JP2009541311A - Baceインヒビターとしての置換イソインドール類及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R1は、水素、ニトロ、シアノ、−Q−C1-6アルキル、−Q−C2-6アルケニル、−Q−C2-6アルキニル、−Q−C3-6シクロアルキル、−Q−C5-7シクロアルケニル、−Q−C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、−Q−アリール、−Q−ヘテロアリール、−Q−C1-6アルキルアリール、−Q−C1-6アルキルヘテロアリール、−Q−ヘテロ環及び−Q−C1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該−Q−C1-6アルキル、−Q−C2-6アルケニル、−Q−C2-6アルキニル、−Q−C3-6シクロアルキル、−Q−C5-7シクロアルケニル、−Q−C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、−Q−アリール、−Q−ヘテロアリール、−Q−C1-6アルキルアリール、−Q−C1-6アルキルヘテロアリール、−Q−ヘテロ環又は−Q−C1-6アルキルヘテロ環は、場合により、1、2又は3個のR7で置換され;
R2は、(C(R4)(R5))nR6、C2-4アルケニルR6、C2-4アルキニルR6、C5-7シクロアルケニルR6、ニトロ又はシアノであり、そして、n>1の場合、C(R4)(R5)の各々は、他とは独立しており;
R3は、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール及びC1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロ環は、場合により、1、2又
は3個のAで置換され;
R4及びR5は、独立に、水素、C1-6アルキル、シアノ、ハロ又はニトロから選択され;又はR4及びR5は一緒になって、オキソ、C3-6シクロアルキル又はヘテロ環を形成し;
R6は、メチル、C3-6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該メチル、C3-6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ場合により、1〜4個のR7で置換され、ここで、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも場合により、4、5、6又は7員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基と縮合して二環系を形成してもよく、ここで、二環系は、場合により、1〜4個のAで置換され;
R7は、独立に、ハロゲン、ニトロ、CHO、C0-6アルキルCN、OC1-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、OC2-6アルキルOR8、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルOC2-6アルキルNR8R9、NR8OR9、C0-6アルキルCO2R8、OC1-6アルキルCO2R8、C0-6アルキルCONR8R9、OC1-6アルキルCONR8R9、OC2-6アルキルNR8(CO)R9、C0-6アルキルNR8(CO)R9、O(CO)NR8R9、NR8(CO)OR9、NR8(CO)NR8R9、O(CO)OR8、O(CO)R8、C0-6アルキルCOR8、OC1-6アルキルCOR8、NR8(CO)(CO)R8、NR8(CO)(CO)NR8R9、C0-6アルキルSR8、C0-6アルキル(SO2)NR8R9、OC1-6アルキルNR8(SO2)R9、OC0-6アルキル(SO2)NR8R9、C0-6アルキル(SO)NR8R9、OC1-6アルキル(SO)NR8R9、OSO2R8、SO3R8、C0-6アルキルNR8(SO2)NR8R9、C0-6アルキルNR8(SO)R9、OC2-6アルキルNR8(SO)R8、OC1-6アルキルSO2R8、C1-6アルキルSO2R8、C0-6アルキルSOR8、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環及びOC2-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環又はOC2-6アルキルヘテロ環は、いずれも場合により、1個又はそれ以上のR14で置換され、そして、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも場合により、4、5、6又は7員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基と縮合して二環系を形成してもよく、ここで、二環系は、場合により、1〜4個のAで置換され;但し、該二環系は、インダン、ベンゾ[1、3]ジオキソール又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]−ジオキシン環系ではなく;
R8及びR9は、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環及びC1−6アルキルNR10R11から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール又はC0-6アルキルヘテロ環は、場合により、1〜4個のAで置換され;又は、
R8及びR9は、一緒になって、N、O又はSから選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む4〜6員環であって、場合によりAで置換されたヘテロ環を形成してもよく;ここで、2個のR8基が構造中に存在する場合はいつでも、それらは、場合により一緒になって、N、O又はSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む5又は6員環であって、場合によりAで置換されたヘテロ環を形成してもよく;
R10及びR11は、独立に、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロ環及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール又はC0-6アルキルヘテロ環は、場合により、Aで置換され;又は、
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2又は3であり;
Aは、独立に、オキソ、ハロゲン、ニトロ、CN、OR12、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルヘテロ環、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、OC2-6アルキルNR12R13、NR12R13、CONR12R13、NR12(CO)R13、O(CO)C1-6アルキル、(CO)OC1-6アルキル、COR12、(SO2)NR12R13、NSO2R12、SO2R12、SOR12、(CO)C1-6アルキルNR12R13、(SO2)C1-6アルキルNR12R13、OSO2R12及びSO3R12から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環又はC0-6アルキルC3-6シクロアルキルは、場合により、ハロ、OSO2R12、SO3R12、ニトロ、シアノ、OR12、C1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシで置換され;
R12及びR13は、独立に、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ環は、場合により、1、2又は3個のヒドロキシ、シアノ、ハロ又はC1-3アルキルオキシで置換され;又は、
R12及びR13は、一緒になって、N、O又はSから選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む4〜6員環であって、場合によりヒドロキシ、C1-3アルキルオキシ、シアノ又はハロで置換されたヘテロ環を形成してもよい]
の新規な遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
R1は、水素、ニトロ、シアノ、−Q−C1-6アルキル、−Q−C2-6アルケニル、−Q−C2-6アルキニル、−Q−C3-6シクロアルキル、−Q−C5-7シクロアルケニル、−Q−C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、−Q−アリール、−Q−ヘテロアリール、−Q−C1-6アルキルアリール、−Q−C1-6アルキルヘテロアリール、−Q−ヘテロ環及び−Q−C1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該−Q−C1-6アルキル、−Q−C2-6アルケニル、−Q−C2-6アルキニル、−Q−C3-6シクロアルキル、−Q−C5-7シクロアルケニル、−Q−C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、−Q−アリール、−Q−ヘテロアリール、−Q−C1-6アルキルアリール、−Q−C1-6アルキルヘテロアリール、−Q−ヘテロ環又は−Q−C1-6アルキルヘテロ環は、場合により、1、2又は3個のR7で置換され;
R2は、(C(R4)(R5))nR6、C2-4アルケニルR6、C2-4アルキニルR6、C5-7シクロアルケニルR6、ニトロ又はシアノであり、そして、n>1の場合、C(R4)(R5)の各々は、他とは独立しており;
R3は、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール及びC1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロ環は、場合により、1、2又は3個のAで置換され;
R4及びR5は、独立に、水素、C1-6アルキル、シアノ、ハロ又はニトロから選択され;又はR4及びR5は、一緒になり、オキソ、C3-6シクロアルキル又はヘテロ環を形成し;
R6は、メチル、C3-6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該メチル、C3-6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ場合により、1〜4個のR7で置換され、そして、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも場合により、4、5、6又は7員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環と縮合して、二環系を形成してもよく、該二環系は、場合により、1〜4個のAで置換され;
R7は、独立に、ハロゲン、ニトロ、CHO、C0-6アルキルCN、OC1-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、OC2-6アルキルOR8、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルOC2-6アルキルNR8R9、NR8OR9、C0-6アルキルCO2R8、OC1-6アルキルCO2R8、C0-6アルキルCONR8R9、OC1-6アルキルCONR8R9、OC2-6アルキルNR8(CO)R9、C0-6アルキルNR8(CO)R9、O(CO)NR8R9、NR8(CO)OR9、NR8(CO)NR8R9、O(CO)OR8、O(CO)R8、C0-6アルキルCOR8、OC1-6アルキルCOR8、NR8(CO)(CO)R8、NR8(CO)(CO)NR8R9、C0-6アルキルSR8、C0-6アルキル(SO2)NR8R9、OC1-6アルキルNR8(SO2)R9、OC0-6アルキル(SO2)NR8R9、C0-6アルキル(SO)NR8R9、OC1-6アルキル(SO)NR8R9、OSO2R8、SO3R8、C0-6アルキルNR8(SO2)NR8R9、C0-6アルキルNR8(SO)R9、OC2-6アルキルNR8(SO)R8、OC1-6アルキルSO2R8、C1-6アルキルSO2R8、C0-6アルキルSOR8、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環及びOC2-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環又はOC2-6アルキルヘテロ環は、いずれも、場合により、1個又はそれ以上のR14で置換され、そして個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも、場合により、4、5、6又は7員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基と縮合して、二環系を形成してもよく、該二環系は、場合により、1〜4個のAで置換され;但し、該二環系は、インダン、ベンゾ[1,3]ジオキソール又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]−ジオキシン環系ではなく;
R8及びR9は、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環及びC1-6アルキルNR10R11から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール又はC0-6アルキルヘテロ環は、場合により、1〜4個のAで置換され;又は、
R8及びR9は、一緒になって、N、O又はSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む4〜6員環であって、場合により、Aで置換されたヘテロ環を形成してもよく;ここで、2個のR8基が構造中に存在する場合はいつも、それらは、場合により、N、O又はSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む5又は6員環であって、場合によりAで置換されたヘテロ環を形成してもよく;
R10及びR11は、一緒になって、N、O又はSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む4〜6員環であって、場合によりAで置換されたヘテロ環を形成してもよく;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2又は3であり;
Aは、独立に、オキソ、ハロゲン、ニトロ、CN、OR12、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルヘテロ環、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、OC2-6アルキルNR12R13、NR12R13、CONR12R13、NR12(CO)R13、O(CO)C1-6アルキル、(CO)OC1-6アルキル、COR12、(SO2)NR12R13、NSO2R12、SO2R12、SOR12、(CO)C1-6アルキルNR12R13、(SO2)C1-6アルキルNR12R13、OSO2R12及びSO3R12から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環又はC0-6アルキルC3-6シクロアルキルは、場合により、ハロ、OSO2R12、SO3R12、ニトロ、シアノ、OR12、C1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシで置換され;
R12及びR13は、独立に、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ環は、場合により、1、2又は3個のヒドロキシ、シアノ、ハロ又はC1-3アルキルオキシで置換され;又は、
R12及びR13は、一緒になって、N、O又はSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む4〜6員環であって、場合により、ヒドロキシ、C1-3アルキルオキシ、シアノ又はハロで置換されたヘテロ環を形成してもよく;
3−アミノ−1−シアノ−N−フェニル−1H−イソインドール−1−カルボキシアミド;
3−アミノ−1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−イソインドール−1−カルボニトリル;
4,4’−(3−アミノ−1H−イソインドール−1,1−ジイル)ジフェノール;
1−フェニル−1H−イソインドール−3−アミン;
1−メチル−1H−イソインドール−3−アミン;
1,1−ジメチル−1H−イソインドール−3−アミン;
2−[3−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]フェノール;
は除外される]
の遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
R1は、水素、ニトロ、シアノ、−Q−C1-6アルキル、−Q−C2-6アルケニル、−Q−C2-6アルキニル、−Q−C3-6シクロアルキル、−Q−C5-7シクロアルケニル、−Q−C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、−Q−アリール、−Q−ヘテロアリール、−Q−C1-6アルキルアリール、−Q−C1-6アルキルヘテロアリール、−Q−ヘテロ環及び−Q−C1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該−Q−C1-6アルキル、−Q−C2-6アルケニル、−Q−C2-6アルキニル、−Q−C3-6シクロアルキル、−Q−C5-7シクロアルケニル、−Q−C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、−Q−アリール、−Q−ヘテロアリール、−Q−C1-6アルキルアリール、−Q−C1-6アルキルヘテロアリール、−Q−ヘテロ環又は−Q−C1-6アルキルヘテロ環は、場合により、1、2又は3個のR7で置換され;
R2は、(C(R4)(R5))nR6、C2-4アルケニルR6、C2-4アルキニルR6、C5-7シクロアルケニルR6、ニトロ又はシアノであり、そして、n>1の場合、C(R4)(R5)の各々は、他とは独立しており;
R3は、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール及びC1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロ環は、場合により、1、2又は3個のAで置換され;
R4及びR5は、独立に、水素、C1-6アルキル、シアノ、ハロ及びニトロから選択され;又はR4及びR5は、一緒になって、オキソ、C3-6シクロアルキル又はヘテロ環を形成し;
R6は、メチル、C3-6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該メチル、C3-6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリールは、場合により、1〜4個のR7で置換され、そしてここで、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも、場合により、4、5、6又は7員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基と縮合して、二環系を形成してもよく、該二環系は、場合により、1〜4個のAで置換され;
R7は、独立に、ハロゲン、ニトロ、CHO、C0-6アルキルCN、OC1-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、OC2-6アルキルOR8、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルOC2-6アルキルNR8R9、NR8OR9、C0-6アルキルCO2R8、OC1-6アルキルCO2R8、C0-6アルキルCONR8R9、OC1-6アルキルCONR8R9、OC2-6アルキルNR8(CO)R9、C0-6アルキルNR8(CO)R9、O(CO)NR8R9、NR8(CO)OR9、NR8(CO)NR8R9、O(CO)OR8、O(CO)R8、C0-6アルキルCOR8、OC1-6アルキルCOR8、NR8(CO)(CO)R8、NR8(CO)(CO)NR8R9、C0-6アルキルSR8、C0-6アルキル(SO2)NR8R9、OC1-6アルキルNR8(SO2)R9、OC0-6アルキル(SO2)NR8R9、C0-6アルキル(SO)NR8R9、OC1-6アルキル(SO)NR8R9、OSO2R8、SO3R8、C0-6アルキルNR8(SO2)NR8R9、C0-6アルキルNR8(SO)R9、OC2-6アルキルNR8(SO)R8、OC1-6アルキルSO2R8、C1-6アルキルSO2R8、C0-6アルキルSOR8、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環及びOC2-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環又はOC2-6アルキルヘテロ環は、場合により、1つ又はそれ以上のR14で置換され、そしてここで、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも、場合により、4、5、6又は7員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基と縮合して、二環系を形成してもよく、該二環系は、場合により、1〜4個のAで置換され;但し、該二環系は、インダン、ベンゾ[1,3]ジオキソール又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]−ジオキシン環系ではなく;
R8及びR9は、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環及びC1-6アルキルNR10R11から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール又はC0-6アルキルヘテロ環は、場合により、1〜4個のAで置換され;又は、
R8及びR9は、一緒になって、N、O又はSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む4〜6員環であって、場合によりAで置換されたヘテロ環を形成してもよく;ここで、2個のR8基が構造中に存在する場合は、いつも、それらは、場合により、N、O又はSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む5又は6員環であって、場合によりAで置換されたヘテロ環を形成してもよく;
R10及びR11は、一緒になって、N、O又はSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む4〜6員環であって、場合によりAで置換されたヘテロ環を形成してもよく;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2又は3であり;
Aは、独立に、オキソ、ハロゲン、ニトロ、CN、OR12、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルヘテロ環、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、OC2-6アルキルNR12R13、NR12R13、CONR12R13、NR12(CO)R13、O(CO)C1-6アルキル、(CO)OC1-6アルキル、COR12、(SO2)NR12R13、NSO2R12、SO2R12、SOR12、(CO)C1-6アルキルNR12R13、(SO2)C1-6アルキルNR12R13、OSO2R12及びSO3R12から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環又はC0-6アルキルC3-6シクロアルキルは、場合により、ハロ、OSO2R12、SO3R12、ニトロ、シアノ、OR12、C1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシで置換され;
R12及びR13は、独立に、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールオ及びヘテロ環から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ環は、場合により、1、2又は3個のヒドロキシ、シアノ、ハロ又はC1-3アルキルオキシで置換され;又は、
R12及びR13は、一緒になって、N、O又はSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む4〜6員環であって、場合によりヒドロキシ、C1-3アルキルオキシ、シアノ又はハロで置換されたヘテロ環を形成してもよく;
3−アミノ−1−シアノ−N−フェニル−1H−イソインドール−1−カルボキシアミド;
3−アミノ−1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−イソインドール−1−カルボニトリル;
4,4’−(3−アミノ−1H−イソインドール−1,1−ジイル)ジフェノール;
1−フェニル−1H−イソインドール−3−アミン;
1−メチル−1H−イソインドール−3−アミン;
1,1−ジメチル−1H−イソインドール−3−アミン;
2−[3−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]フェノール;
は除外され;かつ、
以下の化合物:
3−メチル−3−フェニルイソインドリン−1−イミン;
3’−(3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル;
3−(3’−メトキシビフェニル−3−イル)−3メチルイソインドリン−1−イミン;
3−(3’−クロロビフェニル−3−イル)−3−メチルイソインドリン−1−イミン;及び
3−メチル−3−(3−ピリジン−3−イルフェニル)イソインドリン−1−イミン;は除外される]
の遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
R8及びR9は、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環及びC1-6アルキルNR10R11から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール又はC0-6アルキルヘテロ環は、場合によりAで置換され;又は、
R8及びR9は、一緒になって、N、O又はSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む4〜6員環であって、場合によりAで置換されたヘテロ環を形成してもよく;ここで、2個のR8基が、構造中に存在する場合はいつも、それらは、場合により、N、O又はSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む5又は6員環であって、場合によりAで置換されたヘテロ環を形成してもよい;
化合物が提供される。
R1は、−Q−アリール及び−Q−ヘテロアリールから選択され、ここで、該−Q−アリール又は−Q−ヘテロアリールは、場合により、1、2又は3個のR7で置換され;
R2は、(C(R4)(R5))nR6であり、ここで、n>1の場合、C(R4)(R5)の各々は、他とは独立しており;
R3は、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロ環は、場合により、1、2又
は3個のAで置換され;
−Q−は、直接結合であり;
R4及びR5は、独立に、水素、C1-6アルキル、シアノ、ハロ又はニトロから選択され;又は、R4及びR5は、一緒になって、オキソ、C3-6シクロアルキル又はヘテロ環を形成し;
R6は、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、それぞれ、場合により1〜4個のR7で置換され、そして、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも、場合により、4、5、6又は7員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基と縮合して、二環系を形成してもよく;
R7は、独立に、ハロゲン、C0-6アルキルOR8、ヒドロキシ、OSO2R8、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも、場合により1個又はそれ以上のR14で置換されてもよく;
R14は、ハロゲン、OSO2R8及びC0-6アルキルOR8から選択され;
R8は、独立に、水素、C1-6アルキル及びトリフルオロメチルから選択される;
遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
R1は、−Q−アリールであり、該−Q−アリールは、場合により、1、2又は3個のR7で置換され;
R2は、(C(R4)(R5))nR6であり;
−Q−は、直接結合であり;
R6は、アリールであり、ここで、該アリールは、場合により、1〜4個のR7で置換され、そして、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも、場合により、4、5、6又は7員環のヘテロ環基と縮合して、二環系を形成してもよく;
R7は、独立に、ハロゲン、C0-6アルキルOR8、ヒドロキシ、OSO2R8、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも、場合により、1個又はそれ以上のR14で置換されてもよく;
R14は、ハロゲン、OSO2R8及びC0-6アルキルOR8から選択され;
R8は、独立に、水素、C1-6アルキル及びトリフルオロメチルから選択され;
mは、0であり;
nは、0である;
遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
R1は、−Q−アリール及び−Q−ヘテロアリールから選択され、ここで、該−Q−アリール又は−Q−ヘテロアリールは、場合により、1、2又は3個のR7で置換され;
R2は、(C(R4)(R5))nR6であり;
R3は、ハロゲンであり;
−Q−は、直接結合であり;
R6は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、場合により、1〜4個のR7で置換され;
R7は、独立に、ハロゲン、C0-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは、場合により、1個又はそれ以上のR14で置換され;
R14は、ハロゲン、CHO、C0-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、C0-6アルキルCONR8R9、(CO)R9及びC1-6アルキルから選択され;
R8及びR9は、独立に、水素、C1−6アルキルから選択され;
mは、0又は1であり;そして、
nは、0である;
化合物が提供される。
R1は、−Q−C1-6アルキルであり;
R2は、(C(R4)(R5))nR6であり;
−Q−は、直接結合であり;
R6は、アリールであり、該アリールは、場合により、1又は2個のR7で置換され;
R7は、独立に、ハロゲン、C0-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは、場合により、1個又はそれ以上のR14で置換され;
R14は、ハロゲン、C0-6アルキルCN及びC0-6アルキルOR8から選択され;
R8は、C1-6アルキルであり;
mは、0であり;そして、
nは、0である;
化合物が提供される。
R1は、1又は2個のR7で置換された−Q−アリールであり;
R2は、(C(R4)(R5))nR6であり;
−Q−は、直接結合であり;
R6は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、場合により、1〜4個のR7で置換され;
R7は、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、OSO2R8、C0-6アルキルOR8、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも、場合により、1個又はそれ以上のR14で置換され;
R14は、ハロゲン、C0-6アルキルCN及びC0-6アルキルOR8から選択され;
R8は、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリール又はC0-6アルキルヘテロ環は、場合により、1〜4個のAで置換され;
mは、0であり;
nは、0であり;
Aは、ハロゲン及びC1-6アルキルから選択される;
化合物が提供される。
R1は、1又は2個のR7で置換された−Q−アリールであり;
R2は、(C(R4)(R5))nR6であり;
−Q−は、直接結合であり;
R6は、1〜4個のR7で置換されたアリールであり;
R7は、独立に、ハロゲン、OSO2R8、C0-6アルキルOR8、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも、場合により、1個又はそれ以上のR14で置換され;
R14は、ハロゲン、C0-6アルキルCN及びC0-6アルキルOR8から選択され;
R8は、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリール又はC0-6アルキルヘテロ環は、場合により、1〜4個のAで置換され;
mは、0であり;
nは、0であり;
Aは、ハロゲン及びC1-6アルキルから選択される;
化合物が提供される。
R1は、1又は2個のR7で置換された−Q−アリールであり;
R2は、(C(R4)(R5))nR6であり;
−Q−は、直接結合であり;
R6は、ヘテロアリールであり、それは、場合により、1〜4個のR7で置換され;
R7は、独立に、ハロゲン、OSO2R8、C0-6アルキルOR8、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも、場合により、1個又はそれ以上のR14で置換され;
R14は、ハロゲン、C0-6アルキルCN及びC0-6アルキルOR8から選択され;
R8は、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリール又はC0-6アルキルヘテロ環は、場合により、1〜4個のAで置換され;
mは、0であり;
nは、0であり;
Aは、ハロゲン及びC1-6アルキルから選択される;
化合物が提供される。
3,3−ジフェニル−3H−イソインドール−1−イルアミン;
3−(3’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
トリフルオロ−メタンスルホン酸5−[3−アミノ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
5−[3−アミノ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−3’−メトキシ−ビフェニル−2−オール・トリフルオロ酢酸塩;
4,4’−(3−アミノ−イソインドール−1,1−ジイル)−ビス−フェノール;
4−[3−アミノ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−2−ピリジン−3−イル−フェノール・トリフルオロ酢酸塩;
4−[3−アミノ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−2−ピリミジン−5−イル−フェノール・トリフルオロ酢酸塩;
3−(4−メトキシ−フェニル)−3−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−[3−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(3−ブロモ−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン;
3−(4−メトキシ−フェニル)−3−[3−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(4−メトキシ−フェニル)−3−(3−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸3’−[3−アミノ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−5−メトキシ−ビフェニル−3−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−3−(3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)−3H−イソインドール−1−アミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−3−(3−(ピリジン−3−イル)フェニル)−3H−イソインドール−1−アミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−3−(3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−3H−イソインドール−1−アミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(3’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−3−[3−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−3−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−3−(3−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−[3−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸3’−[3−アミノ−1−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−5−メトキシ−ビフェニル−3−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸5’−(3−アミノ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−イソインドール−1−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イル・トリフルオロ酢酸塩;
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−(3−ピリジン−3−イル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−(3−ブロモフェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン;
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)−フェニル]−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−フェニル]3H イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;から選択される遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−(3’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸3’−(3−アミノ−1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−1H−イソインドール−1−イル)−5−メトキシ−ビフェニル−3−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸4−[3−アミノ−1−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸4−[3−アミノ−1−(3−ブロモ−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸4−{3−アミノ−1−[3−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1H−イソインドール−1−イル}−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸4−[3−アミノ−1−(3−ピリミジン−5−イル−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸4−{3−アミノ−1−[3−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1H−イソインドール−1−イル}−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸4−[3−アミノ−1−(3’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−1H−イソインドール−1−イル]−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸4−[3−アミノ−1−(5’−メタンスルホニルオキシ−3’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−1H−イソインドール−1−イル]−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
3−[3−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−ピリジン−4−イル−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−ピリジン−4−イル−3−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−ピリジン−4−イル−3−(3−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−[3−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−ピリジン−4−イル−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(3’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
4−[3−アミノ−1−(3−ブロモフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]ベンゾニトリル;
1−[3−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・0.5酢酸塩;
1−(4−メトキシフェニル)−1−[3−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン・0.5酢酸塩;
3’−[3−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]ビフェニル−2−カルボキシアミド・0.5酢酸塩;
1−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン・0.75酢酸塩;
1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン・0.25酢酸塩;
4−[3−アミノ−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]ベンゾニトリル・0.25酢酸塩;
1−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン・0.25 酢酸塩;
1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン・0.25酢酸塩;
3−[3−(3−アミノ−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−1−イル)フェニル]チオフェン−2−カルボアルデヒド;
1−[3−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン・0.25酢酸塩;
1−[3−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩;
3’−(3−アミノ−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−1−イル)ビフェニル−2−カルボキシアミド・0.25酢酸塩;
4−{3−アミノ−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−1−イル}ベンゾニトリル;
1−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン・0.75酢酸塩;
1−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン・0.5酢酸塩;
1−[4−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン・0.75酢酸塩;
1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン・0.5酢酸塩;
1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・1.25酢酸塩;
1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン・1.25酢酸塩;
1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・1.25酢酸塩;
1−[4−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン・1.5酢酸塩;
1−[4−フルオロ−3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン・1.5酢酸塩;
5−[3−(3−アミノ−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−1−イル)フェニル]ニコチノニトリル・酢酸塩;
6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニル)−1−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
6−フルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニル)−1−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン;
6−フルオロ−1−ピリジン−4−イル−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
6−フルオロ−1−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン;
6−フルオロ−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(3’,5’−ジクロロビフェニル−3−イル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩;
3’−(3−アミノ−1−シクロプロピル−1H−イソインドール−1−イル)−5−メトキシビフェニル−2−カルボニトリル・酢酸塩;
1−シクロプロピル−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩;
3’−(3−アミノ−1−メチル−1H−イソインドール−1−イル)−5−メトキシビフェニル−2−カルボニトリル・酢酸塩;
1−(3’,5’−ジクロロビフェニル−3−イル)−1−メチル−1H−イソインドール−3−アミン・塩酸塩;
1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩;
1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩;
1−イソプロピル−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩;及び
1−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩;
から選択される遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
1−(2’−フルオロ−5’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2’−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2’ ,6−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン;
5−{3−[3−アミノ−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル}ニコチノニトリル;
1−(2’−フルオロ−5’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2’−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン;
1−[4−フルオロ−3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン;
1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2’−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2−エチルピリジン−4−イル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2−エチルピリジン−4−イル)−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2−イソプロピルピリジン−4−イル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン;
1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2−クロロピリジン−4−イル)−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2−クロロピリジン−4−イル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−[4−フルオロ−3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
6−クロロ−1−ピリジン−4−イル−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−イソインドール−3−アミン・0.66酢酸塩;
5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸3−[3−アミノ−1−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル;
6−クロロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−スルホン酸3−[3−アミノ−1−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル;
2,6−ジフルオロベンゼンスルホン酸3−[3−アミノ−1−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル;
トリフルオロメタンスルホン酸3−[3−アミノ−1−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル;
トリフルオロメタンスルホン酸3−[3−アミノ−1−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル;及び
トリフルオロメタンスルホン酸4−[3−アミノ−1−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル;
から選択される遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
で表わすことができるような部分として認識され、そしてそのような部分を含む。Xが酸素であり、R及びR’が水素でない場合、式は「エステル」を表わす。Xが酸素で、そしてRが上記で定義した通りである場合、その部分は、本明細書において、カルボキシル基と呼ばれ、そして特に、R’が水素である場合、式は「カルボン酸」を表わす。Xが酸素で、R’が水素である場合、式は「ホルメート」を表わす。一般的には、上記式の酸素原子が、硫黄で置換される場合、式は「チオカルボニル」基を表わす。Xが硫黄で、R及びR’が水素でない場合、式は「チオエステル」を表わす。Xが硫黄で、そしてRが水素である場合、式は「チオカルボン酸」を表わす。Xが硫黄で、R’が水素の場合、式は「チオホルメート」を表わす。一方、Xが結合で、Rが水素でない場合、上記式は「ケトン」基を表わす。Xが結合でRが水素である場合、上記式は「アルデヒド」基を表わす。
で表わすことができる部分を意味する。
を呼ぶことを意味し、C3-9シクロアルキルは、Rdで置換され;そして「C(=O)C3-9シクロアルキルRd」が結合する点は、式の左側にあるカルボニル基の炭素原子を通じて
である。
本発明は、また遊離塩基としての式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を製造する方法に関する。そのような方法の以下の記載全体を通して、当然のことながら、必要に応じて、有機合成分野における当業者により容易に理解できる手順で、適切な保護基が種々の反応物質及び中間体に加えられ、その後それらから除去される。そのような保護基を用いる従来の手順並びに適切な保護基の例としては、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene、 P.G.M Wutz、 Wiley-Interscience、 New York、 1999に記載されている。当然ながら、反応混合物を加熱するために、マイクロ波を使用することができる。
一般的方法
本発明の化合物を製造するための一般的手順は以下の通りである。
本発明は、以下の非限定的な実施例で説明されるが、それらの中では、特に指示のない限り下記の通りである:
温度は摂氏(℃)で示され;特に指示のない限り、操作は室温又は常温、即ち、18〜25℃の範囲で実施され;
有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し;溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用い、減圧下(600〜4,000パスカル;4.5〜30mmHg)、浴温60℃で行われ;
クロマトグラフィーは、シリカゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィーを意味し;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレート上で行われ;
一般に、反応のコースはTLC又はHPLCで追跡し、そして反応時間は説明のためだけに与えられ;
融点は補正せず、そして(dec)は分解を示し;
最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルを有し;
NMRデータが与えられている場合は、主要特徴的なプロトンに対するデルタ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシランと比較した百万分率(ppm)で与えられ;
溶媒として重水素化クロロホルム(CDCl3)、ジメチルスルホキシド(d6−DMSO)又はジメチルスルホキシド/TFA(d6−DMSO/TFA)を用いて、300〜500MHzで測定し;シグナル形状に対しては従来の略号を用い;ABスペクトルに対して直接観察されたシフトを報告し;カップリング定数(J)はHzで与えられ;Arは、そのような帰属がなされた場合、芳香族プロトンを意味し;
非水性反応は、窒素雰囲気下で行われ;
溶媒の比率は、体積:体積(v/v)で与えられ;そして、
マススペクトル(MS)は、大気圧化学イオン化(APCL)、電子衝撃(EI)、大気圧光イオン化(APPI)又はエレクトロスプレー(+ES)イオン化を備えた自動システムを用いて行った。一般に、親分子の質量が観察されるスペクトルのみ報告する。時には、同位体の分離が多重のマススペクトルピークをもたらす場合、最低の質量の主イオンを、その分子に対して報告する(例えば、塩素が存在する場合)。
正確なマスデータに対するLC−MS・HPLCの条件:カラム:Agilent Zorbax SB-C8、2mmID×50mm;流速:1.4mL/分;傾斜溶離:11.5分かけて95%Aから90%Bへ、保持時間1分、1分かけて95%Aへ傾斜、保持時間1分。A=2%アセト二リル/水+0.1%ギ酸、B=2%水/アセトニトリル+0.1%ギ酸。UV−DAD:210〜400nm。
LCMS分析は、Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996ダイオードアレイ検出器、Sedex 75 ELS検出器、及びZMDシングル四重極マススペクトルメーターから成るLC−MSシステムで行った。マススペクトルメーターは、正又は負イオンモードで操作するエレクトロスプレーイオン源(ES)を備えていた。キャピラリー電圧は3.2kV、コーン電圧は30Vにそれぞれ設定した。マススペクトロメーターは、m/z=100〜600の間で、スキャン時間0.7秒で走査した。ダイオードアレー検出器は、200〜400nmで走査した。ELS検出器の温度は40℃に調節し、圧力は1.9バールに設定した。分離のため、線形傾斜を適用し、100%A(A:10mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル)から出発し、100%B(B:アセトニトリル)で終了した。使用カラムは、X-Terra MS C8、3.0mm×50mm、3.5μm(Waters)を用い、流速1.0mL/分で操作した。カラム温度は40℃に設定した。又は、
1500 カラムオーブン、Waters ZQシングル四重極マススペクトロメーター、Waters PDA2996 ダイオードアレー検出器、及びSedex 85 ELS検出器より成るLC−MSで実施した。マススペクトロメーターは、正イオン源で操作するエレクトロスプレーイオン源(ES)を備えていた。マススペクトロメーターは、m/z=100〜700間で走査し、走査時間は0.3秒であった。キャピラリー電圧は3.4kV、コーン電圧は30Vにそれぞれ設定した。ダイオードアレー検出器は、200〜400nm間で走査した。ELS検出器の温度は40℃に設定し、圧力は1.9バールに設定した。分離のため、線形溶離は、100%A(A:10mM、NH4OAc/5%CH3CN、又はギ酸/5%CH3CN)で出発し、100%B(B:5%CH3CN)で終了する条件を適用した。使用カラムは、Gemini C18、3.0mm×50mm、3μm (Phenomenex)であり、その流速は1ml/分で行った。カラムオーブン温度は40℃に設定した。
Agilent分取型逆相HPLCの条件:化合物は、Phenomenex Luna C18 逆相カラム(250×21mm、10μ粒径)を用いて精製した。当業者にとっては当然のことながら、粗試料はメタノール又はDMF、又は広範囲のアセトニトリル/水の混合物に、希薄から濃厚の濃度範囲において、TFA、メタノール又はDMFを用いるか用いないかして溶解することができる。全ての精製は、画分の収集用に220nmの波長を用いた。保持時間(tR)=分。Agilent Gradient 1(AG1):0%アセトニトリル+0.1%TFA、3分、傾斜:0〜50%アセトニトリル/水+0.1%TFA、12分間、保持、50%アセトニトリル/水、3分間、50〜100%アセトニトリル/水+0.1%TFA、7分間;流速:40ml/min。Agilent Gradient 2(AG2):5〜100%アセトニトリル/水+0.1%TFA、20分;流速:40mL/分。Agilent Gradient 3(AG3):0%アセトニトリル+0.1%TFA、3分、傾斜:0〜100%アセトニトリル/水+0.1%TFA、25分:流速:40mL/分。又は、
分取型クロマトグラフィーは、ダイオードアレー検出器を備えたWaters自動精製HPLCで行った。カラム:XTerra MS C8:19×300mm、10μm。 傾斜溶離液は、5%アセト二トリル/MilliQ水中での、アセトニトリル/0.1M酢酸アンモニウムで行った。流速:20mL/分。
代わりに、精製は、Shimadzu SPD-10A UV−可視検出器、Waters Symmetry(登録商標)カラム(C18:5μm、100mm×19mm)を備えた半分取型Shimadzu LC-8A HPLCで行った。傾斜溶離液:アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/MilliQ水。流速:10mL/分。更に、別のカラムも用いた;Atlantis C18:19×100mm、5μmカラム。傾斜溶離液:アセトニトリル/0.1M酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル/MilliQ水。流速:15mL/min。又は、
分取型HPLCは、Waters Fraction Lynxシステムで操作し、それは、自動画分収集器(Waters 2767)、グラジエントポンプ(Waters 2525)、再生ポンプ(Waters 600)、補填ポンプ(Waters 515)、Watersアクティブスプリッター、カラムスイッチ(Waters CFO)、PDA(Waters 2996)及びWaters ZQマススペクトロメーターを組み合わせた、自動サンプラーを有する。カラム;XBridge(登録商標)Prep C8:5μm、OBD(登録商標)19×100mm、保護カラム付;XTerra(登録商標):Prep MS C8、10μm、19×10mmカートリッジ。傾斜溶離:100%A(95%:0.1M酢酸アンモニウム/MilliQ水+5%アセトニトリル)から、100%B(100%:アセトニトリル)を、LC−分離に適用し、流速:25mL/minであった。PDAを、210〜350nm間で走査した。ZQマススペクトロメーターを、正モードでのESで操作した。キャピラリー電圧3kVに、そして、コーン電圧を30Vに設定した。混合トリガリング、UV及びMSシグナルで、収集画分を決定した。
市販の反応試薬は、更に精製をせずに用いた。
室温は、20〜25℃を意味する。
用語及び略語:混合溶媒組成は、体積パーセント又は体積比で示す。NMRスペクトルは、複雑な場合、診断シグナルのみ報告する。atm:大気圧;Boc:t−ブトキシカルボニル;Cbz:ベンジルオキシカルボニル;DCM:ジクロロメタン;DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチスルホキシド;Et2O:ジエチルエーテル;EtoAc:酢酸エチル;h:時間;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;min.:分;NMR:核磁気共鳴;psi:平方インチ当たりのポンド;TFA:トリフルオロ酢酸;THF:テトラヒドロフラン;ACN:アセトニトリル。
Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs), Toronto ON, Canada, www.acdlabs.com, 2004 and 2005; Beilstein AutoNom version 4.01, MDL Information Systems GmbH, Frankfurt Germany、又はChemDraw Ultra version 9.0, software from CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA, USA, www.cambridgesoft.com.を用いて行った。
3,3−ジフェニル−3H−イソインドール−1−イルアミン(スキーム1、A)
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ:7.77−7.73(m,1H),7.64(t,J=4.3Hz,1H),7.41(dt,J=8.8,4.9Hz,2H),7.30−7.14(m,10H);MS(TOFES+)m/z:285[M+1]+;tR=6.65min。正確な質量:計算値:285.1392、測定値:285.1315。
3−(3’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩(スキーム 2、H)
1HNMR(300MHz,DMSO−d6/TFA−d)δ:8.33(d,J=7.7Hz,1H),7.87(m,2H),7.22−7.13(m,4H),7.76−7.64(m,2H),7.59−7.47(m,2H),7.40−7.29(m,2H),6.97(d,J=8.8Hz,3H),3.81(s,3H),3.76(s,3H);MS(ES+)m/z:421[M+1]+;tR=2.08min。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ:7.86(d、J=7.5Hz,1H),7.72−7.64(m,2H),7.58−7.36(m,5H),7.28−7.20(m,2H),7.02−6.84(m,5H),3.77(s,3H),3.72(m,3H),1.49(m,9H);MS(APCI+)m/z:669[M+1]+;tR=2.94min。
トリフルオロ−メタンスルホン酸5−[3−アミノ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ:8.30(d,J=7.7Hz,1H),7.88(q,J=8.2Hz,2H),7.77−7.71(m,1H),7.62−7.59(m,1H),7.49−7.38(m,3H),7.20−7.16(m,2H),7.05−6.96(m,5H),3.78(s,3H),3.74(s,3H);MS(APCI+)m/z:569[M+1]+;tR=2.64min。
5−[3−アミノ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−3’−メトキシ−ビフェニル−2−オール・トリフルオロ酢酸塩
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ:8.26(d,J=7.8Hz,1H),7.85−7.67(m,3H),7.32−7.18(m,4H),7.03−6.85(m,8H),3.74(d,J=2.7Hz,6H);MS(APCI+)m/z:437[M+1]+;tR=2.14min。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6/TFA−d)δ:8.62(d,J=7.9Hz,1H),7.88(t,J=7.6Hz,1H),7.78−7.69(m,2H),7.34−7.29(m,4H),7.10−7.02(m,3H),6.95−6.86(m,4H),3.76(d,J=2.1Hz,6H),1.62(s,9H);MS(APCI+)m/z:537[M+1]+;tR=2.50min。
4−[3−アミノ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−2−ブロモ−フェノール・トリフルオロ酢酸塩
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ:8.26(d,J=7.7Hz,1H),7.83(t,J=7.2Hz,1H),7.76−7.68(m,2H),7.30(d,J=2.3Hz,1H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),7.04(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.97−6.93(m,3H),3.75(s,3H);MS(APCI+)m/z:409[M+1]+;tR=1.95min。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6/TFA−d)δ:8.63(d,J=8.0Hz,1H),7.88(t,J=7.3Hz,1H),7.75−7.70(m,2H),7.48(d,J=2.3Hz,1H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.07(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.94(dd,J=8.8,2.4Hz,3H),3.77(s,3H),1.62(s,9H);MS(APCI+)m/z:509[M+1]+;tR=2.27min。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ:7.83(d,J=7.5Hz,1H),7.64(t,J=7.3Hz,1H),7.55−7.49(m,2H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),7.04(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),6.71(d,J=8.7Hz,2H),3.71(d,J=8.3Hz,3H),1.46(s,9H);MS(APCI+)m/z:430[M+1]+;tR=2.20min。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6/TFA−d)δ:8.59(d,J=7.8Hz,1H),7.86(t,J=7.2Hz,1H),7.68(m,2H),7.14(d,J=8.7Hz,4H),6.75(d,J=8.7Hz,4H),1.61(s,9H);MS(APCI+)m/z:417[M+1]+;tR=1.48min。
4,4’−(3−アミノ−イソインドール−1,1−ジイル)−ビス−フェノール(スキーム#2、B)
1HNMR(300MHz,DMSO−d6/TFA−d)δ:8.47(d,J=7.8Hz,1H),7.91(t,J=7.2Hz,1H),7.87(m,2H),7.25(d,J=8.7Hz,4H),6.98(d,J=8.7Hz,4H);MS(ES+)m/z:317[M+1]+;tR=1.24min。
3−[3−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ 酢酸塩(スキーム3、J)
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:8.29(d,J=7.8Hz,1H),8.25(d,J=4.6Hz,1H),8.08−8.04(m,1H),7.84(d,J=4.0Hz,2H),7.75−7.71(m,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.55(t,J=7.8Hz,2H),7.51(s,1H),7.48−7.45(m,2H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=8.9Hz,1H),6.96(d,J=8.9Hz,1H),3.75(s,3H);MS(ES+)m/z:537[M+1]+;tR=2.50min。
3−(3−ブロモ−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン(スキーム3、I)
1HNMR(300MHz,DMSO−d6/TFA−d)δ:8.33(d,J=7.7Hz,1H),7.89−7.71(m,3H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.48(s,1H),7.41−7.29(m,2H),7.17(d,J=8.8Hz,2H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),3.77(s,3H);MS(ES+)m/z:393[M+1]+;tR=1.89min。
MS(ES+)m/z:329[M+1]+;tR=2.35min。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ:7.09(t,J=2.0Hz,1H),7.05(t,J=1.9Hz,1H),6.93(t,J=2.1Hz,1H),3.82(s,3H),3.42(s,3H);MS(APCI+)m/z:237[M+1]+;tR=2.28min。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ:6.43(t,J=2.0Hz,1H),6.40(t,J=1.9Hz,1H),6.28(t,J=2.1Hz,1H),3.71(s,3H);MS(APCI+)m/z159[M+1]+;tR=2.04min。
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−(3−ピリジン−3−イル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩(スキーム5、P)
1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ:11.71(s,1H),10.02(s,1H),9.50(s,1H),8.86(s,1H),8.61−8.60(m,1H),8.29(d,J=7.8Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.94(d,J=7.9Hz,1H),7.87−7.84(m,1H),7.76−7.72(m,2H),7.61(s,1H),7.56−7.52(m,2H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.74−6.72(m,1H),6.03(s,2H);MS(APCI+)m/z:406[M+1]+;tR=1.67min。
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−(3−ブロモフェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン(スキーム5、O)
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ:7.78−7.67(m,2H),7.47−7.37(m,4H),7.31−7.19(m,2H),6.78−6.72(m,5H),5.95(s,2H);MS(APCI+)m/z:407[M+1]+;tR=2.12min。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ:7.98(d,J=7.7Hz,1H),7.87−7.79(m,2H),7.72−7.66(m,2H),7.64−7.43(m,3H),1.27(s,9H)。
メタンスルホン酸4−[3−アミノ−1−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩(スキーム6、V)
1HNMR(500MHz,DMSO−d6/TFA−d)δ:9.23(d,J=1.6Hz,1H),8.96(d,J=5.6Hz,1H),8.87(d,J=8.2Hz,1H),8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.17(dd,J=8.2,5.7Hz,1H),8.02(d,J=7.9Hz,1H),7.90(dd,J=18.6,7.8Hz,2H),7.82(s,1H),7.77(t,J=7.6Hz,1H),7.67(t,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,1H),7.41(s,4H),3.39(s,3H);MS(ES+)m/z:456[M+1]+;tR=1.42min。
メタンスルホン酸4−[3−アミノ−1−(3−ブロモ−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩(スキーム #6、U)
1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ:8.32(d,J=7.9Hz,1H),7.90−7.86(m,2H),7.76(ddd,J=7.9,6.1,2.0Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=1.8Hz,1H),7.41−7.35(m,5H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),3.40(d,J=4.0Hz,3H);MS(ES+)m/z:457[M+1]+;tR=1.84min。
1HNMR(500MHz,DMSO−d6/TFA−d)δ:8.67(d,J=8.0Hz,1H),7.92(t,J=7.6Hz,1H),7.84(d,J=7.8Hz,1H),7.78(t,J=7.7Hz,1H),7.62(d,J=7.6Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.39−7.33(m,4H),3.40(s,3H),1.63(s,9H);MS(ES+)m/e:557[M+1]+;tR=2.29min。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6/TFA−d)δ:8.64(d,J=7.7Hz,1H),7.89(t,J=7.7Hz,1H),7.74(t,J=7.5Hz,2H),7.61−7.57(m,2H),7.33(dd,J=4.7,1.2Hz,2H),7.14(dd,J=6.8,1.9Hz,2H),6.78(d,J=8.9Hz,2H),1.62(s,9H);MS(APCI+)m/z:479[M+1]+;tR=2.23min。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ:7.86(d,J=7.4Hz,1H),7.69−7.42(m,5H),7.29(quintet,J=7.9Hz,2H),7.16(d,J=8.7Hz,2H),6.84−6.75(m,2H),1.50(d,J=13.7Hz,9H),0.93(s,9H),0.17(d,J=6.7Hz,6H);MS(APCI+)m/z:593[M+1]+;tR=3.39min。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ:7.69(d,J=7.4Hz,1H),7.60−7.47(m,3H),7.42(s,2H),7.28(d,J=7.5Hz,2H),7.14(d,J=8.6Hz,2H),6.76(d,J=8.6Hz,2H),0.92(s,9H),0.16(s,6H);MS(APCI+)m/z:493[M+1]+;tR=2.79min。
3−[3−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−ピリジン−4−イル−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩 (スキーム7、Y)
1HNMR(500MHz,DMSO−d6/TFA−d)δ:9.01(d,J=6.9Hz,2H),8.41(d,J=7.8Hz,1H),8.26(d,J=4.6Hz,1H),8.14(d,J=6.8Hz,2H),8.12−8.08(m,1H),8.04(d,J=7.9Hz,1H),7.95(t,J=7.6Hz,1H),7.84(t,J=7.6Hz,1H),7.75(d,J=7.1Hz,1H),7.61(t,J=7.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.46(t,J=7.0Hz,1H),7.34(d,J=8.9Hz,1H);MS(ES+)m/z:381[M+1]+;tR=1.37min。
3−(3−ブロモ−フェニル)−3−ピリジン−4−イル−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩(スキーム7、X)
1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ:8.48(dd,J=4.6,1.4Hz,2H),7.68(dd,J=4.6,1.5Hz,2H)。
1HNMR(500MHz,DMSO−d6/TFA−d)δ:9.02(d,J=6.9Hz,2H),8.40(d,J=7.8Hz,1H),8.11(d,J=6.8Hz,2H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.94(t,J=7.6Hz,1H),7.84(t,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=9.1Hz,1H),7.48(s,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H);MS(ES+)m/z:364[M+1]+;tR=1.34min。
3−{3−[3−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル}チオフェン−2−カルボアルデヒド・1.5酢酸塩(スキーム#8、B)
1HNMR(DMSO−d6)δ:9.68(s,1H),8.15(d,J=5.02Hz,1H),7.79(dd,J=5.52,3.01Hz,1H),7.73(dd,J=5.52,2.76Hz,1H),7.68−7.53(m,1H),7.50−7.38(m,5H),7.33(d,J=5.02Hz,1H),7.26(d,J=8.78Hz,2H),6.83(d,J=8.78Hz,2H),3.71(s,3H),1.91(s,3H);MS(AP)m/z:425[M+1]+。
1HNMR(CDCl3)δ:7.57−7.48(m,3H),7.47−7.41(m,1H),7.39−7.32(m,2H),7.32−7.28(m,1H),7.26−7.20(m,2H),7.10(t,J=7.83Hz,1H),6.83−6.77(m,2H),5.86(brs,2H),3.75(s,3H);MS(AP)m/z:393,395[M+1]+。
1−(3−ブロモフェニル)−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.86−7.78(m,1H),7.78−7.71(m,1H),7.55−7.36(m,6H),7.36−7.21(m,4H),6.89(brs,2H);MS(AP)m/z:447,449[M+1]+。
4−[3−アミノ−1−(3−ブロモフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]ベンゾニトリル
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.84−7.79(m,1H),7.77−7.70(m,3H),7.51−7.40(m,6H),7.33−7.28(m,1H),7.28−7.21(m,1H),6.95(brs,2H);MS(AP)m/z:387,389[M+1]+。
1−(3−ブロモフェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.85−7.78(m,1H),7.77−7.71(m,1H),7.63(d,J=8.34Hz,2H),7.53−7.39(m,6H),7.35−7.29(m,1H),7.29−7.20(m,1H),6.92(brs,2H);MS(AP)m/z:430,432[M+1]+。
1−(3−ブロモフェニル)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.67(d,J=2.01Hz,1H),7.94(dd,J=8.03,1.76Hz,1H),7.89−7.79(m,3H),7.56−7.42(m,4H),7.39−7.32(m,1H),7.32−7.23(m,1H),7.00(brs,2H),1.89(s,3H);MS(ES)m/z:432,434[M+1]+。
1HNMR(CDCl3)δ:8.56−8.48(m,2H),7.60−7.38(m,6H),7.27−7.21(m,3H),7.21−7.14(m,1H),5.16(brs,2H);MS(AP)m/z:364,366[M+1]+。
4−{3−アミノ−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−1−イル}ベンゾニトリル
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.22(dd,J=3.28,1.52Hz,1H),8.05−7.94(m,1H),7.84−7.75(m,2H),7.75−7.69(m,2H),7.56−7.34(m,9H),6.90(brs,2H);MS(AP)m/z:405[M+1]+。
1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.25−8.18(m、1H)、8.05−7.95(m、1H)、7.85−7.73(m、2H)、7.63(d、J=8.34Hz、2H)、7.57−7.37(m、9H)、6.89(brs、2H);MS(AP)m/z:448[M+1]+。
1−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン・0.75酢酸塩(スキーム10、D)
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.67−8.63(m,1H),8.57(d,J=2.78Hz,1H),8.49−8.42(m,2H),7.99−7.90(m,2H),7.85−7.79(m,1H),7.67−7.62(m,2H),7.55−7.41(m,4H),7.37−7.28(m,2H),6.95(brs,2H),1.91(s,2.2H);MS(ESI)m/z:381[M+1]+。
1−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン・0.5酢酸塩(スキーム11、H)
1HNMR(DMSO−d6)δ:9.02(s,1H),8.78−8.72(m,2H),8.30−8.23(m,2H),7.78−7.70(m,1H),7.66−7.58(m,1H),7.41−7.26(m,4H),7.20−7.08(m,3H),6.76(brs,2H),1.72(s,1.9H);MS(ESI)m/z:382[M+1]+。
MS(AP)m/z:382,384[M+1]+。
1HNMR(CDCl3)δ:7.90−7.69(m,3H),7.68−7.39(m,3H),7.18(t,J=8.21Hz,1H),1.38(brs,9H);MS(AP)m/z407,409[M+1]+。
MS(ESI)m/z:304、306[M+1]+。
1−[4−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン・0.75酢酸塩
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.63(d,J=2.78Hz,1H),8.57−8.51(m,1H),8.50−8.42(m,2H),7.95−7.86(m,2H),7.85−7.78(m,1H),7.56−7.46(m,4H),7.36−7.27(m,3H),6.96(brs,2H),1.91(s,2.5H);MS(ESI)m/z:399[M+1]+。
1HNMR(CDCl3)δ:8.43(d,J=2.78Hz,1H),8.35(d,J=5.05Hz,1H),7.76(d,J=8.08Hz,1H),7.60−7.50(m,3H),7.45−7.37(m,2H),7.37−7.33(m,1H),7.20−7.13(m,2H),5.37(brs,2H);MS(AP)m/z:382,384[M+1]+。
1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.46(d,J=2.78Hz,1H),8.38(d,J=5.05Hz,1H),7.89−7.71(m,2H),7.66−7.53(m,2H),7.44−7.35(m,2H),7.19−7.13(m,1H),7.05(t,J=8.34Hz,1H);MS(ESI)m/z:400,402[M+1]+。
1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン・0.5酢酸塩
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.58−8.52(m,1H),8.49(d,J=2.78Hz,1H),8.37(d,J=2.78Hz,1H),8.27(d,J=4.80Hz,1H),7.88−7.82(m,1H),7.81−7.72(m,2H),7.60−7.53(m,1H),7.51−7.40(m,3H),7.35(t,J=7.71Hz,1H),7.30−7.25(m,1H),7.21(dd,J=6.82,5.05Hz,1H),6.95(brs,2H),1.84(s,1.4H);MS(ESI)m/z:399[M+1]+。
1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・1.25酢酸塩
1HNMR(DMSO−d6)δ:9.10(s,1H),8.91(s,2H),8.37(d,J=2.78Hz,1H),8.27(d,J=5.05Hz,1H),7.81−7.74(m,2H),7.62−7.56(m,1H),7.52−7.48(m,1H),7.46−7.34(m,3H),7.33−7.27(m,1H),7.21(dd,J=6.82,5.05Hz,1H),6.95(brs,2H),1.84(s,3.6H);MS(ESI)m/z:382[M+1]+。
1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン・1.25酢酸塩
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.38(d,J=2.78Hz,1H),8.27(d,J=5.05Hz,1H),8.17−8.12(m,1H),7.96−7.88(m,1H),7.80−7.74(m,1H),7.71−7.65(m,1H),7.48−7.31(m,6H),7.27−7.20(m,2H),6.93(brs,2H),1.89(s,3.9H);MS(ESI)m/z:397[M−1]-。
1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・1.25酢酸塩
1HNMR(DMSO−d6)δ:9.00(s,1H),8.70(d,J=1.26Hz,2H),8.24(d,J=3.03Hz,1H),8.13(d,J=5.05Hz,1H),7.68−7.60(m,2H),7.35−7.24(m,3H),7.24−7.18(m,1H),7.11(dd,J=10.11,8.84Hz,1H),7.05(dd,J=6.82,5.05Hz,1H),6.82(brs,2H),1.88(s,3.8H);MS(ESI)m/z:400[M+1]+。
1−[4−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン・1.5酢酸塩
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.41(d,J=2.78Hz,1H),8.30(d,J=1.52Hz,1H),8.25(d,J=2.78Hz,1H),8.13(d,J=4.80Hz,1H),7.59−7.70(m,3H),7.35−7.27(m,2H),7.25−7.15(m,2H),7.13−7.03(m,2H),6.83(brs,2H),1.89(s,4.3H);MS(ESI)m/z:415[M−1]-。
1−[4−フルオロ−3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン・1.5酢酸塩
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.25(d,J=2.78Hz,1H),8.16−8.06(m,2H),7.79−7.69(m,1H),7.67−7.60(m,1H),7.60−7.54(m,1H),7.36−7.22(m,3H),7.21−7.11(m,2H),7.11−7.03(m,2H),6.82(brs,2H),1.87(s,4.3H);MS(ESI)m/z:415[M−1]-。
5−[3−(3−アミノ−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−1−イル)フェニル]ニコチノニトリル・酢酸塩(スキーム13、J)
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.97(d,J=2.27Hz,1H),8.93(d,J=1.77Hz,1H),8.48(t,J=2.02Hz,1H),8.43−8.34(m,2H),7.91−7.85(m,1H),7.78−7.73(m,1H),7.66−7.57(m,2H),7.48−7.35(m,4H),7.23(d,J=6.06Hz,2H),6.91(brs,2H),1.83(s,2.9H);MS(ESI)m/z:388[M+1]+。
6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン(スキーム14、N)
1HNMR(CDCl3)δ:9.17(s,1H),8.87(s,2H),7.53(m,1H),7.48−7.37(m,4H),7.24(m,3H),7.12(m,1H),6.82(m,2H),3.78(s,3H);MS(ESI)m/z:411[M+1]+。
1HNMR(CDCl3)δ:7.82−7.72(m,2H),7.67(m,1H),7.45(m,1H),7.30(m,2H),7.12(m,1H),1.39(brs,9H)。
1HNMR(CDCl3)δ:7.96(t,J=1.64Hz,1H),7.88(dd,J=8.46,4.93Hz,1H),7.80(m,1H),7.72(m,1H),7.44−7.37(m,2H),7.35(dd,J=8.08,2.53Hz,1H);MS(EI)m/z:304,306[M+1]+。
6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニル)−1−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(CDCl3)δ:8.76(dd,J=2.40,0.88Hz,1H),8.56(dd,J=4.80,1.52Hz,1H),7.80(m,1H)7.53(m,1H),7.46(m,1H),7.42−7.36(m,2H),7.36−7.30(m,2H),7.27−7.23(m,3H),7.12(m,1H),6.82(m,2H),3.79(s,3H);MS(ESI)m/z:410[M+1]+。
6−フルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(CDCl3)δ:7.53(m,1H),7.46(m,1H),7.39(dd,J=8.34,4.55Hz,1H),7.28(m,6H),7.09(m,2H),7.04(m,1H),6.87(m,1H),6.81(m,2H),3.83(s,3H),3.78(s,3H);MS(ESI)m/z:439[M+1]+。
6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニル)−1−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(CDCl3)δ:8.36(d,J=1.77Hz,1H),8.26(d,J=2.78Hz,1H),7.53(m,1H),7.44(m,2H),7.38(m,1H),7.34(m,1H),7.30(dd,J=2.78,1.77Hz,1H),7.24(m,3H),7.12(m,1H),6.82(m,2H),3.89(s,3H),3.78(s,3H);MS(ESI)m/z:440[M+1]+。
1−(3−ブロモフェニル)−6−フルオロ−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン
6−フルオロ−1−ピリジン−4−イル−1−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.77(m,1H),8.55(dd,J=4.80,1.52Hz,1H),8.46(m,2H),7.95(m,1H),7.87−7.81(m,2H),7.59(m,2H),7.47(m,1H),7.39−7.44(m,2H),7.37−7.31(m,3H),6.96(brs,2H);MS(ESI)m/z:381[M+1]+。
6−フルオロ−1−ピリジン−4−イル−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(CDCl3)δ:9.19(s,1H),8.87(s,2H),8.55(m,2H),7.53−7.45(m,4H),7.36(m,1H),7.29−7.25(m,3H),7.20(m,1H);MS(ESI)m/z:382[M+1]+。
6−フルオロ−1−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(CDCl3)δ:8.54(m,2H),8.36(d,J=1.77Hz,1H),8.28(d,J=2.78Hz,1H),7.52−7.45(m,3H),7.42(m,1H),7.32−7.25(m,5H),7.18(m,1H),3.90(s,3H);MS(ESI)m/z:411[M+1]+。
6−フルオロ−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(CDCl3)δ:8.54(m,2H),8.18(m,1H),7.79(m,1H),7.50(m,1H),7.48−7.39(m,3H),7.32(m,1H),7.29−7.23(m,4H),7.18(m,1H);MS(ESI)m/z:399[M+1]+。
1−(3−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩
1HNMR(400MHz)δ:7.82−7.58(m,3H),7.58−7.49(m,1H),7.45−7.41(m,1H),7.36−7.24(m,3H),7.19−7.12(m,2H),6.96−6.86(m,2H),3.73(s,3H),1.91(s,3H);MS(ES)m/z:393,395[M+1]+。
1−(3’,5’−ジクロロビフェニル−3−イル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.78−7.74(m,2H),7.59−7.52(m,5H),7.47−7.41(m,2H),7.41−7.34(m,2H),7.23−7.18(m,2H),6.82−6.77(m,2H),3.69(s,3H),1.88(s,3H);MS(ES)m/z:459,461,463[M+1]+。
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.72−7.69(m,1H),7.62−7.57(m,3H),7.40−7.35(m,3H),7.25(t,J=7.78Hz,1H),1.89(s,3H),1.86−1.81(m,1H),0.46−0.35(m,2H),0.21−0.13(m,1H),−0.09−−0.02(m,1H);MS(ES)m/z:327,329[M+1]+。
1−(3−ブロモフェニル)−1−イソプロピル−1H−イソインドール−3−アミン・塩酸塩(スキーム16、P)
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.27(d,J=8.03Hz,1H),7.92(d,J=7.78Hz,1H),7.84−7.76(m,2H),7.70(d,J=8.03Hz,1H),7.64(t,J=7.53Hz,1H),7.57−7.52(m,1H),7.39(t,J=7.91Hz,1H),3.17−3.07(m,1H),0.88(d,J=7.03Hz,3H),0.51(d,J=6.78Hz,3H);MS(ES)m/z:329,331[M+1]+。
1HNMR(CDCl3)δ:7.97(d,J=7.83Hz,1H),7.69(t,J=1.89Hz,1H),7.67−7.63(m,1H),7.61−7.55(m,1H),7.55−7.45(m,2H),7.43−7.35(m,1H),7.22(t,J=7.96Hz,1H),2.92−2.77(m,1H),2.11(s,3H),1.02(d,J=6.82Hz,3H),0.63(d,J=6.57Hz,3H);MS(ES)m/z:329,331[M+1]+。
1−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.73−7.68(m,1H),7.59−7.52(m,3H),7.39−7.33(m,3H),7.24(t,J=8.03Hz,1H),6.59(brs,2H),1.66(s,3H);MS(ES)m/z:301,303[M+1]+。
3’−(3−アミノ−1−シクロプロピル−1H−イソインドール−1−イル)−5−メトキシビフェニル−2−カルボニトリル・酢酸塩
1−シクロプロピル−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩
1HNMR(DMSO−d6)δ:9.19(s,1H),9.10(s,2H),8.02(t,J=1.76Hz,1H),7.77(t,J=8.03Hz,2H),7.64(dd,J=7.78,1.25Hz,1H),7.60−7.55(m,1H),7.47−7.37(m,3H),2.05−1.94(m,1H),1.87(s,3H),0.52−0.41(m,2H),0.28−0.17(m,1H),−0.04−0.05(m,1H);MS(ES)m/z:327[M+1]+。
3’−(3−アミノ−1−メチル−1H−イソインドール−1−イル)−5−メトキシビフェニル−2−カルボニトリル・酢酸塩
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.86(d,J=8.78Hz,1H),7.77−7.71(m,2H),7.66−7.62(m,1H),7.54−7.50(m,1H),7.41−7.35(m,4H),7.12(dd,J=8.66,2.64Hz,1H),7.06(d,J=2.51Hz,1H),3.89(s,3H),1.89(s,3H),1.73(s,3H);MS(ES)m/z:354[M+1]+。
1−(3’,5’−ジクロロビフェニル−3−イル)−1−メチル−1H−イソインドール−3−アミン・塩酸塩
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.23(d,J=7.78Hz,1H),7.91−7.87(m,1H),7.84−7.74(m,4H),7.71(d,J=7.78Hz,1H),7.67−7.62(m,2H),7.47(t,J=7.78Hz,1H),7.43−7.38(m,1H),2.06(s,3H);MS(ES)m/z:367,369,371[M+1]+。
1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩
1HNMR(DMSO−d6)δ:9.19(s,1H),9.11(s,2H),7.94(t,J=1.76Hz,1H),7.82−7.77(m,1H),7.70(dd,J=6.40,0.88Hz,1H),7.65−7.61(m,1H),7.54−7.50(m,1H),7.47−7.37(m,3H),1.90(s,3H),1.80(s,3H);MS(ES)m/z:301[M+1]+。
1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.27−8.20(m,1H),8.10−8.02(m,1H),7.80−7.73(m,1H),7.71(d,J=1.25Hz,1H),7.66−7.61(m,1H),7.59−7.53(m,1H),7.50−7.35(m,5H),1.87(s,3H),1.74(s,3H);MS(ES)m/z:318[M+1]+。
1−イソプロピル−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩
1HNMR(DMSO−d6)δ:9.19(d,J=2.14Hz,1H),9.10(d,J=2.14Hz,2H),8.06(d,J,=,1.23Hz,1H),7.85(d,J=8.58Hz,1H),7.73(t,J=9.19Hz,2H),7.62(d,J=7.66Hz,1H),7.48−7.31(m,3H),3.02−2.91(m,1H),1.89(s,3H),0.86(d,J=6.74Hz,3H),0.43(d,J=6.43Hz,3H);MS(ES)m/z:329[M+1]+。
1−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩(スキーム18、R)
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.74(t、J=1.76Hz、1H)、8.57(d、J=2.76Hz、1H)、8.07−7.99(m、1H)、7.90(t、J=1.63Hz、1H)、7.78−7.72(m、1H)、7.69(dd、J=6.15、1.88Hz、1H)、7.62−7.55(m、1H)、7.54−7.47(m、1H)、7.43−7.34(m、3H)、1.87(s、3H)、1.76(s、3H);MS(ES)m/z:318[M+1]+。
1−(2’−フルオロ−5’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.45(d,J=2.78Hz,1H),8.34(d,J=4.80Hz,1H),7.88−7.82(m,1H),7.77−7.69(m,1H),7.54−7.46(m,2H),7.45−7.30(m,4H),7.27−7.15(m,2H),7.04−6.85(m,4H),3.76(s,3H);MS(ESI)m/z:428[M+1]+。
1−(2’−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.26(d,J=2.78Hz,1H),8.14(d,J=5.05Hz,1H),7.67−7.61(m,1H),7.55−7.50(m,1H),7.34−7.28(m,2H),7.21−7.10(m,4H),7.07−6.92(m,3H),6.77(brs,2H),6.74−6.68(m,1H),3.65(s,3H);MS(ESI)m/z:428[M+1]+。
1−(2’,6−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.39(d,J=3.03Hz,1H),8.26(d,J=5.05Hz,1H),7.83−7.73(m,1H),7.71−7.64(m,1H),7.48−7.39(m,2H),7.29−7.11(m,6H),6.92(brs,2H),6.81−6.73(m,1H),3.79(s,3H);MS(ESI)m/z:446[M+1]+。
5−{3−[3−アミノ−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル}ニコチノニトリル
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.92(dd,J=10.74,2.15Hz,2H),8.43(t,J=2.15Hz,1H),8.34(d,J=3.03Hz,1H),8.25(d,J=5.05Hz,1H),7.80−7.72(m,2H),7.61−7.55(m,1H),7.54−7.50(m,1H),7.45−7.39(m,2H),7.38−7.26(m,2H),7.17(dd,J=6.82,5.05Hz,1H),6.89(brs,2H);MS(ESI)m/z:406[M+1]+。
1−(2’−フルオロ−5’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.31−8.23(m,2H),7.67−7.55(m,2H),7.34−7.25(m,3H),7.25−7.10(m,5H),7.01(dd,J=10.11,8.84Hz,1H),6.62−6.84(m,4H),3.58(s,3H);MS(ESI)m/z:410[M+1]+。
1−(2’−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.42−8.32(m,2H),7.78−7.67(m,2H),7.44−7.34(m,3H),7.34−7.20(m,5H),7.15−7.02(m,2H),6.92−6.74(m,3H),3.78(s,3H);MS(ESI)m/z:410[M+1]+。
1−[4−フルオロ−3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.49−8.41(m,2H),8.32−8.27(m,1H),8.04−7.95(m,1H),7.88−7.79(m,2H),7.55−7.40(m,5H),7.35−7.25(m,3H),6.92(brs,2H);MS(ESI)m/z:399[M+1]+。
1−(3−ブロモフェニル)−1−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.51(s,2H),7.99−7.75(m,2H),7.56−7.41(m,4H),7.40−7.33(m,1H),7.26(t,J=7.83Hz,1H),6.97(brs,2H),3.88(s,3H);MS(ESI)m/z:395,397[M+1]+。
1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.47(s,2H),8.19−8.13(m,1H),8.01−7.91(m,1H),7.88−7.81(m,1H),7.77(d,J=5.56Hz,1H),7.52−7.48(m,1H),7.46−7.32(m,6H),6.88(brs,2H),3.80(s,3H);MS(ESI)m/z:412[M+1]+。
1−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:9.18(s,1H),9.05(s,2H),8.55(s,2H),7.98−8.11(m,1H),7.79−7.88(m,1H),7.70−7.77(m,1H),7.67(d,J=7.58Hz,1H),7.41−7.57(m,4H),6.96(brs,2H),3.87(s,3H);MS(ESI)m/z:395[M+1]+。
1−(2’−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.55(s,2H),7.96−7.79(m,2H),7.58−7.43(m,3H),7.43−7.34(m,3H),7.24−7.12(m,2H),7.08−6.83(m,3H),3.88(s,3H),3.86(s,3H);MS(ESI)m/z:441[M+1]+。
1−(3−ブロモフェニル)−1−(2−エチルピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.41−8.34(m,1H),7.92−7.73(m,2H),7.59−7.38(m,4H),7.33−7.23(m,2H),7.18−7.13(m,1H),7.10(dd,J=5.18,1.64Hz,1H),6.95(brs,2H),2.68(q,J=7.58Hz,2H),1.16(t,J=7.58Hz,3H);MS(ESI)m/z:392,394[M+1]+。
1−(2−エチルピリジン−4−イル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:9.11(s,1H),8.93(s,2H),8.28(d,J=5.30Hz,1H),7.86(dd,J=6.06,1.77Hz,1H),7.80−7.68(m,1H),7.64−7.54(m,2H),7.47−7.36(m,4H),7.19−7.10(m,1H),7.07(dd,J=5.18,1.64Hz,1H),6.85(brs,2H),2.59(q,J=7.58Hz,2H),1.08(t,J=7.58Hz,3H);MS(ESI)m/z:392[M+1]+。
1−(2−エチルピリジン−4−イル)−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.28(d,J=5.31Hz,1H),8.20−8.11(m,1H),7.98−7.89(m,1H),7.79−7.71(m,2H),7.47−7.28(m,7H),7.15−7.10(m,1H),7.06(dd,J=5.18,1.64Hz,1H),6.83(brs,2H),2.60(q,J=7.58Hz,2H),1.08(t,J=7.58Hz,3H);MS(ESI)m/z:409[M+1]+。
1−(3−ブロモフェニル)−1−(2−イソプロピルピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.38(d,J=5.05Hz,1H),7.88−7.75(m,2H),7.55−7.38(m,4H),7.33−7.23(m,2H),7.17−7.12(m,1H),7.10(dd,J=5.31,1.77Hz,1H),6.94(brs,2H),3.01−2.85(m,1H),1.16(d,J=6.82Hz,6H);MS(ESI)m/z:406,408[M+1]+。
1−(2−イソプロピルピリジン−4−イル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:9.11(s,1H),8.93(s,2H),8.30(d,J=5.30Hz,1H),7.90−7.82(m,1H),7.81−7.69(m,1H),7.65−7.53(m,2H),7.49−7.33(m,4H),7.17−7.11(m,1H),7.07(dd,J=5.31,1.77Hz,1H),6.86(brs,2H),2.97−2.75(m,1H),1.08(d,J=6.82Hz,6H);MS(ESI)m/z:406[M+1]+。
1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−(2−イソプロピルピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.29(d,J=5.30Hz,1H),8.19−8.11(m,1H),7.97−7.90(m,1H),7.82−7.70(m,2H),7.49−7.27(m,7H),7.18−7.11(m,1H),7.05(dd,J=5.31,1.77Hz,1H),6.84(brs,2H),2.93−2.77(m,1H),1.08(d,J=6.82Hz,6H);MS(ESI)m/z:423[M+1]+。
1−(3−ブロモフェニル)−1−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.15(d,J=5.05Hz,1H),7.98−7.78(m,2H),7.58−7.38(m,4H),7.37−7.22(m,3H),7.10−6.92(m,3H);MS(ESI)m/z:382,384[M+1]+。
1−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.26−8.19(m,1H),8.15(d,J=5.31Hz,1H),8.08−7.99(m,1H),7.95−7.79(m,2H),7.59−7.38(m,7H),7.37−7.30(m,1H),7.18−6.82(m,3H);MS(ESI)m/z:399[M+1]+。
1−(3−ブロモフェニル)−1−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.12−8.00(m,1H),7.91−7.72(m,2H),7.61−7.36(m,3H),7.35−7.20(m,3H),7.05−6.80(m,3H),6.64(s,1H),3.80(s,3H);MS(ESI)m/z:394,396[M+1]+。
1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.20−8.26(m,1H),7.97−8.09(m,2H),7.75−7.92(m,2H),7.37−7.58(m,7H),6.78−7.10(m,3H),6.67(s,1H),3.79(s,3H);MS(ESI)m/z:411[M+1]+。
1−(3−ブロモフェニル)−1−(2−クロロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.37−8.28(m,1H),7.91−7.79(m,2H),7.59−7.43(m,4H),7.39−7.23(m,4H),7.04(brs,2H);MS(ESI)m/z:398,400[M+1]+。
1−(2−クロロピリジン−4−イル)−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.32(d,J=5.31Hz,1H),8.27−8.19(m,1H),8.08−7.99(m,1H),7.96−7.81(m,2H),7.61−7.31(m,9H),7.01(brs,2H);MS(ESI)m/z:415[M+1]+。
1−(2−クロロピリジン−4−イル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:9.18(s,1H),9.04(s,2H),8.31(d,J=5.30Hz,1H),8.06−7.94(m,1H),7.89−7.81(m,1H),7.72−7.65(m,2H),7.57−7.45(m,4H),7.38(dd,J=5.31,1.52Hz,1H),7.36−7.33(m,1H),7.01(brs,2H);MS(ESI)m/z:398[M+1]+。
1−(3−ブロモフェニル)−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.52−8.38(m,2H),7.95−7.79(m,2H),7.60−7.40(m,5H),7.39−7.32(m,1H),7.31−7.21(m,1H),7.01(brs,2H);MS(ESI)m/z:382,384[M+1]+。
1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.35−8.45(m,2H),8.12−8.21(m,1H),7.92−8.01(m,1H),7.83−7.90(m,1H),7.73−7.82(m,1H),7.33−7.56(m,8H),6.91(brs,2H);MS(ESI)m/z:399[M+1]+。
1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:9.18(s,1H),9.04(s,2H),8.49(t,J=1.77Hz,1H),8.45(d,J=2.53Hz,1H),8.08−8.02(m,1H),7.90−7.80(m,1H),7.74−7.64(m,2H),7.62−7.43(m,5H),6.98(brs,2H);MS(ESI)m/z:382[M+1]+。
1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.90−7.74(m,1H),7.74−7.67(m,1H),7.59−7.42(m,3H),7.35−7.21(m,2H),7.12−7.00(m,2H),6.97−6.71(m,3H),3.74(s,3H),2.06(s,3H);MS(ESI)m/z:425,427[M+1]+。
1−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:9.07(s,1H),8.78(d,J=1.26Hz,2H),7.76−7.61(m,2H),7.43−7.24(m,4H),7.22−7.11(m,1H),7.01−6.90(m,2H),6.88−6.54(m,3H),3.58(s,3H),1.92(s,3H);MS(ESI)m/z:425[M+1]+。
1−[4−フルオロ−3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.54−8.46(m,1H),8.22−8.15(m,1H),8.05−7.84(m,2H),7.76−7.55(m,5H),7.53−7.41(m,1H),7.32−7.23(m,2H),7.08−6.78(m,3H),3.93(s,3H),2.27(s,3H);MS(ESI)m/z:442[M+1]+。
6−クロロ−1−ピリジン−4−イル−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン(スキーム18、U)
1HNMR(DMSO−d6)δ:9.06(s,1H),8.93(s,2H),8.47−8.44(m,1H),8.37−8.33(m,2H),7.88(d,J=1.01Hz,2H),7.59−7.53(m,2H),7.43−7.33(m,2H),7.24−7.19(m,2H),7.02(brs,2H);MS(ESI)m/z:398[M+1]+。
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.46(d,J=6.02Hz,2H),7.92(d,J=1.51Hz,1H),7.82(d,J=8.03Hz,1H),7.57(dd,J=8.03,1.76Hz,1H),7.52−7.40(m,2H),7.36−7.22(m,4H),6.99(br.s.,2H),1.90(s,1H);MS(ES)m/z:398,400,402[M+H]+。
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.01(d,J=6.53Hz,1H),7.95−7.75(m、3H),7.71(s,1H),7.52−7.44(m,2H),1.28(s,9H)。
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.12(d、J=8.28Hz、1H)、8.00−7.92(m、3H)、7.88(d、J=2.01Hz、1H)、7.77(d、J=8.03Hz、1H)、7.60−7.53(m、1H);MS(ES)m/z:320、322[M+H]+。
1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−イソインドール−3−アミン・0.66酢酸塩
1HNMR(MeOD)δ:9.12(s,1H),9.02−8.95(m,2H),8.64(d,J=2.02Hz,1H),8.06−7.92(m,2H),7.80(dd,J=7.96,2.40Hz,2H),7.76−7.69(m,2H),7.68−7.61(m,2H),7.57(t,J=7.83Hz,1H),7.49−7.41(m,1H),1.94(s,2H);MS(ES)m/z430[M−H]−,m/z:432[M+H]+。
5−クロロ−1、3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸3−[3−アミノ−1−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル(スキーム19、E)
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.87−7.77(m,2H),7.56−7.48(m,2H),7.41−7.34(m,2H),7.29(s,2H),7.12−7.01(m,3H),6.91(d,J=1.77Hz,1H),3.74(s,3H),1.89(s,3H);MS(AP)m/z:562[M+1]+。
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.86−7.77(m,2H),7.53−7.46(m,2H),7.37(s,2H),7.07(t,J=7.83Hz,1H),6.96(brs,2H),6.72−6.58(m,3H);MS(API)m/z:370[M+1]+。
1HNMR(CDCl3)δ:7.59−7.43(m,4H),7.29−7.20(m,3H),6.89−6.87(m,3H),3.75(s,3H).MS(AP)m/z:384[M+1]+。
1HNMR(CDCl3)δ:7.85−7.78(m,1H),7.78−7.70(m,1H),7.68−7.61(m,1H),7.44−7.35(m,1H),7.32(s,2H),1.38(s,9H);MS(API)m/z:380[M+1]+。
1HNMR(CDCl3)δ:7.95−7.91(m,1H),7.83−7.77(m,2H),7.69−7.64(m,1H),7.55(s,2H).MS(AP)m/z:277[M+1]+。
6−クロロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−スルホン酸3−[3−アミノ−1−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.86−7.76(m,2H),7.70(d,J=5.56Hz,1H),7.64(d,J=4.55Hz,1H),7.55−7.45(m,2H),7.41−7.33(m,2H),7.22(s,2H),7.11−7.00(m,3H),6.82(s,1H);MS(ES)m/z:590[M+1]+。
2,6−ジフルオロベンゼンスルホン酸3−[3−アミノ−1−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.89−7.79(m,2H),7.77−7.71(m,1H),7.54−7.46(m,2H),7.43−7.37(m,1H),7.35−7.30(m,1H),7.30−7.22(m,4H),7.19−7.14(m,1H),7.05(brs,2H),6.84(t,J=2.02Hz,1H);MS(ES)m/z:546[M+1]+。
トリフルオロメタンスルホン酸3−[3−アミノ−1−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル(スキーム20、I)
1HNMR(CDCl3)δ:9.18(s,1H),8.86(d,J=1.26Hz,2H),7.58−7.45(m,4H),7.43−7.31(m,4H),7.30−7.25(m,1H),7.19−7.10(m,2H),5.43(brs,2H);MS(ES)m/z:529[M+1]+。
1HNMR(CDCl3)δ:7.64(d,J=7.33Hz,1H),7.58−7.51(m,1H),7.49−7.32(m,4H)7.29(t,J=7.96Hz,1H),7.26−7.20(m,1H),7.17−7.11(m,1H),7.11−7.00(m,2H),6.97−6.81(m,2H);MS(AP)m/z:529[M+1]+。
1HNMR(CDCl3)δ:7.62−7.54(m,1H),7.53−7.49(m,2H),7.48−7.40(m,2H),7.29−7.20(m,1H),7.08(t,J=7.96Hz,1H),6.98−6.88(m,2H),6.78−6.70(m,1H),6.56(d,J=7.83Hz,1H),5.89(brs,2H);MS(AP)m/z:397,398[M+1]+。
1HNMR(CDCl3)δ:7.57−7.39(m,5H),7.28−7.16(m,2H),6.99(t,J=8.46Hz,1H),6.89−6.84(m,2H),6.82−6.74(m,1H),4.79(brs,2H),3.73(s,3H);MS(AP)m/z:411[M+1]+。
トリフルオロメタンスルホン酸3−[3−アミノ−1−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.29(d,J=4.80Hz,1H),8.01−7.91(m,1H),7.88−7.77(m,2H),7.53−7.40(m,6H),7.39−7.32(m,3H),7.32−7.23(m,1H),6.92(brs,2H);MS(ES)m/z:546[M+1]+。
トリフルオロメタンスルホン酸4−[3−アミノ−1−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル (スキーム21、M)
1HNMR(DMSO−d6)δ:9.20(s,1H),8.92(d,J=1.52Hz,2H),7.94−7.88(m,1H),7.83−7.76(m,1H),7.59−7.43(m,6H),7.42−7.28(m,3H),6.87(brs,2H);MS(ES)m/z:529[M+1]+。
1HNMR(CDCl3)δ:7.58−7.42(m,5H),7.39−7.30(m,2H),7.22−7.13(m,3H),7.01(t,J=8.34Hz,1H),6.26(brs,2H);MS(AP)m/z:529,531[M+1]+。
1HNMR(CDCl3)δ:7.77(dd,J=5.43,2.65Hz,1H),7.69−7.60(m,1H),7.50(dd,J=6.82,2.02Hz,1H),7.47−7.39(m,2H),7.35−7.20(m,2H),7.10−7.01(m,2H),6.68−6.54(m,2H);MS(API)m/z:397,399[M+1]+。
1HNMR(CDCl3)δ:7.55−7.50(m,2H),7.50−7.40(m,3H),7.28−7.18(m,3H),6.99(t,J=8.46Hz,1H),6.84−6.77(m,2H),4.90(brs,2H),3.77(s,3H);MS(AP)m/z:411,413[M+1]+。
化合物は、下記のアッセイの少なくとも1つで試験した。
IGEN切断アッセイ、蛍光アッセイ、TR−FRETアッセイ及びBiaCoreアッセイで用いる酵素は、以下の通りである:
ヒトβ−セクレターゼの可溶性の部分(アミノ酸配列1〜460)は、ASP2−Fc10−1−IRES−GFP−neoK哺乳動物発現ベクターにクローニングした。遺伝子は、IgG1(親和性タグ)のFc領域と融合させ、HEK293細胞に安定的にクローン化させた。精製したsBACE−Fcは、Tris緩衝液、pH9.2に保存し、純度は95%であった。
酵素は、MES(40mM)pH5.0で43μg/mLに希釈した。IGEN基質は、MES(40mM)pH5.0で12μMに希釈した。化合物は、ジメチルスルホキシドで目的の濃度に希釈した(アッセイ中の最終ジメチルスルホキシド濃度は5%であった)。アッセイは、Greiner(#650201)の96ウェルPCRプレートの中で行なった。ジメチルスルホキシドに溶解した化合物(3μL)及び酵素(27μL)をプレートに添加し、10分間プレインキュベーションした。反応は、基質(30μL)を用いて開始した。酵素の最終希釈は20μg/mLであり、基質の最終濃度は6μMであった。室温で20分間反応させた後、10μLの反応液を取りだし、それをTrizma−HCl(0.2M)、pH8.0で1:25に希釈することによって反応を停止させた。生成物は、50μLの反応混合物の1:25希釈液に、50μLの1:5,000希釈のネオエピトープ抗体を添加することによって定量化した(全ての抗体及びストレプトアビジン被覆ビーズは、BSA(0.5%)及びTween20(0.5%)含有のPBSで希釈した)。 次に、100μLのストレプトアビジン被覆ビーズ(0.2mg/mL)(Dynabeads M-280)及び1:5,000希釈のルテニル化抗ウサギヤギ(Ru−GαR)抗体を添加した。室温で2時間振とうしながらインキュベートした後、混合物の電気化学発光をBioVeris M8 Analyzerで測定した。ジメチルスルホキシドのコントロールで100%活性レベルを定義し、0%活性は酵素を除く(代わりにMES緩衝液(40mM)、pH5.0を用いる)ことによって定義した。
酵素は、MES(40mM)、pH5.0で52μg/mLに希釈した。基質(Dabcyl-Edans)は、MES(40mM)、pH5.0で30μMに希釈した。化合物は、ジメチルスルホキシドで目的の濃度に希釈した(アッセイ中の最終ジメチルスルホキシド濃度は5%であった)。アッセイは、Corningの384ウェル丸底、低容積、非吸着表面プレート(Corning #3676)の中で行なった。酵素(9μL)をジメチルスルホキシドに溶解した化合物1μLと共にプレートに添加し、10分間プレインキュベーションした。基質(10μL)を添加し、暗所室温で25分間反応させた。酵素の最終希釈は23μg/mLであり、基質の最終濃度は15μM(Km値は25μM)であった。生成物の蛍光は、360nmの励起波長及び485nmの放射波長を用い、標識エドマンペプチド用のプロトコルを用いてVictor IIプレート・リーダー上で測定した。ジメチルスルホキシドのコントロールで100%活性レベルを定義し、0%活性は酵素を除く(代わりにMES緩衝液(40mM)、pH5.0を用いる)ことによって定義した。
酵素は6μg/mLに、そして基質(ユーロピウム)CEVNLDAEFK(Qsy7)は200nMに、反応緩衝液(酢酸ナトリウム、CHAPS、Triton X-100、EDTA pH4.5))で希釈した。化合物は、ジメチルスルホキシドで目的の濃度に希釈した(アッセイ中の最終ジメチルスルホキシド濃度は5%であった)。アッセイは、Costar 384ウェル丸底、低容積、非吸着表面プレート(Corning #3676)の中で行なった。酵素(9μL)及び1μLのジメチルスルホキシドに溶解した化合物をプレートに添加し、混合し、そして10分間プレインキュベーションした。基質(10μL)を添加し、暗所室温で15分間反応させた。反応は、7μLの酢酸ナトリウム、pH9を添加して停止させた。生成物の蛍光は、340nmの励起波長及び615nmの放射波長でVictor IIプレート・リーダー上で測定した。酵素の最終濃度は2.7μg/mLであり、基質の最終濃度は100nM(Km値は290nM)であった。ジメチルスルホキシドのコントロールで100%活性レベルを定義し、0%活性は酵素を除く(代わりにMES緩衝液(40mM)、pH5.0を用いる)ことによって定義した。
BACEは、Biacore 3000機器によって、Biacore CM5センサーチップの表面にペプチド遷移状態等配電子体(TSI)又はペプチド性TSIのスクランブルをかけたバージョン(scramble version)のいずれかを付けることにより、アッセイした。CM5センサーチップの表面は、ペプチドとの連結に使用することができる4本の別個のチャンネルを有している。スクランブルをかけたペプチドのKFES−スタチン−ETIAEVENVをチャンネル1に連結させ、TSIインヒビターのKTEEISEVN−スタチン−VAEFは同じチップのチャンネル2に連結させた。2つのペプチドは、酢酸ナトリウム(20mM)、pH4.5で0.2mg/mLに溶解し、次にその溶液を14,000rpmで遠心して粒子状物質を除去した。デキストラン層上のカルボキシル基は、N−エチル−N’(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(0.5M)とN−ヒドロキシスクシンイミド(0.5M)の1:1混合物を、5μL/分で7分間注射することによって活性化した。次いで、コントロールペプチドの保存溶液を、5μL/分で7分間チャンネル1に注射し、次に、残存する活性化カルボキシル基はエタノールアミン(1M)を5μL/分で7分間注射して塞いだ。
BACEのBiacoreアッセイは、BACEをpH4.5の酢酸ナトリウム緩衝液(移動緩衝液からジメチルスルホキシドを差し引いた)で0.5μMに希釈して行った。希釈したBACEは、ジメチルスルホキシドの最終濃度が5%で、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドで希釈した化合物と混合した。BACE/インヒビター混合物は、CM5 Biacoreチップのチャンネル1及び2に20μL/分の速度で注入する前に、室温で30分の間インキュベーションした。チップに結合したBACEとして、シグナルを反応単位(RU)で測定した。チャンネル2のTSIインヒビターに結合したBACEは、一定の信号を与えた。BACEインヒビターが存在すると、BACEに結合し、BACEとチップ上のペプチドTSIとの相互作用が抑制されることによって、その信号は減少させられた。チャンネル1への如何なる結合も非特異的なものであり、チャンネル2の応答から差し引いた。ジメチルスルホキシドのコントロールを100%として定義し、化合物の効果はジメチルスルホキシド・コントロールのパーセント阻害として報告した。
HEK293−APP695 の生成
ヒト完全長APP695のcDNAをコードしているpcDNA3.1プラスミドを、リポフェクタミン・トランスフェクション試薬を使用し、製造元 (Invitrogen) のプロトコルに従って、安定的にHEK−293細胞に移入した。コロニーは、ゼオシン(0.1〜0.5mg/mL)を用いて選択した。限界希釈クローニングを行って均質な株化細胞にした。クローンは、自前で開発したELISAアッセイを用いて、APPの発現レベル及び馴化培地に分泌されたAβで特徴付けをした。
ヒトの野生型APPを安定的に発現するHEK293細胞(HEK293−APP695)は、4,500g/Lのグルコース、GlutaMAX及びピルビン酸ナトリウムを含み、FBS(10%)、非必須アミノ酸(1%)及び選択用抗生物質のゼオシン(0.1mg/mL)を補足したDMEMで、5%CO2、37℃で培養した。
HEK293−APP695細胞は、80〜90%密集状態で収穫し、0.2×106細胞/mLの濃度で、100mL細胞懸濁液/ウェルをブラック透明底のポリ−D−リジン被覆96ウェルプレートに播種した。37℃、5%CO2で一晩インキュベーションした後、細胞培地を、ジメチルスルホキシドの最終濃度が1%になる試験化合物を含みペニシリン及びストレプトマイシン(それぞれ、100U/mL、100μg/mL)を有する細胞培養培地と交換した。細胞を、37℃、5%CO2で、試験化合物に24時間接触させた。放出されたAβを計量するため、100μLの細胞培地を丸底のポリプロピレン製96ウェルプレート(アッセイプレート)に移した。細胞プレートは、下記のATPアッセイのために保存した。アッセイプレートに、抗Aβ40ウサギ抗体(0.5μg/mL)及びビオチニル化マウス6E10モノクローナル抗体(0.5μg/mL)を含み、BSA(0.5%)及びTween-20(0.5%)の入ったDPBSの第一検出液をウェル当たり50μL添加し、4℃で一晩インキュベーションした。次に、ルテニル化抗ウサギヤギ抗体(0.5μg/mL)及びストレプトアビジン被覆ビーズ(Dynabeads M-280)(0.2mg/mL)を含む第二検出液をウェル当たり50μL添加した。プレートは、室温で1〜2時間激しく振盪した。プレートは、次いでBioVeris M8 Analyzerで電気化学発光を測定した。
SH−SY5Y細胞は、HEPES(1mM)、FBS(10%)及び非必須アミノ酸(1%)を補足したGlutaMAX含有のDMEM/F−12の1:1混合培地中、5%CO2、37℃で培養した。
SH−SY5Y細胞は、80〜90%密集状態で収穫し、1.5×106細胞/mLの濃度で、100mL細胞懸濁液/ウェルをブラック透明平底の96ウェルの組織培養プレートに播種した。37℃、5%CO2で7時間インキュベーションした後、細胞培地を、ジメチルスルホキシドの最終濃度が1%になる試験化合物を含みペニシリン及びストレプトマイシン(それぞれ、100U/mL、100μg/mL)を有する90μLの細胞培養培地と交換した。細胞を、37℃、5%CO2で、試験化合物に18時間接触させた。細胞培地に放出されたsAPPβを測定するために、Meso Scale Discovery(MSD)のsAPPβマイクロプレートを使用し、アッセイは製造元のプロトコルに従って行った。簡単に言うと、25μLの細胞培地を、予めブロックされたMSDのsAPPβマイクロプレートに移した。細胞プレートは、下記のATPアッセイのために保存した。sAPPβは、室温で1時間振とうする間に、マイクロプレートのウェルにスポットした抗体によって捕捉させた。複数回の洗浄の後、SULFO−TAG標識した検出抗体をアッセイプレートに添加(25μL/ウェル、最終濃度1nM)し、プレートは、振とうしながら室温で1時間インキュベーションした。複数回の洗浄に続いて、150μL/ウェルのRead Buffer Tをプレートに添加した。室温で10分間経過後、プレートの電気化学発光をSECTOR(登録商標)Imagerで読み取った。
上に示したように、細胞プレートからAβ40又はsAPPβの分析用の培地を移した後、プレートは、全細胞性ATPを測定するCambrex BioScienceのViaLight(登録商標)Plus細胞増殖/細胞毒性キットを用いて、細胞毒性を分析するために使用した。アッセイは、製造元のプロトコルに従って行った。簡単に言うと、ウェル当たり50μLの細胞溶解試薬を添加した。プレートを、室温で10分間インキュベーションした。100μLの再構成したViaLight(登録商標)PlusATP試薬を添加した2分後に、発光を、Wallac Victor2 1420 multilabel 計数装置で測定した。
細胞培養
hERGを発現するチャイニーズハムスター卵巣K1(CHO)細胞(Persson、Carlsson、Duker及びJacobsonによって2005年に記載されている)は、L−グルタミン、牛胎児血清(FCS)(10%)及びヒグロマイシン(0.6mg/mL)(全て、Sigma-Aldrich)を含むF-12 Ham培地中で、加湿環境(5%CO2)下、37℃でセミ−コンフルエントまで増殖させた。使用する前に、予め加温(37℃に)した3mLのVersene 1:5,000(Invitrogen)を用いて単層細胞を洗浄した。この溶液を吸引除去した後、フラスコは、更に2mLのVersene 1:5,000を用い、37℃のインキュベーター内で6分間インキュベーションした。次に、フラスコを軽くたたいて底から細胞を剥離させ、カルシウム(0.9mM)及びマグネシウム(0.5mM)を含む10mLのDulbeccoのリン酸緩衝生理食塩水(PBS;Invitrogen)をフラスコに添加し、15mLの遠心チューブの中に吸引した後遠心分離(50g、4分間)した。生じた上清を捨て、ペレットを3mLのPBSに穏やかに再懸濁させた。0.5mL量の細胞懸濁液を取り出し、細胞再懸濁液量をPBSで調節して必要な最終細胞濃度にすることができるように、生細胞数(トリパンブルー排除に基づく)を自動読取装置(Cedex;Innovatis)で測定した。このパラメーターを参照する場合に引用されるのは、アッセイのこの点での細胞濃度である。IonWorks(登録商標)HTの電圧消失を調整するために使用するCHO−Kv1.5細胞は、維持し、同じ方法で使用するために調製した。
この装置の原理及び操作法は、2003年にSchroeder、Neaglle、Trezise及びWorleyによって記述されている。概略すると、その技術は、384ウェルプレート(PatchPlate(登録商標))に基づいており、吸引を使用して細胞を分離した2つの流体チャンバを隔てる小さな穴に配置して保持させることによって、各ウェルで記録を試みるものである。一旦遮水(sealing)が起こると、PatchPlate(登録商標)の下側の溶液をアンホテリシンBを含むものに変える。これが各ウェルにおいて穴を覆う細胞膜のパッチを透過可能にし、そして実質的に穴の開いた、全細胞パッチクランプ記録の実施を可能にする。
Claims (27)
- 式I:
式中、
R1は、水素、ニトロ、シアノ、−Q−C1-6アルキル、−Q−C2-6アルケニル、−Q−C2-6アルキニル、−Q−C3-6シクロアルキル、−Q−C5-7シクロアルケニル、−Q−C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、−Q−アリール、−Q−ヘテロアリール、−Q−C1-6アルキルアリール、−Q−C1-6アルキルヘテロアリール、−Q−ヘテロ環及び−Q−C1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該−Q−C1-6アルキル、−Q−C2-6アルケニル、−Q−C2-6アルキニル、−Q−C3-6シクロアルキル、−Q−C5-7シクロアルケニル、−Q−C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、−Q−アリール、−Q−ヘテロアリール、−Q−C1-6アルキルアリール、−Q−C1-6アルキルヘテロアリール、−Q−ヘテロ環又は−Q−C1-6アルキルヘテロ環は、場合により、1、2又は3個のR7で置換され;
R2は、(C(R4)(R5))nR6、C2-4アルケニルR6、C2-4アルキニルR6、C5-7シクロアルケニルR6、ニトロ又はシアノであり、そして、n>1の場合、C(R4)(R5)の各々は、他とは独立しており;
R3は、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール及びC1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロ環は、場合により、1、2又は3個のAで置換され;
−Q−は、直接結合、−CONH−、−CO−、−CON(C1-6アルキル)−、−CON(C3-6シクロアルキル)−、−SO−、−SO2−、−SO2NH−、−SO2N(C1-6アルキル)−、−SO2N(C3-6シクロアルキル)−、 −NHSO2−、−N(C1-6アルキル)SO2−、−NHCO−、−N(C1-6アルキル)CO−、−N(C3-6シクロアルキル)CO−又は−N(C3-6シクロアルキル)SO2−であり;
R4及びR5は、独立に、水素、C1-6アルキル、シアノ、ハロ又はニトロから選択され;又はR4及びR5は一緒になって、オキソ、C3-6シクロアルキル又はヘテロ環を形成し;
R6は、メチル、C3-6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、 該メチル、C3-6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ場合により、1〜4個のR7で置換され、ここで、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも場合により、4、5、6又は7員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基と縮合して二環系を形成してもよく、ここで、該二環系は、場合により、1〜4個のAで置換され;
R7は、独立に、ハロゲン、ニトロ、CHO、C0-6アルキルCN、OC1-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、OC2-6アルキルOR8、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルOC2-6アルキルNR8R9、NR8OR9、C0-6アルキルCO2R8、OC1-6アルキルCO2R8、C0-6アルキルCONR8R9、OC1-6アルキルCONR8R9、OC2-6アルキルNR8(CO)R9、C0-6アルキルNR8(CO)R9、O(CO)NR8R9、NR8(CO)OR9、NR8(CO)NR8R9、O(CO)OR8、O(CO)R8、C0-6アルキルCOR8、OC1-6アルキルCOR8、NR8(CO)(CO)R8、NR8(CO)(CO)NR8R9、C0-6アルキルSR8、C0-6アルキル(SO2)NR8R9、OC1-6アルキルNR8(SO2)R9、OC0-6アルキル(SO2)NR8R9、C0-6アルキル(SO)NR8R9、OC1-6アルキル(SO)NR8R9、OSO2R8、SO3R8、C0-6アルキルNR8(SO2)NR8R9、C0-6アルキルNR8(SO)R9、OC2-6アルキルNR8(SO)R8、OC1-6アルキルSO2R8、C1-6アルキルSO2R8、C0-6アルキルSOR8、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環及びOC2-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環又はOC2-6アルキルヘテロ環は、いずれも場合により、1個又はそれ以上のR14で置換され、そして、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも場合により、4、5、6又は7員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基と縮合して二環系を形成してもよく、ここで、該二環系は、場合により、1〜4個のAで置換され;但し、該二環系は、インダン、ベンゾ[1、3]ジオキソール又は2、3−ジヒドロベンゾ[1,4]−ジオキシン環系ではなく;
R14は、ハロゲン、ニトロ、CHO、C0-6アルキルCN、OC1-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、OC1-6アルキルOR8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルOC2-6アルキルNR8R9、NR8OR9、C0-6アルキルCO2R8、OC1-6アルキルCO2R8、C0-6アルキルCONR8R9、OC1-6アルキルCONR8R9、OC2-6アルキルNR8(CO)R9、C0-6アルキルNR8(CO)R9、O(CO)NR8R9、NR8(CO)OR9、NR8(CO)NR8R9、O(CO)OR8、O(CO)R8、C0-6アルキルCOR8、OC1-6アルキルCOR8、NR8(CO)(CO)R8、NR8(CO)(CO)NR8R9、C0-6アルキルSR8、C0-6アルキル(SO2)NR8R9、OC2-6アルキルNR8(SO2)R9、OC0-6アルキル(SO2)NR8R9、C0-6アルキル(SO)NR8R9、OC1-6アルキル(SO)NR8R9、OSO2R8、SO3R8、C0-6アルキルNR8(SO2)NR8R9、C0-6アルキルNR8(SO)R9、OC2-6アルキルNR8(SO)R8、OC1-6アルキルSO2R8、C1-6アルキルSO2R8、C0-6アルキルSOR8、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環及びOC2-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環又はOC2-6アルキルヘテロ環は、いずれも場合により、1〜4個のAで置換され;
R8及びR9は、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環及びC1−6アルキルNR10R11から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール又はC0-6アルキルヘテロ環は、場合により、1〜4個のAで置換され;又は、
R8及びR9は、一緒になって、N、O又はSから選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む4〜6員環であって、場合によりAで置換されたヘテロ環を形成してもよく;ここで、2個のR8基が構造中に存在する場合はいつでも、それらは、場合により一緒になって、N、O又はSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む5又は6員環であって、場合によりAで置換されたヘテロ環を形成してもよく;
R10及びR11は、独立に、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロ環及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール 又はC0-6アルキルヘテロ環は、場合により、Aで置換され;又は、
R10及びR11は、一緒になって、N、O又はSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む4〜6員環であって、場合によりAで置換されたヘテロ環を形成してもよく;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2又は3であり;
Aは、独立に、オキソ、ハロゲン、ニトロ、CN、OR12、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルヘテロ環、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、OC2-6アルキルNR12R13、NR12R13、CONR12R13、NR12(CO)R13、O(CO)C1-6アルキル、(CO)OC1-6アルキル、COR12、(SO2)NR12R13、NSO2R12、SO2R12、SOR12、(CO)C1-6アルキルNR12R13、(SO2)C1-6アルキルNR12R13、OSO2R12及びSO3R12から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環又はC0-6アルキルC3-6シクロアルキルは、場合により、ハロ、OSO2R12、SO3R12、ニトロ、シアノ、OR12、C1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシで置換され;
R12及びR13は、独立に、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ環は、場合により、1、2又は3個のヒドロキシ、シアノ、ハロ又はC1-3アルキルオキシで置換され;又は、
R12及びR13は、一緒になって、N、O又はSから選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む4〜6員環であって、場合によりヒドロキシ、C1-3アルキルオキシ、シアノ又はハロで置換されたヘテロ環を形成してもよく;
但し、以下の化合物:
3−アミノ−1−シアノ−N−フェニル−1H−イソインドール−1−カルボキシアミド;
3−アミノ−1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−イソインドール−1−カルボニトリル;
4,4’−(3−アミノ−1H−イソインドール−1,1−ジイル)ジフェノール;
1−フェニル−1H−イソインドール−3−アミン;
1−メチル−1H−イソインドール−3−アミン;
1,1−ジメチル−1H−イソインドール−3−アミン;
2−[3−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]フェノール;
は除外される。 - R8及びR9は、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロ環及びC1-6アルキルNR10R11から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール又はC0-6アルキルヘテロ環は、場合によりAで置換され;又は、
R8及びR9は、一緒になって、N、O又はSから選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む4〜6員環であって、場合によりAで置換されたヘテロ環を形成してもよく;ここで、2個のR8基が構造中に存在する場合はいつも、それらは、場合により一緒になって、N、O又はSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む5又は6員環であって、場合によりAで置換されたヘテロ環を形成してもよい;
請求項1に記載の化合物。 - 以下:
3−メチル−3−フェニルイソインドリン−1−イミン;
3’−(3−メチル−2、3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル;
3−(3’−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチルイソインドリン−1−イミン;
3−(3’−クロロビフェニル−3−イル)−3−メチルイソインドリン−1−イミン;及び
3−メチル−3−(3−ピリジン−3−イルフェニル)イソインドリン−1−イミン;の化合物が除外される、請求項1又は2に記載の遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。 - R1は、−Q−アリール及び−Q−ヘテロアリールから選択され、ここで、該−Q−アリール又は−Q−ヘテロアリールは、場合により、1、2又は3個のR7で置換され;
R2は、(C(R4)(R5))nR6であり、そして、n>1の場合、C(R4)(R5)の各々は、他とは独立しており;
R3は、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロ環から選択され、ここで、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロ環は、場合により、1、2又は3個のAで置換され;
−Q−は、直接結合であり;
R4及びR5は、独立に、水素、C1-6アルキル、シアノ、ハロ又はニトロから選択され;又はR4及びR5は、一緒になって、オキソ、C3-6シクロアルキル又はヘテロ環を形成し;
R6は、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、それぞれ場合により、1〜4個のR7で置換され、そして、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも場合により、4、5、6又は7員環のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基と縮合して、二環系を形成してもよく;
R7は、独立に、ハロゲン、C0-6アルキルOR8、ヒドロキシ、OSO2R8、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、
C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも場合により 1つ又はそれ以上のR14で置換されてもよく;
R14は、ハロゲン、OSO2R8及びC0-6アルキルOR8から選択され;
R8は、独立に、水素、C1-6アルキル及びトリフルオロメチルから選択される;
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R1は、−Q−アリールであり、ここで、該−Q−アリールは、場合により、1、2又は3個のR7で置換され;
R2は、(C(R4)(R5))nR6であり;
−Q−は、直接結合であり;
R6は、アリールであり、ここで、該アリールは、場合により、1〜4個のR7で置換され;そして個々のアリール基は、場合により4、5、6又は7員環のヘテロ環基と縮合して、二環系を形成してもよく;
R7は、独立に、ハロゲン、C0-6アルキルOR8、ヒドロキシ、OSO2R8、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも場合により、1個又はそれ以上のR14で置換されてもよく;
R14は、ハロゲン、OSO2R8及びC0-6アルキルOR8から選択され、
R8は、独立に、水素、C1-6アルキル及びトリフルオロメチルから選択され;
mは、0であり;
nは0である;
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R1は、−Q−アリール及び−Q−ヘテロアリールから選択され、ここで、該−Q−アリール又は−Q−ヘテロアリールは、場合により、1、2又は3個のR7で置換され;
R2は、(C(R4)(R5))nR6であり;
R3は、ハロゲンであり;
−Q−は、直接結合であり;
R6は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、場合により、1〜4個のR7で置換され;
R7は、独立に、ハロゲン、C0-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは、場合により、1個又はそれ以上のR14で置換され;
R14は、ハロゲン、CHO、C0-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、C0-6アルキルCONR8R9、(CO)R9及びC1-6アルキルから選択され;
R8及びR9は、独立に、水素、C1-6アルキルから選択され;
mは、0又は1であり;そして、
nは、0である;
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R1は、−Q−C1-6アルキルであり;
R2は、(C(R4)(R5))nR6であり;
−Q−は、直接結合であり;
R6は、アリールであり、該アリールは、場合により、1又は2個のR7で置換され;
R7は、独立に、ハロゲン、C0-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは、場合により、1個又はそれ以上のR14で置換され;
R14は、ハロゲン、C0-6アルキルCN及びC0-6アルキルOR8から選択され;
R8は、C1-6アルキルであり;
mは、0であり;そして、
nは、0である;
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R1は、1又は2個のR7で置換された−Q−アリールであり;
R2は、(C(R4)(R5))nR6であり;
−Q−は、直接結合であり;
R6は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、場合により、1〜4個のR7で置換され;
R7は、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、OSO2R8、C0-6アルキルOR8、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも場合により、1個又はそれ以上のR14で置換され;
R14は、ハロゲン、C0-6アルキルCN及びC0-6アルキルOR8から選択され;
R8は、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリール又はC0-6アルキルヘテロ環は、場合により、1個〜4個のAで置換され;
mは、0であり;
nは、0であり;
Aは、ハロゲン及びC1-6アルキルから選択される;
請求項1に記載の化合物。 - R1は、1又は2個のR7で置換される−Q−アリールであり;
R2は、(C(R4)(R5))nR6であり;
−Q−は、直接結合であり;
R6は、1〜4個のR7で置換されるアリールであり;
R7は、独立に、ハロゲン、OSO2R8、C0-6アルキルOR8、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも場合により、1個又はそれ以上のR14で置換され;
R14は、ハロゲン、C0-6アルキルCN及びC0-6アルキルOR8から選択され;
R8は、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリール又はC0-6アルキルヘテロ環は、場合により、1〜4個のAで置換され;
mは、0であり;
nは、0であり;
Aは、ハロゲン及びC1-6アルキルから選択される;
請求項1に記載の化合物。 - R1は、1又は2個のR7で置換された−Q−アリールであり;
R2は、(C(R4)(R5))nR6であり;
−Q−は、直接結合であり;
R6は、場合により、1〜4個のR7で置換されたヘテロアリールであり;
R7は、独立に、ハロゲン、OSO2R8、C0-6アルキルOR8、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも場合により、1個又はそれ以上のR14で置換され;
R14は、ハロゲン、C0-6アルキルCN及びC0-6アルキルOR8から選択され;
R8は、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール又はC0-6アルキルヘテロ環は、場合により、1〜4個のAで置換され;
mは、0であり;
nは、0であり;
Aは、ハロゲン及びC1-6アルキルから選択される;
請求項1に記載の化合物。 - 以下:
3,3−ジフェニル−3H−イソインドール−1−イルアミン;
3−(3’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
トリフルオロ−メタンスルホン酸5−[3−アミノ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル エステル・トリフルオロ酢酸塩;
5−[3−アミノ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−3’−メトキシ−ビフェニル−2−オール・トリフルオロ酢酸塩;
4,4’−(3−アミノ−イソインドール−1,1−ジイル)−ビス−フェノール;
4−[3−アミノ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−2−ピリジン−3−イル−フェノール・トリフルオロ酢酸塩;
4−[3−アミノ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−2−ピリミジン−5−イル−フェノール・トリフルオロ酢酸塩;
3−(4−メトキシ−フェニル)−3−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−[3−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(3−ブロモ−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン;
3−(4−メトキシ−フェニル)−3−[3−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(4−メトキシ−フェニル)−3−(3−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸3’−[3−アミノ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−5−メトキシ−ビフェニル−3−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−3−(3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)−3H−イソインドール−1−アミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−3−(3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)−3H−イソインドール−1−アミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−3−(3−(ピリジン−3−イル)フェニル)−3H−イソインドール−1−アミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−3−(3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−3H−イソインドール−1−アミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(3’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−3−[3−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−3−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−3−(3−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−[3−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸3’−[3−アミノ−1−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−5−メトキシ−ビフェニル−3−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸5’−(3−アミノ−1−(2、3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−イソインドール−1−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イル・トリフルオロ酢酸塩;
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−3−(3’−メトキシビフェニル−3−イル)−3H−イソインドール−1−アミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−(3−ピリジン−3−イル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−(3−ブロモフェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン;
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)−フェニル]−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−フェニル]−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
の化合物から選択される遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。 - 以下:
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−(3’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸3’−(3−アミノ−1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−1H−イソインドール−1−イル)−5−メトキシ−ビフェニル−3−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸4−[3−アミノ−1−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸4−[3−アミノ−1−(3−ブロモ−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸4−{3−アミノ−1−[3−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1H−イソインドール−1−イル}−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸4−[3−アミノ−1−(3−ピリミジン−5−イル−フェニル)−1H−イソインドール−1−イル]−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸4−{3−アミノ−1−[3−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1H−イソインドール−1−イル}−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸4−[3−アミノ−1−(3’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−1H−イソインドール−1−イル]−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
メタンスルホン酸4−[3−アミノ−1−(5’−メタンスルホニルオキシ−3’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−1H−イソインドール−1−イル]−フェニルエステル・トリフルオロ酢酸塩;
3−[3−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−ピリジン−4−イル−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−ピリジン−4−イル−3−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−ピリジン−4−イル−3−(3−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−[3−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−ピリジン−4−イル−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−(3’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−ピリジン−4−イル−3H−イソインドール−1−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩;
3−{3−[3−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル}チオフェン−2−カルボアルデヒド・1.5酢酸塩;
4−[3−アミノ−1−(3−ブロモフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]ベンゾニトリル;
1−[3−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・0.5酢酸塩;
1−(4−メトキシフェニル)−1−[3−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン・0.5酢酸塩;
3’−[3−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]ビフェニル−2−カルボキシアミド・0.5酢酸塩;
1−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン・0.75酢酸塩;
1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン・0.25酢酸塩;
4−[3−アミノ−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]ベンゾニトリル・0.25酢酸塩;
1−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン・0.25酢酸塩;
1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン・0.25酢酸塩;
3−[3−(3−アミノ−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−1−イル)フェニル]チオフェン−2−カルボアルデヒド;
1−[3−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン・0.25酢酸塩;
1−[3−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩;
3’−(3−アミノ−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−1−イル)ビフェニル−2−カルボキシアミド・0.25酢酸塩;
4−{3−アミノ−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−1−イル}ベンゾニトリル;
1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン;
1−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン・0.75酢酸塩;
1−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン・0.5酢酸塩;
1−[4−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン・0.75酢酸塩;
1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン・0.5酢酸塩;
1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・1.25酢酸塩;
1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン・1.25酢酸塩;
1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・1.25酢酸塩;
1−[4−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン・1.5酢酸塩;
1−[4−フルオロ−3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン・1.5酢酸塩;
5−[3−(3−アミノ−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−1−イル)フェニル]ニコチノニトリル・酢酸塩;
6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニル)−1−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
6−フルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
6−フルオロ−1−(4−メトキシフェニル)−1−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン;
6−フルオロ−1−ピリジン−4−イル−1−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
6−フルオロ−1−ピリジン−4−イル−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
6−フルオロ−1−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン;
6−フルオロ−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(3’ ,5’−ジクロロビフェニル−3−イル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩;
3’−(3−アミノ−1−シクロプロピル−1H−イソインドール−1−イル)−5−メトキシビフェニル−2−カルボニトリル・酢酸塩;
1−シクロプロピル−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩;
3’−(3−アミノ−1−メチル−1H−イソインドール−1−イル)−5−メトキシビフェニル−2−カルボニトリル・酢酸塩;
1−(3’ ,5’−ジクロロビフェニル−3−イル)−1−メチル−1H−イソインドール−3−アミン・塩酸塩;
1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩;
1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩;
1−イソプロピル−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩;及び
1−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−1H−イソインドール−3−アミン・酢酸塩;
の化合物から選択される遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。 - 以下:
1−(2’−フルオロ−5’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2’−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2’ ,6−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン;
5−{3−[3−アミノ−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル}ニコチノニトリル;
1−(2’−フルオロ−5’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2’−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン;
1−[4−フルオロ−3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−ピリジン−4−イル−1H−イソインドール−3−アミン;
1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2’−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−3−イル)−1−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2−エチルピリジン−4−イル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2−エチルピリジン−4−イル)−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2−イソプロピルピリジン−4−イル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−(2−イソプロピルピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン;
1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2−クロロピリジン−4−イル)−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(2−クロロピリジン−4−イル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−[4−フルオロ−3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
6−クロロ−1−ピリジン−4−イル−1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−3−アミン;
1−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−イソインドール−3−アミン・0.66酢酸塩;
5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸3−[3−アミノ−1−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル;
6−クロロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−スルホン酸3−[3−アミノ−1−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル;
2,6−ジフルオロベンゼンスルホン酸3−[3−アミノ−1−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル;
トリフルオロメタンスルホン酸3−[3−アミノ−1−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル;
トリフルオロメタンスルホン酸3−[3−アミノ−1−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル;及び
トリフルオロメタンスルホン酸4−[3−アミノ−1−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1H−イソインドール−1−イル]フェニル;
の化合物から選択される遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。 - 治療に使用するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 薬学的に許容される賦形剤、担体又は稀釈剤と共に、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量を活性成分として含む医薬製剤。
- 医薬品としての、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- Aβが関連する病変を治療又は予防するための医薬品としての、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- Aβが関連する病変を治療又は予防するための医薬品としての、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、該Aβが関連する病変が、ダウン症候群、βアミロイド脈管障害、脳アミロイド脈管障害、遺伝的脳出血、認識機能障害に関係した疾患、MCI(「軽度認識機能障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状、アルツハイマー病に関係した神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関係した認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である上記使用。
- Aβが関連する病変を治療又は予防するための医薬品の製造における、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- Aβが関連する病変を治療又は予防するための医薬品の製造における、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、該Aβが関連する病変がダウン症候群、βアミロイド脈管障害、脳アミロイド脈管障害、遺伝的脳出血、認識機能障害に関係した疾患、MCI(「軽度認識機能障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状、アルツハイマー病に関係した神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関係した認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である上記使用。
- BACEを請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含むBACEの活性を阻害する方法。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む哺乳類のAβが関連する病変を治療又は予防する方法。
- Aβが関連する病変がダウン症候群、βアミロイド脈管障害、脳アミロイド脈管障害、遺伝的脳出血、認識機能障害に関係した疾患、MCI(「軽度認識機能障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状、アルツハイマー病に関係した神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関係した認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である請求項22に記載の方法。
- 哺乳類がヒトである請求項22に記載の方法。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量及び少なくとも1種の認識増強剤、記憶増強剤又はコリン・エステラーゼ・インヒビターを患者に投与することを含む哺乳類のAβが関連する病変を治療又は予防する方法。
- Aβが関連する病変がダウン症候群、βアミロイド脈管障害、脳アミロイド脈管障害、遺伝的脳出血、認識機能障害に関係した疾患、MCI(「軽度認識機能障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状、アルツハイマー病に関係した神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関係した認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である請求項25に記載の方法。
- 哺乳類がヒトである請求項25に記載の方法。
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