JP2008509129A - β−セクレターゼ(BACE)のインヒビターとして有用な2−アミノ−キナゾリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R0は水素、メチル及びCF3からなる群から選択され、
R1は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ及びメチル−カルボニルからなる群から選択され、
A1はC1−4アルキルからなる群から選択され、ここでC1−4アルキルは場合により1個又は複数のRx置換基で置換されていてもよく、
ここでRxはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ヒドロキシ置換C1−6アルキル、アミノ置換C1−6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、ビフェニル、アリール、C1−4アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−、スピロ−ヘテロシクリル及び−(C1−4アルキル)n−Q2−R4からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)O−(C1−4アルキル)、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルコキシ、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでnは0〜1からの整数であり、
ここでQ2は−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NRG−、−NRG−C(O)−、−C(O)−NRG−、−NRG−SO2−、−SO2−NRG−、−NRG−SO−、−SO−NRG、−NRG−C(O)O−、−OC(O)−NRG−、−O−SO2−NRG−、−NRG−SO2−O−、−NRG−C(O)−NRH−、−NRG−C(S)−NRH−及び−NRG−SO2−NRH−からなる群から選択され、
ここでRG及びRHはそれぞれ独立して水素、C1−8アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アラルキルオキシ置換C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−SO2−N(RJRK)、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRJ及びRKはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
ここでR4は水素、C1−4アルキル、C1−8アルコキシ、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−C(O)O−C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキル、C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ及びフェニルからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニルは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−C(O)O−C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキル、C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ及び−SO2−N(RERF)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRE及びRFはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
Q1は−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NRA−、−NRA−C(O)−、−C(O)−NRA−、−NRA−C(S)−、C(S)−NRA−、−NRA−SO2−、−SO2−NRA−、−NRA−SO−、−SO−NRA、−NRA−C(O)O−、−OC(O)−NRA−、−O−SO2−NRA−、−NRA−SO2−O−、−NRA−C(O)−NRB−、−NRA−C(S)−NRB−及び−NRA−SO2−NRB−からなる群から選択され、
ここでRA及びRBはそれぞれ独立して水素、C1−8アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アラルキルオキシ置換C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−SO2−N(RCRD)、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRC及びRDはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
R2はC1−10アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−C1−4アルキル−、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでC1−10アルキル、シクロアルキル、アリール、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−C(O)−C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アラルキル、−C(O)O−C1−4アルキル、−C(O)O−C1−4アラルキル、−C1−4アルキル−C(O)O−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−S−C1−4アルキル、−C(O)−N(RLRM)、−C1−4アルキル−C(O)−N(RLRM)、−NRL−C(O)−C1−4アルキル、−SO2−N(RLRM)、−C1−4アルキル−SO2−N(RLRM)、C1−6アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、カルボキシ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−O−C1−4アラルキル、−O−(テトラヒドロピラニル)、−NH−C(O)O−CH2−(テトラヒドロピラニル)、−N(CH3)−C(O)O−CH2−(テトラヒドロピラニル)、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、フェニル、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はテトラヒドロピラニルは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−C(O)O−C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキル、−OC(O)−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−OC(O)−C1−4アルキル、−O−C1−4アラルキル、C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ及びジ(C1−4アルキル)アミノからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRL及びRMはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
bは0〜1からの整数であり、
L1は−O−、−S(O)0−2−、−NRN−、−C(O)−、−C(S)−,−C1−4アルキル−、−(ヒドロキシ置換C1−4アルキル)−及び−(C2−4アルケニル)−からなる群から選択され、
ここでRNは水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
R3はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでC1−6アルキル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、シアノ置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、−R5、−O−R5、−S−R5、−SO2−R5、−SO2−NRP−R5、−NRP−SO2−R5、−NH2、−N(RP)−R5、−C(O)−R5、−C(O)−NH2、−C(O)−NRP−R5、−NRP−C(O)−R5及び−NRP−C(O)O−R5からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR5はC1−4アルキル、アリール、C1−4アラルキル、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルC1−4アルキル−、一部不飽和カルボシクリル−C1−4アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル−C1−4アルキル−からなる群から選択され、
ここでアリール、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、シアノ及びニトロからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRPは水素、C1−8アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アラルキルオキシ置換C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−SO2−N(RSRT)、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRS及びRTはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
aは0〜3からの整数であり、
R10はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、−C(O)−NRVRW、−SO2−NRVRW、−C(O)−C1−4アルキル及び−SO2−C1−4アルキルからなる群から選択され、
ここでRV及びRWはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択されるか、あるいはまた、RV及びRWは、それらが結合されているN原子と一緒になって5〜6員の飽和、一部不飽和又は芳香族の環構造を形成し、
但し、ハロゲン置換C1−4アルキル又はハロゲン置換C1−4アルコキシ上のハロゲンはクロロ及びフルオロからなる群から選択されることとし、
但し、R0が水素であり、R1が水素であり、bが1であり、L1が−O−であり、R3がC3アルキルであり(ここでC3アルキルは−C(O)−NRR−R5で置換されており、ここでRPはメチルであり、そしてR5はシクロヘキシルである)、A1が−CH2−でありそしてQ1が−C(O)−O−である時は、R2がC1−6アルキル、シクロアルキル又はC1−4アラルキル以外であることとし、
更に但し、R0が水素であり、R1が水素であり、bが1であり、L1が−O−であり、R3がC3アルキルであり(ここでC3アルキルは−C(O)−NRP−R5で置換されており、ここでRPはメチルであり、そしてR5はシクロヘキシルである)、A1が−CH2−でありそしてQ1が−C(O)−である時は、R2がモルホリニル又はピペリジニル以外であることとし、
更に但し、R0が水素であり、R1が水素であり、bが1であり、L1が−O−であり、R3がC3アルキルであり(ここでC3アルキルは−C(O)−NRP−R5で置換されており、ここでRPはメチルであり、そしてR5はシクロヘキシルである)、A1が−CH2−でありそしてQ1が−C(O)−NH−である時は、R2がフェニル以外であることとする]
の化合物及び製薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
R0は水素、メチル及びCF3からなる群から選択され、
R1は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ及びメチル−カルボニルからなる群から選択され、
cは0〜1からの整数であり、
A2はC1−4アルキルからなる群から選択され、ここでC1−4アルキルは場合により1個又は複数のRY置換基で置換されていてもよく、
ここでRYはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、C1−8アルコキシ、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、アミノ置換C1−6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、ビフェニル、アリール、C1−4アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)O−(C1−4アルキル)、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルコキシ、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでアリール、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ及びジ(C1−4アルキル)アミノからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、cが0である(すなわちA1が存在しない)時は、
Q3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−NRA−、−NRA−C(O)−、−C(S)−NRA、−SO2−NRA−、−SO−NRA、−OC(O)−NRA−、−NRA−C(O)O−及び−O−SO2−NRA−からなる群から選択され、
ここでRAはそれぞれ独立して水素、C1−8アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アラルキルオキシ置換C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル−、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−SO2−N(RCRD)、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRC及びRDはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
R2はC1−10アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−C1−4アルキル−、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでC1−10アルキル、シクロアルキル、アリール、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−C(O)−C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アラルキル、−C(O)O−C1−4アルキル、−C(O)O−C1−4アラルキル、−C1−4アルキル−C(O)O−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−S−C1−4アルキル、−C(O)−N(RLRM)、−C1−4アルキル−C(O)−N(RLRM)、−NRL−C(O)−C1−4アルキル、−SO2−N(RLRM)、−C1−4アルキル−SO2−N(RLRM)、C1−6アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、カルボキシ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−O−C1−4アラルキル、−O−(テトラヒドロピラニル)、−NH−C(O)O−CH2−(テトラヒドロピラニル)、−N(CH3)−C(O)O−CH2−(テトラヒドロピラニル)、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、フェニル、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はテトラヒドロピラニルは、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C(O)O−C1−4アルキル、C(O)−C1−4アルキル、−O−C(O)−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−OC(O)−C1−4アルキル、−O−C1−4アラルキル、C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ及びジ(C1−4アルキル)アミノからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRL及びRMはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
bは0〜1からの整数であり、
L1は−O−、−S(O)0−2−、−NRN−、−C(O)−、−C(S)−,−C1−4アルキル−、−(ヒドロキシ置換C1−4アルキル)−及び−(C2−4アルケニル)−からなる群から選択され、
ここでRNは水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
R3はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでC1−6アルキル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、シアノ置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、−R5、−O−R5、−S−R5、−SO2−R5、−SO2−NRP−R5、−NRA−SO2−R5、−NH2、−N(RP)−R5、−C(O)−R5、−C(O)−NH2、−C(O)−NRP−R5、−NRP−C(O)−R5及び−NRP−C(O)O−R5からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR5はC1−4アルキル、アリール、C1−4アラルキル、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルC1−4アルキル−、一部不飽和カルボシクリル−C1−4アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル−C1−4アルキル−からなる群から選択され、
ここでアリール、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、シアノ及びニトロからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRPは水素、C1−8アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アラルキルオキシ置換C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−SO2−N(RSRT)、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRS及びRTはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
aは0〜3からの整数であり、
R10はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、−C(O)−NRVRW、−SO2−NRVRW、−C(O)−C1−4アルキル及び−SO2−C1−4アルキルからなる群から選択され、
ここでRV及びRWはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択されるか、あるいはまた、RV及びRWは、それらが結合されているN原子と一緒になって5〜6員の飽和、一部不飽和又は芳香族の環構造を形成し、
但し、ハロゲン置換C1−4アルキル及びハロゲン置換C1−4アルコキシ上のハロゲンはクロロ及びフルオロからなる群から選択されることとし、
但し、R0が水素であり、R1は水素であり、A1が−CH2−であり、
の化合物及び製薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
R0は水素、メチル及びCF3からなる群から選択され、
R1は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ及びメチル−カルボニルからなる群から選択され、
R6はC1−6アルキル及びヒドロキシ置換C1−8アルキルからなる群から選択され、
dは0〜1からの整数であり、
L2は−O−、−S(O)0−2−、NRQ−からなる群から選択され、
ここでRQは水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
R7はシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル、アリール、C1−4アルキル−アリール、アリール−C1−4アルキル、一部不飽和カルボシクリル、一部不飽和カルボシクリル−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群から選択され、
ここでアリール、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
L3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NRA−、−N(CN)−、−NRA−C(O)−、−C(O)−NRA−、−NRA−C(S)−、C(S)−NRA−、−NRA−SO2−、−SO2−NRA−、−NRA−SO−、−SO−NRA、−NRA−C(O)O−、−OC(O)−NRA−、−O−SO2−NRA−、−NRA−SO2−O−、−NRA−C(O)−NRB−、−NRA−C(S)−NRB−及び−NRA−SO2−NRB−からなる群から選択され、
ここでRA及びRBはそれぞれ独立して水素、C1−8アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アラルキルオキシ置換C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−SO2−N(RCRD)、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRC及びRDはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
R8はC1−10アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−C1−4アルキル−、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでC1−10アルキル、シクロアルキル、アリール、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−C(O)−C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アラルキル、−C(O)O−C1−4アルキル、−C(O)O−C1−4アラルキル、−C1−4アルキル−C(O)O−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−S−C1−4アルキル、−C(O)−N(RLRM)、−C1−4アルキル−C(O)−N(RLRM)、−NRL−C(O)−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−アリール、−SO2−N(RLRM)、−C1−4アルキル−SO2−N(RLRM)、C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、カルボキシ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、フルオロ置換C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はヘテロアリールは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−C(O)O−C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキル、C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ及びジ(C1−4アルキル)アミノからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRL及びRMはそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、
aは0〜3からの整数であり、
R10はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、−C(O)−NRVRW、−SO2−NRVRW、−C(O)−C1−4アルキル及び−SO2−C1−4アルキルからなる群から選択され、
ここでRV及びRWはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択されるか、あるいはまた、RV及びRWは、それらが結合されているN原子と一緒になって5〜6員の飽和、一部不飽和又は芳香族の環構造を形成し、
但し、ハロゲン置換C1−4アルキル及びハロゲン置換C1−4アルコキシ上のハロゲンはクロロ及びフルオロからなる群から選択されることとする]
の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
本発明は式(I)、(II)及び(III)
の化合物に関する。式(I)、式(II)及び式(III)の化合物はβ−セクレターゼ酵素(β−サイト開裂酵素、BACE、BACE1、Asp2又はメマプシン2としても知られる)のインヒビターであり、アルツハイマー病(AD)、軽度認識障害(MCI)、老化(senility)、痴呆、レービー小体を伴う痴呆、ダウン症、パーキンソン病に関連した痴呆及びベータ−アミロイドに関連した痴呆,好ましくはアルツハイマー病の処置に有用である。
R0は水素、メチル及びCF3からなる群から選択され、
R1は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ及びメチル−カルボニルからなる群から選択され、
A1はC1−4アルキルからなる群から選択され、ここでC1−4アルキルは場合により1個又は複数のRX置換基で置換されていてもよく、
ここでRXはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ヒドロキシ置換C1−6アルキル、アミノ置換C1−6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、ビフェニル、アリール、C1−4アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−、スピロ−ヘテロシクリル及び−(C1−4アルキル)n−Q2−R4からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)−(C1−4アルキルオキシ)、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルコキシ、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよく、
ここでnは0〜1からの整数であり、
ここでQ2は−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NRG−、−NRG−C(O)−、−C(O)−NRG−、−NRG−SO2−、−SO2−NRG−、−NRG−SO−、−SO−NRG、−NRG−C(O)O−、−OC(O)−NRG−、−O−SO2−NRG−、−NRG−SO2−O−、−NRG−C(O)−NRH−、−NRG−C(S)−NRH−及び−NRG−SO2−NRH−からなる群から選択され、
ここでRG及びRHはそれぞれ独立して水素、C1−8アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アラルキルオキシ置換C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−SO2−N(RJRK)、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRJ及びRKはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
ここでR4は水素、C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−C(O)O−C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキル、C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ及びフェニルからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニルは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−C(O)O−C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキル、C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ及び−SO2−N(RERF)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRE及びRFはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
Q1は−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NRA−、−NRA−C(O)−、−C(O)−NRA−、−NRA−C(S)−、C(S)−NRA−、−NRA−SO2−、−SO2−NRA−、−NRA−SO−、−SO−NRA、−NRA−C(O)O−、−OC(O)−NRA−、−O−SO2−NRA−、−NRA−SO2−O−、−NRA−C(O)−NRB−、−NRA−C(S)−NRB−及び−NRA−SO2−NRB−からなる群から選択され、
ここでRA及びRBはそれぞれ独立して水素、C1−8アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アラルキルオキシ置換C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−SO2−N(RCRD)、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRC及びRDはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
R2はC1−10アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−C1−4アルキル−、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでC1−10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−C(O)−C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アラルキル、−C(O)O−C1−4アルキル、−C(O)O−C1−4アラルキル、−C1−4アルキル−C(O)O−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−S−C1−4アルキル、−C(O)−N(RLRM)、−C1−4アルキル−C(O)−N(RLRM)、−NRL−C(O)−C1−4アルキル、−SO2−N(RLRM)、−C1−4アルキル−SO2−N(RLRM)、C1−6アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、カルボキシ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、フェニル、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニルは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−C(O)O−C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキル、C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ及びジ(C1−4アルキル)アミノからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRL及びRMはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
bは0〜1からの整数であり、
L1は−O−、−S(O)0−2−、−NRN−、−C(O)−、−C(S)−,−C1−4アルキル−、−(ヒドロキシ置換C1−4アルキル)及び−(C2−4アルケニル)−からなる群から選択され、
ここでRNは水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
R3はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでC1−6アルキル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、シアノ置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、−R5、−O−R5、−S−R5、−SO2−R5、−SO2−NRP−R5、−NRP−SO2−R5、−NH2、−N(RP)−R5、−C(O)−R5、−C(O)−NH2、−C(O)−NRP−R5、−NRP−C(O)−R5及び−NRP−C(O)O−R5からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR5はC1−4アルキル、アリール、C1−4アラルキル、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、一部不飽和カルボシクリル−C1−4アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル−C1−4アルキル−からなる群から選択され、
ここでアリール、C1−4アラルキル、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、シアノ及びニトロからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRPは水素、C1−8アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アラルキルオキシ置換C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−SO2−N(RSRT)、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRS及びRTはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
aは0〜3からの整数であり、
R10はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン化C1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルコキシ、−C(O)−NRVRW、−SO2−NRVRW、−C(O)−C1−4アルキル及び−SO2−C1−4アルキルからなる群から選択され、
ここでRV及びRWはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択されるか、あるいはまた、RV及びRWは、それらが結合されているN原子と一緒になって5〜6員の飽和、一部不飽和又は芳香族の環構造を形成し、
但し、ハロゲン化C1−4アルキル又はハロゲン化C1−4アルコキシ上のハロゲンはクロロ又はフルオロからなる群から選択されることとし、
但し、R0が水素であり、R1が水素であり、bが1であり、L1が−O−であり、R3がC3アルキルであり(ここでC3アルキルは−C(O)−NRP−R5で置換されており、ここでRPはメチルであり、そしてR5はシクロヘキシルであり)、A1が−CH2−であり、Q1が−C(O)−O−である時は、R2がC1−6アルキル、シクロアルキル又はC1−4アラルキル以外であることとし、
更に但し、R0が水素であり、R1が水素であり、bが1であり、L1が−O−であり、R3がC3アルキルであり(ここでC3アルキルは−C(O)−NRP−R5で置換されており、ここでRPはメチルであり、そしてR5はシクロヘキシルであり)、A1が−CH2−であり、Q1が−C(O)−である時は、R2がモルホリニル又はピペリジニル以外であることとし、
更に但し、R0が水素であり、R1が水素であり、bが1であり、L1が−O−であり、R3がC3アルキルであり(ここでC3アルキルは−C(O)−NRP−R5で置換されており、ここでRPはメチルであり、そしてR5はシクロヘキシルであり)、A1が−CH2−であり、Q1が−C(O)−NH−である時は、R2がフェニル以外であることとする]
の化合物及び製薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
R0は水素、メチル及びCF3からなる群から選択され、
R1は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ及びメチル−カルボニルからなる群から選択され、
cは0〜1からの整数であり、
A2はC1−4アルキルから選択され、ここでC1−4アルキルは場合により1個又は複数のRY置換基で置換されていてもよく、
ここでRYはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、C1−8アルコキシ、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、アミノ置換C1−6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、ビフェニル、アリール、C1−4アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)O−(C1−4アルキル)、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルコキシ、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよく、
ここでアリール、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリル基は、場合により、独立して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ及びジ(C1−4アルキル)アミノからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、cが0である(すなわちA1が存在しない)時は、
Q3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−NRA−、−NRA−C(O)−、−C(S)−NRA、−SO2−NRA−、−SO−NRA、−OC(O)−NRA−、−NRA−C(O)O−及び−O−SO2−NRA−からなる群から選択され、
ここでRAはそれぞれ独立して水素、C1−8アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アラルキルオキシ置換C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル−、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−SO2−N(RCRD)、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRC及びRDはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
R2はC1−10アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−C1−4アルキル−、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでC1−10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−C(O)−C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アラルキル、−C(O)O−C1−4アルキル、−C(O)O−C1−4アラルキル、−C1−4アルキル−C(O)O−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−S−C1−4アルキル、−C(O)−N(RLRM)、−C1−4アルキル−C(O)−N(RLRM)、−NRL−C(O)−C1−4アルキル、−SO2−N(RLRM)、−C1−4アルキル−SO2−N(RLRM)、C1−6アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、カルボキシ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、フェニル、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニルは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C(O)O−C1−4アルキル、C(O)−C1−4アルキル、C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ及びジ(C1−4アルキル)アミノからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRL及びRMはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
bは0〜1からの整数であり、
L1は−O−、−S(O)0−2−、−NRN−、−C(O)−、−C(S)−,−C1−4アルキル−、−(ヒドロキシ置換C1−4アルキル)−及び−(C2−4アルケニル)−からなる群から選択され、
ここでRNは水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
R3はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでC1−6アルキル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、シアノ置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、−R5、−O−R5、−S−R5、−SO2−R5、−SO2−NRP−R5、−NRA−SO2−R5、−NH2、−N(RP)−R5、−C(O)−R5、−C(O)−NH2、−C(O)−NRP−R5、−NRP−C(O)−R5及び−NRP−C(O)O−R5からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでR5はC1−4アルキル、アリール、C1−4アラルキル、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルC1−4アルキル−、一部不飽和カルボシクリル−C1−4アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル−C1−4アルキル−からなる群から選択され、
ここでアリール、C1−4アラルキル、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、シアノ及びニトロからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRPは水素、C1−8アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アラルキルオキシ置換C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−SO2−N(RSRT)、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRS及びRTはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
aは0〜3からの整数であり、
R10はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン化C1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルコキシ、−C(O)−NRVRW、−SO2−NRVRW、−C(O)−C1−4アルキル及び−SO2−C1−4アルキルからなる群から選択され、
ここでRV及びRWはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択されるか、あるいはまた、RV及びRWは、それらが結合されているN原子と一緒になって5〜6員の飽和、一部不飽和又は芳香族の環構造を形成し、
但し、ハロゲン化C1−4アルキル及びハロゲン化C1−4アルコキシ上のハロゲンはクロロ又はフルオロから選択されることとし、
但し、R0が水素であり、R1は水素であり、A1が−CH2−であり、
の化合物及び製薬学的に許容できるそのれら塩に関する。
ここでC1−10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−C(O)−C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アラルキル、−C(O)O−C1−4アルキル、−C(O)O−C1−4アラルキル、−C1−4アルキル−C(O)O−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−S−C1−4アルキル、−C(O)−N(RLRM)、−C1−4アルキル−C(O)−N(RLRM)、−NRL−C(O)−C1−4アルキル、−SO2−N(RLRM)、−C1−4アルキル−SO2−N(RLRM)、C1−6アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、カルボキシ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、フェニル、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オンからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニルは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C(O)O−C1−4アルキル、C(O)−C1−4アルキル、C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ及びジ(C1−4アルキル)アミノからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRL及びRMはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択される。
ここでC1−10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−C(O)−C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アラルキル、−C(O)O−C1−4アルキル、−C(O)O−C1−4アラルキル、−C(O)−N(RLRM)、−C1−4アルキル−C(O)O−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−C(O)−N(RLRM)、−NRL−C(O)−C1−4アルキル、C1−6アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、カルボキシ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−O−C1−4アラルキル、−O−(テトラヒドロピラニル)、−NH−C(O)−O−CH2−(テトラヒドロピラニル)、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、フェニル及び5−テトラゾリルからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はテトラヒドロピラニルは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−OC(O)−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−OC(O)−C1−4アルキル、C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ及びジ(C1−4アルキル)アミノからなる群から選択される1個〜2個の置換基で置換されていてもよく、
ここでRL及びRMはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択される。
ここでC1−10アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、C1−5アルキル、C1−4アルコキシ、−O−C1−2アラルキル、−O−(テトラヒドロピラニル)、−NH−C(O)−O−CH2−(テトラヒドロピラニル)、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、フェニル、−C(O)−C1−4アルキル、−C(O)O−C1−2アラルキル、−C(O)−N(RLRM)、−C(O)−N(C1−4アルキル)(シクロアルキル)、−NH−C(O)−C1−4アルキル、−C(O)O−C1−4アルキル、−C1−2アルキル−C(O)O−C1−4アルキル、カルボキシ置換C1−2アルキル及び5−テトラゾリルからなる群から選択される1個〜2個の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はテトラヒドロピラニルは場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ置換C1−2アルキル、−OC(O)−C1−2アルキル、−C1−2アルキル−OC(O)−C1−2アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ及びジ(C1−4アルキル)アミノからなる群から選択される1個〜2個の置換基で置換されていてもよく、
ここでRL及びRMはそれぞれ独立して水素,メチル及びエチルからなる群から選択される。
シクロペンチル、シクロヘキシル、4−メチル−シクロヘキシル、シクロプロピル−メチル、4−アミノスルホニル−フェニルエチル、ベンズヒドリル、1−アダマンチル、2−アダマンチル、2−(R)−アダマンチル、2−(S)−アダマンチル、2−デカヒドロ−イソキノリニル、2−(1−メチル−ピロリジニル)−エチル、1−ピペリジニル−及び4−(1−メチル−ピペリジニル)からなる群から選択される。
Ac =アセチル(すなわち−C(O)−CH3)
ACN =アセトニトリル
AD =アルツハイマー病
AgOAc =酢酸銀
BACE =β−セクレターゼ
BH(OAc)3 =トリアセトキシホウ水素化物
BOC又はBoc =t−ブトキシカルボニル
(Boc)2O =Boc無水物
Cbz =カルボベンジルオキシ
DBU =1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エ
ン
DCC =N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE =1,2−ジクロロエタン
DCM =ジクロロメタン
DEA =ジエチルアミン
DEAD =シエチルアゾジカルボキシレート
DIAD =ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPE =ジイソプロピルエーテル
DIPCDI =1,3−ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA又はDIEA =ジイソプロピルエチルアミン
DMA =N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP =4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DME =ジメトキシエタン
DMF =N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO =ジメチルスルホキシド
dppf =1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC =1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボ
ジイミド塩酸
EDCI =1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボ
ジイミド塩酸
Et =エチル(−CH2CH3)
Et3N =トリエチルアミン
Et2O =ジエチルエーテル
EtOAc =酢酸エチル
EtOH =エタノール
HOAc =酢酸
HATU =O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N
,N”,N”−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート
HBTU =O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES =4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンス
ルホン酸
HOBT又はHOBt =1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC =高速液体クロマトグラフィー
LAH =リチウムアルミニウム水素化物
μwave =マイクロウエーブ
MCPBA =2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)酢酸
Me =メチル
MeCN =アセトニトリル
MeOH =メタノール
MeONH2HCl =O−メチルヒドロキシルアミン塩酸
MTBE =メチル−tert−ブチルエーテル
Na(OAc)3BH =ナトリウムトリアセトキシホウ水素化物
NH4OAc =酢酸アンモニウム
NMR =核磁気共鳴
OXONE(R) =一過硫酸カリウム三重塩(triple salt)
Pd−C又はPd/C =炭素上パラジウム触媒
Pt−C又はPt/C =炭素上白金触媒
Pd2(OAc)2 =酢酸パラジウム(II)
Pd2(dba)3 =トリス(ジベンジリデン・アセトン)ジパラジウム(0)
Pd(dppf)Cl2 =ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェ
ロセン]パラジウム
Pd(PPh3)4 =テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム(0)
Pd(PCy3)2Cl2 =ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウ
ム
PTSA又はp−TsOH =p−トルエンスルホン酸一水素化物
q.s. =十分量
RP−HPLC =逆相高速液体クロマトグラフィー
RT又はrt =室温
SPE =固相抽出
t−BOC又はBoc =tert−ブトキシカルボニル
TDA−1 =トリス(3,6−ジオキサヘプチル)アミン
TEA =トリエチルアミン
TEMPO =2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ
遊離ラジカル
TFA =トリフルオロ酢酸
THF =テトラヒドロフラン
TLC =薄層クロマトグラフィー。
アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェート、ビタルトレート、ボレート、ブロミド、カルシウムエデテート、カムシラート、カルボネート、クロリド、クラブラネート、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨージド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マレエート、マンデレート、メシラート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ナイトレート、N−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレエート、パモエート(エンボネート)、パルミテート、パントテネート、ホスフェート/ジホスフェート、ポリガラクトロネート、サリチレート、ステアレート、スルフェート、サブアセテート、スクシネート、タンネート、タルトレート、テオクレート、トシラート、トリエチオダイド及びヴァレレート。
酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−カンファー酸、カンファースルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオニック酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、蓚酸、パルミトリン酸、パモエ酸、リン酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を包含する酸、及び
アンモニア、L−アルギニン、ベネサミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノ−ル、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛を包含するする塩基。
の適当に置換された化合物を、前記の式(DV)の化合物に置換することにより調製することができる。
mp 198.1℃
mp 96.7℃
注:あるいはまた、主題化合物は欧州特許第0371564A2号明細書に開示された方法に従って調製することができる。
mp 124.9℃
5−フルオロ−2−ニトロ−トルエン(38.2g、0.25モル)の溶液(200mLのDMF中)にフェノール(23.5g、0.25モル)及びK2CO3(43.0g、0.31モル)を添加し、混合物を140℃で1晩加熱した。混合物を室温に冷却し、次に大部分のDMFを真空蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、水(2×)及び生理食塩水で洗浄し、次に乾燥した(K2CO3)。溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させると暗褐色の油を生成した。粗生成物をクーゲルロール蒸留により精製し、僅かな前生成物(80〜90℃)の後に、4−フェノキシ−2−ニトロトルエンを粘性の黄色の油(mp 120〜130℃)として回収し、それを静置結晶化させた。
前記の段階Aで調製された2−ニトロ−5−フェノキシトルエン(57.3g、0.25モル)及びジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール(43.1mL、0.324モル)の混合物(259mLのDMF中)を140℃で1晩加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をTHF(500mL)に溶解し、頭上撹拌装置の付いた3L用3首フラスコに移した。混合物を水500mLで希釈し、NaIO4(160g、0.75モル)を分割添加した(僅かな発熱)。混合物を室温で1晩撹拌した。固体を濾取し、EtOAcで十分に洗浄した。濾液をNaHCO3飽和水溶液で3×洗浄し、次に乾燥した(MgSO4)。溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー(10〜40%のCH2Cl2:ヘキサン)にかけると、黄色の結晶状固体として2−ニトロ−5−フェノキシ−ベンズアルデヒドをを生成した。
2−ニトロ−5−フェノキシ−ベンズアルデヒド(1.4g、5.8ミリモル)及びN−tert−ブトキシカルボニルエチレンジアミン(1.4g、8.75ミリモル)の溶液(60mLのDCE中)を室温で40分間撹拌した。次にNaBH(OAc)3(1.86g、8.75ミリモル)を添加し、混合物を室温で1晩撹拌した。反応物を3NのNaOHの添加によりクエンチした。有機層を生理食塩水で洗浄し、次に真空濃縮すると粗生成物を生成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40%のEtOAc/ヘキサン)により精製すると残渣を生成した。
MH+=388
前記の段階Aで調製され化合物(2.0g、5.2ミリモル)の溶液(100mLのEtOH中)を10%Pd/Cで1晩水素化(40psi)した。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮すると残渣を生成した。
前記の段階Bで調製された残渣(0.44g、1.18ミリモル)の溶液(15mLのEtOH中)にBrCN(0.13g、1.3ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に3時間還流加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を逆相HPLCにより精製すると白色固体を生成した。
MH+=383
前記の段階Cで調製された白色固体(0.13g、0.28ミリモル)の溶液(10mLのTFA中)を室温で1晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させると残渣を生成した。
前記の段階Dで調製した残渣(0.088g、0.17ミリモル)の溶液(5mLのジオキサン中)にTEA(0.14g、0.41ミリモル)、次に塩化シクロヘキシルカルボニル(0.02g、0.14ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、生成物を逆相HPLCにより精製すると主題化合物、シクロヘキサンカルボン酸[2−(2−アミノ−6−フェノキシ−4H−キナゾリン−3−イル)−エチル]−アミドを白色固体として生成した。
MH+=393
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.15−1.64(m,10H),2.04(m,1H),3.50(m,4H),4.57(s,2H),6.88−7.41(m,8H),7.87−7.90(m,3H)。
−10℃に冷却されたN,O−ジメチルヒドロキシルアミンHCl(0.443g、4.5ミリモル)の懸濁液(100mLのCH2Cl2中)にAl(CH3)3の1.2M溶液(2.19mL、4.39ミリモル)(ヘキサン中)を添加した。生成された反応混合物を室温に暖め、30分間撹拌し、次に0℃に再冷却した。次にN−(tert−ブトキシカルボニル)グリシンメチルエステル(0.23g、1.46ミリモル)の溶液(2mLのCH2Cl2中)を添加した。反応混合物を室温に放置して暖め、1晩撹拌した。反応物を1MのKHSO4(5mL)の添加によりクエンチし、水層をCH2Cl2の更に2画分で抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させると白色固体を生成した。
氷浴中で冷却された段階Aにおけるように調製された白色固体(2.8g、12.8ミリモル)の溶液(50mLのTHF中)に2.0Mのシクロヘキシル塩化マグネシウム溶液(38.4mL、76.8ミリモル)(ジエチルエーテル中)を添加し、反応混合物を室温に暖め、1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した(3×)。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させると粗生成物を生成し、それを更に精製せずに次の段階に使用した。
前記の段階Bで調製した粗生成物(3.5g)の溶液(40mLのMeOH中)にNH4OAc(24.0g、0.33モル)を添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。次にNaCNBH3(1.2g、19.0ミリモル)を添加し、反応物を室温で1晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を水に溶解し、Et2O(3×)で抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水で洗浄し、溶媒を真空蒸発させると油を生成した。
2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(1.56g、6.4ミリモル)及び前記の段階Cで調製した粗生成物の溶液(100mLのCH2Cl2中)にNaBH(OAc)3(2.0g、9.6ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。反応物を2NのNaOHでクエンチし、層を分離した。水層をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させると油を生成した。油のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中1〜10%のEtOAc)により残渣を生成した。
MH+=470
前記の段階Dで調製された生成物(1.03g、2.19ミリモル)及びPd/C(200mg)の溶液(100mLのEtOH中)を40psiで3時間水素化した。溶液をジカライトを通して濾過し、濾液を30mLの溶液に濃縮した。
段階Eで調製した溶液にBrCN(0.26g、2.5ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で1晩撹拌した。翌日反応混合物を90分間還流加熱し、次に溶媒を真空蒸発させた。粗生成物を逆相HPLCにより精製するとオフホワイトの固体を生成した。
MH+=465
前記の段階Fで調製したオフホワイトの固体(0.86g、1.49ミリモル)の溶液(15mLのTFA中)を室温で5時間撹拌した。過剰のTFAを蒸発させると油を生成した。
前記段階Gで調製した油(0.06g、0.12ミリモル)の溶液(7mLのジオキサン中)にTEA(37.6mg、0.37ミリモル)を添加し、次に塩化シクロヘキシルカルボニル(0.018g、0.12ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させると主題化合物、シクロヘキサンカルボン酸[2−(2−アミノ−6−フェノキシ−4H−キナゾリン−3−イル)−2−シクロヘキシル−エチル]−アミドを白色固体として生成した。
MH+=475
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ1.13−2.51(m,22H),3.43(m,2H),3.86(m,1H),4.40(d,J=15.2Hz,1H),4.41(d,J=15.5Hz,1H),6.93−7.41(m,8H),7.77(m,3H)。
tert−ブトキシカルボニルアミノ−(R)−シクロヘキシル−酢酸(2.57g、10.0ミリモル)、(Boc)2O(2.83g、13.0ミリモル)及びNH4CO3(1.0g、12.6ミリモル)の溶液(50mLのアセトニトリル中)に0.05mLのピリジンを添加し、反応混合物を室温で1晩撹拌した。水(50mL)を添加し、反応混合物を最初の容量の1/2に濃縮した。懸濁物を濾過し、白色固体を回収し、水で洗浄した。
前記の段階Aで調製した白色固体(0.65g)をCH2Cl2(20mL)に懸濁させ、10mLのTFAを添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させると残渣を生成した。
前記の段階Bで調製した残渣(0.66g、2.44ミリモル)及び2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(0.4g、1.63ミリモル)の溶液(40mLのTHF中)を30分間撹拌した。次にNaBH(OAc)3(0.521g、2.44ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で1晩撹拌した。反応混合物を1NのNaOHでクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を真空蒸発させると、残渣を生成した。
前記の段階Cで調製した残渣(0.31g、0.8ミリモル)の溶液(10mLのTHF中)に4.0mLのBH3・THFを添加し、混合物を1晩還流加熱した。反応物を氷中で冷却し、1.5mLのHClでクエンチし、生成された混合物を90分間還流加熱した。溶液を3NのNaOHで塩基性化し、CH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、次に真空蒸発させると、油を生成した。フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3中3〜5%MeOH)により黄色の油を生成した。
MH+=370
前記の段階Dで調製された黄色の油(0.44g、1.2ミリモル)及びTEA(0.35mL、2.5ミリモル)の溶液(10mLのCH2Cl2中)に塩化シクロヘキサンカルボニル(0.21g、1.4ミリモル)を添加した。生成された混合物を室温で1晩撹拌した。次に反応混合物を更なるCH2Cl2で希釈し、水、そして次に生理食塩水で洗浄し、次にNa2SO4上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させると粗生成物を生成した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中5〜15%のEtOAc)により黄色の発泡体を生成した。
MH+=480
前記の段階Eで調製した黄色発泡体(0.78g、1.63ミリモル)の溶液(100mLのEtOH及び30mLのTHF中)を10%Pd/Cで1晩水素化(40psi)した。触媒を濾去し、BrCN(0.19g、1.63ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を逆相HPLCにより精製すると褐色の固体として主題化合物を生成した。
MH+=475
コハク酸無水物(1g、0.01モル)及びCuI(0.2g、0.001モル)の溶液(20mLのTHF中)を−20℃に冷却した。シクロヘキシルマグネシウム塩化物(ジエチルエーテル中2.0M、6mL、0.012モル)を反応混合物に緩徐に添加した。(紫色が形成されたが、添加完了後に消失した)。冷却浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次にH2O(50mL)及びHCl(1N、30mL)を反応混合物に添加した。沈殿物が形成され、それを濾去した。CH2Cl2(200mL)を濾液に添加した。層を分離し、有機層をNa2SO3飽和溶液及びNaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させると無色の油を生成した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.23−1.33(m,6H),1.65−1.88(m,4H),2.40(m,1H),2.59−2.64(m,4H)。
前記の段階Aで調製した無色の油(1.1g、6ミリモル)の溶液(50mLのCH2Cl2中)にイソブチルクロロホルメート(1mL、6.3ミリモル)を0℃で添加し、次にTEA(2.5mL、18ミリモル)及びN−メチルシクロヘキシルアミン(1mL、6.6ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。次にNaCl溶液(100mL)を添加した。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン:EtOAc)による精製が褐色の油を生成した。
MH+ 280.1
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.23−1.78(m,21H),2.5(m,1H),2.58−2.8(m,4H),2.85(s,3H),3.66(m,0.4×1H),4.39(m,0.6×1H)。
NH4OAc(0.83g、11ミリモル)及びシアノホウ水素化ナトリウム(0.045g、8ミリモル)の溶液(20mLのMeOH中)に前記の段階Bで調製した褐色油(0.2g、0.7ミリモル)の溶液(5mLのMeOH中)を緩徐に添加した。次に反応混合物を室温で1晩撹拌した。MeOHを蒸発させ、CH2Cl2(100mL)、次に1NのHCl(5mL)を添加した。混合物を5分間撹拌し、次に1NのNaOH(6mL)で塩基性化した。CH2Cl2層をMgSO4で乾燥し、次に蒸発させると、油を生成した。
MH+ 281.1
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.0−1.75(m,21H),2.2−2.3(m,1H),2.4−2.7(m,4H),2.77(s,3H),3.6(m,0.4×1H),4.3(m,0.6×1H)。
前記の段階Cで調製した油(0.3g、1.1ミリモル)、2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(0.27g、1.1ミリモル)及び酢酸(0.07mL、1.1ミリモル)の溶液(10mLのCH2Cl2中)にNaCNBH3(0.07g、1.2ミリモル)を添加した。次に反応混合物を室温で8時間撹拌した。次に1NのHCl(10mL)を添加し、反応混合物を5分間撹拌し、次に1NのNaOH(15mL)により塩基性にした。溶液をCH2Cl2(50mL×2)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させると油を生成し、それをカラム上で精製すると(1:1のヘキサン:EtOAc)黄色の油を生成した。
MH+ 508.5
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.0−1.8(m,24H),2.2−2.3(m,2H),2.78(s,0.4×3H),2.80(s,0.6×3H),3.57(m,0.4×1H),4.0(m,2H),4.5(m,1H),4.37(m,0.6×1H),6.86(m,1H),7.07(d,J=8.33Hz,2H),7.2−7.38(m,2H),7.42−7.44(m,2H),7.97(d,J=8.9Hz,1H).
前記段階Dで調製した黄色の油(0.34g、6.7ミリモル)の溶液(10mLのMeOH中)にN2下で0.05gの10%活性炭素上Pdを添加した。混合物を1時間にわたり30psi下の水素化にかけた。触媒を濾去し、MeOHを蒸発させると油を生成した。
MH+ 478.4
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.1−1.77(m,24H),2.05−2.19(m,2H),2.78(s,0.4×3H),2.79(s,0.6×3H),3.5(m,0.4×1H),3.75(s,2H),4.44(m,0.6×1H),6.7(d,J=8.04Hz,1H),6.8(m,2H),6.93(d,J=7.9Hz,1H),7.02(t,J=7.3Hz,1H),7.3(m,3H).
前記の段階Eで調製した油(0.2g、0.4ミリモル)及びBrCN(0.044g、0.4ミリモル)の混合物をEtOH(10mL)中で1晩還流した。EtOHを蒸発させた。ジエチルエーテル(1mL)及びヘキサン(5mL)を残渣に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。懸濁物を濾過し、主題化合物を固体のHBr塩として回収した。
MH+ 503.7
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.1−1.9(m,22H),2.15−2.28(m,2H),2.5(m,1H),2.74(s,0.4×3H),2.78(s,0.6×3H),3.47(m,0.4×1H),3.97(m,1H),4.3(m,0.6×1H),4.4(m,2H),6.9−7.1(m,5H),7.12(m,1H),7.35(t,J=7.76Hz,2H).
Boc−D−シクロヘキシルグリシン(3.7g、0.014モル)、HOBT(2.5g、0.018モル)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・HCl(1.8g、0.019モル)の氷冷溶液(100mLのCH2Cl2中)にTEA(3.9mL、0.028モル)を添加し、次に1,3−ジメチルアミノプロピル−3−エチルカルボジイミド(EDC、3.6g、0.018モル)を添加した。混合物を室温に暖め、1晩撹拌した。次にEtOAc(300mL)を反応混合物に添加した。反応混合物をクエン酸溶液、NaHCO3水溶液及びNaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させると油を生成した。粗油を更に精製せずに次の段階に使用した。
MH+ 301.1
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.93−1.07(m,4H),1.36(s,9H),1.54−1.68(m,6H),3.15(s,3H),3.71(s,3H),4.51(m,1H),5.06(m,1H)。
前記の段階Aで調製した油(4.6g、0.015モル)の氷冷溶液(200mLのTHF中)にLiAIH4(THF中1M、18mL)を緩徐に添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に0℃に再冷却した。次にNaHSO4水溶液(5mLの水中)を温度を5℃未満に維持しながら反応混合物に緩徐に添加した。混合物をEtOAc(200mL×2)で抽出し、合わせた有機層を希クエン酸溶液、NaHCO3飽和水溶液及びNaCl飽和水溶液で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、蒸発させると無色の油を生成した。粗油を更に精製せずに次の段階に使用した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.93−1.07(m,4H),1.38(s,9H),1.54−1.68(m,6H),4.16(m,1H),5.02(m,1H),9.7(m,1H).
トリエチルホスホノアセテート(6.3mL、0.039モル)の氷冷溶液(300mLのTHF中)にNaH(鉱油中60%分散物、1g、0.025モル)を分割して添加した。生成された混合物を室温で30分間撹拌し、次に0℃に再度冷却した。次に前記の段階Bで調製した油(3.1g、0.013モル)の溶液(50mLのTHF中)を添加した。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、次に室温で更に20分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、NaCl水溶液を添加した。反応混合物をEtOAc(200mL×2)で抽出し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(1:1のEtOAc:ヘプタン)により精製すると油を生成し、それを静置すると白色固体に変化した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.93−1.07(m,4H),1.3(t,J=7.3Hz,3H),1.40(s,9H),1.6−1.85(m,6H),4.1(m,1H),4.2(m,2H),4.5(m,1H),5.86(dd,J=15.6Hz,J=1.57Hz,1H),5.86(dd,J=15.6,5.5Hz,1H).
前記の段階Cで調製した白色固体(4.0g、0.013モル)の溶液(50mLのMeOH中)にN2下で0.4gの10%Pd/Cを添加した。反応混合物を10psiで1時間水素化した。触媒を濾去し、MeOHを蒸発させると固体を生成した。
MH+ 314.2
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.96−1.2(m,6H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.43(s,9H),1.55−1.85(m,6H),2.2(m,2H),3.4(m,1H),4.1(m,2H),4.32(m,1H).
前記の段階Dで調製された固体(3.5g、0.012モル)及びLiOH(0.29g、0.012モル)の溶液(30mL:30mLのTHF:H2O中)を室温で1晩撹拌した。クエン酸(2.8g、0.014モル)(10mLのH2O中)を添加した。反応混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると固体を生成した。
M− 284.1
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.96−1.1(m,6H),1.36(s,9H),1.5−1.8(m,6H),2.3(m,2H),3.33(m,1H),4.22(m,1H).
前記の段階Eで調製された固体(3.4g、0.012モル)、HOBT(2.1g、0.015モル)及びN−メチルシクロヘキシルアミン(2mL、0.015モル)の氷冷溶液(100mLのCH2Cl2中)にTEA(3.3mL、0.024モル)を添加し、次にEDC(2.9g、0.015モル)を添加した。反応混合物を室温に暖め、1晩撹拌した。EtOAc(300mL)を反応混合物に添加した。生成された溶液をクエン酸水溶液、NaHCO3水溶液及びNaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させると淡褐色の油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに次の段階に使用した。
MH+ 381.3
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.96−1.37(m,12H),1.42(d,J=1.7Hz,9H),1.63−1.84(m,13H),2.8(s,3H),3.4(m,1H),3.52(m,0.4×1H)、4.48(m,0.6×1H).
前記の段階Fで調製した油(1g、2.6ミリモル)の溶液(50mLの20%TFA:CH2Cl2中)を室温で1時間撹拌した。溶媒及び大部分のTFAを減圧下蒸発させた。EtOAc(100mL)を残渣に添加した。生成された溶液をNaHCO3水溶液及びNaCl溶液で洗浄し、次にMgSO4で乾燥し蒸発させると褐色油を生成した。
MH+ 281.2
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.1−1.9(m,25H),2.5(m,1H),2.79(s,0.4×3H),2.85(s,0.6×3H),3.5(m,0.4×1H),4.3(m,0.6×1H).
前記の段階Gで調製した油(0.6g、2.1ミリモル)、2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(0.6g、2.3ミリモル)及び酢酸(0.15mL、2.1ミリモル)の溶液(50mLのDCE中)にNaBH3CN(0.2g、3.2ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌し、次に1NのNaOH(10mL)を添加した。反応混合物をCH2Cl2(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させると残渣を生成し、それをカラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン:EtOAc)により精製すると油を生成した。
MH+ 508.5
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.96−1.99(m,23H),2.34(m,3H),2.79(s,0.4×3H),2.79(s,0.6×3H),3.59(m,0.4×1H),4.0(m,2H),4.4(m,0.6×1H),6.83(m,1H),7.07(d,J=8.28Hz,2H),7.2(d,J=7.5Hz,2H),7.43(t,J=8.24Hz,2H),7.97(d,J=8.25Hz,1H).
前記の段階Hで調製した油(0.78g、1.5ミリモル)の溶液(50mLのMeOH中)に、N2下で0.1gの10%Pd/Cを添加した。反応混合物を30psiで1時間水素化した。触媒を濾去し、MeOHを蒸発させた。分取TLCにより油を生成した。
MH+ 478.6
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.96−2.0(m,23H),2.3(m,3H),2.78(s,0.4×3H),2.79(s,0.6×3H),3.75(m,0.4×1H),3.75(s,2H),4.42(m,0.6×1H),6.64(dd,J=1.5Hz,J=8.27Hz,1H),6.78(m,2H),6.89(d,J=7.84Hz,2H),6.97(d,J=6.43Hz,1H),7.25(m,2H).
前記の段階Iで調製した油(0.56g、1.2ミリモル)及びBrCN(0.13g、1.23ミリモル)の混合物(20mLのEtOH中)を室温で1晩撹拌した。EtOHを蒸発させ、ジエチルエーテル(50mL)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に濾過するとそのHBr塩として淡褐色の固体として主題褐色を生成した。
MH+ 503.7
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.9−2.18(m,25H),2.5−2.6(m,1H),2.81(s,0.4×3H),2.87(s,0.6×3H),3.51(m,0.4×1H),4.16(m,2H),4.3(m,0.6×1H),6.72(s,1H),6.91−6.97(m,2H),7.11(t,J=7.4Hz,1H),7.25(d,J=10Hz,2H),7.31(t,J=7.6Hz,2H).
D−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸(13.3g、45.6ミリモル)、HOBT(6.8g、50.1ミリモル)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸(4.9g、50.1ミリモル)を撹拌しながらCH2Cl2(50mL)に溶解した。生成された溶液を氷浴中で冷却し、次にTEA(13.3mL、95.7ミリモル)及びDCC(50.1mL、50.1ミリモル、CH2Cl2中1M)を添加した。反応混合物を0℃で1時間、次に室温で4時間撹拌し、そして再度0℃に冷却した。生成された白色沈殿物(ジシクロヘキシル尿素)を濾去し、濾液を1NのNaOH(2×)、10%クエン酸水溶液(×2)及び生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(10%EtOAc:ヘプタン〜60%EtOAc:ヘプタン)により白色固体を生成した。
(M+H):355.2
前記の段階Aで調製した固体(14.1g、0.042モル))の氷浴で冷却した溶液(300mLのEt2O中)にLiAIH4(53mL、0.053ミリモル,THF中1M)を添加した。反応混合物を5分間撹拌した。次に冷却浴を外し、反応混合物を室温に暖めながら更に30分間撹拌し、次にNaHSO4(8.9g、73.8ミリモル)の水溶液(0.33M)を添加した。層を分離し、水層をEt2O(3×100mL)で抽出した。有機層を1NのHCl(3×50mL)、NaHCO3飽和水溶液(50mL)及び生理食塩水(50mL)で洗浄し、次に乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。生成された生成物の油を−20℃で保存し、更に精製せずに1時間以内に使用した。
段階C
(ジメトキシ−ホスホリル)−酢酸tert−ブチルエステル(25mL、126ミリモル)をTHF(400mL)に溶解し、撹拌しながら氷浴中で冷却した。NaH(3.4g、84ミリモル、鉱油中60%分散物)を添加するとゼラチン状塊を生成した。冷却浴を外し、次にスラーリーを加熱し、30℃で20分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で再度冷却し、前記の段階Bで調製された生成物(〜42ミリモル)の溶液を(250mLのTHF中)を添加した。反応混合物を0℃で5分間、次に室温に暖めながら35分間撹拌した。反応混合物を生理食塩水(250mL)でクエンチした。次にEtOAc(250mL)を添加し、有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出し(2×100mL)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン〜30%EtOAc:ヘプタン)により白色固体を生成した。
(M+H):374.2
前記の段階Cで調製された白色固体(9.55g、25.5ミリモル)の窒素で脱気/ガスシールされた(blanked)溶液(200mLのMeOH中)に10%Pd/C(1g)(1.5mLの水中)を添加した。反応混合物を真空化し、H2で3回フラッシュし、次にH2(38psi)下でパール装置上で室温で3時間震盪した。反応混合物をCelite(R)を通して濾過し、減圧下濃縮すると、白色固体を生成し、それを更に精製せずに使用した。
(M+H):242.2
前記の段階Dで調製した白色固体(5.5g、22.8ミリモル)(150mLのDCE中)を含有する丸底フラスコに、5−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒド(5.24g、22.8ミリモル)を添加した。30分間室温で撹拌後、NaBH(OAc)3(9.7g、45.6ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を1NのNaOH(100mL)でクエンチした。層を分離し、水層をDCMで抽出した(3×25mL)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして一定の重量になるまで真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン〜15%EtOAc/ヘプタン)にかけると、黄色の油を生成した。
(M+H):455.2
前記の段階Eで調製した黄色の油(4g、8.8ミリモル)の撹拌溶液(50mLのDCM中)にTFA(50mL)を添加した。生成された溶液を室温で2時間撹拌し、残渣に濃縮し、<1mmHgで2時間保存し、更に精製せずに次の段階に使用した。
(M+H):399.1
前記の段階Fで調製した残渣(8.8ミリモル)の−10℃の溶液(50mLのTHF及び30mLの水中)に4NのNaOH(10mL、40ミリモル)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(8.1mL、35.2ミリモル)を添加した。冷却浴を外し、溶液を、撹拌しながら、40℃に20時間加熱した。溶液を水層に濃縮し、0℃に冷却し、2NのHClでpHを2に調整した。水層をDCMで抽出し(3×30mL)、合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン〜30%EtOAc:ヘプタン)によりオフホワイトの固体を生成し、それを更に精製せずに次の段階を使用した。
(M+H):499.1
前記の段階Gで調製したオフホワイトの固体(50mg、0.1ミリモル)を含有するマイクロウエーブ容器(0.5mLのDCM中)にTEA(0.11mL、0.8ミリモル)、N−メチルフェネチルアミン(27mg、0.2ミリモル)及び2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリウムクロリド(43mg、0.25モル)(0.5mLのDCM中)を添加した。生成された溶液を室温で24時間撹拌し、水(0.1mL)でクエンチし、次に真空濃縮すると、残渣を生成し、それを更に精製せずに直接使用した。
前記の段階Hで調製した残渣に、2−メトキシフェニルボロン酸(23mg、0.15ミリモル)(0.5mLのEtOH中)、炭酸カリウム(21mg、0.15ミリモル)(0.05mLの水中)及びビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン・ジクロロパラジウム(8.2mg、0.01ミリモル)を添加した。反応混合物を窒素で1分間脱気し、次に120℃で6分間照射した(μw)。残渣をEtOAc中に懸濁させ、1gのシリカSPEカートリッジに充填し、次に15mLのEtOAcで溶離した。溶離剤を真空濃縮すると、残渣を生成し、それを更に精製せずに次の段階に直接使用した。
前記の段階Iで調製した残渣にNH4Cl(27mg、0.5ミリモル)(0.65mLのEtOH中)及び亜鉛ダスト(131mg、2.0ミリモル)を添加した。反応混合物を80℃で10分間照射し(μw)、室温に冷却し、70ミクロンのポリプロピレンフリットを通して濾過し、次の段階に溶液として直接使用した。
前記の段階Jで調製したEtOH溶液に臭化シアン(0.1mL、0.5ミリモル、アセトニトリル中5M)を添加し、生成された溶液を室温で36時間撹拌した。反応物を3MのNaOH(0.1mL)でクエンチし、5分間撹拌し、次に真空濃縮した。生成された残渣を1%TEAを含むEtOAcに懸濁させ、2gのシリカSPEカートリッジに充填し、次に1%TEAを含む15mLのEtOAcで溶離した。溶離剤を真空濃縮した。生成された残渣を分取RP−HPLCにより精製すると、対応するTFA塩として黄褐色の固体として主題化合物を生成した。
(M+H):539.3
1首の1−L用丸底フラスコに濃硫酸(440mL)を充填した。フラスコを氷水浴中で冷却し、硝酸カリウム(57.3g、0.567モル)を一度に緩徐に添加し、反応混合物を10分間撹拌した。次に3−ブロモベンズアルデヒド(100g、0.540モル)を15分間にわたり添加し、反応混合物を氷水浴中で45分間撹拌した。反応混合物を2Lのかき氷上に注入し、氷を撹拌しながら融解させた。水性スラーリーをジクロロメタンで抽出し(3×400mL)、合わせた有機層を生理食塩水(200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして真空濃縮すると固体(所望の生成物並びに他のニトロ化異性体の混合物)を生成した。この物質を2部分に分割し、各部分をジクロロメタン/ヘプタン(2:1、400mL)に溶解し、Biotage75L(800gシリカゲル)のカラム上に充填した。カラムをヘプタン(2L)及び1:19の酢酸エチル−ヘプタン(10L)で溶離すると固体として所望の化合物を生成した。
mp69〜71℃
C7H4BrNO3の元素分析:
予測値:%C36.55、%H1.74、%N6.09、%Br34.74
実測値:%C36.68、%H1.68、%N5.88、%Br35.01
HPLC:Rt=3.273分;ABZ+PLUS,3μm,2.1×50mm,勾配:A=水(0.1%TFA)、B=MeCN(0.1%TFA)@0.75mL/分。開始:A:B、90:10。t=0.00〜4.00分(A:B、10:90)、t=4.00〜4.10分(A:B、0:100)、t=4.10〜6.00分(A:B、0:100)。
3首の2L用丸底フラスコに前記の段階Aで調製した固体(30g、0.130モル)、2−(アミノ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(20.9g、0.130モル)及びDCE(700mL)を充填した。反応混合物を1時間撹拌し、次にNaBH(OAc)3(68.9g、0.325モル)を添加した。反応混合物を40℃で3.5時間加熱した(発熱を認めた、47℃)。次に反応混合物を30℃に冷却し、3Mの水酸化物ナトリウムでクエンチした(発熱を認めた、39℃)。反応混合物を水(500mL)で希釈し、層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し(3×400mL)、合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、真空濃縮すると残渣の油として粗生成物を生成した。残渣の油を1:2のヘプタン−ジクロロメタン(400mL)に溶解し、Biotage75Lのカラム(800gシリカゲル)上に充填した。カラムをヘプタン(4L)で溶離し、次に酢酸エチル−ヘプタン、1:9(2L)、1:4(4L)、2:3(2L)及び1:1(4L)で溶離すると最初に未同定の副生成物(4g、18514−163B)、次に油としての所望の生成物を生成し、それを静置すると黄色の固体に固化した。
mp43−46℃
質量スペクトル(電子スプレー、ポジティブモード):m/z=373/375(M+)
HPLC:Rt=2.321分;ABZ+PLUS,3μm,2.1×50mm,勾配:A=水(0.1%TFA)、B=MeCN(0.1%TFA)@0.75mL/分。開始:A:B、90:10。t=0.00〜4.00分(A:B,10:90)、t=4.00〜4.10分(A:B、0:100)、t=4.10〜6.00分(A:B、0:100)。
2L用パール震盪ビンに5%炭素上白金(硫化物化)3.0gのスラーリー(25mLのテトラヒドロフラン中)、次に前記の段階Bで調製された黄色の固体(27.9g、74.5ミリモル)の溶液(600mLのTHF中)を充填した。ビンを水素ガス(20〜25psi)下で5時間撹拌した。反応の最初の30分間、系は頻繁な再加圧を必要とした。触媒をCelite(R)を通して濾去し、濾液を濃縮すると残渣を生成した。残渣を更なる精製なしに使用した。
質量スペクトル(電子スプレー、ポジティブモード):m/z=343/345(M+)
HPLC:Rt=2.426分;ABZ+PLUS,3μm,2.1×50mm,勾配:A=水(0.1%TFA)、B=MeCN(0.1%TFA)@0.75mL/分。開始:A:B、90:10.t=0.00〜4.00分(A:B、10:90),t=4.00〜4.10分(A:B、0:100)、t=4.10〜6.00分(A:B、0:100)。
磁石撹拌装置及び窒素入り口を備えた3L用1首フラスコに前記の段階Cで調製された残渣(26g、75.5ミリモル)(600mLのEtOH中)を充填した。反応混合物を氷浴中で冷却し、臭化シアンの溶液(5M、15.1mL、75.5ミリモル)(MeCN中)を一度に添加した。反応混合物を室温に暖め、4日間撹拌し、次に3時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水(1.2L)中に注入し、3Mの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、氷水浴中で2時間撹拌した。生成された固体を濾取し、1:9の水:EtOH(250mL)で洗浄し、乾燥すると固体を生成した。
mp 199〜205℃、分解
質量スペクトル(電子スプレー、ポジティブモード):m/z=368/370(M+)
元素分析:(C15H21BrN4O2):
予測値:%C48.79、%H5.73、%N15.17、%Br21.64
実測値:%C49.63、%H5.81、%N15.30、%Br21.22
カール−フィッシャー:0.14%(w/w)水分
HPLC:Rt=7.967分;Agilent Eclipse XDB−C8、5μm,4.6×150mm。勾配:A=水(0.1%TFA)、B=MeCN(0.1%TFA)@1.0mL/分。開始:A:B、90:10。t=0.00〜0.50分(A:B、90:10)、t=0.50〜11.50分(A:B、5:95)、t=11.50〜12.50分(A:B、5:95)
前記の段階Dで調製した固体(66mg、0.18ミリモル))を含有する反応容器に50%TFA:DCM(1.4mL)を添加した。反応混合物を40℃で2時間撹拌し、次に真空濃縮すると残渣を生成し、それを更に精製せずに次の段階に取り入れた。
段階Eで単離された残渣にクロロホルム(0.5mL)、TEA(138μL、0.99ミリモル)及びシクロペンタンカルボニル・クロリド(24mg、0.18ミリモル)(0.2mLのクロロホルム中)を添加した。混合物を室温で1晩撹拌し、次に真空濃縮した。残渣にメタノール(0.2mL)を添加し、溶液を濃縮すると残渣を与えた。
前記の段階Fで調製した残渣を含有する反応容器にo−トリルボロン酸(37mg、0.27ミリモル)(1mLのEtOH中)、K2CO3(50mg、0.36ミリモル)(0.2mLの水中)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(7mg、0.008ミリモル)を添加した。反応混合物を120℃で6分間照射し(マイクロウエーブ)、次に真空濃縮した。残渣を1%のTEA:EtOAc(0.8mL)及び水(0.35mL)中に取り込んだ。溶液をケイソウ土上に吸収し、1%TEA:EtOAcで溶離した。溶離液を濃縮して残渣を生成し、次に逆相クロマトグラフィーにより精製すると、トリフルオロアセテート塩としての主題化合物、シクロペンタンカルボン酸[2−(2−アミノ−6−o−トリル−4H−キナゾリン−3−イル)−エチル]−アミドを油として生成した。
MS m/z(MH+)予測値377.23、実測値377.4
3−シアノ安息香酸(10g、0.068モル)(300mLのDCM中)を含有するフラスコにDIEA(47mL、0.27モル)及びN−メチルシクロヘキシルアミン(13.3mL、0.1モル)を撹拌しながら添加した。生成された溶液を約0℃に冷却し、次に2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリウムクロリド(23g、0.14モル)を撹拌しながら添加した。5分後、冷却浴を外し、溶液を室温で4時間暖めた。反応混合物を100mLの水でクエンチし、分離漏斗に移動し、震盪し、層を分離した。水層をDCMで抽出し(2×100mL)、合わせた有機物質をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を生成し、真空下(〜1mmHg)に1時間置いた。
前記の段階Aで調製した残渣をEtOH(250mL)とともにパールビンに移動し、次に窒素で脱気し真空にし、次に12NのHCl水溶液(28mL、0.34モル)及び水中にスラーリー化した10%のPd/C(1.6g)を添加した。生成されたスラーリーを標準のパール法を使用して50psiのH2に室温で14時間暴露し、次に5分間窒素で脱気し、Celite(R)のパッドを通して濾過した。生成された溶液を濃縮して水層にし、水(100mL)及びDCM(50mL)とともに分離漏斗に移した。層を分離し、水層をDCMで抽出した(2×25mL)。合わせた有機層を0.5NのHCl(25mL)で抽出し、層を分離した。合わせた水層を3NのNaOHでpH>9に調整し、DCMで抽出した(5×50mL)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると残渣を生成し、1日間真空下(〜1mmHg)に置いた。
MS m/z(MH+)予測値247.2、実測値247.3
前記の段階Bで調製した残渣(6.7g、0.032モル)(175mLのDCE中)を含有する丸底フラスコに5−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒド(7.4g、0.032モル)を添加した。室温で30分間撹拌後、NaBH(OAc)3(13.7g、0.065モル)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を1NのNaOH(100mL)でクエンチした。層を分離し、水層をDCMで抽出した(3×25mL)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、一定重量まで真空濃縮すると残渣を生成し、それを更に精製せずに次の段階に使用した。
MS m/z(MH+)予測値460.1、実測値460.4
前記の段階Cで調製した残渣(27mg、0.059ミリモル)の溶液(0.5mLのEtOH中)にK2CO3(12.3mg、0.089ミリモル)(0.025mLの水中)、2−メトキシフェニルボロン酸(13.5mg、0.089ミリモル)及びビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン・ジクロロパラジウム(4.9mg、0.006ミリモル)を添加した。反応混合物を100℃で10分間照射(μw)した。室温に冷却後、溶液を次の段階に直接使用した。
MS m/z(MH+)予測値488.3、実測値488.6
前記の段階Dで調製した溶液にSnCl2(56mg、0.30ミリモル)(0.2mLのEtOH中)を添加し、生成された溶液を室温で36時間撹拌した。反応混合物を水(0.1mL)及びTEA(0.2mL)でクエンチし、5分間撹拌し、そして濃縮して残渣を生成した。残渣を1%TEA(EtOAc中)中に懸濁させ、2gのシリカSPEカートリッジ上に充填し、次に1%TEA(EtOAc中)15mLで溶離した。溶離液を真空濃縮すると残渣を生成し、それを更に精製せずに次の段階に直接使用した。
MS m/z(MH+)予測値458.3、実測値458.7
前記の段階Eで調製した残渣をEtOH(0.75mL)に溶解し、臭化シアン(0.047mL、0.24ミリモル、MeCN中5M)を添加した。生成された溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を3MのNaOH(0.1mL)でクエンチし、5分間撹拌し、真空濃縮した。残渣をDCM:水(1mL:0.1mL)中に懸濁し、無機物質をSLE(固体液体抽出)カートリッジにより除去した。濃縮後、生成された残渣を分取RP−HPLCにより精製すると油として主題化合物、3−(2−アミノ−6−フェノキシ−4H−キナゾリン−3−イルメチル)−N−シクロヘキシル、N−メチル−ベンズアミドを生成した。
MS m/z(MH+)予測値483.3、実測値483.6
3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−安息香酸(1.00g、3.98ミリモル)の溶液(21mLのDMF中)に1,1’−カアルボニルジイミダゾール(0.645g、3.98ミリモル)を添加した。室温で1.5時間撹拌後、N−メチルシクロヘキシルアミン(0.98mL、7.50ミリモル)を添加した。更に2時間の撹拌後、水50mLを反応混合物に添加した。次に反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物を合わせ、水(2×)及び生理食塩水(2×)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過後、ジエチルエーテル溶液を真空濃縮すると油を生成した。
MS m/z(MH+)=347
前記の段階Aで調製した油(0.402g、1.17ミリモル)の溶液(40mLのCH2Cl2中)にTFA(4.0mL)を添加した。反応混合物を1晩撹拌し、次に3NのNaOH溶液(35〜40mL)を激しく撹拌しながら添加した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、油を生成した。
MS m/z(MH+)=247
前記の段階Bで調製した油(0.051g、0.21ミリモル)及び2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(0.051g、0.21ミリモル)の溶液(1mLのDCE中)を10分間撹拌した。次にNaBH(OAc)3(0.062g、0.29ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌し、次に3NのNaOH溶液を激しく撹拌しながら添加した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させると濃厚な油を生成した。
MS m/z(MH+)=474
前記の段階Cで調製した油(0.049g、0.10ミリモル)及び塩化錫(II)二水和物(0.124g、0.55ミリモル)の混合物(0.4mLのEtOH中)を1時間還流した。反応混合物を冷却し、NaHCO3飽和溶液及びEtOAcを完全に混合しながら添加した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させるとガラス状の固体を生成した。
MS m/z(MH+)=444
前記の段階Dで調製したガラス状固体(0.037g、0.084ミリモル)及び臭化シアン(0.013g、0.12ミリモル)の溶液(2mLのEtOH中)を2時間還流した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過すると褐色固体として主題化合物を生成した。
MS m/z(MH+)=468
4−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル(6g、35ミリモル)、メチルアミン・HCl塩(2.4g、35ミリモル)、トリエチルアミン(0.15mL、3モル%)及び湿潤した5%Pd/C(0.18g、3重量%)の溶液(100mLのMeOH中)を水素化ビン中に入れた。反応混合物を60psiで、50℃で1晩水素化にかけた。触媒を濾去し、MeOHを蒸発させた。残渣をEtOAc:ヘキサン(1:1)中で30分間撹拌した。懸濁物を濾過し、そのHCl塩として白色固体を回収した。
MS m/z(MH+)=186.2
4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(S)−シクロヘキシル−酪酸(3.8g、0.014モル、実施例22、段階A〜Eにおけるように調製)の氷冷溶液(200mLのCH2Cl2中)に段階Aで調製したアミン(3.2g、0.0144モル)、HOBT(2.4g、0.017モル)及びTEA(5.5mL、0.042モル)を添加し、次に1,3−ジメチルアミノプロピル−3−エチルカルボジイミド(EDC)(3.3g、0.017モル)を添加した。反応混合物を室温に放置して暖め、1晩撹拌した。次にEtOAc(300mL)を反応混合物に添加した。生成された混合物をクエン酸溶液、NaHCO3水溶液及び生理食塩水で洗浄した。有機層を回収し、乾燥し(MgSO4)そして蒸発させると油を生成した。粗油を更に精製せずに次の段階に使用した。
MS m/z(MH+)=453.1
段階Bで単離された物質(6g、13ミリモル)の溶液(100mLの20%TEA−CH2Cl2中)を室温で3時間撹拌した。溶媒及び大部分のTFAを蒸発させ、そしてEtOAc(200mL)を残渣に添加した。EtOAc抽出物をNaHCO3水溶液及び生理食塩水で洗浄し、次に乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させると淡褐色の油を生成した。
MS m/z(MH+)=353.3
段階Cからの油(4.8g、13.6ミリモル)の溶液(200mLのDCE中)に2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(3.9g、16ミリモル)、酢酸(0.9mL)及びNaBH(OAc)3(4.7g、20ミリモル)を添加した。反応混合物を1晩撹拌し、次にEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Mg2SO4)そして蒸発させた。シリカゲルカラム上での精製(1:1のヘプタン:EtOAc)により油を生成した。
MS m/z(MH+)=580.4
段階Dで単離された油(2.9g、5ミリモル)の溶液(100mLのMeOH中)にN2下で10%活性炭素上Pd/C(0.29g)を添加した。反応混合物を5psiにおける水素化に2時間かけた。触媒を濾去し、次にMeOHを蒸発させた。フラッシュシリカゲル上の精製(100%EtOAc)により固体を生成した。
MS m/z(MH+)=550.7
段階Eで単離された固体(2.2g、4.1ミリモル)及びBrCN(CH2Cl2中3M、1.4mL、4.3ミリモル)の溶液(50mLのEtOH中)を室温で1晩撹拌した。EtOHを蒸発させると残渣を生成し、それをシリカゲル上で精製すると(MeOH:CH2Cl2中10%の1MのNH3)固体を生成した。
MS m/z(MH+)=575.3
段階Fで単離された固体(1.75g、3ミリモル)の溶液(20mLのMeOH及び3.2mLの1NのNaOH(3.2ミリモル)中)を週末にわたり室温で撹拌した。質量分光分析により出発物質がまだ残留したことを示したので、更なる1NのNaOH(3mL)を添加した。溶液を室温で6時間撹拌した。クエン酸(1.4g、6.6ミリモル)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させると粗生成物を生成した。粗生成物1.2gをHPLCにより精製すると主題化合物、4−{[4−(2−アミノ−6−フェノキシ−4H−キナゾリン−3−イル)−4−シクロヘキシル−ブチリル]−メチル−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸を白色固体として生成した。
MS m/z(MH+)=547.4
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ0.91−1.25(m,4H),1.51−1.76(m,10H),2.02−2.21(m,8H),2.57−2.76(m,1H),2.81(s,3H),3.5(m,0.4×1H),3.73(s,2H),4.15(m,2H),4.4(m,0.6×1H),6.72(s,1H),6.94(d,J=7.78Hz,2H),7.10(t,J=7.44Hz,1H),7.2−7.36(m,4H).
Boc−D−シクロヘキシルグリシン(10g、39ミリモル)、N,O−ジメチルヒドロキシアミン・HCl塩(4.6g、46ミリモル)及びHOBT(7g、51ミリモル)の氷冷溶液(200mLのCH2Cl2中)にTEA(11mL)を添加し、次にEDC(10g、51ミリモル)を添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、次に1晩撹拌した。EtOAc(300mL)を添加した。次に反応混合物をクエン酸溶液、NaHCO3溶液及びNaCl溶液で洗浄した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると無色の油を生成した。粗生成物を更に精製せずに使用した。
MH+ 301.2
前記の段階Aで単離された油(12.3g、40ミリモル)の氷冷水溶液(100mLのTHF中)に約5℃未満の反応温度を維持するようにLAH(THF中1M溶液、45mL)を緩徐に添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。NaHSO4(7.3g)の溶液(10mLの水中)を緩徐に添加して、反応物をクエンチした。次に反応混合物をCelite(R)を通して濾過した。EtOAc(300mL)を濾液に添加し、有機層をNaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると油を生成した。粗生成物を更に精製せずに使用した。
MH+ 242.2
トリメチルホスホノアセテート(19mL、0.11モル)の氷冷溶液(200mLのTHF中)に60%NaH(3.1g、0.08モル)を分割添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を再度0℃に冷却し、次に段階Bで単離した油(9g、37ミリモル)の溶液(200mLのTHF中)を添加した。反応混合物を室温で更に20分間撹拌した。水(100mL)を添加し、大部分のTHFを蒸発させた。生成物をEtOAc(400mL)中に抽出し、有機層をNaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。カラムクロマトグラフィー(1:1のヘプタン:EtOAc)により白色固体を生成した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.1−1.3(m,7H)1.44(s,9H),1.6−1.8(m,5H),3.73(s,3H),4.17(m,0.6×1H),4.58(m,0.4×1H),5.9(dd,J=1.4Hz,J=15.6Hz,1H),6.88(dd,J=5.6Hz,J=15.6Hz,1H).
段階Cで単離された白色固体(9g、30ミリモル)の溶液(100mLのMeOH中)にN2下で10%活性炭素上Pd(1g)を添加した。反応混合物を20psiで4時間水素化した。触媒を濾去し、MeOHを蒸発させると白色固体を生成した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.9−1.3(m,7H)1.43(s,9H),1.5−1.8(m,6H),2.37(t,J=7.52Hz,2H),3.4(m,1H),3.67(s,3H),4.29(m,1H).
段階Dで単離された固体(9g)の溶液(100mLのMeOH中)に1NのNaOH(31mL)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。クエン酸(7g)を添加し、MeOHを真空除去した。生成物をEtOAc(300mL)中に抽出した。有機層をNaCl溶液で洗浄し、次にMgSO4で乾燥すると白色固体を生成した。
MH− 284.1
N−シクロヘキシルエタノールアミン(0.55g、3.9ミリモル)の氷冷溶液(200mLのCH2Cl2中)に段階Eで単離した固体(1.0g、3.5ミリモル)、HOBT(0.62g、4.5ミリモル)、TEA(1.0mL)、次にEDC(0.87g、4.5ミリモル)を添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、1晩撹拌した。EtOAc(300mL)を反応混合物に添加した。反応混合物をクエン酸溶液、NaHCO3溶液及びNaCl溶液で洗浄した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
MH+ 411.4
段階Fで単離した油(1.5g、3.6ミリモル)の溶液(60mLの20%TFA:CH2Cl2中)を室温で1時間撹拌した。溶媒及び大部分のTFAを蒸発させ、EtOAc(200mL)を添加した。反応混合物をNaHCO3溶液及びNaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させると淡褐色の油を生成した。
MH+ 311.0
段階Gで単離した油(0.4g、1.3ミリモル)及び2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(0.31g、1.3ミリモル)の溶液(50mLの1,2−ジクロロエタン中)にNaBH(OAc)3(0.37g、2.0ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。1NのNaOHの溶液を添加し、反応混合物をEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(1:1のヘプタン/EtOAc)により精製すると油を生成した。
MH+ 538.4
段階Hで単離された油(0.07g、0.13ミリモル)の溶液(10mLのMeOH中)にN2下で触媒量の10%活性炭素上パラジウムを添加した。反応混合物を5psiで1時間水素化した。触媒を濾去し、MeOHを蒸発させると残渣を生成した。分取TLC(100%EtOAc)により精製すると油を生成した。
MH+ 508.3
段階Iで単離した油(0.03g、0.06ミリモル)の溶液に、BrCN(CH2Cl2中3M、0.02mL)(5mLのEtOH中)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。EtOHを蒸発させると油を生成し、それをジエチルエーテル(50mL)中に30分間撹拌した。固体が形成され、それを濾取した。生成物をその対応するHBr塩として固体として単離した。
MH+ 533.3
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.9−1.9(m,22H),2.0−2.2(m,1H),2.3−2.5(m,2H),3.3−3.8(m,5H),4.1−4.3(m,3H),6.72(s,1H),6.91(d,J=8.54Hz,2H),7.15(d,J=8.25MHz,1H),7.2(m,2H),7.34(t,J=7.8Hz,2H).
N−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシン・トリメチルエステル(5g、15ミリモル)及びDBU(2.3mL、15ミリモル)の溶液(50mLのTHF中)を室温で10分間撹拌し、次に1,4−シクロヘキサンジオン・モノ−エチレンケタール(2.4g、15ミリモル)の溶液(20mLのTHF中)を滴下した。反応混合物を室温で1晩撹拌し、次に5%のHCl(50mL)を添加した。反応混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン:EtOAc)により、淡黄色の油を生成し、それは静置すると固体に変化した。
MH+ 362.1
段階Bで単離した固体(3.2g、8.8ミリモル)及びR,R−(+)−BPE(1,2−ビス(ホスホラノ)エタン)−Rh触媒(0.03g)の溶液(60mLのMeOH中)をパール高圧反応容器中に入れ、410psi下で3日間水素化した。MeOHを除去し、カラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン:EtOAc)により油を生成し、それが1晩で固体に変化した。
MH+ 364.2
段階Bで単離した固体(2.8g、8ミリモル)の溶液(50mLのMeOH中)に1NのNaOH(8mL、8ミリモル)を添加した。溶液を室温で1晩撹拌した。クエン酸(3.1g、17ミリモル)を添加し、反応混合物を更に10分間撹拌した。MeOHを蒸発させ、生成された溶液をEtOAc(200mL)で抽出した。有機層をNaHCO3水溶液及びNaCl水溶液により洗浄し、次にMgSO4で乾燥した。蒸発させると油を生成し、それが静置すると固体に変化した。
MH− 348.1
段階Cで単離した固体(2.8g、8ミリモル)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン・HCl塩(0.86gm、8.8ミリモル)及びHOBT(1.5g、11ミリモル)の氷冷溶液(100mLのCH2Cl2中)にTEA(3mL)を添加し、次にEDC(2.2g、11ミリモル)を添加した。反応混合物を室温に放置して暖め、1晩撹拌した。EtOAc(100mL)を反応混合物に添加し、次にクエン酸溶液、NaHCO3溶液及びNaCl溶液で洗浄した。次に有機層をMgSO4で乾燥し、1晩蒸発させると油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
MH+ 393.3
段階Dで単離した油(2.8g、7.1ミリモル)の氷冷溶液(50mLのTHF中)にLAH(THF中1M溶液、7.2mL)を反応温度を5℃未満に維持するように緩徐に添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。NaHSO4(1.1g)の溶液(3mLの水中)を緩徐に添加して反応物をクエンチした。次に反応混合物をCelite(R)を通して濾過した。EtOAc(100mL)を添加し、有機層をNaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
MH+ 334.1
トリメチルホスホノアセテート(3.5mL、21ミリモル)の氷浴溶液(200mLのTHF中)に60%NaH(0.6g、14ミリモル)を分割添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を再度0℃に冷却し、次に段階Eで単離した油(2.3g、7ミリモル)の溶液(100mLのTHF中)を添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で更に20分間撹拌した。水(50mL)を添加し、大部分のTHFを蒸発させた。水溶液をEtOAc(200mL)で抽出し、有機層をNaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。カラムクロマトグラフィー(1:1のヘプタン/EtOAc)により精製すると白色固体を生成した。
MH+ 390.2
段階Fで単離した白色固体(1.7g、4.4ミリモル)、10%Pd/C(1.1g)、Boc無水物(1.0g、4.4ミリモル)、4−シクロヘキサジエン(3mL、44ミリモル)の溶液(50mLのEtOH中)を室温で3時間撹拌した。触媒を濾去し、EtOHを蒸発させると、無色の油を生成した。
MH+ 358.2
段階Gで単離した油(1.1g)をMeOH(20mL)に溶解し、次に1NのNaOH(3.0mL)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌し、次にクエン酸(1.2g)で酸性化した。MeOHを真空除去した。生成物をEtOAc(100mL)中に抽出した。有機層をNaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮すると黄色の油を生成した。
MH− 342.1
段階Hで単離した油(0.82g、2.4ミリモル)、N−メチルシクロヘキシルアミン(0.35mL、2.7ミリモル)、HOBT(0.42g、3.1ミリモル)の氷浴溶液(50mLのCH2Cl2中)にTEA(0.7mL)を添加し、次にEDC(0.62g、3.1ミリモル)を添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、1晩撹拌した。EtOAc(100mL)を添加した。反応溶液をクエン酸溶液、NaHCO3溶液及びNaCl溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させると褐色の油を生成し、それを更に精製せずに使用した。
MH+ 439.3,MH+ 339.1(M−Boc)
段階Iで単離した油(1.0g、2.3ミリモル)の溶液(60mLの20%TFA−CH2Cl2中)を室温で1時間撹拌した。溶媒を大部分のTFAとともに蒸発させ、EtOAc(100mL)を添加した。反応混合物をNaHCO3溶液及びNaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させると褐色の油を生成した。
MH+ 339.0
段階Jで単離した油(0.4g、1.1ミリモル)及び2−ニトロ−5−フノキシ−ベンズアルデヒド(0.3g、1.2ミリモル)の溶液(20mLの1,2−ジクロロエタン中)にNaBH(OAc)3(0.44g、2.1ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。次に1NのNaOH溶液を添加した。反応混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(1:1のヘプタン:EtOAc)は油を生成した。
MH+ 566.5
段階Kで単離した油の溶液(10mLのMeOH中)にN2下で10%Pd/C(0.02g)を添加した。反応混合物を5psiで1時間水素化させた。触媒を濾去し、MeOHを蒸発させると残渣を生成した。分取TLC(100%EtOAc)による精製が油を生成した。
MH+ 536.4
段階Lで単離した油(0.06g、0.1ミリモル)の溶液(5mLのEtOH中)にBrCN(CH2Cl2中3M、0.04mL)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。EtOHを蒸発させると油を生成し、それをジエチルエーテル(50mL)中に30分間撹拌した。沈殿物が形成し、懸濁物を濾過するとそのHBr塩として、固体としての主題化合物を生成した。
MH+ 561.3
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ0.9−1.8(m,22H),2.3−2.5(m,6H),3.21(s,3H),3.81(s,2H),6.86(m,4H),7.03(m,2H),7.24(m,2H).
MH+ 517.2
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.2−1.8(m,20H),2.1−2.4(m,4H),2.8(d,J=15Hz,3H),3.44(m,0.4×1H),4.23(s,2H),4.4(m,0.6×1H),6.72(s,1H),6.95(d,J=7.61Hz,2H),7.12(d,1H),7.27−7.34(m,4H).
実施例29、段階Aにおけるように調製した化合物(4.0g、11ミリモル)、10%Pd/C(4g)、Boc無水物(3.6g、16ミリモル)及び1,4−シクロヘキサジエン(10.4mL、0.1モル)の溶液(60mLのEtOH中)を室温で2時間撹拌した。触媒を濾去し、EtOHを蒸発させると残渣を生成した。残渣をカラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン:EtOAc)により精製すると無色の油を生成した。
MH+ 330.0、MH+ 230.2(M−Boc)
段階Aで単離した油(1g、3ミリモル)の溶液(20mLのMeOH中)に1NのNaOH(5mL、5ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。MeOHを蒸発させ、生成物をEtOAc(200mL)中に抽出した。有機層を希HCl溶液、NaHCO3溶液、NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると油を生成した。
MH− 314
段階Bで単離した油(1.0g、3ミリモル)、N,O−ジメチルヒドロキシアミン・HCl塩(0.6g、6ミリモル)及びHOBT(0.78g、6ミリモル)の氷浴溶液(50mLのCH2Cl2中)にTEA(1.3mL)を添加し、次にEDC(1.2g、6ミリモル)を添加した。反応混合物を室温に放置して暖め、次に1晩撹拌した。EtOAc(100mL)を添加し、反応混合物をクエン酸溶液、NaHCO3溶液及びNaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させると油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
MH+ 359.1,MH+ 259.1(M−Boc)
段階Cで単離した油(1.2g、3.3ミリモル)の氷冷溶液(50mLのTHF中)にLAH(THF中1M溶液、4mL)を温度を5℃未満に維持しながら緩徐に添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。NaHSO4(0.9g)の水溶液(3mLの水中)を緩徐に添加して反応物をクエンチした。次に反応混合物をCelite(R)を通して濾過した。EtOAc(100mL)を添加し、有機層をNaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると油を生成した。粗生成物を更に精製せずに使用した。
MH+ 300.1,MH+ 200.1(M−Boc)
トリメチルホスホノアセテート(5.5mL、33ミリモル)の氷冷溶液(200mLのTHF中)に60%NaH(1.4g、22ミリモル)を分割添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を再度0℃に冷却し、次に段階Dで単離した油(3.4g、11ミリモル)の溶液(100mLのTHF中)を添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で更に20分間撹拌した。次に水(50mL)を添加し、大部分のTHFを蒸発させた。生成物をEtOAc(200mL)中に抽出し、有機層をNaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(1:1のヘプタン:EtOAc)により精製すると白色固体を生成した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.1−1.8(m,12H),3.73(s,3H),3.93(m,1H),4.25(m,0.6×1H),4.68(m,0.4×1H),5.9(dd,J=1.6Hz,J=14Hz,1H),6.85(dd,J=5.1Hz,J=15Hz,1H).
段階Eで単離した白色固体(2.0g)の溶液(50mLのMeOH中)にN2下で10%Pd/C(0.2g)を添加し、反応混合物を30psiで3時間水素化した。触媒を濾去し、MeOHを蒸発させると油を生成した。
MH+ 358.2、MH+ 258.1(M−Boc)
段階Fで単離した油(1.15g、3.2ミリモル)の溶液(15mLのMeOH中)に1NのNaOH(5mL、5ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。MeOHを蒸発させ、生成物をEtOAc(100mL)中に抽出した。有機層を希HCl溶液、NaHCO3溶液及びNaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると無色の油を生成した。
MH+ 344.1,MH− 342.0
N−メチルシクロヘキシルアミン(0.4mL、3.0ミリモル)、段階Gで単離した油(0.95g、2.8ミリモル)及びHOBT(0.41g、3.0ミリモル)の氷冷浴溶液(50mLのCH2Cl2中)にTEA(0.77mL)を添加し、次にEDC(0.58g、3.0ミリモル)を添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、次に1晩撹拌した。EtOAc(100mL)を添加した。有機溶液をクエン酸溶液、NaHCO3溶液及びNaCl溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、そして次に蒸発させると褐色の油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
MH+ 439.3,MH+ 339.2(M−Boc)
段階Hで単離した油(1.1g、2.5ミリモル)の溶液(50mLの20%TFA:CH2Cl2中)を室温で1時間撹拌した。溶媒及び大部分のTFAを蒸発させ、EtOAc(100mL)を添加した。EtOAc溶液をNaHCO3溶液及びNaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させると褐色の油を生成した。
MH+ 339.2
段階Iで単離した油(0.74g、2.1ミリモル),2−ニトロ−5−フノキシベンズアルデヒド(0.55g、2.2ミリモル)及びHOAc(0.15mL)の溶液(20mLの1,2−ジクロロエタン中)にNaBH3CN(0.20g、3.2ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。反応混合物を1NのNaOH(10mL)中に注入し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(1:1のヘプタン:EtOAc)により精製すると無色の油を生成した。
MH+ 566.2
段階Jで単離した油(0.41g、0.72ミリモル)の溶液(5mLのTHF中2mLの1NのHCl中)を室温で1晩撹拌した。EtOAc(50mL)及びNaHCO3溶液(20mL)を反応混合物に添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると無色の油を生成した。
MH+ 522.3
段階Kで単離した油(0.14g、0.27ミリモル)の溶液(5mLのMeOH中)にNaBH4(0.01g、0.27ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。MeOHを蒸発させ、EtOAc(50mL)を残渣に添加した。次にEtOAc溶液をNaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると無色の油を生成した。
MH+ 524.6
段階Lで単離した油(0.14g)の溶液(10mLのMeOH中)に10%のPd/C(0.01g)をN2下で添加した。混合物を5psiで1時間水素化した。触媒を濾去し、MeOHを蒸発させると油を生成した。
MH+ 494.3
段階Mで単離した油(0.1g)をEtOH(5mL)に再度溶解した。BrCN(CH2Cl2中3M、0.02ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で1晩撹拌した。EtOHを蒸発させると油を生成し、それをジエチルエーテル(50mL)中で30分間撹拌した。生成された固体を回収し、エチルエーテル/酢酸エチル(3:1)から再結晶するとそのHBr塩として、オフホワイトの固体の主題化合物を生成した。
MH+ 519.5
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.9−2.1(m,22H),2.6−2.7(m,1H),2.84(s,0.63×3H),3.3−3.5(m,2H),4.19(d,J=5.7Hz,2H),6.72(s,1H),6.98(d,J=7.7Hz,2H),7.12(m,1H),7.2−7.3(m,3H),8.18(s,1H).
N−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシン・トリメチルエステル(6.6g、20ミリモル)及び1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(3.3mL、27ミリモル)の溶液(50mLのTHF中)にテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(2g、20ミリモル)の溶液(30mLのTHF中)を滴下した。反応混合物を室温で1晩撹拌し、次に5%HCl(50mL)を添加した。次に反応混合物をEtOAc(200mLそして次に100mLに分割して)で抽出した。合わせた有機層をNaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。残渣をEtOAc及びヘキサンから2回再結晶すると白色固体を生成した。
MH+ 306.0
段階Aで単離した固体(4g、13ミリモル)及びR,R−(+)−BPE(1,2−ビス(ホスホラノ(エタン)−Rh触媒(0.08g)の溶液(60mLのMeOH中)をパール圧力反応容器中に入れ、410psi下で3日間水素化した。MeOHを蒸発除去し、残渣をカラム(1:1のヘキサン:EtOAc)上で精製すると油を生成し、それを1晩静置すると固体に変化した。
MH+ 308.1
段階Bで単離した固体(4.5g、14.5ミリモル)の溶液(30mLのMeOH中)に1NのNaOH(14.5mL、14.5ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。MeOHを蒸発させ、生成された溶液をEtOAc(200mL)で抽出した。有機層を希HCl溶液、NaHCO3溶液及びNaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると無色の油を生成した。
MH+ 394.1,MH− 392.0
段階Cで単離した油(3.8g、13ミリモル)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン・HCl塩(1.4g、15ミリモル)及びHOBT(2g、16ミリモル)の氷浴溶液(100mLのCH2Cl2中)にTEA(3.6mL)を添加し、次にEDC(3.0g、16ミリモル)を添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、1晩撹拌した。EtOAc(100mL)を添加し、次に反応混合物をクエン酸溶液、NaHCO3溶液及びNaCl溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させると無色の油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
MH+ 337.1
段階Dで単離された油(4.3g、13ミリモル)の氷冷溶液(200mLのTHF中)に温度を5℃未満に維持しながらLAH(THF中1M溶液、14mL)を緩徐に添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。NaHSO4(1.5g)の水溶液(5mLの水中)を緩徐に添加して、反応物をクエンチした。次に反応混合物をCelite(R)を通して濾過した。EtOAc(200mL)を添加し、有機層をNaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
MH+ 278.0
トリメチルホスホノアセテート(6.4mL、13ミリモル)の氷冷溶液(200mLのTHF中)に鉱油中60%NaH(1.1g、26ミリモル)を分割して添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶液を再度0℃に冷却し、次に段階Eで単離した油(3.8g、13ミリモル)の溶液(100mLのTHF中)を添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で更に20分間撹拌した。水(50mL)を添加し、大部分のTHFを蒸発させた。生成物をEtOAc(200mL)中に抽出し、有機層をNaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると残渣を生成した。カラムクロマトグラフィー(1:1のヘプタン:EtOAc)により精製すると油を生成し、それを静置すると白色固体に変化した。
MH+ 334.1
段階Gで単離した固体(2.7g、8ミリモル)、10%Pd/C(2.7g)、Boc無水物(1.83g、8ミリモル)及び1,4−シクロヘキサジエン(7.5mL、80ミリモル)の溶液(50mLのEtOH中)を室温で3時間撹拌した。触媒を濾去し、EtOHを蒸発させると、無色の油を生成した。
MH+ 302.2、MH+ 202.2(M−Boc)
段階Hで単離した油(2.5g、8ミリモル)の溶液(20mLのMeOH及び8.0mLの1NのNaOH中)を室温で1晩撹拌した。次に希HCl溶液の添加によりpHを約pH2に調整した。MeOHを真空除去し、生成物をEtOAc(100mL)中に抽出した。有機層をNaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると油を生成した。
MH− 286.1
N−メチルシクロヘキシルアミン(1.1mL、8ミリモル)、段階Iで単離した油(2.1g、7.3ミリモル)及びHOBT(1.1g、8ミリモル)の氷浴溶液(100mLのCH2Cl2中)にTEA(2mL)を添加し、次にEDC(1.5g、8ミリモル)を添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、次に1晩撹拌した。次にEtOAc(100mL)を添加した。有機溶液をクエン酸溶液、NaHCO3溶液及びNaCl溶液により洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させると褐色の油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
MH+ 383.2、MH+ 283.1(M−Boc)
段階Jで単離した油(2.44g、6.4ミリモル)の溶液(50mLの20%TFA:CH2Cl2中)を室温で30分間撹拌した。溶媒及び大部分のTFAを蒸発させると残渣を与え、それにEtOAc(100mL)を添加した。反応混合物をNaHCO3溶液及びNaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させると褐色の油を生成した。
MH+ 283.2
段階Kで単離した油(1.3g、4.6ミリモル)、2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(1.2g、4.9ミリモル)及びHOAc(0.28mL)の溶液(20mLの1,2−ジクロロエタン中)にNaBH(OAc)3(0.57g、9ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。反応混合物を1NのNaOH(10mL)中に注入し、生成された混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させると残渣を生成した。残渣をカラムクロマトグラフィー(1:1のヘプタン/EtOAc)により精製すると無色の油を生成した。
MH+ 510.1
段階Lで単離した油(0.6g、1.2ミリモル)の溶液(20mLのMeOH中)に10%のPd/C(0.06g)をN2下で添加した。混合物を10psiで2時間水素化した。触媒を濾去し、MeOHを蒸発させた。分取TLC(100%EtOAc)により精製すると無色の油を生成した。
(MH+ 480.2)
段階Mで単離した油をEtOH(5mL)に溶解し、BrCN(CH2Cl2中3Mの溶液、0.16ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌し、次にEtOHを蒸発させた。生成された残渣をジエチルエーテル(50mL)中で30分間撹拌した。生成された固体を回収し、ジエチルエーテル/酢酸エチル(4:1)から再結晶するとそのHBr塩として、黄色の固体の主題化合物を生成した。
MH+ 519.5
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.1−2.0(m,18H),2.15−2.21(m,1H),2.60−2.71(m,1H),2.82(s,0.37×3H),2.90(s,0.63×3H),3.18−3.51(m,3H),3.83−4.00(m,2H),6.77(s,1H),6.91(d,J=8Hz,2H),7.11(t,J=5.8Hz,1H),7.27(m,3H),8.22(s,1H).
N−メチルシクロヘキシルアミン(3.4mL、26ミリモル)、N−カルボベンジルオキシ−D−グルタミン酸メチルエステル(6g、20ミリモル)及びHOBT(3.6g、26ミリモル)の氷浴溶液(200mLのCH2Cl2中)にTEA(6mL)を添加し、次にEDC(6.0g、30ミリモル)を添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、1晩撹拌した。EtOAc(200mL)を反応混合物に添加した。生成された溶液をクエン酸溶液、NaHCO3溶液及びNaCl溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させると油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
MH+ 391.2
LiBH4(THF中2M溶液、20mL、40ミリモル)を段階Aで単離した油(8g、20ミリモル)の溶液(100mLのTHF中)に添加した。生成された溶液をN2下で8時間還流し、次に室温で1晩撹拌した。大部分のTHFを真空除去し、EtOAc(300mL)を残渣に添加した。EtOAc層をNaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると、無色の油を生成した。
MH+ 363.1
段階Bで単離した油(7.5g、20ミリモル)の溶液(100mLのMeOH中)に10%のPd/C(0.8g)をN2下で添加した。反応混合物を5psiで20時間水素化した。触媒を濾去し、MeOHを蒸発させると無色の油を生成した。
MH+ 229.2
段階Cで単離した油(6g、26ミリモル)、2−ニトロ−5−フノキシベンズアルデヒド(6.4g、26ミリモル)及びHOAc(1.6mL)の溶液(150mLの1,2−ジクロロエタン中)にNaBH3CN(2.5g、40ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で週末にわたり撹拌した。次に反応混合物を1NのNaOH(50mL)中に注入し、EtOAcで抽出した(2×100mL)。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、蒸発させると残渣を生成した。カラムクロマトグラフィー(1:1のヘプタン:EtOAc)により精製すると黄色の油を生成した。
MH+ 456.1
段階Dで単離した油(6.3g、20ミリモル)の溶液(100mLのMeOH中)に10%のPd/C(0.6g)をN2下で添加した。反応混合物を5psiで3時間水素化した。触媒を濾去し、MeOHを蒸発させると褐色の油を生成した。
MH+ 426.3
段階Eで単離した油(0.5g、1.2ミリモル)及びBrCN(CH2Cl2中3Mの溶液、0.4ミリモル)の溶液(50mLのEtOH中)を室温で1晩撹拌した。EtOHを蒸発させると油を生成し、それをジエチルエーテル(100mL)中で1時間撹拌した。生成された固体を回収するとそのHBr塩として、固体の主題化合物を生成した。
MH+ 451.2
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.0−1.9(m,12H),2.35(m,2H),2.75(d,J=3.22Hz,3H),3.4(m,1H),3.6−3.8(m,2H),4.27−4.36(m,2H),4.6(d,J=14.5Hz,1H),6.73(d,J=2.15Hz,1H),6.83(m,1H),6.94(d,J=7.7Hz,2H),7.1(m,2H),7.3(t,J=8.04Hz,2H).
実施例33、段階Aにおけるように調製された物質(7.5g、19ミリモル)の溶液(40mLのMeOH中)に1NのNaOH(24mL、24ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌し、次にクエン酸(10g)で酸性化した。MeOHを真空除去した。生成された溶液をEtOAcで抽出した(2×200mL)。合わせた有機層をNaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮すると油を生成した。
MH− 375.0
N−メチルシクロヘキシルアミン(0.31mL、2.2ミリモル)、段階Aで単離した油(0.8g、2.1ミリモル)及びHOBT(0.4g、3ミリモル)の氷冷溶液(50mLのCH2Cl2中)にTEA(0.6mL)を添加し、次にEDC(0.6g、3ミリモル)を添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、次に1晩撹拌した。次にEtOAc(100mL)を添加し、反応混合物をクエン酸溶液、NaHCO3溶液及びNaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、そして蒸発させると油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
MH+ 472.5
段階Bで単離した油(1.0g、2.1ミリモル)の溶液(40mLのMeOH中)に10%のPd/C(0.1g)をN2下で添加した。混合物を5psiで1晩水素化した。触媒を濾去し、MeOHを蒸発させると無色の油を生成した。
MH+ 338.3
段階Dで単離した油(0.7g、21ミリモル)、2−ニトロ−5−フノキシベンズアルデヒド(0.5g、21ミリモル)及びHOAc(0.12mL)の溶液(20mLの1,2−ジクロロエタン中)にNaBH3CN(0.25g、4ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で週末にわたり撹拌した。反応混合物を1NのNaOH(50mL)中に注入し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、蒸発させると残渣を生成した。残渣をカラム上(1:1のヘプタン:EtOAc)で精製すると油を生成した。
MH+ 565.6
段階Dで単離した油(0.56g、1ミリモル)の溶液(20mLのMeOH中)に10%のPd/C(0.05g)をN2下で添加した。混合物を5psiで2時間水素化した。触媒を濾去し、MeOHを蒸発させた。分取TLCにより精製すると無色の油を生成した。
MH+ 535.3
段階Eで単離した油(0.15g、0.3ミリモル)及びBrCN(CH2Cl2中3Mの溶液、0.1ミリモル)の溶液(10mLのEtOH中)を室温で1晩撹拌した。EtOHを蒸発させ、生成された油をジエチルエーテル(50mL)中で1時間撹拌した。生成された固体を回収するとそのHBr塩として、固体の主題化合物を生成した。
MH+ 560.3
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.0−2.1(m,22H),2.35(m,2H),2.63(s,3H),2.82(s,3H),2.7−2.9(m,2H),3.4(m,1H),3.99(m,1H),4.3(m,2H),4.86(m,1H),6.6−7.3(m,8H).
イソアミルアルコール(44mg、0.5ミリモル)、トリフェニルホスフィン(197mg、0.75ミリモル)(1mLのTHF中)及び5−ヒドロキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(125mg、0.75ミリモル)(1mLのTHF中)を含有する反応容器にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(148μL、0.75ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、次に25℃で3時間撹拌した。溶媒を真空除去し、生成された残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製すると油を生成した。
段階Aで単離した油(62mg、0.26ミリモル)の溶液(0.75mLのDCE中)に3−アミノメチル−N−シクロヘキシル−N−メチル−ベンズアミド(79mg、0.32ミリモル)(0.75mLのDCE中)を添加し、次にHOAc(15μL)を添加した。反応混合物を25℃で30分間撹拌し、次にNaBH(OAc)3(93mg、0.44ミリモル)(0.3mLのDMF中)を添加した。反応混合物を25℃で20時間撹拌した。H2Oでクエンチ後、溶媒を真空除去すると粗生成物を生成した。
段階Bで単離した粗生成物の溶液(2mLのエタノール中)に亜鉛粉末(588mg、9ミリモル)及びNH4Cl(120mg、2.25ミリモル)を添加した。反応混合物を85℃で10分間照射(μウエーブ)した。不溶性物質を濾去し、エタノール(1mL)で洗浄した。
段階Cで単離した濾液に臭化シアン(0.36mL、1.8ミリモル、CH3CN中5M溶液)を添加した。反応混合物を25℃で18時間撹拌した。3MのNaOH(0.4mL)によるクエンチ後、反応混合物を濃縮した。生成された残渣を1%TEA:CH2Cl2(0.8mL)及びH2O(0.35mL)中に取り込んだ。溶液をケイソウ土上に吸収させ、1%トリエチルアミン/酢酸エチルで溶離した。溶離液を濃縮して残渣を生成し、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、その対応するトリフルオロアセテート塩として油の主題化合物を生成した。
MS m/z(MH+)予測値463.33、実測値463.5
KNO3(14.3g、0.14モル)(109mLのH2SO4中)を含有する丸底フラスコに3−ブロモベンズアルデヒド(25g、0.14モル)を0℃で15分間にわたり添加した。反応混合物を0℃で20分間激しく撹拌し、かき氷(600mL)上に注入しDCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンから再結晶すると黄色の固体を生成した。
3−シアノ安息香酸(10g、0.068モル)(300mLのDCM中)を含有するフラスコにジイソプロピルエチルアミン(47mL、0.27モル)及びN−メチルシクロヘキシルアミン(13.3mL、0.1モル)を撹拌しながら添加した。生成された溶液を約0℃に冷却し、次に2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリウム・クロリド(23g、0.14モル)を撹拌しながら添加した。5分後、冷却浴を外し、反応混合物を4時間撹拌して室温にさせた。反応物を100mLの水でクエンチし、分離漏斗に移動し、混合し、層を分離した。水層をDCMで抽出し(2×100mL)、合わせた有機物質をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を生成し、真空下(〜1mmHg)に1時間置くと残渣を生成した。
段階Bで調製した残渣をEtOH(250mL)とともにパールビンに移動し、次に窒素で脱気し真空にし、次に12NのHCl(水溶液)(28mL、0.34モル)及び水中にスラーリー化した10%のPd/C(1.6g)を添加した。スラーリーを、標準のパール法を使用して50psiのH2に室温で14時間暴露し、次に5分間窒素で脱気し、Celite(R)のパッドを通して濾過した。次に反応混合物を濃縮して水層にし、水(100mL)及びDCM(50mL)とともに分離漏斗に移した。層を分離し、水層をDCMで抽出した(2×25mL)。合わせた有機層を0.5NのHCl(25mL)で抽出した。層を分離し、合わせた水層を3NのNaOHでpH>9に調整し、DCMで抽出した(5×50mL)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると残渣を生成し、真空下(〜1mmHg)に1日間置いた。この2段階法はジイソプロピルエチルアミンにより汚染された、しかし次の化学反応のためには十分に純粋な残渣を生成した。
MS m/z(MH+)予測値247.2、実測値247.3
段階Cで単離した残渣(6.7g、0.032モル)(175mLのDCE中)を含有する丸底フラスコに段階Aで単離した物質(7.4g、0.032モル)を添加した。室温で30分間撹拌後、NaBH(OAc)3(13.7g、0.065モル)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を1NのNaOH(100mL)でクエンチした。層を分離し、水層をDCMで抽出した(3×25mL)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、一定重量になるまで真空濃縮した。生成された残渣(14.7g)はLC/MS分析により95%を越える純度であり、更に精製せずに次の段階に使用した。
MS m/z(MH+)予測値460.1、実測値460.4
段階Dで調製した残渣(543mg、1.18ミリモル)の溶液(5mLのエチルアルコール中)に炭酸カリウム(245mg、1.77ミリモル)(0.25mLの水中)、2−メトキシフェニルボロン酸(269mg、1.77ミリモル)及びビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン・ジクロロパラジウム(96mg、0.118ミリモル)を添加した。反応混合物を100℃で10分間照射(μウエーブ)した。室温に冷却後、生成された溶液を次の段階に直接使用した。
MS m/z(MH+)予測値488.3、実測値488.6
段階Eからの前記の濾過された溶液にNH4Cl(0.63g、11.8ミリモル)及びZn(1.5g、23.6ミリモル)を添加した。反応物スラーリーを80℃で15分間照射(μウエーブ)した。室温に冷却後、反応混合物を濾過、濃縮した。生成された残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する10%EtOAc/ヘプタン〜1%Et3Nを含有する60%EtOAc/ヘプタン)により精製すると白色固体を生成した。
MS m/z(MH+)予測値458.3、実測値458.7
還流コンデンサーを付けた丸底フラスコに、段階Fで単離した固体(0.122g、0.267ミリモル)(4mLのエタノールに溶解)及び二硫化炭素(6mL)を添加した。生成された溶液を4時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮した。生成された残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(2%EtOAc/ヘプタン〜30%EtOAc/ヘプタン)により精製すると白色固体を生成した。
HRMS(ES−TOF)C30H34N3O2Sに対する予測値m/z500.2372(M+H)、実測値:500.2
段階Gで単離した固体(42.7mg、0.09ミリモル)の溶液(0.2mLのCH3CN中)にCH3I(0.021mL、0.34ミリモル)を添加した。生成された溶液を室温で3時間撹拌し、濃縮して残渣を生成し、<1mmHgで1時間乾燥すると残渣を生成した。
段階Hで単離した残渣(0.2mLのMeOHに溶解)にMeONH2・HCl(0.016g、0.19ミリモル)、NaHCO3(0.016g、0.19ミリモル)及びAgOAc(0.016mg、0.10ミリモル)を添加した。生成された溶液を70℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。生成された残渣を水(1mL)中に懸濁させ、EtOAc(4×0.5mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)し、濃縮した。生成された残渣を分取RP−HPLCにより精製すると油を生成し、それは70%の純度であると測定された更なる残渣のみならずまた、純粋な生成物であることが測定された。
HRMS(ES−TOF)C31H37N4O3に対する予測値 m/z513.2866(M+H)、実測値:513.3
MH+ 430.2
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ0.86(t,J=7.21Hz,3H),1.36(q,J=7.20Hz,2H),3.00(t,J=7.67Hz,2H),3.23−3.55(m,4H),4.62(s,2H),6.90−7.41(m,9H),7.80(br s,2H).
MH+ 430.2
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ1.58−1.96(m,15H),3.24−3.43(m,4H),4.59(s,2H),5.83(s,1H),5.88(t,1H),6.87−7.41(m,8H),7.90(s,2H).
MH+ 476.2
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ1.59−2.06(m,15H),3.69(m,4H),4.61(s,2H),6.89−7.40(m,10H),7.82(s,2H).
MH+ 369.1
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ1.11(d,J=6.22Hz,6H),3.29(m,4H),4.58(s,3H),4.64(m,1H),6.88−7.41(m,9H),7.85(s,2H).
N−(3−ブロモプロピル)フタルイミド(1.61g、6ミリモル)の溶液(10mLのDMF中)にN−メチルシクロヘキシルアミン(2.04g、18ミリモル)を添加した。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。生成された残渣に水(10mL)を添加した。生成された溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、生理食塩水で洗浄し、蒸発させると褐色の油を生成した。
MH+ 301.1
段階Aで単離した油(1.61g、5.32ミリモル)及びヒドラジン一水和物(0.532g、10.64ミリモル)の溶液(メタノール中)を3時間還流した。反応混合物を濃縮し、水(50mL)を残渣に添加した。生成された溶液を1NのHClで酸性化した。次に反応混合物をEtOAc(4×50mL)で抽出した。水層をNaHCO3で塩基性化し、次にEtOAc(3×50mL)で抽出した。EtOAc抽出物を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると残渣を生成した。残渣は所望の生成物の分子量をもたなかったので、水層をアンモニア水溶液で塩基性化した。生成された溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、生理食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮すると透明な油を生成した。
MH+ 171.3
段階Bで単離した油(0.28g、1.6ミリモル)及び2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(0.27g、1.1ミリモル)の溶液(DCE中)を30分間撹拌した。次にNaBH(OAc)3(0.34g、1.6ミリモル)を添加し、反応混合物を1晩撹拌した。反応混合物を1NのNaOH(4mL)でクエンチし、次に水(10mL)を添加した。生成された溶液をCH2Cl2で抽出した(3×15mL)。CH2Cl2抽出物を合わせ、生理食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮すると残渣を生成した。CHCl3中5%(MeOH中2NのNH3)のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により黄色の油を生成した。
MH+ 398.3
段階Cで単離した油(0.31g)及び炭素上パラジウム(60mg)の溶液(50mLのEtOH中)をパールシェーカー中で40psiで3時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮すると残渣を生成した。
MH+ 368.3
段階Dで単離した残渣(0.78ミリモル)の溶液(20mLのEtOH中)に臭化シアン(1mLのEtOH中)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌し、次に3時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過するとオフホワイト色の固体として主題化合物を生成した。
MH+ 393.2
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ0.90−2.00(m,12H),2.70(d,3H),2.90−3.40(m,5H),4.61(s,2H),6.90−7.42(m,8H),7.89(br s,2H).
N−(2−アミノエチル)−N−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.33g、1.90ミリモル)及び2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(0.31g、1.27ミリモル)の溶液(DCE中)を30分間撹拌した。次にNaBH(OAc)3(0.40g、1.90ミリモル)を添加し、反応混合物を1晩撹拌した。反応混合物1を1NのNaOH(4mL)でクエンチし、次に水(10mL)を添加した。生成された溶液をCH2Cl2(3×15mL)で抽出した。CH2Cl2抽出物を合わせ、生理食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして濃縮すると残渣を生成した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると油を生成した。
MH+ 401.5
段階Aで単離した油(0.40g)及び炭素上パラジウム(80mg)の溶液(EtOH中)をパールシェーカー中で45psiで3時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮すると残渣を生成した。
MH+ 372.3
段階Bで単離した残渣(0.36g、0.97ミリモル)の溶液(20mLのEtOH中)に臭化シアン(0.113g、1.07ミリモル)(1mLのEtOH中)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌し、次に3時間還流した。反応混合物を冷却し、濃縮すると残渣を生成した。逆相HPLCにより精製すると白色固体として主題化合物を生成した。
MH+ 397.2
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ1.20(d,9H),2.81(s,3H),3.30(m,4H),4.56(s,2H),6.92−7.40(m,8H),7.84(br s,2H).
実施例40、段階Cで調製した固体(0.153g)の溶液(15mLのTFA中)を室温で3時間撹拌した。生成された溶液を真空濃縮すると残渣を生成した。
段階Aで単離した残渣(0.26ミリモル)及びTEA(80mg、0.79ミリモル)の溶液(10mLのジオキサン中)にシクロヘキサンカアルボニルクロリド(38.0mg、0.26ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。生成された溶液を真空濃縮すると残渣を生成した。残渣をHPLCにより精製すると白色固体として主題化合物を生成した。
MH+ 407.3
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ1.00−2.00(m,11H),3.01(br s,3H),3.5(m,4H),4.60(s,2H),6.80−7.40(m,8H),7.9(br s,2H).
4−アミノ−1−Boc−ピペリジン(0.60g、3.0ミリモル)及び2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(0.48g、2.0ミリモル)の溶液(DCE中)を30分間撹拌した。次にNaBH(OAc)3(0.64g、3.0ミリモル)を添加し、反応混合物を1晩撹拌した。反応混合物を1NのNaOH(10mL)でクエンチし、生成された溶液をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。CH2Cl2抽出物を合わせ、生理食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮すると残渣を生成した。フラッシュクロマトグラフィー(10%〜40%のEtOAc−ヘキサン)により精製すると油を生成した。
段階Aで単離した油(0.67g)及び炭素上パラジウム(130mg)の溶液(EtOH中)をパールシェーカー中で40psiで3時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮すると残渣を生成した。
段階Bで単離した残渣(0.97ミリモル)の溶液(EtOH中)に臭化シアン(0.183g、1.73ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌し、次に1時間還流した。反応混合物を冷却し、濃縮すると残渣を生成した。残渣をEtOHから再結晶するとオフホワイトの固体として主題化合物を生成した。
MH+ 423.2
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ1.41(s,9H),1.69(m,4H),2.81(s,2H),4.09(m,3H),4.48(s,2H),6.95−7.42(m,8H),7.88(s,2H).
実施例44、段階Cにおけるようにで調製した固体(0.350g)の溶液(20mLのTFA中)を室温で5時間撹拌した。生成された溶液を真空濃縮すると残渣を生成した。
段階Aで単離した残渣(0.23ミリモル)及びTEA(70mg)の溶液(5mLのジオキサン中)にシクロヘキサンカルボニルクロリド(34mg)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。生成された溶液を真空濃縮すると黄色の固体として主題化合物を生成した。
MH+ 433.2
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ1.00−2.01(m,15H),3.4(m,2H),4.1(m,2H),4.5(m,3H),6.9−7.4(m,8H),7.9(br s,2H).
5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸(6.1g、33.0ミリモル)の溶液(10mLのトルエン中)にチオニルクロリド(8.0mL、110.ミリモル)を添加した。反応混合物を3.5時間還流した。次に溶媒を蒸発させ、生成された残渣を28%アンモニア水溶液(30mL)中に注入した。形成された黄色の固体を酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチル溶液を生理食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮すると残渣を生成した。残渣を酢酸エチル及びヘキサンから再結晶すると黄色の固体を生成した。
段階Aで単離した黄色の固体(6.13g、33.3ミリモル)、フェノール(3.14g、33.4ミリモル)及びK2CO3(5.52g、40.0ミリモル)の溶液(30mLのDMF中)を130℃で2時間加熱した。DMFを蒸発させると黄色の固体を生成し、それをヘキサンで洗浄した。HPLCにより精製すると黄色の固体を生成した。
段階Bで単離した黄色の固体(4.0g、15.5ミリモル)の溶液(10mLのTHF中)にBH3・THF(THF中1M溶液、80mL)を添加した。反応混合物を1晩還流した。反応混合物を0℃に冷却し、次に濃HCl(20mL)を添加した。生成された溶液を1時間還流し、次に冷却した。THFを蒸発させ、NaOH溶液(100mL)を添加した。生成された溶液をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、生理食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。濃縮すると粗生成物を生成し、それをカラムクロマトグラフィー(100%EtOAc)により精製すると残渣を生成した。
N−Boc−D−シクロヘキシルグリシン(2.40g、9.33ミリモル)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸(0.91g、9.4ミリモル)の混合物にDMF(10mL)及びTEA(1.9g、18.66ミリモル)、次にHBTU(3.6g、9.4ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、次にEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、生理食塩水で洗浄し(3×50mL)濃縮すると幾らかの固体を含有する油を生成した。1H NMRが、生成物がHBTUで汚染されたことを示した。粗物質をEtOAc(60mL)に溶解し、1NのHCl(10mL)、水(3×10mL)及び生理食塩水(30mL)で洗浄した。生成された溶液を乾燥し、濃縮すると残渣を生成した。
LAH(0.37g、9.6ミリモル)の溶液(20mLのTHF中)を約0℃に冷却した。次に段階Dで単離した残渣(2.23g、7.4ミリモル)の溶液(20mLのTHF中)を添加し、反応混合物を室温に暖めた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次に0℃に再冷却した。反応物をNaHSO4(1.8g)の水溶液(10mLの水中)でクエンチした。次に反応混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、生理食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして減圧下濃縮すると残渣を生成した。
段階Eで単離した残渣(1.54g、7.4ミリモル)及び段階Cで単離した残渣(1.82g、7.4ミリモル)の溶液(DCE中)を30分間撹拌した。次にNaBH(OAc)3(1.57g、7.4ミリモル)を添加し、反応混合物を1晩撹拌した。反応混合物を1NのNaOH(10mL)でクエンチした。生成された溶液をCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。CH2Cl2抽出物を合わせ、生理食塩水(1×30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして濃縮すると残渣を生成した。フラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc−ヘキサン)により精製すると橙色の油を生成した。
MH+ 470.2
段階Fで単離した油(1.88g)及び炭素上パラジウム(20mg)の溶液(EtOH中)をパールシェーカー中で45psiで3時間水素化した。反応混合物をCelite(R)を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮すると残渣を生成した。
MH+ 440
段階Gで単離した残渣(2.5ミリモル)の溶液(30mLのEtOH中)に臭化シアン(0.278g、2.6ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に3時間還流した。反応混合物を冷却し、濃縮すると残渣を生成した。EtOHからの残渣の再結晶により固体を生成した。第2の再結晶を実施すると第2の生成物を生成した。
段階Hで単離した固体(0.24g)の溶液(10mLのTFA中)を室温で5時間撹拌した。溶液を真空濃縮すると残渣を生成した。
段階Iで単離した残渣(0.22ミリモル)及びTEA(55.1mg、0.55ミリモル)の溶液(10mLのジオキサン中)にシクロヘキサンカルボニルクロリド(33mg、0.22モル)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を真空濃縮すると白色固体として主題化合物を生成した。
MH+ 475.5
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ1.00−2.00(m,22H),3.4(m,2H),4.0(m,1H),4.5(d,J=15.2Hz,2H),4.6(d,J=15.2Hz,2H),6.8−7.4(m,9H),7.83(br s,2H).
3−プロピオニル安息香酸(0.194g、1.09ミリモル)、HBTU(0.413g、1.09ミリモル)及びN−エチルホルホリン(0.38g、3.38ミリモル)の混合物(20mLのDMF中)を15分間撹拌した。次にN−メチルシクロヘキシルアミン(0.351g、3.11ミリモル)を添加し、反応混合物を週末にわたり撹拌した。完全に混合しながら、75mLの1NのHCl及びEtOAcを添加した。層を分離し、有機層をNaCl飽和水溶液で3回洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃厚な油を生成した。
MH+ 274.2
段階Aで単離した油(0.34g、1.25ミリモル)及びヒドロキシアミン(0.062g、1.88ミリモル、50%水溶液)の溶液(10mLのEtOH中)を2.5時間還流した。次に反応混合物を冷却し、水(75mL)で希釈した。生成された混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると残渣を生成した。
段階Bで単離した残渣(0.388g、1.35ミリモル)及び亜鉛(4.39g)の溶液(35mLのHOAc中)を1晩撹拌した。1晩の撹拌後、反応混合物をDicaliteを通して濾過した。濾液を蒸発させると残渣を生成した。残渣を過剰な3NのNaOHで処理し、生成された溶液をジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると油を生成した。
MH+ 275.2
段階Cで単離した油(0.187g、0.68ミリモル)及び2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(0.165g、0.68ミリモル)の溶液(3.5mLのDCE中)を15分間撹拌した。次にNaBH(OAc)3(0.200g、0.94ミリモル)を添加し、反応混合物を1晩撹拌した。pHが塩基性になるまで、反応混合物に3NのNaOHを添加した。生成された溶液をCH2Cl2と完全に混合した。層を分離し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると濃厚な残渣を生成した。
MH+ 502.5
段階Dで単離した残渣(0.337g、0.67ミリモル)及び塩化第1錫一水和物(0.833g、3.69ミリモル)の溶液(4mLのEtOH中)を2時間還流した。溶液を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。この混合物にEtOAcを添加し、混合物をDicaliteを通して濾過した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させると濃厚な褐色の油を生成した。
MH+ 427.5
段階Eで分離した油(0.068g、0.14ミリモル)の溶液(4mLのEtOH中)に臭化シアン(0.025g、0.24ミリモル)を添加した。反応混合物を2時間還流した。冷却後、反応混合物を蒸発させると透明な褐色のガラスを生成した。ガラスをジエチルエーテルで3回摩砕した。濾過すると黄褐色の固体として主題化合物を生成した。
2−シアノ−4−ピリジンカルボン酸(0.500g、3.38ミリモル)、HBTU(1.28g、3.38ミリモル)及びN−エチルモルホリン(1.21g、10.48ミリモル)の混合物(35mLのDMF中)を15分間撹拌した。次にN−メチルシクロヘキシルアミン(1.089g、9.64ミリモル)を添加し、反応混合物を1晩撹拌した。水(300mL)を反応混合物に添加した。生成された溶液をEtOAcで抽出した。層を分離し、有機層をNaCl飽和水溶液で3回洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると暗色の油を生成した。
MH+ 244.1
J.Med.Chem.1985,28,164に記載の方法に従って、段階Aで単離した油(0.77g)、10%炭素上パラジウム(0.260g)及び濃HCl(0.680mL)の溶液(30mLのEtOH中)をパールシェーカー上で35psiで水素化した。2時間後、水素の取り込みが終結し、反応が停止した。反応混合物を濾過し、蒸発させると黄褐色の固体を生成した。黄褐色固体をCH2Cl2中にスラーリー化し、次に3NのNaOHを完全に混合しながら添加した。層を分離し、有機層を乾燥し(K2CO3)、濾過し、蒸発させると淡褐色の油を生成した。
MH+ 248.2
段階Bで単離した油(0.242g、1.0ミリモル)及び2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(0.238g、1.0ミリモル)の溶液(10mLのDCE中)を15分間撹拌した。次にNaBH(OAc)3(0.317g、1.5ミリモル)を添加し、反応混合物を1晩撹拌した。反応混合物に3NのNaOHを完全に混合しながら添加した。CH2Cl2層を分離し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると濃橙色の油を生成した。
MH+ 475.2
段階Cで単離した油(0.484g、1.02ミリモル)及び10%炭素上パラジウム(0.081g)の溶液(60mLのEtOH中)をパールシェーカー上で35psiで水素化した。2.5時間後、反応混合物を濾過し、蒸発させると濃褐色の油を生成した。
MH+ 445.2
段階Dで調製した油(0.404g、0.91ミリモル)の溶液(13mLのEtOH中)にMeCN中5Mの溶液としての臭化シアン(0.551mL、2.76ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌し、次に蒸発させると残渣を生成した。残渣をジエチルエーテルで数回摩砕すると黄褐色の固体を生成した。この物質から100mgを90:10のCH2Cl2:(MeOH中0.5MのNH3)を使用するフラッシュシリカゲル上で精製すると残渣を生成した。この残渣をCH2Cl2に溶解し、生成された溶液を3NのNaOH溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。濾液にTFA(1mL)を添加し、溶液を蒸発させると暗色の残渣として主題化合物を生成した。
MH+ 470.0
5−ホルミル−2−フランカルボン酸(0.153g、1.09ミリモル)、HBTU(0.413g、1.09ミリモル)及びN−エチルモルホリン(0.38g、3.38ミリモル)の混合物(20mLのDMF中)を15分間撹拌した。次にN−メチルシクロヘキシルアミン(0.351g、3.11ミリモル)を添加し、反応混合物を1晩撹拌した。完全に混合しながら75mLの1NのHCl及びEtOAcを添加した。層を分離し、有機層をNaCl飽和水溶液で3回洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると濃厚な油を生成した。
MH+ 236.1
段階Aで単離した油(0.257g、1.25ミリモル)及びヒドロキシルアミン(0.062g、1.88ミリモル、水中50%溶液)の溶液(10mLのEtOH中)を2時間還流した。反応混合物を冷却し、水(75mL)で希釈した。生成された混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると暗色の油を生成した。
MH+ 251.1
段階Bで単離した油(0.235g)及び亜鉛(3.06g)の溶液(25mLのHOAc中)を1晩撹拌した。1晩の撹拌後、反応混合物をDicaliteを通して濾過した。濾液を蒸発させると残渣を生成した。残渣を、完全に混合しながら3NのNaOH及びCH2Cl2で処理した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると濃厚な残渣を生成した。
MH+ 237.1
段階Cで単離した残渣(0.240g、1.02ミリモル)及び2−ニトロ−5−フノキシベンズアルデヒド(0.248g、1.02ミリモル)の溶液(5.5mLのDCE中)を15分間撹拌した。次ににNaBH(OAc)3(0.300g、1.42ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で1晩撹拌した。反応混合物に3NのNaOH及びCH2Cl2を完全に混合しながら添加した。層を分離し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると濃厚な油を生成した。
MH+ 464.2
段階Dで単離した油(0.500g、1.08ミリモル)及び10%炭素上パラジウム(0.086g)の溶液(50mLのEtOH中)をパールシェーカー上で34psiで水素化した。2時間後、反応混合物を濾過し、蒸発させると半固体を生成した。
MH+ 434.2
段階Eで調製した半固体(0.175g、0.4ミリモル)の溶液(5mLのEtOH中)に臭化シアン(0.242mL、1.21ミリモル)をMeOH中5M溶液として添加した。反応混合物を週末にわたり撹拌し、次に蒸発させると残渣を生成した。残渣をジエチルエーテルで数回摩砕し、次に濾過すると白色固体を生成した。この物質のうち、90mgを98:2〜90:10のCH2Cl2:(MeOH中0.5MのNH3)を使用してフラッシュシリカゲル上で精製すると残渣を生成した。この残渣をCH2Cl2に溶解し、TFA(0.5mL)を添加した。生成された溶液を蒸発させ、ジエチルエーテルで数回摩砕するとクリーム色の固体として主題化合物を生成した。
MH+ 459.4
9−オキソ−9H−フルオレン−2−カルボン酸(0.448g、2.18ミリモル)、HBTU(0.826g、2.18ミリモル)及びN−エチルモルホリン(0.780g、6.76ミリモル)の混合物(22mLのDMF中)を30分間撹拌した。次にN−メチルシクロヘキシルアミン(0.702g、6.22ミリモル)を添加し、反応混合物を3時間撹拌した。完全に混合しながら、50mLの1NのHCl及びEtOAcを添加した。層を分離し、有機層を水及びNaCl飽和水溶液、次に再度水及びNaCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると固体を生成した。
MH+ 319.9
段階Aで単離した固体(0.682g、3.13ミリモル)及びヒドロキシルアミン(0.155g、4.70ミリモル、水中50%溶液)の溶液(24mLのEtOH中)を4時間還流した。反応混合物を冷却し、水(130mL)で希釈した。生成された混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると固体を生成した。
MH+ 335.13
段階Bで単離した固体(0.562g、1.68ミリモル)及び亜鉛(5.47g)の溶液(30mLのHOAc中)を1晩撹拌した。1晩の撹拌後、反応混合物をFilter Aidを通して濾過した。濾液を蒸発させると残渣を生成した。残渣に3NのNaOH(30mL)を添加し、生成された溶液をジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると濃厚な淡緑色の残渣を生成した。
MH+ 321.2
段階Cで単離した残渣(0.378g、1.18ミリモル)及び2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(0.287g、1.18ミリモル)の溶液(5mLのDCE中)を15分間撹拌した。次にNaBH(OAc)3(0.380g、1.79ミリモル)を添加し、反応混合物を1晩撹拌した。反応混合物に3NのNaOH及びCH2Cl2を完全に混合しながら添加した。層を分離し、有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると透明な緑色の油を生成した。
MH+ 548.5
段階Dで単離した油(0.707g、1.29ミリモル)及び塩化第2錫一水和物(1.60g、7.10ミリモル)の溶液(6mLのEtOH中)を3時間還流した。生成された溶液を冷却し、過剰な重炭酸ナトリウム水溶液及びEtOAcを添加し、生成された混合物をFilter Aidを通して濾過した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると濃厚な透明な残渣を生成した。
MH+ 518.3
段階Eで調製した残渣(0.450g、0.87ミリモル)の溶液(4mLのEtOH中)に臭化シアン(0.136g、1.29ミリモル)を添加した。反応混合物を2.5時間還流した。冷却後、反応混合物を蒸発させると濃厚な暗色の残渣を生成した。この残渣をジエチルエーテルで5回摩砕した。濾過により黄褐色の固体を生成した。この物質から、0.200gをGilsonHPLC上で精製すると白色固体として主題化合物を生成した。
MH+ 543.6
マロン酸(10.4g、0.1モル)、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(11.2g、0.1モル)及び酢酸アンモニウム(11.6g、0.15モル)の混合物(100mLのEtOH中)を1晩還流した。反応物を室温に冷却し、生成物を白色固体として回収した。
段階Aで単離した固体(1.4g、5.0ミリモル)、2−ノルボルニルアミン(0.6g、5.0ミリモル)、HBTU(1.9g、5.0ミリモル)及びTEA(0.5g、5.0ミリモル)の溶液(DMF中)を3日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物が形成した。白色の固体を濾取し、1晩空気乾燥させた。固体をCH2Cl2に溶解し、乾燥し(Na2SO4)、そして濾過した。生成された溶液にTEA(5mL)を添加した。溶媒を真空蒸発させると残渣を生成し、それをイソプロパノールに溶解した。この溶液に過剰なK2CO3を添加した。懸濁物を濾過し、濾液を真空濃縮すると黄色の油を生成した。
段階Bで単離した油(1.1g、4.1ミリモル)及び2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(0.98g、4.0ミリモル)の溶液(40mLのDCE中)を1時間撹拌した。次にNaBH(OAc)3(1.3g、6.0ミリモル)を添加し、反応混合物を3日間撹拌した。反応混合物を3NのNaOHでクエンチした。生成された溶液をCH2Cl2で抽出した。CH2Cl2抽出物を合わせ、乾燥し(K2CO3)、そして濃縮すると残渣を生成した。CH2Cl2中0〜2%(MeOH中1.0MのNH3)のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると残渣を生成した。
段階Cで単離した残渣(0.15g)及び炭素上パラジウムの溶液(EtOH中)をパールシェーカー上で50psiで90分間水素化した。触媒を濾去し、濾液を10mLの容量に減圧下濃縮した。
段階Dで調製した溶液に臭化シアン(0.05g、0.4ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。懸濁物を濾過すると固体として主題化合物を生成した。
MH+ 487
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ0.55−0.70(br d,0.5H),0.75−0.85(br d,0.5H),0.90−1.82(m,20.5H),1.98(br d,J=14.7Hz,1H),2.11(br s,0.5H),3.15−4.0(br m,2H),4.10−4.25(br m,1H),4.21−4.50(m,2H),6.93(s,1H),6.95−7.05(m,4H),7.15(br t,J=7.2Hz,1H),7.40(t,7.3Hz,2H),7.78(br s,3H).
L−アランアミド(0.93g、7.5ミリモル)及び2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(1.2g、5.0ミリモル)の溶液(THF中)を1時間撹拌した。次にNaBH(OAc)3(1.6g、7.5ミリモル)を添加し、反応混合物を1晩撹拌した。反応混合物をEtOAc及び3NのNaOHで希釈した。層を分離し、EtOAc抽出物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し(K2CO3)、濃縮すると残渣を生成した。CH2Cl2中1.0〜2.0%(MeOH中0.5MのNH3)のフラッシュクロマトグラフィーによる精製が残渣を生成した。
段階Bで単離した残渣(0.54g、1.7ミリモル)の溶液(20mLのTHF中)にBH3・THF(THF中1.0M溶液、7.6mL)を添加し、混合物を1晩還流加熱した。加熱の24時間後、更なるBH3・THF(THF中1.0M溶液、5mL)を反応混合物に添加した。16時間後、反応混合物を冷却し、1NのHClを添加した。生成された混合物をNa2CO3で塩基性にし、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し(K2CO3)、濾過し、次に真空蒸発させると油を生成した。CH2Cl2中2.5〜7.5%(MeOH中0.5NのNH3)のフラッシュクロマトグラフィーにより油を生成した。
段階Bで単離した油(0.27g、0.9ミリモル)及びTEA(0.125mL、0.9ミリモル)の溶液(5mLのCH2Cl2中)を0℃に冷却した。次にシクロヘキサンカルボニル・クロリド(0.13g、0.9ミリモル)を添加した。反応混合物を室温に暖め、1晩撹拌した。更なるシクロヘキサンカルボニルクロリド(20μL)を添加した。反応混合物を2時間撹拌した。次に3NのNaOH溶液を添加した。層を分離し、有機層を乾燥し(K2CO3)、濾過し、そして真空蒸発させると残渣を生成した。CH2Cl2中5〜25%(MeOH中0.5NのNH3)のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を生成した。
段階Cで単離した残渣(0.25g)及び10%炭素上パラジウムの溶液(EtOH中)をパールシェーカー中で50psiで3時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で5mLの容量に濃縮した。
段階Dで調製した溶液に臭化シアン(0.1g)を添加した。反応混合物を室温で4日間撹拌した。溶媒を蒸発させると残渣を生成し、それを2部分に分割し、溶離剤として0.1%TFAを伴う30:70のMeCN:水を使用する逆相HPLCにより精製すると白色粉末として主題化合物を生成した。
MH+ 407
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ0.98−1.38(m,6H),1.20(d,J=6.5Hz,3H),1.40−1.72(m,5H),1.90−2.10(br m,1H),3.08(dt,J=4.8Hz,1H),4.12−4.32(br m,1H),4.43(s,2H),6.90(s,1H),6.92−7.02(m,4H),7.13(t,J=7.4Hz,1H),7.38(t,7.6Hz,2H),7.38(br t,1H),8.06(br s,2H).
N−Bocβ−アラニン(4.7g、25.0ミリモル)、2−アダマンタンアミン塩酸(4.7g、25.0ミリモル)及びTEA(5.0g、50.0ミリモル)の溶液(75mLのDMF中)にHBTU(9.5g、55.0ミリモル)を添加した。反応混合物を1晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を合わせ、水及び生理食塩水で洗浄し、K2CO3上で乾燥した。蒸発させると残渣を生成した。
段階Aで単離した残渣(4.7g、25.0ミリモル)の溶液(CH2Cl2中)にTFA(10mL)を添加した。反応混合物を残渣に濃縮した。残渣にEtOAc及び水、次に固体のNa2CO3を添加した。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、生理食塩水で洗浄し、乾燥し(K2CO3)、濾過し、蒸発させると残渣を生成した。
段階Bで単離した残渣(0.55g、2.5ミリモル)及び2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(0.49g、2.0ミリモル)の溶液(DCE中)を1時間撹拌した。次にNaBH(OAc)3(0.63g、3.0ミリモル)を添加し、反応混合物を1晩撹拌した。反応混合物を3NのNaOHでクエンチした。生成された溶液をCH2Cl2で抽出した。CH2Cl2抽出物を合わせ、乾燥し(K2CO3)、そして濃縮すると残渣を生成した。CH2Cl2中0.5〜2.0%(MeOH中0.5NのNH3)のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を生成した。
段階Eで単離した残渣(0.8g)及び10%炭素上パラジウムの溶液(EtOH中)をパールシェーカー中で55psiで1晩水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で20mLの容量に濃縮した。
段階Dで調製した溶液に臭化シアン(0.26g、2.5ミリモル)を添加した。反応混合物を1晩撹拌した。反応混合物を濾過すると白色固体を生成した。濾液を蒸発させると残渣を生成し、それをMeCNから再結晶すると固体を生成し、それを反応混合物から回収した固体と合わせた。これらを合わせてCHCN3から再結晶すると白色固体として主題化合物を生成した。
MH+ 445
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ1.41(d,J=12.2Hz,1H)1.55−1.92(m,13H),2.61(t,J=6.0Hz,2H),3.69(t,J=5.5Hz,2H),3.82(d,J=6.6Hz,1H),4.55(s,2H),6.67(s,1H),6.90−7.05(m,4H),7.13(t,J=7.3Hz,1H),7.39(t,7.9Hz,2H),7.96(d,J=7.4Hz,1H),8.00(br s,2H).
C27H32N4O2・1.0HBrの元素分析:
予測値:C,61.71;H,6.33;N,10.66
実測値:C,61.77;H,6.36;N,10.57
4−ブロモ−2−ニトロトルエン(2.16g、10.0ミリモル)及び2−メトキシフェニルボロン酸の溶液(50mLのEtOH中)にK2CO3(1.8g、13.0ミリモル)(1.8mLの水中)、次にPd(dppf)Cl2(0.5g、0.065ミリモル)を添加した。反応混合物を4時間還流した。反応混合物を冷却し、Dicaliteを通して濾過し、濃縮すると残渣を生成した。残渣をヘプタン中5%〜20%のCH2Cl2を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると黄色の固体を生成した。
段階Aで単離した固体(0.82g、3.4ミリモル)及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.6mL、4.4ミリモル)の混合物(4mLのDMF中)を210℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空蒸発させると残渣を生成した。
段階Bで単離した残渣をTHF(75mL)に溶解した。混合物を水(75mL)で希釈し、NaIO4(4.3g、20.4ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。固体を濾取し、EtOAcで十分洗浄した。濾液をNaHCO3飽和水溶液で3×洗浄し、次に乾燥した(MgSO4)。溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにかけるとオフホワイトの固体を生成した。
段階Cで単離した固体(0.32g、1.25ミリモル)、そのTFA塩としての実施例53、段階Bで単離した残渣(0.50g、1.5ミリモル)及びTEA(1.25mL)の溶液(DCE中)を1時間撹拌した。次にNaBH(OAc)3(0.33g、32.5ミリモル)を添加し、反応混合物を1晩撹拌した。反応混合物を3NのNaOHでクエンチした。生成された溶液をCH2Cl2で抽出した。CH2Cl2抽出物を合わせ、乾燥し(K2CO3)、そして濃縮すると残渣を生成した。CH2Cl2中1.0〜2.5%の(MeOH中0.5MのNH3)のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると黄色のガラスを生成した。
段階Dで単離した黄色のガラス(0.24g、0.51ミリモル)及び10%炭素上パラジウムの溶液(EtOH中)をパールシェーカー中で55psi下で3時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して5mLの容量に濃縮した。
段階Fで調製した溶液に臭化シアン(0.08g、0.75ミリモル)を添加した。反応混合物を1晩撹拌した。反応混合物を濾取すると白色固体を生成した。濾液を蒸発させると残渣を生成し、それを逆相HPLC(0.1%TEAを含むH2O中35%MeCN)により精製すると白色粉末として主題化合物を生成した。
MH+ 459
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ1.42(d,J=12.7Hz,1H),1.60−1.85(m,11H),1.88(d,J=12.0Hz,2H),2.64(br t,2H),3.65−3.80(m,2H),3.76(s,3H),3.80−3.90(m,1H),4.61(s,2H),7.00−7.28(m,6H),7.37(t,6.9Hz,2H),7.97(d,J=7.5Hz,1H),8.03(br s,2H).
4−ケトピメリン酸(1.7415g、10.0ミリモル)及びトリエチルアミン(7.00mL、50.2ミリモル)の冷却混合物(10mLのDMF中)にジフェニルホスホリルアジド(5.1mL、23.7ミリモル)及びN−メチルシクロヘキシルアミンを添加した。反応混合物を外界温度で40時間撹拌した。反応物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機抽出物を水(4×50mL)、1NのHCl水溶液(2×50mL)H2O(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮すると油を生成した。粗油を1ミリモル規模で以前に合成された生成物と合わせ、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3中2%MeOH)により精製すると残渣を生成した。
MH+ 365
段階Aで単離した残渣(1.1449g、3.14ミリモル)及び酢酸アンモニウム(2.4874g、32.3ミリモル)の撹拌溶液(30mLの無水メタノール中)にシアノホウ水素化ナトリウム(196.7mg、3.13ミリモル)を添加した。生成された混合物を72時間撹拌し、次に1NのHCl水溶液で処理すると過剰なホウ水素化物試薬を分解した。反応混合物を3NのNaOH水溶液で塩基性にし、水性混合物をCHCl3(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると無色の油を生成し、それを更に精製せずに次に使用した。
2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(760.2mg、3.13ミリモル)及び段階Bで単離した油(1.1421g、3.12ミリモル)の混合物(30mLのMeOH中)を室温で2日間撹拌し、次に0℃に冷却し、NaBH4(0.12g、3.17ミリモル)で処理し、次に室温で更に20時間撹拌した。NH4Cl水溶液を添加して、過剰なホウ水素化物試薬を分解した。水性混合物をCHCl3中に抽出した(2×50mL)。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして真空濃縮すると黄色の油を生成した。粗油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中2%MeOH)により精製すると残渣を生成した。
段階Cで単離した油(162.5mg、0.27ミリモル)及び10%Pd/C(20mg)の均一な混合物(25mLのEtOH中)を室温でH2ガスの55psi下で、20時間震盪した。反応混合物をCelite(R)の床を通して濾過し、フィルターケークをEtOH(25mL)ですすいだ。有機濾液を蒸発させた。残渣を分取TLC(2枚のテーパープレート;90:10:1のCHCl3:MeOH:濃NH4OH)により精製すると黄色の油を生成した。
段階Dで単離した油(69.7mg、0.124ミリモル)及び臭化シアン(19.2mg、0.181ミリモル)の混合物(5mLのEtOH中)を6時間還流撹拌し、次に室温で60時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留残渣をEt2Oで摩砕した。溶媒をデカントし、残留HBr塩を高真空下、室温で1晩乾燥すると黄褐色の非晶質固体として主題化合物を生成した。
MH+=588
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.00−2.10(m,24H),2.20−2.35(m,4H),2.60−2.80(m,6H),3.30−3.45(m,1H),4.10−4.25(m,3H),4.30−4.45(m,1H),6.70(s,1H),7.05−7.15(m,1H),7.20−7.30(m,2H),7.35−7.50(m,2H),11.5(br s,1H).
1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシプロパン(947.1mg、10.0ミリモル)及びトリエチルアミン(3.5mL、25.1ミリモル)の冷却(−60℃)溶液(50mLの4:1のTHF:CH2Cl2混合物中)に、シクロヘキサンカルボニル・クロリド(2.90mL、21.7ミリモル)を添加した。反応物を2時間にわたり室温に放置して暖めた。均一な混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、1晩撹拌した。その後、混合物をH2O(50mL)、Na2CO3水溶液(50mL)及びH2O(50mL)で洗浄し、次に乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮すると残渣を生成した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中6%のMeOH)により精製すると白色固体を生成した。
段階Aで単離した固体(2.1783g、7.03ミリモル)及びトリエチルアミン(10.0mL、71.7ミリモル)の撹拌混合物(20mLのDMSO中)に三酸化硫黄ピリジン複合体(3.3662g、21.1ミリモル)(20mLのDMSO中)をN2雰囲気下で添加した。反応混合物を60時間撹拌し、次に氷水(100mL)で希釈し、CHCl3(2×75mL)中に抽出した。有機抽出物を合わせ、クエン酸水溶液(2×125mL)、Na2CO3水溶液((1×150mL)、H2O(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮するとオフホワイトの固体を生成した。
段階Bで単離した固体(924.2mg、3.00ミリモル)の溶液(40mLのMeOH中)にNH4OAc(4.7890g、62.1ミリモル)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次にNaBH3CN(185.6mg、2.95ミリモル)で処理した。次に反応混合物を1日間撹拌し、次に1NのHCl水溶液(25mL)でクエンチし、次にNa2CO3でpH9.0に塩基性にし、CHCl3(2×50mL)中に抽出した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中8%MeOHから90:10:1のCHCl3:MeOH:濃NH4OH)により精製するとオフホワイトの固体を生成した。
5−フェノキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(217.1mg、0.893ミリモル)及び段階Cで単離した固体(274.8mg、0.889ミリモル)の混合物をMeOH(15mL)中で室温で18時間撹拌した。生成された懸濁物をMeOH(5mL)で希釈し、緩徐に暖めながら溶解し、NaBH4(38.8mg、1.02ミリモル)で処理した。反応混合物を更に1時間撹拌し、次にNH4Cl水溶液でクエンチし、次にCHCl3中に抽出した(2×50mL)。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させると残渣を生成し、それを次の化学段階に使用した。
段階Dで単離した残渣(274.5mg)及び10%Pd/C(31.4mg)(30mLの無水EtOH中)を室温のH2の55psi下で3時間震盪した。反応物をCelite(R)の床を通して濾過し、フィルターケークを溶媒(50mL)ですすいだ。有機濾液を蒸発させ、分取TLC(3枚のテーパーシリカゲルプレート、CHCl3中3〜5%MeOH)により精製すると黄褐色の非晶質固体を生成した。
段階Eで単離した固体(109.2mg、0.215ミリモル)及びBrCN(25.8mg、0.243ミリモル)の混合物(6mLのEtOH中)を8時間還流撹拌した。溶媒を真空除去し、残留する残渣をEt2Oで摩砕した。溶媒をデカントし、生成されたHBr塩を室温で高真空下で1晩乾燥すると黄褐色の非晶質固体として主題化合物を生成した。
MH+=532
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ1.00−1.35(m,10H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),3.15−3.25(m,2H),3.45−3.55(m,2H),4.25−4.35(m,1H),4.40(s,2H),6.85(s,1H),6.90−7.05(m,4H),7.10−7.15(m,1H),7.35−7.45(m,2H),7.75−7.80(m,2H),7.85−7.95(m,2H),10.5(s,1H).
DL−N−Cbz−フェニルアラニン(12.02g、40.0ミリモル)及び炭酸カリウム三二水和物(26.50g、160ミリモル)の冷却(0℃)混合物(無水DMF中)にジフェニルホスホリルアジド(13.5mL、62.6ミリモル)及びメチルイソシアノアセテート(7.5mL、82.5ミリモル)を添加した。生成された混合物を室温で96時間撹拌し、次にH2O(600mL)で希釈した。沈殿した固体を濾取した。粗固体をCHCl3(200mL)に溶解し、NaCl水溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると固体を生成した。固体を更に処理せずに次の段階に移した。
MH+=381
段階Aで単離した固体(7.60g、20.0ミリモル)の冷却(0℃)溶液(300mLの2:1のTHF:H2O中)にLiOH(526.3mg、21.9ミリモル)を添加した。混合物を18時間撹拌し、クエン酸水溶液でpH約3に酸性化し、そしてCHCl3(2×150mL)中に抽出した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると白色の非晶質固体を生成し、更に精製せずに次の段階に使用した。
段階Bで単離した固体(1.8339g、5.00ミリモル)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.4mL、25.2ミリモル)の冷却(0℃)混合物(12mLのDMF中)にジフェニルホスホリルアジド(1.3mL、6.03ミリモル)及びシクロヘキシルアミン(0.74mL、6.47ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、次にNaCl水溶液で希釈し、CHCl3中に抽出した(2×100mL)。有機溶液をH2O(5×100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して残渣を生成した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中3%MeOH)により精製した。生成されたガムをEt2Oにより摩砕すると、白色固体を生成した。
段階Cで単離した固体(1.6532g、3.70ミリモル)及び10%Pd/C(332.4mg)の混合物(120mLのMeOH中)を室温の水素ガス55psi下で5時間震盪した。反応混合物をCelite(R)の床を通して濾過した。フィルターケークをMeOH(50mL)ですすいだ。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中6%MeOH)により精製すると淡黄色の油を生成した。
5−フェノキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(267.0mg、1.10ミリモル)及び段階Dで単離した油(381.0mg、1.22ミリモル)の溶液(1,2−ジクロロエタン中)にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(362.1mg、1.71ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次にNaHCO3水溶液でクエンチし、CHCl3(2×40mL)中に抽出した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中3%MeOH)により精製すると淡黄色のガムを生成した。
段階Eで単離したガム(532.6mg、0.970ミリモル)及び10%Pd/C(110.4mg)の混合物(70mLのEtOH中)を室温で水素ガスの55psi下で4時間震盪した。反応混合物をCelite(R)の床を通して濾過した。フィルターケークをMeOH(50mL)ですすいだ。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中2%MeOH)により精製すると薄片状の褐色固体を生成した。
段階Fで単離した固体(304.1mg、0.596ミリモル)の溶液(10mLのEtOH中)に臭化シアン(83.1mg、0.784ミリモル)を添加した。生成された混合物を室温で1.5日間撹拌し、1時間還流し、そして次に濃縮すると残渣を生成した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(5枚のテーパーシリカゲルプレート;90:10:1のCHCl3:MeOH:濃NH4OH)により精製すると遊離塩基としての主題化合物を生成した。
MH+=536
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ1.10−1.80(m,10H),3.30−3.60(m,2H),3.65−3.85(m,1H),4.25−4.35(m,1H),5.05−5.15(m,1H),5.90−6.10(m,1H),6.90−7.10(m,4H),7.15−7.30(m,7H),7.50−7.60(m,2H),8.35−8.50(br s,2H),8.65−8.75(m,2H),11.1(s,1H).
PCT国際公開第02/76450号パンフレットに記載の方法に従って、500mLの丸底フラスコに無水MeOH(200mL)を充填した。フラスコを氷浴中に置き、0℃に冷却し、そしてアセチルクロリド(10mL、140ミリモル)、次にD−(+)−4−ヒドロキシフェニルグリシン(10.01g、59.8ミリモル)で処理した。反応混合物を室温で18時間、次に40℃で5時間撹拌し、次に濃縮すると油を生成した。油をMeOH(250mL)に再溶解し、溶液を濃縮すると固体を生成した。湿った固体をEt2Oで洗浄し、40℃の真空オーブン内で5時間乾燥しするとオフホワイトの固体を生成した。この物質を次の段階に直接使用した。
D−(+)−4−ヒドロキシフェニルグリシンメチルエステル(12.9620g、59.8ミリモル)の懸濁物(150mLのCH2Cl2中)をジイソプロピルエーテル(15mL、86.0ミリモル)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(15.1740g、69.5ミリモル)(50mLのDCM中)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.0mL、68.8ミリモル)で処理した。生成された混合物を室温で60時間撹拌し、次に濃縮すると残渣を生成した。残渣をEtOAc(250mL)に溶解し、H2O(2×100mL)、飽和NaHCO3(1×100mL)、生理食塩水(1×100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮するとガム状残渣を生成した。ガムを1:4のEt2O:ヘキサン(200mL)で摩砕すると固体を生成した。
段階Bで単離した固体(5.0550g、0.018モル)の溶液(90mLのHOAc中)を僅かに加熱して調製した。次にPtO2(403.2mg)を添加し、反応物を室温で50psiのH2ガス下で室温で2時間震盪した。酢酸を共溶媒としてベンゼンを使用する共沸除去により蒸発させた。油状残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(100mL)、生理食塩水(100mL)及びH2O(100mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮すると濃厚な油を生成し、それを静置して固化させた。固体をIsco上で勾配カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中に0%〜60%のEtOAc)により精製すると固体として、tert−ブトキシカルボニルアミノ−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステルのシス及びトランス異性体を生成した。
段階Cで単離したシス異性体(998.0mg、3.48ミリモル)及び水酸化リチウム(179.5g、7.49ミリモル)の混合物(103mLの70:30のTHF:H2O中)を室温で6時間撹拌した。反応混合物をクエン酸(1.61g)の添加により酸性にし、次にH2O(25mL)を添加した。反応混合物をCHCl3(2×75mL)で抽出した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると発泡体を生成し、それを更に精製せずに次の化学段階に使用した。
段階Dで調製した発泡体(887.7mg、3.25ミリモル)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン・HCl(438.2mg、4.49ミリモル)及びN−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(607.9mg、4.50ミリモル)の冷却(10℃)懸濁物(30mLのCH2Cl2中)にトリエチルアミン(2.0mL、14.3ミリモル)及び1−[(3−ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・HCl(866.2mg、4.52ミリモル)を添加した。反応物を室温に暖め、次に1晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(125mL)で希釈し、生理食塩水(3×50mL)、クエン酸水溶液(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると残渣を生成した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中7%のMeOH)により精製すると残渣を生成した。
段階Eで単離した残渣(500.3mg、1.58ミリモル)の冷却(0℃)溶液(22mLのTHF中)に1MのLiAIH4(3.8mL、3.8ミリモル)(THF中)を6分間にわたり滴下状態で添加した。生成された混合物を0℃で10分間撹拌し、次に20分間室温に放置して暖め、次に20分間氷浴中で再冷却した。冷却した反応混合物をNaHSO4(602.4mg)(10mLのH2O及び30mLのクエン酸水溶液中)で処理した。反応混合物をEtOAc(2×50mL)中に抽出し、有機溶液をH2O(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると粗残渣を生成し、それを次の段階に使用した。
トリメチルホスホノアセテート(0.90mL、6.24ミリモル)の氷冷(0℃)溶液(20mLのTHF中)に鉱油中60%NaH(未洗浄、194.6mg、4.86ミリモル)を3回に分けて添加した。均一な混合物を更にTHF(10mL)で希釈し、室温で25時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で15分間冷却し、次に段階Fで単離した残渣(530.5mg)(30mLのTHF中)で処理した。氷浴を外し、反応混合物を45分間にわたり室温に暖めた。反応物をクエン酸水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)中に抽出した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中70%EtOAc)により精製すると白色固体を生成した。
段階Gで単離した固体(286.5mg、0.915ミリモル)及び10%Pd/C(72mg)の均一な混合物(65mLのMeOH中)を室温で50psiのH2ガス下で4時間震盪させた。反応混合物をCelite(R)の床を通して濾過し、フィルターケークをCHCl3/MeOH(50mL)ですすいだ。有機濾液を濃縮すると固体を生成した。反応を段階Gにおけるように調製した更なる固体(177.4mg)で反復すると更なる固体生成物を生成した。双方のバッチを合わせ、更なる処理なしに次の段階に移した。
段階Hで単離した化合物(400.0mg、1.27ミリモル)及び水酸化リチウム(65.8mg、2.75ミリモル)の混合物(40mLの7:3のTHF:H2O中)を3時間撹拌し、次に室温で20時間放置した。反応混合物をクエン酸(764.2mg、3.98ミリモル)及び水(25mL)で処理し、次に15分間撹拌し、次にCHCl3(3×50mL)中に抽出した。有機溶液をH2O(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると白色固体を生成した。
段階Iで単離した固体(331.6mg、1.10ミリモル)、トリエチルアミン(0.21mL、1.50ミリモル)及びN−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(204.6mg、1.51ミリモル)の冷却(10℃)懸濁物(10mLのDMF中)にN−メチルシクロヘキシルアミン(0.20mL、1.52ミリモル)、トリエチルアミン(0.29mL、2.08ミリモル)及び1−[(3−ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・HCl(289.3mg、1.51ミリモル)を添加した。反応物を0℃で1時間撹拌後、氷浴を外し、反応物を放置して室温に暖め、次に更に18時間撹拌した。反応混合物をCHCl3(75mL)で希釈し、H2O(4×75mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると残渣を生成した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中6%MeOH)により精製すると残渣を生成した。
段階Jで単離した残渣(382.4mg、0.966ミリモル)の溶液(15mLのCH2Cl2中)をトリフルオロ酢酸(3mL)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると残渣を与え、それをNaHCO3水溶液で塩基性化し、CHCl3(12×40mL)中に抽出した。有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると油を生成した。
2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(189.9mg、0.781ミリモル)及び段階Kで単離した油(231.2mg、0.781ミリモル)の混合物(15mLのMeOH中)を室温で40時間撹拌し、次に氷浴中で30分間冷却した。反応混合物をNaBH4(65.5mg、1.73ミリモル)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応物をNH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、次にCHCl3(2×50mL)中に抽出した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中6%MeOH)により精製すると黄色のガムを生成した。
段階Lで単離した黄色のガム(345.7mg、0.660ミリモル)及び10%Pd/C(74.5mg)の均一な混合物(70mLのEtOH中)を室温で53psiのH2ガス上で4時間震盪した。反応混合物をCelite(R)の床を通して濾過し、フィルターケークをEtOH(50mL)ですすいだ。有機濾液を濃縮すると黄色の薄片状固体を生成し、それを更に処理せずに次の段階に使用した。
段階Mで単離した固体(290.2mg、0.5886ミリモル)の溶液(10mLのEtOH中)にCH2Cl2中3Mの臭化シアン(200μL、0.600ミリモル)を室温で添加した。生成された混合物を室温で20時間撹拌し、次に更なる臭化シアン溶液(25μL)で処理し、55℃で4時間加熱した。反応混合物を濃縮すると残渣を生成し、それを分取TLC(4枚のテーパーシリカゲルプレート;80:18:2のCHCl3:MeOH:NH4OH)により精製するとその遊離塩基としてのベージュ色の固体の主題化合物を生成した。
MH+=519
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ1.00−2.10(m,21H),2.15−2.25(m,1H),2.40−2.60(m,1H),2.75(s,0.4×1H),2.85(s,0.6×1H),3.40−3.50(m,1H),4.00(br s,1H),4.20−4.45(m,4H),6.65(s,1H),6.80−6.90(m,3H),7.10−7.15(m,1H),7.20−7.25(m,1H),7.35−7.40(m,2H),8.25(br s,2H),11.70−11.75(m,1H).
0℃のシス−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(7.19g、29.6ミリモル)の撹拌溶液(100mLのTHF中)にリチウムアルミニウム水素化物ペレット(6.73g、177ミリモル)を緩徐に添加した。リチウムアルミニウム水素化物の添加後、溶液を室温で2時間撹拌した。次に溶液を1晩還流加熱した。室温に冷却後、カリウムナトリウム酒石酸塩四水和物及び水を添加して反応を終結させた。溶液をCelite(R)のパッドを通して濾過した。エタノールを使用してパッドを洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を6Nの塩酸(50mL)に溶解した。溶液を濃縮すると無色の油を生成し、それを更に精製せずに次の段階に直接使用した。
MH+=144.0
4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−シクロヘキシル−酪酸の(S)−エナンチオマー(実施例28、段階Eにおけるように調製)(10.07g、35.3ミリモル)、段階Aで単離した油(9.51g、52.9ミリモル)及びDIPEA(18.5mL、106.2ミリモル)の撹拌溶液(100mLのDMF中)にHBTU(9.51g、25.1ミリモル)を添加した。室温で1晩撹拌後、溶液をジエチルエーテル(300mL)で希釈した。溶液を1NのHCl(80mL)で3回、そして水で1回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濃縮すると無色の油を生成した。
MH+=411.1
段階Bで単離した油(13.20g、32.1ミリモル)(150mLの15%重炭酸ナトリウム水溶液中)、臭化ナトリウム(0.661g、6.4ミリモル)及びTEMPO(0.1005g、6.4ミリモル)の撹拌混合物(400mLのアセトン中)を0℃に冷却し、トリクロロイソシアヌル酸(14.94g、64.3ミリモル)を30分間にわたり緩徐に添加した。次に溶液を室温に暖め、この温度で24時間撹拌した。溶液をCelite(R)を通して濾過した。有機溶媒を蒸発させた。炭酸ナトリウム(5.0g)を添加した。溶液を酢酸エチルで1回洗浄し、次に1NのHClで酸性化した。生成された溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させると無色の油を生成した。
MH+=425.3
段階Cで単離した油(7.4g、17.4ミリモル)の撹拌溶液(100mLのジクロロメタン中)にトリフルオロ酢酸(100mL)を添加した。溶液を室温で1時間撹拌し、次に濃縮した。水(50mL)を添加した。溶液から発泡がなくなるまで重炭酸ナトリウムを添加した。生成された混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させると白色の固体を生成し、それを次の反応に直接使用した。
段階Dで単離した固体の撹拌溶液(100mLのジクロロメタン中)に、2−ニトロ−5−フェノキシ−ベンズアルデヒド(3.85g、15.8ミリモル)、酢酸(4.0mL)及び4Å分子ふるい(5.0g)を添加した。室温で20分間撹拌後、溶液を0℃に冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(3.36g、15.8ミリモル)を溶液に緩徐に添加した。溶液をこの温度で7〜8時間撹拌し、次に1晩放置して暖めた。溶液をCelite(R)のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣を1NのHCl(30mL)で処理した。溶液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を1NのNaOH水溶液で2回洗浄した。合わせた水性抽出物を1NのHClを添加することにより酸性化した。溶液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させると僅かに着色した固体を生成した。
MH+=552.3
段階Eで単離した固体(2.80g、3.6ミリモル)の溶液(40mLのTHFと60mLのエタノールの溶媒混合物中)に10%炭素上パラジウム(1.24g)を添加した。溶液を30psiで1時間水素化した。溶液をCelite(R)パッドを通して濾過すると溶液を生成した。
段階Fで得た溶液に臭化シアン(ジクロロメタン中3M、2.5mL、7.6ミリモル)を添加した。溶液を室温で1晩撹拌し、次に濃縮した。水(100mL)を添加した。発泡を認めなくなるまで重炭酸ナトリウムを添加した。溶液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去後、残渣を99:1〜70:30のジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離されるシリカゲルカラム上で精製すると白色固体として主題化合物を生成した。
MH+=547.5
1H NMR(300MHz,DMSO):δ0.83−2.27(m,24H),2.54(s,3H),3.32(s,2H),3.79(m,1H),4.35−4.41(m,3H),6.95−7.16(m,6H),7.35−7.41(m,2H),8.04(br s,1H).
実施例59、段階Aで単離した油(6.69g、27.5ミリモル)(80mLの15%重炭酸ナトリウム水溶液中)、臭化ナトリウム(0.566g、5.5ミリモル)及びTEMPO(0.0859g、5.5ミリモル)の撹拌溶液(200mLのアセトン中)を0℃に冷却し、トリクロロイソシアヌル酸(12.78g、55.0ミリモル)を30分間かけて緩徐に添加した。次に反応混合物を室温に暖め、この温度で24時間撹拌し、次にCelite(R)を通して濾過した。有機溶媒を蒸発させた。炭酸ナトリウム(5.0g)を添加した。溶液を酢酸エチルで1回洗浄し、次に1NのHClで酸性化した。生成された溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させると白色固体を生成した。
MH−=256.1
塩化アセチル(4.0mL、55ミリモル)を0℃でメタノールに緩徐に添加し、混合物をこの温度で30分間撹拌した。段階Aで単離した固体(7.31g、28.4ミリモル)を添加した。溶液を室温に暖めた。室温で1時間撹拌後、溶液を1晩還流加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をアセトン及びジエチルエーテルから再結晶すると白色固体を生成した。
MH+=172.2
4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−酪酸の(S)−エナンチオマー(実施例32、段階I)(0.74g、2.57ミリモル)、段階Bで単離した固体(0.59g、2.84ミリモル)及びDIPEA(1.8mL、10.3ミリモル)の撹拌溶液(10mLのDMF中)に、HBTU(1.27g、3.3ミリモル)を添加した。室温で1晩撹拌後、溶液をジエチルエーテル(50mL)で希釈した。溶液を1NのHCl(20mL)で3回そして水で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濃縮すると僅かに着色した油を生成した。
MH+=441.2
段階Cで単離した油(1.23g、2.8ミリモル)の撹拌溶液(25mLのジクロロメタン中)にトリフルオロ酢酸(25mL)を添加した。溶液を室温で2時間撹拌し、次に濃縮した。水(50mL)を添加した。溶液から発泡がなくなるまで重炭酸ナトリウムを添加した。生成された混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させると黒色の油を生成した。
段階Dで単離した固体(0.28g、1.15ミリモル)の撹拌溶液(10mLのジクロロメタン中)に2−ニトロ−5−フェノキシ−ベンズアルデヒド(0.39g、1.15ミリモル)、酢酸(0.2mL)及び4Å分子ふるい(0.9g)を添加した。室温で1時間撹拌後、溶液を0℃に冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを溶液に緩徐に添加した。溶液をこの温度で8時間撹拌し、次に1晩放置して暖めた。溶液をCelite(R)パッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を1NのNaOH水溶液で2回、水で1回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させると僅かに着色した固体を生成した。
MH+=568
段階Eで単離した固体(0.47g、0.83ミリモル)の溶液(50mLのエタノール中)に10%炭素上パラジウム(0.37g)を添加した。混合物を30psiで1時間水素化にかけた。反応混合物をCelite(R)パッドを通して濾液すると溶液を生成した。
段階Fで得た溶液に臭化シアン(ジクロロメタン中3M、0.42mL、1.26ミリモル)を添加した。溶液を室温で1晩撹拌し、次に濃縮した。残渣をHPLC上で精製するとそのTFA塩として白色固体を生成した。
MH+=563.2
段階Gで単離した固体(0.045g、0.066ミリモル)の撹拌溶液(1.0mLのTHF、1.0mLのメタノール及び1.0mLの水の溶媒混合物中)に1NのNaOH(0.6mL)水溶液を添加した。溶液を室温で58時間撹拌した。反応混合物を1NのHClで中和し、次にHPLCにより精製するとそのTFA塩として白色固体としての主題化合物を生成した。
MH+=549.3
1H NMR(300MHz,DMSO):δ1.30−2.27(m,18H),2.55(m,4H),3.24(m,2H),3.88(m,3H),4.39−4.45(m,2H),6.96−7.04(m,5H),7.11−7.16(m,1H),7.36−7.39(m,2H),7.93(s,2H),10.76(s,1H),12.1(s,1H).
シス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸HCl塩(10.27g、71.7ミリモル)、ベンジルアルコール(36.4mL、351.7ミリモル)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(16.37g、86.0ミリモル)の溶液(500mLのトルエン中)をコンデンサー及びDean−Starkトラップの付いた丸底フラスコ中で24時間還流した。次に反応混合物を0℃に冷却し、ジエチルエーテルを添加した。白色の沈殿物を生成し、それを濾取した。沈殿物を酢酸エチル(400mL)に溶解した。有機溶液を炭酸ナトリウム水溶液で3回そして塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去すると無色の油を生成した。
MH+=234.0
段階Aで単離した油(6.25g、26.8ミリモル)の撹拌溶液(100mLのメタノール中)にベンジルオキシアセトアルデヒド(3.76mL、26.8ミリモル)を添加した。室温で1時間撹拌後、溶液を0℃に冷却した。ホウ水素化ナトリウム(1.01g、26.7ミリモル)を溶液に緩徐に添加した。溶液を0℃で1時間撹拌後、2NのHCl(30mL)を添加した。溶液をジエチルエーテルで2回洗浄し、次に固体の炭酸ナトリウムを添加することにより塩基性にした。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウムで2回、飽和塩化ナトリウムで1回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去すると無色の油を生成した。
MH+=368.3
4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−シクロヘキシル−酪酸の(S)−エナンチオマー(実施例28、段階Eで調製)(2.67g、10.3ミリモル)、段階Bで単離した油(3.78g、10.3ミリモル)及びDIPEA(3.3mL、34.5ミリモル)の撹拌溶液(50mLのDMF中)にHBTU(4.61g、12.1ミリモル)を添加した。室温で1晩撹拌後、溶液をジエチルエーテル(200mL)で希釈した。溶液を1NのHCl(20mL)で3回、そして水で1回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。この物質を10:90〜60:40の酢酸エチル:ヘプタンによりシリカゲルカラム上で精製すると無色の油を生成した。
MH+=635.4
段階Cで単離した油(4.34g、6.8ミリモル)の撹拌溶液(20mLのジクロロメタン中)にトリフルオロ酢酸(20mL)を添加した。溶液を室温で2時間撹拌し、次に濃縮した。水(50mL)を添加した。溶液から発泡がなくなるまで重炭酸ナトリウムを添加した。生成された混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させると無色の油を生成し、それを次の反応に直接使用した。
段階Dで単離した固体の溶液(60mLのエタノール中)に10%炭素上パラジウム(1.2g)を添加した。溶液を50psiで4時間水素化した。溶液をCelite(R)パッドを通して濾過すると白色固体を生成した。
MH+=355.2
段階Eで単離した固体(0.47g、1.3ミリモル)及び2−ニトロ−5−フェノキシ−ベンズアルデヒド(0.29g、1.2ミリモル)、の撹拌溶液(40mLのジクロロメタン中)に、酢酸(0.2mL)及び4Å分子ふるい(1.0g)を添加した。室温で30分間撹拌後、溶液を0℃に冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.51g、2.4ミリモル)を溶液に緩徐に添加した。溶液をこの温度で8時間撹拌し、次に1晩放置して暖めた。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)で処理した。溶液をCelite(R)パッドを通して濾取した。濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で3回、そして生理食塩水で1回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させると無色の油を生成した。
MH+=582.3
段階Fで単離した固体(1.36g、2.3ミリモル)の溶液(10mLのTHF及び60mLのエタノールの溶媒混合物中)に10%炭素上パラジウム(1.4g)を添加した。溶液を30psiで30分間水素化にかけた。溶液をCelite(R)パッドを通して濾過すると溶液を生成した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で2回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去すると残渣を生成し、それを次の段階に直接使用した。
段階Gで得た残渣に、臭化シアン(ジクロロメタン中3M、0.42mL、1.26ミリモル)を添加した。溶液を室温で1晩撹拌し、次に濃縮した。残渣をHPLCにより精製するとそのTFA塩として白色固体の主題化合物を生成した。
MH+=577.3
1H NMR(300MHz,DMSO):δ1.30−2.49(m,25H),3.28(m,2H),3.30(m,3H),3.82(m,1H),4.34−4.49(m,2H),6.97−7.07(m,5H),7.14−7.16(m,1H),7.36−7.40(m,2H),7.93(s,2H),10.77(s,1H),12.1(s,1H).
実施例32の段階Iにおけるように調製された4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−酪酸の(S)−エナンチオマー(2.4g、8ミリモル)、実施例61の段階Bにおけるように調製されたシス−4−(2−ベンジルオキシエチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル(3.0g、8.1ミリモル)、HOBT(1.4g、10ミリモル)の氷冷却溶液(100mLのCH2Cl2中)に、TEA(2.3mL、16ミリモル)、次に1,3−ジメチルアミノプロピル−3−エチルカルボジイミド(2.0g、10ミリモル)を添加した。混合物を室温に放置して暖め、次に1晩撹拌した。次に、EtOAc(200mL)を添加し、この溶液をクエン酸溶液、NaHCO3溶液及びNaCl溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると油を生成した。粗生成物(油)をカラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン:EtOAc)により精製すると無色の油を生成した。
MH+ 637.3
段階Aで単離した無色の油(4.8g、7.5ミリモル)の溶液(100mLの5%TFA:CH2Cl2中)を室温で1晩撹拌した。更に2mLのTFAを添加し、溶液を室温で更に1時間室温で撹拌した。溶媒及び大部分のTFAを蒸発させると残渣を生成した。残渣にEtOAc(300mL)を添加した。生成された溶液をNaHCO3水溶液及びNaCl溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると淡褐色の油を生成した。
MH+ 537.2
段階Bで単離した油(1.9g、3.5ミリモル)、2−ニトロ−5−フェノキシベンズアルデヒド(0.86g、3.5ミリモル)の溶液(100mLの1,2−ジクロロエタン中)を室温で4時間撹拌した。次にNaBH(OAc)3(1.3g、6.1ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で1晩撹拌した。溶液をNaHCO3飽和溶液中に注入し、次にEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(1:1のヘプタン:EtOAc)により黄色の油を生成した。
MH+ 764.1
段階Cで単離した油(1.45g、1.9ミリモル)の溶液(250mLのMeOH中)に亜鉛粉塵(16.7g)及びNH4Cl(2.0g、38ミリモル)を添加した。生成された混合物を4時間還流した。残留亜鉛をCelite(R)を通して濾去した。MeOHが除去された後、EtOAc(300mL)を添加し、溶液をNaHCO3水溶液及びNaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させると淡褐色の油を生成した。
MH+734.4
段階Dで単離した油(0.67g、0.9ミリモル)及びBrCN(CH2Cl2中3M、0.31mL、0.93ミリモル)の溶液(20mLのEtOH中)を室温で1晩撹拌した。EtOHを蒸発させるとそのHBr塩として粗残渣を生成し、それを次の反応に直接使用した。
MH+ 759.9
段階Eで単離した残渣(0.35g、0.42ミリモル)及び10%炭素上パラジウム(0.18g)の溶液(100mLのEtOH中)を10psiで48時間水素化にかけた。次に反応混合物をCelite(R)を通して濾過し、濾液を濃縮すると残渣を生成した。HPLCによる精製によりそのTFA塩としての残渣の主題化合物を生成した。
MH+ 579.1
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ0.91−1.25(m,4H),1.51−1.76(m,10H),2.02−2.21(m,8H),3.3−3.61(m,8H),3.9−3.99(m,2H),4.05−4.15(m,2H),6.74(s,1H),6.95(d,J=7.84Hz,2H),6.99−7.06(m,2H),7.11(m,1H),7.35(m,2H)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.17−1.33(m,4H),1.46−1.68(m,6H),1.76−1.89(m,4H),2.18−2.27(m,2H),2.6−2.8(m,6H),3.13−3.29(m,2H),3.43−3.54(m,1H),3.53−3.54(s,J=5.16Hz,2H),3.94−4.02(m,1H),4.06(d,J=5.16Hz,2H),4.46(s,2H),6.68(d,J=2.33Hz,1H),6.94(d,J=7.03Hz,2H),7.10−7.21(m,2H),7.28−7.3(m,8H).
5L用4首フラスコ(機械的撹拌装置、窒素入り口、熱電対及びガラス栓を備えた)にBoc−D−バリン(143.6g、0.661モル)及びジクロロメタン(2.8L)を充填した。反応物を氷浴中で〜3℃に冷却し、次に4−N,N−ジメチルアミノピリジン(124.6g、1.02ミリモル)及びMeldrumの酸(104.8g、0.727ミリモル)を反応物に添加した。次に反応混合物に1−[3−(ジメチルアミノプロピル)]−3−エチルカルボジイミド塩酸(EDCI、139.4g、0.727モル)を5分間にわたり添加し、次に反応混合物を18時間にわたり(1晩)室温に暖めた。反応混合物を5%(w/w)重硫酸カリウム水溶液(4×600mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶液を濃縮又は精製せずに次の段階に直接使用した。少量を濃縮し、以下の分析データを示した。
質量スペクトル(電子スプレー、ネガティブモード):m/z=342(M−1).
HPLC:Rt=5.051分;ABZ+PLUS,3μm,2.1×50mm
勾配:A=水(0.1%TFA)、B=ACN(0.1%TFA)@0.75mL/分
開始時:A:B、90:10.t=0.00〜4.00分(A:B、10:90)、t=4.00〜4.10分(A:B、0:100)、t=4.10〜6.00分(A:B、0:100)
5L用4首フラスコ(機械的撹拌装置、窒素入り口、熱電対及びガラス栓を備えた)に
前記段階Aで調製された(R)−[1−(2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−[1,3]ジオキサン−5−カルボニル)−2−メチル−プロピル]−カルバミン酸、tert−ブチルエステルの溶液(ジクロロメタン中)(〜3.2L)を充填した。反応物を氷浴中で〜3℃に冷却し、酢酸(437g、7.27モル)を添加した。次に反応混合物を1時間にわたり分割して添加されたホウ水素化ナトリウム顆粒(62.5g、1.65ミリモル)で処理した。添加中、反応温度は〜9℃まで上昇し、その温度で1.5時間撹拌し、次に2部分に分割した。各部分を生理食塩水(1L)中に注入し、20分間撹拌(磁石により)し、分配した。各有機相を生理食塩水(3×750mL)及び蒸留水(2×500mL)で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮すると粗生成物を生成した。粗生成物をヘプタン−ジクロロメタン(〜1:1)に溶解し、Bitage 150Mカートリッジ(2.5kgシリカゲル)上に充填し、次にヘプタン(2L)、15:85(14L)、3:7(16L)及び1:1の酢酸エチル−ヘプタン(8L)で溶離すると2種の主要画分を与えた。第1画分は少量の不純物で汚染された所望の物質を生成した。
融点:108−112℃
旋光度:[α]D=−10.2°(c4.15、MeOH、23℃)
第2画分は更なる生成物を生成し、それは以下の分析データを示した。
融点:115−117℃
旋光度:[α]D=−11.2°(c4.18、MeOH、23℃)
質量スペクトル(電子スプレー、ネガティブモード):m/z=328(M−1).
HPLC:Rt=3.700分;ABZ+PLUS,3μm,2.1×50mm
勾配:A=水(0.1%TFA)、B=ACN(0.1%TFA)@0.75mL/分
開始時:A:B、90:10.t=0.00〜4.00分(A:B、10:90)、t=4.00〜4.10分(A:B、0:100)、t=4.10〜6.00分(A:B、0:100)
3L用1首フラスコ(磁石撹拌棒及び窒素入り口を伴うコンデンサーを備えた)に前記の段階Bで調製された(S)−[1−(2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−[1,3]ジオキサン−5−イルメチル)−2−メチル−プロピル]−カルバミン酸、tert−ブチルエステル(147g、0.446モル)及びトルエン(1.4L)を充填した。反応混合物を4時間還流加熱し、次に室温に冷却し、真空濃縮すると残渣の油として粗生成物を生成した。粗生成物をヘプタン(〜200mL)に溶解し、Biotage75L(800gシリカゲル)上に充填し、ヘプタン(1L)、1:9(7L)及び1:3の酢酸エチル−ヘプタン(2L)で溶離すると油として生成物を生成した。
旋光度:[α]D=−71.9°(c1.05、CHCl3、23℃)
lit値(R)+77.4°(c1.4、CHCl3)
旋光度:[α]D=−72.2°(c0.983、MeOH、23℃)
元素分析:C12H21NO3:
予測値:%C=63.41、%H=9.31、%N=6.16
実測値:%C=63.51、%H=9.35、%N=6.41
2L用1首フラスコ(磁石撹拌棒及び窒素入り口を伴うコンデンサーを備えた)に前記の段階Cで調製された(S)−2−イソプロピル−5−オキソ−ピロリジン−1−カルボン酸、tert−ブチルエステル(77.4g、0.341モル)及びアセトン(260mL)を充填した。この溶液に1Mの水酸化ナトリウム水溶液(408mL、0.408モル)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。アセトンを真空除去し、生成された水性スラーリーを激しく撹拌しながら固形重硫酸ナトリウム(55g、0.45モル)の添加により酸性化し、脱イオン水で1Lに希釈した。スラーリーを2時間撹拌し、生成された白色固体を濾取し、脱イオン水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥すると白色固体として生成物を生成した。
融点:107〜109℃
旋光度:[α]D=−6.40°(c4.13、MeOH、23℃)
lit値(R)+2.9°(c1.4、EtOH)
質量スペクトル(電子スプレー、ポジティブモード):m/z=267.9(M+Na)
元素分析:C12H23NO4:
予測値:%C=58.75、%H=9.45、%N=5.71
実測値:%C=58.84、%H=9.21、%N=5.60
融点:91〜95℃
旋光度:[α]D=+5.49°(c3.16、MeOH、23℃)
質量スペクトル(電子スプレー、ポジティブモード):m/z=268.0(M+Na)
カールフィッシャー滴定:0.20%(w/w);0.3モル当量の水和物を示した
元素分析:C12H23NO4・0.3H2O:
予測値:%C=57.49、%H=9.49、%N=5.59
実測値:%C=57.78、%H=10.04、%N=5.21
融点:94〜96℃
旋光度:[α]D=−8.52°(c4.08、MeOH、23℃)
質量スペクトル(電子スプレー、ポジティブモード):m/z=357.9(M+Na)
元素分析:C19H29NO4:
予測値:%C=68.03、%H=8.71、%N=4.18
実測値:%C=68.06、%H=8.97、%N=4.07
HPLC:Rt=4.157分;ABZ+PLUS,3μm,2.1×50mm
勾配:A=水(0.1%TFA)、B=ACN(0.1%TFA)@0.75mL/分
開始時:A:B、90:10.
t=0.00〜4.00分(A:B、10:90)、t=4.00〜4.10分(A:B、0:100)、t=4.10〜6.00分(A:B、0:100)
キラルHPLC:Rt=5.865分;Chiralpak AD,10μm,4.6×250mm
アイソクラチック:ヘキサン:イソ−プロパノール(9:1)
融点:94〜96℃
質量スペクトル(電子スプレー、ポジティブモード):m/z=357.9(M+Na)
HPLC:Rt=4.208分;ABZ+PLUS,3μm,2.1×50mm
勾配:A=水(0.1%TFA)、B=ACN(0.1%TFA)@0.75mL/分
開始時:A:B、90:10.
t=0.00〜4.00分(A:B、10:90)、t=4.00〜4.10分(A:B、0:100)、t=4.10〜6.00分(A:B、0:100)
キラルHPLC:Rt=11.376分;Chiralpak AD,10μm,4.6×250mm
アイソクラチック:ヘキサン:イソ−プロパノール(9:1)
mp 184.5℃
mp 196.8〜274℃
mp 238℃
H−D−Ser(t−ブチル)OCH3・HCl、4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(4−テトラヒドロピラニル)−酪酸(0.5g、1.8ミリモル)及びHOBT(0.32g、2.4ミリモル)の氷冷溶液(50mLのCH2Cl2中)にTEA(0.7mL)を添加し、次に1,3−ジメチルアミノプロピル−3−エチルカルボジイミド(EDC、0.45g、2.4ミリモル)を添加した。反応混合物を室温に暖め、1晩撹拌した。酢酸エチル(200mL)を添加した。溶液を希HCl酸溶液(約0.1N、50mL)、NaHCO3飽和水溶液及びNaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した。濾取後、EtOAcを蒸発させると、粗油として3−(R)−tert−ブトキシ−2−[4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4S−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ブチリルアミノ]−プロピオン酸メチルエステルを生成した。
MH+ 444.9
段階Aで単離した油(0.8g、1.8ミリモル)の溶液(50mLの、CH2Cl2中5%のTFA中)を室温で4時間撹拌した。溶媒及び大部分のTFAを蒸発させ、EtOAc(100mL)を添加した。有機抽出物をNaHCO3水溶液及び生理食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で洗浄し、蒸発させると油として2−[4−アミノ−4−(S)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ブチリルアミノ]−3−(R)−tert−ブトキシ−プロピオン酸メチルエステルを生成した。
MH+ 345.0
段階Cで単離した油(0.5g、1.4ミリモル)及び2−ニトロ−5−フェノキシ−ベンズアルデヒド(0.35g、1.4ミリモル)の溶液(50mLのメチレンクロリド中)を室温で5時間撹拌し、次にNaBH(OAc)3(0.6g、2.8ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。次に反応混合物をEtOAc(100mL)中に注入した。有機層を生理食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾取し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(1:1のヘプタン/EtOAc)により精製すると3−(R)−tert−ブトキシ−2−[4−(2−ニトロ−5−フェノキシ−ベンジルアミノ)−4−(S)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ブチリルアミノ]−プロピオン酸メチルエステルを油として生成した。
MH+ 571.9
段階Cで単離した油(0.37g、0.65ミリモル)の溶液(10mLのMeOH中)にN2下で10%活性炭素上Pd0.05gを添加した。反応混合物を5psi下で2時間水素化にかけた。触媒を濾去し、濾液を蒸発させると2−[4−(2−アミノ−5−フェノキシ−ベンジルアミノ)−4−(S)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ブチリルアミノ]−3−(R)−tert−ブトキシ−プロピオン酸メチルエステルを油として生成した。
MH+ 542.0
段階Dで単離した油(0.29g、0.53ミリモル)の溶液にBrCN(CH2Cl2中3M、0.18mL)(20mLのEtOH中)を室温で1晩撹拌した。EtOHを蒸発させると油を生成し、それをジエチルエーテル(50mL)中で30分間撹拌した。形成された沈殿物を回収すると2−[4−(2−アミノ−6−フェノキシ−4H−キナゾリン−3−イル)−4−(S)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ブチリルアミノ]−3−(R)−tert−ブトキシ−プロピオン酸メチルエステルを固体としてその対応するHBr塩として生成した。
MH+ 567.9
段階Eで単離した固体(0.4g、0.7ミリモル)の溶液(20mLのMeOH及び1mLの水中)にLiOH(0.04g、1.7ミリモル)を添加した。溶液を室温で1晩撹拌し、次にクエン酸で酸性化(pH=2)した。MeOHを真空除去すると粗油を生成し、それをGilsonHPLCにより精製すると2−[4−(2−アミノ−6−フェノキシ−4H−キナゾリン−3−イル)−4(S)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ブチリルアミノ]−3(R)−tert−ブトキシ−プロピオン酸をそのTFA塩として生成した。
MH+ 553.8
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.17(s,9H),1.60−2.40(m,9H),3,28−3.36(m,2H),3.62(m,1H),3.83−3.97(m,4H),4.14(d,J=14.4Hz,1H),4.32(d,J=14.4Hz,1H),4.48(m,1H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),6.95(m,3H),7.1(m,2H),7.30(t,J=7.6Hz,2H).
段階Hで単離した塩(0.4g)の溶液(5mLの30%TFA/CH2Cl2中)を室温で1晩撹拌した。溶媒を蒸発させると粗油を生成し、それをGilsonHPLCにより精製するとTFA塩としての2−[4−(2−アミノ−6−フェノキシ−4H−キナゾリン−3−イル)−4S−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ブチリルアミノ]−3R−ヒドロキシ−プロピオン酸を生成した。
MH+ 497.9
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.27−1.36(m,4H),1.67−1.78(m,4H),2.17−2.46(m,3H),3,23−3.34(m,2H),3.85−3.95(m,5H),3.83−3.97(m,4H),4.15(d,J=14.3Hz,1H),4.33(d,J=14.3Hz,1H),4.48(m,1H),6.73(d,J=2.0Hz,1H),6.95(m,4H),7.11(t,J=7.38Hz,1H),7.3(m,2H).
Boc−D−Ser(ベンジル)−OH(1g、3.4ミリモル)、CH3I(ジエチルエーテル中2M、16mL)の溶液(16mLのDMF中)を0℃に冷却し、次にNaH(60重量%、0.31g、7.2ミリモル)を添加した。反応混合物を0℃未満で5時間撹拌し、次に冷凍庫内で1晩保存した。更なるCH3I(ジエチルエーテル中2M、5mL)を添加し、5時間撹拌を継続した。反応物を水でクエンチし、HClでpH3に酸性化し、次にジエチルエーテル(4×100mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させると3R−ベンジルオキシ−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオン酸を粗油として生成した。
MH+ 210.0(MH+−Boc)
段階Aで単離した油(1.1g、3.4ミリモル)、濃H2SO4(0.7mL)の溶液(50mLのMeOH中)を24時間還流した。更なるH2SO4(1mL)を添加し、反応混合物を更に5時間還流した。MeOHを真空除去した。次に反応混合物にCH2Cl2(100mL)を添加し、水層をNH4OHで塩基性にした。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した(2×100mL)。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾取し、蒸発させると3R−ベンジルオキシ−2−メチルアミノ−プロピオン酸メチルエステルを油として生成した。
MH+ 223.9
段階Cで単離した油(0.7g、3ミリモル)、4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−シクロヘキシル−酪酸(0.76g、3ミリモル)及びHOBT(0.6g、4.4ミリモル)の氷冷溶液(100mLのCH2Cl2中)にTEA(0.87mL、7ミリモル)を添加し、次に1,3−ジメチルアミノプロピル−3−エチルカルボジイミド(EDC、0.8g、4.2ミリモル)を添加した。反応混合物を室温に暖め、1晩撹拌した。反応混合物をクエン酸水溶液を添加することにより酸性化した。次にこの混合物をEtOAc(2×100mL)により抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、蒸発させると3R−ベンジルオキシ−2−{[4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4S−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ブチリル]−メチル−アミノ}−プロピオン酸メチルエステルを油として生成した。
MH+ 429.9
段階Cで単離した油(1.5g、3ミリモル)の溶液(100mLの10%CH2Cl2中)を室温で5時間撹拌した。溶媒及び大部分のTFAを蒸発させると溶液を生成し、それをNaHCO3飽和水溶液で塩基性にし、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、蒸発させると2−{[4−アミノ−4S−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ブチリル]−メチル−アミノ}−3R−ベンジルオキシ−プロピオン酸メチルエステルを油として生成した。
MH+ 392.9
段階Dで単離した油(0.5g、1.3ミリモル)、2−ニトロ−5−フェノキシ−ベンズアルデヒド(0.33g、1.3ミリモル)の溶液(50mLのメチレンクロリド中)を室温で1晩撹拌した。NaBH(OAc)3(0.58g、2.6ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。次に反応混合物をEtOAc(100mL)中に注入した。有機層を生理食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾取し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(1:1のヘプタン:EtOAc)により3R−ベンジルオキシ−2−{メチル−[4−(2−ニトロ−5−フェノキシ−ベンジルアミノ)−4S−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ブチリル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステルを油として生成した。
MH+ 620.8
段階Eで単離した油(0.5g、0.8ミリモル)の溶液(10mLのMeOH中)にN2下で0.1gの10%活性炭素上Pdを添加した。反応混合物を5psi下で2時間水素化にかけた。触媒を濾去し、濾液を蒸発させると2−{[4−(2−アミノ−5−フェノキシ−ベンジルアミノ)−4S−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ブチリル]−メチル−アミノ}−3R−ベンジルオキシ−プロピオン酸メチルエステルを油として生成した。
MH+ 590.8
段階Fで単離した油(0.48g、0.8ミリモル)、BrCN(CH2Cl2中3M、0.41mL)の溶液(50mLのEtOH中)を室温で1晩撹拌した。EtOHを蒸発させた。生成された油をジエチルエーテル(50mL)中で30分間撹拌し、形成した沈殿物を回収すると2−{[4−(2−アミノ−6−フェノキシ−4H−キナゾリン−3−イル)−4S−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ブチリル]−メチル−アミノ}−3R−ベンジルオキシ−プロピオン酸メチルエステルを固体として、その対応するHBr塩として生成した。
MH+ 615.8
段階Gで単離した固体(0.24g、0.4ミリモル)の溶液(30mLのMeOH中)に1NのNaOH(0.6mL)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌し、次にクエン酸で酸性化した。メタノールを蒸発させると粗油を生成し、それをGilsonHPLCにより精製すると2−{[4−(2−アミノ−6−フェノキシ−4H−キナゾリン−3−イル)−4S−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ブチリル]−メチル−アミノ}−3R−ベンジルオキシ−プロピオン酸をそのTFA塩として生成した。
MH+ 601.7
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.18−2.18(m,11H),2.9(s,3H),3,27−3.36(m,2H),3.8−4.0(m,4H),4.18−4.25(m,2H),4.50(d,J=11.87Hz,1H),4.55(d,J=11.87Hz,1H),6.7(d,1H,J=2.6Hz),6.8−7.0(m,4H),7.1−7.2(m,2H),7.28−7.33(m,6H).
4−{[4−(2−アミノ−6−フェノキシ−4H−キナゾリン−3−イル)−4S−シクロヘキシル−ブチリル]−メチル−アミノ}−S,R−シクロヘキサンカルボン酸(1.51g、2.3ミリモル)及びトリエチルアミン(0.95mL、6.8ミリモル)の撹拌溶液(50mLのジクロロメタン中)にジ−tert−ブチルジカーボネート(1.25g、5.7ミリモル)を添加した。次に反応混合物を室温で1晩撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.8ミリモル)を添加した。反応混合物を更に48時間室温で撹拌した。ジクロロメタン(50mL)を添加した。反応混合物を塩酸水溶液(1.0M)で2回そして水で1回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮すると白色固体を生成した。固体をTHF(20mL)に溶解した。水酸化ナトリウム(1N、3.8mL、3.8ミリモル)を添加した。溶液を室温で1晩撹拌した。塩酸水溶液(1.0N)を添加することにより溶液をpH4に酸性化した。溶液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮すると4−{[4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−フェノキシ−4H−キナゾリン−3−イル)−4S−シクロヘキシル−ブチリル]−メチル−アミノ}−S,R−シクロヘキサンカルボン酸を白色固体として生成した。
MH+ 647.4
段階Aで単離した白色固体(0.104g、0.16ミリモル)、塩化アンモニウム(0.017g、0.32ミリモル)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、0.48ミリモル)の撹拌溶液(1.0mLのDMF中)にHBTU(0.073g、0.19ミリモル)を添加した。室温で1晩撹拌後、反応混合物をジエチルエーテル(3.0mL)で希釈した。反応混合物を塩酸水溶液(1.0N)で2回、水で1回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。反応混合物を濾過し、濃縮すると残渣を生成した。残渣をジクロロメタン(1.0mL)中に溶解した。トリフルオロ酢酸(1.0mL)を添加した。生成された溶液を室温で1時間撹拌した。次に溶液を濃縮すると残渣を生成した。残渣をHPLCにより精製すると4−{[4−(2−アミノ−6−フェノキシ−4H−キナゾリン−3−イル)−4S−シクロヘキシル−ブチリル]−メチル−アミノ}−S,R−シクロヘキサンカルボン酸アミドを白色固体として生成した。
MH+ 546.7
1H NMR(300MHz,DMSO):δ7.83(s,1H),7.39(m,1H),6.90−7.20(m,5H),6.74(m,1H),4.30−4.47(m,2H),3.50−3.90(broad m,3H).2.00−2.40(m,5H),1.00−2.00(m,2H).
室温のN−フタロイルグリシン(11.92g、58ミリモル)の撹拌溶液(200mLのジクロロメタン中)にオキサリルクロリド(7.5mL、87ミリモル)を添加した。次にDMF(2滴)を添加した。生成された溶液を室温で4時間撹拌後、濃縮した。次にジクロロメタン(100mL、無水)を残渣に添加した。ベンジルアミン(9.5mL、87ミリモル)を生成された溶液に緩徐に添加した。次にトリエチルアミン(12mL、87ミリモル)を溶液中に緩徐に添加した。トリエチルアミンの添加完了の30分後、ジクロロメタン(200mL)及びメタノール(50mL)を添加した。生成された溶液を2NのHCl溶液で2回、1NのNaOH溶液で1回そして1NのHClで1回抽出し、次にMgSO4上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮するとN−ベンジル−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−アセトアミドを白色固体として生成した。
MH+=294.9
段階Aで単離した白色固体(8.02g、27.2ミリモル)の溶解(100mLのアセトニトリル中)を還流加熱により達成した。溶液を0℃に冷却後、NaN3(2.30g、35.4ミリモル)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(10g、35.4ミリモル)を添加した。次に生成された溶液を室温で1晩撹拌した。ジクロロメタン(200mL)を添加した。生成された溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で3回、そして生理食塩水で1回洗浄し、次にMgSO4上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮すると2−(1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオンを白色固体として生成した。
MH+=320.0
段階Bで単離した固体(7.88g、24.7ミリモル)の撹拌溶液(300mLのエタノール中)にヒドラジン(1.58g、49.3ミリモル)を添加した。次に反応混合物を4時間還流した。室温に冷却後、溶液からの白色固体を濾去した。濾液を濃縮した。アセトニトリル(50mL)を残渣に添加した。溶液からの沈殿物を濾去した。濾液を濃縮すると無色の油を生成し、それを1NのHCl(ジエチルエーテル中)で処理するとC−(1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−イル)−メチルアミンを白色固体として、その対応するHCl塩として生成した。
MH+=190.1
段階Cで単離した固体(3.27g、14.5ミリモル)の撹拌溶液(100mLのメタノール中)に酢酸ナトリウム(1.43g、17.4ミリモル)及びシクロヘキサノン(1.65mL、15.9ミリモル)を添加した。生成された溶液を濃縮し、次にTHF(50mL)及びジクロロメタン(50mL)を添加した。溶液を0℃に冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(6.14g、29ミリモル)を添加した。生成された溶液をこの温度で6時間撹拌し、次に室温で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を生成した。残渣を1Nの塩酸溶液(50mL)に溶解した。生成された溶液をジエチルエーテルで1回抽出した。溶液から発泡を認めなくなるまで、重炭酸ナトリウムを水溶液中に緩徐に添加した。溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をMgSO4上で乾燥した。溶液を濃縮すると(1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘキシル−アミンを無色の油として生成した。
MH+=272.1
4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−シクロヘキシル−酪酸(2.63g、9.2ミリモル)、段階Dで単離した油(2.50g、9.2ミリモル)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.2mL、18.4ミリモル)の撹拌溶液(50mLのDMF中)に、HBTU(4.19g、11.0ミリモル)を添加した。室温で1晩撹拌後、溶液をジエチルエーテル(200mL)で希釈した。溶液を水で3回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に溶液を濃縮すると{3−[(1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘキシル−カルバモイル]−1S−シクロヘキシル−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを無色の油として生成した。
MH+=539.2
段階Eで単離した油(2.34g、4.3ミリモル)の撹拌溶液(50mLのTHF及び50mLのエタノール中)にPd(OH)2(3.25g、炭素上20%)を添加した。溶液を室温で50psi下で5時間水素化した。溶液を濾過し、濃縮すると白色固体を生成した。MH+=449.0。白色固体(1.29g、2.9ミリモル)の溶液(21mLのジクロロメタン中)にトリフルオロ酢酸(21mL)を添加した。生成された溶液を室温で1時間撹拌し、次に濃縮すると、その対応するTFA塩としての残渣として4−アミノ−4S,N−ジシクロヘキシル−N−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−ブチルアミドを生成した。
段階Gで単離した物質(0.66g)の撹拌溶液(30mLのメタノール中)に2−ニトロ−5−フェノキシ−ベンズアルデヒド(0.318g、1.3ミリモル)及び酢酸ナトリウム(0.32g、3.9ミリモル)を添加した。生成された溶液を濃縮して乾燥させた。ジクロロメタン(30mL)、THF(30mL)及び4Åの分子ふるい(4g)を添加した。室温で1時間撹拌後、生成された溶液を0℃に冷却した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.55g、2.6ミリモル)を溶液中に緩徐に添加した。溶液を0℃で8時間撹拌し、次に室温で1晩暖めた。ジエチルエーテル(200mL)を添加した。生成された溶液を濾過し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で3回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮すると4S,N−ジシクロヘキシル−4−(2−ニトロ−5−フェノキシ−ベンジルアミノ)−N−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−ブチルアミドを僅かに着色した油として生成した。
MH+=575.8
段階Hで単離した油(0.35g、0.6ミリモル)の溶液(20mLのエタノール及び20mLのTHF中)に、10%炭素上パラジウム(0.27g)を添加した。生成された溶液を20psiで1時間の水素化にかけた。生成された溶液を濾過した。臭化シアン(ジクロロメタン中3M、0.30mL、0.9ミリモル)を添加した。溶液を室温で1晩撹拌した。次に溶液を濃縮すると残渣を生成した。残渣をHPLCにより精製すると4−(2−アミノ−6−フェノキシ−4H−キナゾリン−3−イル)−4S,N−ジシクロヘキシル−N−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−ブチルアミドをその対応するTFA塩として白色固体として生成した。
MH+=570.9
1H NMR(300MHz,DMSO):δ7.85(s,2H),6.73−7.41(m,8H),4.63(s,2H),4.35−4.50(m,2H),3.79−3.82(m,2H).2.00−2.45(m,3H),1.00−2.00(m,23H).
実施例152、段階Cの生成物にアミノアセトニトリル塩酸塩を置き換えることを除いて、実施例152、段階Dの方法に従って、シロヘキシルアミノ−アミノアセトニトリルを白色固体として調製した。
MH+=139.1
実施例152、段階Dの生成物に対し実施例153、段階Aの生成物を置き換えることを除いて、実施例152、段階Eの方法に従って、[3−(シアノメチル−シクロヘキシル−カルバモイル)−1S−シクロヘキシル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを僅かに着色した油として調製した。
MH+=406.4
段階Bで単離した油(6.10g、15.0ミリモル)の撹拌溶液(20mLのジクロロメタン中)にトリフルオロ酢酸(20mL)を添加した。生成された溶液を室温で2時間撹拌した。次に溶液を濃縮した。塩酸溶液(1N、10mL)を残渣に添加した。生成された溶液をジエチルエーテルで1回抽出した。水溶液から発泡を認めなくなるまで重炭酸ナトリウムを添加した。水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。生成された溶液を濾過し、濃縮すると灰色の固体として[(4−アミノ−4S−シクロヘキシル−ブチリル)−シクロヘキシル−アミノ]−酢酸を生成した。
MH+=324.0
段階Cで単離した固体(3.40g、10.5ミリモル)の撹拌溶液に、2−ニトロ−5−フェノキシ−ベンズアルデヒド(2.71g、11.1ミリモル)(20mLのTHF中)、ジクロロメタン(40mL)及び4Å分子ふるい(6g)を添加した。室温で1時間撹拌後、溶液を0℃に冷却した。トリアセトキシ−ホウ水素化ナトリウム(4.72g、22.3ミリモル)を溶液中に緩徐に添加した。生成された溶液を0℃で8時間撹拌し、次に室温に1晩暖めた。ジエチルエーテル(200mL)を添加した。生成された溶液をCeliteパッドを通して濾過した。濾液を1NのHCl溶液で3回抽出した。合わせたHCl水溶液抽出物は固形の重炭酸ナトリウムを添加することにより中和した。水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮すると{シクロヘキシル−[4−Sシクロヘキシル−4−(2−ニトロ−5−フェノキシ−ベンジルアミノ)−ブチリル]−アミノ}−酢酸を僅かに着色した油として生成した。
MH+=551.0
実施例152、段階Gの生成物に対して前記の段階Dの生成物を置き換えることを除いて、実施例152、段階Hの方法に従い、白色固体として{[4−(2−アミノ−6−フェノキシ−4H−キナゾリン−3−イル)−4S−シクロヘキシル−ブチリル]−シクロヘキシル−アミノ}−酢酸を調製した。
MH+=546.0
1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.80(s,1H),7.91(s,1H),6.96−7.47(m,8H),4.35−4.50(m,2H),3.81−3.87(m,3H).2.00−2.45(m,5H),1.00−2.00(m,23H).
0℃のBoc−D−シクロヘキシルグリシン(4.25g、16.5ミリモル)及びトリエチルアミン(2.7ml、19.8ミリモル)の撹拌溶液(100mLのTHF中)にエチルクロロホルメートを添加した。生成された溶液をこの温度で1時間撹拌した。N−メチル−N−ニトロソ尿素(6.0g、58.2ミリモル)から調製直後のジエチルエーテル中ジアゾメタンを溶液中に緩徐に添加した。溶液を0℃で2時間、次に室温で1晩撹拌した。酢酸エチル(100mL)を添加した。溶液を塩酸水溶液(1.0N)で1回、重炭酸ナトリウム飽和溶液で1回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮すると白色固体を生成した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.40(br s,1H),5.12(br m,1H),4.04(br m,1H),0.98−1.76(m,11H),1.43(s,9H).
0℃の段階Aで単離した白色固体(4.99g、17.6ミリモル)の撹拌溶液(100mLのTHF及び10mLの水の溶媒混合物中)に、トリフルオロ酢酸銀(0.78g、3.5ミリモル)(トリエチルアミン(7.3mL、52.7ミリモル)中)を添加した。生成された溶液を室温の暗所で4時間撹拌した。次にジエチルエーテル(100mL)を添加した。生成された溶液を水酸化ナトリウム水溶液(1.0N)で3回抽出した。合わせた水相を2NのHCl溶液で酸性化した。生成された溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮すると3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシル−プロピオン酸を僅かに着色した固体として生成した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.63(broad s,1H),3.74(broad m,1H),2.57(broad m,2H),0.98−1.76(m,11H),1.44(s,9H).
4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−シクロヘキシル−酪酸及びN−(4−シアノシクロヘキシル)に対して前記の段階Bからの固体を、実施例152、段階Dで単離した油に対してN−メチルアミン塩酸を置き換えることを除いて、実施例152、段階Eの方法に従って僅かに着色した油を得た。
MH+=292.0
実施例153、段階Bで単離した固体に対して僅かに着色した油を置き換えることを除いて、実施例153、段階Cに従って、3−アミノ−N−(4−シアノシクロヘキシル)−3S−シクロヘキシル−N−メチル−プロピオンアミドを僅かに着色した油として調製した。
実施例153、段階Cで単離した固体に対して前記の段階Cで単離した油を置き換えることを除いて、実施例153、段階Dの方法に従って、(1.63g、89%)のN−(4−シアノシクロヘキシル)−3S−シクロヘキシル−N−メチル−3−(2−ニトロ−5−フェノキシ−ベンジルアミノ)−プロピオンアミドを僅かに着色した固体として調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.14(m,1H),6.90−7.50(m,7H),4.96(s,2H),2.89(s,3H),2.50−2.83(m,3H),2.07(m,2H),1.08−1.79(m,15H).
実施例152、段階Gで単離した油に対して前記の段階Dで単離した油を置き換えることを除いて、実施例152、段階Hの方法に従って、3−(2−アミノ−6−フェノキシ−4H−キナゾリン−3−イル)−N−(4−シアノ−シクロヘキシル)−3S−シクロヘキシル−N−メチル−プロピオンアミドを白色固体として調製した。
MH+=513.9
1H NMR(300MHz,DMSO):δ8.00(broad s,2H),6.89−7.43(m,8H),4.09−4.51(m,3H),2.77(s,3H),2.60−2.95(m,4H),1.00−2.00(m,19H).
0℃のBoc−L−オクタヒドロインドール−2S−カルボン酸(0.98g、3.64ミリモル)の撹拌溶液(20mLのジクロロメタン及び3.0mLのメタノールの溶媒混合物中)に(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2.0M、5.5mL、10.9ミリモル)を添加した。生成された溶液を室温で2時間撹拌した。次に溶液を濃縮して残渣を生成した。残渣をジクロロメタン(11mL)に溶解した。次にTFA(11mL)を添加した。生成された溶液を室温で1時間撹拌した。次に溶液を濃縮した。水(20mL)、次に過剰な固形の重炭酸ナトリウムを添加した。生成された溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮すると無色の油としてオクタヒドロ−インドール−2S−カルボン酸メチルエステルを生成した。
MH+=184.1
実施例152、段階Dで単離した油に対して前記の段階Aで単離した油を置き換えることを除いて、実施例152、段階Eの方法に従い、1−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−シクロヘキシル−ブチリル)−オクタヒドロ−インドール−2S−カルボン酸メチルエステルを僅かに着色した油として調製した。
MH+=450.9
実施例153、段階Bで単離した油に対して前記の段階Bで単離した油を置き換えることを除いて、実施例153、段階Cの方法に従い、1−(4−アミノ−4−シクロヘキシル−ブチリル)−オクタヒドロ−インドール−2S−カルボン酸メチルエステルを灰色の固体として調製した。
MH+=351.2
実施例3、段階Cで単離した固体に対して前記の段階Cで単離した固体を置き換えることを除いて、実施例153、段階Dの方法に従い、1−[4−S−シクロヘキシル−4−(2−ニトロ−5−フェノキシ−ベンジルアミノ)−ブチリル]−オクタヒドロ−インドール−2S−カルボン酸メチルエステルを僅かに着色した油として調製した。
MH+=578.2
実施例152、段階Gで単離した油に対して前記の段階Dで単離した油を置き換えることを除いて、実施例152、段階Hの方法に従い、1−[4−(2−アミノ−6−フェノキシ−4H−キナゾリン−3−イル)−4S−シクロヘキシル−ブチリル]−オクタヒドロ−インドール−2S−カルボン酸メチルエステルを白色固体として調製した。
MH+=573.3
段階Eで単離した固体(0.1365g、0.20ミリモル)の撹拌溶液(1.0mLのTHF及び1.0mLのメタノールの溶媒混合物中)に、水酸化ナトリウム水溶液(1.0M、0.6mL、0.60ミリモル)を添加した。生成された溶液を室温で3時間撹拌した。次に溶液を塩酸水溶液(2.0M)で酸性化した。溶液をHPLCにより精製すると1−[4−(2−アミノ−6−フェノキシ−4H−キナゾリン−3−イル)−4S−シクロヘキシル−ブチリル]−オクタヒドロ−インドール−2S−カルボン酸を白色固体として生成した。
MH+=559.3
1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.96(s,1H),8.03(s,2H),7.34−7.62(m,2H),6.95−7.23(m,6H),4.10−4.50(m,3H),3.71−3.81(m,1H),3.05−3.09(m,1H),0.73−2.34(m,28H).
2−シクロヘキシルアミノ−エタノール(11.6g、81ミリモル)を1:1のジオキサン:水の混合物(200mL)中に取り入れ、次に炭酸ナトリウム(8.6g、81ミリモル)を添加した。生成された溶液を氷浴で冷却し、Boc−無水物(18.6mL、81ミリモル)(50mLのジオキサン中)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌し、次に水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を1NのHCl、飽和NaHCO3及び生理食塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空除去すると透明な油を生成した。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ1.0−1.3(m,4H),1.4(s,9H),1.45−1.8(m,6H),3.1(s,2H),3.4(m,2H),3.7(s,1H),4.6(m,1H).
段階Aからの油(4.67g、19.2ミリモル)及びβ−D−グルコース五酢酸(15g、38ミリモル)を無水DCM(50mL)中に取り入れた。反応混合物を氷浴で冷却し、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル付加物(23.86mL、190ミリモル)を緩徐に添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。反応が完了し、Boc基が除去された。反応混合物を氷水中に注入し、DCMで抽出した。DCM抽出物を合わせ、冷却飽和NaHCO3及び生理食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空除去すると残渣を生成し、それを95/5のDCM/MeOHによる順相カラム上で精製すると油を生成した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.0−1.3(m,5H),1.6−1.9(m,6H),1.95(s,3H),1.98(s,3H),2.05(s,3H),2.1(s,3H),2.38(m,1H),2.75(m,2H),3.64(m,2H),3.94(m,1H),4.12(m,1H),4.26(m,1H),4.55(d,1H),4.98(t,1H),5.1(t,1H),5.2(t,1H).
段階Bからの油(3.0g、6.3ミリモル)の溶液(35mLのDMF中)に4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−シクロヘキシル−酪酸(1.85g、6.3ミリモル)、HOBT(1.06g、7.9ミリモル)、EDC(1.5g、7.9ミリモル)及びDIPEA(1.6mL、9.5ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を飽和NaHCO3及び生理食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を95/5のDCM/MeOHにより順相カラム上で精製すると淡黄色の油を生成した。
MH+ 741.0
段階Cからの油(2.0g、2.7ミリモル)をDCM(20mL)中に取り込み、次にTFA(10mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空除去すると残渣を生成し、それを更に精製することなく次の段階に使用した。
MH+ 641.0
段階Dからの生成物(1.0g、1.56ミリモル)及び2−ニトロ−5−フェノキシ−ベンズアルデヒド(0.42g、1.56ミリモル)をメタノール(20mL)中に取り入れ、室温で1晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却した。ホウ水素化ナトリウムペレット(0.18g、4.8ミリモル)を添加し、反応混合物を発泡させた。1時間後、反応物を酢酸でクエンチして中性のpHにした。酢酸エチルを添加し、生成された溶液をNaHCO3飽和溶液及び生理食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空除去すると残渣を生成し、それを98/2のDCM/MeOHにより順相カラム上で精製すると残渣を生成した。
MH+ 867.9
Eからの残渣(0.5g、0.57ミリモル)をエタノール(15mL)中に取り込み、10%Pd/C(0.10g)を添加した。反応混合物をH2下で4時間撹拌した。次に反応混合物をCeliteを通して濾過した。溶媒を除去すると粗物質として残渣を生成した。
MH+ 837.9
段階Fからの粗物質(0.5g、0.57ミリモル)をエタノール(8mL)中に取り入れ、次に3Mの臭化シアン(0.288mL、0.86ミリモル)(DCM中)を添加した。反応混合物を80℃で2.5時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和溶液でクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空除去すると残渣を生成し、それを97.5/2.5のDCM/MeOHによる順相カラム上で精製すると白色固体を生成した。
MH+ 863.0
段階Gで調製した白色固体(0.10g、0.12ミリモル)の溶液(4mLのメタノール中)にヒドラジン一水和物(75μL、2.4ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をHPLC上で精製した。所望の画分を飽和NaHCO3で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をイソプロパノール(4mL)中に取り込み、1NのHClを添加し、次に水(8mL)を添加した。生成された溶液を凍結乾燥すると白色粉末として主題化合物を生成した。
MH+ 695.4
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.8−1.3(m,10H),1.32−1.75(m,12H),1.8−2.8(m,5H),3.2−4.5(m,16H),6.65(s,1H),6.8(m,3H),7.1(m,2H),7.30(m,2H),7.9(s,2H),10.6(s,1H).
Org.Biomol.Chem.,2003,1,767−771に開示された方法に従って合成された、イミダゾール−1−カルボン酸3,4,5,6−テトラキス−ベンジルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチルエステル(0.114g、0.18ミリモル)をN2下でTHF(10mL)中に取り入れた。1,3−ジアミノプロパン(0.067mL、0.72ミリモル)及びトリエチルアミン(0.278mL、1.8ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、生成された溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水及び生理食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると黄色の油を生成し、それを更に精製せずに次の段階に使用した。
MH+ 641.0
段階Aからの黄色の油(0.10g、0.16ミリモル)及びシクロヘキサノン(0.032mL、0.32ミリモル)をTHF(10mL)中に取り入れた。次に反応混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.135g、0.64ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で1晩撹拌した。酢酸エチルを添加し、生成された溶液をNaHCO3飽和水溶液及び生理食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると油を生成し、それを更に精製せずに次の段階に取り入れた。
MH+ 723.0
段階Bからの油(2.58g、3.6ミリモル)の溶液(35mLのDMF中)に(S)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−シクロヘキシル酪酸(1.27g、4.5ミリモル)、HOBT(0.73g、5.4ミリモル)、EDC(1.0g、5.4ミリモル)及びDIPEA(1.25mL、7.2ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、生成された混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をNaHCO3飽和水溶液及び生理食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を99:1のDCM:MeOHによる順相カラム上で精製すると淡黄色の油を生成した。
MH+ 989.9
段階Cからの油(1.58g、0.16ミリモル)をDCM(20mL)中に取り入れ、次にTFA(10mL)を添加した。溶液を室温で2時間撹拌し、次にNaHCO3飽和水溶液でクエンチした。生成された混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると粗生成物を生成し、それを更に精製せずに次の段階に使用した。
MH+ 890.0
段階Dからの粗生成物(1.4g、1.6ミリモル)及び2−ニトロ−5−フェノキシ−ベンズアルデヒド(0.48g、2.0ミリモル)をメタノール(20mL)中に取り入れ、室温で2時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウムペレット(0.30g、6.7ミリモル)を添加し、反応物が発泡することを認めた。30分後、反応物を水でクエンチした。生成された溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をNaHCO3飽和水溶液及び生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると残渣を生成した。残渣を98:2のDCM:MeOHによる順相カラム上で精製すると生成物を生成した。
MH+ 1116.8
段階Eからの生成物(0.35g、0.3ミリモル)を50:50のエタノール/酢酸エチル溶媒混合物(15mL)中に取り入れ、次に10%Pd/C(0.080g)を添加した。反応物をH2バルーン下で1時間撹拌した。溶液をCeliteを通して濾過した。濾液を濃縮すると粗生成物を生成した。
MH+ 1086.8
段階Fからの粗生成物(0.32g、0.3ミリモル)をエタノール(4mL)中に取り入れ、次にDCM中3Mの臭化シアン(0.157mL、0.45ミリモル)を添加した。反応物を80℃で2.5時間撹拌した。反応物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、生成された混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると残渣を生成した。残渣を97.5:2.5のDCM:MeOHによる順相カラム上で精製すると生成物を生成した。
MH+ 1111.8
段階Gからの生成物(0.40g、0.36ミリモル)を4:3:3のEtOAc:トルエン:MeOHの溶媒混合物(20mL)中に取り入れ、次に10%Pd/C(200mg)を添加した。H2を添加し、反応混合物を50psi下で1晩震盪した。触媒を濾去し、溶媒を真空除去した。反応を更に5回反復した。触媒を濾去し、溶媒を真空除去すると残渣を生成した。残渣をHPLCにより精製すると対応するTFA塩を生成し、それをNaHCO3飽和水溶液で塩基性にし、次にHClを添加すると白色粉末として主題化合物を生成した。
MH+ 752.0
1H NMR(300MHz,DMSO):δ0.9−1.3(m,8H),1.4−1.85(m,16H),2.0−2.4(m,3H),2.85−3.6(m,13H),3.75−4.5(m,5H),4.85(s,1H),6.97(m,5H),7.15(t,1H),7.40(t,2H),7.98(s,2H),10.9(m,1H).
以下の標準試薬が本アッセイで使用された:クエン酸ナトリウム三ナトリウム塩二水和物(Sigma)、クエン酸一水和物(Merck)、PEG8000(Sigma)、MCA−基質(Bachem)、β−セクレターゼ(BACE)(Panvera)、96−ウエルプレートzwart(Costar(Elscolab))、StatVal(Bachem)。
以下の試薬を本アッセイに使用した:酢酸ナトリウム、PEG8000(Sigma)、DMSO、HEPES、FS1基質[R(AedensE)EEVNLDAEFK−(DabcylK)R]、β−セクレターゼ(BACE)(Panvera)及び96−ウエルプレート(HEミクロプレート、Molecular Devices)。
[ここで50=基質濃度(μM)そして24=基質のKm(μM)]。
本アッセイに次の試薬を使用した:酢酸ナトリウム、PEG8000(Sigma)、DMSO、HEPES、FS1基質[R(AedensE)EEVNLDAEFK−(DabcylK)R]、β−セクレターゼ(BACE)(Panvera)及び96−ウエルプレート(HEミクロプレート、Molecular Devices)。
抑制%=
[FI(化合物)−FI(負の対照)]/[(FI(正の対照)−FI(負の対照)]。
本アッセイに以下の試薬を使用した::酢酸ナトリウム、PEG8000(Sigma)、DMSO、HEPES、(Aedens)−EVNLDAEF−(Dabcyl K−アミド)基質、β−セクレターゼ(BACE)(Panvera)及び96−ウエルプレート(HEミクロプレート、Molecular Devices)。
抑制%=
[FI(化合物)−FI(負の対照)]/[(FI(正の対照)−FI(負の対照)]。
本アッセイをCEREP(カタログ参照761−B、SOP No.1C131参照;Ermolieff,J.,Loy,J.A.,Koelsch,G.及びTang,J.,「新蛍光発生基質により研究された組換えプロメマプシン2(プロ−β−セクレターゼ)の蛋白分解作用」、Biochemistry,(2000)Vol.39,p.12450)により実施された。
Claims (17)
- 式(III)
R0は水素、メチル及びCF3からなる群から選択され、
R1は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ及びメチル−カルボニルからなる群から選択され、
R6はC1−6アルキル及びヒドロキシ置換C1−8アルキルからなる群から選択され、
dは0〜1からの整数であり、
L2は−O−、−S(O)0−2−、−NRQ−からなる群から選択され、
ここでRQは水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
R7はシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル、アリール、C1−4アルキル−アリール、アリール−C1−4アルキル、一部不飽和カルボシクリル、一部不飽和カルボシクリル−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群から選択され、
ここでアリール、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
L3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NRA−、−N(CN)−、−NRA−C(O)−、−C(O)−NRA−、−NRA−C(S)−、C(S)−NRA−、−NRA−SO2−、−SO2−NRA−、−NRA−SO−、−SO−NRA、−NRA−C(O)O−、−OC(O)−NRA−、−O−SO2−NRA−、−NRA−SO2−O−、−NRA−C(O)−NRB−、−NRA−C(S)−NRB−及び−NRA−SO2−NRB−からなる群から選択され、
ここでRA及びRBはそれぞれ独立して水素、C1−8アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アラルキルオキシ置換C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−SO2−N(RCRD)、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRC及びRDはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
R8はC1−10アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−C1−4アルキル−、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでC1−10アルキル、シクロアルキル、アリール、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−C(O)−C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アラルキル、−C(O)O−C1−4アルキル、−C(O)O−C1−4アラルキル、−C1−4アルキル−C(O)O−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−S−C1−4アルキル、−C(O)−N(RLRM)、−C1−4アルキル−C(O)−N(RLRM)、−NRL−C(O)−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−アリール、−SO2−N(RLRM)、−C1−4アルキル−SO2−N(RLRM)、C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、カルボキシ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、フルオロ置換C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はヘテロアリールは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C(O)O−C1−4アルキル、C(O)−C1−4アルキル、C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ及びジ(C1−4アルキル)アミノからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRL及びRMはそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、
aは0〜3からの整数であり、
R10はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、−C(O)−NRVRW、−SO2−NRVRW、−C(O)−C1−4アルキル及び−SO2−C1−4アルキルからなる群から選択され、
ここでRV及びRWはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択されるか、あるいはまた、RV及びRWは、それらが結合されているN原子と一緒になって5〜6員の飽和、一部不飽和又は芳香族の環構造を形成し、
但し、ハロゲン置換C1−4アルキル又はハロゲン置換C1−4アルコキシ上のハロゲンはクロロ及びフルオロからなる群から選択されることとする]
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。 - R0が水素、メチル及びCF3からなる群から選択され、
R1が水素、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びメチル−カルボニルからなる群から選択され、
R6がC1−6アルキル及びヒドロキシ置換C1−6アルキルからなる群から選択され、
dが0〜1からの整数であり、
L2が−O−、−S(O)0−2−及び−NH−からなる群から選択され、
R7がシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル、アリール、C1−4アルキル−アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群から選択され、
ここでアリール、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ及びジ(C1−4アルキル)アミノからなる群から選択される1個〜2個の置換基で置換されていてもよく、
L3が−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NRA−、−N(CN)−、−NRA−C(O)−、−C(O)−NRA−、−NRA−SO2−、−SO2−NRA−、−NRA−C(O)O−及び−OC(O)−NRAからなる群から選択され、
ここでRAは水素、C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アラルキルオキシ置換C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−及びヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ及びジ(C1−4アルキル)アミノからなる群から選択される1個〜2個の置換基で置換されていてもよく、
R8がC1−6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−及びヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−からなる群から選択され、
ここでC1−6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、−C(O)−C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アラルキル、−C(O)O−C1−4アルキル、−C(O)O−C1−4アラルキル、−C(O)−N(RLRM)、−NRL−C(O)−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−アリール、−SO2−N(RLRM)、C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、カルボキシ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、フルオロ置換C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される1個〜2個の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はヘテロアリールは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ及びジ(C1−4アルキル)アミノからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRL及びRMはそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル及びC5−8シクロアルキルからなる群から選択され、
aが0〜1からの整数であり、
R10がそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルキル及びハロゲン置換C1−4アルコキシからなる群から選択され、
但し、ハロゲン置換C1−4アルキル又はハロゲン置換C1−4アルコキシ上のハロゲンはクロロ及びフルオロからなる群から選択されることとする、
請求項1における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。 - R0が水素であり、
R1が水素であり、
R6がC1−6アルキル及びヒドロキシ置換C1−6アルキルからなる群から選択され、
dが0〜1からの整数であり、
L2が−O−、−S−、−SO−及び−SO−からなる群から選択され、
R7がアリール、C1−4アルキル−アリール及びアリール−C1−4アルキルからなる群から選択され、
L3が−NH−、−N(CN)−、−N(C1−4アルキル)−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−SO2−、−N(C1−4アルキル)−C(O)O−及び−N(シクロアルキル)−C(O)O−からなる群から選択され、
R8がC1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、アリール、C1−4アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここでアリール又はヘテロアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、フルオロ置換C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルコキシ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−C(O)O−C1−4アルキル、−C(O)−N(RLRM)−SO2−C1−4アルキル、−SO2−アリール、−NH−C(O)−C1−4アルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はヘテロアリールは場合により、フルオロ置換C1−4アルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよく、
ここでRL及びRMはそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル及びC5−6シクロアルキルからなる群から選択され、
aが0である、
請求項2における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。 - R0が水素であり、
R1が水素であり、
R6がn−プロピル、4−ヒドロキシ−n−ブチル及び5−ヒドロキシ−n−ペンチルからなる群から選択され、
dが0〜1からの整数であり、
L2が−O−、−S−及び−SO−からなる群から選択され、
R7がフェニル、−CH2−フェニル−、−フェニル−3−CH2−及び−フェニル−2−CH2−CH2−からなる群から選択され、
L3が−NH−、−N(CN)−、−N(CH3)−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−SO2−及び−N(シクロヘキシル)−C(O)O−からなる群から選択され、
ここでL3基はR7基の3−位に結合され、
R8がメチル、イソプロピル、n−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル、フェニル、フェニル−エチル、フェニル−n−プロピル、3−(N−メチル−N−シクロヘキシル−アミノ−カルボニル)−n−プロピル、3−ブロモ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−4−メチル−フェニル、2,4,6−トリメチル−フェニル、2,5−ジメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、2−(メチル−スルホニル)−フェニル、4−(メチル−カルボニル−アミノ)−フェニル、5−カルボキシ−2−メトキシ−フェニル、ベンジル、3−ヒドロキシ−ベンジル、4−メチル−ベンジル、2−メトキシ−ベンジル、4−メトキシ−ベンジル、2,6−ジメトキシ−ベンジル、2,4,6−トリメチル−ベンジル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−ナフチル−メチル、1−(5−ジメチルアミノ)−ナフチル、4−ビフェニル、2−チエニル、3−チエニル、4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾリル)、3−ベンゾチエニル、4−ベンゾ[2,3,1]チアジアゾリル、2−(5−(2−ピリジル)−チエニル)、2−(5−(3−(2−メチル−チアゾリル)−チエニル))、2−(5−(3−(5−トリフルオロメチル)−イソオキサゾリル)−チエニル)、6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキサニル)、3−(2−メトキシ−カルボニル)−チエニル、2−(5−(5−イソオキサゾリル)−チエニル))、2−(5−ブロモ−チエニル)及び2−(4−フェニル−スルホニル)−チエニルからなる群から選択され、
aが0である、
請求項3における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。 - R0が水素であり、
R1が水素であり、
R6がn−プロピル、4−ヒドロキシ−n−ブチル及び5−ヒドロキシ−n−ペンチルからなる群から選択され、
dが0〜1からの整数であり、
L2が−O−及び−S−からなる群から選択され、
R7が−フェニル−、−フェニル−3−CH2−及びフェニル−2−CH2−CH2−からなる群から選択され、
L3が−NH−、−N(CN)−、−NH−C(O)−、−NH−C(O)O−、−N(シクロヘキシル)−C(O)O−及び−NH−SO2−からなる群から選択され、ここでL3は3−位でR7フェニルに結合され、
R8がn−ブチル、3−(N−メチル−N−シクロヘキシル−アミノ−カルボニル)−n−プロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル−、フェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−シアノフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−メトキシ−4−メチルフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、ベンジル、2−メトキシベンジル、4−メトキシベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、フェニルエチル−、2−チエニル、3−チエニル、2−(5−ブロモ−チエニル)及び3−ベンゾチエニルからなる群から選択され、
aが0である、
請求項4における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。 - R0が水素であり、
R1が水素であり、
R6がn−プロピル及び4−ヒドロキシ−n−ブチルからなる群から選択され、
dが1であり、
L2が−O−及び−S−からなる群から選択され、
R7が−フェニル−及び−フェニル−3−CH2−からなる群から選択され、
L3が−NH−、−NH−C(O)−及び−NH−SO2−からなる群から選択され、ここでL3は3−位でR7フェニルに結合され、
R8が3−(N−メチル−N−シクロヘキシル−アミノ−カルボニル)−n−プロピル、フェニル、2−メトキシ−4−メチルフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、ベンジル、2−メトキシベンジル、4−メトキシベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル及び3−ベンゾチエニルからなる群から選択され、
aが0である、
請求項5における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。 - R0が水素であり、R1が水素であり、R6がn−プロピルであり、dが1であり、L2が−O−及び−S−からなる群から選択され、R7が−フェニル−であり、L3が−NH−SO2−であり、ここでL3は3−位でR7フェニルに結合され、R8が2,4,6−トリメチルフェニルであり、aが0である、
請求項6における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。 - R0が水素であり、R1が水素であり、R6がn−プロピルであり、dが1であり、L2が−O−であり、R7がフェニルであり、L3が−NH−C(O)O−、−N(シクロヘキシル)−C(O)O−、−NH−、−N(CN)−及び−NH−SO2からなる群から選択され、ここでL3は3−位でR7フェニルに結合され、R8が3−(N−メチル−N−シクロヘキシル−アミノ−カルボニル)−n−プロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル−、フェニル及びベンジルからなる群から選択され、aが0である、
請求項4における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。 - 製薬学的に許容できる担体及び請求項1の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項1の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合することにより製造される製薬学的組成物。
- 請求項1の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する工程を含んでなる製薬学的組成物の製法。
- 治療的に有効量の請求項1の化合物を、投与を要する被験体に投与する工程を含んでなる、β−セクレターゼにより仲介される障害を処置する方法。
- β−セクレターゼにより仲介される障害がアルツハイマー病(AD)、軽度認識障害、老化(senility)、痴呆、レービー小体を伴う痴呆、ダウン症、パーキンソン病に関連した痴呆及びベータ−アミロイドに関連した痴呆からなる群から選択される、請求項12の方法。
- 治療的に有効量の請求項9の組成物を、投与を要する被験体に投与する工程を含んでなる、β−セクレターゼにより仲介される障害を処置する方法。
- 治療的に有効量の請求項1の化合物を、投与を要する被験体に投与する工程を含んでなる、アルツハイマー病(AD)、軽度認識障害、老化(senility)、痴呆、レービー小体を伴う痴呆、ダウン症、パーキンソン病に関連した痴呆及びベータ−アミロイドに関連した痴呆からなる群から選択される状態を処置する方法。
- 投与を要する被験体における、(a)アルツハイマー病(AD)、(b)軽度認識障害、(c)老化(senility)、(d)痴呆、(e)レービー小体を伴う痴呆、(f)ダウン症、(g)パーキンソン病に関連した痴呆及び(h)ベータ−アミロイドに関連した痴呆:を処置するための医薬の調製のための請求項1におけるような化合物の使用。
- 式(CIII)
R0は水素、メチル及びCF3からなる群から選択され、
R6はC1−6アルキル及びヒドロキシ置換C1−8アルキルからなる群から選択され、
dは0〜1からの整数であり、
L2は−O−、−S(O)0−2−及び−NRQ−からなる群から選択され、
ここでRQは水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
R7はシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル、アリール、C1−4アルキル−アリール、アリール−C1−4アルキル、一部不飽和カルボシクリル、一部不飽和カルボシクリル−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群から選択され、
ここでアリール、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
L3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NRA−、−N(CN)−、−NRA−C(O)−、−C(O)−NRA−、−NRA−C(S)−、C(S)−NRA−、−NRA−SO2−、−SO2−NRA−、−NRA−SO−、−SO−NRA、−NRA−C(O)O−、−OC(O)−NRA−、−O−SO2−NRA−、−NRA−SO2−O−、−NRA−C(O)−NRB−、−NRA−C(S)−NRB−及び−NRA−SO2−NRB−からなる群から選択され、
ここでRA及びRBはそれぞれ独立して水素、C1−8アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、C1−4アラルキルオキシ置換C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−SO2−N(RCRD)、5−テトラゾリル及び1−(1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRC及びRDはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
R8はC1−10アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1−4アルキル−、C1−4アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−C1−4アルキル−、ヘテロアリール−C1−4アルキル−、ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでC1−10アルキル、シクロアルキル、アリール、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−C(O)−C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アラルキル、−C(O)O−C1−4アルキル、−C(O)O−C1−4アラルキル、−C1−4アルキル−C(O)O−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−S−C1−4アルキル、−C(O)−N(RLRM)、−C1−4アルキル−C(O)−N(RLRM)、−NRL−C(O)−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−アリール、−SO2−N(RLRM)、−C1−4アルキル−SO2−N(RLRM)、C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、カルボキシ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、フルオロ置換C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はヘテロアリールは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C(O)O−C1−4アルキル、C(O)−C1−4アルキル、C1−4アルキル、フルオロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ及びジ(C1−4アルキル)アミノからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでRL及びRMはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され、
aは0〜3からの整数であり、
R10はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、−C(O)−NRVRW、−SO2−NRVRW、−C(O)−C1−4アルキル及び−SO2−C1−4アルキルからなる群から選択され、
ここでRV及びRWはそれぞれ独立して水素及びC1−4アルキルからなる群から選択されるか、あるいはまた、RV及びRWは、それらが結合されているN原子と一緒になって5〜6員の飽和、一部不飽和又は芳香族の環構造を形成し、
但し、ハロゲン置換C1−4アルキル又はハロゲン置換C1−4アルコキシ上のハロゲンはクロロ及びフルオロからなる群から選択されることとする]
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
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