una solución de un ácido
farmacéuticamente aceptable como ácido hidroclórico, ácido
sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido
acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
carbónico o ácido fosfórico. Lo que es más, donde los componentes de
la invención lleven una molécula ácida, sales farmacéuticamente
aceptables de la misma podrán incluir sales metales alcali, ej.
sales de sodio o potasio; sales de metal alcalinotérreo, ej. sales
de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos
adecuados, ej. sales de amonio cuaternario. Así, las sales
representativas farmacéuticamente aceptables incluyen lo
siguiente:
acetato, bencenosulfonato, benzoato,
bicarbonato, besulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio edetato,
camsilato, carbonato, clorido, clavulanato, citrato,
dihidroclorido, edetato, edesilato, estolato, esilato, fumarato,
gluceptato, gluconato, glutamato, glicollilarsanilato,
hexiloresorcinato, hidrabamino, hidrobromuro, hidroclorido,
hidroxinaftoato, iodido, esothionato, lactato, lactobionato,
laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro,
metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato,
N-metilglucamine ammonium salt, oleato, pamoato
(embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato,
poligalacturonato, salicilato, stearato, sulfato, subacetato,
succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodido y
valerato.
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Ácidos y bases representativos que podrán ser
usados en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables
incluye lo siguiente:
ácidos incluyendo ácido acético, ácido
2,2-dicloroactico, ácidos amino acilatado, ácido
adipico, ácido alginico, ácido ascorbico, ácido
L-aspartico, ácido bencenesulfonico, ácido benzoico,
ácido 4-acetamidobenzoico,
ácido(+)-camforico, ácido camforsulfonico,
(+)-(1S)-camfor-10-sulfónico,
ácido caprico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cinnamico,
ácido cítrico, ácido ciclamico, ácido dodecil sulfónico, ácido
etano-1,2-ácido desulfonico, ácido etanesulfonico,
ácido 2-hidroxi-etanesulfonico,
ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactarico, ácido genotesico,
ácido glucoheptonico, ácido D-gluconico, ácido
D-glucoronico, ácido L-glutamico,
ácido oc-oxo-glutarico, ácido
glicolico, ácido hipurico, ácido hidrobromico, ácido hidroclorico,
ácido (+)-L-láctico, ácido
(\pm)-DL-láctico, ácido
lactoblonico, maleico, ácido
(-)-L-malico, ácido maionico, ácido
(\pm)-DL-mandelico, ácido
metanesulfonico, ácido
naftaleno-2-sulfónico, ácido
naftaleno-1,5-desulfonico, ácido
1-hidroxi-2-naftoico,
ácido nicotino, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orotico, ácido
oxálico, ácido palmitrico, ácido pamoico, ácido phosphorico, ácido
L-piroglutamico, ácido salicílico, ácido
4-amino-salicílico, ácido sebaico,
ácido estearico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tanico,
ácido (+)-L-tartarico, ácido
tiocianico, ácido p-toluenesulfonico y undecilenico;
y
bases incluyendo amoniaco,
L-arginino, benetamino, benzatino, calcio hidróxido,
colino, deanol, dietanolamino, dietilamino,
2-(dietilamino)-etanol, etanolamino, etilenedfamino,
N-metil-glucamino, hidrabamino, 1
H-imidazolo, L-lysino, magneso
hidróxido,
4-(2-hidroxietil)-morfolino,
piperazino, potasio hidróxido,
1-(2-hidroxietil)-pirrolidino,
amino secundario, sodio hidróxido, trietanolamino, trometamino e
hidróxido de zinc.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención comprende además las
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de
la formula (III) con un portador farmacéuticamente aceptable.
Composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los
compuestos de la invención descrita aquí como ingrediente activo
pueden ser preparadas mezclando íntimamente el compuesto o los
compuestos con un portador farmacéutico según las técnicas
convencionales de compuestos farmacéuticos. El portador podrá tomar
una variedad amplia de formas dependiendo de la ruta deseada de la
administración (ej. oral, parenteral). Así para preparaciones orales
líquidas como suspensión, elixires y soluciones, portadores y
aditivos adecuados incluyen agua, glicolsa, aceites, alcoholes,
agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes
colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, como
polvos, capsulas y pastillas, portadores y aditivos adecuados
incluye almidones, azúcares, diluentes, agentes granulantes,
lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similar. Las
preparaciones orales sólidas también podrán estar recubiertas con
sustancias como azúcares o estar
recubiertas-entéricamente a fin de modular el sitio
principal de absorpción. Para la administración parenteral, el
portador normalmente consistirá en agua estéril y otros
ingredientes podrán ser añadidos para aumentar la solubilidad o
conservación. Las soluciones o suspensiones inyectables podrán ser
preparadas utilizando portadores acuosos junto con aditivos
apropiados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, uno o más compuestos de la presente invención como
el ingrediente activo está íntimamente mezclado con un portador
farmacéutico según las técnicas convencionales de composición
farmacéutica, cuyo portador podrá tomar una amplia variedad de
formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la
administración, ej. oral o parenteral como intramuscular. Al
preparar las composiciones en formal de dosis oral, se podrá
emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Así, para
preparaciones orales líquidas, como por ejemplo suspensiones,
elixires y soluciones, portadores y aditivos adecuados incluye
agua, glicolsa, aceites, alcoholes, agentes aromáticos,
conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones
orales sólidas, como por ejemplo, polvos, cápsulas, comprimidos y
pastillas, portadores y aditivos adecuados incluye almidones,
azúcares, diluentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes,
agentes desintegrantes y similar. Debido a su fácil administración,
las pastillas y las cápsulas representan la forma de unidad de
dosis oral más ventajosa, en cuyo caso los portadores farmacéuticos
sólidos son obviamente empleados. Si se desea, las pastillas podrán
estar recubiertas de azúcar o recubrimiento entérico mediante
técnicas estándares. Para administraciones parenterales, el
portador normalmente comprenderá agua estéril, a través de otros
ingredientes, por ejemplo, para fines tales como añadir solubilidad
o para conservación, podría ser incluído. También se podrán
preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso los portadores
líquidos apropiados, los agentes en suspensión y similares podrán
ser empleados. Las composiciones farmacéuticas aquí contendrán, por
unidad de dosis, ej. pastilla, cápsula, polvo, inyección,
cucharadita y similar, una cantidad de ingrediente activo necesario
para ofrecer una dosis eficaz como se describe arriba. Las
composiciones farmacéuticas aquí contendrán, por unidad de dosis,
ej. pastillas, cápsulas, polvo, inyección, supositorio, cucharadita
de café y similar, de alrededor de 0,1-1000 mg y
podrá ser dada en una dosis de alrededor de 0,1-500
mg/kg/día Las dosis, sin embargo, se podrán variar dependiendo de
los requisitos de los pacientes, la gravedad de la condición que se
está tratando y el compuesto que se está empleando. El uso de
administración diaria o bien dosificación
post-periódica podrá ser empleada.
Preferiblemente estas composiciones son en
formas de dosis de unidad como pastillas, píldoras, cápsulas,
polvos, gránulos, soluciones parenterales estériles o suspensiones,
aerosoles medidos o pulverizadores líquidos, gotas, ampollas,
dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral
parenteral, intranasal, sublingual o administración rectal, o para
administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la
composición podrá ser presentada en una forma adecuada para
administración una vez por semana o una vez al mes; por ejemplo,
una sal no soluble del compuesto activo, como la sal decanoato,
podrá ser adaptada para proporcionar una preparación depot para
inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas como
pastillas, el ingrediente activo principal es mezclado con un
portador farmacéutico, ej. ingredientes convencionales de pastillas
como almidón de maíz, lactosa, sucrosa, sorbitol, talco, ácido
esteárico, magnesio stearato, dicalco fosfato o resina, y otro
diluente farmacéutico ej. agua, para formar una composición
preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un
compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma. Al hacer referencia a estas composiciones de
preformulación como homogeneas, se quiere significar que el
ingrediente activo es dispersado uniformemente a través de la
composición de forma que la composición podrá estar fácilmente
subdividida en formas de dosis igualmente eficaces como pastillas,
píldoras y cápsulas. Esta composición sólida de preformulación es
subdividida luego en formas de dosis de unidad del tipo descrito
arriba que contienen desde 0,1 a alrededor de 1000 mg,
preferiblemente, desde alrededor de 0,1 a alrededor de 500 mg, del
ingrediente activo de la presente invención. Las pastillas o
píldoras de la composición novel pueden ser recubiertas o de otra
forma compuestas para proporcionar una forma de dosis que ofrezca la
ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la patilla o píldora
puede comprender un compuesto de dosis interna y de dosis externa,
esté último estando en la forma de sobre encima del primero. Los
dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que
sirva para resistir la desintegración en el estómago y permita que
el compuesto interno pase intacto al duodeno o que se demore la
liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para dichas
capas entéricas o revestimientos, dichos materiales incluyendo un
número de ácidos poliméricos con dichos materiales como
shellac, alcohol cetil y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en que las composiciones
novel de la presente invención podrán ser incorporadas para
administración oral o por inyección incluyen, soluciones acuosas,
almíbares aromatizados adecuados, suspensiones acuosas o de aceite,
y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de
semilla de algodón, aceite de sésamo aceite de coco o aceite de
cacahuete, además de elixirs y vehículos farmacéuticos similares.
Agentes de suspensión o dispersión adecuados para suspensiones
acuosas, incluye resinas naturales o sintéticas como tragacanto,
acacia, alginato, dextran, carboximetilocellulosa de sodio,
metilcellulosa, polivinil-pirrolidona o
gelatina.
El método de tratar las enfermedades del sistema
nervioso central descrito en la presente invención también podrá
ser llevado a cabo usando una composición farmacéutica consistente
en cualquier compuesto según defino aquí y un portador farmacéutico
aceptable. La composición farmacéutica podrá contener entre
alrededor 0,1 mg y 1000 mg, preferiblemente alrededor de 50 a 500
mg, del compuesto, y podrá ser constituido en cualquier forma
adecuada para el modo de administración seleccionado. Los portadores
incluyen excipientes farmacéuticos inertes y necesarios, incluyendo
pero sin limitarse a, aglutinadores, agentes en suspensión,
lubricantes, aromatizadores, endulzantes, conservantes, tintes y
revestimientos. Las composiciones adecuadas para la administración
oral incluyen formas de solido como píldoras, pastillas, cápsulas,
(cada una incluyendo formulaciones de liberación inmediata,
liberación demorada y liberación sostenida), gránulos y polvos,
formas líquidas, como soluciones, almíbares, elixires, emulsiones y
suspensiones. Formas útiles para la administración parenteral
incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones.
De forma ventajosa, uno o más de los compuestos
de la presente invención podrán ser administrados en una dosis
diaria única, o la dosis diaria total podrá ser administrada en
dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los
compuestos para la presente invención pueden ser administrados en
forma intranasal vía uso tópico de los vehículos intranasales
adecuados, o vía parches cutáneos transdérmicos bien conocidos a
aquellos entendidos en la materia. Para ser administrados en forma
de sistema de liberación transdérmico, la administración de la
dosis, desde luego, será continua en lugar de intermitente por todo
el régimen de la dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral en
forma de pastilla o cápsula, el compuesto farmacológico activo se
puede obtener con un portador inerte no tóxico oral y
farmacéuticamente aceptable como etanol, glicerol, agua y similar.
Por otra parte, cuando sea necesario o sea deseado, aglutinantes
adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes
también se pueden incorporar en la mezcla. Aglutinantes adecuados
incluyen, sin limitarse a, almidón, gelatina, azúcares naturales
como glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz,
resinas naturales y sintéticas como acacia, como tragacanto u
oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio,
benzoato de sodio, acetato de sodio, clorido de sodio y similar.
Desintegradores se incluye, sin limitación, almidón, celulosa de
metilo, agar, bentonito, goma xantán y similar.
Las formas de líquido en agentes dispersantes o
en suspensión aromatizados como las resinas sintéticas y naturales,
por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similar. Para la
administración parenteral, soluciones y suspensiones estériles son
deseables. Las preparaciones esotónicas que generalmente contienen
conservantes adecuados se emplean cuando se desea una
administración intravenosa.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar también en forma de sistemas de liberación
liposoma, como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas
unilamelares grandes y vesículas unilamelares. Los liposomas se
pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, como
colesterol, estearilamina o fofatidil colinos.
Los compuestos de la presente invención también
podrán ser suministrados con el uso de anticuerpos monoclonales
como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas
de compuesto. Los compuestos de la presente invención también
podrán ser acoplados con polímeros como portadores farmacológicos
objetivos. Dichos polímeros pueden incluir
polivinil-pirrolidona, piran copolimero,
polihidroxipropilometacrilamidefenol,
polihidroxi-ethilaspartamidefenol, o polietil
eneoxidepolilisino sustituido con residuo de palmitoil. Además, los
compuestos de la presente invención podrán ser acoplados a una
clase de polimeros biodegradables útiles al lograr la liberación
controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico,
poliepsilon caprolactono, ácido butirico polihidroxi,
poliortoesteres, poliacetales, polidihidropiranos,
policianoacrylatos y copolímeros de bloque anfipaticos o reticulado
de hidrogeles.
Compuestos de esta invención podrán ser
administrados en cualquiera de las composiciones precedentes y de
acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la
materia siempre que el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central sea requerido.
La dosis diaria de los productos podrá ser
variada sobre en una amplia gama a partir de 0,1 a 1.000 mg por
humano adulto por día. Para la administración oral las composiciones
son preferiblemente proporcionadas en forma de pastillas que
contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0,
50,0, 100, 150, 200, 250, 500 y 1000 miligramos de ingrediente
activo para el ajuste simptomático de la dosis al paciente que se
esté tratando. Una cantidad efectiva del fármaco es suministrada
ordinariamente en un nivel de dosificación desde alrededor de 0,01
mg/kg hasta alrededor de 1000 mg/kg del peso corporal por día.
Preferiblemente, la gama es de alrededor de 0,5 hasta alrededor de
500 mg/kg de peso corporal por día, con mayor preferencia, desde
alrededor de 1,0 hasta alrededor de 250 mg/kg del peso corporal por
día. Los compuestos podrán ser administrados en un régimen de 1 a 4
veces por día.
Dosificaciones óptimas a ser administradas
podrán ser determinadas fácilmente por aquellos entendidos en la
materia, y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo
de administración, la fuerza de la preparación, el modo de
administración, y el avance de la condición de la enfermedad.
Además, los factores asociados con el paciente en particular que
esta siendo tratado, incluyendo la edad del paciente, su peso dieta
y tiempo de administración, acarrearán la necesidad de ajustar las
dosis.
Los compuestos de la formula (III) en donde d es
1, podrán ser preparados de acuerdo con el proceso destacado en el
esquema 5.
Esquema
5
En consecuencia, un compuesto sustituido
apropiadamente de formula (XXII), un compuesto conocido o un
compuesto preparado con métodos conocidos, es reaccionado con un
compuesto sustituido apropiado de la fórmula (XXIII), un compuesto
conocido o un compuesto preparado con métodos conocidos, en donde W
es seleccionado de -L^{3}-R^{8} o un grupo
reactivo como NH_{2}, CN, Br, OH y similar; en la presencia de una
base como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, CS_{2}CO_{3}, TEA,
DIPEA, piridino, y similar, en un solvente orgánico como DMF, DMA,
y similar, a una temperatura elevada en la gama de alrededor 70ºC
hasta alrededor de 150ºC, preferiblemente a una temperatura elevada
en la gama de alrededor de 80ºC hasta alrededor de 100ºC, para
producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXIV).
Un entendido en la materia reconocerá que el
paso del proceso descrito arriba, en el compuesto de fórmula
(XXII), el CI podrá ser reemplazado con F y reaccionado como se
describe arriba, para producir el compuesto de fórmula (XXIV).
El compuesto de fórmula (XXIV) es reaccionado
con un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XXV), un
compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en
un solvente orgánico como DCE, DCM, THF, y similar, en presencia de
un agente reductor como BH(OAc)_{3}, NaCNBH_{3}, y
similar, para producir el compuesto correspondiente de fórmula
(XXVI).
Alternativamente, el compuesto de formula (XXII)
(o el compuesto de fórmula (XXII) en el que el CI es reemplazado
con F) es protegido, según métodos conocidos, por ejemplo un acetal
de fórmula (XXIX)
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\vskip1.000000\baselineskip
y luego reaccionado con un
compuesto sustituido apropiado de fórmula (XXIII) para producir la
versión protegida correspondiente del compuesto de fórmula (XXIV),
que es el des-protegido y reaccionado con el
compuesto de fórmula (XXV), para producir el compuesto
correspondiente de fórmula
(XXVI).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (XXVI) es reaccionado
con gas hidrógeno, en presencia de un catalizador como Pd en
carbono (Pd/C), y similar, en un solvente prótico como metanol,
etanol, y similar, para producir el compuesto correspondiente de
fórmula (XXVII). Alternativamente, el compuesto de fórmula (XXVI) es
reaccionado con un agente redactor como cloruro estanoso, y
similar, en un solvente orgánico como metanol, etanol, etil acetato,
THF y similar, o en ácido concentrado HCl, y similar; o con un
agente redactor como zinc, en presencia de una fuente de ácido como
cloruro de amoniaco, cloruro de calcio, HBr, y similar, en un
solvente orgánico como metanol, etanol, etil acetato, y similar, o
en una mezcla de un solvente orgánico y agua como
co-solvente, o en ácido acuoso como un ácido
acético, y similar, para producir el compuesto correspondiente de
fórmula (XXVII).
El compuesto de fórmula (XXVII) es reaccionado
con bromuro de cianógeno y similar en un solvente orgánico como
metanol, etanol, touleno y similar para producir el compuesto
correspondiente de fórmula (XXVIII). Alternativamente, el compuesto
de formula (XXVII) es reaccionado con
2-metilo-2-tiopseudourea,
en presencia de un ácido como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico y
similar, en un solvente orgánico como butanol, y similar para
producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXVIII).
Alguien entendido en la materia reconocerá que
donde W es -L^{3}-R^{2} el compuesto de fórmula
(XXVIII) es el compuesto correspondiente de fórmula (III).
En el que el compuesto de fórmula (XXVIII), W es
otro que no sea -L^{3}-R^{2}, el compuesto de
fórmula (XXVIII) es reaccionado además según los métodos conocidos
para producir el compuesto correspondiente de fórmula (III).
Por ejemplo donde W es NH_{2}, el compuesto de
fórmula (XXVIII) es reaccionado con un aldehído sustituido
apropiado o cetona cíclica, por ejemplo un aldehído, un compuesto de
la fórmula R^{8}-CHO o cetona cíclica como
ciclohexanona, para producir un compuesto correspondiente de fórmula
(III) en el que L^{3} es-NH-.
Alternativamente donde W es NH_{2}, el
compuesto de fórmula (XXVIII) es reaccionado con un ácido sustituido
apropiado, un compuesto de fórmula
R^{8}-C(O)-OH, según
métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de
fórmula (III) en el que L^{3} es
-NH-C(O)-.
\newpage
Alternativamente aún, en donde W es NH_{2} el
compuesto de fórmula (XXVIII) es reaccionado con un clorido
sulfonil sustituido apropiado, un compuesto de fórmula
R^{8}-SO_{2}-Cl, o un ácido
sustituido con clorido apropiado, un compuesto de la fórmula
R^{8}-C(O)-Cl, según
métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de
fórmula (III) en el que L^{3} es NH-SO_{2} o
-NH-C(O)-, respectivamente.
Alternativamente aún, en donde W es CN, el grupo
ciano en el compuesto de formula (XXVIII) es reducido según métodos
conocidos, para producir la amina correspondiente y luego
funcionalizar según métodos conocidos, por ejemplo, como se
describe arriba.
Los compuestos de fórmula (III) en donde d es 1
podrán ser preparados alternativamente según el proceso destacado
en el esquema 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
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\vskip1.000000\baselineskip
En consecuencia, un compuesto sustituido
apropiado de fórmula (XXIVa), un compuesto de fórmula (XXIV) en el
que W es un grupo reactivo como CN, NH_{2}, Br, OH, y similar, es
reaccionado según métodos conocidos, para producir el compuesto de
fórmula correspondiente (XXX).
Por ejemplo donde W es NH_{2}, el compuesto de
fórmula (XXIVa) es reaccionado con un aldehído sustituido apropiado
o cetona cíclica, por ejemplo un aldehído, un compuesto de la
fórmula R^{8}-CHO o cetona cíclica como
ciclohexanona, para producir un compuesto correspondiente de fórmula
(XXX) en el que L^{3} es-NH-.
Alternativamente donde W es NH_{2}, el
compuesto de fórmula (XXIVa) es reaccionado con un ácido sustituido
apropiado, un compuesto de fórmula
R^{8}-C(O)-OH, según
métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de
fórmula (XXX) en el que L^{3} es
-NH-C(O)-.
Alternativamente aún, en donde W es NH_{2} el
compuesto de fórmula (XXIVa) es reaccionado con un clorido
sustituido con sulfonila apropiado, un compuesto de fórmula
R^{8}-SO_{2}-Cl, o un ácido
sustituido con clorido apropiado, un compuesto de la fórmula
R^{8}-C(O)-Cl, según
métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de
fórmula (III) en el que L^{3} es NH-SO_{2} o
-NH-C(O)-, respectivamente.
Alternativamente aún, en el que W es CN, el
grupo ciano en el compuesto de fórmula (XXIVa) es reducido según
métodos conocidos, para producir la amina correspondiente y luego
funcionalizar según métodos conocidos, por ejemplo, como se
describe arriba.
Alternativamente aún, en el que W es Br, el
compuesto de fórmula (XXIVa) es reaccionado con una amina sustituida
apropiada, un compuesto de fórmula
R^{8}-NH_{2}, o un compuesto de la fórmula
R^{8}-NH-R^{B}, según métodos
conocidos, para producir el compuesto correspondiente de fórmula
(XXX) en el que L^{3} es -NH-R^{8} o
R^{8}-(R^{B})N-, respectiva-
mente.
mente.
Alternativamente aún, en el que W es OH, el
compuesto de fórmula (XXIVa) es convertido al tritiato
correspondiente y luego reaccionado con una amina sustituida
apropiada, un compuesto de fórmula R^{8}-NH_{2},
o un compuesto de la fórmula
R^{8}-NH-R^{B}, para producir el
compuesto correspondiente de fórmula (XXX) en el que L^{3} es
-NH-R^{8} o R^{8}-(R^{B})N-,
respectivamente.
En el que el compuesto de fórmula (XXIV), W es
Br o OH, preferiblemente el compuesto de fórmula (XXIV) es
reaccionado según el proceso destacado en el Esquema 6.
El compuesto de fórmula (XXX) es luego
sustituido por el compuesto de fórmula (XXIV) en el proceso
destacado en Esquema 5 arriba, y reaccionado según lo revelado en
el Esquema 5 arriba, para producir el compuesto correspondiente de
fórmula (III).
\newpage
Los compuestos de fórmula (III) en donde d es 0
podrán ser preparados según los procesos destacados en los Esquemas
5 y 6 arriba sustituyendo un compuesto sustituido apropiado de
fórmula (XXXI)
para el compuesto de fórmula
(XXIV), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos
conocidos. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (XXXI) podrá ser
preparado de acuerdo con el proceso destacado en el esquema
7.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
En consecuencia un compuesto sustituido
apropiado de fórmula (XXXII), en el que T es seleccionado desde Cl,
Br o I, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos
conocidos, es reaccionado con pinacol diborano (también conocido
como
4,4,5,5,4',4',5',5',-octametilo-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil]),
un compuesto conocido, en presencia de un catalizador como
Pd(dppf)Cl_{2}) Pd_{2}(dba)_{3}, y
similar, con una base como carbonato de potasio, acetato de
potasio, y similar, en un solvente orgánico, como DMSO, DME, y
similar, en ausencia o presencia de un co-solvente
acuoso como agua, a una temperatura elevada en el rango desde
alrededor de 50ºC hasta alrededor de 130ºC, preferiblemente a una
temperatura elevada en el rango desde alrededor de 80ºC hasta
alrededor de 110ºC, para producir el correspondiente compuesto de
fórmula (XXXIII).
El compuesto de fórmula (XXXIII) es reaccionado
con un compuesto sustituido apropiado de fórmula (XXXIV), en donde
E es Br o I, y en el que W es -L^{3}-R^{8} o un
grupo reactivo apropiado como NH_{2}, CN, Br, OH, y similar, un
compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos,
(por ejemplo como lo revelado en Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev.
1995, 95, 2457; Suzuki, À. J. Organomet Chem. 1999,
576,147), en presencia de un catalizador como
Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(dppf)Cl_{2}, y
similar, en presencia de una base como Na_{2}CO_{3},
K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, y similar, en una mezcla de un
solvente orgánico como tolueno, DME, THF, MeOH, y similar, y un
solvente prótico como agua, y similar, a una temperatura elevada en
el rango desde alrededor de 60ºC hasta alrededor de 150ºC,
preferiblemente, a una temperatura elevada en el rango desde
alrededor de 100ºC hasta alrededor de 120ºC, opcionalmente en
presencia de irradiación microonda, para producir el compuesto
correspondiente de fórmula (XXXI).
Los siguientes ejemplos son expuestos para
ayudar en el entendimiento de la invención, y no se espera y no
debería interpretarse para limitar de cualquier manera la invención
expuesta en las Reivindicaciones que siguen a partir de
entonces.
En los ejemplos que siguen, algunos productos de
síntesis están listados como habiendo sido aislados como un
residuo. Se deducirá por el entendido en la materia que el término
"residuo" no limita el estado físico en que el producto fue
aislado y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una
resina, un almíbar y similar.
3-Aminofenol (0,050
mol) fue disuelto en DMA (100 mL). Se añadió K_{2}CO_{3} (0,060
mol mol).
4-Cloro-2-dimetoximetilo-1-nitrobenzeno
(0,050 mol) fue añadido, y la mezcla de la reacción se agitó
durante la noche a 100ºC y luego durante 2 horas a 120ºC. Se vertió
la mezcla en agua y esta mezcla fue extraída con diisopropil eter.
La capa orgánica separada fue secada, filtrada y el solvente
evaporado. El residuo fue purificado por la cromatografía de columna
sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 100:0
(para remover
4-cloro-2-dimetoximetilo-1-nitrobenceno
no reaccionado) hasta 70:30). Las fracciones deseadas se recogieron
y el solvente fue evaporado para producir un
residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)fenilamina
(0,013 mol) en THF (100 mL) y TEA (200 mL) fue agitada a
temperatura ambiente y una mezcla de bencenosulfonil cloruro (0,013
mol) en THF (50 mL) fue añadida gota a gota, luego la mezcla de la
reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente y de
nuevo por la noche a 60ºC. El solvente fue evaporado y el residuo
agitado en H_{2}O. Después de la extracción con CH_{2}Cl_{2}
la capa orgánica fue separada, secada, filtrada y el solvente fue
evaporado. El residuo fue purificado por la cromatografía de
columna Biotage (eluyente: CH_{2}Cl_{2} 100%). Se recogieron las
fracciones más puras del producto y el solvente fue evaporado para
producir el compuesto base como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-[3-(3-dimetoximetilo-4-nitrofenoxi)-fenilo]-bencenosulfonamido
(0,0083 mol) en THF (12 mL) fue agitada a temperatura ambiente,
luego 12N HCl (6 mL) y agua (6 mL) fueron añadidos y la mezcla de la
reacción fue agitada durante 48 horas en temperatura ambiente. Se
añadió H_{2}O y la mezcla fue extraída con diisopropilo eter. La
capa orgánica fue separada, lavada con una solución 10% NaHCO_{3},
separada de nuevo, secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El
residuo obtenido fue agitado en diisopropilo eter, y luego el
producto deseado fue filtrado y secado para producir el compuesto
base como sólido.
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\vskip1.000000\baselineskip
Bajo N_{2}, una mezcla de
N-[3-(3-formil-4-nitrofenoxi)-fenilo]-bencenosulfonamido
(0,060 mol) y propilamino (0,085 mol) en DCE (50 mL) fue agitada a
temperatura ambiente, luego NaBH(OAc)_{3}.(0,080
mol) fue añadido y la mezcla de la reacción fue agitada durante la
noche a temperatura ambiente. Una solución saturada de NaHCO_{3}
(50 mL) fue añadida y las capas fueron separadas. La capa orgánica
fue secada, filtrada y el solvente evaporado. El residuo fue
purificado sobre gel de sílice (eluyente: 98:2
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH). Se recogieron las fracciones más
puras del producto y el solvente fue evaporado para producir el
compuesto base como residuo.
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Una mezcla de
N-[3-(4-nitro-3-propilaminometil-fenoxi)-fenilo]-bencenosulfonamido
(0,0045 mol) en metanol (100 mL) fue hidrogenado con 10% Pd/C (0,5
g) como catalizador en presencia de solución tiofeno (1 mL). Tras
la captación de gas H_{2} (3 equiv.), la mezcla de la reacción fue
filtrada sobre Dicalite y el filtrado fue evaporado para producir
el compuesto base como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-[3-(4-amino-3-propilaminometil-fenoxi)-fenilo]-bencenosulfonamido
(0,0044 mol) en etanol (50 mL) fue agitada a temperatura ambiental
y se añadió bromuro de cianógeno (0,0064 mol), luego se agitó y
calentó a reflujo la mezcla de la reacción durante 4 horas. Tras
enfriarlo, el precipitado fue filtrado y agitado en CH_{3}CN en
ebullición con CH_{3}OH. Los sólidos resultantes se filtraron, se
lavaron con diisopropilo eter y se secaron para producir el
compuesto base como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-hidroxibenzonitrilo (0,129 mol) in
N,N-dimetilo-acetamido (200 mL) se agitó a
temperatura ambiente y se añadió K_{2}CO_{3} (0,147 mol), luego
se añadió
4-cloro-2-dimetoximetilo-1-nitrobenceno
(0,086 mol) y se agitó la mezcla de la reacción durante 24 horas a
130ºC. El solvente fue evaporado y el residuo agitado en H_{2}O.
Después de la extracción con CH_{2}Cl_{2} la capa orgánica fue
separada, secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo
fue purificado sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}.100%). Se recogieron las fracciones más puras del
producto y el solvente fue evaporado para producir el compuesto
base como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(3-dimetoximetilo-4-nitro-fenoxi)-benzonitrilo
(0,068 mol) en agua (55 mL) fue agitada a temperatura ambiente, y
luego se añadió 12NHCl (55 mL) y THF (140 mL), y la mezcla de
la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se
añadió H_{2}O y la mezcla fue extraída con diisopropilo eter. La
capa orgánica fue separada, lavada con una solución 10%
NaHCO_{3}, separada de nuevo, secada, filtrada y el solvente fue
evaporado. El residuo obtenido fue agitado en diisopropilo eter, y
luego el producto deseado fue filtrado y secado para producir el
compuesto base como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo N_{2}, una mezcla de
3-(3-formil-4-nitrofenoxi)-fenilo]-benzonitrilo
(0,056 mol) y propilamino (0,059 mol) en DCE (450 mL) fue agitada a
temperatura ambiente, luego NaBH(OAc)_{3}.(0,063
mol) fue añadido y la mezcla de la reacción fue agitada durante la
noche a temperatura ambiente. Una solución saturada de NaHCO_{3}
fue añadida y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue
secada, filtrada y el solvente evaporado. El residuo fue purificado
sobre gel de sílice (eluyente: 99:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH). Se
recogieron las fracciones más puras del producto y el solvente fue
evaporado para producir el compuesto base como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(4-nitro-3-propilminometilo-fenoxi)-benzonitrilo
(0,045 mol) en metanol (250 mL) fue hidrogenada con 10% Pd/C (2 g)
como catalizador en presencia de solución tiofeno (2 mL). Tras la
captación de gas H_{2} (3 equiv.), la mezcla de la reacción fue
filtrada sobre Dicalite y el filtrado fue evaporado. El residuo fue
purificado por la cromatografía de columna sobre gel de sílice
(eluyente: 98:2 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH). Se recogieron las
fracciones más puras del producto y el solvente fue evaporado para
producir el compuesto base como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(4-amino-3-propilaminometilo-fenoxi)-benzonitrilo
(0,032 mol) en etanol (400 mL) fue agitada a temperatura ambiente,
y se añadió bromuro de cianogeno (0,038 mol), luego se agitó y
calentó a reflujo la mezcla de la reacción durante 2 horas. Tras
enfriarlo el precipitado fue filtrado, lavado con diisopropil eter
y secado para producir producto crudo como sólido.
El filtrado fue evaporado y el residuo obtenido
fue cristalizado desde CH_{3}CN: diisopropilo eter, luego el
precipitado fue filtrado, lavado con diisopropilo eter, y secado
para producir cultivo adicional del compuesto base como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(2-amino-3-propilo-3,4-dihidro-quinazolin-6-iloxi)-benzonintrilo
(0,021 mol) y TEA (2,5 g) en THF (400 mL) fue agitada a 5ºC, luego
se añadió t-butoxicarbonil anhidrido (0,023 mol), y
la mezcla de la reacción fue agitada durante el fin de semana a
temperatura ambiente. El solvente fue evaporado y se agitó el
residuo en H_{2}O y la mezcla fue extraída con CH_{2}Cl_{2}.
La capa orgánica fue separada, secada y filtrada y el solvente fue
evaporado. El residuo fue purificado por la cromatografía de columna
sobre gel de sílice (eluyente: 99:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH).
Se recogieron las fracciones más puras del producto y el solvente
fue evaporado para producir el compuesto base como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
[6-(3-ciano-fenoxi)-3-propilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-ácido
carbámico tert-butilo éster (0,0197 mol) en una
solución de amoniaco en metanol (250 mL) fue hidrogenada a 14ºC con
níquel Raney (1 g) como catalizador. Tras la captación de gas
H_{2} (2 equiv.), la mezcla de la reacción fue filtrada sobre
Dicalite y el filtrado fue evaporado para producir el compuesto base
como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo N_{2}, una mezcla de
[6-(3-aminometilo-fenoxi)-3-propilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-ácido
carbámico tert-butil éster (0,0007 mol) y
2,4,6-trimetilo-benzaldehido (0,0007
mol) en DCE (10 mL) fue agitada a temperatura ambiente, luego se
añadió NaBH(OAc)_{3} (0,2 g) y la mezcla de la
reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Una
solución saturada de NaHCO_{3} fue añadida y las capas fueron
separadas. La capa orgánica fue secada, filtrada y el solvente
evaporado. El residuo fue purificado por la cromatografía de
columna Biotage (eluyente gradiante: CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH).
Se recogieron las fracciones más puras del producto y el solvente
fue evaporado para producir el compuesto base como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
(3-propilo-6-{3-[(2,4,6-trimetilo-benzilamino)-metilo]-fenoxi}-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-ácido
carbámico tert-butilo éster (0,00041 mol) en ácido
trifluoroacetico (1 mL) y DCM (10 mL) fue agitada durante la noche
a temperatura ambiente y el solvente fue evaporado. El residuo
obtenido fue agitado en diisopropilo eter/CH_{3}CN, y luego el
producto deseado fue filtrado y secado para producir el compuesto
base como sólido.
mp184.5ºC
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió K_{2}CO_{3} (0,085 mol) a una
mezcla de 3-aminotiofenol (0,075 mol) en DMA (150
mL), luego se añadió
4-cloro-2-dimetoximetilo-1-nitrobenceno
(0,050 mol) y la mezcla de la reacción fue agitada durante 2 horas
a 80ºC. Se añadió H_{2}O y la mezcla fue extraída con diisopropilo
eter. El producto crudo fue purificado por la cromatografía de
columna (eluyente: 70:30 CH_{2}Cl_{2}:hexano hasta 99:1
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH). Se recogieron las fracciones del
producto y el solvente fue evaporado para producir el compuesto base
como residuo que contenía alrededor de un 10% de impureza. (El
producto se utilizó en pasos posteriores sin más purificación).
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(3-dimetoximetilo-4-nitro-fenilsulfanil)-fenilamino
(0,0384 mol) y TEA (0,0576 mol) en THF (q.s.) fue agitada a 5ºC, y
cloro bencenosulfonil (0,0384 mol) fue añadido gota a gota a 5ºC,
luego la mezcla de la reacción fue reaccionada a temperatura
ambiente y purificada por la cromatografía de columna sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las fracciones
más puras del producto y el solvente fue evaporado para producir el
compuesto base como residuo. (El producto se utilizó en pasos
posteriores sin más purificación).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-[3-(3-dimetoximetilo-4-nitro-fenilsulfanil)-fenilo]-bencenosulfonamido
(0,027 mol) en 12N HCl (25 mL), THF (75 mL) y agua (50 mL)
fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, y luego la
mezcla fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado
con agua y con una solución acuosa saturada Na_{2}CO_{3}. El
residuo fue purificado por la cromatografía de columna sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las fracciones
del producto y el solvente fue evaporado para producir el compuesto
base como residuo.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-[3-(3-formil-4-nitro-fenilosulfanil)-fenil]-bencenosulfonamido
(0,0027 mol), propilamino (0,003 mol) y NaBH(OAc)s
(0,0041 mol) en DCE (60 mL) fue reaccionada durante la noche a
temperatura ambiente. Luego se añadió una solución del 10% NaOH y
la mezcla fue extraída con CH_{2}Cl_{2}. El extracto fue secado
(MgSO_{4}) purificada por la cromatografía de columna sobre gel de
sílice (eluyente: 1:0 a 7:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH). Se
recogieron las fracciones del producto y el solvente fue evaporado
para producir el compuesto base como residuo.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-[3-(4-nitro-3-propilaminometil-fenilsulfanil)-fenil]-benzosulfonamido
(0,0016 mol) en metanol (50 mL) fue hidrogenado con 10% Pd/C (0.1
g) como catalizador. Tras la captación de gas H_{2} (3 equiv.),
la mezcla de la reacción fue filtrada y el filtrado fue evaporado
para producir el compuesto base como residuo. (El producto se
utilizó en pasos posteriores sin más purificación).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-[3-(4-Amino-4-propilaminometil-fenilsulfanil)-fenil]-bencenosulfonamido
(0,0016 mol) y bromuro de cianógeno (0,0020 mol) en etanol (q.s.)
fue reaccionado durante la noche a temperatura ambiente y luego el
solvente orgánico (EtOH) fue evaporado. El concentrado obtenido fue
calentado en EtOH y luego enfriado. La mezcla fue filtrada y el
residuo recogido fue recristalizado desde EtOH para producir el
compuesto base como sólido.
mp 196.8-274ºC
\newpage
Ejemplo
21A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bencenosulfonil cloruro (0,011 mol) fue añadido
gota a gota lentamente a temperatura ambiente a una mezcla de
2-bromofeniletilamino (0,01 mol) y TEA (0,013 mol)
en THF (50 mL). Luego la reacción fue agitada durante la noche a
temperatura ambiente, y el solvente fue evaporado. El resultado
obtenido fue lavado con H_{2}O y extraído con CH_{2}Cl_{2}.
La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), filtrada y el
solvente fue evaporado. El residuo fue agitado en dietil eter,
luego el producto deseado fue filtrado y secado (vac.) para lograr
el compuesto base como aceite.
Ejemplo
21B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de Pd_{2}(dba)_{3}
(0,0007 mol) y tricictohexilofosfino (0,0029 mol) en dioxano seco
(200 mL) fue agitada bajo N_{2} durante 30 minutos y luego
2-nitro-4-bromobenzaldido
(0,040 mol), pinacol diborano
(4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-diioxaborolano)
(0,044 mol), y acetato de potasio (0,060 mol) fueron añadidos y la
mezcla de la reacción fue agitada durante 16 horas bajo N_{2} a
80ºC. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el solvente
fue evaporado. El residuo obtenido fue lavado con H_{2}O y
extraído con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue separada, secada
(MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue
purificado por la cromatografía de columna corta sobre gel de sílice
(eluyente: 100% CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las fracciones más
puras del producto y el solvente fue evaporado. El residuo fue
agitado en hexano y el precipitado resultante fue filtrado y secado
para producir el compuesto base como residuo.
Ejemplo
21C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzaldehido
(0,001 mol),
N-[2-(2-bromo-fenil)-etil]-bencenosulfonamido
(0,0012 mol) y Pd(PCy_{3})_{2}Cl_{2} (0,00005
mol) en DME (5 mL) y 1M Na_{2}CO_{3}(2 mL) en una
reacción vial fue agitada durante 3 horas en 80ºC, luego DME fue
extraída bajo una corriente de N_{2} y la mezcla resultante fue
extraída con CH_{2}Cl_{2}. La mezcla fue filtrada con Extrelut,
y la capa orgánica fue secada con aire, luego el producto deseado
fue aislado mediante síntesis RÁPIDA para producir el compuesto
base como residuo.
\newpage
Ejemplo
21D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
NaBH(OAc)_{3} (0,0031 mol) fue
añadido a la mezcla de
N-[2-(3'-formil-4'-nitro-bifenil)-2-il]-etil]-bencenosulfonamido
(0,0021 mol) y propilamino (0,0023 mol) en DCE (2 mL), y la mezcla
de la reacción fue agitada durante la noche bajo N_{2}. El exceso
de NaBH(OAc)_{3} fue descompuesto con CH_{3}OH, y
el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por la
cromatografía de columna Biotage (eluyente: 95:5
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH). Se recogieron las fracciones más
puras del producto y el solvente fue evaporado y
co-evaporado con tolueno para producir el compuesto
base como residuo.
Ejemplo
21E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-[2-(4'-Nitro-3'-propilaminometil-bifenil)-etilo]-bencenosulfonamido
(0,00031 mol) en metanol (50 mL) fue hidrogenado con 10% Pd/C
(0.100 g) como catalizador en presencia de solución tiofeno (0,5
mL). Tras la captación de H_{2} gas (3 equiv.) la mezcla de la
reacción fue filtrada sobre Dicalite y el filtrado fue evaporado
para producir el compuesto base como residuo. (El compuesto se
utilizó sin más purificación, inmediatamente en el paso de reacción
siguiente).
\newpage
Ejemplo
21F
Se añadió bromuro de cianógeno (0,00034 mol) a
la mezcla de
N-[2-(4'-amino-3'-propilaminometil-bifenil-2-il)-etil]-bencenosulfonamido
(0,00031 mol) en etanol (1 mL) en un tubo rápido, y luego la mezcla
de la reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente.
El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por la
cromatografía de líquido de alto rendimiento. Se recogieron las
fracciones más puras del producto y el solvente fue evaporado para
producir el compuesto base como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenilamino
(0,14 mol), preparado como en el Ejemplo 65, y diisopropilo eter
(0,16 mol) en DCM (1000 mL) fue enfriado a 10ºC, y ácido
carbonoclorídico fenilmetilo ester (conocido también como bencil
cloroformato) (0,16 mol) fue añadido gota a gota, luego la mezcla de
la reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente y
lavada con H_{2}O. La capa orgánica fue separada, secada
(MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue
purificado por la cromatografía de columna (eluyente: 100%
CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las fracciones más puras del
producto y el solvente fue evaporado para producir el compuesto
base como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
12N HCl (33 mL) y agua (66 mL) fue
añadida a una mezcla de
[3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenil-ácido
carbámico bencilo ester (0,14 mol) en THF (400 mL) y la mezcla de
la reacción fue agitada durante 48 horas a temperatura ambiente. La
mezcla se diluyó con H_{2}O (500 mL) y fue extraída 2 veces con
diisopropilo eter. La capa orgánica fue separada, secada
(MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El producto
resultante fue quitado con una espátula y secada al vacío para
producir el compuesto base como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
[3-(3-formil-4-nitro-fenoxi)-fenilo]-ácido
carbámico bencilo ester (0,038 mol) en DCE (300 mL) fue enfriado en
baño de hielo a 15ºC, luego propilamino (0,042 mol), seguido de
NaBH(OAc)_{3} (0,057 mol) que fue añadido poco a
poco. La mezcla de la reacción fue agitada durante la noche a
temperatura ambiente y lavada con una solución saturada
NaHCO_{3}. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}),
filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por
la cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: 90:10
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH). Se recogieron las fracciones del
producto y el solvente fue evaporado y co-evaporado
con tolueno para producir el compuesto base como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
[3-(4-nitro-3-propilaminometil-fenoxi)-fenil]ácido
carbámico bencilo ester (0,033 mol) en THF (200 mL) fue hidrogenada
con 10% Pt/C (2 g) como catalizador en presencia de solución tiofeno
(2 mL). Tras la captación de gas H_{2} (3 equiv.), la mezcla de
la reacción fue filtrada sobre Dicalite y el filtrado fue
evaporado. El residuo fue purificado por la cromatografía de columna
(eluyente: 90:10 CH_{2}Cl_{2}:(CH_{3}OH:NH_{3})). Se
recogieron las fracciones del producto y el solvente fue evaporado
para producir el compuesto base como aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
[3-(2-Amino-3-propil-3,4-dihidro-quinazolin-6-iloxi)-fenil]-ácido
carbámico bencilo ester (0,032 mol) y bromuro de cianógeno (0,035
mol) en etanol (250 mL) fue agitado y calentado a reflujo durante 2
horas, luego la mezcla de la reacción fue enfriada a temperatura
ambiente y el solvente fue evaporado. El residuo fue convertido en
su base libre con una solución NaOH y la mezcla resultante fue
extraída con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue separada y el
solvente fue evaporado, luego el residuo fue agitado en diisopropilo
eter, filtrado y secado al vacío para producir el compuesto base
como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
[3-(2-amino-3-propilo-3,4-dihidro-quinazolin-6-iloxi)-fenilo]-ácido
carbámico bencilo ester (0,011 mol) en DCM (100 mL) fue enfriado a
5ºC. Luego, se añadió una solución de
t-butoxicarbonil anhidrido (0,013 mol) en DCM (20
mL) y la mezcla de la reacción fue agitada durante la noche a
temperatura ambiente. Extra t-butoxicarbonil
anhidrido (q.s.) fue añadido y la mezcla resultante fue agitada
durante 3 horas a 30ºC. El solvente fue evaporado y el residuo
obtenido fue agitado en diisopropilo eter. Finalmente, el
precipitado resultante fue filtrado y secado al vacío para producir
el compuesto base como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
[6-(3-benciloxicarbonilamino-fenoxi)-3-propilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-ácido
carbámico tert-butilo ester (0,008 mol) en metanol
(150 mL) fue hidrogenado con 10% Pd/C (1 g) como catalizador. Tras
la captación de gas H_{2} (1 equiv.), la mezcla de la reacción fue
filtrada sobre Dicalite y el filtrado fue evaporado. El residuo fue
agitado en diisopropilo eter y el precipitado resultante fue
filtrado y secado para producir el compuesto base como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
2,4,6-Trimetil-benzaldehido
(0,0005 mol) fue añadido a un mezcla de
[6-(3-amino-fenoxi)-3-propilo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-ácido
carbámico tert-butilo ester (0,0005 mol) en DCE (3
mL) y la mezcla fue agitada durante 5 min. a temperatura ambiente y
luego se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,0006 mol) y la
mezcla de la reacción fue agitada durante la noche a temperatura
ambiente. El exceso. NaBH(OAc)_{3} fue descompuesto
con CH_{3}OH, y el solvente fue evaporado. El residuo obtenido
fue purificado por la cromatografía de columna Biotage (eluyente:
100% CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las fracciones más puras del
producto y el solvente fue evaporado y co-evaporado
con tolueno para producir el compuesto base como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
{3-propilo-6-[3-(2,4,6-trimetilo-bencilamino)-fenoxi]-3,4-dihidro-quinazolin-2-il}-ácido
carbámico tert-butilo ester (0,0001 mol) en 10%TFA
en DCM (6 mL) fue agitado en una reacción vial durante 1 hora a
temperatura ambiente y luego el solvente fue evaporado. El residuo
obtenido fue cristalizado a partir de CH_{3}CN, y luego el
producto deseado fue filtrado, lavado con diisopropil eter y secado
al vacío para producir un compuesto base como sólido.
Mp 238ºC
\vskip1.000000\baselineskip
K_{2}CO_{3} (0,17 mol) y luego
4-cloro-2-dimetoximetil-1-nitro-benceno
(0,1 mol) fue añadido a una solución de
3-amino-fenol (0,15 mol) en DMA (200
mL) y la mezcla de la reacción fue agitada a 130ºC durante 24 horas.
Se vertió la mezcla en agua y fue extraída con diisopropil eter. El
residuo fue purificado por la cromatografía de columna sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 100:0 a 65:35). Se
recogieron las fracciones del producto y el solvente fue evaporado
para producir el compuesto base como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
3-Amino-fenol (0,050
mol) fue disuelto en DMA (100 ml) K_{2}CO_{3} (0,050 mol) fue
añadido.
4-Cloro-2-dimetoximetilo-1-nitrobenceno
(0,050 mol) fue añadido, y la mezcla de la reacción se agitó
durante la noche a 100ºC, luego durante 2 horas a 120ºC. Se vertió
la mezcla en agua y esta mezcla fue extraída con diisopropil eter.
La capa orgánica separada fue secada, filtrada y el solvente
evaporado. El residuo fue purificado por la cromatografía de columna
sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}0H 100:0
(para quitar el material de inicio) hasta 70:30). Se recogieron las
fracciones deseadas del producto y el solvente fue evaporado para
producir el compuesto base como
residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
3-(3-Dimetoximetilo-4-nitro-fenoxi)-feniloamino
(0,0125 mol) fue disuelto en DCE (150 mL), y ciclohexanono (0,0125
mol) fue añadido, seguido por NaBH(OAc)_{3} (0,0187
mol). La mezcla de la reacción fue agitada durante la noche a
temperatura ambiente. Se añadió extra NaBH(OAc)_{3},
y la mezcla de la reacción fue agitada durante la noche a
temperatura ambiente. Se añadió una solución HaOH del 10% (150 mL) y
la mezcla fue extraída con diisopropil eter. La capa orgánica
separada, fue secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue
evaporado. El residuo fue purificado por la cromatografía de
columna sobre gel de sílice (eluyente: 20:80 hasta 5:95 hexano
CH_{2}Cl_{2}), Se recogieron las fracciones del producto y el
solvente fue evaporado para producir el compuesto base como
residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
ciclohexilo-[3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenilo]-amino
(0.00868 mol) Na_{2}CO_{3} (0,02083 mol) en H_{2}O (15 mL) y
THF (75 mL) fue agitada a 5ºC. Una solución de bencilo cloroformato
(0,0104 mol) en THF (25 mL) fue añadida gota a gota durante 15 min
a 5ºC. La mezcla de la reacción fue agitada durante 21 horas a
temperatura ambiente. Esta mezcla fue extraída con diisopropil eter.
La capa orgánica separada, fue secada (MgSO_{4}), filtrada y el
solvente fue evaporado. El residuo (0,00633 mol A) fue reaccionado
de nuevo con bencilo cloroformato (1,3 g, 0,0076 mol) y TEA (1,53 g,
0,0152 mol) en DCM (70 mL) bajo las mismas condiciones que arriba.
El residuo fue purificado por la cromatografía de columna sobre gel
de sílice (eluyente: 95:5 CH_{2}Cl_{2}:hexano). Se recogieron
las fracciones del producto y el solvente fue evaporado para
producir el compuesto base como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ciclohexilo-[3-(3-dimetoximetilo-4-nitro-fenoxi)-fenil]-ácido
carbámico bencilo ester (0,0027 mol) fue desarrollado en THF (12
mL). Agua (6 mL) y se añadió 12N HCl/HCl (3 mL) y la mezcla
de la reacción fue agitada durante 42 horas a temperatura ambiente.
Se añadió agua. Esta mezcla fue extraída con diisopropil eter. La
capa orgánica fue separada, lavada con una solución 10%
NaHCO_{3}, y luego con agua, secada (MgSO_{4}) y filtrada. El
solvente fue luego evaporado para producir un residuo que fue usado
en los 5 pasos siguientes de reacción sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de propilamino (0,00356 mol) en DCE
(70 mL) fue agitada a temperatura ambiente.
Ciclohexilo-[3-(3-formil-4-nitro-fenoxi)-fenilo]-ácido
carbámico bencilo ester (0,00274 mol) fue añadido.
NaBH(OAc)_{3} (0,00438 mol) fue añadido. La mezcla
de la reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente.
Se añadió una solución HaOH del 10% y la mezcla fue extraída con
diisopropilo eter. La capa orgánica separada, fue secada
(MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue
purificado por la cromatografía de columna sobre gel de sílice
(eluyente: 100:0 a 96:4 CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH). Se recogieron
las fracciones del producto y el solvente fue evaporado para
producir el compuesto base como residuo.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ciclohexilo
[3-(4-nitro-3-propilaminometilo-fenoxi)-fenilo]ácido
carbámico bencilo (0,00181 mol) en metanol (50 mL) fue hidrogenada
con 10% Pt/C (0,5 g) como catalizador en presencia de solución
tiofeno (1 mL). Tras la captación de H_{2} (3 equiv), se filtró
el catalizador y el filtrado fue evaporado para producir el
compuesto base como residuo, que fue usado en posteriores reacciones
sin más purificación.
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Una mezcla de
[3-(4-amino-3-propilaminometilo-fenoxi)-fenilo]-ciclohexilo-ácido
carbámico bencilo ester
(0,0018 mol) y bromuro de cianógeno (0,00234 mol) en etanol (60 mL) fue agitado y calentado a reflujo durante 3 horas y luego se enfrío. El solvente etanol fue evaporado. El residuo fue triturado bajo diiesopropil eter y etanol, filtrado y secado para producir el compuesto base como sólido.
(0,0018 mol) y bromuro de cianógeno (0,00234 mol) en etanol (60 mL) fue agitado y calentado a reflujo durante 3 horas y luego se enfrío. El solvente etanol fue evaporado. El residuo fue triturado bajo diiesopropil eter y etanol, filtrado y secado para producir el compuesto base como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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La reacción fue completada bajo N_{2}.
Ciclohexanocarboxaldehido (0,01 mol) y luego se añadió
NaBH(OAc)_{3} (0,015 mol) a una solución de
3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenilamino
(0,01 mol) en DCE (130 mL). La mezcla de la reacción fue agitada
durante la noche a temperatura ambiente y lavada con una solución
saturada NaHCO_{3}. La capa orgánica fue separada, secada
(MgSO_{4}) y filtrada, y el solvente fue evaporado para producir
el compuesto base como residuo.
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\vskip1.000000\baselineskip
12N HCl (2 mL) y H_{2}O (4 mL) fueron
añadidos a una mezcla de
ciclohexilometil-[3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenil]-amino
(0,0055 mol) en THF (17 mL), la mezcla de la reacción fue agitada
durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O y la
mezcla fue extraída con diisopropil eter. La capa orgánica fue
lavada con solución NaHCO_{3} al 10%, secada (MgSO_{4}),
filtrada y el solvente evaporado. El residuo fue purificado por la
cromatografía de columna corta (eluyente: 100% CH_{2}Cl_{2}). Se
recogieron las fracciones más puras del producto y el solvente fue
evaporado para producir el compuesto base como residuo.
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\vskip1.000000\baselineskip
NaBH(OAc)_{3} (0,0080 mol) fue
añadido a una mezcla de propiloamino (0,0054 mol) y
5-[3-(ciclohexilometil-amino)-fenoxi]-2-nitro-benzaldehido
(0,00054 mol) en DCE (100 mL). La mezcla de la reacción fue agitada
durante la noche a temperatura ambiente y lavada con una solución
saturada NaHCO_{3}. La capa orgánica fue separada, secada
(MgSO_{4}) y filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue
purificado por la cromatografía de columna (eluyente: 100%
CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las fracciones más puras del
producto y el solvente fue evaporado para producir el compuesto
base como residuo.
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Una mezcla de
ciclohexilometilo-3-(4-nitro-3-propilminometilo-fenoxi)-amino
(0,0037 mol) en metanol (50 mL) fue hidrogenada con 10% Pd/C (0,5
g) como catalizador en presencia de solución tiofeno (0,5 mL). Tras
la captación de gas H_{2} (3 equiv.), la mezcla de la reacción
fue filtrada sobre Dicalite y el filtrado fue evaporado. El residuo
fue purificado por la cromatografía de columna (eluyente: 98:2
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH). Se recogieron las fracciones más
puras del producto y el solvente fue evaporado para producir el
compuesto base como residuo.
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Una mezcla de 3-cianofenol (0,38
mol) en etanol (600 mL) fue agitada a temperatura ambiente y se
añadió K_{2}CO_{3} (0,29 mol).
5-fluoro-2-nitrobenzaldehido
(0,18 mol) fue añadido y la mezcla de la reacción fue agitada y
calentada a reflujo durante 4 horas. El solvente fue evaporado y se
agitó el residuo en H_{2}O y la mezcla fue extraída con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue separada, secada y filtrada y
el solvente fue evaporado. El residuo fue triturado bajo
diisopropilo eter, y luego los sólidos formados fueron filtrados y
secados para producir el compuesto base.
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Una mezcla de
3-(3-dimetoximetilo-4-nitro-fenoxi)-benzonitrilo
(0,068 mol) en THF (140 mL) fue agitada a temperatura ambiente, y
luego se añadió 12N HCl (55 mL) y agua (55 ml) y la mezcla de la
reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La
mezcla fue agitada en H_{2}O y extraída con DIPE. La capa orgánica
fue separada, lavada con una solución 10% NaHCO_{3}, separada de
nuevo, secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo
obtenido fue agitado en DIPE, y luego el producto deseado fue
filtrado y secado para producir el compuesto base como residuo.
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La siguiente reacción fue completada bajo
N_{2}. Una mezcla de
3-(3-formil-4-nitro-fenoxi)-benzonitrilo
(0,056 mol) y propiloamino (0,059 mol) en DCE (450 ml) fue agitado
a temperatura ambiente, luego se añadió
NaBH(OAc)_{3} (0,063 mol). La mezcla de la reacción
fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Una solución
saturada de NaHCO_{3} fue añadida y las capas fueron separadas. La
capa orgánica fue secada, filtrada y el solvente evaporado. El
residuo fue purificado sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1), Se recogieron las fracciones más
puras del producto y el solvente fue evaporado para producir el
compuesto base como residuo.
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Una mezcla de
3-(4-nitro-3-propilminometilo-fenoxi)-benzonitrilo
(0,045 mol) en metanol (250 mL) fue hidrogenada con 10% Pd/C (2 g)
como catalizador en presencia de solución tiofeno (2 mL). Tras la
captación de gas H_{2} (3 equiv.), la mezcla de la reacción fue
filtrada sobre Dicalite y el filtrado fue evaporado. El residuo fue
purificado por la cromatografía de columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2), Se recogieron las
fracciones más puras del producto y el solvente fue evaporado para
producir el compuesto base como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(4-amino-3-propilaminometilo-fenoxi)-benzonitrilo
(0,032 mol) en etanol (400 mL) fue agitada a temperatura ambiente,
y se añadió bromuro de cianogeno (0,038 mol). La mezcla de la
reacción fue agitada y calentada a reflujo durante 2 horas. Tras
enfriarse, el precipitado fue filtrado, lavado con DIPE y secado
para producir el compuesto base. El filtrado fue evaporado y el
residuo obtenido fue cristalizado a partir de CH_{3}CN/DIPE,
luego el precipitado fue filtrado, lavado con DIPE y secado para
producir residuo.
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Una mezcla de
3-(2-amino-3-propilo-3,4-dihidro-quinazolin-6-iloxi)-benzonitrilo
(0,0013 mol), preparada según lo descrito en el ejemplo 75, en
H_{2}SO_{4} (5 mL) concentrado y agua (5 ml) fue agitada y
calentada a reflujo durante 2 horas. La mezcla de la reacción fue
enfriada, y los sólidos resultantes fueron filtrados. El residuo
filtro obtenido fue lavado con agua-hielo y secado
para producir el compuesto base como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(2-amino-3-propilo-3,4-dihidro-quinazolin-6-iloxi)-ácido
benzoico (0,0009 mol) en SOCl_{2} (2 mL) y DCM (10 mL) fue
agitada durante 2 horas a temperatura ambiente y luego el solvente
fue evaporado. El residuo obtenido fue agitado en tolueno y el
solvente fue evaporado de nuevo para producir el compuesto base
como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una mezcla de
3-(2-amino-3-propilo-3,4-dihidro-quinazolin-6-iloxi)-ácido
benzoico (0,0008 mol) en DGM (20 ml) fue agitado a 0ºC y
2,4,6-trimetilobencilamino (0,0013 mol). Luego TEA
(q.s.) fue añadido, y la mezcla de la reacción fue agitada a
temperatura ambiente. La mezcla fue agitada en H_{2}O y la capa
orgánica fue separada. La capa restante fue lavada de nuevo con
H_{2}O, luego la capa orgánica fue separada, secada, filtrada y
el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por la
cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente eluyente:
CH_{2}Cl_{2}:(CH_{3}OH; NH_{3})). Se recogieron las
fracciones más puras del producto y el solvente fue evaporado. El
residuo fue triturado bajo diisopropilo eter:CH_{3}CN, y luego
los sólidos resultantes fueron filtrados y secados para producir el
compuesto base como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
5-cloro-2-nitro-benzaldehido
(0,0792 mol), trimetoxi-metano (0,126 mol) y PTSA
(0,00079 mol) en metanol (80 m) fue calentado a reflujo hasta que
el
5-cloro-2-nitro-benzaldehido
hubo reaccionado completamente. La mezcla fue enfriada,
Na_{2}CO_{3} fue añadido y agitado durante 5 min. La mezcla fue
filtrada y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida para
proporcionar el compuesto base como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
K_{2}CO_{3} (0,085 mol) fue añadido a una
mezcla de 3-aminobencenotiol (0,075 mol) en DMA (150
mL). Luego se añadió
4-cloro-2-dimetoximetil-1-nitrobenceno
(0,050 mol) y la mezcla de la reacción fue agitada durante 2 horas
a 80ºC. Se añadió H_{2}O y la mezcla fue extraída con diisopropil
eter. El producto crudo fue purificado por la cromatografía de
columna (eluyente: 70:30 CH_{2}Cl_{2}/hexano hasta 99:1
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH). Se recogieron las fracciones del
producto y el solvente fue evaporado para producir el compuesto base
como residuo.
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Una mezcla de
3-(3-dimetoximetilo-4-nitro-fenilsulfanil)-fenilamino
(0,0384 mol) y TEA (0,0576 mol) en THF (q.s.) fue enfriado a 5ºC, y
fenilsulfonil clorido (0,0384 mol) fue añadido gota a gota a 5ºC.
Luego, la mezcla de la reacción fue reaccionada a temperatura
ambiente, y purificada por la cromatografía de columna sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las fracciones
del producto y el solvente fue evaporado para producir el compuesto
base como residuo.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-[3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenilsulfanil)-fenilo]-bencenosulfonamido
(0,027 mol) en 12N HCl (25 mL), THF (75 mL) y agua (50 mL)
fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, y luego la
mezcla fue extraída con EtOAc. El extracto fue lavado con H_{2}O
y con una solución acuosa saturada Na_{2}CO_{3}. El solvente
fue evaporado, y el residuo fue purificado por la cromatografía de
columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Se
recogieron las fracciones del producto y el solvente fue evaporado
para producir el compuesto base como residuo.
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Una mezcla de
N-[3-(3-formil-4-nitro-fenilosulfanil)-fenilo]-bencenosulfonamido
(0,0034 mol) y 3-Cloro-ácido bencenocarboperoxoico
(también conocido como MCPBA o meta-ácido cloroperbenzoico) (0,7 g;
75%) en CHCl_{3} (q.s.) fue agitada durante 4 horas a temperatura
ambiente. Luego se añadió una solución de NaHCO_{3}, y la mezcla
de la reacción fue agitada. La capa orgánica fue separada, secada y
filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por
la cromatografía de columna sobre Biotage (gradiente eluyente:
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH). Se recogieron las fracciones más
puras del producto y el solvente fue evaporado para producir el
compuesto base como residuo.
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La siguiente reacción fue llevada a cabo bajo
N_{2}. Una mezcla de
N-[3-(3-formil-4-nitro-bencenosulfinil)-fenilo]-bencenosulfonamido
(0,0023 mol) y propilamino (0,0025 mol) en DCE (50 mL) fue agitada
a temperatura ambiente y se añadió NaBH(OAc)_{3}
(0,8 g). La mezcla de la reacción fue agitada durante la noche a
temperatura ambiente y luego se añadió una solución NaHCO_{3}. La
capa orgánica fue separada, secada y filtrada, y el solvente fue
evaporado para producir el compuesto base como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-[3-(4-nitro-3-propilaminometil-fenilsulfanil)-fenil]-benzosulfonamido
(0,0019 mol) en metanol (50 mL) fue hidrogenado con 10% Pd/C (0,5
g) como catalizador. Tras la captación de H_{2} (3 equiv.), la
mezcla de la reacción fue filtrada sobre Dicalite y el filtrado fue
evaporado. El residuo fue purificado sobre gel de sílice (eluyente:
95/5 CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH), y luego se recogieron las
fracciones más puras del producto y el solvente fue evaporado para
producir el compuesto base como residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-[3-(4-amino-3-propilaminometilo-benzenesulfinil)-fenilo]-bencenosulfonamido
(0,00090 mol) y bromuro de cianógeno (0,00094 mol) en etanol (30
mL) fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, y luego el
solvente fue evaporado. El residuo fue triturado bajo diisopropilo
eter, y los sólidos fueron filtrados. El residuo fue convertido en
base libre con una solución de NaOH. La mezcla fue extraída con
CH_{2}Cl_{2}, pero el producto se quedó en la capa acuosa de
forma que la mezcla fuera desalinada con NaCl para producir un
aceite. El solvente fue decantado, y el aceite restante fue
triturado bajo CH_{3}CN. Los sólidos resultantes se filtraron, se
lavaron con diisopropilo eter y se secaron para producir el
compuesto base como sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes estándares son reagentes que
fueron utilizados en este ensayo: Dihidrato de sal de trisodio de
citrato de sodio (Sigma), ácido cítrico monohidrato (Merck), PEG8000
(Sigma), MCA-substrato (Bachem),
\beta-secretase (BACE) (Panvera),
96-well piate zwart (Costar (Elscolab)), StatVal
(Bachem).
La solución buffer de ensayo del estándar
siguiente fue preparada en 0,05 M, pH 5,0 mezcla de citrato de
sodio, sal trisodio, dihidrato (9,56 g), ácido cítrico monohidrato
(3,68 g) y PEG8000 (0,50 g).
La solución madre de
sustrato-MCA fue preparada mezclando 10 mg
sustrato-MCA con 5 mL DMSO para una concentración
de solución final de 2,0 mg/mL. La solución de trabajo fue preparada
mezclando sustrato 0,1 mL en buffer de ensayo para una
concentración final de 0,05 mM. La solución de trabajo
\beta-secretase (BACE) se preparó mezclando 8
\muL BACE en 2 mL buffer de ensayo para una concentración final de
10 \mug/mL.
Los compuestos de prueba fueron disueltos en
DMSO a varias concentraciones en el rango de 3,3x10^{-3} a
1,5x10^{-6}M.
1,5x10^{-6}M.
El procedimiento de cribado para este ensayo fue
el siguiente: 60 \muL de buffer de ensayo fue pipeteado en cada
pocillo de una placa de 96 pocillos. Para cada pocillo se pipeteo
luego 1 \muL de compuesto de prueba en la concentración
seleccionada. Para cada pocillo se añadió luego 20 \muL de la
solución de trabajo \beta-secretase y 20 \muL
de solución madre de sustrato-MCA. Cada pocillo fue
mezclado durante unos segundos y el T_{0} medido con fluoroscan
Ex320/Em405. Las placas fueron luego incubadas durante 1 hora a
temperatura ambiente y los T_{60} medidos con fluoroscan
Ex320/Em405.
El procedimiento ciego es el que sigue. 80
\muL de buffer de ensayo fue pipeteado en cada pocillo para ser
usado como control ciego. Para cada pocillo se añadió luego 1 \muL
de DMSO y 20 \muL de solución de sustrato-MCA en
cada pocillo. El T_{0} fue medido con fluroscan Ex320/Em405, la
placa fue incubada durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se
midió T_{60} con fluroscan Ex320/Em405.
El procedimiento para el control positivo fue el
que sigue. 60 \muL de buffer de ensayo fue pipeteado en cada
pocillo para ser usado como control positivo. A cada pocillo se
añadió luego 1 \muL de DMSO y 20 \muL de solución de trabajo y
20 \muL de solución madre de sustrato-MCA 10. El
T_{0} fue medido con fluroscan Ex320/Em405, la placa fue incubada
durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se midió T60 con
fluroscan Ex320/Em405.
Para los compuestos de prueba, medidos en
concentraciones múltiples, los valores T_{0} y T_{60} fueron
utilizados para calcular un valor IC_{50} usando Software Graphpad
(o PIR).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes estándares son reagentes que
fueron utilizados en este ensayo: acetato de socio, PEG8000 (Sigma),
DMSO, HEPES, sustrato FS1
[R(AedensE)EEVNLDAEFK-(DabcylK)R],
\beta-secretase (BACE) (Panvera), y placa de 96
pocillos (HE microplaca, Dispositivos moleculares).
Los siguientes bufferes de ensayo fueron
preparados y utilizados en este ensayo: (1) buffer de ensayo de
enzima (0,05 M acetato de socio, pH 5, 0.1% PEG8000 (w/v)), (2)
buffer de ensayo de sustrato (0,05 M acetato de sodio, pH 5), y (3)
vehículo del compuesto (30% DMSO en 50 mM HEPES, pH 7.4).
La solución madre del
sustrato-FS1 fue preparada en DMSO como una solución
10 mg/mL. La solución de trabajo del sustrato FS1 fue preparada
diluyendo 10 mg/mL de solución madre con buffer de ensayo de
sustrato a una concentración final de 300 \mug/mL. La solución de
trabajo \beta-secretase (BACE) se preparó
diluyendo 0,83 mg/mL de una solución madre BACE con buffer de
ensayo de enzima a una concentración final de 4 \mu/mL.
Los compuestos de prueba fueron disueltos en
DMSO a 10 mM. Los compuestos fueron diluidos aún más en vehículo
del compuesto a varias concentraciones en el rango de 675 \muM a
13.5 nM (13.5 x concentración de compuesto final en placa Ki).
El procedimiento para este ensayo fue el
siguiente: 15 \muL de solución de trabajo BACE fue pipeteado en
cada pocillo de una placa de 96 pocillos. A cada pocillo se
pipetearon luego 2 \muL de compuesto de prueba en la
concentración seleccionada. Compuesto de prueba y BACE fueron
mezclados entonces con una pipeta e incubados durante 20 minutos a
temperatura ambiente. Para cada pocillo se añadió luego 10 \muL de
solución de trabajo de sustrato FS1. La fluorescencia para cada
pocillo fue medida luego en un fluorometro Polarstar (Ex 390 nm/Em
520 nm) durante 20 minutos a temperatura ambiente, lecturas de
fluorescencia a intervalos 1 minuto.
El procedimiento para el control positivo es el
que sigue. 15 \muL de solución de trabajo BACE fue pipeteada en
cada pocillo para ser usado como control positivo. A cada pocillo
fue entonces pipeteada 2 \muL de vehículo. Vehículo y BACE fueron
mezclados entonces con una pipeta e incubados durante 20 minutos a
temperatura ambiente. A cada pocillo se añadió luego 10 \muL de
solución de trabajo de sustrato FS1. La fluorescencia fue medida
luego en un fluorometro Polarstar (Ex 390 nm/Em 520 nm) durante 20
minutos a temperatura ambiente, lecturas de fluorescencia a
intervalos 1 minutos.
Para los compuestos de prueba, medidos en
concentraciones múltiples, los valores T_{0} y T_{60} fueron
utilizados para calcular un valor IC_{50} usando Software Graphpad
(o PIR). Para composiciones de prueba, la inhibición K_{i} fue
determinada como sigue: Para cada control positivo y concentración
de composición, el índice de clivaje de sustrato (V_{i}, donde i
= concentración de compuesto en \muM) fue determinado como
\Delta Fluoresciencia/\Delta tiempo (min). Índices de clivaje
(V_{i}) fueron trazados como una función de concentración de
inhibidor en \muM [I]. El K_{i} fue determinado entonces
ajustando la siguiente ecuación al gráfico de [I] vs V_{i}
Y=aV_{max}/(50+24*(1+X/K_{i})),
donde 50 = concentración de
sustrato (\muM) y 24 = K_{m} de sustrato
(\muM).
Los compuestos representativos de la presente
invención fueron probados según los procesos descritos en el
Ejemplo 158 y 159 arriba con valores IC_{50} y K_{i} medidos
según lo listado en la Tabla 15 más abajo. El procedimiento
utilizado para determinar un valor particular está definido en la
fila de cabecera en paréntesis (por ejemplo (158) indica que los
valores IC_{50} en esa columna fueron determinados usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 60.
Los siguientes estándares son reagentes que
fueron utilizados en este ensayo: acetato de socio, PEG8000 (Sigma),
DMSO, HEPES, sustrato FS1
[R(AedensE)EEVNLDAEFK-(DabcylK)R],
\beta-secretase (BACE) (Panvera), y placa de 96
pocillos (HE microplaca, Dispositivos moleculares).
Los siguientes bufferes de ensayo fueron
preparados y utilizados en este ensayo: (1) buffer de ensayo de
enzima (0,05 M acetato de socio, pH 5, 0,1% PEG8000 (w/v)), (2)
buffer de ensayo de sustrato (0,05 M acetato de sodio, pH 5), y (3)
vehículo del compuesto (30% DMSO en 50 mM HEPES, pH 7.4).
La solución madre del
sustrato-FS1 fue preparada en DMSO como una solución
10 mg/mL. La solución de trabajo del sustrato FS1 fue preparada
diluyendo 10 mg/mL de solución madre con buffer de ensayo de
sustrato a una concentración final de 300 \mug/mL. La solución de
trabajo \beta-secretase (BACE) se preparó
diluyendo 0,83 mg/mL de una solución madre BACE con buffer de
ensayo de enzima a una concentración final de 4 \mu/mL.
Los compuestos de prueba fueron disueltos en
DMSO a 10 mM. Los compuestos fueron diluidos aún más en vehículo
del compuesto a varias concentraciones en el rango de 4,05 \muM a
4,05 (13.5 x concentración de compuesto final en placa).
El procedimiento de cribado para este ensayo fue
el siguiente: 15 \muL de solución de trabajo BACE fue pipeteado
en cada pocillo de una placa de 96 pocillos. A cada pocillo se
pipetearon luego 2 \muL de compuesto de prueba en la
concentración seleccionada. Compuesto de prueba y BACE fueron
mezclados entonces con una pipeta e incubados durante 20 minutos a
temperatura ambiente. A cada pocillo se añadió luego 10 \muL de
solución de trabajo de sustrato FS1. Las placas fueron luego
incubadas durante 1 hora a temperatura ambiente. La fluorescencia
para cada pocillo fue luego medida en un analizador LJL (Ex 360
nm/Em 530 nm).
El procedimiento ciego es el que sigue. 15
\muL de buffer de ensayo pipeteado en cada pocillo para ser usado
como control ciego. A cada pocillo se añadió luego 2 \muL de
vehículos y 10 \muL de solución trabajo de sustrato FS1. Las
placas fueron luego incubadas durante 1 hora a temperatura ambiente.
La fluorescencia fue medida en un analizador LJL (Ex 360 nm/Em 530
nm).
El procedimiento para el control positivo es el
que sigue. 15 \muL de solución de trabajo BACE fue pipeteada en
cada pocillo para ser usado como control positivo. A cada pocillo
fue entonces pipeteado 2 \muL de vehículo. Vehículo y BACE fueron
mezclados entonces con una pipeta e incubados durante 20 minutos a
temperatura ambiente. A cada pocillo se añadió luego 10 \muL de
solución de trabajo de sustrato FS1. Las placas fueron luego
incubadas durante 1 hora a temperatura ambiente. La fluorescencia
(FI) fue medida entonces en un analizador LJL (Ex 360 nm/Em 530
nm).
Para composiciones de prueba, % de inhibición
fue determinada en cada concentración como sigue:
Los valores del % de inhibición de menos de 30%
que fueron indistinguibles desde el control se listan como
\leq30% en la tabla de abajo. Los valores del % de inhibición
mayores de 100% que fueron indistinguibles desde 100% dentro del
error de medición.
Los compuestos representativos de la presente
invención fueron probados según los procesos descritos en el
Ejemplo 62 con resultados según lo listado en la Tabla 16 más
abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes reagentes fueron utilizados en
este ensayo: acetato de sodio, PEG8000 (Sigma), DMSO, HEPES,
(Aedens)-EVNLDAEF-(Dabcyl K-amide)
substrate, (3-secretase (BACE) (Panvera), y placa de
96 pocillos (HE microplaca, Dispositivos Moleculares).
Los siguientes bufferes de ensayo fueron
preparados y utilizados en este ensayo: (1) buffer de ensayo de
enzima (0,05 M acetato de socio, pH 5,0.1% PEG8000 (w/v)), (2)
buffer de ensayo de sustrato (0,05 M acetato de sodio, pH 5), y (3)
vehículo del compuesto (30% DMSO en 50 mM HEPES, pH 7.4).
La solución madre del sustrato fue preparada en
DMSO como una solución 10 mg/mL. La solución de trabajo del
sustrato fue preparada diluyendo 10 mg/mL de solución madre con
buffer de ensayo de sustrato a una concentración final de 300
\mug/mL. La solución de trabajo \beta-secretase
(BACE) se preparó diluyendo 0,83 mg/mL de una solución madre BACE
con buffer de ensayo de enzima a una concentración final de 4
\mu/mL.
Los compuestos de prueba fueron disueltos en
DMSO a 10 mM. Los compuestos fueron diluidos aún más en vehículo
del compuesto a varias concentraciones en el rango de 405 \muM a
4,05 (13.5 x concentración final de placa de cribado).
El procedimiento de cribado para este ensayo fue
el siguiente: 15 \muL de solución de trabajo BACE fue pipeteado
en cada pocillo de una placa de 96 pocillos. A cada pocillo fueron
pipeteado luego 2 \muL de compuesto de prueba en la concentración
seleccionada. Compuesto de prueba y BACE fueron mezclados entonces
con una pipeta e incubados durante 20 minutos a temperatura
ambiente. A cada pocillo se añadió luego 10 \muL de solución de
trabajo de sustrato. Las placas fueron luego incubadas durante 1
hora a temperatura ambiente. La fluorescencia a cada pocillo fue
luego medida en un analizador LJL (Ex 360 nm/Em 530 nm).
El procedimiento ciego es el que sigue. 15
\muL de buffer de ensayo fue pipeteado en cada pocillo para ser
usado como control ciego. A cada pocillo se añadió luego 2 \muL de
vehículo y 10 \muL de solución de trabajo de sustrato. Las placas
fueron luego incubadas durante 1 hora a temperatura ambiente. La
fluorescencia fue medida en un analizador LJL (Ex 360 nm/Em 530
nm).
El procedimiento para el control positivo es el
que sigue: 15 \muL de solución de trabajo BACE fue pipeteada en
cada pocillo para ser usado como control positivo. A cada pocillo
fue entonces pipeteado 2 \muL de vehículo. Vehículo y BACE fueron
mezclados entonces con una pipeta e incubados durante 20 minutos a
temperatura ambiente. A cada pocillo se añadió luego 10 \muL de
solución de trabajo de sustrato. Las placas fueron luego incubadas
durante 1 hora a temperatura ambiente. La fluorescencia (FI) fue
medida entonces en un analizador LJL (Ex 360 nm/Em 530 nm).
Para composiciones de prueba, el % de inhibición
fue determinado en cada concentración como sigue:
El % de valores de inhibición de menos de 30%
que fueron indistinguibles desde el control se listan como <30%
en la tabla de abajo.
Los compuestos representativos de la presente
invención fueron probados según los procesos descritos en el
Ejemplo 63 con resultados según lo listado en la Tabla 17 más abajo.
El % de error en las mediciones fue \pm10%.
Mientras que la especificación precedente enseña
los principios de la presente invención, con ejemplo proporcionados
para fines ilustrativos, se entenderá que la práctica de la
invención engloba todas las variaciones, adaptaciones y/o
modificaciones usuales como vienen en el alcance de las siguientes
reivindicaciones y sus equivalentes.
Claims (17)
1. Un compuesto de la fórmula (III)
en el
que
R^{0} está seleccionado del grupo consistente
en hidrógeno, metilo y CF_{3};
R^{1} está seleccionado del grupo consistente
en hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi y
metil-carbonil;
R^{6} está seleccionado del grupo consistente
en C_{1-6}alquilo y
C_{1-6}alquilo sustituido con hidroxi;
d es un número entero de 0 a 1;
L^{2} está seleccionado del grupo consistente
en -O-, -S(O)_{0-2}-,
-NR^{Q}-;
en el que R^{Q} está seleccionado del grupo
consistente en hidrógeno, metilo y
C_{1-4}alquilo;
R^{7} está seleccionado del grupo consistente
en cicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo,
arilo, C_{1-4}alquilo-arilo,
arilo-C_{1-4}alquilo, parcialmente
no saturado carbociclilo, parcialmente no saturado
carbociclilo-C_{1-4}alquilo,
heteroarilo,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo,
heterocicloalquilo y
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo;
en el que el grupo arilo, cicloalquilo,
parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo o
heterocicloalquilo, tanto solo o como parte de un grupo
sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o mas
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alquilo
sustituido con halógeno, C_{1-4}alcoxi sustituido
con halógeno, C_{1-4}alquilo sustituido con
hidroxi, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino,
C_{1-4}alquiloamino,
di(C_{1-4}alquilo)amino,
5-tetrazolilo y
1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno);
L^{3} está seleccionado del grupo consistente
en -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-,
-OC(O)-, -NR^{A}-, -N(CN)-,
-NR^{A}-C(O)-,
-C(O)-NR^{A}-,
-NR^{A}-C(S)-,
-C(S)-NR^{A}-,
-NR^{A}-SO_{2}-,
-SO_{2}-NR^{A}-, -NR^{A}-SO-,
-SO-NR^{A},
-NR^{A}-C(O)O-,
-OC(O)-NR^{A}-,
-O-SO_{2}-NR^{A},
-NR^{A}-SO_{2}-O-,
-NR^{A}-C(O)-NR^{B}-,
-NR^{A}-C(S)-NR^{B}- y
-NR^{A}-SO_{2}-NR^{B}-;
en el que cada R^{A} y R^{B} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno,
C_{1-8}alquilo, C_{1-4}alquilo
sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido
con C_{1-4}aralquilooxi, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterocicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo-,
C_{1-4}aralquilo,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo-,
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo-
y espiro-heterociclilo;
en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, bien sólo
o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del
grupo consistente en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxi-carbonil, nitro,
ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino,
di(C_{1-4}alquilo)amino,
-SO_{2}-N(R^{C}R^{D}),
5-tetrazolilo y
1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno);
en el que cada R^{C} y R^{D} está
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno
y C_{1-4}alquilo;
R^{8} está seleccionado del grupo que consiste
en C_{1-10}alquilo, cicloalquilo, arilo, bifenilo,
parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo-,
C_{1-4}aralquilo, parcialmente no saturado
carbociclilo-C_{1-4}alquilo-,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo-,
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo-
y espiro-heterociclilo;
en el que el C_{1-10}alquilo,
cicloalquilo, arilo, parcialmente no saturado carbociclilo,
heteroarilo, heterocicloalquilo o
espiro-heterociclilo, bien solo o como parte de un
grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que
consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi,
-C(O)-C_{1-4}alquilo, -C(O)-C_{1-4}aralquilo, -C(O)O-C_{1-4}alquilo, -C(O)O-C_{1-4}aralquilo, -C_{1-4}alquilo-C(O)O-C_{1-4}alquilo, -C_{1-4}alquilo-S-C_{1-4}alquilo, -C(O)-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-C(O)-N(R^{L}R^{M}), -NR^{L}-C(O)-C_{1-4}alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilo sustituido con fluoro, C_{1-4}alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido con carboxi, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alcoxi sustituido con fluoro, nitro, ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino, di(C_{1-4}alquilo)amino, fenilo y heteroarilo;
-C(O)-C_{1-4}alquilo, -C(O)-C_{1-4}aralquilo, -C(O)O-C_{1-4}alquilo, -C(O)O-C_{1-4}aralquilo, -C_{1-4}alquilo-C(O)O-C_{1-4}alquilo, -C_{1-4}alquilo-S-C_{1-4}alquilo, -C(O)-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-C(O)-N(R^{L}R^{M}), -NR^{L}-C(O)-C_{1-4}alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilo sustituido con fluoro, C_{1-4}alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido con carboxi, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alcoxi sustituido con fluoro, nitro, ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino, di(C_{1-4}alquilo)amino, fenilo y heteroarilo;
en el que el fenilo o heteroarilo es
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno,
hidroxi, oxo, carboxi,
-C(O)O-C_{1-4}alquilo,
-C(O)-_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilo
sustituido con fluoro, C_{1-4}alcoxi, nitro,
ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino y
di(C_{1-4}alquilo)amino;
en el que cada R^{L} y R^{M} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno,
C_{1-4}alquilo y cicloalquilo;
a es un número entero de 0 a 3;
cada R^{10} es independientemente seleccionado
del grupo consistente en hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
halógeno sustituido C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi sustituido con halógeno,
-C(O)-NR^{V}R^{W},
-SO_{2}-NR^{V}R^{W},
-C(O)-C_{1-4}alquilo y
-SO_{2}-C_{1-4}alquilo;
en el que cada R^{V} y R^{W} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y
C_{1-4}alquilo; alternativamente R^{V} y
R^{W} se toman juntos con el átomo-N al que están
enlazado para formar una estructura de anillo aromática,
parcialmente no saturada o saturada de 5 a 6 miembros;
siempre que los halógenos en el
C_{1-4}alquilo sustituido con halógeno y el
C_{1-4}alcoxi sustituido con halógeno sean
seleccionados del grupo consistente en cloro y fluoro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto como en la Reivindicación 1 en
el que
R^{0} está seleccionado del grupo consistente
en hidrógeno, metilo y CF_{3};
R^{1} está seleccionado del grupo consistente
en hidrógeno, hidroxi, metilo, trifluorometilo, metoxi y
metilo-carbonil;
R^{6} está seleccionado del grupo consistente
en C_{1-6}alquilo y
C_{1-6}alquilo sustituido con hidroxi;
d es un número entero de 0 a 1;
L^{2} está seleccionado del grupo consistente
en -O, -S(O)_{0-2}- y -NH-;
R^{7} está seleccionado del grupo consistente
en cicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo,
arilo, C_{1-4}alquilo-arilo,
arilo-C_{1-4}alquilo, heteroarilo,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo,
heterocicloalquilo y
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo;
en el que el grupo arilo, cicloalquilo,
parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo o
heterocicloalquilo, bien solo o como parte de un grupo
sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alquilo
sustituido con halógeno, C_{1-4}alcoxi sustituido
con halógeno, C_{1-4}alquilo sustituido con
hidroxi, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino,
C_{1-4}alquiloamino y
di(C_{1-4}alquilo)amino;
L^{3} está seleccionado del grupo consistente
en -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NR^{A}-,
-N(CN)-, -NR^{A}-C(O)-,
-C(O)-NR^{A}-,
-NR^{A}-SO_{2}-,
-SO_{2}-NR^{A}-,
-NR^{A}-C(O)O-y-OC(O)-NR^{A};
en el que R^{A} está seleccionado del grupo
consistente en hidrógeno, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquilo sustituido con hidroxi,
C_{1-4}alquilo sustituido con
C_{1-4}alquiloxi, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterocicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo-,
C_{1-4}aralquilo,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo- y
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo-;
en el que el grupo cicloalquilo, arilo,
heteroarilo o heterocicloalquilo, bien solo o como parte de un grupo
sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxi-carbonil, nitro,
ciano, amino, C_{1-4}alquilo-
amino y di(C_{1-4}alquilo)amino;
amino y di(C_{1-4}alquilo)amino;
R^{8} está seleccionado del grupo consistente
en C_{1-4}alquilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterocicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo-,
C_{1-4}aralquilo.
heteroarilo-C_{1-4}alquilo- y
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo-;
en el que C_{1-6}alquilo,
cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, bien solo o
como parte de un grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en halógeno, hidroxi, carboxi,
-C(O)-C_{1-4}alquilo,
-C(O)-C_{1-4}aralquilo,
-C(O)O-C_{1-4}alquilo,
-C(O)O-C_{1-4}aralquilo,
-C(O)-N(R^{L}R^{M}),
-NR^{L}-C(O)-C_{1-4}alquilo,
-SO_{2}-C_{1-4}alquilo,
-SO_{2}-arilo,
-SO_{2}-N(R^{L}R^{M}),
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilo
sustituido con fluoro, C_{1-4}alquilo sustituido
con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido con
carboxi, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxi sustituido con fluoro, nitro,
ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino,
di(C_{1-4}alquilo)amino, fenilo y
heteroarilo;
en el que el fenilo o heteroarilo es
opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyente
independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno,
hidroxi, carboxi, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquilo sustituido con fluoro,
C_{1-4}alcoxi, nitro, ciano, amino,
C_{1-4}alquiloamino y
di(C_{1-4}alquilo)amino;
en el que cada R^{L} y R^{M} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno,
C_{1-4}alquilo y
C_{5-8}cicloalquilo;
a es un número entero de 0 a 1;
R^{10} está seleccionado del grupo consistente
en hidroxi, halógeno, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alquilo
sustituido con halógeno, C_{1-4}alcoxi sustituido
con halógeno;
siempre que los halógenos en el
C_{1-4}alquilo sustituido con halógeno o
C_{1-4}alcoxi sustituido con halógeno, sean
seleccionados del grupo consistente en cloro y fluoro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto como en la Reivindicación 2 en
el que:
R^{0} es hidrógeno;
R^{1} es hidrógeno;
R^{6} está seleccionado del grupo consistente
en C_{1-6}alquilo y
C_{1-6}alquilo sustituido con hidroxi;
d es un número entero de 0 a 1;
L^{2} está seleccionado del grupo consistente
en -O-, -S-, -SO- y -SO-;
R^{7} está seleccionado del grupo consistente
en arilo, C_{1-4}alquilo-arilo y
arilo-C_{1-4}alquilo;
L^{3} está seleccionado del grupo consistente
en -NH-, -N(CN)-,
-N(C_{1-4}alquilo)-,
-NH-C(O)-, -C(O)-NH-,
-NH-SO_{2}-,
-N(C_{1-4}alquilo)-C(O)O-
y -N(cicloalquilo)-C(O)O-;
R^{8} está seleccionado del grupo consistente
en C_{1-4}alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo,
arilo, C_{1-4}aralqui-
lo, heteroarilo y heterocicloalquilo;
lo, heteroarilo y heterocicloalquilo;
en el que el arilo o heteroarilo, bien solo o
como parte de un grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con
uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en halógeno, hidroxi, carboxi,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilo sustituido con fluoro,
C_{1-4}alcoxi sustituido con fluoro, ciano,
amino, C_{1-4}alquiloamino,
di(C_{1-4}alquilo)amino,
-C(O)O-C_{1-4}alquilo,
-C(O)-N(R^{L}R^{M})-SO_{2}-C_{1-4}alquilo,
-SO_{2}-arilo,
-NH-C(O)-C_{1-4}alquilo,
fenilo y heteroarilo;
en el que el fenilo o heteroarilo es
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo
consistente en C_{1-4}alquilo sustituido con
fluoro;
en el que cada R^{L} y R^{M} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno,
C_{1-4}alquilo y
C_{5-6}cicloalquilo;
a es 0;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto como en la Reivindicación 3 en
el que
R^{0} es hidrógeno
R^{1} es hidrógeno
R^{6} está seleccionado del grupo consistente
en n-propilo,
4-hidroxi-n-butilo y
5-hidroxi-n-pentilo;
d es un número entero de 0 a 1;
L^{2} está seleccionado del grupo consistente
en -O-, -S- y -SO-;
R^{7} está seleccionado del grupo consistente
en fenilo, -CH_{2}-fenilo-,
-fenilo-3-CH_{2}- y
-fenilo-2-CH_{2}-CH_{2}-;
L^{3} está seleccionado del grupo consistente
en -NH-, -N(CN)-, -N(CH_{3})-,
NH-C(O)-, -C(O)-NH-,
-NH-SO_{2}- y
-N(ciclohexilo)-C(O)O-;
en el que el grupo L^{3} está enlazado a la
posición 3 del grupo R^{7};
R^{8} está seleccionado del grupo consistente
en metilo, esopropilo, n-butilo, ciclohexilo,
ciclohexilo-metilo, fenilo,
fenilo-etil,
fenilo-n-propilo,
3-(N-metilo-N-ciclohexilo-amino-carbonil)-n-propilo,
3-bromo-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
2-metoxi-4-metilo-fenilo,
2,4,6-trimetilo-fenilo,
2,5-dimetoxi-fenilo,
3,4-dimetoxi-fenilo,
3-trifluorometoxi-fenilo,
4-trifluorometoxi-fenilo,
3-ciano-fenilo,
2-(metilo-sulfonil)-fenilo,
4-(metilo-carbonil-amino)-fenilo,
5-carboxi-2-metoxi-fenilo,
bencilo, 3-hidroxi-bencilo,
4-metilo-bencilo,
2-metoxi-bencilo,
4-metoxi-bencilo,
2,6-dimetoxi-bencilo,
2,4,6-trimetilo-bencilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
1-naftilo-metilo,
1-(5-dimetilamino)-naftilo,
4-bilfenilo, 2-tienil,
3-tienil,
4-(3,5-dimetilo-esoxazolilo),
3-benzotienil,
4-benzo[2,3,1]tiadiazolilo,
2-(5-(2-piridil)-tienil),
2-(5-(3-(2-metilo-tiazolilo)-tienil)),
2-(5-(3-(5-trifluorometilo)-isoxazolilo)-tienil),
6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxanil),
3-(2-metoxi-carbonil)-tienil,
2-(5-(5-esoxazolil)-tienil)),
2-(5-bromo-tienil) y
2-(4-fenilo-sulfonil)-tienil;
a es 0
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto como en la Reivindicación 4 en
el que
R^{0} es hidrógeno;
R^{1} es hidrógeno;
R^{6} está seleccionado del grupo consistente
en n-propilo,
4-hidroxi-n-butilo y
5-hidroxi-n-pentilo;
d es un número entero de 0 a 1;
L_{2} está seleccionado del grupo consistente
en -O- y -S-;
R^{7} está seleccionado del grupo consistente
en -fenilo-, -fenilo-3-CH_{2}- y
fenilo-2-CH_{2}-CH_{2}-;
L^{3} está seleccionado del grupo consistente
en -NH-, -N(CN)-, -N(CO)-,
NH-C(O)O-,
-N(ciclohexilo)-C(O)O- y
-NH-SO_{2}; en el que el L^{3} está enlazado al
R^{7} fenilo en la posición-3;
R^{8} está seleccionado del grupo consistente
en n-butilo,
3-(N-metilo-N-ciclohexilo-amino-carbonil)-n-propilo,
ciclohexilo, ciclohexilo-metilo-, fenilo,
2-trifluorometilofenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
3-cianofenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo,
2-metoxi-4-metilofenilo,
2,4,6-trimetilofenilo, bencilo,
2-metoxibencilo, 4-metoxibencilo,
2,4,6-trimetilobencilo, feniletilo-,
2-tienil, 3-tienil,
2-(5-bromo-tienil) y
3-benzotienil;
a es 0;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto como en la Reivindicación 5 en
el que
R^{0} es hidrógeno;
R^{1} es hidrógeno;
R^{6} está seleccionado del grupo consistente
en n-propilo,
4-hidroxi-n-butilo;
d es 1;
L^{2} está seleccionado del grupo consistente
en -O-, -S- y -SO-;
R^{7} está seleccionado del grupo consistente
en -fenilo- y
-fenilo-3-CH_{2};
L^{3} está seleccionado del grupo consistente
en -NH-, -NH-C(O)- y
-NH-SO_{2}-; en el que el L^{3} está enlazado
al R^{7} fenilo en la posición-3;
R^{8} está seleccionado del grupo consistente
en
3-(N-metilo-N-ciclohexilo-amino-carbonil)-n-propilo,
fenilo,
2-metoxi-4-metilofenilo,
2,4,6-trimetilofenilo, bencilo,
2-metoxibencilo, 4-metoxibencilo,
2,4,6-trimetilobencilo y
3-benzotienil;
a es 0;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto como en la Reivindicación 6 en
el que
R^{0} es hidrógeno; R^{1} es hidrógeno;
R^{6} es n-propilo; d es 1; L^{2} está
seleccionado del grupo consistente en -O- y -S-; R^{7} es
-fenilo-; L^{3} es -NH-SO_{2}-; en el que el
L^{3} está enlazado a R^{7} fenilo en la posición 3; R^{8} es
2,4,6-trimetilofenilo; a es 0; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto como en la Reivindicación 4 en
el que
R^{0} es hidrógeno; R^{1} es hidrógeno;
R^{6} es n-propilo; d es 1; L^{2} es -O-;
R^{7} es fenilo; L^{3} está seleccionado del grupo consistente
en -NH-C(O)O-,
-N(ciclohexilo)-C(O)O-, -NH-,
-N(CN)- y -NH-SO_{2}; en el que el L^{3}
está enlazado a R^{7} fenilo en la posición 3; R8 está
seleccionado del grupo consistente en
3-(N-metilo-N-ciclohexilo-amino-carbonil)-n-propilo,
ciclohexilo, ciclohexilo-metilo-, fenilo y bencilo;
a es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Una composición farmacéutica consistente en
un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la
Reivindicación 1.
10. Una composición farmacéutica elaborada
mezclando un compuesto de la Reivindicación 1 y un portador
farmacéuticamente aceptable.
11. Un proceso de elaboración de un compuesto
farmacéutico consistente en mezclar un compuesto de la
Reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto como en la Reivindicación 1
para tratar una enfermedad mediada por
\beta-secretase administrándola a un sujeto que
necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz del
componente.
13. Un compuesto como en la Reivindicación 12,
en donde la enfermedad mediada por \beta-secretase
es seleccionada del grupo consistente en la enfermedad de Alzheimer
(AD), leve trastorno del conocimiento, senilidad, demencia,
demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada a
la enfermedad de Parkinson y demencia asociada a
beta-amiloide.
14. Una composición como en la Reivindicación 9
para tratar una enfermedad mediada por
\beta-secretase administrándola a un sujeto que
necesite del mismo, una cantidad eficaz de la composición.
15. Un compuesto como en la Reivindicación 1
para tratar una condición seleccionada del grupo consistente en
enfermedad de Alzheimer (AD), leve trastorno del conocimiento,
senilidad, demencia, demencia con cuerpos Lewy, síndrome de Down,
demencia asociada a la enfermedad de Parkinson o demencia asociada a
beta-amiloide, podrá ser tratada por la
administración a un sujeto que necesite del mismo, una cantidad
terapéuticamente eficaz del componente.
16. El uso de un compuesto como en la
Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar:
(a) enfermedad de Alzheimer (AD), (b) leve trastorno del
conocimiento, (c) senilidad, (d) demencia, (e) demencia con cuerpos
Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia asociada a la enfermedad de
Parkinson o (h) demencia asociada a beta-amiloide,
en un sujeto que necesite del mismo.
17. Un compuesto de la fórmula (CIII)
en el
que
R^{0} está seleccionado del grupo consistente
en hidrógeno, metilo y CF_{3};
R^{6} está seleccionado del grupo consistente
en C_{1-6}alquilo y
C_{1-6}alquilo sustituido con hidroxi;
d es un número entero de 0 a 1;
L^{2} está seleccionado del grupo consistente
en -O-, -S(O)_{0-2}-,
-NR^{Q}-;
en el que R^{Q} está seleccionado del grupo
consistente en hidrógeno y C_{1-4}alquilo;
R^{7} está seleccionado del grupo consistente
en cicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo,
arilo, C_{1-4}alquilo-arilo,
arilo-C_{1-4}alquilo, parcialmente
no saturado carbociclilo, parcialmente no saturado
carbociclilo-C_{1-4}alquilo,
heteroarilo,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo,
heterocicloalquilo y
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo;
en el que el arilo, cicloalquilo, parcialmente
no saturado carbociclilo, heteroarilo o el grupo heterocicloalquilo,
bien solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo consistente en
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilo sustituido con halógeno,
C_{1-4}alcoxi sustituido con halógeno,
C_{1-4}alquilo sustituido con hidroxi, hidroxi,
carboxi, ciano, nitro, amino,
C_{1-4}alquiloamino,
di(C_{1-4}alquilo)amino,
5-tetrazolilo y
1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno);
L^{3} está seleccionado del grupo consistente
en-O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-,
-C(O)O-, -OC(O)-, -NR^{A}-, -N(CN)-,
-NR^{A}-C(O)-,
-C(O)-NR^{A}-,
-NR^{A}-C(S)-,
-C(S)-NR^{A}-,
-NR^{A}-SO_{2}-,
-SO_{2}-NR^{A}-, -NR^{A}-SO-,
-SO-NR^{A},
-NR^{A}-C(O)O-,
-OC(O)-NR^{A}-,
-O-SO_{2}-NR^{A},
-NR^{A}-SO_{2}-O-,
-NR^{A}-C(O)-NR^{B}-,
-NR^{A}-C(S)-NR^{B}- y
-NR^{A}-SO_{2}-NR^{B}-;
en el que cada R^{A} y R^{B} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno,
C_{1-8}alquilo, C_{1-4}alquilo
sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido
con C_{1-4}aralquilooxi, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterocicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo-,
C_{1-4}aralquilo,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo-,
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo-
y espiro-heterociclilo;
en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, bien sólo
o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del
grupo consistente en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alcoxi-carbonil, nitro,
ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino,
di(C_{1-4}alquilo)amino,
-SO_{2}-N(R^{C}R^{D}),
5-tetrazolilo y
1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno);
en el que cada R^{C} y R^{D} está
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno
y C_{1-4}alquilo;
R^{8} está seleccionado del grupo que consiste
en C_{1-10}alquilo, cicloalquilo, arilo, bifenilo,
parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo,
cicloalquilo-C_{1-4}alquilo-,
C_{1-4}aralquilo, parcialmente no saturado
carbociclilo-C_{1-4}alquilo-,
heteroarilo-C_{1-4}alquilo-,
heterocicloalquilo-C_{1-4}alquilo-
y espiro-heterociclilo;
en el que el C_{1-10}alquilo,
cicloalquilo, arilo, parcialmente no saturado carbociclilo,
heteroarilo, heterocicloalquilo o
espiro-heterociclilo, bien solo o como parte de un
grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que
consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi,
-C(O)-C_{1-4}alquilo, -C(O)-C_{1-4}aralquilo, -C(O)O-C_{1-4}alquilo, -C(O)O-C_{1-4}aralquilo, -C_{1-4}alquilo-C(O)O-C_{1-4}alquilo, -C_{1-4}alquilo-S-C_{1-4}alquilo, -C(O)-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-C(O)-N(R^{L}R^{M}), -NR^{L}-C(O)-C_{1-4}alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilo sustituido con fluoro, C_{1-4}alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido con carboxi, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alcoxi sustituido con fluoro, nitro, ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino, di(C_{1-4}alquilo)amino, fenilo y heteroarilo;
-C(O)-C_{1-4}alquilo, -C(O)-C_{1-4}aralquilo, -C(O)O-C_{1-4}alquilo, -C(O)O-C_{1-4}aralquilo, -C_{1-4}alquilo-C(O)O-C_{1-4}alquilo, -C_{1-4}alquilo-S-C_{1-4}alquilo, -C(O)-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-C(O)-N(R^{L}R^{M}), -NR^{L}-C(O)-C_{1-4}alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), -C_{1-4}alquilo-SO_{2}-N(R^{L}R^{M}), C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilo sustituido con fluoro, C_{1-4}alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquilo sustituido con carboxi, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alcoxi sustituido con fluoro, nitro, ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino, di(C_{1-4}alquilo)amino, fenilo y heteroarilo;
en el que el fenilo o heteroarilo es
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno,
hidroxi, oxo, carboxi,
-C(O)O-C_{1-4}alquilo,
-C(O)-_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilo
sustituido con fluoro, C_{1-4}alcoxi, nitro,
ciano, amino, C_{1-4}alquiloamino y
di(C_{1-4}alquilo)amino;
en el que cada R^{L} y R^{M} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno,
C_{1-4}alquilo y cicloalquilo;
a es un número entero de 0 a 3;
cada R^{10} es independientemente seleccionado
del grupo consistente en hidroxi, halógeno,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi,
halógeno sustituido C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi sustituido con halógeno,
-C(O)-NR^{V}R^{W},
-SO_{2}-NR^{V}R^{W},
-C(O)-C_{1-4}alquilo y
-SO_{2}-C_{1-4}alquilo;
en el que cada R^{V} y R^{W} es
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y
C_{1-4}alquilo; alternativamente R^{V} y
R^{W} se toman juntos con el átomo-N al que están
enlazado para formar una estructura de anillo aromática,
parcialmente no saturada o saturada de 5 a 6 miembros;
siempre que los halógenos en el
C_{1-4}alquilo sustituido con halógeno y el
C_{1-4}alcoxi sustituido con halógeno sean
seleccionados del grupo consistente en cloro y fluoro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
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