MX2008015719A - Isoindoles sustituidos como inhibidores de bace y su uso. - Google Patents

Isoindoles sustituidos como inhibidores de bace y su uso.

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Joerg Holenz
Didier Rotticci
James Arnold
Laszlo Rakos
Gianni Chessari
Christopher Murray
Sahil Patel
Phil Edwards
Mark Sylvester
Karin Kolmodin
Miles Congreve
Annika Kers
Liselotte Oehberg
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Abstract

La presente invención se relaciona con nuevos compuestos y sus composiciones farmacéuticas. Además, la presente invención se relaciona con métodos terapéuticos para el tratamiento y/o la prevención de patologías relacionadas con Aß tales como el síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, tal como, pero no limitada a, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con la deficiencia cognitiva, tales como, pero no limitados a, MCI (``deficiencia cognitiva leve´´), enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer o demencia incluyendo demencia de origen degenerativo y vascular mixto, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal.

Description

ISOINDOLES SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE BACE Y SU USO DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con nuevos compuestos y sus composiciones farmacéuticas. Además, la presente invención se relaciona con métodos terapéuticos para el tratamiento y/o la prevención de patologías relacionadas con ?ß tales como el síndrome de Down y angiopatia ß-amiloide, tal como, pero no limitada a, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con la deficiencia cognitiva, tales como, pero no limitados a, MCI ("deficiencia cognitiva leve") , enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer o demencia incluyendo demencia de origen degenerativo y vascular mixto, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal . Varios grupos han identificado y aislado aspartata proteinasas que tienen actividad ß-secretasa (Hussain y otros, 1999; Lin y otros, 2000; Yan y otros, 1999; Sinha y otros, 1999 y Vassar y otros, 1999) . La ß-secretasa es también conocida en la literatura como Asp2 (Yan y otros, 1999) , Enzima de Escisión de la APP en el sitio Beta (BACE) (Vassar y REF.: 198701 otros, 1999) o memapsin-2 (Lin y otros, 2000) . BACE fue identificada usando un número de aproximaciones experimentales tales como los análisis de la base de datos EST (Hussain y otros 1999) ; clonación de la expresión (Vassar y otros 1999) ; identificación de los homólogos humanos a partir de las bases de datos públicas de las proteínas C. elegans prelas (Yan y otros 1999) y finalmente utilizando un inhibidor para purificar la proteína a partir del cerebro humano (Sinha y otros 1999) . De esta manera, cinco grupos empleando tres aproximaciones experimentales diferentes condujeron a la identificación de la misma enzima, presentando suficiente evidencia de que BACE es una ß-secretasa. Se encontró que BACE es una pepsina tipo proteinasa aspártica, la enzima madura consistiendo del dominio catalítico N-terminal, un dominio de membrana, y un dominio citoplasmático pequeño. BACE tiene una actividad óptima a pH 4.0-5.0 (Vassar y otros, 1999) y es inhibida rápidamente por los inhibidores de pepsina estándares tal como pepstatina. Ha sido demostrado que el dominio catalítico menos la transmembrana y el dominio citoplasmático tiene actividad contra los péptidos del substrato (Lin y otros, 2000) . BACE es una proteína tipo 1 de enlace a la membrana que es sintetizada como una proenzima parcialmente activa, y es abundantemente expresada en tejido cerebral. Se cree que representa la mayor actividad ß-secretasa, y es considerada el paso que limita la tasa en la producción de la proteina ß amiloide (?ß) . De esta manera es de especial interés en la patología de la enfermedad de Alzheimer, y en el desarrollo de fármacos como un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. La proteína ?ß o ß amiloide es el constituyente principal de las placas del cerebro las cuales son características de la enfermedad de Alzheimer (De Strooper y otros, 1999) . ?ß es un péptido residuo 39-42 formado por la escisión específica de una proteína transmembrana clase I llamada APP, o proteína precursora de amiloide. La actividad ?ß-secretasa escinde esta proteína entre los residuos et671 y Asp672 (numerando de la isoforma 770aa de APP) para formar el terminal N de ?ß. Una segunda escisión del péptido está asociada con la ?-secretasa para formar el terminal C del péptido ?ß. Se estima que la enfermedad de Alzheimer (AD) afecta a más de 20 millones de personas a nivel mundial y se cree que es la forma más común de demencia. La enfermedad de Alzheimer es una demencia progresiva en la cual los depósitos masivos de la proteína agregada rompen los productos - placas amiloides y los enredos neurofibrilares se acumulan en el cerebro. Se cree que las placas amiloides son responsables del deterioro mental observado en pacientes con Alzheimer. La probabilidad de desarrollar la enfermedad de Alzheimer aumenta con la edad, y como la población envejecida del mundo desarrollado aumenta, esta enfermedad se convierte en un problema cada vez mayor. Además de esto, existe una vinculación familiar a la enfermedad de Alzheimer y por consiguiente cualquier individuo que posea la doble mutación de APP conocida como la mutación sueca (en la cual la APP mutada forma un sustrato mejorado considerable para BACE) tiene una probabilidad mucho mayor de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, y también de desarrollarla a una edad más temprana (ver también US 6,245,964 y US 5,877,399 referente a los roedores transgénicos . que comprenden APP-sueca) . Por consiguiente, existe una gran necesidad de desarrollar un compuesto que pueda ser usado de una manera profiláctica para estos individuos. El gen que codifica para APP se encuentra en el cromosoma 21, el cual es también el cromosoma que se encuentra como una copia extra en el síndrome de Down. Los pacientes con síndrome de Down tienden a adquirir la enfermedad de Alzheimer a una temprana edad, con casi todos aquellos de más de 40 años de edad mostrando una patología de tipo Alzheimer (Oyama y otros, 1994). Se cree que esto se debe a la copia extra del gen APP encontrado en estos pacientes, lo que conduce a la sobreexpresión de la APP y por lo tanto a niveles incrementados de la APPD causando la alta prevalencia de la enfermedad de Alzheimer observada en esta población. De esta manera, los inhibidores de BACE pueden ser útiles para reducir la patología de tipo Alzheimer en pacientes con síndrome de Down . Los fármacos que reducen o bloquean la actividad de BACE pueden por lo tanto reducir los niveles ?ß y los niveles de fragmentos de ?ß en el cerebro, o en cualquier lugar donde la ?ß o fragmentos de la misma se depositen, y de esta manera retardar la formación de las placas amiloides y el progreso de la enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades que involucran la deposición de ?ß o fragmentos de la misma (Yankner, 1996; De Strooper y Konig, 1999) . BACE es por lo tanto un importante candidato para el desarrollo de fármacos como un tratamiento y/o profilaxis de una patología relacionada con ?ß tal como el síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, tal como, pero no limitada a, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con la deficiencia cognitiva, tales como, pero no limitados a, MCI ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer o demencia incluyendo demencia de origen degenerativo y vascular mixto, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal Por lo tanto podría ser útil inhibir la deposición de ?ß y las porciones del mismo mediante la inhibición de BACE a través de inhibidores tales como los compuestos proporcionados aquí . El potencial terapéutico de inhibir la deposición de ?ß ha motivado a muchos grupos a aislar y caracterizar enzimas secretasa e identificar sus inhibidores potenciales {ver, por ejemplo, O01/23533 A2, EP0855444, WO00/17369, O00/58479, WO00/47618, O00/77030, WO01/00665, WO01/00663, WO01/29563, WO02/25276, US5,942,400, US6,245,884, US6,221,667, US6,211,235, WO02/02505, WO02/02506, O02/02512, WO02/02518, WO02/02520, O02/14264, WO05/058311, WO05/097767, WO06/041404, WO06/041405, WO06/0065204 , WO06/0065277, US200628729 , O06/138265, US20050282826, US20050282825 , US20060281729, WO06/138217, WO06/138230, O06/138264, WO06/138265, WO06/138266, O06/099379, WO06/076284, US20070004786, US20070004730, WO07/011833, WO07/011810, US20070099875, US20070099898, WO07/049532) . Los compuestos de la presente invención muestran propiedades beneficiosas en comparación a los inhibidores potenciales conocidos en el arte, por ejemplo selectividad hERG mejorada. Aquí se proporcionan nuevos compuestos de fórmula I estructural : I donde R1 es selecionado de hidrógeno, nitro, ciano, -Q-Ci-6alquil, -Q-C2-6alquenil, -Q-C2-6alquinil , -Q-C3-6cicloalquil , -Q-C5-7cicloalquenil , -Q-Ci-6alquilC3-6cicloalquil , -Q-aril, -Q-heteroaril, -Q-Ci-6alquilaril, -Q-Ci-6alquilheteroaril , -Q-heterociclil y -Q-Ci-6alquilheterociclil , donde el -Q-Ci-6alquil, -Q-C2-6alquenil , -Q-C2-6alquinil , -Q-C3-6CÍcloalquil , Q-C5-7cicloalquenil, -Q-Ci-6alquilC3-6cicloalquil , -Q-aril, -Q-heteroaril, -Q-Ci-6alquilaril, -Q-Ci-6alquilheteroaril, -Q-heterociclil , o -Q-Ci-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres R7; R2 es (C (R4) (R5) ) nR6, C2-4alquenilR6, C2-4alquinilR6, C5_ 7cicloalquenilR6, nitro o ciano y si n>l entonces cada C(R4) (R5) es independiente de los otros; R3 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, C3-6alquenil , C3-6alquinil , C3-6CÍcloalquil , C5_7cicloalquenil , aril, heteroaril, heterociclil , Ci-6alquilC3_ 6cicloalquil, Ci-6alquilaril , Ci-6alquilheteroaril y Ci_ 6alquilheterociclil, donde el Ci_6alquil, C3-6alquenil , C3-6alquinil, C3-6cicloalquil , C5_7cicloalquenil , aril, heteroaril, heterociclil, Ci-6alquilC3-6cicloalquil , Ci-6alquilaril , Ci-6alquilheteroaril o Ci-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres A; -Q- es un enlace directo, -CONH-, -C0-, -CON (Ci-6alquil ) -, -CON (C3-6cicloalquil) -, -SO-, -S02-, -S02NH-, -S02N (Ci-6alquil) -, -S02N (C3-6cicloalquil) -, -NHS02-, -N (Ci-6alquil ) S02-, -NHCO-, -N (Ci-ealquil) CO-, -N (C3-6cicloalquil ) CO- o -N(C3_ 6CÍcloalquil ) S02-; R4 y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci-6alquil, ciano, halo o nitro; o R4 y R5 juntos forman oxo, C3-6CÍcloalquil o heterociclil; R6 es seleccionado de metil, C3-6CÍcloalquil , heterociclil, aril y heteroaril, donde el metil, C3-6cicloalquil , heterociclil, aril o heteroaril está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro R7, y donde cualquiera de los grupos aril o heteroaril individuales puede ser opcionalmente fusionado con un grupo cicloalquil, cicloalquenil o heterociclil de 4 , 5, 6 ó 7 miembros para formar un sistema de anillos biciclicos donde el sistema de anillos biciclicos está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro A; R7 es independientemente seleccionado de halógeno, nitro, CHO, Co-6alquilCN, OCi_6alquilCN, C0-6alquilSOR% OC2-6alquilSORb, hidroxi, fluorometil , difluorometil, trifluorometil, fluorometoxi, difluorometoxi , trifluorometoxi, C0-6alquilNR8R9, OC2-6alquilNR8R9, OC2-6alquilOC2-6alquilNR8R9, NR8OR9, C0-6alquilC02R8, OCi_6alquilC02R8, C0-6alquilCONR8R9, OCi_ 6alquilCONR8R9, OC2_6alquilNR8 (CO) R9, C0-6alquilNR8 (CO)R9, 0(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8 (CO) NR8R9, 0(CO)OR8, 0(CO)R8, C0-6alquilCOR8, OCi.-6alquilCOR8, NR8 (CO) (CO) R8, NR8 (CO) (CO) NR8R9, C0-6alquilSR8, C0-6alquil ( S02 ) NR8R9, OCi_6alquilNR8 ( S02 ) R9, OC0-6alquil (S02)NR8R9, C0-6alquil ( SO) NR8R9, OCi_6alquil ( SO) NR8R9, OS02R8, S03R8, C0-6alquilNR8 (S02) NR8R9, C0-6alquilNR8 (SO) R9, OC2-6alquilNR8 (SO) R8, OCi_6alquilS02R8, Ci_6alquilS02R8, C0- 6alquilSOR8, Ci-6alquil, C2-6alquenil , C2-6alquinil , C0-6alquilC3-6Cicloalquil , Co-6alquilaril , Co-6alquilheteroaril , C0-6alquilheterociclil y OC2-6alquilheterociclil , donde el Ci-6alquil, C2-6alquenil , C2-6alquinil , Co-6alquilC3_6cicloalquil , Co-6alquilaril, Co-6alquilheteroaril , Co-6alquilheterociclil o OC2-salquilheterociclil está opcionalmente sustituido por uno o más R14, y donde cualquiera de los grupos aril o heteroaril individuales puede ser opcionalmente fusionado con un grupo cicloalquil, cicloalquenil o heterociclil de 4 , 5, 6 ó 7 miembros para formar un sistema de anillos biciclicos donde el sistema de anillos biciclicos está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro A con la condición de que el sistema de anillos biciclicos no sea un sistema de anillos de indano, benzo [1, 3] dioxol o 2, 3-dihidrobenzo [1, ] -dioxina; R14 es seleccionado de halógeno, nitro, CHO, C0-6alquilCN, OCi-6alquilCN, Co-ealquilSOR8, OCi-6alquilSOR8, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluorometoxi , difluorometoxi, trifluorometoxi, C0-6alquilNR8R9, OC2-6alquilNR8R9, OC2-6alquilOC2_ 6alquilNR8R9, NR8OR9, C0-6alquilCO2R8, OCi-6alquilC02R8, C0-6alquilCONR8R9, OCi-6alquilCONR8R9, OC2_6alquilNR8 (CO) R9, C0-6alquilNR8 (CO)R9, 0(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8 (CO) NR8R9, 0(CO)OR8, 0(CO)R8, C0-6alquilCOR8, OCi_6alquilCOR8 , NR8 (CO) (CO) R8, NR8 (CO) (CO)NR8R9, C0-6alquilSR8, C0-6alquil ( S02 ) NR8R9, OC2_ 6alquilNR8 (S02) R9, OC0-6alquil ( S02 ) NR8R9, C0-6alquil ( SO) NR8R9, OCi-6alquil (SO) NR8R9, OS02R8, S03R8, C0-6alquilNR8 (S02) NR8R9, C0-6alquilNR8 (SO) R9, OC2_6alquilNR8 (SO) R8, OCi-6alquilS02R8, Ci_ 6alquilS02R8, Co-ealquilSOR8, Ci_6alquil, C2_6alquenil , C2-6alquinil, C0-6alquilC3-6CÍcloalquil , Co-6alquilaril , Co-6alquilheteroaril, C0-6alquilheterociclil y OC2_ 6alquilheterociclil, donde el Ci-6alquil, C2-6alquenil , C2_ 6alquinil, Co-6alquilC3-.6cicloalquil , Co-6alquilaril , C0-6alquilheteroaril, Co-6alquilheterociclil o OC2_ 6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por entre uno y cuatro A; R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno y Ci_6alquil, C2-6alquenil , C2-6alquinil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil , fluorometoxi , difluorometoxi, trifluorometoxi , Co-6alquilC3_6CÍcloalquil , C0-6alquilaril , C0- 6alquilheteroaril, C0-6alq ilheterociclil y Ci-6alquilNR R , donde el Ci-6alquil, C2-6alquenil , C2-6al uinil , Co-6alquilC3-6cicloalquil , Co-6alquilaril, C0-6alquilheteroaril o Co-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por entre uno y cuatro A; o R8 y R9 pueden juntos formar un anillo heterociclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0 o S que está opcionalmente sustituido por A; siempre que dos grupos R8 se encuentren en la estructura entonces pueden opcionalmente juntos formar un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, que está opcionalmente sustituido por A; R10 y R11 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci-6alquil, C3-6alquenil , C3-6alquinil , Co-6alquilC3-6cicloalquil, C0-6alq ilaril , C0-6alquilheterociclil y C0-6alquilheteroaril, donde el Ci_6alquil, C3_6alquenil , C3_ 6alquinil, Co-6alquilC3_scicloalquil, Co-6alquilaril , C0-6alquilheteroaril o C0-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por A; o R10 y R11 pueden juntos formar un anillo heterociclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S opcionalmente sustituido por A; m es O, 1, 2 6 3; n es 0, 1, 2 ó 3; A es seleccionado de oxo, halógeno, nitro, CN, OR , Ci_ 6alquil, C2-6alquenil , C2-6alquinil , C0-6alquilaril , C0-6alquilheteroaril, C0-6alquilC3-6CÍcloalquil, C0- 6alquilheterociclil, fluorometil , difluorometil, trifluorometil , fluorometoxi, difluorometoxi , trifluorometoxi , OC2-6alquilNR12R13, NR12R13, CONR12R13, NR12(CO)R13, O (CO) Ci-6alquil, (CO) OCi_6alquil, COR12, ( S02 ) NR12R13 , NS02R12, S02R12, SOR12, (CO) Ci-6alquilNR12R13, (S02) d-6alquilNR12R13, OS02R12 y S03R12 donde el Ci-6alquil, C2-6alquenil , C2_6alquinil , C0-6alquilaril , C0-6alquilheteroaril, C0-6alquilheterociclil o Co-6alquilC3-6CÍcloalquil está opcionalmente sustituido con halo, OS02R12, S03R12, nitro, ciano, OR12, Ci-6alquil, fluorometil, difluorometil , trifluorometil , fluorometoxi , difluorometoxi o trifluorometoxi; R12 y R13 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci-6alquil, C3_6cicloalquil , aril, heteroaril y heterociclil, donde el Ci-6alquil, C3-6cicloalquil , aril, heteroaril o heterociclil está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres hidroxi, ciano, halo o Ci-3alquiloxi ; o R12 y R13 pueden juntos formar un anillo heterociclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S opcionalmente sustituidos por hidroxi, Ci-3alquiloxi, ciano o halo; como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I: donde R1 es seleccionado de hidrógeno, nitro, ciano, -Q-Cj-6alquil, -Q-C2-6alquenil, -Q-C2-6alquinil , -Q-C3-6cicloalquil , -Q-C5-7cicloalquenil, -Q-Ci-6alquilC3_6cicloalquil , -Q-aril, -Q-heteroaril, -Q-Ci-6alquilaril, -Q-Ci-6alquilheteroaril , -Q-heterociclil , y -Q-Ci_6alquilheterociclil , donde el -Q-Ci_ 6alquil, -Q-C2-6alquenil , -Q-C2-6alquinil , -Q-C3_6CÍcloalquil , Q-C5-7cicloalquenil , -Q-Ci-6alquilC3-6cicloalquil , -Q-aril, -Q-heteroaril, -Q-Ci_5alquilaril, -Q-Ci-6alquilheteroaril, -Q-heterociclil, o -Q-Ci-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres R7; R2 es (C (R4) (R5) )nR6, C2-4alquenilR6, C2-4alquinilR6, C5_ 7CÍcloalquenilR6, nitro o ciano y si n>l entonces cada C(R4) (R5) es independiente de los otros; R3 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, C3-6alquenil , C3-6alquinil , C3-6cicloalquil , C5-7cicloalquenil , aril, heteroaril, heterociclil , Ci_6alquilC3_ 6cicloalquil , Ci-6alquilaril , Ci_6alquilheteroaril y Ci-6alquilheterociclil , donde el Ci_6alquil, C3-6alquenil , C3-6alquinil, C3_6cicloalquil, C5-7cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, Ci-.6alquilC3-.6cicloalquil, Ci-6alquilaril, Ci_ 6alquilheteroaril o Ci-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres A; -Q- es un enlace directo, -CONH-, -C0-, -CON (Ci_6alquil ) - , -CON (C3-6cicloalquil) -, -SO-, -S02-, -S02NH-, -S02N (Ci_6alquil) -, -S02N (C3-6cicloalquil) -, -NHS02-, -N (Ci_6alquil) S02-, -NHCO-, -N (Cx-ealquil) CO-, -N (C3-6cicloalquil ) CO- o -N (C3- 6CÍcloalquil ) S02-; R4 y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci_6alquil, ciano, halo o nitro; o R4 y R5 juntos forman oxo, C3_6cicloalquil o heterociclil; R6 es seleccionado de metil, C3-6cicloalquil, heterociclil, aril y heteroaril donde cada uno del metil, C3-6cicloalquil, heterociclil, aril o heteroaril está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro R7, y donde cualquiera de los grupos aril o heteroaril individuales puede ser opcionalmente fusionado con un grupo cicloalquil, cicloalquenil o heterociclil de 4 , 5, 6 ó 7 miembros para formar un sistema de anillos biciclicos donde el sistema de anillos biciclicos está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro A; R7 es independientemente seleccionado de halógeno, nitro, CHO, Co-ealquilCN, OCi-6alquilCN, C0-6alquilSOR , OC2-6alquilSOR , hidroxi, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, Co-6alquilNR8R9, OC2-6alquilNR8R9, OC2-6alquilOC2-6alquilNR8R9, NR8OR9, C0-6alquilC02R8, OCi_6alquilC02R8, C0-6alquilCONR8R9, OCi_ 6alquilCONR8R9, OC2_6alquilNR8 (CO) R9, C0-6alquilNR8 (CO)R9, 0(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8 (CO) NR8R9, 0(CO)OR8, 0(CO)R8, C0-6alquilCOR8, OCi-6alquilCOR8, NR8 (CO) (CO) R8, NR8 (CO) (CO) NR8R9, C0-6alquilSR8, C0-6alquil (S02) NR8R9, OCi-6alquilNR8 (S02) R9, OC0-6alquil ( S02 ) NR8R9, C0-6alquil ( SO ) NR8R9, OCi_6alquil ( SO ) NR8R9, OS02R8, S03R8, C0-6alquilNR8 ( S02 ) NR8R9, C0-6alquilNR8 (SO) R9, OC2-6alquilNR8 (SO) R8, OCi_6alquilS02R8, Ci-6alquilS02R8, C0- 6alquilSOR8, Ci_6alquil, C2-6alquenil , C2-6alquinil , C0-6alquilC3-6cicloalquil , Co-6alquilaril , Co_6alquilheteroaril , C0-6alquilheterociclil , y OC2_6alquilheterociclil , donde cualquier Ci_6alquil, C2-6alquenil , C2-6alquinil , C0-6alquilC3-6cicloalquil , C0-6alquilaril, C0-6alquilheteroaril , C0-6alquilheterociclil o OC2_6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por uno o más R14, y donde cualquiera de los grupos aril o heteroaril individuales puede ser opcionalmente fusionado con un grupo cicloalquil, cicloalquenil o heterociclil de 4 , 5 , 6 ó 7 miembros para formar un sistema de anillos biciclicos donde el sistema de anillos biciclicos está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro A; con la condición de que el sistema de anillos biciclicos no sea un sistema de anillos de indano, benzo [ 1 , 3 ] dioxol o 2, 3-dihidrobenzo [1, ] -dioxina; R14 es seleccionado de halógeno, nitro, CHO, C0-6alquilCN, OCi-6alquilCN, Co-ealquilSOR8, OCi-6alquilSOR8, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, C0-6alquilNR8R9, OC2_6alquilNR8R9, OC2-6alquilOC2_ 6alquilNR8R9, NR8OR9, C0-6alquilCO2R8, OCi_6alquilC02R8 , C0-6alquilCONR8R9, OC!-6alquilCONR8R9, OC2-6alquilNR8 (CO) R9, C0-6alquilNR8 (CO)R9, 0(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8 (CO) NR8R9, 0(CO)OR8, 0(CO)R8, C0-6alquilCOR8, OCi-6alquilCOR8, NR8 (CO) (CO) R8, NR8 (CO) (CO)NR8R9, C0-6alquilSR8, C0-6alquil (S02) NR8R9, OC2_ 6alquilNR8 (S02) R9, OC0-6alquil ( S02 ) NR8R9, C0-6alquil ( SO) NR8R9, OCi_ 6alquil (S0)NR8R9, 0S02R8, S03R8, C0-6alquilNR8 (S02) NR8R9, C0-6alquilNR8 (SO) R9, OC2_6alquilNR8 (SO) R8, OC1_6alquilS02R8, Ci-6alquilS02R8, Co-ealquilSOR8, Ci_6alquil, C2_6alquenil , C2-6alquinil, C0-6alquilC3-6CÍcloalquil , C0-6alquilaril , C0-6alquilheteroaril, C0-6alquilheterociclil y OC2- 6alquilheterociclil donde cualquier Ci-6alquil, C2_6alquenil , C2_ 6alquinil, Co-6alquilC3-6cicloalquil , C0-6alquilaril , C0-6alquilheteroaril , C0-6alquilheterociclil o OC2-ealquilheterociclil está opcionalmente sustituido por entre uno y cuatro A; R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci_6alquil, C2_6alquenil , C2_6alquinil , fluorometil, difluorometil, trifluorometil , fluorometoxi, difluorometoxi , trifluorometoxi , C0-6alquilC3-6CÍcloalquil, Co-6alquilaril , C0- 6alquilheteroaril , C0-6alquilheterociclil y Ci-6alquilNR R , donde el Ci-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil , Co-6alquilC3-.6cicloalquil , C0-6alquilaril, C0-6alquilheteroaril o Co_6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por entre uno y cuatro A; o R8 y R9 pueden juntos formar un anillo heterociclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0 o S que está opcionalmente sustituido por A; siempre que dos grupos R8 se encuentren en la estructura entonces pueden opcionalmente juntos formar un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0 o S, que está opcionalmente sustituido por A; R10 y R11 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci-6alquil, C3-6alquenil , C3-6alquinil , C0-6alquilC3-6cicloalquil, C0-6alq ilaril , C0-6alquilheterociclil y C0-6alquilheteroaril, donde el Ci-6alquil, C3-6alquenil , C3_ 6alquinil, C0-6alquilC3-.6cicloalquil , C0-6alquilaril , C0-6alquilheteroaril o Co-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por A; o R10 y R11 pueden juntos formar un anillo heterociclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0 o S opcionalmente sustituido por A; m es 0, 1, 2 ó 3; n es 0, 1, 2 ó 3; A es independientemente seleccionado de oxo, halógeno, nitro, CN, OR12, Ci-6alquil, C2-6alquenil , C2-6alquinil , C0-6alquilaril, C0-6alquilheteroaril, C0-6alquilC3-6cicloalquil , C0-6alquilheterociclil , fluorometil, difluorometil , trifluorometil, fluorometoxi, difluorometoxi , trifluorometoxi, OC2_6alquilNR12R13, NR12R13, CONR12R13, NR12(CO)R13, 0 (CO) Ci_6alquil , (CO) OCi-ealquil, COR12, (S02) NR12R13, NS02R12, S02R12, SOR12, (CO) Ci_6alquilNR12R13, ( S02 ) Ci_6alquilNR12R13 , OS02R12 y S03R12, donde el Ci-6alquil, C2_ealquenil , C2_6alquinil , C0-6alquilaril , C0-6alquilheteroaril , C0-6alquilheterociclil o Co-6alquilC3-6cicloalquil está opcionalmente sustituido con halo, OS02R12, S03R12, nitro, ciano, OR12, Ci-6alquil, fluorometil, difluorometil , trifluorometil , fluorometoxi , difluorometoxi o trifluorometoxi ; R12 y R13 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci_6alquil, C3-6cicloalquil , aril, heteroaril y heterociclil, donde el Ci-6alquil, C3-6Cicloalquil , aril, heteroaril o heterociclil está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres hidroxi, ciano, halo o Ci-3alquiloxi ; o R12 y R13 pueden juntos formar un anillo heterociclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S opcionalmente sustituido por hidroxi, Ci_3alquiloxi , ciano o halo; siempre que los siguientes compuestos sean excluidos: 3-amino-l-ciano-N-fenil -lH-isoindol-l-carboxamida; 3-amino-l- ( lH-bencimidazol-2-il ) -lfí-isoindol-1-carbonitrilo; 4 , 41 - ( 3-amino-lH-isoindol-l , 1-diil ) difenol ; 1-fenil -lH-isoindol-3-amina; 1-metil-ll/-isoindol-3-amina; 1 , l-dimetil-lH-isoindol-3-amina; 2- [3-amino-l- ( -hidroxifenil ) -lH-isoindol-l-il ] fenol; como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I: I donde R1 es seleccionado de hidrógeno, nitro, ciano, -Q-Ci_ 6alquil, -Q-C2-6alq enil, -Q-C2-6alquinil, -Q-C3_6Cicloalquil, -Q-C5_7cicloalquenil , -Q-Ci-6alquilC3-6cicloalquil , -Q-aril, -Q-heteroaril, -Q-Ci_6alquilaril , -Q-Ci-6alquilheteroaril , -Q-heterociclil y -Q-Ci-6alquilheterociclil , donde el -Q-Ci_ 6alquil, -Q-C2_6alquenil, -Q-C2-6alquinil , -Q-C3-6cicloalquil , -Q-C5_7cicloalquenil, -Q-Ci-6alquilC3-6cicloalquil , -Q-aril, -Q-heteroaril, -Q-Ci-6alquilaril , -Q-Ci_6alquilheteroaril , -Q-heterociclil o -Q-Ci_6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres R7; R2 es (C(R4) (R5) )nR6, C2_4alquenilR6, C2-4alquinilR6, C5-7cicloalquenilR6, nitro o ciano y si n>l entonces cada C(R4) (R5) es independiente de los otros; R3 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, C3-6alquenil, C3_6alquinil , C3_6cicloalquil , C5-7cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, Ci-6alquilC3-6CÍcloalquil , Ci-6alquilaril , Ci_6alquilheteroaril y Ci-6alquilheterociclil , donde el Ci-6alquil, C3-6alquenil , C3_ 6alquinil, C3_6cicloalquil , C5_7cicloalquenil , aril, heteroaril, heterociclil, Ci-6alquilC3-6cicloalquil , Ci-6alquilaril , Ci-6alquilheteroaril o Ci_6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres A; -Q- es un enlace directo, -CONH-, -C0-, -CON (Ci-6alquil ) -, -CON (C3-6cicloalquil) -, -SO-, -S02-, -S02NH-, -S02N (Ci_6alquil ) -, -S02N (C3_6cicloalquil) -, -NHS02-, -N (Ci_6alquil ) S02-, -NHCO-, -N (Ci_6alquil) CO-, -N (C3-6cicloalquil) CO- o -N (C3- 6cicloalquil) S02-; R4 y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci_6alquil, ciano, halo y nitro; o R4 y R5 juntos forman óxo, C3_6CÍcloalquil o heterociclil; R6 es seleccionado de metil, C3-6CÍcloalquil, heterociclil, aril y heteroaril, donde el metil, C3_ 6cicloalquil , heterociclil, aril o heteroaril está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro R7, y donde cualquiera de los grupos aril o heteroaril individuales puede ser opcionalmente fusionado con un grupo cicloalquil, cicloalquenil o heterociclil de , 5, 6 ó 7 miembros para formar un sistema de anillos biciclicos donde el sistema de anillos biciclicos está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro A; R7 es independientemente seleccionado de halógeno, nitro, CHO, C0-6alquilCN, OCi-6alquilCN, C0-6alquilSOR8, OC2_6alquilSOR8 , hidroxi, fluorometil, difluorometil , trifluorometil , fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, C0-6alquilNR8R9, OC2-6alquilNR8R9, OC2-6alquilOC2-6alquilNR8R9, NR8OR9, C0- 6alquilC02R8, OCi-6alquilC02R8, C0-6alquilCONR8R9, OCi_ 6alquilCONR8R9, OC2_6alquilNR8 (CO) R9, C0-6alquilNR8 (CO)R9, 0(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8 (CO) NR8R9, 0(CO)OR8, 0(CO)R8, C0-6alquilCOR8, OCi_6alquilCOR8 , NR8(CO) (CO)R8, NR8(CO) (CO)NR8R9, C0-6alquilSR8, C0_6alquil (S02) NR8R9, OCi_6alquilNR8 (S02) R9, OC0-6alquil (S02)NR8R9, C0-6alquil ( SO) NR8R9, OCi-6alquil ( SO) NR8R9, OS02R8, S03R8, C0-6alquilNR8 (S02)NR8R9, C0-6alquilNR8 ( SO) R9, OC2-6alquilNR8 (SO) R8, OCi-6alquilS02R8, Ci_6alquilS02R8, C0- 6alquilSOR8, Ci_6alquil, C2_6alquenil , C2-6alquinil , Co-6alquilC3_ 6cicloalquil, C0-6alquilaril , C0-6alquilheteroaril , C0- 6alquilheterociclil y OC2_6alquilheterociclil , donde el Ci-6alquil, C2-6alq enil, C2-6alquinil , C0-6alquilC3-6CÍcloalquil , C0-6alquilaril, C0-6alquilheteroaril , C0-6alquilheterociclil o 0C2_ 6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por uno o más R14, y donde cualquiera de los grupos aril o heteroaril individuales puede ser opcionalmente fusionado con un grupo cicloalquil, cicloalquenil o heterociclil de 4 , 5, 6 6 7 miembros para formar un sistema de anillos biciclicos donde el sistema de anillos biciclicos está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro A con la condición de que el sistema de anillos biciclicos no sea un sistema de anillos de indano, benzo [ 1 , 3 ] dioxol o 2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] -dioxina ; R14 es seleccionado de halógeno, nitro, CHO, C0-6alquilCN, OCi-6alquilCN, C0-6alquilSOR8, OCi-6alquilSOR8, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluorometoxi , difluorometoxi, trifluorometoxi, C0-galquilNR8R9, OC2_6alquilNR8R9, OC2-6alquilOC2-6alquilNR8R9, NR8OR9, C0-6alquilCO2R8 , OCi_6alquilC02R8, C0-6alquilCONR8R9, OCi_6alquilCONR8R9, OC2-6alquilNR8 (CO) R9, C0-6alquilNR8 (CO)R9, 0(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8 (CO) NR8R9, 0(CO)OR8, 0(CO)R8, C0-6alquilCOR8 , OCi_6alquilCOR8 , NR8 (CO) (CO) R8, NR8(CO) (CO)NR8R9, C0-6alquilSR8 , C0-6alquil ( S02 ) NR8R9, OC2_ 6alquilNR8 (S02) R9, OC0-6alquil (S02) NR8R9, C0-6alquil ( SO) NR8R9, OCi_ 6alquil (SO)NR8R9, OS02R8, S03R8, C0-6alquilNR8 ( S02 ) NR8R9, C0-6alquilNR8 (SO) R9, 0C2_6alquilNR8 ( SO) R8, 0Ci_6alquilS02R8, Ci-6alquilS02R8, C0-6alquilSOR8, Ci_6alquil, C2_6alquenil , C2_ 6alquinil, C0-6alquilC3-6cicloalquil , C0-6alquilaril , C0-6alquilheteroaril , Co-6alquilheterociclil y OC2- 6alquilheterociclil , donde el Ci-6alquil, C2-6alquenil , C2-6alquinil, C0-6alquilC3-6cicloalquil , C0-6alquilaril , C0-6alq ilheteroaril , C0-6alquilheterociclil o 0C2- 6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por entre uno y cuatro A; R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , C2-6alquinil , fluorometil, difluorometil , trifluorometil , fluorometoxi , difluorometoxi , trifluorometoxi , Co-6alq ilC3-6cicloalquil , C0-6alquilaril , Co-6alquilheteroaril, C0-6alquilheterociclil y Ci-6alquilNR10R1:L, donde el Ci-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil , C0-6alquilC3-6cicloalquil , C0-6alquilaril, Co-6alquilheteroaril o Co-6alq ilheterociclil está opcionalmente sustituido por entre uno y cuatro A; o R8 y R9 pueden juntos formar un anillo heterociclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S que está opcionalmente sustituido por A; siempre que dos grupos R8 se encuentren en la estructura entonces pueden opcionalmente juntos formar un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, que está opcionalmente sustituido por A; R10 y R11 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci_6alquil, C3-6alquenil , C3-6alquinil , C0-6alquilC3-5cicloalquil, C0-6alquilaril, C0-6alquilheterociclil y C0-6alquilheteroaril, donde el Ci-6alquil, C3_6alquenil, C3_ 6alquinil, C0-6alquilC3-.6cicloalquil, C0-6alquilaril , C0-ealquilheteroaril o Co-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por A; o R10 y R11 pueden juntos formar un anillo heterociclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0 o S opcionalmente sustituido por A; m es 0, 1, 2 ó 3; n es 0, 1, 2 ó 3; A es independientemente seleccionado de oxo, halógeno, nitro, CN, OR12, Ci_6alquil, C2-6alquenil , C2-6alquinil , C0-6alquilaril, C0-6alquilheteroaril, C0-6alquilC3-6CÍcloalquil , C0-6alquilheterociclil , fluorometil, difluorometil , trifluorometil, fluorometoxi , difluorometoxi, trifluorometoxi , OC2-6alquilNR12R13, NR12R13, CONR12R13, NR12(CO)R13, O (CO) d-galquil , (CO) OCi_6alquil, COR12, (S02) NR1 R13, NS02R12, S02R12, SOR12, (CO) Ci-6alquilNR12R13, (S02) Cx-galquilNR^R13, OS02R12 y S03R12, donde el Ci_6alquil, C2-6alquenil , C2-6alquinil , C0-6alquilaril , C0-6alquilheteroaril, C0-6alquilheterociclil o C0-6alquilC3-6cicloalquil está opcionalmente sustituido con halo, OS02R12, S03R12, nitro, ciano, OR12, Ci_6alquil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil , fluorometoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi ; R y R son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci-6alquil, C3-6cicloalquil, aril, heteroaril y heterociclil , donde el Ci-6alquil, C3-6CÍcloalquil , aril, heteroaril o heterociclil está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres hidroxi, ciano, halo o Ci_3alquiloxi ; o R12 y R13 pueden juntos formar un anillo heterociclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0 o S opcionalmente sustituido por hidroxi, Ci_3alquiloxi, ciano o halo; siempre que los siguientes compuestos sean excluidos: 3-amino-l-ciano-N-fenil -lJí-isoindol-l-carboxamida ; 3-amino-l- ( lH-bencimidazol-2-il ) -lH-isoindol-1-carbonitrilo; 4,4'- (3-amino-lJí-isoindol-l, 1-diil) difenol; 1-fenil -lH-isoindol-3-amina ; 1-metil-lH-isoindol-3-amina; 1 , l-dimetil-líí-isoindol-3-amina; 2- [3-amino-l- ( 4-hidroxifenil ) -líí-isoindol-l-il ] fenol; y siempre que los siguientes compuestos sean excluidos: 3-metil-3-fenilisoindolin-l-imina ; 3' - (3-metil-2, 3-dihidro-lfí-isoindol-l-il ) bifenil -3-carbonitrilo; 3- ( 3 ' metoxibifenil -3-il) -3-metilisoindolin-l-imina; 3- ( 3' clorobifenil -3-il) -3-metilisoindolin-l-imina; y 3-metil-3- ( 3-piridin-3-ilfenil ) isoindolin-l-imina ; como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil , C2_6alquinil, fluorometil, difluoromet il , trifluoromet il , fluorometoxi , difluorometoxi, trifluorometoxi , Co-6alquilC3-6CÍcloalquil , C0-6alquilaril , C0-6alquilheteroaril, C0-6alquilheterociclil y Ci-6alquilNR10R1:L, donde el Ci_6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil , C0-6alquilC3-6CÍcloalquil , C0-6alquilaril, Co-6alquilheteroaril o Co-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por A; o R8 y R9 pueden juntos formar un anillo heterociclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S que está opcionalmente sustituido por A; siempre que dos grupos R8 se encuentren en la estructura entonces pueden opcionalmente juntos formar un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, que está opcionalmente sustituido por A. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, donde R1 es seleccionado de -Q-aril y -Q-heteroaril, donde el -Q-aril o -Q-heteroaril está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres R7; R2 es (C (R4) (R5) )nR6, y si n>l entonces cada C(R ) (R5) es independiente de los otros; R3 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, C3_6alquenil , C3-6alquinil , C3_6cicloalquil , C5-7CÍcloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, Ci_6alquilC3_ 6cicloalquil , Ci-6alquilaril , Ci-6alquilheteroaril o Ci-6alquilheterociclil, donde Ci-6alquil, C3-6alquenil , C3_ 6alquinil, C3-6cicloalquil , C5-7cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, Ci-6alquilC3_6cicloalquil, Ci_6alquilaril , Ci-6alquilheteroaril o Ci_6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres A; -Q- es un enlace directo; R4 y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci-6alquil, ciano, halo o nitro; o R4 y R5 juntos forman oxo, C3-6cicloalquil o heterociclil; R6 es seleccionado de aril o heteroaril donde cada uno del aril o heteroaril está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro R7, y donde cualquiera de los grupos aril o heteroaril individuales puede ser opcionalmente fusionado con un grupo cicloalquil, cicloalquenil o heterociclil de 4 , 5, 6 ó 7 miembros para formar un sistema de anillos biciclicos; R7 es independientemente seleccionado de halógeno, Co-6alquilSOR8, hidroxi, OS02R8, Ci-6alquil, C0-6alquilaril y C0-6alquilheteroaril , donde cualquier Ci-6alquil, Co-6alquilaril y C0-6alquilheteroaril puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R14; R14 es seleccionado de halógeno, OS02R8 y C0-6alquilSOR8, R8 es independientemente seleccionado de hidrógeno, Ci_ 6alquil y trifluorometil , como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden como componente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en asociación con diluentes, portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto descrito aquí o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento. En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto descrito aquí o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una patología relacionada con ?ß . En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto descrito aquí o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una patología relacionada con ?ß donde la patología relacionada con ?ß es el síndrome de Down, una angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con la deficiencia cognitiva, MCI ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal . En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto descrito aquí en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una patología relacionada con ?ß . En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto descrito aquí en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una patología relacionada con ?ß, donde la patología relacionada con ?ß es el síndrome de Down, una angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con la deficiencia cognitiva, MCI ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal . En aún otro aspecto, la presente invención proporciona métodos de inhibir la actividad de BACE que comprenden contactar el BACE con un compuesto de fórmula I. En aún otro aspecto, la presente invención proporciona métodos de tratamiento o de prevención de una patología relacionada con ?ß en un mamífero, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I. Los métodos pueden también ser métodos de tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß en un mamífero, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I y al menos un agente de mejoramiento cognitivo, agente de mejoramiento de la memoria, agente antiinflamatorio o inhibidor de colina esterasa. Los métodos pueden también ser métodos de tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß en un mamífero, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en combinación con un agente antipsicótico atípico. Los métodos se refieren a un mamífero y el mamífero puede ser un humano.
La patología relacionada con ?ß puede ser seleccionada de síndrome de Down, una angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con la deficiencia cognitiva, MCI ("deficiencia cognitiva leve") , enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva y degeneración córtico-basal . Los agentes de mejoramiento cognitivo, agentes de mejoramiento de la memoria e inhibidores de colina esterasa incluyen, pero no están limitados a, onepezil (Aricept) , galantamina (Reminil o Razadyne) , rivastigmina (Exelon) , tacrina (Cognex) y memantina (Namenda, Axura o Ebixa) . Los agentes antipsicóticos atípicos incluyen, pero no están limitados a, olanzapina (comercializada como Zyprexa) , aripiprazol (comercializado como Abilify) , risperidona (comercializada como Risperdal), quetiapina (comercializada como Seroquel) , clozapina (comercializada como Clozaril) , ziprasidona (comercializada como Geodon) y olanzapina/fluoxetina (comercializada como Symbyax) . En otro aspecto de la invención, los compuestos de la presente invención son representados por un método para la profilaxis de patologías relacionadas con ?ß que comprende administrar a un humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió aquí. En otro aspecto de la invención, la presente invención proporciona que el mamífero o humano que es tratado con un compuesto de la invención ha sido diagnoticado un trastorno o enfermedad particular, tal como aquellas descritas aquí. En estos casos, el mamífero o humano que es tratado está necesitado de tal tratamiento. El diagnóstico, sin embargo, no necesita ser realizado previamente. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, donde R1 es -Q-aril, donde el -Q-aril está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres R7; R2 es (C(R4) (R5) )nR6; -Q- es un enlace directo; R6 es aril donde el aril está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro R7, y donde el grupo aril individual puede estar opcionalmente fusionado con un grupo heterociclil de 4 , 5, 6 ó 7 miembros para formar un sistema de anillos bicíclicos ; R7 es independientemente seleccionado de halógeno, C0-6alquilSOR8, hidroxi, OS02R8, Ci-6alquil, C0-6alquilaril y C0- 6alquilheteroaril, donde cualquier Ci_6alquil, C0-6alquilaril y Co-6alquilheteroaril puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R14; R14 es seleccionado de halógeno, OS02R8 y C0-6alquilSOR8, R8 es independientemente seleccionado de hidrógeno, Ci_ 6alquil y trifluorometil ; m es 0; n es 0 ; como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, donde R1 es seleccionado de -Q-aril y -Q-heteroaril , donde el -Q-aril o -Q-heteroaril está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres R7; R2 es (C(R4) (R5) )nR6; R3 es halógeno; -Q- es un enlace directo; R6 es seleccionado de aril y heteroaril donde el aril o heteroaril está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro R7; R7 es independientemente seleccionado de halógeno, Co-6alquilCN, C0-6alquilSOR8 , trifluorometil , trifluorometoxi , C0-6alquilaril y Co-6alquilheteroaril, donde el Co-6alquilaril o Co-6alquilheteroaril está opcionalmente sustituido por uno o más R es seleccionado de halógeno, CHO, Co-6alquilCN, C0-6alquilSOR8, C0-6alquilCONR8R9, (CO)R9 y Ci_6alquil; R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci_6alquil; m es 0 ó 1; y n es 0. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, donde R1 es -Q-Ci-6alquil; R2 es (C(R4) (R5) )nR6; -Q- es un enlace directo; R6 es aril, el aril siendo opcionalmente sustituido con entre uno o dos R7; R7 es independientemente seleccionado de halógeno, C0- 6alquilCN, Co-6alquilSOR8 , Co-6alquilaril y Co-6alquilheteroaril , donde el Co-6alquilaril o Co-6alquilheteroaril está opcionalmente sustituido por uno o más R14; R14 es seleccionado de halógeno, Co-6alquilCN y C0-6alquilSOR8; R8 es Ci-6alquil; m es 0; y n es 0. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, donde R1 es -Q-aril sustituido por uno o dos R7; R2 es (C(R4) (R5) )nR6; -Q- es un enlace directo; R6 es seleccionado de aril y heteroaril donde el aril o heteroaril está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro R7; R7 es independientemente seleccionado de halógeno, trifluorometil, OS02R8, C0-6alquilSOR8, Ci_6alquil, C0-6alquilaril y Co-6alquilheteroaril , donde cualquier Co-6alquilaril o C0-6alquilheteroaril está opcionalmente sustituido por uno o más R1 ; R14 es seleccionado de halógeno, C0-6alquilCN y C0-6alquilSOR8; R8 es seleccionado de Ci_6alquil, trifluorometil , Co-6alquilaril y Co-6alquilheteroaril , donde el Co-6alquilaril o C0-6alquilheteroaril o C0-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por entre uno y cuatro A; m es 0 ; n es 0; A es seleccionado de halógeno y Ci-6alquil. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, donde R1 es -Q-aril sustituido por uno o dos R7; R2 es (C(R4) (R5) )nR6; -Q- es un enlace directo; R6 es aril sustitutido con entre uno y cuatro R7; R7 es independientemente seleccionado de halógeno, OSO2R8/ C0-6alquilSOR8, Ci-6alquil, Co-ealquilaril y C0-6alquilheteroaril , donde cualquier Co-ealquilaril o C0-6alquilheteroaril está opcionalmente sustituido por uno o más R14; R14 es seleccionado de halógeno, C0-6alquilCN y C0-6alquilSOR8; R8 es seleccionado de Ci-6alquil, trifluorometil , C0-6alquilaril y C0-6alquilheteroaril, donde el C0-6alquilaril o C0-6alquilheteroaril o Co-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por entre uno y cuatro A; m es 0 ; n es 0 ; A es seleccionado de halógeno y Ci_6alquil. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, donde R1 es -Q-aril sustituido por uno o dos R7; R2 es (C(R4) (R5) )nR6; -Q- es un enlace directo; R6 es heteroaril, opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro R7; R7 es independientemente seleccionado de halógeno, OS02R8, C0-6alquilSOR8, Ci_6alquil, C0-6alq ilaril y C0-6alquilheteroaril , donde cualquier Co-6alquilaril o C0-6alquilheteroaril está opcionalmente sustituido por uno o más R14; R es seleccionado de halógeno, C0-6alquilCN y C0-6alquilSOR8; R8 es seleccionado de Ci-6alquil, trifluorometil , C0-6alquilaril y C0-6alquilheteroaril, donde el C0-6alquilaril o C0-6alquilheteroaril o C0-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por entre uno y cuatro A; m es 0 ; n es 0; A es seleccionado de halógeno y Ci_6alquil. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, seleccionado de: 3, 3-Difenil -3H-isoindol-l-ilamina ; 3- (3 ' -Metoxi-bifenil -3-il) -3- (4-metoxi-fenil) -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; Ácido trifluoro-metanosulfónico 5- [3-amino-l- (4-metoxi-fenil ) -lH-isoindol-l-il ] -3 ' -metoxi-bifenil -2-il éster trifluoroacetato; 5- [ 3-Amino-l- ( 4-metoxi-fenil ) -lH-isoindol-l-il ] -3 ' -metoxi-bifenil -2-ol trifluoroacetato; 4 , 4 ' - ( 3-amino-isoindol-l , 1-diil ) -bis-fenol ; 4- [3-Amino-l- ( -metoxi-fenil ) -lH-isoindol-l-il] -2-piridin-3-il-fenol trifluoroacetato ; 4- [3-Amino-l- ( 4-metoxi-fenil ) -lH-isoindol-l-il] -2-pirimidin-5-il-fenol trifluoroacetato; 3- (4-Metoxi-fenil) -3- ( 3-piridin-3-il-fenil ) -3H-isoindol- 1-ilamina trifluoroacetato; 3- [3- (2-Fluoro-piridin-3-il) -fenil] -3- ( 4-metoxi-fenil ) -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3- ( 3-Bromo-fenil ) -3- ( 4-metoxi-fenil ) -3H-isoindol-l-ilamina; 3- ( 4-Metoxi-fenil) -3- [3- ( 5-metoxi-piridin-3-il ) -fenil] -3H-isoindol-1-ilamina trifluoroacetato; 3- (4-Metoxi-fenil) -3- ( 3-pirimidin-5-il-fenil ) -3H-isoindol-1-ilamina trifluoroacetato; Ácido metanosulfónico 3 ' - [3-amino-l- ( -metoxi-fenil ) -1H-isoindol-l-il ] -5-metoxi-bifenil -3-il éster trifluoroacetato; 3- (2, 3-Dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-6-il ) -3- ( 3- ( 2-fluoropiridin-3-il ) fenil) -3H-isoindol-l-amina trifluoroacetato; 3- (2, 3-Dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-6-il) -3- (3- ( 5-metoxipiridin-3-il ) fenil) -3H-isoindol-l-amina trifluoroacetato; 3- (2, 3-Dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) -3- (3- (piridin-3-il) fenil ) -3H-isoindol-l-amina trifluoroacetato; 3- (2, 3-Dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxin-6-il ) -3- ( 3- (pirimidin- 5-il) fenil ) -3H-isoindol-l-amina trifluoroacetato; 3- (3 ' -Metoxi-bifenil -3-il) -3- (4-metoxi-3-metil-fenil) -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3- ( 4-Metoxi-3-metil-fenil ) -3- [3- ( 5-metoxi-piridin-3-il ) -fenil ] -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3- ( 4-Metoxi-3-metil-fenil) -3- ( 3-piridin-3-il-fenil ) -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3- (4-Metoxi-3-metil-fenil) -3- ( 3-pirimidin-5-il-fenil ) -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3- [3- (2-Fluoro-piridin-3-il) -fenil] -3- ( 4-metoxi-3-metil-fenil) -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; Ácido metanosulfónico 3 ' - [ 3-amino-l- ( 4-metoxi-3-metil-fenil) -lH-isoindol-l-il] -5-metoxi-bifenil -3-il éster trifluoroacetato; 5 ' - (3-Amino-l- (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-il) -1H-isoindol-l-il ) -5-metoxibifenil -3-il metanosulfonato trifluoroacetato; 3- (2, 3-Dihidrobenzo [b] [1, ] dioxin-6-il ) -3- ( 31 -metoxibifenil -3-il ) -3H-isoindol-l-amina trifluoroacetato; 3-Benzo [1,3] dioxol-5-il-3- ( 3-piridin-3-il ) -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3-Benzo [1,3] dioxol-5-il-3- ( 3-bromofenil ) -3H-isoindol-l-ilamina ; 3-Benzo [1,3] dioxol-5-il-3- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3-Benzo [1,3] dioxol-5-il-3- [3- ( 2-fluoropiridin-3-il ) -fenil] -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-3- [3- ( 5-metoxipiridin-3-il ) -fenil]3H isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, seleccionado de: 3-Benzo [1,3] dioxol-5-il-3- (31 -metoxi-bifenil -3-il) -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; Ácido metanosulfónico 3 ' - ( 3-amino-l-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il-lH-isoindol-l-il ) -5-metoxi-bifenil -3-il éster trifluoroacetato; Ácido metanosulfónico 4- [ 3-amino-l- ( 3-piridin-3-il-fenil) -lH-isoindol-l-il] -fenil éster trifluoroacetato; Ácido metanosulfónico 4- [3-amino-l- (3-bromo-fenil) -1H-isoindol-l-il] -fenil éster trifluoroacetato; Ácido metanosulfónico 4-{ 3-amino-l- [3- ( 2-fluoro-piridin-3-il ) -fenil ] -lH-isoindol-l-il } -fenil éster trifluoroacetato; Ácido metanosulfónico 4- [3-amino-l- (3-pirimidin-5-il-fenil) -lH-isoindol-l-il] -fenil éster trifluoroacetato; Ácido metanosulfónico 4- { 3-amino-l- [ 3- ( 5-metoxi-piridin-3-il ) -fenil ] -lH-isoindol-l-il } -fenil éster trifluoroacetato; Ácido metanosulfónico 4- [3-amino-l- (3 ' -metoxi-bifenil -3-il) -lH-isoindol-l-il] -fenil éster trifluoroacetato; Ácido metanosulfónico 4- [ 3-amino-l- ( 5 ' -metanosulfoniloxi-3 ' -metoxi-bifenil -3-il ) -lH-isoindol-l-il ] -fenil éster trifluoroacetato ; 3- [3- ( 2-Fluoro-piridin-3-il ) -fenil] -3-piridin-4-il-3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3-Piridin-4-il-3- ( 3-piridin-3-il-fenil ) -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3-Piridin-4-il-3- (3-pirimidin-5-il-fenil) -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3- [3- (5-Metoxi-piridin-3-il) -fenil] -3-piridin-4-il-3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3- (3 ' -Metoxi-bifenil -3-il) -3-piridin-4-il-3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3- {3- [3-Amino-l- ( 4-metoxifenil) -lH-isoindol-l-il ] fenil} tiofeno-2-carbaldehido 1.5 acetato; 4- [3-Amino-l- ( 3-bromofenil ) -1Jí-isoindol-1-il ] benzonitrilo; 1- [3- (l-Isobutil-lH-pirazol-4-il) fenil] -1- (4-metoxifenil) -líí-isoindol-3-amina 0.5 acetato; 1- (4-Metoxifenil) -1- [3- (5-metil-2-furil) fenil]-lH-isoindol-3-amina 0.5 acetato; 31 - [3-Amino-l- ( 4-metoxifenil ) -lH-isoindol-l-il ] bifenil -2-carboxamida 0.5 acetato; 1- [3- (5-Fluoropiridin-3-il) fenil] -1- [4- ( trifluorometoxi ) fenil ] -lH-isoindol-3-amina 0.75 acetato; 1- ( 3-Pirimidin-5-ilfenil ) -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] -lfí-isoindol-3-amina 0.25 acetato; 4- [3-Amino-l- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -lfí-isoindol-l-il ] benzonitrilo 0.25 acetato; 1- [3- (5-Fluoropiridin-3-il) fenil] -1- [4- (trifluorometil) fenil ] -ltf-isoindol-3-amina 0.25 acetato; 1- (3-Pirimidin-5-ilfenil) -1- [4- (trifluorometil) fenil] -lfí-isoindol-3-amina 0.25 acetato; 3- [3- ( 3-Amino-l-piridin-4-il-lH-isoindol-l-il ) fenil] tiofeno-2-carbaldehido; 1- [3- (l-Isobutil-lfí-pirazol-4-il) fenil ] -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina 0.25 acetato; 1- [3- (5-Metil-2-furil) fenil ] -l-piridin-4-il-lff-isoindol-3-amina acetato; 3 ' - ( 3-Amino-l-piridin-4-il-lH-isoindol-l-il ) bifenil -2-carboxamida 0.25 acetato; 4- {3-Amino-l- [3- ( 2-fluoropiridin-3-il ) fenil] -1H-isoindol-l-il } benzonitrilo; 1- [3- (2-Fluoropiridin-3-il) fenil] -1- [4- (trifluorometil ) fenil] -lH-isoindol-3-amina; 1- [3- (5-Fluoropiridin-3-il) fenil] -l-piridin-4-il-líí-isoindol-3-amina 0.75 acetato; 1- (4-Fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil) -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina 0.5 acetato; 1- [4-Fluoro-3- ( 5-fluoropiridin-3-il ) fenil] -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina 0.75 acetato; 1- ( 3-Fluoropiridin-4-il ) -1- [3- ( 5-fluoropiridin-3-il ) fenil] -lH-isoindol-3-amina 0.5 acetato; 1- ( 3-Fluoropiridin-4-il ) -1- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -1H-isoindol-3-amina 1.25 acetato; 1- (3-Fluoropiridin-4-il) -1- [3- ( 2-fluoropiridin-3-il ) fenil] -lH-isoindol-3-amina 1.25 acetato; 1- (3-Fluoropiridin-4-il) -1- ( 4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil) -lH-isoindol-3-amina 1.25 acetato; 1- [4-Fluoro-3- (5-fluoropiridin-3-il) fenil]-l-(3-fluoropiridin-4-il ) -lH-isoindol-3-amina 1.5 acetato; 1- [4-Fluoro-3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -1- (3-fluoropiridin-4-il ) -lJí-isoindol-3-amina 1.5 acetato; 5- [3- ( 3-Amino-l-piridin-4-il-lH-isoindol-l-il ) fenil] nicotinonitrilo acetato; 6-Fluoro-l- (4-metoxifenil) -1- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -1H-isoindol-3-amina ; 6-Fluoro-l- (4-metoxifenil) -1- ( 3-piridin-3-ilfenil ) -1H-isoindol-3-amina ; 6-Fluoro-l- ( 3 ' -metoxibifenil -3-il ) -1- ( 4-metoxifenil ) -1H-isoindol-3-amina ; 6-Fluoro-l- (4-metoxifenil) -1- [3- ( 5-metoxipiridin-3-il ) fenil] -lH-isoindol-3-amina; 6-Fluoro-l-piridin-4-il-l- ( 3-piridin-3-ilfenil ) -1H-isoindol-3-amina ; 6-Fluoro-l-piridin-4-il-l- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -1H-isoindol-3-amina ; 6-Fluoro-l- [3- ( 5-metoxipiridin-3-il ) fenil] -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina ; 6-Fluoro-l- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -l-piridin-4- il-lH-isoindol-3-amina; 1- (3 ' , 5 ' -Diclorobifenil -3-il) -1- (4-metoxifenil) -1?-isoindol-3-amina acetato; 3 ' - ( 3-Amino-l-ciclopropil-lH-isoindol-l-il ) -5-metoxibifenil -2-carbonitrilo acetato; 1-Ciclopropil-l- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -lH-isoindol-3-amina acetato; 3 ' - ( 3-Amino-l-metil-lH-isoindol-l-il ) -5-metoxibifenil -2-carbonitrilo acetato; 1- (3 ' , 51 -Diclorobifenil -3-il) -l-metil-lfí-isoindol-3-amina hidrocloruro; 1-Metil-l- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -lH-isoindol-3-amina acetato; 1- [3- ( 2-Fluoropiridin-3-il ) fenil] -l-metil-lH-isoindol-3-amina acetato; 1-Isopropil-l- ( 3-pirimidin-5-ilfenil) -líí-isoindol-3-amina acetato; y 1- [3- ( 5-Fluoropiridin-3-il ) fenil] -l-metil-lfí-isoindol-3-amina acetato; como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I seleccionado de: l-(2'-Fluoro-5' -metoxibifenil -3-il) -1- ( 3-fluoropiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina ; 1- (21 -Fluoro-3 ' -metoxibifenil -3-il) -1- ( 3-fluoropiridin- 4-il) -lfl-isoindol-3-amina; 1- (2 ' , 6-Difluoro-3 ' -metoxibifenil -3-il) -1- ( 3-fluoropiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; 5- { 3- [ 3-Amino-l- ( 3-fluoropiridin-4-il ) -lfí-isoindol-1-il ] fenil} nicotinonitrilo; 1- (2 ' -Fluoro-5 ' -metoxibifenil -3-il) -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina ; 1- (2 ' -Fluoro-3 ' -metoxibifenil -3-il ) -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina; 1- [4-Fluoro-3- ( 2-fluoropiridin-3-il ) fenil] -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina; 1- [3- (2-Fluoropiridin-3-il) fenil] -1- ( 2-metoxipirimidin- 5-il) -lH-isoindol-3-amina; 1- (2-Metoxipirimidin-5-il) -1- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -1H-isoindol-3-amina; 1- (2 ' -Fluoro-3 ' -metoxibifenil -3-il) -1- ( 2-metoxipirimidin-5-il ) -lH-isoindol-3-amina; 1- (2-Etilpiridin-4-il) -1- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -1H-isoindol-3-amina; 1- (2-Etilpiridin-4-il) -1- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -lH-isoindol-3-amina; 1- ( 2-Isopropilpiridin-4-il ) -1- (3-pirimidin-5-ilfenil) -1H-isoindol-3-amina; 1- [3- (2-Fluoropiridin-3-il) fenil ] -1- ( 2-isopropilpiridin- 4-il ) -lH-isoindol-3-amina ; 1- (2-Fluoropiridin-4-il) -1- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -lH-isoindol-3-amina; 1- [3- (2-Fluoropiridin-3-il) fenil] -1- ( 2-metoxipiridin-4 il) -líí-isoindol-3-amina; 1- (2-Cloropiridin-4-il) -1- [3- (2-fluoropiridin-3-il ) fenil] -lfí-isoindol-3-amina ; 1- (2-Cloropiridin-4-il) -1- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -1H-isoindol-3-amina; 1- ( 5-Fluoropiridin-3-il ) -1- [3- ( 2-fluoropiridin-3-il ) fenil] -lH-isoindol-3-amina; 1- ( 5-Fluoropiridin-3-il ) -1- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -1H-isoindol-3-amina ; 1- ( 4-Fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil ) -1- ( 4-metoxi-3-metilfenil) -lH-isoindol-3-amina ; 1- [4-Fluoro-3- ( 2-fluoropiridin-3-il ) fenil] -1- (4-metoxi 3-metilfenil ) -lH-isoindol-3-amina; 6-Cloro-l-piridin-4-il-l- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -1H-isoindol-3-amina ; 1- ( 3-Pirimidin-5-ilfenil ) -1- [ 6- ( trifluorometil ) piridin 3-il ] -lH-isoindol-3-amina 0.66 acetato; 3- [3-Amino-l- (2, 6-dicloropiridin-4-il ) -lH-isoindol-l-il ] fenil 5-cloro-l, 3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonato; 3- [3-Amino-l- (2, 6-dicloropiridin-4-il ) -lfí-isoindol-1-il ] fenil 6-cloroimidazo [2,1-b] [1,3] tiazol-5-sulfonato ; 3- [ 3-Amino-l- (2, 6-dicloropiridin-4-il ) -lH-isoindol-l-il ] fenil 2, ß-difluorobencenosulfonato; 3- [3-Amino-l- ( 4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil ) -1H-isoindol-l-il] fenil trifluorometanosulfonato; 3- [3-Amino-l- ( -fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil ) -1H-isoindol-l-il ] fenil trifluorometanosulfonato; y 4- [3-Amino-l- ( 4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil ) -1H-isoindol-l-il] fenil trifluorometanosulfonato; como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Algunos compuestos de la fórmula pueden tener centros estereogénicos y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z), y se entiende que la invención abarca todos los isómeros ópticos, enantiómeros , diastereoisómeros , atropisómeros e isómeros geométricos. La presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula I como se definió aquí anteriormente asi como a las sales del mismo. Las sales para su uso en las composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de fórmula I. Se entiende que la presente invención se refiere a cualquiera y todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I. Los compuestos de la invención pueden ser usados como medicamentos. En algunas modalidades, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros o precursores hidrolizables in vivo de los mismos, para su uso en medicamentos. En algunas modalidades, la presente invención proporciona compuestos descritos aquí para su uso en medicamentos para el tratamiento o la prevención de una patología relacionada con ?ß . En algunas modalidades adicionales, la patología relacionada con ?ß es el síndrome de Down, una angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con la deficiencia cognitiva, MCI ("deficiencia cognitiva leve") , enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal . En algunas modalidades, la presente invención proporciona el uso de compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros o precursores, hidrolizables in vivo de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una patología relacionada con ?ß . En algunas modalidades adicionales, las patologías relacionadas con ?ß incluyen el síndrome de Down y la angiopatía ß-amiloide, tal como, pero no limitada a, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con la deficiencia cognitiva, tales como, pero no limitados a, MCI ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer o demencia incluyendo demencia de origen degenerativo y vascular mixto, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal . En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método de inhibir la actividad de BACE que comprende contactar la BACE con un compuesto de la presente invención. Se cree que la BACE representa la mayor actividad ß-secretasa, y es considerada el paso que limita la tasa en la producción de la proteína ß-amiloide (?ß) . De esta manera, inhibir la BACE a través de inhibidores tales como los compuestos proporcionados aquí sería útil para inhibir la deposición de ?ß y porciones de la misma. Ya que la deposición de ?ß y porciones de la misma están vinculadas con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer, la BACE es un importante candidato para el desarrollo de fármacos como un tratamiento y/o profilaxis de patologías relacionada con ?ß tales como el síndrome de Down y la angiopatia ß-amiloide, tal como, pero no limitada a, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con la deficiencia cognitiva, tales como, pero no limitados a, MCI ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer o demencia incluyendo demencia de origen degenerativo y vascular mixto, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal . En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de patologías relacionadas con ?ß tales como el síndrome de Down y la angiopatia ß-amiloide, tal como, pero no limitada a, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con la deficiencia cognitiva, tales como pero no limitados a MCI ("deficiencia cognitiva leve") , enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer o demencia incluyendo demencia de origen degenerativo y vascular mixto, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal , que comprende administrar a un mamífero (incluyendo un humano) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o precursor hidrolizable in vivo del mismo. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para la profilaxis de patologías relacionada con ?ß tales como el síndrome de Down y la angiopatía ß-amiloide, tal como, pero no limitada a, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con la deficiencia cognitiva, tales como, pero no limitados a, MCI ("deficiencia cognitiva leve") , enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer o la demencia incluyendo demencia de origen degenerativo y vascular mixto, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal que comprende administrar a un mamífero (incluyendo un humano) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o precursores hidrolizables in vivo del mismo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método de tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß tal como el Síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, tal como, pero no limitada a, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con la deficiencia cognitiva, tales como, pero no limitados a, MCI ("deficiencia cognitiva leve") , enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer o la demencia incluyendo demencia de origen degenerativo y vascular mixto, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal administrando a un mamífero (incluyendo un humano) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o precursores hidrolizables in vivo y un agente de mejoramiento de la memoria y/o cognitivo. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método de tratamiento o de prevención de una patología relacionada con ?ß tal como el síndrome de Down y la angiopatía ß-amiloide, tal como, pero no limitada a, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con la deficiencia cognitiva, tales como, pero no limitados a, MCI ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer o demencia incluyendo demencia de origen degenerativo y vascular mixto, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal administrando a un mamífero (incluyendo un humano) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o precursores hidrolizables in vivo del mismo donde los miembros constituyentes son proporcionados aquí, y un inhibidor de colina esterasa o agente antiinflamatorio . En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método de tratamiento o o prevención de una patología relacionada con ?ß tal como el síndrome de Down y la angiopatía ß-amiloide, tal como, pero no limitada a, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con la deficiencia cognitiva, tales como, pero no limitados a, MCI ("deficiencia cognitiva leve") , enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer o demencia incluyendo demencia de origen degenerativo y vascular mixto, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal , o cualquier otra enfermedad, trastorno, o afección descrita aquí, administrando a un mamífero (incluyendo un humano) un compuesto de la presente invención y un agente antipsicótico atípico. Los agentes antipsicóticos atípicos incluyen, pero no están limitados a, Olanzapina (comercializada como Zyprexa) , Aripiprazol (comercializado como Abilify) , Risperidona (comercializada como Risperdal) , Quetiapina (comercializada como Seroquel) , Clozapina (comercializada como Clozaril), Ziprasidona (comercializada como Geodon) y Olanzapina/Fluoxetina (comercializada como Symbyax) . En algunas modalidades, el mamífero o humano que es tratado con un compuesto de la invención ha sido diagnoticado un trastorno o enfermedad particular, tal como aquellas descritas aquí. En estos casos, el mamífero o humano que es tratado está necesitado de tal tratamiento. El diagnóstico, sin embargo, no necesita ser realizado previamente. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas las cuales contienen, como el compuesto activo, uno o más de los compuestos de la invención aquí junto con al menos un diluente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable . Las definiciones expuestas en esta solicitud son previstas para aclarar los términos usados a lo largo de esta solicitud. El término "aquí" significa la solicitud completa.
Una variedad de compuestos en la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereométricas particulares. La presente invención toma en cuenta todos estos compuestos, incluyendo los isómeros cis y trans, los enantiómeros R y S, diastereómeros , isómeros (D), isómeros (L) , la mezcla racémica de los mismos, y otras mezclas de los mismos, estando dentro del alcance de esta invención. Los átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquil. Todos esos isómeros, asi como las mezclas de los mismos, se prevé que estén incluidos en esta invención. Los compuestos aquí descritos pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden ser aislados en formas racémicas u ópticamente activas. Es bien conocido en el arte cómo preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas, formas racémicas por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, o síntesis usando reactivos ópticamente activos. Cuando sea requerido, la separación del material racémico puede ser lograda por métodos conocidos en el arte. Muchos isómeros geométricos de las olefinas, dobles enlaces C=N, y similares pueden también estar presentes en los compuestos descritos aquí, y todos los 5 isómeros estables son contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención son descritos y pueden ser aislados como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todas las formas quirales, diastereoméricas , racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura son previstas, a menos que la forma isomérica o estereoquímica específica sea específicamente indicada. Cuando un enlace a un sustituyente exhibe que cruza un enlace que conecta dos átomos en el anillo, entonces tal sustituyente puede estar enlazado a cualquier átomo en el anillo. Cuando un sustituyente es listado sin indicar el átomo mediante el cual tal sustituyente está enlazado al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede estar enlazado mediante cualquier átomo en tal sustituyente. Las combinaciones de los sustituyentes , las posiciones de los sustituyentes y/o las variables son permisibles solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables. Como es usado aquí, "alquil", "alquilenil" o "alquileno" usado solo o como un sufijo o prefijo, es previsto que incluya grupos hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono o si un número especificado de átomos de carbono es proporcionado entonces ese número específico será previsto. Por ejemplo "Ci-6alquil" denota alquil que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Ejemplos de alquil incluyen, pero no están limitados a, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, sec-butil, t-butil, pentil, y hexil. Como es usado aquí, "Ci- 3alquil", si un sustituyente terminal o un grupo alquileno (o alquilenil) enlaza dos sustituyentes, se entiende específicamente que incluye metil, etil, y propil de cadena lineal y ramificada. Como es usado aquí, "alquenil" se refiere a un grupo alquil que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquenil incluyen etenil, propenil, ciclohexenil, y similares. El término "alquenilenil" se refiere a un grupo alquenil con enlace divalente. Como es usado aquí, "alquinil" se refiere a un grupo alquil que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquinil incluyen etinil, propinil, y similares. El término "alquinilenil" se refiere a un grupo alquinil con enlace divalente. Como es usado aquí, "aromático" se refiere a grupos hidrocarbil que tienen uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprenden hasta alrededor de 14 átomos de carbono. Como es usado aquí, el término "aril" se refiere a un estructura de anillo aromático hecha de desde 5 a 14 átomos de carbono. Las estructuras de anillo que contienen 5, 6, 7 y 8 átomos de carbono serán grupos aromáticos de anillo simple, por ejemplo, fenil. Las estructuras de anillo que contienen 8, 9, 10, 11, 12, 13, ó 14 serán una mitad policiclica en la cual al menos un carbono es común a cualquiera de los dos anillos adyacentes allí (por ejemplo, los anillos son "anillos fusionados"), por ejemplo naftil. El anillo aromático puede ser sustituido en una o más posiciones del anillo con tales sustituyentes como se describió anteriormente. El término "aril" también incluye sistemas de anillos policiclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes (los anillos son "anillos fusionados") donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos , cicloalquenilos o cicloalquinilos . Los términos orto, meta y para se aplican a bencenos 1,2-, 1,3- y 1,4-disustituidos , respectivamente. Por ejemplo, los nombres 1,2-dimetilbenceno y orto-dimetilbenceno son sinónimos. Como es usado aquí, "cicloalquil" se refiere a hidrocarburos cíclicos no aromáticos que incluyen grupos alquil, alquenil, y alquinil ciclizados, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Grupos cicloalquilos pueden incluir grupos mono o policiclicos (por ejemplo, que tienen 2,3 ó 4 anillos fusionados o puenteados) . Ejemplos de grupos cicloalquilos incluyen ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentenil , ciclohexenil , ciclohexadienil, cicloheptatrienil, norbornil, norpinil, norcarnil, adamantil, y similares. También están incluidas en la definición de cicloalquil mitades que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) al anillo cicloalquil, por ejemplo, benzo derivados de ciclopentano (es decir, indanil), ciclopenteno, ciclohexano, y similares. El término "cicloalquil" además incluye grupos de anillos saturados, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Estos pueden incluir sistemas policiclicos fusionados o puenteados. Los cicloalquilos preferidos tienen de 3 a 10 átomos de carbono en su estructura de anillos, y más preferiblemente tienen 3, 4, 5, y 6 carbonos en su estructura de anillo. Por ejemplo, "C3-6 cicloalquil" denota tales grupos como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, o ciclohexil. Como es usado aquí, "cicloalquenil" se refiere a anillos que contienen grupos hidrocarbil que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono en el anillo, y que tienen de 3 a 12 átomos de carbono. Como es usado aquí, "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo. "Contraión" es usado para representar una especie pequeña cargada negativamente o positivamente tal como cloruro (C1-) , bromuro (Br-) , hidróxido (OH-) , acetato (CH3COO-) , sulfato (S042-) , tosilato (CH3-fenil -S03-) , bencenosulfonato (fenil - S03-) , ión sodio (Na+) , potasio (K+) , amonio (NH4+) , y similares . Como es usado aquí, el término "heterociclil" o "heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un anillo que contiene estructuras monovalentes y divalentes que tienen uno o más heteroátomos , independientemente seleccionados de N, O y S, como parte de la estructura del anillo y que comprende de 3 a 20 átomos en los anillos, más preferiblemente anillos de 3 a 7 miembros. El número de átomos que forman el anillo en el heterociclil están dados en rangos aquí. Por ejemplo, C5-10 heterociclil se refiere a una estructura de anillo que comprende de 5 a 10 átomos que forman el anillo donde al menos uno de los átomos que forman el anillo es N, 0 o S. Los grupos heterocíclicos pueden ser saturados, o parcialmente saturados o no saturados, conteniendo uno o más dobles enlaces, y los grupos heterocíclicos pueden contener más de un anillo como en el caso de los sistemas policíclicos . Los anillos heterocíclicos descritos aquí pueden ser sustituidos en el carbono o en un átomo del heteroátomo si el compuesto resultante es estable. Si es específicamente denotado, el nitrógeno en el heterociclil puede estar opcionalmente cuaternizado . Se entiende que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclil excede de 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes uno a otro. Los ejemplos de heterociclilos incluyen, pero no están limitados a, lH-indazol, 2-pirrolidonil , 2H, 6H-1, 5,2-ditiazinil, 2H-pirrolil, 3H-indolil, 4-piperidonil , 4aH-carbazol, 4H-quinolizinil, 6H-1, 2 , 5-tiadiazinil , acridinil, azabiciclo, azetidina, azepan, aziridina, azocinil, bencimidazolil , benzodioxol, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoxazolil , benzotiazolil , benzotriazolil, benzotetrazolil , bencisoxazolil , bencisotiazolil , bencimidazalonil, carbazolil, 4aH-carbazolil, b-carbolinil , cromanil, cromenil, cinnolinil, diazepán, decahidroquinolinil , 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinil, dioxolano, furil, 2 , 3-dihidrofurano, 2, 5-dihidrofurano, dihidrofuro [2, 3-b] tetrahidrofurano , furanil, furazanil, homopiperidinil , imidazolidina, imidazolidinil , imidazolinil , imidazolil, lH-indazolil , indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, isobenzofuranil , isocromanil , isoindazolil , isoindolinil , isoindolil, isoquinolinil , isotiazolil, isoxazolil, morfolinil, naftiridinil , octahidroisoquinolinil, oxadiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1, 2, 4-oxadiazolil, 1 , 2 , 5-oxadiazolil , 1,3,4-oxadiazolil, oxazolidinil, oxazolil, oxirano, oxazolidinilpirimidinil, fenantridinil , fenantrolinil , fenarsazinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxatiinil, fenoxazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, piperidonil, 4-piperidonil, purinil, piranil, pirrolidinil , pirrolina, pirrolidina, pirazinil, pirazolidinil , pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooxazol , piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, N-óxido-piridinil , piridil, pirimidinil, pirrolidinil, pirrolidinil diona, pirrolinil, pirrolil, piridina, quinazolinil , quinolinil, 4H-quinolizinil, quinoxalinil , quinuclidinil , carbolinil, tetrahidrofuranil, tetrametilpiperidinil, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolinil, tiofano, tiotetrahidroquinolinil, 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinil , 1 , 2 , 3-tiadiazolil , 1 , 2 , 4-tiadiazolil , 1 , 2 , 5-tiadiazolil , 1, 3, -tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooxazolil, tienoimidazolil, tiofenoil, tiirano, triazinil, 1, 2, 3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1, 2, 5-triazolil, 1 , 3 , 4-triazolil , xantenil. Como es usado aquí, "heteroaril" se refiere a un heterociclo aromático que tiene al menos un miembro del anillo del heteroátomo tal como azufre, oxigeno, o nitrógeno. Los grupos heteroaril incluyen sistemas monociclicos y policiclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados). Ejemplos de grupos heteroaril incluyen sin limitación, piridil (es decir, piridinil), pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil (es decir furanil), quinolil, isoquinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirril, oxazolil, benzofuril, benzotienil, benzotiazolil , isoxazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1, 2, -tiadiazolil, isotiazolil, benzotienil, purinil, carbazolil, bencimidazolil , indolinil, y similares. En algunas modalidades, el grupo heteroaril tiene de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono, y en modalidades adicionales de alrededor de 3 a alrededor de 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heteroaril contiene de 3 a alrededor de 14, de 4 a alrededor de 14, de 3 a alrededor de 7, o de 5 a 6 átomos que forman el anillo. En algunas modalidades, el grupo heteroaril tiene de 1 a alrededor de 4, de 1 a alrededor de 3, o de 1 a 2 heteroátomos . En algunas modalidades, el grupo heteroaril tiene 1 heteroátomo. Como es usado aquí, el término "heterocicloalquil" se prevé que signifique un grupo no aromático cíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de O, N y S. Ejemplos de grupos heterocicloalquil incluyen, pero no están limitados a, tetrahidrofuranil , dihidrofuranil , pirrolidinil , y similares. Un grupo heterocicloalquil adecuado es tetrahidrofuranil . Como es usado aquí, "alcoxi" o "alquiloxi" representa un grupo alquil como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Ejemplos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, t-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi y propargiloxi . De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquil como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre.
Como es usado aquí, el término "carbonil" es . reconocido en el arte e incluye tales mitades como pueden ser representadas por la formule '° sral: donde X es un enlace o representa un oxígeno o azufre, y R representa un hidrógeno, un alquil, un alquenil, -(CH2)m-R'' o una sal farmacéuticamente aceptable, R' representa un hidrógeno, un alquil, un alquenil o - (CH2) m-R' ' , donde m es un número entero menor o igual a diez, y R' ' es alquil, cicloalquil, alquenil, aril, o heteroaril. Donde X es un oxígeno y R y R' no es hidrógeno, la fórmula representa un "éster". Donde X es un oxígeno, y R es como se definió anteriormente, la mitad es referida aquí como un grupo carboxil, y particularmente cuando R' es un hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxílico" . Donde X es oxígeno, y R' es un hidrógeno, la fórmula representa un "formato". En general, donde el átomo oxígeno de la fórmula anterior es reemplazado por azufre, la fórmula representa un grupo "tiolcarbonil" . Donde X es un azufre y R y R' no son hidrógenos, la fórmula representa un "tioléster." Donde X es azufre y R es hidrógeno, la fórmula representa un "ácido tiolcarboxílico . " Donde X es azufre y R' es hidrógeno, la fórmula representa un "tiolformato . " Por otra parte, donde X es un enlace, y R no es un hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "cetona". Donde X es un enlace, y R es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "aldehido".
Como es usado aquí, el término "sulfonil" se refiere a una mitad que debe ser representada por la fórmula general: O —S-R II o donde R es representado por, pero no limitado a, hidrógeno, alquil, cicloalquil, alquenil, aril, heteroaril, aralquil, o heteroaralquil . Como es usado aquí, algunos sustituyentes son descritos en una combinación de dos o más grupos. Por ejemplo, la expresión de "C (=0) C3-.9cicloalquilRd" significa que se refiere a una estructura: donde p es 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 (es decir, C3-gcicloalquil) ; el C3-9cicloalquil es sustituido por Rd; y el punto de unión del "C (=0) C3_9cicloalquilRd" es a través del átomo de carbono del grupo carbonil, el cual está a la izquierda de la expresión. Como es usada aquí, la frase "grupo de protección" significa sustituyentes temporales que protegen un grupo funcional potencialmente reactivo de transformaciones químicas no deseadas. Ejemplos de tales grupos de protección incluyen ásteres de ácidos carboxilicos, silil éteres de alcoholes, y acétales y cetonas de aldehidos y cetonas respectivamente. El campo de la química del grupo de protección ha sido estudiado (Greene, T.W.; uts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra ed.; Wiley: Nueva York, 1999). Como es usado aquí, "farmacéuticamente aceptable" es empleado aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del criterio médico sensato, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Como es usado aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados donde el compuesto madre es modificado haciendo sales ácidas o básicas del mismo (es decir, también incluyen contraiones). Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, sales de ácidos orgánicos o minerales de residuos básicos tales como aminas; sales orgánicas o alcalinas de residuos ácidos tales como ácidos carboxilicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto madre formado, por ejemplo, a partir de ácidos 7 orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, fosfórico, y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como láctico, maleico, cítrico, benzoico, metanosulfónico, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir del compuesto madre que contiene una mitad básica o ácida por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden ser preparadas reaccionando las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; un medio no acuoso como éter, etil acetato, etanol, isopropanol, o acetonitrilo pueden ser usados. Como es usado aquí, "precursores hidrolizables in vivo" significa un éster hidrolizable in vivo (o escindible) de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas aquí que contiene un grupo carboxi o hidroxi. Por ejemplo ésteres de amino ácidos, Ci-6 alcoximetil ésteres como metoximetil; Ci_ 6alcanoiloximetil ésteres como pivaloiloximetil ; C3-scicloalcoxicarboniloxi Ci-6alquil ésteres como 1-ciclohexilcarboniloxietil , acetoximetoxi , o ésteres cíclicos fosforamídicos . Como es usado aquí, "tautómero" significa otros isómeros estructurales que existen en equilibrio resultante de la migración de un átomo de hidrógeno. Por ejemplo, tautomerismo ceto-enol donde el compuesto resultante tiene las propiedades de una cetona y un alcohol no saturado. Como son usados aqui "compuesto estable" y "estructura estable" tienen el propósito de indicar un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. Los compuestos de la invención incluyen además hidratos y solvatos . La presente invención incluye además los compuestos isotópicamente marcados de la invención. Un compuesto "isotópicamente marcado" o "radiomarcado" es un compuesto de la invención donde uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o un número másico típicamente encontrado en la naturaleza (es decir, que se encuentra de manera natural). Los radionúclidos apropiados que pueden ser incorporados en los compuestos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, 2H (también escrito como D para deuterio) , 3H (también escrito como T para tritio), nC, 13C, 1 C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 1 5I y 131I. El radionúclido que está incorporado en los compuestos radiomarcados instantáneos dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado . Por ejemplo, para ensayos de competición y marcado de receptores in vitro, los compuestos que incorporan 3H, 1 C, 82Br, 125I , 131I, o 35S serán generalmente los más útiles. Para aplicaciones de radioimagen UC, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br serán generalmente los más útiles. Se entiende que un "compuesto radiomarcado" es un compuesto que tiene incorporado al menos un radionúclido . En algunas modalidades el radionúclido es seleccionado del grupo que consiste en 3H, 14C, 125I , 35S y 82Br. El tratamiento contra la demencia definido aquí puede ser aplicado como una terapia única o puede involucrar, además de a los compuestos de la invención, quimioterapia convencional. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes: inhibidores de la acetil colinesterasa, agentes antiinflamatorios, agentes de mejoramiento de la memoria y/o cognitivo o agentes antipsicóticos atípicos. Tal tratamiento asociado puede ser logrado por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados de manera oral, parenteral, bucal, vaginal, rectal, por inhalación, por insuflación, sublingual, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratoráxica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y mediante inyección en las articulaciones. La dosificación dependerá de la vía de administración, la severidad de la enfermedad, edad y peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico que lo atiende, cuando se determina el régimen individual y el nivel de dosificación más apropiado para un paciente en particular.
Una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención para uso en la terapia de demencia es una cantidad suficiente para aliviar sintomáticamente en un animal de sangre caliente, particularmente un humano, los síntomas de demencia, para retardar el progreso de la demencia, o para reducir en pacientes con síntomas de demencia el riesgo de empeorar. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los portadores farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables , cápsulas, pildoras y supositorios. Un portador sólido puede ser una o más sustancias, las cuales pueden también actuar como diluentes, agentes saborizantes , solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, aglomerantes, o agentes desintegradores de tabletas; pueden también estar en un material encapsulado.
En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo está mezclado con el portador que tiene las propiedades de aglutinación necesarias en proporciones adecuadas y compactado en forma y tamaño deseado. Para la preparación de composiciones de supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao es primero fundida, y el ingrediente activo es dispersado en ella, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en los moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar. Los portadores adecuados incluyen, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento terapéutico (incluyendo el tratamiento profiláctico) de los mamíferos incluyendo a los humanos, este es normalmente formulado de acuerdo con prácticas farmacéuticas estándares como una composición farmacéutica.
Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención puede también contener, o ser coadministrada (simultánea o secuencialmente) con uno o más agentes farmacológicos útiles en el tratamiento de una o más de las enfermedades aquí referidas. El término composición se prevé que incluya la formulación del componente activo o una sal farmacéuticamente aceptable con un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo esta invención puede ser formulada por medios conocidos en el arte en forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, soluciones acuosas y aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, atomizadores nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles o nebulizadores para inhalación, y suspensiones o soluciones aceitosas o acuosas estériles o emulsiones estériles para uso parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular o infusión) .
Las composiciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Agua estéril o soluciones de agua propileno glicol de los compuestos activos pueden ser mencionadas como un ejemplo de preparaciones liquidas adecuadas para la administración parental. Las composiciones liquidas pueden también ser formuladas en solución en una solución de polietileno glicol acuosa. Las soluciones acuosas para la administración oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, agentes saborizantes , estabilizadores, y agentes espesantes adecuados como se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas sintéticas naturales, resinas, metil celulosa, sodio carboximetil celulosa, y otros agentes de suspensión conocidos en el arte de formulación farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la composición es dividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, el paquete conteniendo cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo, tabletas empaquetadas, cápsulas, y polvos en ampollas o ámpulas. La forma de dosificación unitaria puede también ser una cápsula, pildora, o tableta propiamente, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas empaquetadas. Las composiciones pueden ser formuladas por cualquier via apropiada y medios de administración. Los portadores o diluentes farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos usados en formulaciones adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural). Las formulaciones pueden ser convenientemente presentadas en forma de dosificación unitaria y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia . Para las composiciones sólidas, los portadores sólidos no tóxicos convencionales que incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, celulosa, derivados de celulosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio, y similares pueden ser usados. Las composiciones liquidas farmacéuticamente administrables pueden, por ejemplo, ser preparadas disolviendo, dispersando, etc., un compuesto activo como se definió anteriormente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tales como, por ejemplo, agua, dextrosa salina acuosa, glicerol, etanol, y similares, para de esta manera formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a ser administrada puede también contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes buffer de pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio, sorbitan monolaurato, trietanolamina acetato de sodio, sorbitan monolaurato, trietanolamina oleato, etc. Los métodos concretos de preparación de tales formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para aquellos expertos en este arte; por ejemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 15ta edición, Los compuestos de la invención pueden ser derivados de varias maneras. Como es usado aqui "derivados" de los compuestos incluye sales (por ejemplo sales farmacéuticamente aceptables), cualquiera de los complejos (por ejemplo complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como las ciclodextrinas , o complejos de coordinación con iones de metal tales como Mn2+ y Zn2+) , ácidos o bases libres, formas polimórficas de los compuestos, solvatos (por ejemplo hidratos), profármacos o lipidos, grupos de protección y parejas de acoplamiento. Por "profármacos" se entiende por ejemplo cualquier compuesto que es convertido in vivo en un compuesto biológicamente activo. Las sales de los compuestos de la invención son preferiblemente fisiológicamente bien toleradas y no tóxicas. Muchos ejemplos de sales son conocidos por aquellos expertos en el arte. Todas esas sales están dentro del alcance de esta invención, y las referencias a los compuestos incluyen las formas de sal de los compuestos. Donde los compuestos contienen una función amina, estos pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo por reacción con un agente de alquilación de acuerdo con los métodos bien conocidos por las personas expertas. Tales compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la invención.
Los compuestos que contienen una función amina pueden también formar N-óxidos. Una referencia aquí a un compuesto que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Donde un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno puede ser oxidado para formar un N-óxido. Ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos pueden ser formados por tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo un ácido peroxicarboxilico) , ver por ejemplo Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4ta edición, Wiley Interscience . Más particularmente, los N-óxidos pueden hacerse por el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en el cual el compuesto amino es reaccionado con ácido m— cloroperoxibenzoico (MCPBA) , por ejemplo, en un solvente inerte tal como diclorometano . Donde los compuestos contienen centros quirales, todas las formas ópticas individuales tales como enantiómeros , epimeros y diastereoisómeros , asi como las mezclas racémicas de los compuestos están dentro del alcance de la invención. Los compuestos pueden existir en un número de formas isoméricas geométricas y tautoméricas diferentes y las referencias a los compuestos incluyen todas las formas. Para evitar dudas, donde un compuesto pueda existir en varias formas isoméricas geométricas o tautoméricas y solamente una es específicamente descrita o mostrada, todas las otras están sin embargo contempladas dentro del alcance de esta invención. La cantidad del compuesto a ser administrado variará según el paciente que está siendo tratado y variará de alrededor de 100 ng/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal por día y preferiblemente será de 10 pg/kg a 10 mg/kg por día. Por ejemplo, las dosificaciones pueden ser fácilmente determinadas por aquellos expertos en el arte a partir de esta divulgación y del conocimiento en el arte. De esta manera, el artesano experto puede fácilmente determinar la cantidad de compuesto y aditivos opcionales, vehículos, y/o portador en las composiciones y a ser administrados en los métodos de la invención. Los compuestos de la presente invención han mostrado que inhiben la actividad beta secretasa (incluyendo BACE) in vitro. Los inhibidores de beta secretasa han mostrado que son útiles para bloquear la formación o agregación del péptido ?ß y por lo tanto tienen efectos beneficiosos en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas asociadas con niveles elevados y/o deposición del péptido ?ß . Por lo tanto, se cree que los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y enfermedades asociadas con la demencia. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención y sus sales se espera que sean activas contra las enfermedades relacionadas con la edad como Alzheimer, asi como otras patologías relacionadas con ?ß tales como el síndrome de Down y la angiopatía ß-amiloide. Se espera que lo más probable sea que los compuestos de la presente invención se usen como agentes únicos pero que puedan también ser usados en combinación con un amplio rango de agentes de mejoramiento del deterioro cognitivo.
Métodos de preparación La presente invención también se relaciona con los procesos para preparar el compuesto de fórmula I como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. A través de la siguiente descripción de tales procesos se entiende que, donde sea apropiado, grupos de protección adecuados serán adicionados a, y posteriormente eliminados de, los diversos reaccionantes y productos intermedios de manera que sean fácilmente entendidos por una persona versada en el arte de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para usar tales grupos de protección así como ejemplos de grupos de protección adecuados son por ejemplo descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M Wutz, Wiley-Interscience, Nueva York, 1999. Se entiende que microondas pueden ser usadas para el calentamiento de las mezclas de reacción.
Ej emplos Métodos Generales Los procedimientos generales para hacer los compuestos de la invención son como sigue: La invención será ahora ilustrada por los siguientes ejemplos no limitativos, en los cuales, a menos que otra cosa sea declarada: Las temperaturas son dadas en grados Celsius (°C); a menos que otra cosa sea declarada, las operaciones fueron llevadas a cabo a temperatura ambiente o de la habitación, esto es a una temperatura en el rango de 18-25 °C. Las soluciones orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del solvente fue llevada a cabo usando un evaporador rotario bajo presión reducida (600-4000 Pascales; 4.5-30 mm Hg) con una temperatura del baño de hasta 60 °C. Cromatografía significa cromatografía flash sobre gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC) fue llevada a cabo sobre placas de gel de sílice. En general, el curso de las reacciones fue seguido por TLC o HPLC y los tiempos de reacción son dados para ilustración solamente. Los puntos de fusión no son corregidos y (dec) indica descomposición . Los productos finales tuvieron un espectro de resonancia magnética nuclear del protón (NMR) satisfactorio. Cuando son dados, los datos de NMR están en forma de valores delta para los protones en el diagnóstico principal, dados en partes por millón (ppm) en relación al tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, determinado a 300-500 MHz usando cloroformo deuterado (CDC13) , dimetilsulfóxido (d6-DMSO) o dimetilsulfóxido/TFA (d6-DMSO/TFA) como solvente; las abreviaturas convencionales para la forma de señal son usadas; para el espectro AB las desviaciones directamente observadas son reportadas; las constantes de acoplamiento (J) son dadas en Hz; Ar designa un protón aromático cuando una cesión de este tipo es hecha. Las presiones reducidas son dadas como presiones absolutas en pascales (Pa) ; las presiones elevadas son dadas como presiones manométricas en bars; las reacciones no acuosas fueron realizadas bajo una atmósfera de nitrógeno; las proporciones de los solventes son dadas en términos de volumen : olumen (v/v) ; y los espectros de masa (MS) fueron realizados usando un sistema automatizado con presión química atmosférica (APCI), impacto de electrones (El), fotoionización a presión atmosférica (APPI) o ionización por electroespray (+ES) . Generalmente, sólo espectros donde las masas originales son observadas son reportados. Algunas veces el ión dominante de masa más baja es reportado para las moléculas donde la ruptura del isótopo resulta en picos espectrales de masa múltiples (por ejemplo cuando el cloro está presente). Los espectros de masa fueron registrados usando un Espectrómetro de Masa Hewlett Packard 5988A y MicroMass Quattro-1 y son reportados como m/ z para el ión molecular madre con su intensidad relativa. Condiciones LC-MS HPLC: Columna: Agilent Zorbax SB-C8 2mm ID X 50mm Flujo: 1.4 ml/min Gradiente: 95% A a 90% B durante 3 min. mantenida 1 minuto rampa abajo para 95% A durante 1 minuto y mantenida 1 minuto. Donde A = 2% acetonitrilo en agua con 0.1% ácido fórmico y B = 2% agua en acetonitrilo con 0.1% ácido fórmico. UV-DAD 210-400 nm. Condiciones LC-MS HPLC para datos de Masa Exacta: Columna: Agilent Zorbax SB-C8 2mm ID X 50mm Flujo: 1.4 ml/min Gradiente: 95% A a 90% B durante 11.5 min. mantenida 1 minuto rampa abajo para 95% A durante 1 minuto y mantenida 1 minuto. Donde A = 2% acetonitrilo en agua con 0.1% ácido fórmico y B = 2% agua en acetonitrilo con 0.1% ácido fórmico. UV-DAD 210-400 nm . Los espectros de masa fueron por otra parte registrados usando los siguientes sistemas: Los análisis LC-MS fueron realizados en un Sistema LC-MS consistiendo en un Waters Alliance 2795 HPLC, un detector con arreglo de diodo Waters PDA 2996, un detector Sedex 75 ELS y un espectrómetro de masa cuadrupolo simple ZMD. El espectrómetro de masa fue equipado con una fuente de iones por electrospray (ES) operada en modo de ión positivo o negativo. El voltaje capilar fue fijado a 3.2 kV y el voltaje del cono a 30 V, respectivamente. El espectrómetro de masa fue explorado entre m/z 100-600 por un tiempo de exploración de 0.7 s. El detector con arreglo de diodos fue explorado desde 200-400 nm. La temperatura del detector ELS fue ajustada a 40 °C y la presión fue fijada a 1.9 bar. Para la separación un gradiente lineal fue aplicado comenzando a 100% A (A: 10 mM acetato de amonio en 5% acetonitrilo) y terminando a 100% B (B: acetonitrilo) . La columna usada fue una X-Terra MS C8, 3.0 mm x 50 mm, 3.5 µt? (Waters) utilizada a una tasa de flujo de 1.0 mL/min. La temperatura del horno de la columna fue fijada a 40 °C, o los análisis LC-MS fueron realizados en un Sistema LC- S que consiste en un Waters Alliance 2795 HPLC, un detector con arreglo de diodo Waters PDA 2996, un detector Sedex 75 ELS y un espectrómetro de masa cuadropolo simple ZQ. El espectrómetro de masa fue equipado con una fuente de iones por electrospray (ES) operada en modo de ión positivo o negativo. El voltaje capilar fue fijado a 3.2 kV y el voltaje del cono a 30 V, respectivamente. El espectrómetro de masa fue explorado entre /z 100-700 con un tiempo de exploración de 0.3 s. El detector con arreglo de diodos exploró desde 200-400 nm. La temperatura del detector ELS fue ajustada a 40 °C y la presión fue fijada a 1.9 bar. La separación fue realizada en una X-Terra MS C8, 3.0 ram x 50 MI, 3.5 µ?? (Waters) corrida a una tasa de flujo de 1 mL/min. Un gradiente lineal fue aplicado comenzando a 100% A (A: lOmM acetato de amonio en 5% acetonitrilo o 8 mM ácido fórmico en 5% acetonitrilo) terminando a 100% B (B: acetonitrilo) . La temperatura del horno de la columna fue fijado a 40 °C, o los análisis LC-MS fueron realizados en un sistema Water Acquity con espectrómetro de masa PDA (Waters 2996) y Waters ZQ. Columna: Acquity UPLC™ BEH C8 1.7um 2.1 x 50mm. La temperatura de la columna fue fijada a 65°C. Un gradiente de 2 min lineal de 100% A (A: 95% 0.01M acetato de amonio en agua MilliQ y 5% acetonitrilo) a 100% B (5% 0.01 M acetato de amonio en agua MilliQ y 95% acetonitrilo) fue aplicado para la separación LC a una tasa de flujo de 1.2 ml/min. El PDA fue explorado desde 210-350nm y 254nm fue extraído para la determinación de la pureza. El espectrómetro de masa ZQ fue corrido con ES en modo de conmutación pos/neg. El voltaje capilar fue 3kV y el voltaje del cono fue 30V o los análisis LC-MS fueron realizados en un LC-MS que consiste en un gestionador de muestras Waters 2777C, una bomba binaria Waters 1525 µ, un horno de columna Waters 1500, un espectrómetro de masa cuadropolo simple ZQ Waters, un detector con arreglo de diodos Waters PDA2996 y un detector Sedex 85 ELS. El espectrómetro de masa fue configurado con una fuente de iones con ionización química a presión atmosférica (ACPI) el cual estaba además equipado con un dispositivo de fotoionización a presión atmosférica (APPI). El espectrómetro de masa exploró en el modo positivo, conmutando entre el modo APCI y APPI. El rango de masa fue fijado a m/z 120-800 usando un tiempo de exploración de 0.3 s. El reflector de APPI y la corona de APCI fueron fijados a 0.86 kV y 0.80 µ?, respectivamente. Además, la temperatura de desolvatación (300°C), gas de desolvatación (400 L/Hr) y gas del cono (5 L/Hr) fueron constantes para ambos modos APCI y APPI. La separación fue realizada usando una columna Gemini C18, 3.0 mm x 50 mm, 3 µp\, (Fenomenex) y realizada a una tasa de flujo de 1 ml/min. Un gradiente lineal fue usado comenzando a 100 % A (A: 10 mM NH40Ac en 5% MeOH) y terminando a 100% B (MeOH) . La temperatura del horno de la columna fue fijada a 40 °C o los análisis LC-MS fueron realizados en un LC-MS que consiste en un gestionador de muestras Waters 2777C, una bomba binaria Waters 1525 µ, un horno de columna Waters 1500, un espectrómetro de masa cuadropolo simple ZQ Waters, un detector con arreglo de diodos Waters PDA2996 y un detector Sedex 85 ELS. El espectrómetro de masa fue equipado con una fuente de iones por electrospray (ES) operada en modo de ión positivo o negativo. El espectrómetro de masa exploró entre m/z 100-700 con un tiempo de exploración de 0.3 s. El voltaje capilar fue fijado a 3.4 kV y el voltaje del cono fue fijado a 30 V, respectivamente. El detector con arreglo de diodos exploró desde 200-400 nm. La temperatura del detector ELS fue ajustada a 40 °C y la presión fue fijada a 1.9 bar. Para la separación un gradiente lineal fue aplicado comenzando a 100 % A (A: 10 mM NH40Ac en 5 % CH3CN o 8 mM HCOOH en 5% CH3CN) y terminando a 100 % B (B: CH3CN) . La columna usada fue una Gemini C18, 3.0 mm x 50 mra, 3 (Fenomenex) la cual fue utilizada a una tasa de flujo de 1 ml/min. La temperatura del horno de la columna fue fijada a 40 °C. GC- S : La identificación del compuesto fue realizada en un Sistema GC-MS (GC 6890, 5973N MSD) suministrado por Agilent Technologies. La columna usada fue una VF-5 MS, ID 0.25 mm x 15m, 0.25 µp? (Varían Inc.). Un gradiente de temperatura lineal fue aplicado comenzando a 40 °C (mantenida 1 min) y terminando a 300 °C (mantenida 1 min), 25 °C/minuto. El espectrómetro de masa fue equipado con una fuente de iones con ionización química (CI) y el gas reactivo fue metano. El espectrómetro de masa fue equipado con una fuente de iones por impacto de electrones (El) y el voltaje de electrones fue fijado a 70 eV.
El espectrómetro de masa exploró entre m/z 50-500 y la velocidad de exploración fue fijada a 3.25 scan/s. La cromatografía preparativa fue corrida de acuerdo a: Condiciones HPLC fase inversa preparativa Agilent: Los compuestos fueron purificados usando una columna de fase inversa Fenomenex Luna C18 (250 X 21mm, tamaño de partículas 10 micrones) . Para una persona versada en el arte, es apreciado que las muestras crudas pueden ser disueltas en metanol, DMF, o un amplio rango de mezclas acetonitrilo/agua con y sin TFA, metanol, o DMF en concentraciones que oscilan desde diluido a concentrado. Todas las purificaciones fueron realizadas usando una longitud de onda 220 nm para recoger las fracciones. Tiempo de retención (tR) = min. Gradiente Agilent 1 (AGI): 0% acetonitrilo con 0.1% TFA 3 min, rampa 0-50% acetonitrilo/ agua con 0.1% TFA durante 12 min, mantenido a 50% acetonitrilo/ agua durante 3 min, 50-100% acetonitrilo/agua con 0.1% TFA durante 7 min, tasa de flujo de 40ml/min. Gradiente Agilent 2 (AG2) : 5-100% acetonitrilo/ agua con 0.1% TFA durante 20 min, tasa de flujo de 40 mL/min. Agilent Gradiente 3 (AG3) : 0% acetonitrilo con 0.1% TFA 3 min, rampa 0-100% acetonitrilo/agua con 0.1% TFA durante 25 min, tasa de flujo de 40ml/min o la cromatografía preparativa fue realizada en HPLC de autopurificación aters con un detector con arreglo de diodos. Columna: XTerra MS C8, 19 x 300 mm, 10 Gradiente con acetonitrilo/O .1 M acetato de amonio en 5 % acetonitrilo en Agua MilliQ. Tasa de flujo: 20 mL/min. Como alternativa, la purificación fue alcanzada en un HPLC Shimadzu LC-8A semipreparativa con un detector Shimadzu SPD-10A UV-vis.-equipado con una columna Waters Symmetry® (C18, 5 µta, 100 mm x 19 mm) . Gradiente con acetonitrilo/O .1% ácido trifluoroacético en Agua MilliQ. Tasa de flujo: 10 mL/min. Como alternativa, otra columna fue usada; la columna Atlantis C18 19 x 100 mm, 5 µp?. Gradiente con acetonitrilo/O .1 M acetato de amonio en 5% acetonitrilo en Agua MilliQ. Tasa de flujo: 15 mL/min, o la HPLC preparativa fue realizada en un sistema Waters FractionLynx con un Colector de Fracción Automatizado combinado con Automuestreador (Waters 2767), Bomba de Gradiente (Waters 2525), Bomba de Regeneración (Waters 600), Bomba de Relleno (Waters 515) , Separador Activo Waters, Conmutador de Columna (Waters CFO) , PDA (Waters 2996) y espectrómetro de masa ZQ Waters. Columna: XBridge™ Prep C8 5µp? OBD™ 19 x lOOmm, con columna de protección; Cartucho XTerra ® Prep MS C8 lOum 19 x 10 mm. Un gradiente de 100% A (95% 0.1 M acetato de amonio en agua MilliQ y 5% acetonitrilo) a 100% B (100% acetonitrilo) fue aplicado para la separación LC a una tasa de flujo de 25 mL/min. El PDA fue explorado desde 210-350 nm. El espectrómetro de masa ZQ fue realizado con ES en modo positivo. El Voltaje Capilar fue 3 kV y el Voltaje del Cono fue 30 V. El disparo, UV y señal MS, mezclados determinaron la recogida de la fracción. Los análisis HPLC fueron realizados en un sistema Agilent HP1100 que consiste en un Desgasificador a Microvacio1 G1379A, una Bomba Binaria2 G1312A, un Automuestreador de Placa de Pocilios3 G1367, un Compartimiento de Columna Termostatado G1316A y un Detector con Arreglo de Diodo G1315B. El detector con arreglo de diodo fue explorado desde 210 a 300 nm, la amplitud del paso y del pico fue establecida a 2 nm y 0.05 min, respectivamente. La columna usada fue una X-Terra MS C8, 3.0 x 100 MI, 3.5 µt? (Waters) corrida a una tasa de flujo de 1.0 ml/min. La temperatura del horno de la columna fue fijada a 40 °C. Un gradiente lineal fue aplicado, comenzando a 100 % A (A: 10 mM NHOAc en 5 % CH3CN) y terminando a 100% B (B: CH3CN) . Condiciones para la cromatografía en fase normal: Cromatografía flash empleada como un método para la purificación para los productos intermedios seleccionados. Instrumento Isco CombiFlash Sq 16x: columnas de fase estacionaria de Si02 desechables preempaquetadas (tamaños 4, 12, 40, 120 gramos) con elusión en gradiente a 5-125 mL/min de la mezcla bi-solvente seleccionada, detección UV (rango 190-760nm) o recogida cronometrada, 0. Imm longitud de trayectoria de la célula de flujo o gel de Sílice Merck 60 (0.040-0.063 mm) fue usado. Los espectros 1tt NMR fueron registrados en el solvente deuterado indicado a 400MHz, a menos que otra cosa sea declarada, usando un espectrómetro Bruker DPX400 NMR que opera a 400 MHz equipado con un cabezal de sonda de 4 núcleos con gradientes Z o un espectrómetro Bruker av400 NMR equipado con un cabezal de sonda SEI 1H/D-13C de inyección de flujo de 3mm con gradientes Z, usando un manipulador de liquido BEST 215 para la inyección de la muestra. Las multiplicidades de resonancia son denotadas s, d, t, q, m y br para singlete, doblete, triplete, cuartete, multiplete, y amplio respectivamente . Instrumentación de calentamiento por microondas: Una unidad del Sintetizador Smith de Personal Chemistry (monomodal, .2.45 GHz, 300W max) , un Creator, un Initiator o una cavidad del microondas en modo Simple del Sintetizador Smith que produce irradiación continua a 2450 MHz fue utilizada para el calentamiento por microondas de las reacciones . Reactivos comerciales fueron usados sin purificación adicional . Temperatura ambiente se refiere a 20-25°C. Términos y abreviaturas: Las composiciones de mezcla de solventes son dadas como porcentajes en volumen o proporciones en volumen. En los casos donde los espectros NMR son 0 complejos; solamente son reportadas las señales de diagnóstico, atm: presión atmosférica; Boc: t-butoxicarbonil; Cbz: benciloxicarbonil; DCM: diclorometano ; DIPEA: diiso-propiletilamina; DMF: N, N-dimetil formamida; DMSO: dimetil sulfóxido; Et20: dietil éter; EtoAc: etil acetato; h: hora(s); HPLC: cromatografía líquida a alta presión; minuto (s): min.; NMR: resonancia magnética nuclear; psi: libras por pulgada cuadrada; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; ACN: acetonitrilo . Los compuestos han sido nombrados usando el programa ACD/Name, versión 8.08, o versión 9.0 de Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs), Toronto ON, Canadá, www.acdlabs.com, 2004 y 2005;' Beilstein AutoNom versión 4.01, Sistemas de Información MDL GmbH, Frankfurt, Alemania o ChemDraw Ultra versión 9.0, programa de CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA, EE. UU., www.cambridgesoft.com.
Esquema de reacción 1 Ejemplo 1 3,3-Difenil -3H-isoindol-l-ilamina (Esquema de reacción #1, A) A una solución enfriada hasta -78 °C de 1,2-dicianobenceno (200 mg, 1.56 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) fue añadido fenillitio 1.8 M en di-n-butiléter (1.73 mL, 3.12 mmol) . Después de 30 minutos la reacción fue calentada hasta la temperatura ambiente y apagada adicionando agua (1.5 mL) y el solvente eliminado bajo presión reducida. El sólido marrón fue purificado por HPLC de fase inversa usando acetonitrilo/agua como la fase móvil en una columna C18 con el siguiente gradiente: tiempo %agua %acetonitrilo 0 80 20 4 78 22 15.5 30 70 16.5 10 90 17 80 20 19 80 20 Una segunda purificación fue requerida usando SFC preparativa usando una columna de piridil Berger con un gradiente de 10-35 % MeOH.C02 durante 8 min (TA=5.36 min) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (37 mg, 8 %) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d.7.77 - 7.73 (m, 1 H) , , 7.64 (t, J = 4.3 Hz, 1 H) , 7.41 (dt, J = 8.8, 4.9 Hz, 2 H) , 7.30 - 7.14 (m, 10 H) ; MS (TOF ES+) m/z 285 [M+l]+; tR = 6.65 min. Masa exacta: Calculada 285.1392, Encontrada 285.1315. Esquema 2 Ejemplo 2 3- (3 ' -Metoxi-bifenil -3-il) -3- (4-metoxi-fenil) -3H- isoindol-l-ilamina trifluoroacetato (Esquema de reacción #2 , ?) A ácido trifluoro-metanosulfónico 5-[3-tert-butoxicarbonilamino-1- (4-metoxi-fenil) -lH-isoindol-l-il] -3 ' -metoxi-bifenil-2-il éster (Esquema de reacción #2, G) (50 mg, 0.075 mmol) fue añadido fosfato de potasio (32 mg, 0.15 mmol), diclorobis ( trifenilfosfina) paladio ( II ) (16 mg, 0.022 mmol), y 1 , 2-dimetoxietano : agua: etanol (7:3:2, 2.0 mL) . La reacción fue calentada en un microondas a 125 °C durante 15 minutos, más diclorobis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (16 mg, 0.022 mmol) fue añadido, y la reacción recalentada a 125 °C durante 15 minutos. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el material crudo disuelto en acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético (75:25:0.1, 1.0 mL) , el material insoluble fue filtrado y el filtrado fue purificado usando RP-HPLC AGI ( tR = 21.2 min) . Las fracciones purificadas combinadas fueron liofilizadas para dar el compuesto del titulo (9.0 mg) . 1H N R (300 MHz, DMSO-de/TFA-d) d 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) 7.87 (m, 2 H) , 7.22 - 7.13 (m, 4 H) , 7.76 - 7.64 (m, 2 H) , 7.59 - 7.47 (m, 2 H) , 7.40 - 7.29 (m, 2 H) , 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 3 H) , 3.81 (s, 3 H) , 3.76 (s, 3 H) ; MS (ES+ ) m/z 421 [M+l]+; tR = 2.08 min. Ácido trifluoro-metanosulfónico 5- [3-tert-butoxicarboni lamino- 1- (4-metoxi-fenil) -1H-i soindo1-1- i1 ]-3'-metoxi-bifenil -2-il éster (Esquema de reacción #2, G) A tert-butil éster del ácido [ 3- ( 6-hidroxi-3 ' -raetoxi-bifenil -3-il) -3- (4-metoxi-fenil) -3Jí-isoindol-l-il] -carbámico (Esquema de reacción #2, F) (196 mg, 0.365 mmol) en una solución enfriada con hielo de diclorometano fue añadida piridina (60.0 uL, 0.730 mmol) seguido por trifluorometanosulfónico anhídrido (93 uL, 0.438 mmol) . Después de agitar durante 30 minutos la reacción fue eliminada del solvente bajo presión reducida y la mezcla cruda fue purificada en 20 g de sílice eluyendo con 5 % acetona/diclorometano para dar los compuestos del título como un sólido blanco (226 mg, 93 %) . 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d.7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.72 - 7.64 (m, 2 H) , 7.58 - 7.36 (m, 5 H) , 7.28 - 7.20 (m, 2 H) , 7.02 - 6.84 (m, 5 H) , 3.77 (s, 3 H) , 3.72 (m, 3 H) , 1.49 (m, 9 H) ; MS (APCI+) m/z 669 [M+l]+; tR = 2.94 min.
Ejemplo 3 Ácido trifluoro-metanosulfónico 5- [3-amino-l- (4-metoxi-fenil) -lH-isoindol-l-il] -31 -metoxi-bifenil-2-il éster trifluoroace ato A ácido trifluoro-metanosulfónico 5-[3-tert-butoxicarbonilamino-1- (4-metoxi-fenil) -lH-isoindol-l-il ] -3 ' -metoxi-bifenil -2-il éster (Esquema de reacción #2, G) (22.5 mg, 33.6 umol) fue añadido ácido trifluoroacético en diclorometano (10 %, 1-2 mL) y la reacción agitada 60 minutos. Los solventes fueron eliminados bajo presión reducida y la goma resultante puesta bajo alto vacio a 50 °C toda la noche para dar el compuesto del titulo como una cera sólida (22.9 mg) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.88 (q, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.77 - 7.71 (m, 1 H) , 7.62 - 7.59 (m, 1 H) , 7.49 - 7.38 (m, 3 H) , 7.20 - 7.16 (m, 2 H) , 7.05 -6.96 (m, 5 H), 3.78 (s, 3 H) , 3.74 (s, 3 H) ; MS (APCI+ ) m/z 569 [M+l] +; tR = 2.64 min.
Ejemplo 4 5- [3-Amino-l- (4-metoxi-fenil) -lH-isoindol-l-il] -31 -metoxi-bifenil-2-ol trifluoroacetato A tert-butil éster del ácido [ 3- ( 6-hidroxi-3 ' -metoxi-bifenil -3-il) -3- ( 4-metoxi-fenil ) -3#-isoindol-l-il ] -carbámico (Esquema de reacción #2, F) (10.0 mg, 18.6 umol) fue añadido ácido trifluoroacético en diclorometano (10 %, 1-2 mL) y la reacción agitada 60 minutos. Los solventes fueron eliminado bajo presión reducida y la goma resultante puesta bajo alto vacio a 50 °C toda la noche para dar el compuesto del titulo como una cera sólida (10.4 mg) . 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d.8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.85 - 7.67 (m, 3 H) , 7.32 - 7.18 (ra, 4 H) , 7.03 - 6.85 (m, 8 H) , 3.74 (d, J = 2.7 Hz, 6 H) ; MS (APCI+) m/z 437 [M+l]+; tR = 2.14 min. tert-Butil éster del ácido [3- (6-hidroxi-3 ' -metoxi- bifenil -3-il) -3- (4-metoxi-fenil) -3H-isoindol- ] -carbámico (Esquema de reacción #2, F) A tert-butil éster del ácido [ 3- ( 3-bromo-4-hidroxi-fenil) -3- ( 4-metoxi-fenil ) -3H-isoindol-l-il ] -carbámico (Esquema de reacción #2, E) (364 mg, 0.72 mmol) fue añadido fosfato de potasio (303 mg, 1.43 mmol), ácido 3-metoxifenil borónico (163 mg, 1.07 mmol), diclorobis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (50 mg, 0.072 mmol), y 1 , 2-dimetoxietano : agua: etanol (7:3:2, 20 mL) . La reacción fue colocada en un baño caliente y calentada hasta el reflujo. Después de 10 minutos adicionales ácido 3-metoxifenil borónico (60 mg) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (25 mg) fueron añadidos y la reacción refluida durante 30 minutos. El etil acetato fue añadido, las sales filtradas, y el filtrado eliminado del solvente bajo presión reducida. La mezcla fue purificada tres veces; primero usando 20 g de sílice eluyendo con 5 % acetona/diclorometano, segundo usando 20 g de sílice eluyendo con diclorometano luego 5 % acetona/diclorometano, y tercero usando 40g de sílice eluyendo con un gradiente de hexanos a 50 % etil acetato/hexanos . El producto fue eliminado del solvente bajo presión reducida para dar los compuestos del titulo como un sólido blanco el cual fue colocado bajo alto vacio toda la noche (208 mg, 54 %) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 8.62 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.88 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.78 - 7.69 (m, 2 H), 7.34 - 7.29 (m, 4 H) , 7.10 - 7.02 (m, 3 H) , 6.95 - 6.86 (m, 4 H), 3.76 (d, J = 2.1 Hz, 6 H) , 1.62 (s, 9 H) ; S (APCI+) m/z 537 [M+l]+; tR = 2.50 min.
Ejemplo 5 4- [3-Amino-l- (4-metoxi-fenil) -lH-isoindol-l-il] -2-bromo- fenol trifluoroacetato A tert-butil éster del ácido [ 3- ( 3-bromo-4-hidroxi- fenil) -3- ( 4-metoxi-fenil ) -3ff-isoindol-l-il] -carbámico (Esquema de reacción #2, E) (9.5 mg, 18.6 umol) fue añadido ácido trifluoroacético en diclorometano (10 %, 1-2 mL) y la reacción agitada 30 minutos. Los solventes fueron eliminados bajo presión reducida y la goma resultante puesta bajo alto vacio a 50 °C toda la noche para dar el compuesto del titulo como una cera sólida (10.3 mg) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d.8.26 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.83 (t, J = 7.2 Hz, 1 H) , 7.76 - 7.68 (m, 2 H) , 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.04 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H) , 6.97 - 6.93 (m, 3 H) , 3.75 (s, 3 H) ; MS (APCI+) m/z 409 [M+l]+; tR = 1.95 min. tert-Butil éster del ácido [3- (3-bromo-4-hidroxi-fenil)-3- (4-metoxi-fenil) -3H-ísoindol-l-il] -carbámico (Esquema de reacción #2, E) A una solución enfriada con hielo de tert-butil éster del ácido [3- ( 4-hidroxi-fenil ) -3- (4-metoxi-fenil) -3H-isoindol-l-il ] -carbámico (Esquema de reacción #2, D) (663 mg, 1.540 mmol) en cloroformo seco fue añadida N-bromosuccinimida (274 mg, 1.540 mmol) en forma de porciones durante 30 minutos y la reacción agitada durante 25 minutos. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y la mezcla cromatografiada en 80g de sílice eluyendo con 5 % acetona en diclorometano . Las fracciones purificadas combinadas fueron eliminadas de los solventes bajo presión reducida y colocadas bajo alto vacío toda la noche para dar el compuesto del título como un sólido color canela (390 mg, 50 %) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 1 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.88 (t, J = 7.3 Hz, 1 H) , 7.75 -7.70 (m, 2 H) , 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) , 7.07 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H) , 6.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 3 H), 3.77 (s, 3 H) , 1.62 (s, 9 H) ; MS (APCI+ ) m/z 509 [M+l]+; tR = 2.27 min. tert-Butil éster del ácido [3- (4-hidroxi-fenil) -3- (4-metoxi-fenil)-3H-isoindol-l-il]-carbámico (Esquema de reacción #2, D) : A una solución de tert-butil éster del ácido [3,3-bis-(4-hidroxi-fenil ) -3H-isoindol-l-il ] -carbámico (Esquema de reacción #2, C) (5.0 g, 12.0 mmol) y carbonato de cesio (3.9 mL, 12.0 mmol) en N, N-dimetil formamida (100 mL) fue añadido yodometano (0.7 mL, 11.4 mmol) en N, N-dimetil formamida (3 mL) y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El N, N-dimetil formamida fue eliminado bajo presión reducida para producir un jarabe ámbar. A esto fue añadido etil acetato (250 mL) y la mezcla agitada vigorosamente durante 0.5 h. Los insolubles fueron filtrados y el filtrado concentrado bajo presión reducida para producir un sólido color canela. El compuesto crudo fue purificado ' usando cromatografía flash (sílice; 90:10 diclorometano : etil acetato) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (2.11 g, 34 %). 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6) d.7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.64 (t, J = 7.3 Hz, 1 H) , 7.55 - 7.49 (m, 2 H) , 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 3.71 (d, J = 8.3 Hz, 3 H) , 1.46 (s, 9 H) ; MS (APCI+) m/z 430 [M+l]+; tR = 2.20 min. tert-Butil éster del ácido [3 ,3-bis- (4-hidroxi-fenil) -3H-isoindol-l-il] -carbámico (Esquema de reacción #2, C) : A una solución de 4 , 4 ' - ( 3-amino-isoindol-l , 1-diil ) -bis-fenol (Esquema de reacción #2, B, Ejemplo 6) (5.0 g, 15.8 mmol) y trietilamina (6.6 mL, 47.4 mmol) en N,N-dimetil formamida (100 mL) fue añadido di- tert-butil-dicarbonato (3.8 g, 17.4 mmol) y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La ?,?-dimetil formamida fue eliminada bajo presión reducida para producir un jarabe naranja. A esto fue añadido diclorometano (200 mL) y el precipitado resultante fue filtrado para dar el compuesto del título como un sólido rosa pálido (6.1 g, 92 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d.8.59 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.86 (t, J = 7.2 Hz, 1 H) , 7.68 (m, 2 H) , 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 4 H) , 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 4 H) , 1.61 (s, 9 H) ; MS (APCI+) m/z 417 [M+l]+; tR = 1.48 min.
Ejemplo 6 4,4'- (3-Amino-isoindol-l , 1-diil) -bis-fenol (Esquema reacción #2 , B) Una mezcla de fenol (294 g, 3.10 moles) y 1,2-dicianobenceno (20 g, 0.16 moles) fue calentada hasta el reflujo a 185 °C durante 3 horas. La reacción fue enfriada hasta la temperatura ambiente y diluida con 2:1 éter: hexano (1.5 L) . El precipitado resultante fue agitado durante 1 hora y filtrado. La torta del filtro aislada fue triturada con diclorometano (0.6 L) , agitada durante 0.5 hora y filtrada. El compuesto crudo fue purificado usando cromatografía flash (sílice; 65:30:5 diclorometano: acetona: metanol con 0.1 % NHOH, 8L; 50:50 diclorometano : metanol con 0.1 % NH4OH, 4L; metanol con 0.1 % NH4OH, 1L) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (9 g, 20 %) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d.8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.91 (t, J = 7.2 Hz, 1 H) , 7.87 (m, 2 H) , 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 4 H) , 6.98 (d, J Hz, 4 H) ; MS (ES+) m/z 317 [M+l]+; tR = 1.24 min. Ejemplos 7-9 Los siguientes compuestos fueron preparados usando descrita anteriormente: Tabla 1 H) , 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 3.74 (s, 3 H) .
ESQUEMA DE REACCION 3 Ejemplo 10 3- [3- (2-Fluoro-piridin-3-il) -fenil] -3- (4-metoxi-fenil) -3H-isoindol-l-ilamina triflouroacetato (Esquema de reacción #3, J) A 3- ( 3-bromo-fenil ) -3- (4-metoxi-fenil) -3fí-isoindol-l-ilamina (Esquema de reacción #3, I, Ejemplo 11) (50 mg, 0.13 mmol) fue añadido fosfato de potasio (81 mg, 0.38 mmol), ácido 2-fluoropiridil-3-borónico ( 27 mg, 0.19 mmol), diclorobis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (9 mg, 0.013 mmol), y 1 , 2-dimetoxietano : agua: etanol (7:3:2, 2.0 mL) . La reacción fue calentada en un reactor de microondas a 100 °C durante 15 minutos. La reacción fue filtrada y el filtrado fue eliminado del solvente bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético, (75:25:0.1, 2.0 mL) , y purificado usando RP-HPLC AG2 ( tR = 15.2 min) . Las fracciones purificadas combinadas fueron liofilizadas para dar el compuesto del título (40.5 mg, 61 %). XH NMR (500 MHz, DMSO) 5 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 8.25 (d, J = 4.6 Hz, 1 H) , 8.08 - 8.04 (m, 1 H) , 7.84 (d, J = 4.0 Hz, 2 H) , 7.75 - 7.71 (m, .1 H) , 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.51 (s, 1 H) , 7.48 - 7.45 (m, 2 H) , 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1 H) , 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) ; MS (ES+ ) m/z 537 [M+l]+; tR = 2.50 min.
Ejemplo 11 3- (3-Bromo-fenil) -3- (4-metoxi-fenil) -3H-isoindol-l-ilamina (Esquema de reacción #3, I) A una solución enfriada hasta -78 °C de 4-bromoanisol (489 uL, 3.90 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) fue añadido n-butillitio 1.6 M en hexanos (2.44 mL, 3.90 mmol) y la solución agitada 10 minutos. Esto fue canulado hacia una solución a -78 °C de 1 , 2-dicianobenceno (500 mg, 3.90 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) . A un frasco de fondo redondo separado fue añadido 1 , 3-dibromobenceno (471 uL, 3.90 mmol) y tetrahidrofurano (20 mL) y la solución fue enfriada en un baño a -78 °C. A esto fue añadido n-butillitio 1.6 M en hexanos (2.44 mL, 3.90 mmol) y la solución agitada 10 minutos. Este anión fue canulado hacia la reacción de 1 , 2-dicianobenceno y la mezcla fue agitada a -78 °C durante 2 horas. La reacción fue vertida en cloruro de amonio saturado (100 mL) y extraída con etil acetato dos veces. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con cloruro de sodio saturado acuoso, secado sobre sulfato de magnesio y eliminadas del solvente bajo presión reducida para dar un aceite ámbar. El aceite ámbar fue colocado en una columna de gel de sílice de 40g eluido con diclorometano/metanol (9:1) y las fracciones purificadas combinadas fueron eliminadas del solvente bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido color canela (170 mg, 11 %). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d.8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.89 - 7.71 (m, 3 H) , 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.48 (s, 1 H) , 7.41 - 7.29 (m, 2 H) , 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 3.77 (s, 3 H) ; MS (ES+ ) m/z 393 [M+l]+; tR = 1.89 min.
Ejemplos 12-25 Los siguientes compuestos fueron preparados usando la ruta descrita anteriormente: Tabla 2 4 H).
? NMR (500 Hz, D SO) d 11.66 (s, 1 H), 10.01 3-(2,3- (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 2.7 Dihidrobenzo[b] Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.2 [1,4]dioxin-6-il)-3-(3- Hz, 1 H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.2 (5-metoxipiridin-3-il) Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.62 - 7.60 (m, 1 450 (ES+) 1.77 fenil)— 3H— isoindol— 1— H), 7.59 - 7.57 (m, 1 H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), amina 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), trifluoroacetato 6.71 - 6.67 (m, 2 H), 4.25 - 4.19 (m, 4 H), 3.90 (s, 3 H). ? N R (500 Hz, DMSO) d 11.67 (s, 1 H), 10.00 3-(2,3- (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 8.86 - 8.84 (m, 1 H), 8.60 (d, Dihidrobenzo[b] J = 5.4 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.05 (d, J [1,4]dioxin-6-il)-3-(3- 0 L JL/N~(NH2 = 8.2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.85 (t, J = 420 (ES+) 1.58 (piridin-3-il) fenil)-3H- 7.8 Hz, 1 H), 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), isoindoH-amina 7.57 - 7.50 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.90 trifluoroacetato - 6.87 (m, 1 H), 6.72 - 6.68 (m, 2 H), 4.25 - 4.19 (m, 4 H). ? NMR (500 MHz, DMSO) d 11.68 (s, 1 H), 10.02 3-(2,3- (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 9.08 (s, 2 H), Dihidrobenzo[b] 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), [1,4]dioxin-6-il)-3-(3- 7.87 - 7.80 (m, 2 H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.71 - 421 (ES+) 1.71 (pirimidin— 5— il) fenil}— 7.69 (m, 1 H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 3H-isoindoM-amina ( -Q 8.8 Hz, 1 H), 6.90 - 6.86 (m, 1 H), 6.70 - 6.67 (m, 2 trifluoroacetato H), 4.25 - 4.18 (m, 4 H). ? N R (500 MHz, DMSO) d 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1 3-(3-Bromo-fenil)-3- H), 7.87 - 7.81 (m, 2 H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), (4-metoxi-3-metil- 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.38 (t, J = 407 (APCI+) 2.22 fenil)—3H— isoindol— 1 — N 7.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.16 (m, 2 H), ¡lamina trifluoroacetato 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H). 3-(3'- etoxM)ifenil - ? NMR (500 MHz, DMSO) d 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1 3-il)-3-(4-metoxi-3- N H), 7.85 (m, 2 H), 7.77 - 7.63 (m, 2 H), 7.54 - 7.45 metil-fenil)-3H- (m, 2 H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.4 435 (ES+) 2.46 isoindol— 1 -ilamina Hz, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.05 (m, 2 H), 6.96 (m, 2 H), trifluoroacetato 3.86 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H). (s, H), J 2 3 (m, = H), (s, 1 424 (ES+) 2.20 1 2 (s, 3 (s, (d, - H), 543 (ES+) 2.15 H), (s, trifluoroacetato 3 ?). ? NMR (500 ???, DMSO) d 11.63 (S, 1 ?), 9.98 (s, 1?), 9.43 (s, 1 ?), 8.28 (d, J = 8.2 ??, 1 ?), 8.28 (s, 3-(2,3-Di idrobenzo[b] 1 ?), 7.93 - 7.82 (m, 2 ?), 7.73 (t, J = 7.4 ??, 1 ?), [1 ,4]dioxin-6-il)-3-{3'- 7.68 (d, J = 7.7 ??, 1 ?), 7.52 (s, 1?), 7.49 (t, J = metoxibifenil -3-il)-3H- 449 (ES+) 2.20 7 7.9 ??, 1 ?), 7.38 (t, J = 8.5 ??, 1 ?), 7.29 (d, J = isoindol— 1 -amina 7.7 ??, 1 ?), 7.12 (s, 1 ?), 6.96 (d, J = 8.8 ??, 1 ?), trifluoroacetato 6.90 - 6.87 (m, 1 ?), 6.73 - 6.68 (m, 2 ?), 4.22 (s, 4 ?), 3.80 (s, 3 ?).
El éster borónico requerido necesario para el Ejemplo 14 fue preparado como es esbozado en el esquema de reacción 4: ESQUEMA DE REACCIÓN 4 Ácido metanosulfónico 3-metoxi-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-[1 , 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil éster (Esquema de reacción #4, M) A triciclohexilfosfina (1.78 g, 6.34 mmol) y (dibencilidenoacetona) dipaladio(O) (1.93 g, 2.11 mmol) frasco de fondo redondo bajo nitrógeno fue añadido 1,2-dimetoxietano (50 mL) y la reacción agitada 10 minutos. A esto fue añadido ácido metanosulfónico 3-cloro-5-metoxi-fenil éster (Esquema de reacción #4, L) (5.00g, 21.13 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5 ' -octametil-2 , 2 ' -bi-1, 3, 2-dioxaborolano (8.05 g, 31.69 mmol), y acetato de potasio (4.15 g, 42.25 mmol) y la mezcla resultante calentada hasta el reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla fue filtrada a través de celita y el solvente eliminado bajo presión reducida para dar una goma marrón. La mezcla fue cromatografiada primero en 300g de sílice eluyendo con 0-100 % hexanos/diclorometano con un lavado final de acetona, luego cromatografiada en 40g de sílice eluyendo con 50 % etil acetato/hexanos para dar el compuesto del título como una goma semipurificada (1.02 g) la cual fue usada como la mezcla en las reacciones de Suzuki. MS (ES+) m/z 329 [M+l]+; tR = 2.35 min. Ácido metanosulfónico 3-cloro-5-metoxi-fenil éster (Esquema de reacción #4, L) A una solución a 0 °C de 3-cloro-5-metoxi-fenol (Esquema de reacción #4, K) (16.62 g, 104.80 mmol) y piridina (12.8 mL, 157.20 mmol) en diclorometano (150 mL) fue añadido metanosulfonil cloruro (8.9 mL, 115.28 mmol). La reacción fue calentada hasta temperatura ambiente y agitada 24 horas. El diclorometano fue eliminado bajo presión reducida y el material crudo particionado entre etil acetato y ácido clorhídrico 1N. La capa orgánica fue lavada con ácido clorhídrico 1N (4X), cloruro de sodio saturado acuoso (IX) , carbonato de potasio saturado (3X) , cloruro de sodio saturado acuoso (IX) , secada sobre sulfato de magnesio, y el solvente eliminado bajo presión reducida. El sólido crudo fue cristalizado toda la noche a partir de diclorometano (50 mL) y los cristales filtrados, lavados con diclorometano, y colocados bajo alto vacío para dar el compuesto del título (9.35 g, 38 %) . ¾ MR (300 Hz, CMSO-d6) d.7.09 (t, J= 2.0 Hz, 1 H),.7.05 (t, J= 1.9. Hz, 1 H) , 6.93 (t, J= 2.1 Hz, 1 H) , 3.82 (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H) ; MS (APCI+) m/z 237 [M+l]+; tR = 2.28 min. 3-Cloro-5-metoxi-fenol (Esquema de reacción #4, K) A metanotiolato de sodio (12.32 g, 173.80 mmol) fue añadido 1-metil-2-pirrolidina (75 mL) seguido por l-cloro-3, 5-dimetoxi-benceno (20.00 g, 115.87 mmol) y la reacción calentada en un baño a 140 °C durante 2.5 horas luego agitada a temperatura ambiente toda la noche. La l-metil-2-pirrolidina fue eliminada bajo presión reducida y el material particionado entre etil acetato/agua/ácido clorhídrico 1N. La capa orgánica fue lavada dos veces con ácido clorhídrico 1N, una vez con cloruro de sodio saturado acuoso, secada sobre sulfato de magnesio y el solvente eliminado bajo presión reducida para dar un sólido amarillento. El sólido fue cromatografiado en un tapón de 400 mL de gel de sílice eluyendo con diclorometano. Las fracciones purificadas combinadas fueron eliminadas del solvente para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (16.62 g, 90 %) . ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d.6.43 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.40 (t, J= 1.9 Hz, 1 H) , 6.28 (t, J= 2.1 Hz, 1 H) , 3.71 (s, 3 H); MS (APCI+) m/z 159 [M+l]+; tR = 2.04 min. ESQUEMA DE REACCIÓN 5 Ar-BCOH), P d(PPh- DME 1 NaHC03 neflux P Ejemplo 28 3-Benzo [1 , 3] dioxol-5-il-3- (3-piridin-3-il) -3H-isoindol lamina trifluoroacetato (Esquema de reacción #5, P) 3-Benzo [1,3] dioxol-5-il-3- ( 3-bromofenil ) -3H-isoindol-l-ilamina (0.060 g, 0.147 mmol) (Esquema de reacción #5, 0, Ejemplo 29) y tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (0) (10 mg) fueron combinados en etileno glicol dimetil éter (1.4 mL) . Ácido piridina 3-borónico (0.025 g, 0.203 mmol) y solución de bicarbonato de sodio acuoso 1M (1.0 mL) fueron añadidos, respectivamente. La mezcla fue refluida durante una hora, enfriada hasta la temperatura ambiente, y filtrada. El filtrado fue particionado entre agua y etil acetato. La porción orgánica fue lavada (agua, salmuera), secada (sulfato de magnesio), filtrada, y evaporada. El material crudo fue cromatografiado en una columna flash de gel de sílice con 10 % amoniaco 2M en metanol/diclorometano, luego el material parcialmente purificado fue disuelto en acetonitrilo/agua y purificado por RP-HPLC AG2 (tR=10.7 min) . Las fracciones purificadas combinadas fueron liofilizadas para dar el compuesto del título (0.066 g) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.71 (s, 1 H) , 10.02 (s, 1 H) , 9.50 (s, 1 H) , 8.86 (s, 1 H) , 8.61 - 8.60 (m, 1 H) , 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.87 - 7.84 (m, 1 H) , 7.76 - 7.72 (m, 2 H) , 7.61 (s, 1 H) , 7.56 - 7.52 (m, 2 H) , 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 6.79 (s, 1 H) , 6.74 - 6.72 (m, 1 H) , 6.03 (s, 2 H) ; MS (APCI+) m/z 406 [M+l] +; tR=l .67 min.
Ejemplo 29 3-Benzo [1 , 3] dioxol-5-il-3- (3-bromofenil) -3H-isoindol lamina (Esquema de reacción #5 , O) La solución de n-Butillitio (1.6 M, 0.75 mL, 1.15 mmol) fue añadida en forma de gotas a una solución a -78 °C de 4-bromo-1 , 2-metilenodioxibenceno (0.25 g, 1.24 mmol) en tetrahidrofurano (4.8 mL) y agitada durante 30 min. Una solución de N- [ ( 3-bromofenil ) (2-cianofenil ) metileno] -2-metilpropano-2-sulfinamida (0.400 g, 1.03 mmol) (Esquema de reacción #5, N) en tetrahidrofurano (3.0 mL) fue añadida en forma de gotas durante 15 min y la agitación continuó a -78 °C durante dos horas. La reacción fue lentamente calentada hasta -25 °C y apagada por adición de agua (5 mL) . La mezcla fue particionada entre agua y etil acetato. La porción orgánica fue lavada (agua, salmuera) , secada (sulfato de magnesio) , y concentrada hasta un aceite crudo. El aceite fue cromatografiado en una columna flash de gel de sílice con 3:1 hexano/etil acetato para dar el producto intermedio como una goma blanca. La goma fue disuelta en metanol (10 mL) , tratada con cloruro de hidrógeno 1M en dietil éter (2 mL) , y agitada a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción fue concentrada y el residuo particionado entre solución de bicarbonato de sodio acuoso y diclorometano . La porción orgánica fue lavada (salmuera), secada (sulfato de sodio), y evaporada. El material crudo fue cromatografiado en una columna flash de gel de sílice con 5 % amoniaco 2 M en metanol/diclorometano, luego triturado con hexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco hueso (0.300 g, 71 %) . ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.78 - 7.67 (m, 2 H) , 7.47 - 7.37 (m, 4 H) , 7.31 - 7.19 (m, 2 H), 6.78 - 6.72 (m, 5 H) , 5.95 (s, 2 H) ; MS (APCI+) m/z 407 [M+l]+; tR=2.12 min.
N- [ (3-bromofenil) (2-cianofenil) metileno] -2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema de reacción #5, N) A una solución de etóxido de titanio (IV) (3.48 g, 15.3 mmol) en tetrahidrofurano (14.0 mL) fue añadido 3-bromo-2'-cianobenzofenona (2.00, 7.0 mmol). Después de agitar durante dos minutos, 2-metil-2-propanosulfinamida (0.93 g, 7.68 mmol) fue añadida. La mezcla fue refluida durante 13 horas y calentada a 50 °C durante 31 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue diluida con metanol (15 mL) y tratada con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado (15 gotas) para formar un precipitado gelatinoso. El material fue además diluido con etil acetato y filtrado al vacio a través de una almohadilla de sulfato de sodio par eliminar el precipitado. El filtrado fue concentrado hasta un aceite crudo que fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice con 10 % acetonitrilo/diclorometano y triturado con hexano/etil acetato para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1.81g, 66 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.87 - 7.79 (m, 2 H) , 7.72 - 7.66 (m, 2 H), 7.64 - 7.43 (m, 3 H) , 1.27 (s, 9 H) .
Ejemplos 30-33 Los compuestos adicionales en la Tabla 3 fueron preparados de acuerdo con el Esquema de reacción 5 usando el material de partida de ácido borónico apropiado.
Tabla 3 Ejemplo 35 Ácido metanosulfónico 4- [3-amino-l- (3-piridin-3-il-) -lH-isoindol-l-il] -fenil éster trifluoroacetato (Esquema de reacción #6, V) A ácido metanosulfónico 4- [3-amino-l- ( 3-bromo-fenil ) -1H-isoindol-l-il] -fenil éster (Esquema de reacción #6, U) (100 mg, 0.18 mmol) ) fue añadido fosfato de potasio (112 mg, 0.53 mmol), ácido 3-piridil borónico ( 33 mg, 0.26 mmol), diclorobis ( trifenilfosfina) paladio (II) (12 mg, 0.018 mmol) y 1 , 2-dimetoxietano : agua: etanol (7:3:2, 3.0 mL) . La reacción fue calentada en un bloque de aluminio a 100 °C durante 15 minutos. La mezcla fue filtrada a través de un filtro de jeringuilla y el filtrado fue eliminado del solvente bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético, (75:25:0.1, 4 mL) , y purificado usando RP-HPLC AG2 ( tR = 10.6 min) . Las fracciones purificadas combinadas fueron liofilizadas para dar el compuesto del titulo (52.3 mg, 59 %). XH NMR (500 MHz, D SO-d6/TFA-d) d 9.23 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) , 8.96 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) , 8.87 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 8.17 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 1 H) , 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 18.6, 7.8 Hz, 2 H) , 7.82 (s, 1 H) , 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 7.41 (s, 4 H) , 3.39 (s, 3 H) ; MS (ES+) m/z 456 [M+l]+; tR = 1.42 min.
Ejemplo 36 Ácido metanosulfónico 4- [3-amino-l- (3-bromo-fenil) isoindol-l-il] -fenil éster trifluoroacetato (Esquema reacción #6, U) A ácido metanosulfónico 4- [1- ( 3-bromo-fenil ) -3-tert-butoxicarbonilamino-lH-isoindol-l-il] -fenil éster (Esquema de reacción #6, T) (730 mg, 1.31 mmol) fue añadido 10 % ácido trifluoroacético en diclorometano (10 mL) y la reacción agitada 30 minutos. Los solventes fueron eliminados bajo presión reducida y el aceite resultante puesto bajo alto vacio. Éter, 20 mL, fue añadido a la goma y el solvente eliminado bajo presión reducida dando el compuesto del titulo (671 mg, 90 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.90 - 7.86 (m, 2 H) , 7.76 (ddd, J = 7.9, 6.1, 2.0 Hz, 1 H) , 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.46 (t, J = 1.8 Hz, 1 H) , 7.41 - 7.35 (m, 5 H) , 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 3.40 (d, J = 4.0 Hz, 3 H) ; MS (ES+) m/z 457 [M+l]+; tR = 1.84 min. Ácido metanosulfónico - (3-bromo-fenil) -3-tert-butoxicarbonilamino-lH-isoindol-1 fenil éster (Esquema de reacción #6, T) A tert-butil éster del ácido [ 3- ( 3-bromo-fenil ) -3- ( 4-hidroxi-fenil ) -3H-isoindol-l-il ] -carbámico (Esquema de reacción #6, S) (900 mg, 1.88 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) fue añadido piridina (306 uL, 3.76 mmol) y metanosulfonil cloruro (218 uL, 2.82 mmol). Después de agitar toda la noche, piridina adicional (306 uL, 3.76 mmol) y metanosulfonil cloruro (218 uL, 2.82 mmol) fueron añadidos y la reacción se dejó agitar durante 8 horas. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el aceite resultante puesto bajo alto vacio. El material crudo fue cromatografiado en 20 g de gel de sílice eluyendo con 2.5 % metanol/diclorometano y las fracciones purificadas combinadas eliminadas del solvente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (734 mg, 70 %) . 1ti NMR (500 MHz, D SO-d6/TFA-d) d.8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.78 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2 H) , 7.49 (d, 8.7 Hz, 2 H) , 7.39 - 7.33 (m, 4 H) , 3.40 (s, 3 H )', 1.63 ( H) ; MS (ES+) m/z 557 [M+l]+; tR = 2.29 min. tert-Butil éster del ácido [3- (3-bromo-fenil) -3 hidroxi-fenil) -3H-isoindol- 1-il ] -carbámico (Esquema reacción #6, S) A tert-butil éster del ácido { 3- ( 3-bromo-fenil ) -3- [ - ( tert-butil-dimetil-silaniloxi ) -fenil] -3H-isoindol-l-il } -carbámico (Esquema de reacción #6, R) (1.07 g, 1.80 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) fue añadido fluoruro tetrabutilamonio 1.0 M en tetrahidrofurano (1.98 mL, 1.98 mmol). Después de 10 minutos la reacción fue apagada con agua (50 mL) y extraída dos veces con etil acetato. La capa orgánica fue lavada con cloruro de sodio saturado acuoso, secada sobre sulfato de magnesio y el solvente eliminado bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. Esto fue cromatografiado en 20 g de gel de sílice eluyendo con 40 % etil acetato/hexanos y las fracciones purificadas combinadas eliminadas del solvente bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un 1 sólido amarillo (906 mg, rendimiento cuantitativo). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 8.64 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) , 7.61 - 7.57 (m, 2 H), 7.33 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 2 H) , 7.14 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 2 H) , 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) , 1.62 (s, 9 H) ; MS (APCI+) m/z 479 [ +l]+; tR = 2.23 min. tert-Butil éster del ácido {3- (3-bromo-fenil) -3- [4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil ]-3H-isoindol-1-il j-carbámico (Esquema de reacción #6, R) A 3- (3-bromo-fenil) -3- [4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil] -3H-isoindol-l-ilamina (Esquema de reacción 6, Q) (1.64 g, 3.32 mmol) en diclorometano fue añadido di-tbutil dicarbonato (1.09 g, 4.98 mmol). Después de 30 minutos di-tbutil dicarbonato adicional (0.75 g, 3.44 mmol) fue añadido y la reacción agitada 1 hora. La mezcla fue vertida directamente en una columna de gel de sílice (20 g) y eluida con diclorometano y las fracciones combinadas fueron eliminadas del solvente bajo presión reducida para dar el producto como material semipurificado . Este material fue luego purificado en una columna de 20 g de gel de silice eluyendo con un gradiente escalonado 25 % desde hexanos a diclorometano, 200 mL cada lavado. Las fracciones purificadas combinadas fueron eliminadas del solvente bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (1.07 g, 54 %). XH NMR (300 MHz, D SO-d6) d 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1 H) , 7.69 -7.42 (m, 5 H), 7.29 (quinteto, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 6.84 - 6.75 (m, 2 H) , 1.50 (d, J = 13.7 Hz, 9 H), 0.93 (s, 9 H) , 0.17 (d, J = 6.7 Hz, 6 H) ; MS (APCI+ ) m/z 593 [ +l]+; t = 3.39 min. 3- (3-Bromo-fenil) -3- [4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil ] -3H-isoindol- 1-ilamina (Esquema de reacción #6, Q) A una solución enfriada hasta -78 °C de ( 4-bromo-fenoxi ) -tert-butil-dimetil-silano (3.82 mL, 15.61 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) fue añadido n-butillitio 2.5 M en hexanos (6.2 mL, 15.61 mmol) y el anión agitado 20 minutos. Al mismo tiempo en un frasco de fondo redondo separado que contiene 1, 3-dibromobenceno (2.83 mL, 23.41 mmol) y tetrahidrofurano (50 mL) enfriado en un baño a -78 °C fue añadido n-butillitio 2.5 M en hexanos (9.37 mL, 23.41 mmol) y el anión agitado 20 minutos. El primer anión fue canulado hacia una solución a -78 °C de 1 , 2-dicianobenceno (2.00 g, 15.61 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) y esta mezcla agitada 10 minutos. El segundo anión fue canulado hacia la reacción y la mezcla agitada 45 minutos. La reacción fue vertida en cloruro de amonio saturado (100 mL) y extraída dos veces con etil acetato. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con cloruro de sodio saturado acuoso, secadas sobre sulfato de magnesio y eliminadas del solvente bajo presión reducida para dar una espuma ámbar. El material crudo fue colocado en una columna de gel de sílice de 180 g y eluido con un gradiente desde diclorometano a diclorometano/metanol (9:1) durante 30 minutos a 40 mL/min y las fracciones purificadas combinadas fueron eliminadas del solvente bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco hueso (1.64 g, 21 %) . 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1 H) , 7.60 - 7.47 (m, 3 H) , 7.42 (s, 2 H) , 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 0.92 (s, 9 H), 0.16 (s, 6 H) ; MS (APCI+ ) m/z 493 [M+l]+; tR = 2.79 min .
Ejemplos 37-41 Los compuestos adicionales en la Tabla 4 fueron preparados de acuerdo al Esquema de reacción 6 usando el material de partida de ácido borónico apropiado. Tabla 4 3.39 (s, 3 H). ? N R (500 Hz, DMSO-d6nTA-d) d 8.35 Ácido metanosulfónico (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4-[3-amino-1-(5'- 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.76 (t, J = 9.6 Hz, 1 metanosulfoniloxi-3'- H), 7.59 (s, 1 H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 579 (ES+) 2.02 1 metoxhbifenil -3-il)- 7.45 - 7.38 (m, 4 H), 7.16 (d, J = 9.6 Hz, 2 1 H-isoindol-1 -ilj-fenil H), 6.98 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.40 (d, J = éster trifluoroacetato 9.2 Hz, 6 H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 7 Ejemplo 42 3- [3- (2-Fluoro-piridin-3-il) -fenil] -3-piridin-4-il-3H- isoindol-l-ilamina trifluoroacetato (Esquema de reacción #7, Y) A 3- ( 3-bromo-fenil) -3-piridin-4-il-3H-isoindol-l-ilamina (Esquema de reacción #7, X) (100 mg, 0.25 mmol) fue añadido fosfato de potasio (160 mg, 0.75 mmol) , 2-fluoropiridil- ácido 3-borónico (53 mg, 0.37 mmol) , diclorobis (trífenilfosfina)paladio (II) (18 mg, 0.025 mmol), y 1,2-dimetoxietano: agua: etanol (7:3:2, 3.0 mL) . La reacción fue calentada en un bloque de aluminio a 100 °C durante 30 minutos. La mezcla fue filtrada a través de un filtro de jeringuilla y el filtrado fue eliminado del solvente bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético, (75:25:0.1, 4 mL) , y purificado usando RP-HPLC AGI (tR = 10.6 min) . Las fracciones purificadas combinadas fueron liofilizadas y colocadas bajo alto vacio toda la noche a 50 °C para dar el compuesto del titulo (43 mg, 35 %) . ¾ NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 9.01 (d, J= 6.9 Hz, 2 H) , 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.26 (d, J= 4.6 Hz, 1 H) , 8.14 (d, J= 6.8 Hz, 2 H) , 8.12 - 8.08 (m, 1 H), 8.04 (d, J= 7.9 Hz, 1 H) , 7.95 (t, J= 7.6 Hz, 1 H) , 7.84 (t, J= 7.6 Hz, 1 H) , 7.75 (d, J= 7.1 Hz, 1 H) , 7.61 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.46 (t, J= 7.0 Hz, 1 H) , 7.34 (d, J= 8.9 Hz, 1 H); MS (ES+) m/z 381 [M+l]+; tR = 1.37 min.
Ejemplo 43 3- (3-Bromo-fenil) -3-piridin-4-il-3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato (Esquema de reacción 7 , X) solución vigorosamente agitada de 4-bromopiridina hidrocloruro en 20 mL de agua fue añadido bicarbonato de sodio sólido hasta que la evolución del gas se detuvo. La mezcla fue lavada dos veces con éter (cada 25 mL) y los productos orgánicos combinados lavados con cloruro de sodio saturado acuoso, colocados en un frasco ámbar y secados sobre sulfato de sodio toda la noche estando en el congelador a -7 °C. El agente de secado fue filtrado y lavado con una cantidad mínima de éter. El éter fue eliminado del filtrado bajo una corriente de nitrógeno. El aceite 4-bromopiridina fue colocado bajo alto vacío durante 10 minutos luego almacenado en el congelador bajo nitrógeno (6.4 g, 79 %) . XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.48 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 2 H) , 7.68 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2 H) . A un frasco de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL, purgado con nitrógeno, secado en un horno, fue añadida N, N, N ' , ' -tetrametil-etano-1 , 2-diamina (1.70 mL, 11.30 mmol) seguido por tetrahidrofurano anhidro (40 mL) y la solución enfriada en un baño de nitrógeno líquido/pentano a una temperatura interna de -106 °C. A esto fue añadido t-butillitio 1.7 M en pentano (13.3 mL, 22.59 mmol) y la solución amarilla se mantuvo a una temperatura interna de -104 °C. En un frasco seco separado de fondo redondo purgado con nitrógeno de un solo cuello de 50 mL fue añadida 4-bromopiridina (1.78 g, 11.30 mmol) recientemente preparada y la solución enfriada en un baño a -78 °C. La solución de 4-bromopiridina fue canulada en forma de gotas hacia la reacción de t-butillitio durante 20 minutos manteniendo cuidadosamente la temperatura interna por debajo de -78 °C. Después de la adición la reacción fue enfriada hasta -98 °C. En un frasco seco separado de fondo redondo purgado con nitrógeno de un solo cuello de 50 mL fue añadida N- [( 3-bromofenil ) (2-cianofenil) metileno] -2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema de reacción 5 preparado, Ejemplo N) (1.50 g, 3.77 mmol) y tetrahidrofurano (20 mL) y la solución enfriada en un baño a -78 °C. Esto fue canulado hacia la reacción del anión de 4-litiopiridina durante 2 minutos. La reacción fue agitada durante 15 minutos, apagada con agua, calentada hasta la temperatura ambiente, y extraída con etil acetato. La capa orgánica fue lavada con cloruro de sodio saturado acuoso, secada sobre sulfato de sodio, y eliminada del solvente bajo presión reducida para dar un sólido color canela. El sólido cromatografiado en 50 g de gel de sílice eluyendo con porciones 100 mL de diclorometano y diclorometano con metanol: 2.5 %, 5 % y 10 %. El producto fue aislado como material protegido y desprotegido en una relación 4.5:1 y estos combinados juntos y llevados directamente al próximo paso (1.82 g) . A la mezcla del material protegido y desprotegido (1.82 g) en 5 mL de metanol fue añadido ácido clorhídrico 1.25 M en metanol (30 mL) y la reacción agitada 15 minutos. El solvente fue eliminado bajo presión reducida para dar un sólido color canela. Los sólidos fueron triturados con éter (25 mL) , filtrados, y transferidos a un frasco disolviendo en metanol. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el material puesto bajo alto vacio a 50 °C para dar el compuesto del titulo como un sólido color canela el cual fue llevado crudo a la próxima reacción como tal (1.91 g) . Una porción pequeña (100 mg) fue purificada por RP-HPLC AGI ( tR = 11.6 min) para dar el compuesto del titulo purificado (70 mg) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-de/TFA-d) d 9.02 (d, J = 6.9 Hz, 2 H) , 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 2 H) , 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.94 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.84 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H) , 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) ; MS (ES+) m/z 364 [M+l]+; tR = 1.34 min.
Ejemplos 44-47 Los compuestos adicionales en la Tabla 5 fueron preparados de acuerdo con el Esquema de reacción 7 usando el material de partida de ácido borónico apropiado. Tabla 5 m/z M+1 LC íR Compuesto Estructura NMR j (Ionización) (min) ? NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 9.26 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 9.03 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 9.00 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 8.8 Hz, 3-Piridin-4-¡H3-<3- 1 H), 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = piridirt-3-¡l-fen¡l)-3H- 8.2, 5.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 363 (ES+) 1.02 4 isoindo -ilamina 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, trifluoroacetato 1 H), 7.95 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.84 (t, J = 7.7 H2N Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.48 (d, J= 8.9 Hz, 1 H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 8 (Esquema 5, Ejemplo N) Ejemplo 48 3- {3- [3-Amino-l- (4-metoxifenil) -lH-isoindol-l-il] fenil } iofeno-2-carbaldehido 1.5 acetato (Esquema de reacción #8, B) 1- ( 3-Bromofenil ) -1- (4-metoxifenil) -lH-isoindol-3-amina (0.079 g, 0.2 mmol) (Esquema de reacción #8, A), ácido (2-formil-3-tienil) borónico (0.047 g, 0.3 mmol), aducto de -bis (difenilfostino) ferroceno] paladio (II) cloruro diclorometano (0.016 g, 0.02 mmol), carbonato de potasio (0.083 g, 0.6 mmol) y solvente (3 mL de una mezcla de dimetoxietano, agua y etanol en una relación de 6:3:1) fueron irradiados bajo una atmósfera de argón en un microondas a 130 °C durante 15 min. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla fue filtrada y dimetil sulfóxido (1.0 mL) fue añadido. La solución fue concentrada al vacío y purificada por HPLC preparativa para dar 0.003 g (4 % de rendimiento) del compuesto del titulo. XH NMR (DMSO-d6) d 9.68 (s, 1 H) , 8.15 (d, J = 5.02 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 5.52, 3.01 Hz, 1 H) , 7.73 (dd, J = 5.52, 2.76 Hz, 1 H) , 7.68 - 7.53 (m, 1 H) , 7.50 -7.38 (m, 5 H) , 7.33 (d, J = 5.02 Hz, 1 H) , 7.26 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) , 6.83 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) , 3.71 (s, 3 H) , 1.91 (s, 3 H) ; MS (AP) m/z 425 [M+l]+. 1- (3-Bromofenil) -1- (4-metoxif'enil) -1 -isoindol- 3-amina (Esquema de reacción #8, A) A una solución a -78 °C de -br omoan i s o 1 (0.45 mL, 3.6 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) fue añadido n-butillitio (2.5 M en hexano, 1.3 mL, 3.3 mmol), después de 0.5 h una solución de N- [ ( 3 -br orno feni 1 ) (2-cianofenil)metileno] -2-metilpropano-2-sulf inaraida (Esquema de reacción #5, N) (1.2 g, 3.0 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL ) fue añadida. La mezcla de reacción fue agitada a -78 °C durante 3 h y luego apagada por adición de agua. Etil acetato fue añadido y la mezcla fue lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada. El residuo fue disuelto en metanol (25 mL) y tratado con ácido clorhídrico (2 M en dietil éter, 3.0 mL, 6.0 mml ) toda la noche. La mezcla de reacción fue concentrada y luego particionada entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloroformo, la fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada. La purificación por cromatografía de columna usando un gradiente de metanol en dicloromet ano dio el compuesto del título (0.70 g, 59 %) . 1H NMR (CDC13) d 7.57 - 7.48 (m, 3 H) , 7.47 - 7.41 (m, 1 H), 7.39 - 7.32 (m, 2 H) , 7.32 - 7.28 (m, 1 H), 7.26 - 7.20 (m, 2 H) , 7.10 (t, J = 7.83 Hz, 1 H) , 6.83 - 6.77 (m, 2 H) , 5.86 (br s, 2 H) , 3.75 (s, 3 H) ; MS (AP) m/z 393, 395 [M+l]+.
Ejemplo 49 1- (3-Bromofenil) -1- [4- (trifluorometoxi) fenil]-lH-isoindol-3-amina El conpuesto del título fue sintetizado como se describió en el Esquema de reacción #8, A comenzando a partir de l-bromo-4-(trifluorometoxi) benceno en 56 % de rendimiento. XH NMR (DMSO-c¾) d 7.86 - 7.78 (m, 1 H), 7.78 - 7.71 (m, 1 H) , 7.55 - 7.36 (m, 6 H) , 7.36 - 7.21 (m, 4 H), 6.89 (br s, 2 H) ; MS (AP) m/z 447, 449 [M+l]+.
Ejemplo 50 4- [3-Amino-l- (3-bromofenil) -IH-isoindol-l-il] benzonitrilo El compuesto del título fue sintetizado como se describió en el Esquema de reacción #8, A comenzando a partir de 4-bromobenzonitrilo en 69 % de rendimiento. XH NMR (DMSO-cfc) d 7.84 - 7.79 (m, 1 H) , 7.77 - 7.70 (m, 3 H), 7.51 - 7.40 (m, 6 H) , 7.33 - 7.28 (m, 1 H) , 7.28 - 7.21 (m, 1 H), 6.95 (br s, 2 H) ; MS (AP) m/z 387, 389 [M+l]+.
Ejemplo 51 1- (3-Bromofenil) -1- [4- (trifluorometil) fenil] ndol-3-amina El conpuesto del titulo fue sintetizado como se describió en el Esquema de reacción #8, A comenzando a partir de l-bromo-4-trifluorometilbenceno en 82 % de rendimiento. ¾ NMR (CMSO-cfe) d 7.85 -7.78 (m, 1 H), 7.77 - 7.71 (m, 1 H) , 7.63 (d, J= 8.34 Hz, 2 H) , 7.53 -7.39 (m, 6 H), 7.35 - 7.29 (m, 1 H) , 7.29 - 7.20 (m, 1 H) , 6.92 (br s, 2 H) ; MS (AP) m/z 430, 432 [M+l]+.
Ejemplo 52 1- (3-Bromofenil) -1- [6- (trifluorometil) piridin-3-il] -1H-isoindol-3-amina acetato El compuesto del titulo fue preparado como se describió en el Esquema de reacción #8, A comenzando a partir de 5- bromo-2- (trifluorometil) piridina. La purificación por cromatografía de columna usando elusión en gradiente desde diclorometano a diclorometano : amoníaco 3.5 M en metanol 95:5 y HPLC preparativa dio 13 % de rendimiento: XH NMR (DMSO-d6) d 8.67 (d, J = 2.01 Hz, 1 H) , 7.94 (dd, J = 8.03, 1.76 Hz, 1 H) , 7.89 - 7.79 (m, 3 H) , 7.56 - 7.42 (m, 4 H) , 7.39- 7.32 (m, 1 H) , 7.32 - 7.23 (m, 1 H) , 7.00 (br s, 2 H) , 1.89 (s, 3 H) ; MS (ES) m/z 432, 434 [M+l]+.
ESQUEMA DE REACCIÓN 9 ESQUEMA DE REACCIÓN 5, EJEMPLO N 1- (3-Bromofenil) -1-piridin- -il-??-isoindol-3-amina (Esquema de reacción # 9, C) A una solución de tert-butillitio (1.7 M en pentano, 3.5 mL, 6.0 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) a -105 °C fue añadida en forma de gotas una solución de 4-yodopiridina (0.68 g, 3.3 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) . A continuación fue añadida una solución de ¿V- [ ( 3-bromofenil ) (2-cianofenil) metileno] -2-metilpropano-2-sulfinamida (1.2 g, 3.0 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) . Después de 1 h a -105 °C la reacción fue apagada por adición de agua. La mezcla resultante fue particionada entre etil acetato y agua, la fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y evaporada. El residuo fue disuelto en metanol (25 mL) y tratado con ácido clorhídrico (2 M en dietiléter, 3.0 mL, 6.0 mml) toda la noche. La mezcla de reacción fue concentrada y luego particionada entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloroformo, la fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada. La purificación por cromatografía de columna usando un gradiente escalonado de metanol en etil acetato (5-10 %) con 1 % trietilamina proporcionó el compuesto del título (0.66 g, 61 %). 1H NMR (CDC13) d 8.56 - 8.48 (m, 2 H) , 7.60 - 7.38 (m, 6 H) , 7.27 - 7.21 (m, 3 H) , 7.21 - 7.14 (m, 1 H) , 5.16 (br s, 2 H) ; MS (AP) m/z 364, 366 [M+l]+.
Ejemplos 53-64 Los siguientes compuestos fueron preparados de acuerdo con el Ejemplo 48 (Esquema de reacción #8, B) usando el material de partida descrito anteriormente y el ácido borónico o éster borónico apropiado.
Tabla 6 1 Ejemplo 65 4-{3-Amino-l- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil]-lH- isoindol-l-il} benzonitrilo 4- [3-Amino-l- ( 3-bromofenil ) -lH-isoindol-l-il ] benzonitrilo (0.086 g, 0.22 mmol) (Ejemplo 50), ácido (2- fluoropiridin-3-il) borónico (0.047 g, 0.33 mmol), aducto de [ 1 , 11 -bis (difenilfostino ) ferroceno] paladió ( II ) cloruro diclorometano (0.018 g, 0.022 mmol), carbonato de potasio (0.091 g, 0.66 mmol) y solvente (3 mL de una mezcla de dimetoxieteno, agua y etanol en una relación de 6:3:1) fueron irradiados bajo una atmósfera de argón en un microondas a 125 °C durante 6 min. Cuando se enfrió hasta temperatura ambiente la mezcla fue particionada entre etil acetato y agua; la fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y evaporada. La purificación fue realizada por HPLC preparativa para dar 0.062 g (70 % de rendimiento) del compuesto del titulo. 1H NMR (DMSO-de) d 8.22 (dd, J = 3.28, 1.52 Hz, 1 H) , 8.05 - 7.94 (m, 1 H), 7.84 - 7.75 (m, 2 H) , 7.75 - 7.69 (m, 2 H) , 7.56 - 7.34 (m, 9 H) , 6.90 (br s, 2 H) ; MS (AP) m/z 405 [M+l]+.
Ejemplo 66 1- [3- (2-Fluoropiridin-3-il) fenil] -1- [4- (trifluorometil) fenil] -lH-isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado como se describió en el Ejemplo 65 comenzando a partir de 1- (3-bromofenil) -1- [4- ( trifluorometil ) fenil ] -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 51), en 70 % de rendimiento. 1ti NMR (DMSO-d6) d 8.25 - 8.18 (m, 1 H) , 8.05 - 7.95 (m, 1 H) , 7.85 - 7.73 (m, 2 H) , 7.63 (d, J = 8.34 Hz, 2 H), 7.57 - 7.37 (m, 9 H) , 6.89 (br s, 2 H) ; MS (AP) m/z 448 [M+l]+.
ESQUEMA DE REACCIÓN 10 ESQUEMA DE REACCIÓN 9, C D Ejemplo 67 1- [3- (5-Fluoropiridin-3-il) fenil] -l-piridin-4-il soindol-3-amina 0.75 acetato (Esquema de reacción #10, D) Una mezcla de 1- ( 3-bromofenil ) -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #9, C) (0.073 g, 0.20 mmol) , 3-fluoro-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) piridina (0.067 g, 0.30 mmol), carbonato de potasio (0.055 g, 0.40 mmol), aducto de [1,1'-bis (difenilfostino) ferroceno] paladio (II) cloruro diclorometano (0.020 g, 0.025 mmol), dimetoxietano (2 mL) , agua (1 mL) y etanol (0.3 mL) bajo una atmósfera de argón fueron irradiados en un microondas a 100 °C durante 15 min. La mezcla de reacción fue filtrada y particionada entre agua y etil acetato, la fase orgánica fue concentrada y el residuo fue purificado por HPLC preparativa, la cual dio el compuesto del titulo (0.041 g, 54 %). XH NMR (DMSO-d6) d 8.67 - 8.63 (m, 1 H) , 8.57 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) , 8.49 - 8.42 (m, 2 H) , 7.99 - 7.90 (m, 2 H), 7.85 - 7.79 (m, 1 H) , 7.67 - 7.62 (m, 2 H) , 7.55 - 7.41 (m, 4 H) , 7.37 - 7.28 (m, 2 H) , 6.95 (br s, 2 H) , 1.91 (s, 2.2 H) ; MS (ESI) m/z 381 [M+l]+.
ESQUEMA DE REACCIÓN 11 H G Ejemplo 68 1- (4-Fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil) -l-piridin-4-il-lH- isoindol-3-amina 0.5 acetato (Esquema de reacción #11, H) El compuesto del título fue sintetizado a partir de l-(3-bromo-4-fluorofenil) -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #11, G) como se describió en el Ejemplo 67 (Esquema de reacción #10, D) en 41 % de rendimiento usando ácido pirimidin-5-il borónico. 1ti NMR (D SO-d5) d 9.02 (s, 1 H), 8.78 - 8.72 (m, 2 H) , 8.30 - 8.23 (m, 2 H) , 7.78 - 7.70 (m, 1 H) , 7.66 - 7.58 (m, 1 H) , 7.41 - 7.26 (m, 4 H) , 7.20 -7.08 (m, 3 H) , 6.76 (br s, 2 H) , 1.72 (s, 1.9 H) ; MS (ESI) m/z 382 [M+l]+. 1- (3-Bromo- 4-fluorofenil) -1-piridin- 4-il-l -isoindol-3-amina (Esquema de reacción #11, G) El compuesto del título fue sintetizado como se describió en el Esquema de reacción # 9, C en 16 % de rendimiento comenzando a partir de N- [( 3-bromo-4-fluorofenil ) (2-cianofenil) metileno] -2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema de reacción #11, F) . MS (AP) m/z 382, 384 [M+l]+. N- [ (3-Bromo-4-fluorofenil) (2-cianofenil) metileno] -2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema de reacción #11, F) Una mezcla de 2- ( 3-bromo-4-fluorobenzoil ) benzonitrilo (Esquema de reacción #11, E) y tetraetil ortotitanato (solución en tetrahidrofurano 1 M, 18.3 mL, 18.3 mmol) fue agitada durante 5 minutos, luego 2-metil-2-propanosulfinamida (1.11 g, 9.13 mmol) fue añadida y la mezcla resultante fue calentada hasta el reflujo toda la noche. Cuando la reacción se había enfriado hasta la temperatura ambiente, metanol, bicarbonato de sodio acuoso saturado y etil acetato fueron añadidos. Después de filtrar la mezcla de reacción a través de una almohadilla de sulfato de sodio, el filtrado fue concentrado. La purificación del residuo por cromatografía de columna usando cloroformo como el eluente dio el compuesto del título (1.22 g, 30 % durante 2 pasos). 1ti NMR (CDC13) d 7.90 -7.69 (m, 3 H) , 7.68 - 7.39 (m, 3 H) , 7.18 (t, J = 8.21 Hz, 1 H) , 1.38 (br s, 9 H) ; MS (AP) m/z 407, 409 [ +l]+. 2- (3-Bromo- 4-f'luorobenzoil) benzonitrilo (Esquema de reacción #11, E) A una solución a -20 °C de 2-cianofenilzinc bromuro (0.5 M en tetrahidrofurano, 20 mL, 10 mmol) fue añadida una solución de cianuro de cobre (0.94 g, 10.5 mmol) y bromuro de litio (1.82 g, 21.0 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) , se dejó que la reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente, después de 15 minutos la mezcla de reacción fue enfriada nuevamente hasta -25 °C. Una solución de 3-bromo-4- fluorobenzoil cloruro (1.45 g, 10.5 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) fue añadida, la mezcla de reacción fue agitada a -25 °C 1 h y a temperatura ambiente toda la noche. Después de particionar entre cloruro de amonio acuoso y dietiléter, la fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada para dar el producto del titulo crudo el cual fue usado sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 304, 306 [M+l]+.
Ejemplo 69 1- [4-Fluoro-3- (5-fluoropiridin-3-il) fenil] -1-piridin lH-isoindol-3-amina 0.75 acetato El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3- bromo-4-fluorofenil ) -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #11, G) como se describió en el Ejemplo 67 (Esquema de reacción #10, D) en 31 % de rendimiento usando 3-fluoro-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) piridina. ?? NMR (DMSO-d6) d 8.63 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) , 8.57 - 8.51 (m, 1 H) , 8.50 - 8.42 (m, 2 H) , 7.95 - 7.86 (m, 2 H) , 7.85 - 7.78 (m, 1 H) , 7.56 - 7.46 (m, 4 H) , 7.36 - 7.27 (m, 3 H) , 6.96 (br s, 2 H) , 1.91 (s, 2.5 H) ; MS (ESI) m/z 399 [M+l]\ ESQUEMA DE REACCIÓN 12 ESQUEMA DE REACCIÓN 5, EJEMPLO N 1- (3-Bromofenil) -1- (3-fluoropiridin-4-il) -1H-isoindol (Esquema de reacción #12, I) A una solución a -78 °C de diisopropilamina (0.77 mL, 5.50 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) fue añadido n- butillitio (2.5 M en hexano, 2.20 mL, 5.50 mmol) , la mezcla fue agitada 0.5 h y luego una solución de 3-fluoropiridina (0.47 mL, 5.50 mmol) en tetrahidrofurano (2 m L) fue añadida y después de otra 0.5 h N- [ ( 3-bromofenil ) (2-cianofenil ) metileno] -2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema de reacción #5, N) (1.95 g, 5.0 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) fue añadida. Después de 1.5 h a -78 °C agua fue añadida, la mezcla fue extraída con etil acetato, la fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada. El residuo fue disuelto en metanol (40 mL) y tratado con ácido clorhídrico (2 M en dietiléter, 5 mL, 10.0 mmol) toda la noche. Después de la evaporación, el residuo fue particionado entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloroformo, la fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y evaporada. La purificación del residuo por cromatografía de columna usando un gradiente escalonado de metanol en cloroformo (0-10%) como el eluente dio el compuesto del título (1.22 g, 64 %) . XH NMR (CDC13) d 8.43 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) , 8.35 (d, J = 5.05 Hz, 1 H) , 7.76 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) , 7.60 - 7.50 (m, 3 H) , 7.45 - 7.37 (m, 2 H), 7.37 - 7.33 (m, 1 H) , 7.20 - 7.13 (m, 2 H) , 5.37 (br s, 2 H) ; MS (AP) m/z 382, 384 [ +l]+.
Ejemplo 70 1- (3-Bromo-4-fluorofenil) -1- (3-fluoropiridin-4-il) -1H-isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado comenzando a partir de N- [ ( 3-bromo-4-fluorofenil ) ( 2-cianofenil ) metileno] -2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema de reacción #11, F) como se describió en el Esquema de reacción #12, I en 74 % de rendimiento. ?? NMR (DMSO-d6) d 8.46 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) , 8.38 (d, J = 5.05 Hz, 1 H) , 7.89 - 7.71 (m, 2 H) , 7.66 - 7.53 (m, 2 H), 7.44 - 7.35 (m, 2 H) , 7.19 - 7.13 (m, 1 H) , 7.05 (t, J = 8.34 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 400, 402 [ +l]+.
Ejemplo 71 1- (3-Fluoropiridin-4-il) -1- [3- (5-fluoropiridin-3 fenil] -lH-isoindol-3-amina 0.5 acetato El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3-bromofenil) -1- ( 3-fluoropiridin-4-il ) -lH-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #12, I) como se describió en el Esquema de reacción #10, D en 57 % de rendimiento usando 3-fluoro-5-(4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridina. 1H NMR (DMSO-de) d 8.58 - 8.52 (m, 1 H) , 8.49 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) , 8.37 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) , 8.27 (d, J = 4.80 Hz, 1 H) , 7.88 -7.82 (m, 1 H) , 7.81 - 7.72 (m, 2 H) , 7.60 - 7.53 (m, 1 H) , 7.51 - 7.40 (m, 3 H) , 7.35 (t, J = 7.71 Hz, 1 H) , 7.30 - 7.25 (m, 1 H), 7.21 (dd, J = 6.82, 5.05 Hz, 1 H) , 6.95 (br s, 2 H) , 1.84 (s, 1.4 H); MS (ESI) m/z 399 [M+l]+.
Ejemplo 72 1- (3-Fluoropiridin-4-il) -1- (3-pirimidin-5-ilfenil) -1H-isoindol-3-amina 1.25 acetato El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3-bromofenil) -1- (3-fluoropiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #12, I) como se describió en el Esquema de reacción #10, D en 91 % de rendimiento usando ácido pirimidin-5-il borónico. XH N R (DMS0-d6) d 9.10 (s, 1 H) , 8.91 (s, 2 H) , 8.37 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) , 8.27 (d, J = 5.05 Hz, 1 H) , 7.81 - 7.74 (m, 2 H) , 7.62 - 7.56 (m, 1 H) , 7.52 - 7.48 (m, 1 H) , 7.46 - 7.34 (m, 3 H) , 7.33 - 7.27 (m, 1 H) , 7.21 (dd, J = 6.82, 5.05 Hz, 1 H) , 6.95 (br s, 2 H) , 1.84 (s, 3.6 H) ; MS (ESI) m/z 382 [M+l]+.
Ejemplo 73 1- (3-Fluoropiridin-4-il) -1- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -lH-isoindol-3-amina 1.25 acetato El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3- bromofenil) -1- ( 3-fluoropiridin-4-il ) -lH-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #12, I) como se describió en el Esquema de reacción #10, D en 47 % de rendimiento usando ácido (2- fluoropiridin-3-il) borónico. XH N R (DMS0-d6) d 8.38 (d, J = 2.78 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 5.05 Hz, 1 H) , 8.17 - 8.12 (m, 1 H) , 7.96 - 7.88 (m, 1 H) , 7.80 - 7.74 (m, 1 H) , 7.71 - 7.65 (m, 1 H) , 7.48 - 7.31 (m, 6 H) , 7.27 - 7.20 (m, 2 H) , 6.93 (br s, 2 H) , 1.89 (s, 3.9 H) ; MS (ESI) m/z 397 [M-l]-.
Ejemplo 74 1- (3-Fluoropiridin-4-il) -1- (4-fluoro-3-pirimidin-5- ilfenil) -lH-isoindol-3-amina 1.25 acetato El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3- bromo-4-fluorofenil ) -1- ( 3-fluoropiridin-4-il ) -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 70) como se describió en el Esquema de reacción #10, D en 47 % de rendimiento usando ácido pirimidin-5-il borónico. 1H NMR (DMS0-d6) d 9.00 (s, 1 H) , 8.70 (d, J = 1.26 Hz, 2 H) , 8.24 (d, J = 3.03 Hz, 1 H) , 8.13 (d, J = 5.05 Hz, 1 H), 7.68 - 7.60 (m, 2 H) , 7.35 - 7.24 (m, 3 H) , 7.24 - 7.18 (m, 1 H) , 7.11 (dd, J = 10.11, 8.84 Hz, 1 H) , 7.05 (dd, J = 6.82, 5.05 Hz, 1 H) , 6.82 (br s, 2 H) , 1.88 (s, 3.8 H) ; MS (ESI) m/z 400 [M+l]+.
Ejemplo 75 1- [4-Fluoro-3- (5-fluoropiridin-3-il) fenil] -1- (3-fluoropiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina 1.5 acetato El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3-bromo-4-fluorofenil ) -1- (3-fluoropiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 70) como se describió en el Esquema de reacción #10, D en 26 % de rendimiento usando 3-fluoro-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridina. ¾ NMR (DMSO-d6) d 8.41 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) , 8.30 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) , 8.25 (d, J = 2.78 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 4.80 Hz, 1 H) , 7.59 - 7.70 (m, 3 H) , 7.35 - 7.27 (m, 2 H) , 7.25 - 7.15 (m, 2 H) , 7.13 - 7.03 (m, 2 H), 6.83 (br s, 2 H) , 1.89 (s, 4.3 H) ; MS (ESI) m/z 415 [M-l]-.
Ejemplo 76 1- [4-Fluoro-3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil]-l-(3-fluoropiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina 1.5 acetato El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3-bromo-4-fluorofenil ) -1- ( 3-fluoropiridin-4-il ) -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 70) como se describió en el Esquema de reacción #10, D en 21 % de rendimiento usando ácido (2-fluoropiridin-3-il) borónico. XH NMR (DMSO-d6) d 8.25 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) , 8.16 - 8.06 (m, 2 H) , 7.79 - 7.69 (m, 1 H) , 7.67 - 7.60 (m, 1 H) , 7.60 - 7.54 (m, 1 H) , 7.36 - 7.22 (ra, 3 H) , 7.21 - 7.11 (m, 2 H) , 7.11 - 7.03 (m, 2 H) , 6.82 (br s, 2 H) , 1.87 (s, 4.3 H) ; MS (ESI) m/z 415 [M-l]-. ESQUEMA DE REACCIÓN 13 Ejemplo 77 5- [3- (3-Amino-l-piridin-4-il-lH-isoindol-l-il) fenil] tinonitrilo acetato (Esquema de reacción #13 , J) Una mezcla de 5-bromo-3-cianopiridina (0.073 g, 0.40 mmol), hexametildiestaño (0.13 g, 0.40 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.012 g, 0.010 mmol) y dimetoxietano (2 mL) bajo una atmósfera de argón fue irradiada en un microondas a 130 °C durante 1 h. 1- ( 3-Bromofenil ) -1-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #9, C) (0.073 g, 0.20 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.012 g, 0.010 mmol) fueron añadidos a la mezcla de reacción y el calentamiento fue continuado durante 2 h a 100 °C. La mezcla de reacción fue filtrada y particionada entre agua y etil acetato, la fase orgánica fue concentrada y el residuo fue purificado por HPLC preparativa, lo cual dio el compuesto del titulo (0.017 g, 23 %). 1 N R (DMSO-d6) d 8.97 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) , 8.93 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) , 8.48 (t, J = 2.02 Hz, 1 H) , 8.43 - 8.34 (m, 2 H) , 7.91 - 7.85 (m, 1 H) , 7.78 - 7.73 (m, 1 H) , 7.66 - 7.57 (m, 2 H) , 7.48 - 7.35 (m, 4 H) , 7.23 (d, J = 6.06 Hz, 2 H) , 6.91 (br s, 2 H) , 1.83 (s, 2.9 H) ; MS (ESI) m/z 388 [M+l]+.
ESQUEMA DE REACCIÓN 14 Ejemplo 78 6-Fluoro-l- (4-metoxifenil) -1- (3-pirimidin-5-ilfenil) -1H-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #14, N) Una mezcla de 1- ( 3-bromofenil ) -6-fluoro-1-metoxifenil ) -lH-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #14, 15 (77 mg, 0.187 mmol), ácido pirimidin-5-il borónico (30 mg, 0.243 mmol), aducto de [1,1'-bis (difenilfostino) ferroceno] paladio (II) dicloruro diclorometano (15.5 mg, 0.019 mmol) y carbonato de cesio (183 mg, 0.561 mmol) en una mezcla de dimetoxietano, agua y etanol (6:3:1, 5 mL) fue irradiada con un microondas a 130 °C, bajo una atmósfera de argón durante 15 min. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla fue filtrada, concentrada en vacío y purificada por HPLC preparativa para dar 10.3 mg (13.4 % de rendimiento): ?? NMR (CDC13) d 9.17 (s, 1 H) , 8.87 (s, 2 H) , 7.53 (m, 1 H) , 7.48 - 7.37 (m, 4 H) , 7.24 (m, 3 H) , 7.12 (m, 1 H), 6.82 (m, 2 H) , 3.78 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 411 [M+l]+. 1- (3-Bromofeníl) -6-fluoro-l- (4-metoxifenil) -lü-isoindol- 3-amina (Esquema de reacción #14, M) El compuesto del titulo fue preparado como se describió en el Esquema de reacción #5, O usando N- [ ( 3-bromofenil ) (2-ciano-5-fluorofenil)metileno] -2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema de reacción #14, L) como material de partida (73.5 % de rendimiento): ?? NMR (CDC13) d 7.45 (t, J = 1.77 Hz, 1 H) , 7.41 (dd, J = 8.21, 4.67 Hz, 1 H) , 7.37 (m, 1 H) , 7.25 - 7.17 (m, 4 H), 7.19 - 7.09 (m, 2 H) , 6.81 (m, 2 H) , 3.78 (s, 3 H) .
N- [ (3-bromofenil) (2-ciano-5-fluorofenil) metileno] -2- 5 metilpropano-2-sulfinamida (Esquema de reacción #14, L) J Q El compuesto del título fue preparado como se describió en el Esquema de reacción #5, N usando 2- ( 3-bromobenzoil ) -4- fluorobenzonitrilo (Esquema de reacción #14, K) como material de partida (55 % de rendimiento): XH NMR (CDC13) d 7.82 - 7.72 (m, 2 H), 7.67 (m, 1 H) , 7.45 (m, 1 H) , 7.30 (m, 2 H) , 7.12 15 (m, 1 H) , 1.39 (br s, 9 H) . 2- (3-Bromobenzoil) - 4-fluorobenzonitrilo (Esquema de reacción #14, K) Una suspensión de 0.1 g/mL de polvo de zinc altamente activado en tetrahidrofurano (33 mL, 50 mmol) fue transferida a través de una cánula a una solución de 2-bromo-4- 25 fluorobenzonitrilo (5.0 g, 25 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 h y luego sonicada con ultrasonido durante 30 min. El exceso de zinc se dejó asentar toda la noche a -20 °C. La solución en la parte superior fue transferida a través de una cánula a otro frasco bajo una atmósfera de argón y enfriada hasta -20 °C. A esto fue añadida una solución del complejo CuCNx2LiBr 1 en tetrahidrofurano (26.3 mL) . La solución resultante fue agitada a -20 °C durante 10 min y a 0 °C durante 25 min, luego fue enfriada hasta -25 °C y 3-bromobenzoil cloruro fue añadido. La mezcla fue agitada durante 1 h mientras la temperatura fue mantenida entre -25 °C y -15 °C, y luego fue almacenada en un refrigerador a 0 °C durante dos días y medio. La reacción fue apagada por la adición de solución de cloruro de amonio saturado. La mezcla fue diluida con etil acetato, las fases fueron separadas y la fase orgánica fue lavada con ácido clorhídrico 1 y solución de carbonato de sodio 1 M, secada sobre sulfato de magnesio y evaporada. La purificación por cromatografía de columna usando un gradiente de concentración gradualmente creciente de etil acetato en heptano (0-40 %) dio 5.58 g del producto del título (73 % de rendimiento): XH NMR (CDC13) d 7.96 (t, J = 1.64 Hz, 1 H) , 7.88 (dd, J = 8.46, 4.93 Hz, 1 H) , 7.80 (m, 1 H) , 7.72 (m, 1 H) , 7.44 - 7.37 (m, 2 H) , 7.35 (dd, J=8.08, 2.53 Hz, 1 H) ; MS (El) m/z 304, 306 [M+l]+. Ejemplo 79 6-Fluoro-l- (4-metoxifenil) -1- (3-piridin-3-ilfenil) isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue preparado como se describió en el Ejemplo 78 (Esquema de reacción #14, N) usando ácido piridin-3-il borónico (15 % de rendimiento) : 1H N R (CDC13) d 8.76 (dd, J = 2.40, 0.88 Hz, 1 H) , 8.56 (dd, J = 4.80, 1.52 Hz, 1 H) , 7.80 (m, 1 H) 7.53 (m, 1 H) , 7.46 (m, 1 H) , 7.42 -7.36 (m, 2 H), 7.36 - 7.30 (m, 2 H) , 7.27 -7.23 (m, 3 H) , 7.12 (m, 1 H) , 6.82 (m, 2 H) , 3.79 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 410 [M+l]+.
Ejemplo 80 6-Fluoro-l- (3 ' -metoxibifenil -3-il) -1- (4-metoxifenil) -1H-isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue preparado como se describió en el Ejemplo 78 (Esquema de reacción #14, N) usando ácido (3-metoxifenil) borónico (23 % de rendimiento) : XH N R (CDC13) d 7.53 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H) , 7.39 (dd, J = 8.34, 4.55 Hz, 1 H), 7.28 (m, 6 H) , 7.09 (m, 2 H) , 7.04 (m, 1 H) , 6.87 (m, 1 H), 6.81 (m, 2 H) , 3.83 (s, 3 H) , 3.78 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 439 [M+l]+.
Ejemplo 81 6-Fluoro-l- (4-metoxifenil) -1- [3- (5-metoxipiridin-3-il) fenil] -lH-isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue preparado como se describió en el Ejemplo 78 (Esquema de reacción #14, N) usando ácido (5-metoxipiridin-3-il ) borónico (42 % de rendimiento): 1H NMR (CDC13) d 8.36 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) , 8.26 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) , 7.53 (m, 1 H) , 7.44 (m, 2 H) , 7.38 (m, 1 H) , 7.34 (m, 1 H), 7.30 (dd, J = 2.78, 1.77 Hz, 1 H) , 7.24 (m, 3 H) , 7.12 (m, 1 H) , 6.82 (m, 2 H) , 3.89 (s, 3 H) , 3.78 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 440 [M+l] + .
Ejemplo 82 1- (3-Bromofenil) -6-fluoro-l-piridin-4-il-lH-isoindol El compuesto del titulo fue preparado como se describió en el Esquema de reacción #9, C usando N- [ ( 3-bromofenil ) (2-ciano-5-fluorofenil ) metileno] -2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema de reacción #14, L) como material de partida (90 rendimiento): 1H NMR (CDC13) 5.8~46..m, 2 H) , 7.83 (dd, 8.46, 4.93 Hz, 1 H) , 7.75 (dd, J = 8.97, 2.15 Hz, 1 H) , 7. 7.43 (m, 2 H), 7.37 - 7.31 (m, 2 H) , 7.30 - 7.23 (m, 3 6.98 (br s, 2 H) .
Ejemplo 83 6-Fluoro-l-piridin-4-il-l- (3-piridin-3-ilfenil) -1H-isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue preparado como se describió 5 en el Ejemplo 78 (Esquema de reacción #14, N) usando ácido piridin-3-il borónico y 1- ( 3-bromofenil ) -6-fluoro-l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 82) (18.5 % de rendimiento): 1H NMR (DMSO-dg) d 8.77 (m, 1 H) , 8.55 (dd, J = 4.80, 1.52 Hz, 1 H), 8.46 (m, 2 H) , 7.95 (m, 1 H) , 7.87 - 7.81 (m, 2 H) , 7.59 (m, 2 H), 7.47 (m, 1 H) , 7.39 - 7.44 (m, 2 H) , 7.37 - 7.31 (m, 3 H) , 6.96 (br s, 2 H) ; MS (ESI) m/z 381 [M+l]+.
Ejemplo 84 6-Fluoro-l-piridin-4-il-l- (3-pirimidin-5-ilfenil) soindol-3-amina El compuesto del titulo fue preparado como se describió en el Ejemplo 78 (Esquema de reacción #14, N) usando ácido pirimidin-5-il borónico y 1- ( 3-bromofenil ) -6-fluoro-l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 82) (26 % de rendimiento) : XH NMR (CDC13) d 9.19 (s, 1 H) , 8.87 (s, 2 H) , 8.55 (m, 2 H) , 7.53 - 7.45 (m, 4 H) , 7.36 (m, 1 H) , 7.29 - 7.25 (m, 3 H) , 7.20 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 382 [M+l]+.
Ejemplo 85 6-Fluoro-l- [3- (5-metoxipiridin-3-il) fenil] -1-piridin [-isoindol-3-amina El compuesto del título fue preparado como se describió en el Ejemplo 78 (Esquema de reacción #14, N) usando ácido (5-metoxipiridin-3-il ) borónico y 1- ( 3-bromofenil ) -6-fluoro-1-piridin-4-il-1H_isoindol-3-amina (Ejemplo 82) (16 % de rendimiento): 1H NMR (CDC13) d 8.54 (m, 2 H) , 8.36 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) , 8.28 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) , 7.52 - 7.45 (m, 3 H) , 7.42 (m, 1 H) , 7.32 - 7.25 (m, 5 H) , 7.18 (m, 1 H) , 3.90 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 411 [M+l]+.
Ejemplo 86 6-Fluoro-l- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -1-piridin—4-il-lH-isoindol-3-amina El compuesto del título fue preparado como se describió en el Ejemplo 78 (Esquema de reacción #14, N) usando ácido (2-fluoropiridin-3-il ) borónico y 1- ( 3-bromofenil ) -6-fluoro-1-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 82) (22.5 % de rendimiento): XH NMR (CDC13) d 8.54 (m, 2 H) , 8.18 (m, 1 H) , 7.79 (m, 1 H) , 7.50 (m, 1 H) , 7.48 - 7.39 (m, 3 H) , 7.32 (m, 1 H), 7.29 - 7.23 (m, 4 H) , 7.18 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 399 [M+l]+.
Ejemplo 87 1- (3-Bromofenil) -1- (4-metoxifenil) -lH-isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue preparado en 2.8 % de rendimiento como se describió en el Esquema de reacción #3, I y purificado por cromatografía de columna usando 0-10 % metanol en diclorometano seguido por cromatografía de columna usando etil acetato : metanol 4:1 + 1 % ácido acético: 1H NMR (400 MHz) d 7.82 - 7.58 (m, 3 H) , 7.58 - 7.49 (m, 1 H) , 7.45 -7.41 (m, 1 H), 7.36 - 7.24 (m, 3 H) , 7.19 - 7.12 (m, 2 H) , 6.96 - 6.86 (m, 2 H) , 3.73 (s, 3 H) , 1.91 (s, 3 H) ; MS (ES) m/z 393, 395 [M+l]+.
Ejemplo 88 1- (3 ' , 5 ' -Diclorobifenil -3-il) -1- (4-metoxifenil) -1H-isoindol-3-amina acetato El compuesto del título fue preparado como se describió en el Ejemplo 78 (Esquema de reacción #14, N) comenzando a partir de 1- ( 3-bromofenil ) -1- ( 4-metoxifenil ) -lH-isoindol-3-amina acetato (Ejemplo 87) y ácido ( 3 , 5-diclorofenil ) borónico en 28 % de rendimiento: 1H NMR (DMSO-d6) d 7.78 - 7.74 (m, 2 H), 7.59 - 7.52 (m, 5 H) , 7.47 - 7.41 (m, 2 H) , 7.41 - 7.34 (m, 2 H), 7.23 - 7.18 (m, 2 H) , 6.82 - 6.77 (m, 2 H) , 3.69 (s, 3 H) , 1.88 (s, 3 H) ; MS (ES) m/z 459, 461, 463 [M+l]+.
ESQUEMA DE REACCIÓN ESQUEMA DE REACCIÓN 5, N O 1- (3-Bromofenil) - l-ciclopropil-lW-isoindol-3-amina acetato (Esquema de reacción 15, O) 16 Bromuro ciclopropilmagnesio (7.20 mL, 3.60 mmol, 0.5 M en tetrahidrofurano) fue añadido en forma de gotas a W-[(3-bromofenil ) (2-cianofenil ) metileno] -2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema de reacción #5, N) (1.00 g, 2.57 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La reacción fue calentada hasta 30 °C y agitada durante 2.5 h, luego enfriada hasta 0 °C. La reacción fue apagada con metanol (5 mL) y extraída dos veces con etil acetato. Las fases orgánicas fueron mezcladas, lavadas (cloruro de amonio acuoso saturado y agua) , secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas. La cromatografía de columna usando solución con gradiente desde diclorometano hasta diclorometano : amoniaco 3.5 M en metanol 97:3 seguido por HPLC preparativa (Columna: Gemini C8; Fase móvil: 35 % acetonitrilo en acetato de amonio 0.1 M /agua; Flujo: 1 mL/min) proporcionó 0.108 g (11 % de rendimiento) del compuesto del título: XH NMR (DMSO-d6) d 7.72 - 7.69 (m, 1 H) , 7.62 - 7.57 (m, 3 H) , 7.40 - 7.35 (m, 3 H) , 7.25 (t, J = 7.78 Hz, 1 H) , 1.89 (s, 3 H) , 1.86 - 1.81 (m, 1 H) , 0.46 - 0.35 (m, 2 H), 0.21 - 0.13 (m, 1 H) , -0.09 - -0.02 (m, 1 H) ; MS (ES) m/z 327, 329 [M+l]+.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Esquema §5, N Ejemplo 89 1- (3-Bromofenil) -l-isopropil-lH-isoindol-3-amina hidrocloruro (Esquema de reacción #16, P) Cloruro de isopropilmagnesio (1.56 mL, 3.08 mmol, 2 M en tetrahidrofurano) fue lentamente y en forma de gotas añadido a N- [ ( 3-bromofenil ) ( 2-cianofenil ) metileno] -2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema de reacción #5, N) (1.00 g, 2.57 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La reacción fue calentada hasta 30 °C y agitada durante 3 h y luego enfriada hasta 0 °C. La reacción fue apagada con agua (5 mL) y extraída dos veces con etil acetato. Las fases orgánicas fueron mezcladas y lavadas con cloruro de amonio acuoso saturado. El producto fue extraído cinco veces con ácido clorhídrico 2 M y una vez con ácido clorhídrico 6 . La fase de agua fue neutralizada con hidróxido de sodio y extraída dos veces con etil acetato. La fase orgánica fue concentrada. La cromatografía de columna usando 20-100 % cloroformo saturado con amoniaco en cloroformo y 0-100 % cloroformo saturado con amoniaco en cloroformo no produjo el producto puro. La purificación adicional fue hecha por HPLC preparativa usando 5-100 % acetonitrilo en acetato de amonio 0.1 M /agua seguido por HPLC preparativa (Columna: Gemini C8) usando acetonitrilo: agua 37:63 + 1 % ácido trifluoroacético . El residuo fue particionado entre etil acetato y bicarbonato de sodio. La fase orgánica fue lavada (agua), secada sobre sulfato de magnesio y concentrada. El residuo fue disuelto en ácido clorhídrico en dietil éter (0.13 mL, 1 ) , agitado durante 1 h a temperatura ambiente y luego concentrado para dar 30.1 mg (3.2 % de rendimiento) del compuesto del título: XH NMR (DMSO-d6) d 8.27 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) , 7.92 (d, J = 7.78 Hz, 1 H) , 7.84 - 7.76 (m, 2 H) , 7.70 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) , 7.64 (t, J = 7.53 Hz, 1 H) , 7.57 - 7.52 (m, 1 H), 7.39 (t, J = 7.91 Hz, 1 H) , 3.17 - 3.07 (m, 1 H) , 0.88 (d, J = 7.03 Hz, 3 H) , 0.51 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) ; S (ES) m/z 329, 331 [M+l]+.
ESQUEMA DE REACCIÓN 17 ESQUEMA DE REACCIÓN 5, N Q 1- (3-Bromofenil) -1-isopropil-lü-isoindol-3-amina acetato (Esquema de reacción #17, Q) Isopropillitio (0.88 mL, 0.616 mmol, 0.7 M en pentano) fue añadido, en forma de gotas, a N- [ (3-bromofenil) (2-cianofenil ) metileno] -2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema de reacción #5, N) (0.200 g, 0.514 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a -78 °C. La temperatura se dejó elevar hasta -25 °C después de 2 h de agitación. La reacción fue apagada con agua (2 mL) y extraída con etil acetato. La fase orgánica fue lavada (agua y salmuera) , secada sobre sulfato de magnesio y concentrada. El residuo fue disuelto en metanol (5 mL) y ácido clorhídrico (1 mL, 1 M en dietil éter) fue añadido. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h y fue luego concentrada. El residuo fue particionado entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica fue lavada (salmuera) , secada sobre sulfato de magnesio y concentrada. La purificación por cromatografía de columna usando elusión en gradiente desde diclorometano a diclorometano : amoniaco 3.5 en metanol 90:10 y HPLC preparativa dio 9.0 mg (4.5 % de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (CDC13) d 7.97 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) , 7.69 (t, J = 1.89 Hz, 1 H) , 7.67 - 7.63 (m, 1 H) , 7.61 - 7.55 (m, 1 H) , 7.55 - 7.45 (m, 2 H) , 7.43 - 7.35 (m, 1 H) , 7.22 (t, J = 7.96 Hz, 1 H), 2.92 - 2.77 (m, 1 H) , 2.11 (s, 3 H) , 1.02 (d, J = 6.82 Hz, 3 H) , 0.63 (d, J = 6.57 Hz, 3 H) ; MS (ES) m/z 329, 331 [M+l]+.
Ejemplo 90 1- (3-Bromofenil) -l-metil-lH-isoindol-3-amina N-[ (3-Bromofenil) (2-cianofenil) metileno] -2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema de reacción #5, N) (1.00 g, 2.57 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mL) enfriado hasta -78 °C fue añadido en forma de gotas a metil litio (1.93 mL, 3.08 mmol, 1.6 M en dietil éter) en tetrahidrofurano seco (10 mL) a -78 °C bajo una atmósfera de argón. La reacción fue agitada durante 2 h y luego la temperatura se dejó elevar hasta -25 °C. La reacción fue apagada con agua (10 mL) y extraída con etil acetato. Las fases orgánicas fueron mezcladas, lavadas (salmuera, agua) , secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas. La cromatografía de columna fue realizada usando solución con gradiente desde cloroformo a cloroformo : cloroformo saturado con amoniaco 0:100 para proporcionar el producto intermedio, el cual fue luego disuelto en metanol (25 mL) y ácido clorhídrico (5 mL, 1 M en dietil éter) fue añadido. La mezcla de reacción fue agitada durante 23 h, y luego concentrada. El residuo fue particionado entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las fases orgánicas fueron mezcladas, lavadas (salmuera), secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas. La cromatografía de columna usando solución con gradiente desde diclorometano a diclorometano : amoniaco 3.5 M en metanol 95:5 proporcionó 0.456 g (59 % de rendimiento) del compuesto del título: 1ti NMR (D SO-d6) d 7.73 - 7.68 (m, 1 H) , 7.59 - 7.52 (m, 3 H) , 7.39 - 7.33 (m, 3 H) , 7.24 (t, J = 8.03 Hz, 1 H) , 6.59 (br s, 2 H) , 1.66 (s, 3 H) MS (ES) m/z 301, 303 [M+l]+.
Ejemplo 91 3 ' - (3-Amino-l-ciclopropil-lH-isoindol-l-il) -5-metoxibifenil -2-carbonitrilo acetato 17 El compuesto del titulo fue preparado en 51 % de rendimiento como se describió en el Ejemplo 78 (Esquema de reacción #14, N) comenzando a partir de 1- ( 3-bromofenil ) -1-ciclopropil-lH-isoindol-3-amina acetato (Esquema de reacción #15, 0) y 4-metoxi-2- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzonitrilo: XH NMR (DMS0-d6) d 7.89 - 7.84 (m, 2 H) , 7.75 - 7.68 (m, 1 H) , 7.68 - 7.63 (m, 1 H) , 7.56 - 7.51 (m, 1 H) , 7.43 - 7.35 (m, 4 H) , 7.12 (dd, J = 8.66, 2.64 Hz, 1 H) , 7.06 (d, J = 2.51 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H) , 1.92 - 1.83 (m, 4 H) , 0.49 - 0.38 (m, 2 H) , 0.25 - 0.16 (m, 1 H) , -0.04 - 0.03 (m, 1 H) : MS (ES) m/z 380 [M+l]+.
Ejemplo 92 1-Ciclopropil-l- (3-pirimidin-5-ilfenil) -lH-isoindol-3-amina acetato El compuesto del titulo fue preparado en 85 % de rendimiento como se describió en el Ejemplo 78 (Esquema de reacción #14, N) comenzando a partir de 1- ( 3-bromofenil ) -1-ciclopropil-lH-isoindol-3-amina acetato (Esquema de reacción #15, O) y ácido pirimidina-5-il borónico: 1H NMR (DMSO-d6) d 9.19 (s, 1 H) , 9.10 (s, 2 H) , 8.02 (t, J = 1.76 Hz, 1 H) , 7.77 (t, J = 8.03 Hz, 2 H) , 7.64 (dd, J = 7.78, 1.25 Hz, 1 H) , 7.60 - 7.55 (m, 1 H), 7.47 - 7.37 (m, 3 H) , 2.05 - 1.94 (m, 1 H) , 1.87 (s, 3 H), 0.52 - 0.41 (m, 2 H) , 0.28 - 0.17 (m, 1 H) , -0.04 - 0.05 (m, 1 H) ; MS (ES) m/z 327 [M+l]+.
Ejemplo 93 3 ' - (3-Amino-l-metil-lH-isoindol-l-il) -5-metoxibifenil carbonitrilo acetato El compuesto del titulo fue preparado en 49 % de rendimiento como se describió en el Ejemplo 78 (Esquema de reacción #14, N) comenzando a partir de 1- ( 3-bromofenil ) -1-metil-lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 90) y 4-metoxi-2- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzonitrilo: 1ti NMR (DMSO-d6) d 7.86 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) , 7.77 - 7.71 (m, 2 H) , 7.66 -7.62 (m, 1 H), 7.54 - 7.50 (m, 1 H) , 7.41 - 7.35 (m, 4 H) , 7.12 (dd, J = 8.66, 2.64 Hz, 1 H) , 7.06 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) , 3.89 (s, 3 H), 1.89 (s, 3 H) , 1.73 (s, 3 H) ; MS (ES) m/z 354 [M+l]+.
Ejemplo 94 1- (3 ' , 51 -Diclorobifenil -3-il) -1-metil-lH-isoindol amina hidrocloruro El compuesto del título fue preparado como se describió en el Ejemplo 78 (Esquema de reacción #14, N) comenzando a partir de 1- ( 3-bromofenil ) -l-metil-lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 90) (71.4 mg, 0.237) y ácido ( 3 , 5-diclorofenil ) borónico (47.4 mg, 0.249 mmol) con la excepción de que el hidrocloruro fue hecho disolviendo el producto en diclorometano (1 mL) y añadiendo ácido clorhídrico (0.71 mL, 1 M en dietil éter) . La solución fue agitada durante 1 h y fue luego concentrada para proporcionar 31.0 mg (32 % de rendimiento) del compuesto del título: XH NMR (DMS0-d6) d 8.23 (d, J = 7.78 Hz, 1 H) , 7.91 - 7.87 (m, 1 H) , 7.84 - 7.74 (m, 4 H) , 7.71 (d, J = 7.78 Hz, 1 H) , 7.67 - 7.62 (m, 2 H) , 7.47 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.43 - 7.38 (m, 1 H) , 2.06 (s, 3 H) ; S (ES) m/z 367, 369, 371 [M+l]+.
Ejemplo 95 1-Metil-l- (3-pirimidin-5-ilfenil) -lH-isoindol-3-amina acetato El compuesto del título fue preparado en 89 % de rendimiento como se describió en el Ejemplo 78 (Esquema de reacción #14, N) comenzando a partir de 1- ( 3-bromofenil ) -1-metil-lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 90) y ácido pirimidina-5-il borónico con la excepción de que el producto fue purificado por cromatografía de columna usando solución con gradiente desde diclorometano a diclorometano : amoniaco 3.5 en metanol 95:5 antes de la purificación por HPLC preparativa: 1H NMR (D SO-d6) d 9.19 (s, 1 H) , 9.11 (s, 2 H) , 7.94 (t, J = 1.76 Hz, 1 H) , 7.82 - 7.77 (m, 1 H) , 7.70 (dd, J = 6.40, 0.88 Hz, 1 H) , 7.65 - 7.61 (m, 1 H) , 7.54 - 7.50 (m, 1 H) , 7.47 - 7.37 (m, 3 H) , 1.90 (s, 3 H) , 1.80 (s, 3 H) ; MS (ES) m/z 301 [M+l]+.
Ejemplo 96 1- [3- (2-Fluoropiridin-3-il) fenil] -l-metil-lH-isoindol-3-amina acetato El compuesto del titulo fue preparado en 76 % de rendimiento como se describió en el Ejemplo 78 (Esquema de reacción #14, N) comenzando a partir de 1- ( 3-bromofenil ) -1-metil-lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 90) y ácido (2-fluoropiridina-3-il) borónico: XH NMR (DMS0-d6) d 8.27 - 8.20 (m, 1 H), 8.10 - 8.02 (m, 1 H) , 7.80 - 7.73 (m, 1 H) , 7.71 (d, J = 1.25 Hz, 1 H) , 7.66 - 7.61 (m, 1 H) , 7.59 - 7.53 (m, 1 H) , 7.50 - 7.35 (m, 5 H) , 1.87 (s, 3 H) , 1.74 (s, 3 H) ; S (ES) m/z 318 [M+l]+.
Ejemplo 97 1-Isopropil-l- (3-pirimidin-5-ilfenil) -lH-isoindol-3-amina acetato El compuesto del titulo fue preparado como se describió en el Ejemplo 78 (Esquema de reacción #14, N) comenzando a partir de 1- (3-bromofenil) -l-isopropil-lH-isoindol-3-amina hidrocloruro (Ejemplo 89, Esquema de reacción #16, P) (15.0 mg, 0.0410 mmol) , 1- ( 3-bromofenil ) -l-isopropil-lH-isoindol-3- amina acetato (Esquema de reacción #17, Q) (6.5 mg, 0.0167 mmol) y ácido pirimidina-5-il borónico (15.9 mg, 0.128 mmol) para dar 18.2 mg (81 % de rendimiento): XH NMR (DMSO-d6) d 9.19 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) , 9.10 (d, J = 2.14 Hz, 2 H) , 8.06 (d, J, = ,1.23 Hz, 1 H) , 7.85 (d, J = 8.58 Hz, 1 H) , 7.73 (t, J = 9.19 Hz, 2 H) , 7.62 (d, J = 7.66 Hz, 1 H) , 7.48 - 7.31 (m, 3 H), 3.02 - 2.91 (m, 1 H) , 1.89 (s, 3 H) , 0.86 (d, J = 6.74 Hz, 3 H) , 0.43 (d, J = 6.43 Hz, 3 H) ; MS (ES) m/z 329 [M+l]+.
ESQUEMA DE REACCIÓN 18 Ejemplo 98 1- [3- (5-Fluoropiridin-3-il) fenil] -l-metil-lH-isoindol-3- amina acetato (Esquema de reacción #18 , R) 3-Bromo-5-fluoropiridina (205 mg, 1.17 mmol), hexametildiestaño (0.24 mL, 1.17 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (34.0 mg, 0.0294 mmol) fueron disueltos en tetrahidrofurano seco (3 mL) y calentados hasta 130 °C durante 30 min en un microondas. l-(3-Bromofenil ) -l-metil-lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 90) (82.5 mg, 0.274 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (13.5 mg, 0.0117 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción fue calentada hasta 130 °C durante 10 h en un microondas. Ningún producto pudo ser detectado por análisis LC-MS . Óxido de plata (Ag20) (38.3 mg, 0.274 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (13.5 mg, 0.0117 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción fue calentada hasta 130 °C durante 30 min y 150 °C durante 2 h en un microondas. Cuando se enfrió hasta la temperatura ambiente la mezcla fue filtrada y purificada por cromatografía de columna usando solución con gradiente desde diclorometano a diclorometano : amoniaco 3.5 M en metanol 95:5 y HPLC preparativa para dar 20.2 mg (20 % de rendimiento) del compuesto del título: XH NMR (DMSO-d6) d 8.74 (t, J = 1.76 Hz, 1 H) , 8.57 (d, J = 2.76 Hz, 1 H) , 8.07 - 7.99 (m, 1 H) , 7.90 (t, J = 1.63 Hz, 1 H) , 7.78 - 7.72 (m, 1 H) , 7.69 (dd, J = 6.15, 1.88 Hz, 1 H) , 7.62 - 7.55 (m, 1 H) , 7.54 - 7.47 (m, 1 H) , 7.43 - 7.34 (m, 3 H) , 1.87 (s, 3 H) , 1.76 (s, 3 H) ; MS (ES) m/z 318 [M+l]+.
Ejemplo 99 l-(2'-Fluoro-5'-metoxibifenil -3-il) -1- (3-fluoropiridin- 4-il) -lH-isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3-bromofenil) -1- ( 3-fluoropiridin-4-il ) -lH-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #12, I) como se describió en el Ejemplo 67 (Esquema de reacción #10, D) en 73 % de rendimiento usando ácido 2-fluoro-5-metoxifenil borónico. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.45 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) , 8.34 (d, J = 4.80 Hz, 1 H) , 7.88 - 7.82 (m, 1 H) , 7.77 - 7.69 (m, 1 H) , 7.54 - 7.46 (m, 2 H) , 7.45 -7.30 (m, 4 H), 7.27 - 7.15 (m, 2 H) , 7.04 - 6.85 (m, 4 H) , 3.76 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 428 [M+l]+.
Ejemplo 100 1- (2 ' -Fluoro-3 ' -metoxibifenil -3-il) -1- (3-fluoropiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3-bromofenil) -1- ( 3-fluoropiridin-4-il ) -lH-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #12, I) como se describió en el Ejemplo 67 (Esquema de reacción #10, D) en 69 % de rendimiento usando ácido 2-fluoro-3-metoxifenil borónico. XH NMR (DMSO-d6) d 8.26 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) , 8.14 (d, J = 5.05 Hz, 1 H) , 7.67 - 7.61 (m, 1 H) , 7.55 - 7.50 (m, 1 H) , 7.34 - 7.28 (m, 2 H) , 7.21 -7.10 (m, 4 H), 7.07 - 6.92 (ra, 3 H) , 6.77 (br s, 2 H) , 6.74 -6.68 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 428 [M+l]+.
Ejemplo 101 1- (2 ' , 6-Difluoro-3 ' -metoxibifenil fluoropiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3-bromo-4-fluorofenil ) -1- ( 3-fluoropiridin-4-il ) -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 70) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D en 25 % de rendimiento usando ácido 2-fluoro-3-metoxifenil borónico. XH NMR (DMSO-d6) d 8.39 (d, J = 3.03 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 5.05 Hz, 1 H) , 7.83 - 7.73 (m, 1 H) , 7.71 - 7.64 (m, 1 H) , 7.48 - 7.39 (m, 2 H) , 7.29 - 7.11 (m, 6 H), 6.92 (br s, 2 H) , 6.81 - 6.73 (m, 1 H) , 3.79 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 446 [M+l]+.
Ejemplo 102 5- { 3- [3-Amino-l- (3-fluoropiridin-4-il) -lH-isoindol-l-il] fenil} nicotinonitrilo El compuesto del título fue sintetizado a partir de l-(3-bromofenil) -1- (3-fluoropiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #12, I) como se describió en el Ejemplo 77 (Esquema de reacción #13, J) en 37 % de rendimiento. ¾ NMR (DMSO-de) d 8.92 (dd, J = 10.74, 2.15 Hz, 2 H), 8.43 (t, J= 2.15 Hz, 1 H) , 8.34 (d, J= 3.03 Hz, 1 H) , 8.25 (d, J= 5.05 Hz, 1 H) , 7.80 - 7.72 (m, 2 H) , 7.61 - 7.55 (m, 1 H) , 7.54 - 7.50 (m, 1 H) , 7.45 - 7.39 (m, 2 H) , 7.38 - 7.26 (m, 2 H) , 7.17 (dd, J= 6.82, 5.05 Hz, 1 H) , 6.89 (br s, 2 H) ; MS (ESI) m/z 406 [M+l]+.
Ejemplo 103 1- (2 ' -Fluoro-5 ' -metoxibifenil -3-il) -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina El compuesto del título fue sintetizado a partir de l-(3- bromofenil ) -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #9, C) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D en 66 % de rendimiento usando ácido 2-fluoro-3-metoxifenil borónico. XH NMR (DMSO-d6) d 8.31 - 8.23 (m, 2 H), 7.67 - 7.55 (m, 2 H) , 7.34 - 7.25 (m, 3 H) , 7.25 - 7.10 (m, 5 H) , 7.01 (dd, J = 10.11, 8.84 Hz, 1 H) , 6.62 - 6.84 (m, 4 H), 3.58 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 410 [ +l]+.
Ejemplo 104 l-(2'-Fluoro-3'-metoxibifenil -3-il) -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3-bromofenil ) -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #9, C) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D en 50 % de rendimiento usando ácido 2-fluoro-3-metoxifenil borónico. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.42 - 8.32 (m, 2 H), 7.78 - 7.67 (m, 2 H) , 7.44 - 7.34 (m, 3 H) , 7.34 - 7.20 (m, 5 H) , 7.15 - 7.02 (m, 2 H) , 6.92 - 6.74 (ra, 3 H) , 3.78 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 410 [M+l]+.
Ejemplo 105 1- [4-Fluoro-3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -1-piridin [-isoindol-3-amina El compuesto del título fue sintetizado a partir de l-(3-bromo-4-fluorofenil) -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #11, G) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D usando ácido 2-fluoropiridina-3-borónico. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.49 - 8.41 (m, 2 H) , 8.32 - 8.27 (m, 1 H) , 8.04 - 7.95 (m, 1 H) , 7.88 - 7.79 (m, 2 H) , 7.55 -7.40 (m, 5 H) , 7.35 - 7.25 (m, 3 H) , 6.92 (br s, 2 H) ; MS (ESI) m/z 399 [M+l]+.
Ejemplo 106 1- (3-Bromofenil) -1- (2-metoxipirimidin-5-il) -lH-isoindol-3-amina El compuesto del título fue sintetizado como se describió en el Esquema de reacción #8, A comenzando a partir de 5-bromo-2-metoxipirimidina a -100°C en 66 % de rendimiento. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.51 (s, 2 H) , 7.99 - 7.75 (m, 2 H) , 7.56 -7.41 (m, 4 H) , 7.40 - 7.33 (m, 1 H) , 7.26 (t, J = 7.83 Hz, 1 H) , 6.97 (br s, 2 H) , 3.88 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 395, 397 [M+l]+.
Ejemplo 107 1- [3- (2-Fluoropiridin-3-il) fenil] -1- (2-metoxipirimidin-5-il) -lH-isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3-bromofenil) -1- (2-metoxipirimidin-5-il) -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 106) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D en 34 % de rendimiento usando ácido 2-fluoropiridina-3-borónico. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.47 (s, 2 H) , 8.19 - 8.13 (m, 1 H) , 8.01 - 7.91 (m, 1 H) , 7.88 - 7.81 (m, 1 H), 7.77 (d, J = 5.56 Hz, 1 H) , 7.52 - 7.48 (m, 1 H) , 7.46 -7.32 (m, 6 H) , 6.88 (br s, 2 H) , 3.80 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 412 [M+l]+.
Ejemplo 108 1- (2-Metoxipirimidin-5-il) -1- (3-pirimidin-5-ilfenil) soindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3-bromofenil) -1- (2-metoxipirimidin-5-il) -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 106) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D en 54 % de rendimiento usando ácido pirimidina-5-borónico. ¾ NMR (CMSO-c¾) d 9.18 (s, 1 H), 9.05 (s, 2 H), 8.55 (s, 2 H) , 7.98 - 8.11 (m, 1 H) , 7.79 -7.88 (m, 1 H), 7.70 - 7.77 (m, 1 H) , 7.67 (d, J= 7.58 Hz, 1 H) , 7.41 -7.57 (m, 4 H), 6.96 (br s, 2 H) , 3.87 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 395 [M+l]+.
Ejemplo 109 1- (21 -Fluoro-31 -metoxibifenil -3-il) -1- (2-metoxipirimidin-5-il) -lH-isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3- bromofenil) -1- (2-metoxipirimidin-5-il) -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 106) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D en 27 % de rendimiento usando ácido 2-fluoro- 3-metoxifenil borónico. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.55 (s, 2 H) , 7.96 - 7.79 (m, 2 H) , 7.58 - 7.43 (m, 3 H) , 7.43 - 7.34 (m, 3 H) , 7.24 - 7.12 (m, 2 H) , 7.08 - 6.83 (m, 3 H) , 3.88 (s, 3 H) , 3.86 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 441 [M+l]+.
Ejemplo 110 1- (3-Bromofenil) -1- (2-etilpiridin-4-il) -lH-isoindol-3- amina El compuesto del titulo fue sintetizado como se describió en el Esquema de reacción #9, C comenzando a partir de 4- bromo-2-etilpiridina (sintetizado de acuerdo a Comins y otros, J. Org. Chem. 4410) en 45 % de rendimiento. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.41 - 8.34 (m, 1 H) , 7.92 - 7.73 (m, 2 H) , 7.59 - 7.38 (m, 4 H), 7.33 - 7.23 (m, 2 H) , 7.18 - 7.13 (m, 1 H) , 7.10 (dd, J = 5.18, 1.64 Hz, 1 H) , 6.95 (br s, 2 H) , 2.68 (q, J = 7.58 Hz, 2 H) , 1.16 (t, J = 7.58 Hz, 3 H) ; MS (ESI) m/z 392, 394 [M+l]+.
Ejemplo 111 1- (2-Etilpiridin-4-il) -1- (3-pirimidin-5-ilfenil) soindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3-bromofenil) -1- (2-etilpiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 110) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D en 58 % de rendimiento usando ácido pirimidina-5-borónico. ? NMR (DMSO-d6) d 9.11 (s, 1 H) , 8.93 (s, 2 H) , 8.28 (d, J = 5.30 Hz, 1 H) , 7.86 (dd, J = 6.06, 1.77 Hz, 1 H) , 7.80 - 7.68 (m, 1 H) , 7.64 - 7.54 (m, 2 H) , 7.47 - 7.36 (m, 4 H), 7.19 - 7.10 (m, 1 H) , 7.07 (dd, J = 5.18, 1.64 Hz, 1 H) , 6.85 (br s, 2 H) , 2.59 (q, J = 7.58 Hz, 2 H) , 1.08 (t, J = 7.58 Hz, 3 H) ; S (ESI) m/z 392 [M+l]+.
Ejemplo 112 1- (2-Etilpiridin-4-il) -1- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -lH-isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3-bromofenil) -1- ( 2-etilpiridin-4-il ) -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 110) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D en 61 % de rendimiento usando ácido 2-fluoropiridina-3-borónico. XH NMR (DMSO-d6) d 8.28 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 8.20 - 8.11 (m, 1 H) , 7.98 - 7.89 (m, 1 H) , 7.79 -7.71 (m, 2 H) , 7.47 - 7.28 (m, 7 H) , 7.15 - 7.10 (m, 1 H) , 7.06 (dd, J = 5.18, 1.64 Hz, 1 H) , 6.83 (br s, 2 H) , 2.60 (q, J = 7.58 Hz, 2 H) , 1.08 (t, J = 7.58 Hz, 3 H) ; S (ESI) m/z 409 [M+l]+.
Ejemplo 113 1- (3-Bromofenil) -1- (2-isopropilpiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado como se describió en el Esquema de reacción #9, C comenzando a partir de 4- bromo-2-isopropilpiridina (obtenido de acuerdo al procedimiento descrito en Comins y otros, J. Org. Chem. 4410) en 37 % de rendimiento. XH NMR (DMSO-d6) d 8.38 (d, J = 5.05 Hz, 1 H) , 7.88 - 7.75 (m, 2 H) , 7.55 - 7.38 (m, 4 H) , 7.33 -7.23 (m, 2 H) , 7.17 - 7.12 (m, 1 H) , 7.10 (dd, J = 5.31, 1.77 Hz, 1 H) , 6.94 (br s, 2 H) , 3.01 - 2.85 (m, 1 H) , 1.16 (d, J = 6.82 Hz, 6 H) ; MS (ESI) m/z 406, 408 [M+l]+.
Ejemplo 114 1- (2-Isopropilpiridin-4-il) -1- (3-pirimidin-5-ilfenil) soindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3-bromofenil) -1- ( 2-isopropilpiridin-4-il ) -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 113) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D en 58 % de rendimiento usando ácido pirimidina-5-borónico. 1H NMR (DMSO-d6) d 9.11 (s, 1 H) , 8.93 (s, 2 H) , 8.30 (d, J = 5.30 Hz, 1 H) , 7.90 - 7.82 (m, 1 H) , 7.81 - 7.69 (m, 1 H) , 7.65 - 7.53 (m, 2 H) , 7.49 - 7.33 (m, 4 H) , 7.17 - 7.11 (m, 1 H) , 7.07 (dd, J = 5.31, 1.77 Hz, 1 H) , 6.86 (br s, 2 H) , 2.97 - 2.75 (m, 1 H) , 1.08 (d, J = 6.82 Hz, 6 H) ; MS (ESI) m/z 406 [M+l]+.
Ejemplo 115 1- [3- (2-Fluoropiridin-3-il) fenil] -1- (2-isopropilpiridin -lH-isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3-bromofenil) -1- (2-isopropilpiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 113) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D en 42 % de rendimiento usando ácido 2-fluoropiridina-3-borónico. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.29 (d, J = 5.30 Hz, 1 H) , 8.19 - 8.11 (m, 1 H) , 7.97 - 7.90 (m, 1 H) , 7.82 - 7.70 (m, 2 H) , 7.49 - 7.27 (m, 7 H) , 7.18 - 7.11 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 5.31, 1.77 Hz, 1 H) , 6.84 (br s, 2 H) , 2.93 - 2.77 (m, 1 H) , 1.08 (d, J = 6.82 Hz, 6 H) ; MS (ESI) m/z 423 [M+l]+.
Ejemplo 116 1- (3-Bromofenil) -1- (2-fluoropiridin-4-il) -lH-isoindol El compuesto del titulo fue sintetizado como se describió en el Esquema de reacción #9, C comenzando a partir de 4-bromo-2-fluoropiridina. XH NMR (DMSO-d6) d 8.15 (d, J = 5.05 Hz, 1 H) , 7.98 - 7.78 (m, 2 H) , 7.58 - 7.38 (m, 4 H) , 7.37 -7.22 (m, 3 H) , 7.10 - 6.92 (m, 3 H) ; MS (ESI) m/z 382, 384 [ +l]+.
Ejemplo 117 1- (2-Fluoropiridin-4-il) -1- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -lH-isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3-bromofenil) -1- (2-fluoropiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 116) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D en 19 % de rendimiento usando ácido 2-fluoropiridina-3-borónico. 1ti NMR (DMSO-d6) d 8.26 - 8.19 (m, 1 H) , 8.15 (d, J = 5.31 Hz, 1 H) , 8.08 - 7.99 (m, 1 H) , 7.95 - 7.79 (m, 2 H) , 7.59 - 7.38 (m, 7 H) , 7.37 - 7.30 (m, 1 H) , 7.18 - 6.82 (m, 3 H) ; S (ESI) m/z 399 [M+l]+.
Ejemplo 118 1- (3-Bromofenil) -1- (2-metoxipiridin-4-il) -lH-isoindol El compuesto del título fue obtenido como un subproducto en la síntesis de 1- ( 3-bromofenil ) -1- ( 2-fluoropiridin-4-il ) -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 116). XH NMR (DMSO-d6) d 8.12 -8.00 (m, 1 H) , 7.91 - 7.72 (m, 2 H) , 7.61 - 7.36 (m, 3 H) , 7.35 - 7.20 (m, 3 H) , 7.05 - 6.80 (m, 3 H) , 6.64 (s, 1 H) , 3.80 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 394, 396 [M+l]+.
Ejemplo 119 1- [3- (2-Fluoropiridin fenil] -1- (2-metoxipiridin-4- -lH-isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3-bromofenil) -1- (2-metoxipiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 118) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D en 23 % de rendimiento usando ácido 2-fluoropiridina-3-borónico. XH NMR (DMSO-d6) d 8.20 - 8.26 (m, 1 H), 7.97 - 8.09 (m, 2 H) , 7.75 - 7.92 (m, 2 H) , 7.37 - 7.58 (m, 7 H) , 6.78 - 7.10 (m, 3 H) , 6.67 (s, 1 H) , 3.79 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 411 [M+l]+.
Ejemplo 120 1- (3-Bromofenil) -1- (2-cloropiridin-4-il) -lH-isoindol El compuesto del titulo fue sintetizado como se describió en el Esquema de reacción #9, C comenzando a partir de 2-cloro-4-yodopiridina en 85% de rendimiento. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.37 - 8.28 (m, 1 H) , 7.91 - 7.79 (m, 2 H) , 7.59 - 7.43 (m, 4 H), 7.39 - 7.23 (m, 4 H) , 7.04 (br s, 2 H) ; MS (ESI) m/z 398, 400 [M+l]+.
Ejemplo 121 1- (2-Cloropiridin-4-il) -1- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -lH-isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3- bromofenil) -1- ( 2-cloropiridin-4-il ) -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 120) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D en 35 % de rendimiento usando ácido 2- fluoropiridina-3-borónico. XH NMR (D SO-d6) d 8.32 (d, J = 5.31 Hz, 1 H), 8.27 - 8.19 (m, 1 H) , 8.08 - 7.99 (m, 1 H) , 7.96 - 7.81 (m, 2 H) , 7.61 - 7.31 (m, 9 H) , 7.01 (br s, 2 H) ; MS (ESI) m/z 415 [M+l]+.
Ejemplo 122 1- (2-Cloropiridin-4-il) -1- (3-pirimidin-5-ilfenil) -1H- isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3- bromofenil) -1- ( 2-cloropiridin-4-il ) -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 120) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D en 51 % de rendimiento usando ácido pirimidina-5-borónico. t? NMR (D S0-d6) d 9.18 (s, 1 H) , 9.04 (s, 2 H), 8.31 (d, J = 5.30 Hz, 1 H) , 8.06 - 7.94 (m, 1 H) , 7.89 - 7.81 (m, 1 H) , 7.72 - 7.65 (m, 2 H) , 7.57 - 7.45 (m, 4 H) , 7.38 (dd, J = 5.31, 1.52 Hz, 1 H) , 7.36 - 7.33 (m, 1 H) , 7.01 (br s, 2 H) ; MS (ESI) m/z 398 [M+l]+.
Ejemplo 123 1- (3-Bromofenil) -1- (5-fluoropiridin-3-il) -lH-isoindol El compuesto del titulo fue sintetizado como se describió en el Esquema de reacción #9, C comenzando a partir de 3- bromo-5-fluoropiridina en 80% de rendimiento. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.52 - 8.38 (m, 2 H) , 7.95 - 7.79 (m, 2 H) , 7.60 - 7.40 (m, 5 H) , 7.39 - 7.32 (m, 1 H) , 7.31 - 7.21 (m, 1 H) , 7.01 (br s, 2 H) ; MS (ESI) m/z 382, 384 [M+l]+.
Ejemplo 124 1- (5-Fluoropiridin-3-il) -1- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -lH-isoindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3-bromofenil) -1- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 123) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D en 26 % de rendimiento usando ácido 2-fluoropiridina-3-borónico. XH N R (DMSO-d6) d 8.35 - 8.45 (m, 2 H), 8.12 - 8.21 (m, 1 H) , 7.92 - 8.01 (m, 1 H) , 7.83 - 7.90 (m, 1 H) , 7.73 - 7.82 (m, 1 H) , 7.33 - 7.56 (m, 8 H) , 6.91 (br s, 2 H) ; MS (ESI) m/z 399 [M+l]+.
Ejemplo 125 1- (5-Fluoropiridin-3-il) -1- (3-pirimidin-5-ilfenil) soindol-3-amina El compuesto del titulo fue sintetizado a partir de l-(3-bromofenil) -1- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 123) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D en 41 % de rendimiento usando ácido pirimidina-5-borónico. XH NMR (DMSO-d6) d 9.18 (s, 1 H) , 9.04 (s, 2 H), 8.49 (t, J = 1.77 Hz, 1 H) , 8.45 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.08 - 8.02 (m, 1 H) , 7.90 - 7.80 (m, 1 H) , 7.74 - 7.64 (m, 2 H) , 7.62 - 7.43 (m, 5 H) , 6.98 (br s, 2 H) ; MS (ESI) m/z 382 [M+l]+.
Ejemplo 126 1- (3-Bromo-4-fluorofenil) -1- (4-metoxi-3-metilfenil) -1H-isoindol-3-amina Una solución de 4-bromo-l-metoxi-2-metilbenceno (1.21 g, 6.0 mmol) en dietil éter (10 mL) fue añadida en forma de gotas al magnesio (0.22 g, 9.0 mmol) y yoduro. La mezcla resultante fue calentada hasta el reflujo durante 2h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El reactivo preparado fue añadido a una solución de N- (( 3-bromo-4-fluorofenil ) (2-cianofenil)metileno) -2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema de reacción #11 F, 0.82 g, 2.0 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) a 0o. La mezcla fue agitada a 0°C durante lh y luego apagada por adición de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla de reacción fue particionada entre agua y etil acetato, la fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y evaporada. El residuo fue disuelto en metanol (20 mL) y fue tratado con ácido clorhídrico (2M en dietil éter, 2 mL) toda la noche. El solvente fue evaporado y el residuo fue particionado entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloroformo, la fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y evaporada. La purificación por cromatografía flash usando cloroformo : metanol (9:1) proporcionó 0.53 g (63% de rendimiento) del compuesto del título. 1tt NMR (DMSO-d6) d 7.90 - 7.74 (m, 1 H) , 7.74 - 7.67 (m, 1 H) , 7.59 - 7.42 (m, 3 H) , 7.35 - 7.21 (m, 2 H) , 7.12 - 7.00 (m, 2 H) , 6.97 - 6.71 (m, 3 H) , 3.74 (s, 3 H) , 2.06 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 425, 427 [M+l]+.
Ejemplo 127 1- (4-Fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil) -1- (4-metoxi-3- metilfenil) -lH-isoindol-3-amina El compuesto del título fue sintetizado a partir de l-(3- bromo-4-fluorofenil) -1- (4-metoxi-3-metilfenil) -lH-isoindol-3- amina (Ejemplo 126) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D en 41 % de rendimiento usando ácido pirimidina-5-borónico. XH NMR (DMSO-d6) d 9.07 (s, 1 H) , 8.78 (d, J = 1.26 Hz, 2 H) , 7.76 - 7.61 (m, 2 H) , 7.43 - 7.24 (m, 4 H), 7.22 - 7.11 (m, 1 H) , 7.01 - 6.90 (m, 2 H) , 6.88 - 6.54 (m, 3 H) , 3.58 (s, 3 H) , 1.92 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 425 [M+l]+.
Ejemplo 128 1- [4-Fluoro-3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -1- (4-metoxi-3-metilfenil) -lH-isoindol-3-amina El compuesto del título fue sintetizado a partir de l-(3-bromo-4-fluorofenil ) -1- ( -metoxi-3-metilfenil ) -lH-isoindol-3-amina (Ejemplo 126) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D en 5 % de rendimiento usando ácido 2-fluoropiridina-3-borónico. ¾ NMR (DMSO-d6) d 8.54 - 8.46 (m, 1 H), 8.22 - 8.15 (m, 1 H) , 8.05 - 7.84 (m, 2 H) , 7.76 - 7.55 (m, 5 H), 7.53 - 7.41 (m, 1 H) , 7.32 - 7.23 (m, 2 H) , 7.08 -6.78 (m, 3 H), 3.93 (s, 3 H) , 2.27 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 442 [M+l]+.
ESQUEMA DE REACCIÓN 18 Ejemplo 129 6-Cloro-l-piridin-4-il-l- (3-pirimidin-5-ilfenil) soindol-3-amina (Esquema de reacción #18, U) El compuesto del título fue sintetizado a partir de l-(3-bromofenil ) -6-cloro-l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #18 T) como se describió en el Ejemplo 67 Esquema de reacción #10, D en 61 % de rendimiento usando ácido pirimidina-5-borónico. 1H NMR (DMSO-d6) d 9.06 (s, 1 H) , 8.93 (s, 2 H) , 8.47 - 8.44 (m, 1 H) , 8.37 - 8.33 (m, 2 H) , 7.88 (d, J = 1.01 Hz, 2 H), 7.59 - 7.53 (m, 2 H) , 7.43 - 7.33 (m, 2 H) , 7.24 - 7.19 (m, 2 H) , 7.02 (br s, 2 H) ; MS (ESI) m/z 398 [M+l]+. 1- (3-Bromofenil) -6-cloro-l-piridín-4-il-ltt-ísoindol-3-amina 0.3 acetato (Esquema de reacción #18, T) tert-Butillitio (1.7 M en pentano, 2.20 mL, 3.72 mmol) fue añadido a tetrahidrofurano (15 mL) a -105°C bajo una atmósfera de argón. 4-Yodopiridina en tetrahidrofurano (5 mL) fue añadido durante 10 minutos. N- [ ( 1E) - ( 3-Bromofenil ) ( 5-cloro-2-cianofenil ) metileno] -2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema de reacción #18 S, 0.789 g, 1.86 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) fue añadido en forma de gotas. La mezcla fue agitada durante 1.5 h a aproximadamente -90°C, luego la temperatura se dejó elevar lentamente hasta -65°C. La reacción fue apagada con agua (4 mL) y la mezcla de reacción fue además diluida con agua y extraída con etil acetato. Las capas orgánicas fueron mezcladas, lavadas con salmuera y concentradas. El residuo fue disuelto en metanol (15 mL) , y ácido clorhídrico (1 M en dietil éter, 2 mL) fue añadido a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla fue agitada durante el fin de semana, luego concentrada. El residuo fue particionado entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y diclorometano . Las capas orgánicas fueron mezcladas, lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas. La purificación por HPLC preparativa proporcionó 0.249 g (29 % de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.46 (d, J=6.02 Hz, 2 H) , 7.92 (d, J=1.51 Hz, 1 H) , 7.82 (d, J=8.03 Hz, 1 H) , 7.57 (dd, J=8.03, 1.76 Hz, 1 H) , 7.52 - 7.40 (m, 2 H) , 7.36 - 7.22 (m, 4 H) , 6.99 (br. s., 2 H) , 1.90 (s, 1 H) ; MS (ES) m/z 398, 400, 402 [M+H] +.
N- [ (1E)- (3-Bromofenil) (5-cloro-2-cianofenil) metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema de reacción #18, S) Titanio (IV) etóxido (1M en tetrahidrofurano, 7.07 mL, 7.07 mmol) fue añadido a 2- ( 3-bromobenzoil ) -4-clorobenzonitrilo (Esquema de reacción #18 R, 1.03 g, 3.21 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. 2-Metil-2-propanosulfinamida (0.428 g, 3.53 mmol) fue añadido 2 minutos después. La mezcla de reacción fue refluida toda la noche y luego agitada a 50°C durante 24h. La mezcla fue enfriada hasta la temperatura ambiente y diluida con metanol (7 mL) . Bicarbonato de sodio acuoso saturado fue añadido y la mezcla fue diluida con etil acetato. El precipitado gelatinoso formado fue filtrado a través de una almohadilla de sulfato de magnesio (parte superior) y tierra diatomácea (parte inferior) . El filtrado fue concentrado y el residuo fue purificado por cromatografía flash usando etil acetato en heptano (0-40 %) proporcionando 0.956 g (70 % de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (D SO-d6) d 8.01 (d, J=6.53 Hz, 1 H) , 7.95 - 7.75 (m, 3 H) , 7.71 (s, 1 H) , 7.52 - 7.44 (m, 2 H) , 1.28 (s, 9 H) . 2- (3-Bromobenzoil) -4-clorobenzonitrilo (Esquema de reacción #18, R) 2-Bromo-4-clorobenzonitrilo (1.00 g, 4.62 mmol) fue añadido a un complejo de cloruro de isopropilmagnesio x cloruro de litio (1.05 M en tetrahidrofurano, 4.62 mL, 1.05 mmol) a -15°C bajo una atmósfera de argón. Después de agitar durante 1.5 h una solución del complejo CuCNx2LiCl (1M en tetrahidrofurano, 0.092 mL, 0.0924 mmol) y 3-bromobenzoil cloruro fueron añadidos y la temperatura fue elevada a 0°C. Después de 2h de agitación la reacción fue apagada con cloruro de amonio acuoso saturado (10 mL) y diluida con agua. El producto fue extraído con etil acetato y la fase orgánica fue lavada con agua y concentrada. El residuo fue purificado con cromatografía flash usando diclorometano en heptano (0 % a 100 %) proporcionando 1.03 g (70 % de rendimiento) del compuesto del título. XH NMR (DMSO-d6) d 8.12 (d, J=8.28 Hz, 1 H) , 8.00 -7.92 (m, 3 H) , 7.88 (d, J=2.01 Hz, 1 H) , 7.77 (d, J=8.03 Hz, 1 H) , 7.60 - 7.53 (m, 1 H) ; MS (ES) m/z 320, 322 [ +H]+.
Ejemplo 130 1- (3-Pirimidin-5-ilfenil) -1- [6- (trifluorometil) piridin-3-il] -lH-isoindol-3-amina 0.66 acetato 1- (3-Bromofenil) -1- [6- (tri f luorome t i 1) piridin-3-i 1 ] - 1 H- i s o i ndo 1 - 3 -ami na acetato (Ejemplo 52, 0.046 g, 0.09 mmol) , ácido pirimidina-5-borónico (0.023 g, 0.186 mmol), aducto de [1,1'-bi s ( di f eni 1 f os t ino ) fe r roceno ] pa 1 adi o ( I I ) cloruro diclorometano (0.004 g, 0.0046 mmol) y carbonato de cesio (0.092 g, 0.284 mmol) fueron disueltos en 1,2-dimetoxi et ano : etanol : agua (6:3:1, 2 mL) y calentados hasta 130°C durante 20 minutos en un horno microondas. Aducto de [ 1 , 11 -bis (dif enilf ostino) ferroceno] -paladio(II) cloruro diclorometano (0.004 g, 0.0046 mmol) adicional fue añadido y la mezcla resultante fue calentada hasta 130°C durante 20 minutos adicionales. Después de enfriada hasta la temperatura ambiente la mezcla fue filtrada y purificada por HPLC preparativa para dar 0.011 g (26 % de rendimiento) del compuesto del titulo. 1H NMR (MeOD) d 9.12 (s, 1 H) , 9.02 - 8.95 (m, 2 H) , 8.64 (d, J=2.02 Hz, 1 H) , 8.06 - 7.92 (m, 2 H), 7.80 (dd, J=7.96, 2.40 Hz, 2 H), 7.76 - 7.69 (m, 2 H) , 7.68 - 7.61 (m, 2 H), 7.57 (t, J=7.83 Hz, 1 H) , 7.49 - 7.41 (m, 1 H) , 1.94 (s, 2 H) ; MS (ES) m/z 430 [ M-H ] - , m/z 432 [M+ H]+.
Ejemplo 131 3- [3-Amino-l- (2 , 6-dicloropiridin-4-il) -lH-isoindol-l-il] fenil 5-cloro-l , 3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonato (Esquema de reacción #19, E) Hidróxido de sodio acuoso (2.0 M, 0.559 mi, 1.12 mmol) añadido a una solución de 3- ( 3-amino-l- (2 , 6- dicloropiridin-4-il ) -lH-isoindol-l-il) fenol (Esquema de reacción #19, D, 0.069 g, 0.19 mmol) en tetrahidrofurano (ImL) a 0°C. 5-Cloro-l , 3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonil cloruro (0.051 g, 0.22 mmol) fue luego añadido a la mezcla de reacción. Después de 30 minutos la mezcla de reacción fue particionada entre etil acetato y agua. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y evaporada. La purificación por cromatografía flash usando etil acetato seguido por purificación usando HPLC preparativa proporcionó 0.029 g (28% de rendimiento) del compuesto del título. XH NMR (DMSO-d6) d 7.87 - 7.77 (m, 2 H) , 7.56 - 7.48 (m, 2 H), 7.41 - 7.34 (m, 2 H) , 7.29 (s, 2 H) , 7.12 - 7.01 (m, 3 H), 6.91 (d, J=1.77 Hz, 1 H) , 3.74 (s, 3 H) , 1.89 (s, 3 H) ; MS (AP) m/z 562 [M+l] + . 3- (3-Amino-l- (2, 6-dicloropiridin- 4-il) -1H-isoindo1-1-il) fenol (Esquema de reacción #19, D) Tribromuro de boro (0.229 mL, 2.42 mmol) fue añadido a una solución de 1- (2, 6-dicloropiridin-4-il) -1- ( 3-metoxifenil ) -lH-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #19, C, 0.62 g, 1.61 mmol) en diclorometano seco (40 mL) a 0°C. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. La reacción fue apagada por adición de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y extraída con diclorometano. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y evaporada. La purificación por cromatografía flash usando etil acetato proporcionó 0.302 g (51% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.86 - 7.77 (m, 2 H) , 7.53 - 7.46 (m, 2 H) , 7.37 (s, 2 H) , 7.07 (t, J=7.83 Hz, 1 H) , 6.96 (br s, 2 H) , 6.72 - 6.58 (m, 3 H) ; MS (API) m/z 370 [M+l]+. 1- (2, 6-Dicloropiridin- 4-il) -1- (3-metoxifenil) -1H-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #19, C) (E) -N- ( (2-cianofenil) (2, 6-dicloropiridin-4-il ) metileno) -2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema de reacción #19, B, 0.69 g, 1.81 mmol) fue disuelto en tetrahidrofurano seco (20 mL) a 0°C al cual una solución de bromuro 3-metoxifenilmagnesio (1.0 M en tetrahidrofurano, 5.44 mL, 5.44 mmol) en tetrahidrofurano fue añadida. La reacción fue agitada durante 50 minutos y luego apagada por adición de cloruro de amonio acuoso saturado (25 mL) , luego además diluida con hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y extraída con etil acetato. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y evaporada. El residuo fue disuelto en metanol (20 mL) y tratado con hidrocloruro (1.0 M en dietil éter, 3.63 mL, 3.63 mmol) durante 1.5 h y luego tratado con hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y lavado con etil acetato. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y evaporada. La purificación por cromatografía flash usando etil acetato proporcionó 0.621 g (89% de rendimiento) del compuesto del título. XH NMR (CDC13) d 7.59 - 7.43 (m, 4 H) , 7.29 - 7.20 (m, 3 H) , 6.89 - 6.87 (m, 3 H) , 3.75 (s, 3 H) . MS (AP) m/z 384 [M+l]+.
(E) -N- ( (2-Cianofenil) (2 , 6-dicloropiridin- 4-il) metileno) -2-metilpropano-2-sulfinamida (Esquema de reacción #19, B) Etóxido de titanio (IV) (1M en tetrahidrofurano, 10.2 mL, 10.2 mmol) fue añadido a una solución de 2- (2, 6-dicloroisonicotinoil ) benzonitrilo (Esquema de reacción #19, A, 1.0 g , 3.3 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos 2-metil-propanosulfinamida (0.48 g, 3.96 mmol) fue añadida y la mezcla de reacción fue refluida toda la noche. Cantidades adicionales de etóxido de titanio (IV) ( 1M en tetrahidrofurano, 3.0 mL, 3.0 mmol) y 2-metil-propanosulfinamida (0.2 g, 1.6 mmol) fueron añadidas y la mezcla de reacción fue refluida durante 5 h. Después de enfriada hasta la temperatura ambiente, metanol (5 mL) e hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado (0.1 mL) fueron añadidos a la mezcla de reacción. Una precipitación ocurrió y el crudo fue filtrado a través de una almohadilla de sulfato de sodio antes de la evaporación. La purificación por cromatografía flash usando un gradiente escalonado de etilacetato en heptano proporcionó el compuesto del título en 44% de rendimiento. XH NMR (CDC13) d 7.85 - 7.78 (m, 1 H) , 7.78 - 7.70 (m, 1 H) , 7.68 - 7.61 (m, 1 H) , 7.44 - 7.35 (m, 1 H) , 7.32 (s, 2 H) , 1.38 (s, 9 H) . MS (API) m/z 380 [M+l] + . 2- (2, 6-Dicloroisonicotinoil) benzonitrilo (Esquema de reacción #19, A) Una solución preparada mezclando cianuro de cobre (0.94 g, 10.05 mmol) y bromuro de litio (1.82 g, 21.0 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) fue añadida a una solución fría (-20°C) de bromuro de 2-cianofenilzinc (0.5 M en tetrahidrofurano, 20 mL, 10 mmol) en tetrahidrofurano . La mezcla de reacción se dejó alcanzar 0°C y fue agitada durante 15 minutos. La mezcla de reacción fue luego enfriada hasta -30°C antes de que una solución de 2 , 6-dicloro-isonicot ionoil cloruro en tetrahidrofurano (20 mL) se formara cuando el ácido 2 , 6-dicloro-isonicotinico (1.9 g, 10 mmol) fue refluido en tionil cloruro (20 mi) durante 2 h, seguido por coevaporación con tolueno. La mezcla de reacción fue agitada durante 4 h y se dejó alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla fue luego tratada con cloruro de amonio acuoso saturado y extraída con dietiléter. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y evaporada. La purificación por cromatografía flash usando un gradiente escalonado de etilacetato en heptano proporcionó 1.8 g (65%) del compuesto del título. 1 NMR (CDC13) d 7.95 - 7.91 (m, 1 H) , 7.83 - 7.77 (m, 2 H) , 7.69 -7.64 (m, 1 H) , 7.55 (s, 2 H) . MS (??) m/z 277 [M+l]+.
Ejemplo 132 3- [3-Amino-l- (2 , 6-dicloropiridin-4-il) -lH-isoindol fenil 6-cloroimidazo [2,1-Jb] [1,3] tiazol-5-sulfonato El compuesto del título fue sintetizado como se describió en el Ejemplo 131 (Esquema de reacción #19, E) usando 6-cloroimidazo [2,1-B] [1,3] tiazol-5-sulfonil cloruro en 56 % de rendimiento. 1ti NMR (DMSO-d6) d 7.86 - 7.76 (m, 2 H) , 7.70 (d, J=5.56 Hz, 1 H) , 7.64 (d, J=4.55 Hz, 1 H) , 7.55 - 7.45 (m, 2 H), 7.41 - 7.33 (m, 2 H) , 7.22 (s, 2 H) , 7.11 - 7.00 (m, 3 H) , 6.82 (s, 1 H) ; MS (ES) m/z 590 [M+l]+.
Ejemplo 133 3- [3-Amino-l- (2 , 6-dicloropiridin-4-il) -lH-isoindol fenil 2 , 6-difluorobencenosulfonato El compuesto del título fue sintetizado como se describió en el Ejemplo 131 (Esquema de reacción #19, E) usando 2,6-diflurobencenosulfonil cloruro en 55 % de rendimiento. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.89 - 7.79 (m, 2 H) , 7.77 - 7.71 (m, 1 H) , 7.54 -7.46 (m, 2 H) , 7.43 - 7.37 (m, 1 H) , 7.35 - 7.30 (m, 1 H) , 7.30 - 7.22 (m, 4 H) , 7.19 - 7.14 (m, 1 H) , 7.05 (br s, 2 H) , 6.84 (t, J=2.02 Hz, 1 H) ; MS (ES) m/z 546 [M+l]+.
ESQUEMA DE REACCION 20 Ejemplo 134 3- [3-Amino-l- (4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil) -1H-isoindol-l-il] fenil trifluorometanosulfonato (Esquema de reacción #20, I) 3- ( 3-Amino-l- ( 3-bromo-4-fluorofenil ) -lH-isoindol-l-il ) fenil trifluorometano-sulfonato (Esquema de reacción #20, H, 0.083 g, 0.16 mmol), ácido 5-pirimidinil borónico (0.019 g, 0.16 mmol), acetato de potasio (0.031 g, 0.31 mmol), 1,1'-bis (difenilfostino) ferroceno-paladio (II) dicloruro diclorometano (0.006 g, 7.84 µp???) y solvente (2 mL de una mezcla de dimetoxieteno y agua en una relación de 4:1) fueron irradiados bajo una atmósfera de argón en un microondas a 130 °C durante 20 minutos. Cuando se enfrió hasta la temperatura ambiente la mezcla fue particionada entre etilacetato y agua, la fase orgánica fue secada sobre magnesio sulfato y evaporada. La purificación por HPLC preparativa proporcionó 0.031 g (37%) del compuesto del titulo. 1H NMR (CDC13) d 9.18 (s, 1 H) , 8.86 (d, J=1.26 Hz, 2 H) , 7.58 - 7.45 (m, 4 H) , 7.43 - 7.31 (m, 4 H), 7.30 - 7.25 (m, 1 H) , 7.19 - 7.10 (m, 2 H) , 5.43 (br s, 2 H) ; MS (ES) m/z 529 [M+l]+. 3- [3-Amino-l- (3-bromo-4-fluorofenil) -lti-isoindol-1-il ] fenil trifluorometano-sulfonato (Esquema de reacción #20, H) Una solución de 3- ( 3-amino-l- ( 3-bromo-4-fluorofenil ) 1 inden-l-il) fenol (Esquema de reacción #20, G, 0.165 g, 0.42 mmol) y N-fenil bis (trifluorometanosulfonimida) (0.164 g, 0.46 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) purgada con argón fue enfriada hasta 0°C. Trietilamina (0.064 mL, 0.46 mmol) fue añadida en forma de gotas y luego la temperatura se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Después de 2 h más N-fenil bis (trifluorometanosulfonimida (0.041 g, 0.12 mmol) fue añadida y la reacción fue agitada toda la noche. La mezcla de reacción fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y evaporada. La purificación por cromatografía flash usando etil acetato proporcionó 0.168 g (76% de rendimiento) del compuesto del título. XH NMR (CDC13) d 7.64 (d, J=7.33 Hz, 1 H) , 7.58 - 7.51 (m, 1 H) , 7.49 - 7.32 (m, 4 H) 7.29 (t, J=7.96 Hz, 1 H) , 7.26 - 7.20 (m, 1 H) , 7.17 - 7.11 (m, 1 H) , 7.11 - 7.00 (m, 2 H) , 6.97 - 6.81 (m, 2 H) ; MS (AP) m/z 529 [M+l]+. 3- (3-Amino-l- (3-bromo- 4-fluorofenil) -1H-inden- 1-il) fenol (Esquema de reacción #20, G) El compuesto del título fue sintetizado como se describió en el Esquema de reacción #19, D usando 1- ( 3-bromo-4- fluorofenil ) -1- ( 3-metoxifenil ) -lH-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #20, F) en 68 % de rendimiento. XH NMR (CDC13) d 7.62 - 7.54 (m, 1 H) , 7.53 - 7.49 (m, 2 H) , 7.48 - 7.40 (m, 2 H) , 7.29 - 7.20 (m, 1 H) , 7.08 (t, J=7.96 Hz, 1 H) , 6.98 - 6.88 (m, 2 H) , 6.78 - 6.70 (m, 1 H) , 6.56 (d, J=7.83 Hz, 1 H) , 5.89 (br s, 2 H) ; MS (AP) m/z 397,398 [M+l]+. 1- (3-Bromo-4-fluorof nil) -1- (3-metoxifenil) -lti-isoindol- 3-amina (Esquema de reacción #20, F) El compuesto del titulo fue sintetizado como se describió en el Esquema de reacción #19, C u'sando 2- ( 3-bromo-4- fluorobenzoil ) benzonitrilo (Esquema de reacción #11, E) en 56 % de rendimiento. XH NMR (CDC13) d 7.57 - 7.39 (m, 5 H) , 7.28 - 7.16 (m, 2 H), 6.99 (t, J=8.46 Hz, 1 H) , 6.89 - 6.84 (m, 2 H) , 6.82 - 6.74 (m, 1 H) , 4.79 (br s, 2 H) , 3.73 (s, 3 H) ; MS (AP) m/z 411 [M+l]+.
Ejemplo 135 3- [3-Amino-l- (4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil) ndol-l-il] fenil trifluorometanosulfonato El compuesto del titulo fue sintetizado como se describió en el Esquema de reacción #20, I usando ácido 2-fluoropiridina-3-borónico en 29 % de rendimiento. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.29 (d, J=4.80 Hz, 1 H) , 8.01 - 7.91 (m, 1 H) , 7.88 - 7.77 (m, 2 H) , 7.53 - 7.40 (m, 6 H) , 7.39 - 7.32 (m, 3 H), 7.32 - 7.23 (m, 1 H) , 6.92 (br s, 2 H) ; MS (ES) m/z 546 [M+l]+.
ESQUEMA DE REACCION 21 M Ejemplo 136 4- [3-Amino-l- (4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil) -1H-isoindol-l-il] fenil trifluorometanosulfonato (Esquema de reacción #21, M) El compuesto del titulo fue sintetizado como se describió en el Esquema de reacción #20, I usando 4- ( 3-amino-l- ( 3-bromo-4-fluorofenil) -lH-isoindol-l-il ) fenil trifluorometanosulfonato (Esquema de reacción #21, L) en 39 % de rendimiento. XR NMR (DMSO-d6) d 9.20 (s, 1 H) , 8.92 (d, J=1.52 Hz, 2 H) , 7.94 - 7.88 (m, 1 H) , 7.83 - 7.76 (m, 1 H) , 7.59 - 7.43 (m, 6 H) , 7.42 - 7.28 (m, 3 H) , 6.87 (br s, 2 H) ; MS (ES) m/z 529 [M+l]+. 4- (3-amino-l- (3-bromo-4-fluorofenil) -lH-isoindol-l-il) fenil trifluorometano-sulfonato (Esquema de reacción #21, L) El compuesto del título fue sintetizado como se describió en el Esquema de reacción #20, H usando 4- ( 3-amino-l- ( 3-bromo-4-fluorofenil) -lH-isoindol-l-il) fenol (Esquema de reacción #21, K) en 69 % de rendimiento. 1H NMR (CDC13) d 7.58 - 7.42 (m, 5 H) , 7.39 - 7.30 (m, 2 H) , 7.22 - 7.13 (m, 3 H) , 7.01 (t, J=8.34 Hz, 1 H) , 6.26 (br s, 2 H) ; MS (AP) m/z 529, 531 [M+l]+. 4- (3-Amino-l- (3-bromo- 4-fluorofenil) -1H-isoindol-1-il) fenol (Esquema de reacción #21, K) El compuesto del título fue sintetizado como se describió en el Esquema de reacción #20, G comenzando a partir de l-(3-bromo-4-fluorofenil ) -1- ( -metoxifenil ) -lH-isoindol-3-amina (Esquema de reacción #21, J) en 70 % de rendimiento. 1H NMR (CDC13) d 7.77 (dd, J=5.43, 2.65 Hz, 1 H) , 7.69 - 7.60 (m, 1 H) , 7.50 (dd, J=6.82, 2.02 Hz, 1 H) , 7.47 - 7.39 (m, 2 H) , 7.35 - 7.20 (m, 2 H) , 7.10 - 7.01 (m, 2 H) , 6.68 - 6.54 (m, 2 H) ; MS (API) m/z 397, 399 [M+l]+. 1- (3-Bromo-4-fluorofenil) -1- (4-metoxifenil) -1H-isoindol- 3-amina (Esquema de reacción #21, J) El compuesto del titulo fue sintetizado como se describió en el Esquema de reacción #20, F comenzando a partir de 2- (3-bromo-4-fluorobenzoil ) benzonitrilo (Esquema de reacción #11, E) en 68 % de rendimiento. XH NMR (CDC13) d 7.55 - 7.50 (m, 2 H), 7.50 - 7.40 (m, 3 H) , 7.28 - 7.18 (m, 3 H) , 6.99 (t, J=8.46 Hz, 1 H), 6.84 - 6.77 (m, 2 H) , 4.90 (br s, 2 H) , 3.77 (s, 3 H) ; MS (AP) m/z 411, 413 [ +l]+.
Ensayos Los compuestos fueron probados en al menos uno de los siguientes ensayos: Enzima ß-Secretasa La enzima usada en los ensayos de Escisión IGEN, Fluorescente, TR-FRET- y BiaCore es descrita como sigue: La parte soluble de la ß-Secretasa humana (AA 1 - AA 460) fue clonada en el vector de expresión de mamífero ASP2-FclO-l-IRES-GFP-neoK. El gen fue fusionado al dominio Fe de IgGl (etiqueta de afinidad) y fue clonado establemente en células HEK 293. La BACE-Fc purificada es almacenada en buffer Tris, pH 9.2 y tiene una pureza de 95%.
Ensayo de Escisión IGEN La enzima fue diluida hasta 43 pg/ml en 40 mM MES pH 5.0.
El sustrato IGEN fue diluido hasta 12 µ? en 40 mM MES pH 5.0. Los compuestos fueron diluidos hasta la concentración deseada en dimetil sulfóxido (la concentración final de dimetil sulfóxido en el ensayo es 5%) . El ensayo fue realizado en una placa PCR de 96 pocilios de Greiner (#650201) . El compuesto en dimetil sulfóxido (3 pL) y la enzima (27 pL) fueron añadidos a la placa, y preincubados durante 10 min. La reacción fue iniciada con el sustrato (30 pL) . La dilución final de la enzima fue 20 pg/ml y la concentración final del sustrato fue 6 µ?. Después de 20 minutos de reacción a temperatura ambiente (TA) , la reacción fue detenida eliminando 10 pL de la mezcla de reacción y diluyéndola 1:25 en 0.2 M Trizma-HCl, pH 8.0. El producto fue cuantificado adicionando 50 pL de una dilución 1:5000 del anticuerpo neoepitopo a 50 pL de la dilución 1:25 de la mezcla de reacción (todos los anticuerpos y las perlas recubiertas con estreptavidina fueron diluidas en PBS que contiene 0.5% BSA y 0.5% Tween20). Luego, 100 pL de perlas recubiertas con estreptavidina de 0.2 mg/mL (Dynabeads M-280) y una dilución 1:5000 de anticuerpo de cabra anticonejo rutenilado (RU-GOÍR) fueron añadidas. La mezcla fue medida para 5 electroquimioluminiscencia en un Analizador BioVeris M8 después de 2 horas de incubación con agitación a TA. El control del dimetil sulfóxido definió un nivel de actividad de 100% y una actividad de 0% fue definida por la exclusión de la enzima (usando en su lugar buffer MES 40 mM pH 5.0).
Ensayo Fluorescente La enzima fue diluida a 52 g/ml en MES 40 mM pH 5.0. El sustrato ( Dabcyl-Edans ) fue diluido hasta 30 µ? en MES 40 mM pH 5.0. Los compuestos fueron diluidos hasta la concentración deseada en dimetil sulfóxido (la concentración de dimetil sulfóxido final en el ensayo es 5%). El ensayo se hace en una placa Corning de 384 pocilios de fondo redondo, bajo volumen, sin placa de superficie de unión (Corning #3676) . La enzima (9 pL) junto con 1 \i~L del compuesto en dimetil sulfóxido fueron añadidos a la placa y preincubados durante 10 min. El sustrato (10 L) fue añadido y la reacción procedió en la oscuridad a TA durante 25 min. La dilución final de la enzima fue 23 pg/ml, y la concentración final del sustrato fue 15 µ? (Km de 25 µ?) . La fluorescencia del producto fue medida en un lector de placas Víctor II con una longitud de onda de excitación de 360 nm y una longitud de onda de emisión de 485 nm usando un protocolo para el péptido Edans marcado. El control del dimetil sulfóxido definió un nivel de actividad de 100% y una actividad de 0% fue definida por exclusión de la enzima 22 (usando en su lugar buffer MES 40 mM pH 5.0) .
Ensayo TR-FRET La enzima fue diluida hasta 6 pg/mL y el sustrato (Europio) CEVNLDAEFK ( Qsy 7 ) hasta 200 nM en buffer de reacción (NaAcetato, chaps, tritón x-100, EDTA pH 4.5) . Los compuestos fueron diluidos hasta la concentración deseada en dimetil sulfóxido (la concentración de dimetil sulfóxido final en el ensayo es 5%) . El ensayo se hizo en una placa Costar de 384 pocilios de fondo redondo, bajo volumen, sin placa de superficie de unión (Corning #3676) . La enzima (9 L) y 1 pL del compuesto en dimetil sulfóxido fueron añadidos a la placa, mezclados y preincubados durante 10 min. El sustrato (10 L) fue añadido y la reacción procedió en la oscuridad durante 15 min a TA. La reacción fue detenida con la adición de 7 L NaAcetato, pH 9. La fluorescencia del producto fue medida en un lector de placas Víctor II con una longitud de onda de excitación de 340 nm y una longitud de onda de emisión de 615 nm . La concentración final de la enzima fue 2.7 g/ml y la concentración final del sustrato fue 100 nM (Km de 290 nM) . El control del dimetil sulfóxido definió el nivel de actividad de 100% y una actividad de 0% fue definida por exclusión de la enzima (usando en su lugar buffer de reacción) .
Preparación del Sensor Chip de Biacore BACE La BACE fue ensayada en un instrumento Biacore 3000 uniendo un isostero en estado de transición peptidico (TSI) o una versión mezclada del TSI peptidico a la superficie de un Sensor Chip CM5 de Biacore. La superficie del Sensor Chip CM5 tiene 4 canales distintos que pueden ser usados para acoplar los péptidos. El péptido mezclado KFES-estatina-ETIAEVENV fue acoplado al canal 1 y el inhibidor TSI KTEEISEVN-estatina-VAEF fue acoplado al canal 2 del mismo chip. Los dos péptidos fueron disueltos a 0.2 mg/mL en 20 mM acetato de sodio pH 4.5, y luego las soluciones fueron centrifugadas a 14 K rpm para eliminar cualquier material particulado. Los grupos carboxilos en la capa de dextrana fueron activados inyectando una mezcla de uno a uno de 0.5 M N-etil-N' ( 3-dimetilaminopropil ) -carbodiimida y 0.5 M N-hidroxisuccinimida a 5 pL/min durante 7 min. Luego la solución madre del péptido control fue inyectada en el canal 1 durante 7 min a 5 pL/min., y luego los grupos carboxilos activados restantes fueron bloqueados inyectando 1 M etanolamina durante 7 min a 5 pL/min.
Protocolo de ensayo BACE de Biacore El ensayo BACE de Biacore fue hecho diluyendo la BACE a 0.5 µ? en buffer de acetato de sodio a pH 4.5 (buffer de corrida menos dimetil sulfóxido) . La BACE diluida fue mezclada con dimetil sulfóxido o el compuesto diluido en dimetil sulfóxido a una concentración final de 5% dimetil sulfóxido. La mezcla BACE/inhibidor fue incubada durante 30 minutos a TA antes de ser inyectada a través de los canales 1 y 2 del chip CM5 Biacore a una tasa de 20 L/min. Como BACE se une al chip la señal fue medida en unidades de respuesta (RU) . La unión BACE al inhibidor TSI en el canal 2 dio una cierta señal. La presencia de un inhibidor BACE redujo la señal por unión a BACE e inhibiendo la interacción con el TSI peptidico en el chip. Cualquier unión al canal 1 fue no especifica y fue sustraída de las respuestas del canal 2. El control del dimetil sulfóxido fue definido como 100% y el efecto del compuesto fue reportado como porcentaje de inhibición del control de dimetil sulfóxido.
Ensayos de Célula Completa de Beta-Secretasa Generación de HEK293-APP695 El plásmido pcDNA3.1 que codifica el ADN de APP695 humano en toda la longitud fue establemente transfectado en células HEK-293 usando el reactivo de transfección de Lipofectamina de acuerdo al protocolo del fabricante (Invitrogen) . Las colonias fueron seleccionadas con 0.1-0.5 mg/mL de zeocina. La clonación con dilución limitada fue realizada para generar las lineas celulares homogéneas. Los clones fueron caracterizados por niveles de la expresión APP y ?ß secretada en el medio acondicionado usando un ensayo ELISA desarrollado en el laboratorio .
Cultivo de células para hEK293-APP695 Las células HEK293 que expresan establemente la APP humana tipo salvaje (HEK293-APP695 ) fueron crecidas a 37 °C, 5% C02 en DMEM que contiene 4500 g/L glucosa, GlutaMAX y piruvato de sodio suplementado con 10% FBS, 1% de aminoácidos no esenciales y 0.1 mg/mL del antibiótico de selección zeocina .
Ensayo de liberación de ?ß40 Las células HEK293-APP695 fueron cultivadas a 80-90% confluencia y sembradas a una concentración de 0.2xl06 células/mL, 100 mL suspensión de células/pocilio, en una placa recubierta de poli-D-lisina de 96 pocilios de fondo negro claro. Después de la incubación toda la noche a 37 °C, 5% C02, el medio celular fue remplazado con un medio de cultivo de células con penicilina y estreptomicina (100 U/mL, 100 µg/mL, respectivamente) que contiene compuestos de prueba en una concentración de dimetil sulfóxido final de 1%. Las células fueron expuestas a los compuestos de prueba durante 24 h a 37 °C, 5% C02. Para cuantificar la cantidad de la ?ß liberada, 100 i medio celular fue transferido a una placa de 96 pocilios de polipropileno de fondo redondo (placa de ensayo) . La placa de células fue salvada para el ensayo ATP, como es descrito a continuación. A la placa de ensayo, 50 µ?, de solución de detección primaria que contiene 0.5 µ?/p??., del anticuerpo anti-A 40 de conejo y 0.5 pg/mL del anticuerpo 6E10 de ratón monoclonal biotinilado en DPBS con 0.5 % BSA y 0.5% Tween-20 fue añadida por pocilio e incubada toda la noche a 4 °C. Luego, 50 L de una solución de detección secundaria que contiene 0.5 µg/mL de un anticuerpo de cabra anticonejo rutenilado y 0.2 mg/mL de perlas recubiertas con estreptavidina (Dynabeads M-280) fue añadida por pocilio. La placa fue vigorosamente agitada a TA durante 1-2 horas. La placa fue luego medida para la electro-quimioluminiscencia en un Analizador BioVeris 8.
Cultivo de células para SH-SY5Y Las células SH-SY5Y fueron crecidas a 37 °C con 5% C02 en DMEM/F-12 1:1 que contiene GlutaMAX suplementado con 1 mM HEPES, 10% FBS y 1% de aminoácidos no esenciales.
Ensayo de liberación sAPPfi Las células SH-SY5Y fueron cultivadas a 80-90% confluencia y sembradas a una concentración de 1.5xl06 células /mL, 100 mL suspensión de células/pocilio, en una placa de cultivo de tejidos de 96 pocilios de fondo plano negro claro. Después de 7 horas de incubación a 37 °C, 5% C02, el medio celular fue remplazado con 90 µ? del medio de cultivo de células con penicilina y estreptomicina (100 U/mL, 100 respectivamente) que contiene compuestos de prueba en una concentración de dimetil sulfóxido final de 1%. Las células fueron expuestas a los compuestos de prueba durante 18 h a 37 °C, 5% C02. Para medir la =???ß liberada en el medio celular, microplacas de e???ß de Meso Scale Discovery (MSD) fueron usadas y el ensayo fue realizado de acuerdo al protocolo del fabricante. Resumiendo, 25 µL del medio celular fueron transferidos a una microplaca de =???ß MSD previamente bloqueada. La placa de células fue salvada para el ensayo ATP, como es descrito a continuación. La e???ß fue capturada durante la agitación a TA durante 1 hora por anticuerpos salpicados en los pocilios de la microplaca. Después de múltiples lavados, el anticuerpo de detección marcado SULFO-TAG fue añadido (25µL/pocillo, concentración final InM) a la placa de ensayo y la placa fue incubada con agitación a TA durante 1 hora. A continuación de múltiples lavados, 150 µ?/pocillo de Buffer de Lectura T fueron añadidos a la placa. Después de 10 minutos a TA la placa fue leída en el Generador de Imágenes SECTOR™ para la electro-quimioluminiscencia .
Ensayo ATP Como se indicó anteriormente, después de transferir el medio para el análisis de ?ß40 o e???ß de la placa de células, la placa fue usada para analizar la citotoxicidad usando el kit de proliferación de células/citotoxicidad ViaLight™ Plus de Cambrex BioScience que mide la ATP celular total. El ensayo fue realizado de acuerdo al protocolo del fabricante. En resumen, 50 µ]1, de reactivo de lisis de células fue añadido por pocilio. Las placas fueron incubadas a TA durante 10 min. Dos min después de la adición de 100 L del reactivo ViaLight™ Plus ATP reconstituido, la luminiscencia fue medida en un contador multitécnica Wallac Víctor2 1420.
Ensayo hERG Cultivo de Células Las células Kl (CHO) de ovario de hámster chino que expresa el hERG descritas por (Persson, Carlsson, Duker, & Jacobson, 2005) fueron crecidas hasta la semiconfluencia a 37 °C en un ambiente humidificado (5% C02) en un medio Ham F-12 que contiene L-glutamina, 10% suero fetal de ternero (FCS) y 0.6 mg/ml higromicina (todos de Sigma-Aldrich) . Antes del uso, la monocapa fue lavada usando una alícuota de 3 mi precalentada (37°C) de Versene 1:5, 000 ( Invitrogen) . Después de la aspiración de esta solución el frasco fue incubado a 37 °C en un incubador con otros 2 mi de Versene 1:5, 000 durante un periodo de 6 minutos. Las células fueron luego desprendidas del fondo del frasco mediante un golpeo suave y 10 mi de Solución Salina de Buffer de Fosfato de Dulbecco que contiene calcio (0.9 mM) y magnesio (0.5 mM) (PBS; Invitrogen) fue luego adicionada al frasco y aspirada en un tubo de centrifugación de 15 mi antes de la centrifugación (50 g, durante 4 mins). El sobrenadante resultante fue desechado y las peloticas suavemente resuspendidas en 3 mi de PBS. Una alícuota de 0.5 mi de la suspensión de células fue eliminada y el número de células viables (basado en la exclusión de azul tripán) fue determinado en un lector automatizado (Cedex; Innovatis) de manera que el volumen de resuspensión de células pudiera ser ajustado con PBS para dar la concentración de células final deseada. Es la concentración de células en este punto del ensayo lo que es citado cuando se hace referencia a este parámetro. Las células CHO-Kvl.5, que fueron usadas para ajustar el desfase de la tensión en IonWorks™ HT, fueron mantenidas y preparadas para su uso de la misma manera.
Electrofisiología Los principios y la operación de este dispositivo han sido descritos por (Schroeder, Neagle, Trezise, & Worley, 2003) . En resumen, la tecnología está basada en una placa de 384 pocilios ( PatchPlate™) en la cual se intenta un registro en cada pocilio usando succión para posicionar y mantener una célula en un pequeño orificio separando dos cámaras de fluido aisladas. Una vez que el sellado ha tenido lugar, la solución en la parte inferior de la PatchPlate™ es cambiada a una que contiene amfotericina B. Esto permeabiliza el parche de la membrana celular cubriendo el orificio en cada pocilio y, en efecto, permite que un registro del parche de membrana de célula entera perforado sea hecho. Una prueba ß Ion orks™ HT de Essen Instrument fue usada. No hay capacidad para calentar las soluciones en este dispositivo por lo tanto fue operado a temperatura ambiente (~21°C), como sigue. El reservorio en la posición de "Buffer" fue cargado con 4 mi de PBS y aquel en la posición de "Células" con la suspensión de células CHO-hERG descrita anteriormente. Una placa de 96 pocilios (fondo V, Greiner Bio-one) que contiene los compuestos a ser probados (3 veces por encima de su concentración de prueba final) fue colocada en la posición de "Placa 1" y una PatchPlate™ fue fijada en la estación PatchPlate™. Cada placa del compuesto fue colocada en 12 columnas para permitir que sean construidas diez curvas de efecto-concentración de 8 puntos; las dos columnas restantes en la placa fueron extraídas con el vehículo (concentración final 0.33% DMSO) , para definir la línea base del ensayo, y una concentración de bloqueo superior máxima de cisaprida (concentración final 10 µ?) para definir el nivel de inhibición 100%. El cabezal hidráulico (Cabezal F) de Ion orks™ HT luego adicionó 3.5 µ? de PBS a cada pocilio de la PatchPlate™ y su parte inferior fue perfundida con solución "interna" que tenia la siguiente composición (en mM) : K-Gluconato 100, KC1 40, MgCl2 3.2, EGTA 3 y HEPES 5 (todos de Sigma-Aldrich; pH 7.25-7.30 usando 10 M KOH) . Después del cebado y desburbujeado, el cabezal electrónico (Cabezal E) entonces se movió alrededor de la PatchPlate™ realizando una prueba de orificio (es decir aplicando un impulso de tensión para determinar si el orificio en cada pocilio estaba abierto) . El cabezal F luego dispensó 3.5 µ? de la suspensión de células descrita anteriormente en cada pocilio de la PatchPlate™ y a las células se les dio 200 segundos para alcanzar y sellar el orificio en cada pocilio. A continuación de esto, el cabezal E se movió alrededor de la PatchPlate™ para determinar la resistencia al sellado obtenida en cada pocilio. Luego, la solución en la parte inferior de la PatchPlate™ fue cambiada para "acceder" a la solución que tenia la siguiente composición (en mM) : KC1 140, EGTA 1, MgCl2 1 y HEPES 20 (pH 7.25-7.30 usando 10 M KOH) más 100 µg/ml de amfotericina B (Sigma-Aldrich) . Después de dejar pasar 9 minutos para que la perforación del parche tuviera lugar, el cabezal E se movió alrededor de la PatchPlate™ de 48 pocilios de una vez para obtener mediciones de corriente del hERG precompuesto . El cabezal F luego adicionó 3.5 µ? de solución desde cada pocilio de la placa del compuesto a 4 pocilios en la PatchPlate™ (la concentración DMSO final fue 0.33% en cada pocilio) . Eso fue logrado moviendo desde el pocilio más diluido al más concentrado de la placa del compuesto para minimizar el impacto de cualquier dispersión del compuesto. Después de aproximadamente 3.5 mins de incubación, el cabezal E luego se movió alrededor de todos los 384-pocillos de la PatchPlate™ para obtener mediciones de corriente del hERG postcompuesto. De esta forma, las curvas de efecto de concentración no acumulativas podrían ser producidas donde, con la condición de que el criterio de aceptación fuera logrado en un porcentaje suficiente de los pocilios (ver a continuación) , el efecto de cada concentración del compuesto de prueba estuvo basado en el registro de entre 1 y 4 células. La corriente del hERG pre y postcompuesto fue evocada por un impulso de tensión simple que consiste en un periodo de sostenimiento de 20 s a -70 mV, un paso de 160 ms hasta -60 mV (para obtener un estimado de la fuga) , un paso de 100 ms nuevamente hasta -70 mV, un paso de 1 s hasta + 40 mV, un paso de 2 s hasta -30 mV y finalmente un paso de 500 ms hasta -70 mV. Entre los impulsos de la tensión del pre y postcompuesto hubo una fijación del potencial de membrana. Las corrientes con las fugas sustraídas fueron basadas en el estimado de la corriente evocada durante el paso de +10 mV en el inicio del protocolo de impulso de tensión. Cualquier desfase de la tensión en IonWorks™ HT fue ajustado en una de las dos formas. Cuando se determinó la potencia del compuesto, una rampa de tensión de despolarización fue aplicada a las células CHO-Kvl.5 y se anotó la tensión a la cual hubo un punto de inflexión en la traza de la corriente (es decir el punto en el cual la activación del canal fue observado con un protocolo de rampa) . La tensión a la cual esto ocurrió había sido previamente determinada usando el mismo comando de tensión que en la electrofisiología convencional y fue de -15 mV (datos no mostrados) ; de esta manera un potencial del desfase pudo ser introducido en el software IonWorks™ HT usando este valor como un punto de referencia. Cuando se determinaron las propiedades electrofisiológicas básicas del hERG, cualquier desfase fue ajustado determinando el potencial de inversión de la corriente de cola del hERG en IonWorks™ HT, comparándolo con aquel de la electrofisiología convencional (-82 mV) y luego haciendo el ajuste del desfase necesario en el software IonWorks™ HT. La señal de la corriente fue muestreada a 2.5 kHz . La magnitud de la corriente del hERG pre y postbarrido fue medida automáticamente de las trazas con las fugas sustraídas por el software IonWorks™ HT tomando un promedio de 40 ms de la corriente durante el periodo inicial de sostenimiento a -70 mV (corriente de la línea base) y sustrayendo esto del pico de la respuesta de la corriente de cola. Los criterios de aceptación para las corrientes evocadas en cada pocilio fueron: resistencia del sellado prebarrido >60 ?O, amplitud de la corriente de cola del hERG prebarrido >150 pA; resistencia del sellado postbarrido >60 ?O. El grado de inhibición de la corriente del hERG fue evaluado dividiendo la corriente del hERG postbarrido por la corriente del hERG prebarrido respectiva para cada pocilio.
Resultados Los valores de IC50 típicos para los compuestos de la presente invención están en el rango de alrededor de 1 a alrededor de 100,000 nM. Los datos biológicos en los compuestos finales ejemplificados son dados a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1 Ejemplo No. IC50 en ensayo TR-FRET (nM) 1 9139 2 110 3 12006 4 67 6 3516 7 86 8 40 9 154 10 78 12 68 13 106 14 153 15 748 16 425 17 1523 18 593 19 1360 20 101 21 42 22 145 23 88 24 54 25 8 6 26 1278 27 1059 28 1609 30 942 31 768 32 708 33 1331 34 108 9 35 950 37 569 38 706 39 350 40 570 41 575 42 110 44 213 45 501 4 6 98 47 55 48 300 53 3100 54 1000 55 2000 56 200 57 180 58 710 59 630 60 570 61 2000 62 >10000 63 1100 64 >3100 65 400 66 520 67 92 68 81 69 99 71 190 72 250 73 130 74 150 75 280 76 100 77 150 78 28 79 54 80 84 81 26 83 75 84 94 85 45 86 47 88 65 91 413 92 270 93 4351 94 880 95 2010 96 2200 97 1000 98 2000 99 220 100 220 101 230 102 310 103 110 104 59 105 29 107 440 108 970 109 750 111 95 112 96 114 300 115 210 117 100 119 110 121 80 122 160 124 560 125 810 127 33 128 40 129 85 130 1300 131 1071 132 Ningún valor aún 133 3236 134 347 135 269 136 457 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (27)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de Fórmula I I caacterizado porque R1 es seleccionado de hidrógeno, nitro, ciano, -Q-Ci_ 6alquil, -Q-C2-6alquenil, -Q-C2-6alquinil , -Q-C3-6cicloalquil , -Q-C5-7CÍcloalquenil, -Q-Ci-6alquilC3-6cicloalquil , -Q-aril, -Q-heteroaril, -Q-Ci_6alquilaril, -Q-Ci-6alquilheteroaril, -Q-heterociclil y -Q-Ci-6alquilheterociclil , donde el -Q-Ci-6alquil, -Q-C2-6alquenil, -Q-C2-6alquinil , -Q-C3-6cicloalquil , -Q-C5-7cicloalquenil, -Q-Ci-6alquilC3-6cicloalquil, -Q-aril, -Q-heteroaril, -Q-Ci-6alquilaril, -Q-Ci-6alquilheteroaril , -Q-heterociclil o -Q-Ci_6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres R7; R2 es (C (R4) (R5) )nR6, C2_ alquenilR6, C2_4alquinilR6, C5_ 7cicloalquenilR6, nitro o ciano y si n>l entonces cada C(R4) (R5) es independiente de los otros; R3 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, C3_6alquenil , C3-6alquinil , C3-6cicloalquil , C5-7cicloalquenil , aril, heteroaril, heterociclil , Ci-6alquilC3-6cicloalquil , Ci_6alquilaril, Ci-6alquilheteroaril y Ci_ 6alquilheterociclil , donde el C]_6alquil, C3-6alquenil , C3-6alquinil, C3-6cicloalquil , C5-7cicloalquenil , aril, heteroaril, heterociclil, Ci-6alquilC3-6cicloalquil , Ci_6alquilaril , Ci-6alquilheteroaril o Ci-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres A; -Q- es un enlace directo, -CONH-, -CO-, -CON (Ci_6alquil) -, -CON (C3-6cicloalquil) -, -SO-, -S02-, -S02NH-, -S02N (Ci_6alquil ) -, -S02N (C3-6cicloalquil) -, -NHS02-, -N (Ci_6alquil ) S02-, -NHCO-, -N (Ci-6alquil) CO-, -N (C3_6cicloalquil ) CO- o -N (C3- 6CÍcloalquil) S02-; R4 y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci-6alquil, ciano, halo o nitro; o R4 y R5 juntos forman oxo, C3_6cicloalquil o heterociclil; R6 es seleccionado de metil, C3_6cicloalquil, heterociclil, aril y heteroaril donde cada uno del metil, C3_ 6CÍcloalquil , heterociclil, aril o heteroaril está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro R7, y donde cualquiera de los grupos aril o heteroaril individuales puede ser opcionalmente fusionado con un grupo cicloalquil, cicloalquenil o heterociclil de 4 , 5, 6 ó 7 miembros para formar un sistema de anillos biciclicos donde el sistema de anillos biciclicos está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro A; R7 es independientemente seleccionado de halógeno, nitro, CHO, Co-ealquilCN, OCi_6alquilCN, Co-ealquilSOR8, OC2-6alquilSOR8 , hidroxi, fluorometil, difluorometil , trifluorometil , fluorometoxi , difluorometoxi, trifluorometoxi , C0-6alquilNR8R9, OC2-6alquilNR8R9, OC2-6alquilOC2-6alquilNR8R9, NR8OR9, C0-6alquilC02R8, OCi_6alquilC02R8 , C0-6alquilCONR8R9, OCi- 6alquilCONR8R9, OC2_6alquilNR8 (CO) R9, C0-6alquilNR8 (CO)R9, 0(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8 (CO) NR8R9, 0(CO)OR8, 0(CO)R8, C0-6alquilCOR8, OCi-ealquilCOR8, NR8 (CO) (CO) R8, NR8 (CO) (CO) NR8R9, C0-6alquilSR8, C0-6alquil ( S02 ) NR8R9, OCi_6alquilNR8 (S02) R9, OC0-6alquil (S02) NR8R9, C0-6alquil (SO) NR8R9, OCi_6alquil ( SO) NR8R9, OS02R8, SO3R8, C0-6alquilNR8 (S02) NR8R9, C0-6alquilNR8 ( SO) R9, OC2-6alquilNR8 (SO) R8, OCi-6alquilS02R8, Ci-6alquilS02R8, C0- 6alquilSOR8, Ci_6alquil, C2_6alquenil , C2-6alquinil , C0-6alquilC3-6cicloalquil, C0-6alquilaril , C0-6alquilheteroaril , C0-6alquilheterociclil y OC2-6alquilheterociclil , donde cualquier Ci_6alquil, C2_6alquenil , C2-6alquinil , Co-6alquilC3_6CÍcloalquil , C0-6alquilaril , C0-6alquilheteroaril , C0_6alquilheterociclil o OC2_6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por uno o más R14, y donde cualquiera de los grupos aril o heteroaril individuales puede ser opcionalmente fusionado con un grupo cicloalquil, cicloalquenil o heterociclil de 4 , 5, 6 ó 7 miembros para formar un sistema de anillos biciclicos donde el sistema de anillos biciclicos está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro A; con la condición de que el sistema de anillos biciclicos no sea un sistema de anillos de indano, benzo [ 1 , 3 ] dioxol o 2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] -dioxina ; R14 es seleccionado de halógeno, nitro, CHO, C0-6alquilCN, OCi-6alquilCN, C0-6alquilSOR8, OCi-6alquilSOR8 , fluorometil, difluorometil , trifluorometil, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, C0-6alquilNR8R9, OC2_6alquilNR8R9, OC2-6alquilOC2-6alquilNR8R9, NR8OR9, C0-6alquilCO2R8, OCi-6alquilC02R8, C0-6alquilCONR8R9, OC1_6alquilCONR8R9, OC2_6alquilNR8 (CO) R9, C0-6alquilNR8 (CO)R9, 0(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8 (CO) NR8R9, 0(CO)OR8, 0(CO)R8, C0-6alquilCOR8, OCi_6alquilCOR8, NR8(CO) (CO)R8, NR8 (CO) (CO)NR8R9, C0-6alquilSR8, C0-6alquil ( S02 ) NR8R9, OC2_ 6alquilNR8 (S02) R9, OC0-6alquil ( S02 ) NR8R9, C0-6alquil ( SO) NR8R9, OCi-6alquil (SO)NR8R9, OS02R8, S03R8, C0-6alquilNR8 ( S02 ) NR8R9, C0-6alquilNR8 (SO) R9, OC2-6alquilNR8 ( SO) R8 , OC1_6alquilS02R8, Ci-6alquilS02R8, C0-6alquilSOR8, Ci_6alquil, C2-6alquenil , C2_ 6alquinil, Co-6alquilC3-6cicloalquil , C0-6alquilaril, Co-6alquilheteroaril, C0-6alquilheterociclil y OC2_ 6alquilheterociclil donde cualquier Ci_6alquil, C2-6alquenil , C2-6alquinil, C0-6alquilC3-6cicloalquil, Co-6alquilaril, C0-6alquilheteroaril, C0-6alquilheterociclil o OC2-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por entre uno y cuatro A; R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , C2-6alquinil, fluorometil, difluorometil , trifluorometil , fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, Co-6alquilC3-6cicloalquil, Co-6alquilaril , C0-6alquilheteroaril, C0-6alquilheterociclil y Ci-6alquilNR10R11, donde el Ci-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil , C0-6alquilC3-6cicloalquil , C0-6alquilaril, C0-6alquilheteroaril o Co-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por entre uno y cuatro A; o R8 y R9 pueden juntos formar un anillo heterociclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S que está opcionalmente sustituido por A; siempre que dos grupos R8 se encuentren en la estructura entonces pueden opcionalmente juntos formar un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S que está opcionalmente sustituido por A; R10 y R11 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci_6alquil, C3-6alquenil , C3-6alquinil , Co-6alquilC3-. 6cicloalquil, Co-6alquilaril , C0-6alq ilheterociclil y C0-6alquilheteroaril, donde el Ci-6alquil, C3-6alquenil , C3_ 6alquinil, Co-6alquilC3-6CÍcloalquil, C0-6alq ilaril , C0-6alquilheteroaril o C0-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por A; o R y R pueden juntos formar un anillo heterociclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0 o S opcionalmente sustituido por A; m es 0, 1, 2 ó 3; n es 0, 1, 2 ó 3; A es independientemente seleccionado de oxo, halógeno, nitro, CN, OR12, Ci_6alquil, C2_6alquenil , C2_6alquinil , C0-6alquilaril, Co-6alquilheteroaril , Co-6alq ilC3-6cicloalquil , Co-6alquilheterociclil, fluorometil, difluorometil , trifluorometil, fluorometoxi , difluorometoxi, trifluorometoxi, OC2-6alquilNR12R13, NR12R13, CONR12R13, NR12(CO)R13, O (CO) Ci_6alquil, (CO)OCi_6alquil, COR12, ( S02 ) NR12R13, NS02R12, S02R12, SOR12, (CO) Ci_6alquilNR1 R13, (S02) Ci-6alquilNR12R13, OS02R12 y S03R12, donde el Ci-6alquil, C2-6alquenil , C2-6alquinil , Co-6alquilaril , Co-6alquilheteroaril , C0-6alquilheterociclil o Co-6alquilC3-6cicloalquil está opcionalmente sustituido con halo, 0S02R12, SO3R12, nitro, ciano, OR12, Ci_6alquil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluorometoxi , difluorometoxi o trifluorometoxi ; R12 y R13 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci_6alquil, C3_6CÍcloalquil , aril, heteroaril y heterociclil, donde el Ci-6alquil, C3-6cicloalquil, aril, heteroaril o heterociclil está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres hidroxi, ciano, halo o Ci-3alquiloxi ; o R12 y R13 pueden juntos formar un anillo heterociclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S opcionalmente sustituido por hidroxi, Ci-3alquiloxi, ciano o halo; siempre que los siguientes compuestos sean excluidos: 3-amino-l-ciano-iV-fenil-lH-isoindol-l-carboxamida ; 3-amino-l- ( lfí-bencimidazol-2-il ) -lH-isoindol-1-carbonitrilo ; 4,4'- ( 3-amino-lH-isoindol-1 , 1-diil ) difenol ; 1-fenil -lfí-isoindol-3-amina ; l-metil-lH-isoindol-3-amina; 1 , l-dimetil-lfí-isoindol-3-amina; 2- [3-amino-l- ( -hidroxifenil ) -lH-isoindol-l-il ] fenol; como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, fluorometil, difluorometil , trifluorometil , fluorometoxi , difluorometoxi , trifluorometoxi , C0-6alquilC3-6cicloalquil , C0-6alquilaril , C0-6alquilheteroaril , Co- 6alquilheterociclil y Ci-6alquilNR10R11 donde el Ci_6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Co-6alquilC3-6cicloalquil, C0- 6alquilaril, Co-6alquilheteroaril o Co-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por A; o R8 y R9 pueden juntos formar un anillo heterociclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0 o S que está opcionalmente sustituido por A; siempre que dos grupos R8 se encuentren en la estructura entonces pueden opcionalmente juntos formar un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0 o S, que está opcionalmente sustituido por A.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque los siguientes compuestos son excluidos: 3-metil-3-fenilisoindolin-l-imina ; 3' - (3-metil-2, 3-dihidro-lfí-isoindol-l-il) bifenil -3-carbonitrilo; 3- ( 3' metoxibifenil -3-il) -3-metilisoindolin-l-imina ; 3- ( 3 ' clorobifenil -3-il ) -3-metilisoindolin-l-imina ; y 3-metil-3- ( 3-piridin-3-ilfenil ) isoindolin-l-imina ; como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es seleccionado de -Q-aril y -Q-heteroaril, donde el -Q-aril o -Q-heteroaril está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres R7; R2 es (C (R4) (R5) )nR6, y si n>l entonces cada C(R4) (R5) es independiente de los otros; R3 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, C3-6alquenil, C3-6alquinil , C3-6cicloalquil, C5_7CÍcloalquenil , aril, heteroaril, heterociclil, Ci-6alquilC3-6cicloalquil , Ci_6alquilaril , Ci_6slquilheteroaril o Ci-6alquilheterociclil, donde Ci-6alquil, C3-6alquenil , C3-6alquinil, C3--6cicloalquil, C5_7cicloalquenil , aril, heteroaril, heterociclil, Ci-6alquilC3_6cicloalquil, Ci_6alquilaril , Ci-6alquilheteroaril o Ci-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres A; -Q- es un enlace directo; R4 y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci-6alquil, ciano, halo o nitro; o R4 y R5 juntos forman oxo, C3-6cicloalquil o heterociclil; R6 es seleccionado de aril o heteroaril donde cada uno del aril o heteroaril está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro R7, y donde cualquiera de los grupos aril o heteroaril individuales puede ser opcionalmente fusionado con un grupo cicloalquil, cicloalquenil o heterociclil de 4, 5, 6 ó 7 miembros para formar un sistema de anillos biciclicos; R es independientemente seleccionado de halógeno, C0- 6alquilSOR8, hidroxi, OS02R8, Ci-6alquil, Co-ealquilaril y C0-6alquilheteroaril , donde cualquier Ci-6alquil, C0-6alq ilaril y C0-6alquilheteroaril puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R14; R14 es seleccionado de halógeno, OS02R8 y Co-ealquilSOR8, R es independientemente seleccionado de hidrógeno, Cj-6alquil y trifluorometil .
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es -Q-aril, donde el -Q-aril está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres R7; R2 es (C(R4) (R5) )nR6; -Q- es un enlace directo; R6 es aril donde el aril está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro R7, y donde el grupo aril individual puede estar opcionalmente fusionado con un grupo heterociclil de 4 , 5, 6 ó 7 miembros para formar un sistema de anillos biciclicos ; R7 es independientemente seleccionado de halógeno, C0-6alquilSOR8, hidroxi, OS02R8, Ci_6alquil, C0-6alquilaril y C0-6alquilheteroaril , donde cualquier Ci_6alquil, C0-6alquilaril y C0-6alquilheteroaril puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R14; R14 es seleccionado de halógeno, OS02R8 y C0-6alquilSOR8, R8 es independientemente seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil y trifluorometil ; m es 0 ; n es 0.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es seleccionado de -Q-aril y -Q-heteroaril , donde el -Q-aril o -Q-heteroaril está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres R7; R2 es (C (R4) (R5) )nR6; R3 es halógeno; -Q- es un enlace directo; R6 es seleccionado de aril y heteroaril donde el aril o heteroaril está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro R7; R7 es independientemente seleccionado de halógeno, C0-6alquilCN, Co-6alquilSOR8, trifluorometil , trifluorometoxi , C0-6alquilaril y Co-6alquilheteroaril , donde el Co-6alquilaril o Co-6alquilheteroaril está opcionalmente sustituido por uno o más R14 ; R14 es seleccionado de halógeno, CHO, C0-6alquilCN, C0-6alquilSOR8, C0-6alquilCONR8R9, (CO)R9 y Ci_6alquil; R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci_6alquil; m es 0 ó 1; y n es 0.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es -Q-Ci-6alquil; R2 es (C(R4) (R5) )nR6; -Q- es un enlace directo; R6 es aril, el aril siendo opcionalmente sustituido con entre uno o dos R7; R7 es independientemente seleccionado de halógeno, Co-6alquilCN, C0-6alquilSOR8 , Co-6alquilaril y C0-6alquilheteroaril , donde el C0-6alquilaril o Co-6alquilheteroaril está opcionalmente sustituido por uno o más R14; R14 es seleccionado de halógeno, Co-6alquilCN y Co-6alquilSOR8; R8 es Ci_6alquil ; m es 0 ; y n es 0.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -Q-aril sustituido por uno o dos R7; R2 es (C (R4) (R5) )nR6; -Q- es un enlace directo; R6 es seleccionado de aril y heteroaril donde el aril o heteroaril está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro R7; R7 es independientemente seleccionado de halógeno, trifluorometil, OS02R8, Co-ealquilSOR8, Ci_6alquil, Co-ealquilaril y Co-6alquilheteroaril, donde cualquier C0-6alquilaril o C0-6alquilheteroaril está opcionalmente sustituido por uno o más R14; R14 es seleccionado de halógeno, Co-6alquilCN y CQ- 6alquilSORB; R8 es seleccionado de Ci-6alquil, trifluorometil, C0-6alquilaril y C0-6alquilheteroaril , donde el C0-6alquilaril o C0-6alquilheteroaril o Co-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por entre uno y cuatro A; m es 0; n es 0; A es seleccionado de halógeno y Ci-6alquil.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -Q-aril sustituido por uno o dos R7; R2 es (C(R4) (R5) )nR6; -Q- es un enlace directo; R6 es aril sustitutido con entre uno y cuatro R7; R7 es independientemente seleccionado de halógeno, OSO2R8, Co-6alquilSOR8, Ci_6alquil, C0-6alquilaril y C0-6alquilheteroaril , donde cualquier C0-6alquilaril o C0-6alquilheteroaril está opcionalmente sustituido por uno o más R14; R14 es seleccionado de halógeno, Co-6alquilCN y C0-6alquilSOR8; R8 es seleccionado de Ci_6alquil, trifluorometil , C0-6alquilaril y Co-6alquilheteroaril , donde el Co-6alquilaril o Co-6alquilheteroaril o C0-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por entre uno y cuatro A; m es 0; n es 0; A es seleccionado de halógeno y Ci-6alquil.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -Q-aril sustituido por uno o dos R7; R2 es (C(R4) (R5) )nR6; -Q- es un enlace directo; R6 es heteroaril, opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro R7; R7 es independientemente seleccionado de halógeno, OS02R8, Co-6alquilSOR8, Ci-6alquil, Co-6alquilaril y Co-6alquilheteroaril , donde cualquier C0-6alquilaril o C0-6alquilheteroaril está opcionalmente sustituido por uno o más R14; R14 es seleccionado de halógeno, C0-6alquilCN y C0-6alquilSOR8; R8 es seleccionado de Ci_6alquil, trifluorometil , C0-6alquilaril y C0-6alquilheteroaril , donde el Co-6alquilaril o C0-6alquilheteroaril o C0-6alquilheterociclil está opcionalmente sustituido por entre uno y cuatro A; m es 0; n es 0; A es seleccionado de halógeno y Ci_6alquil.
11. Un compuesto, caracaterizado porgue es seleccionado de: 3,3-Difenil -3H-isoindol-l-ilamina; 3- (3 ' -Metoxi-bifenil -3-il ) -3- ( 4-metoxi-fenil ) -3JÍ-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; Ácido Trifluoro-metanosulfónico 5- [ 3-amino-l- ( 4-metoxi-fenil) -lH-isoindol-l-il] -3 ' -metoxi-bifenil -2-il éster trifluoroacetato; 5- [3-Amino-l- ( 4-metoxi-fenil ) -lH-isoindol-l-il ] -3 ' -metoxi-bifenil -2-ol trifluoroacetato; 4 , 4 ' - ( 3-amino-isoindol-l , 1-diil ) -bis-fenol ; 4- [3-Amino-l- ( 4-metoxi-fenil ) -lH-isoindol-l-il ] -2-piridin-3-il-fenol trifluoroacetato; 4- [3-Amino-l- ( 4-metoxi-fenil ) -lH-isoindol-l-il ] -2-pirimidin-5-il-fenol trifluoroacetato ; 3- (4-Metoxi-fenil) -3- ( 3-piridin-3-il-fenil ) -3íí-isoindol-1-ilamina trifluoroacetato; 3- [3- (2-Fluoro-piridin-3-il) -fenil] -3- ( 4-metoxi-fenil ) - 3£f-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato ; 3- ( 3-Bromo-fenil ) -3- ( 4-metoxi-fenil ) -3H-isoindol-l-ilamina; 3- (4-Metoxi-fenil) -3- [3- ( 5-metoxi-piridin-3-il ) -fenil] -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3- (4-Metoxi-fenil) -3- ( 3-pirimidin-5-il-fenil ) -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; Ácido metanosulfónico 3 '-[ 3-amino-l- ( 4-metoxi-fenil ) -1H-isoindol-l-il] -5-metoxi-bifenil -3-il éster trifluoroacetato; 3- (2, 3-Dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-6-il ) -3- ( 3- ( 2- fluoropiridin-3-il) fenil) -3H-isoindol-l-amina trifluoroacetato; 3- (2, 3-Dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-6-il ) -3- ( 3- ( 5-metoxipiridin-3-il ) fenil) -3H-isoindol-l-amina trifluoroacetato; 3- (2, 3-Dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) -3- (3- (piridin-3-il) fenil ) -3H-isoindol-l-amina trifluoroacetato; 3- ( 2 , 3-Dihidrobenzo [b] [l,4]dioxin-6-il)-3-(3- (pirimidin-5-il) fenil ) -3H-isoindol-l-amina trifluoroacetato ; 3- (3 ' -Metoxi-bifenil -3-il) -3- ( 4-metoxi-3-metil-fenil) - 3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3- (4-Metoxi-3-metil-fenil) -3- [3- ( 5-metoxi-piridin-3-il ) -fenil] -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3- ( 4- etoxi-3-metil-fenil ) -3- ( 3-piridin-3-il-fenil ) -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3- (4-Metoxi-3-metil-fenil) -3- ( 3-pirimidin-5-il-fenil ) -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato ; 3- [3- (2-Fluoro-piridin-3-il) -fenil] -3- ( 4-metoxi-3-metil-fenil) -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; Ácido metanosulfónico 3 ' - [ 3-amino-l- ( 4-metoxi-3-metil-fenil ) -lH-isoindol-l-il ] -5-metoxi-bifenil -3-il éster trifluoroacetato ; 5 ' - (3-Amino-l- (2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , ] dioxin-6-il ) -1H-isoindol-l-il) -5-metoxibifenil -3-il metanosulfonato trifluoroacetato; 3- (2, 3-Dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-6-il ) -3- ( 3 ' -metoxibifenil -3-il ) -3H-isoindol-l-amina trifluoroacetato; 3-Benzo [1,3] dioxol-5-i1-3- ( 3-piridin-3-il ) -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3-Benzo [1,3] dioxol-5-il-3- ( 3-bromofenil ) -3H-isoindol-l-ilamina; 3-Benzo [1,3] dioxol-5-il-3- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3-Benzo [1,3] dioxol-5-i1-3- [3- ( 2-fluoropiridin-3-il ) -fenil] -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3-Benzo [1,3] dioxol-5-il-3- [3- ( 5-metoxipiridin-3-il ) -fenil]3H isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto, caracterizado porque es seleccionado de: 3-Benzo [1,3] dioxol-5-i1-3- (3 ' -metoxi-bifenil -3-il) -3H-isoindol-1-ilamina trifluoroacetato; Ácido metanosulfónico 3 ' - ( 3-amino-l-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il-lH-isoindol-l-il ) -5-metoxi-bifenil -3-il éster trifluoroacetato; Ácido metanosulfónico 4- [ 3-amino-l- ( 3-piridin-3-il-fenil) -líí-isoindol-l-il] -fenil éster trifluoroacetato; Ácido metanosulfónico 4- [3-amino-l- (3-bromo-fenil) —1H— isoindol-l-il] -fenil éster trifluoroacetato; Ácido metanosulfónico 4-{ 3-amino-l- [3- (2-fluoro-piridin-3-il ) -fenil ] -lH-isoindol-l-il } -fenil éster trifluoroacetato; Ácido metanosulfónico 4- [3-amino-l- (3-pirimidin-5-il-fenil) -lH-isoindol-l-il] -fenil éster trifluoroacetato; Ácido metanosulfónico 4- { 3-amino-l- [ 3- ( 5-metoxi-piridin- 3-il ) -fenil ] -lH-isoindol-l-il } -fenil éster trifluoroacetato; Ácido metanosulfónico 4- [3-amino-l- (3 ' -metoxi-bifenil -3-il) -lH-isoindol-l-il] -fenil éster trifluoroacetato ; Ácido metanosulfónico 4- [3-amino-l- (5 ' -metanosulfoniloxi-31 -metoxi-bifenil -3-il ) -lH-isoindol-l-il ] -fenil éster trifluoroacetato ; 3- [3- ( 2-Fluoro-piridin-3-il ) -fenil] -3-piridin-4-il-3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3-Piridin-4-il-3- ( 3-piridin-3-il-fenil) -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato ; 3-Piridin-4-il-3- ( 3-pirimidin-5-il-fenil ) -3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3- [3- ( 5-Metoxi-piridin-3-il ) -fenil] -3-piridin-4-il-3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato ; 3- (3' -Metoxi-bifenil -3-il ) -3-piridin-4-il-3H-isoindol-l-ilamina trifluoroacetato; 3- { 3- [3-Amino-l- ( -metoxifenil ) -líZ-isoindol-l-il] fenil } tiofeno-2-carbaldehido 1.5 acetato; 4- [3-Amino-l- ( 3-bromofenil ) -lfí-isoindol-l-il] benzonitrilo; 1- [3- (l-Isobutil-lff-pirazol-4-il) fenil] -1- (4-metoxifenil ) -lH-isoindol-3-amina 0.5 acetato; 1- (4-Metoxifenil) -1- [3- ( 5-metil-2-furil ) fenil] -1H-isoindol-3-amina 0.5 acetato; 3 ' - [3-Amino-l- (4-metoxifenil) -lH-isoindol-l-il ] bifenil 2-carboxamida 0.5 acetato; 1- [3- ( 5-Fluoropiridin-3-il ) fenil] -1- [4- ( trifluorometoxi ) fenil] -lH-isoindol-3-amina 0.75 acetato; 1- ( 3-Pirimidin-5-ilfenil ) -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] -lJí-isoindol-3-amina 0.25 acetato; 4- [3-Amino-l- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -lH-isoindol-l-il ] benzonitrilo 0.25 acetato; 1- [3- ( 5-Fluoropiridin-3-il ) fenil] -1- [4- (trifluorometil) fenil ] -lH-isoindol-3-amina 0.25 acetato; 1- ( 3-Pirimidin-5-ilfenil ) -1- [ 4- (trifluorometil ) fenil] -lH-isoindol-3-amina 0.25 acetato; 3- [3- ( 3-Amino-l-piridin-4-il-l#-isoindol-l-il ) fenil] tiofeno-2-carbaldehido; 1- [3- (l-Isobutil-lH-pirazol-4-il) fenil] -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina 0.25 acetato; 1- [3- (5-Metil-2-furil) fenil ] -l-piridin-4-il-lH-isoindol- 3-amina acetato; 3 ' - (3-Amino-l-piridin-4-il-lH-isoindol-l-il) bifenil -2-carboxamida 0.25 acetato; 4-{3-Amino-l- [3- ( 2-fluoropiridin-3-il ) fenil] -1H- isoindol-l-il } benzonitrilo; 1- [3- (2-Fluoropiridin-3-il) fenil] -1- [4- (trifluorometil) fenil] -lfí-isoindol-3-amina; 1- [3- (5-Fluoropiridin-3-il) fenil] -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina 0.75 acetato; 1- ( 4-Fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil ) -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina 0.5 acetato; 1- [4-Fluoro-3- ( 5-fluoropiridin-3-il ) fenil] -l-piridin-4-il-lfí-isoindol-3-amina 0.75 acetato; 1- ( 3-Fluoropiridin-4-il ) -1- [3- ( 5-fluoropiridin-3-il ) fenil] -lfí-isoindol-3-amina 0.5 acetato; 1- ( 3-Fluoropiridin-4-il ) -1- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -1H-isoindol-3-amina 1.25 acetato; 1- ( 3-Fluoropiridin-4-il ) -1- [3- ( 2-fluoropiridin-3-il ) fenil ] -lH-isoindol-3-amina 1.25 acetato; 1- ( 3-Fluoropiridin-4-il ) -1- ( 4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil ) -lH-isoindol-3-amina 1.25 acetato; 1- [4-Fluoro-3- (5-fluoropiridin-3-il) fenil] -1- (3-fluoropiridin-4-il ) -lH-isoindol-3-amina 1.5 acetato; 1- [4-Fluoro-3- ( 2-fluoropiridin-3-il ) fenil] -1- (3-fluoropiridin-4-il ) -lH-isoindol-3-amina 1.5 acetato; 5- [3- ( 3-Amino-l-piridin-4-il-ltf-isoindol-l-il ) fenil] nicotinonitrilo acetato; 6-Fluoro-l- ( 4-metoxifenil ) -1- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -1H-isoindol-3-amina; 6-Fluoro-l- ( 4-metoxifenil ) -1- ( 3-piridin-3-ilfenil ) -1H-isoindol-3-amina; 6-Fluoro-1- ( 3 ' -metoxibifenil -3-il)-l- ( 4-metoxifenil ) -1H-isoindol-3-amina; 6-Fluoro-l- ( 4-metoxifenil ) -1- [3- ( 5-metoxipiridin-3-il ) fenil] -líí-isoindol-3-amina; 6-Fluoro-l-piridin-4-il-l- ( 3-piridin-3-ilfenil ) -1H-isoindol-3-amina ; 6-Fluoro-l-piridin-4-il-l- ( 3-pirimidin-5-ilfenil) -1H-isoindol-3-amina; 6-Fluoro-l- [3- ( 5-metoxipiridin-3-il ) fenil] -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina; 6-Fluoro-l- [3- ( 2-fluoropiridin-3-il ) fenil] -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina ; 1- (3 ' , 5 ' -Diclorobifenil -3-il ) -1- ( 4-metoxifenil ) -1H-isoindol-3-amina acetato; 3 ' - ( 3-Amino-l-ciclopropil-lH-isoindol-l-il ) -5-metoxibifenil -2-carbonitrilo acetato; 1-Ciclopropil-l- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -lJí-isoindol-3-amina acetato; 3 ' - ( 3-Amino-l-metil-lH-isoindol-l-il ) -5-metoxibifenil -2-carbonitrilo acetato; 1- (3 ' , 5 ' -Diclorobifenil -3-il) -l-metil-lH-isoindol-3-amina hidrocloruro; 1-Metil-l- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -1Jí-isoindol-3-amina acetato; 1- [3- (2-Fluoropiridin-3-il) fenil] -l-metil-lH-isoindol-3-amina acetato; 1-Isopropil-l- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -lH-isoindol-3-amina acetato; y 1- [3- (5-Fluoropiridin-3-il) fenil] -l-metil-lH-isoindol-3-amina acetato; como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto, caracterizado porque es seleccionado de : 1- (2 ' -Fluoro-51 -metoxibifenil -3-il) -1- ( 3-fluoropiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; 1- (21 -Fluoro-3 ' -metoxibifenil -3-il) -1- ( 3-fluoropiridin-4-il) -lfí-isoindol-3-amina; 1- (2 ' , 6-Difluoro-31 -metoxibifenil -3-il) -1- (3-fluoropiridin-4-il ) -lH-isoindol-3-amina; 5-{ 3- [3-Amino-l- ( 3-fluoropiridin-4-il ) -lH-isoindol-l-il ] fenil} nicotinonitrilo; 1- ( 21 -Fluoro-5 ' -metoxibifenil -3-il) -l-piridin-4-il-lfí-isoindol-3-amina ; 1- (2 ' -Fluoro-3 ' -metoxibifenil -3-il ) -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina; 1- [4-Fluoro-3- ( 2-fluoropiridin-3-il ) fenil] -l-piridin-4-il-lH-isoindol-3-amina; 1- [3- ( 2-Fluoropiridin-3-il ) fenil] -1- ( 2-metoxipirimidin-5-il) -lfí-isoindol-3-amina; 1- (2-Metoxipirimidin-5-il) -1- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) —1H— isoindol-3-amina; 1- (2 ' -Fluoro-3 ' -metoxibifenil -3-il)-l-(2-metoxipirimidin-5-il ) -lfí-isoindol-3-amina ; 1- (2-Etilpiridin-4-il) -1- ( 3-pirimidin-5-ilfenil) -1H-isoindol-3-amina; 1- (2-Etilpiridin-4-il) -1- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -líí-isoindol-3-amina; 1- (2-Isopropilpiridin-4-il) -1- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -1H-isoindol-3-amina ; 1- [3- (2-Fluoropiridin-3-il) fenil] -1- ( 2-isopropilpiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; 1- (2-Fluoropiridin-4-il) -1- [3- (2-fluoropiridin-3-il ) fenil] -lJí-isoindol-3-amina ; 1- [3- (2-Fluoropiridin-3-il ) fenil] -1- (2-metoxipiridin-4-il) -lH-isoindol-3-amina; 1- (2-Cloropiridin-4-il) -1- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil ] -lH-isoindol-3-amina ; 1- (2-Cloropiridin-4-il) -1- (3-pirimidin-5-ilfenil) —1H— isoindol-3-amina ; 1- ( 5-Fluoropiridin-3-il ) -1- [3- ( 2-fluoropiridin-3-il ) fenil] -lH-isoindol-3-amina; 1- (5-Fluoropiridin-3-il) -1- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -1H- isoindol-3-amina; 1- ( 4-Fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil ) -1- ( 4-metoxi-3-metilfenil ) -lH-isoindol-3-amina ; 1- [4-Fluoro-3- ( 2-fluoropiridin-3-il ) fenil] -1- (4-metoxi-3-metilfenil ) -lfí-isoindol-3-amina ; 6-Cloro-l-piridin-4-il-l- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) —1H— isoindol-3-amina ; 1- ( 3-Pirimidin-5-ilfenil ) -1- [ 6- ( trifluorometil ) piridin-3-il] -lH-isoindol-3-amina 0.66 acetato; 3- [3-Amino-l- (2, 6-dicloropiridin-4-il ) -lH-isoindol-l-il] fenil 5-cloro-l, 3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonato; 3- [3-Amino-l- (2, 6-dicloropiridin-4-il ) -lH-isoindol-l-il ] fenil 6-cloroimidazo [2,1-j ] [1,3] tiazol-5-sulfonato; 3- [3-Amino-l- (2, 6-dicloropiridin-4-il ) -lfí-isoindol-1-il ] fenil 2, 6-difluorobencenosulfonato; 3- [3-Amino-l- ( 4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil ) —1H— isoindol-l-il] fenil trifluorometanosulfonato; 3- [3-Amino-l- ( 4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil ) -1H-isoindol-l-il ] fenil trifluorometanosulfonato ; y 4- [3-Amino-l- ( -fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil ) -1H-isoindol-l-il] fenil trifluorometanosulfonato; como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque es para su uso en terapia.
15. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende como componente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en asociación con diluentes, portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
16. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 como un medicamento.
17. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 como un medicamento para el tratamiento o la prevención de una patología relacionada con ?ß.
18. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 como un medicamento para el tratamiento o la prevención de una patología relacionada con ?ß, donde la patología relacionada con ?ß es el síndrome de Down, una angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con la deficiencia cognitiva, MCI ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal .
19. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una patología relacionada con ?ß.
20. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una patología relacionada con ?ß, donde la patología relacionada con ?ß es el síndrome de Down, una angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con la deficiencia cognitiva, MCI ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal.
21. Un método para inhibir la actividad de BACE caracterizado porque comprende contactar el BACE con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
22. Un método para el tratamiento o la prevención de una patología relacionada con ?ß en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la patología relacionada con ?ß es el síndrome de Down, una angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con la deficiencia cognitiva, MCI ("deficiencia cognitiva leve") , enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal .
24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el mamífero es un humano.
25. Un método para el tratamiento o la prevención de una patología relacionada con ?ß en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y al menos un agente de mejoramiento cognitivo, un agente de mejoramiento de la memoria, o un inhibidor de colina esterasa.
26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la patología relacionada con ?ß es el síndrome de Down, una angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con la deficiencia cognitiva, MCI ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico-basal.
27. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el mamífero es un humano.
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