CN101506162B

CN101506162B - 作为β位淀粉样前体蛋白裂解酶抑制剂的取代的异吲哚和它们的用途

Info

Publication number: CN101506162B
Application number: CN2007800311776A
Authority: CN
Inventors: 詹姆斯·阿诺德; 斯蒂芬·伯格; 詹尼·切瑟里; 迈尔斯·康格里夫; 菲尔·爱德华兹; 乔格·霍伦兹; 安妮卡·柯斯; 卡林·科尔默丁; 克里斯托弗·默里; 萨希尔·帕特尔; 拉兹洛·拉科斯; 迪迪尔·罗蒂西; 马克·西尔维斯特; 利瑟洛特·奥伯格
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2006-06-22
Filing date: 2007-06-20
Publication date: 2012-06-27
Anticipated expiration: 2027-06-20
Also published as: ZA200810167B; UA96598C2; SA07280338B1; CN101506162A

Abstract

本发明涉及具有以下结构式I的新颖化合物及其可药用盐、组合物和使用方法。这些新颖的化合物可用于治疗或预防认知缺损、阿尔茨海默病、神经变性和痴呆。

Description

作为β位淀粉样前体蛋白裂解酶抑制剂的取代的异吲哚和它们的用途

技术领域

本发明涉及新颖的化合物及其药物组合物。此外，本发明涉及用于治疗和/或预防以下疾病的治疗方法：Aβ相关病理(Aβ-related pathology)，例如唐氏综合征(Downs syndrome)和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病(Alzheimer Disease)、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病(Parkinson’s disease)相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。

背景技术

数个小组已经鉴定和分离出具有β-分泌酶活性的天冬氨酸蛋白酶(Hussain et al.，1999、Lin et.al，2000、Yan et.al，1999、Sinha et.al.，1999和Vassar et.al.，1999)。β-分泌酶在相关文献中也称为Asp2(Yan et.al，1999)、β位APP裂解酶(BACE)(Vassar et.al.，1999)或memapsin-2(Lin et al.，2000)。BACE的鉴定采用了多种实验手段，例如EST数据库分析(Hussain et al.1999)、表达克隆(Vassar et.al.，1999)、从所预测的C.elegans蛋白的公共数据库鉴定人同系物(Yan et al.1999)和最终使用抑制剂来纯化源自人脑的蛋白(Sinha et al.1999)。因而，五个小组采用三种不同的实验手段鉴定出相同的酶，因而坚信BACE为β-分泌酶。

所发现的是，BACE为胃蛋白酶样天冬氨酸蛋白酶，这种成熟的酶由N-末端催化结构域、跨膜结构域和小胞质结构域组成。BACE在pH为4.0-5.0时具有最佳活性(Vassar et al，1999)，并且被标准的胃蛋白酶抑制剂(例如胃酶抑素)轻微抑制。已经显示的是，去掉跨膜结构域和胞质结构域的催化结构域对底物肽具有活性(Lin et al，2000)。BACE为膜结合的1型蛋白，其是作为部分活性的酶原而合成的，并且在脑组织中大量表达。它被认为代表主要的β-分泌酶活性，并且被认为是产生淀粉样-β-蛋白(Aβ)的限速步骤。因而，BACE在阿尔茨海默病的病理中并且在用于治疗阿尔茨海默病的药物开发中受到特别关注。

Aβ或淀粉样-β-蛋白是脑斑的主要成分，而脑斑是阿尔茨海默病所特有的(De Strooper et al，1999)。Aβ是由I类跨膜蛋白(称为APP或淀粉样前体蛋白)的特异性裂解所形成的39-42个残基的肽。Aβ-分泌酶活性使这种蛋白在残基Met671和Asp672(对APP的770aa同工型进行编号)之间发生裂解，从而形成Aβ的N-末端。所述肽的二次裂解与γ-分泌酶相关，从而形成Aβ肽的C-末端。

阿尔茨海默病(AD)据估计折磨世界上两千万以上的人，并且相信其是最普遍的痴呆形式。阿尔茨海默病是一种进行性痴呆，其中由积聚的蛋白质分解产物所形成的大块沉积物即淀粉样斑和神经原纤维缠结积聚在脑中。淀粉样斑被认为是造成在阿尔茨海默患者中发现智力衰退的原因。

发展成阿尔茨海默病的可能性随年龄而增大，并且随着发达国家老龄人口的增加，这种疾病成为日益严重的问题。除此之外，阿尔茨海默病存在家族性关联，因此具有双重APP突变(称为Swedish突变，其中突变的APP构成BACE的相当大改进的底物)的任何个体发展成AD的可能性要大得多，并且在年轻时发展成AD的可能性也要大得多(另外参见US 6,245,964和US 5,877,399，其涉及包括APP-Swedish的转基因啮齿动物)。因此，也强烈需要开发出能以预防性方式用于这些个体的化合物。

发现编码APP的基因位于21号染色体上，所述21号染色体也是在唐氏综合征中所发现的作为额外副本的染色体。唐氏综合征患者趋于在年轻时患有阿尔茨海默病，40岁以上的唐氏综合征患者几乎都显示出阿尔茨海默型病理(Oyama et al.，1994)。这被认为是由于在这些患者中所发现的APP基因的额外副本，它引起了APP的过度表达，因此增加了APPβ水平，从而导致阿尔茨海默病在这类人群中的高发病率。因而，BACE的抑制剂可用于减少唐氏综合征患者的阿尔茨海默型病理。

因此，降低或阻断BACE活性的药物应当能够在脑中或在沉积有Aβ或其片段的其它地方降低Aβ水平和Aβ片段的水平，因而延缓淀粉样斑的形成和AD或牵涉Aβ或其片段沉积的其它病患的进展(Yankner，1996；DeStrooper and Konig，1999)。因此，BACE就开发用于治疗和/或预防以下疾病的药物而言是重要的候选靶标：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。

因此，通过用抑制剂(例如本申请所提供的化合物)抑制BACE，对抑制Aβ及其部分的沉积是有用的。

抑制Aβ沉积的治疗潜力已经促使许多研究小组分离和表征分泌酶及鉴定它们的潜在抑制剂(例如参见WO01/23533 A2、EP0855444、WO00/17369、WO00/58479、WO00/47618、WO00/77030、WO01/00665、WO01/00663、WO01/29563、WO02/25276、US5,942,400、US6,245,884、US6,221,667、US6,211,235、WO02/02505、WO02/02506、WO02/02512、WO02/02518、WO02/02520、WO02/14264、WO05/058311、WO05/097767、WO06/041404、WO06/041405、WO06/0065204、WO06/0065277、US2006287294、WO06/138265、US20050282826、US20050282825、US20060281729、WO06/138217、WO06/138230、WO06/138264、WO06/138265、WO06/138266、WO06/099379、WO06/076284、US20070004786、US20070004730、WO07/011833、WO07/011810、US20070099875、US20070099898、WO07/049532)。

与本领域所已知的潜在抑制剂比较，本发明的化合物显示出有益的性质，例如提高的hERG选择性。

发明内容

本申请提供游离碱形式的结构式I的新颖化合物，或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物：

其中

R¹选自氢、硝基、氰基、-Q-C_1-6烷基、-Q-C_2-6烯基、-Q-C_2-6炔基、-Q-C_3-6环烷基、-Q-C_5-7环烯基、-Q-C_1-6烷基C_3-6环烷基、-Q-芳基、-Q-杂芳基、-Q-C_1-6烷基芳基、-Q-C_1-6烷基杂芳基、-Q-杂环基和-Q-C_1-6烷基杂环基，其中所述-Q-C_1-6烷基、-Q-C_2-6烯基、-Q-C_2-6炔基、-Q-C_3-6环烷基、-Q-C_5-7环烯基、-Q-C_1-6烷基C_3-6环烷基、-Q-芳基、-Q-杂芳基、-Q-C_1-6烷基芳基、-Q-C_1-6烷基杂芳基、-Q-杂环基或-Q-C_1-6烷基杂环基任选被一个、两个或三个R⁷取代；

R²为-(C(R⁴)(R⁵))_nR⁶、-C_2-4烯基R⁶、-C_2-4炔基R⁶、-C_5-7环烯基R⁶、硝基或氰基，以及若n＞1，则每个C(R⁴)(R⁵)彼此独立；

R³独立选自氢、卤素、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_5-7环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、C_1-6烷基C_3-6环烷基、C_1-6烷基芳基、C_1-6烷基杂芳基和C_1-6烷基杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_5-7环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、C_1-6烷基C_3-6环烷基、C_1-6烷基芳基、C_1-6烷基杂芳基或C_1-6烷基杂环基任选被一个、两个或三个基团A取代；

-Q-为直接的化学键、-CONH-、-CO-、-CON(C_1-6烷基)-、-CON(C_3-6环烷基)-、-SO-、-SO₂-、-SO₂NH-、-SO₂N(C_1-6烷基)-、-SO₂N(C_3-6环烷基)-、-NHSO₂-、-N(C_1-6烷基)SO₂-、-NHCO-、-N(C_1-6烷基)CO-、-N(C_3-6环烷基)CO-或-N(C_3-6环烷基)SO₂-；

R⁴和R⁵独立选自氢、C_1-6烷基、氰基、卤素或硝基；或R⁴和R⁵一起形成氧代、C_3-6环烷基或杂环基；

R⁶选自甲基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述甲基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一至四个R⁷取代，以及其中任意单独的芳基或杂芳基任选与4、5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基稠合形成二环环系，其中所述二环环系任选被一至四个基团A取代；

R⁷独立选自卤素、硝基、CHO、C_0-6烷基CN、OC_1-6烷基CN、C_0-6烷基OR⁸、OC_2-6烷基OR⁸、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基OC_2-6烷基NR⁸R⁹、NR⁸OR⁹、C_0-6烷基CO₂R⁸、OC_1-6烷基CO₂R⁸、C_0-6烷基CONR⁸R⁹、OC_1-6烷基CONR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(CO)R⁹、C_0-6烷基NR⁸(CO)R⁹、O(CO)NR⁸R⁹、NR⁸(CO)OR⁹、NR⁸(CO)NR⁸R⁹、O(CO)OR⁸、O(CO)R⁸、C_0-6烷基COR⁸、OC_1-6烷基COR⁸、NR⁸(CO)(CO)R⁸、NR⁸(CO)(CO)NR⁸R⁹、C_0-6烷基SR⁸、C_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基NR⁸(SO₂)R⁹、OC_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OSO₂R⁸、SO₃R⁸、C_0-6烷基NR⁸(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基NR⁸(SO)R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(SO)R⁸、OC_1-6烷基SO₂R⁸、C_1-6烷基SO₂R⁸、C_0-6烷基SOR⁸、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和OC_2-6烷基杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基或OC_2-6烷基杂环基任选被一个或多个R¹⁴取代，以及其中任意单独的芳基或杂芳基任选与4、5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基稠合形成二环环系，其中所述二环环系任选被一至四个基团A取代，条件是所述二环环系不是1，2-二氢化茚、苯并[1，3]二氧杂环戊烯或2，3-二氢苯并[1，4]-二氧杂环己烯环系；

R¹⁴选自卤素、硝基、CHO、C_0-6烷基CN、OC_1-6烷基CN、C_0-6烷基OR⁸、OC_1-6烷基OR⁸、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基OC_2-6烷基NR⁸R⁹、NR⁸OR⁹、C_0-6烷基CO₂R⁸、OC_1-6烷基CO₂R⁸、C_0-6烷基CONR⁸R⁹、OC_1-6烷基CONR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(CO)R⁹、C_0-6烷基NR⁸(CO)R⁹、O(CO)NR⁸R⁹、NR⁸(CO)OR⁹、NR⁸(CO)NR⁸R⁹、O(CO)OR⁸、O(CO)R⁸、C_0-6烷基COR⁸、OC_1-6烷基COR⁸、NR⁸(CO)(CO)R⁸、NR⁸(CO)(CO)NR⁸R⁹、C_0-6烷基SR⁸、C_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(SO₂)R⁹、OC_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OSO₂R⁸、SO₃R⁸、C_0-6烷基NR⁸(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基NR⁸(SO)R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(SO)R⁸、OC_1-6烷基SO₂R⁸、C_1-6烷基SO₂R⁸、C_0-6烷基SOR⁸、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和OC_2-6烷基杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基或OC_2-6烷基杂环基任选被一至四个基团A取代；

R⁸和R⁹独立选自氢和C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和C_1-6烷基NR¹⁰R¹¹，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基或C_0-6烷基杂环基任选被一至四个基团A取代；或

R⁸和R⁹可一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环，所述杂环任选被A取代；当两个R⁸基团在所述结构中出现时，则它们任选一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环，所述杂环任选被A取代；

R¹⁰和R¹¹独立选自氢、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂环基和C_0-6烷基杂芳基，其中所述C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基或C_0-6烷基杂环基任选被A取代；或

R¹⁰和R¹¹可一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环，所述杂环任选被A取代；

m为0、1、2或3；

n为0、1、2或3；

A选自氧代、卤素、硝基、CN、OR¹²、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基杂环基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC_2-6烷基NR¹²R¹³、NR¹²R¹³、CONR¹²R¹³、NR¹²(CO)R¹³、O(CO)C_1-6烷基、(CO)OC_1-6烷基、COR¹²、(SO₂)NR¹²R¹³、NHSO₂R¹²、SO₂R¹²、SOR¹²、(CO)C_1-6烷基NR¹²R¹³、(SO₂)C_1-6烷基NR¹²R¹³、OSO₂R¹²和SO₃R¹²，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基或C_0-6烷基C_3-6环烷基任选被以下基团取代：卤素、OSO₂R¹²、SO₃R¹²、硝基、氰基、OR¹²、C_1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；

R¹²和R¹³独立选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基为羟基、氰基、卤素或C_1-3烷氧基取代；或

R¹²和R¹³可一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环，所述杂环任选被羟基、C_1-3烷氧基、氰基或卤素取代。

在本发明的另一个方面，提供游离碱形式的式I化合物，或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物：

其中

R^4和R⁵独立选自氢、C_1-6烷基、氰基、卤素或硝基；或R⁴和R⁵一起形成氧代、C_3-6环烷基或杂环基；

R⁶选自甲基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述甲基、C^3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选被一至四个R⁷取代，以及其中任意独立的芳基或杂芳基任选与4、5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基稠合形成二环环系，其中所述二环环系任选被一至四个基团A取代；

R⁷独立选自卤素、硝基、CHO、C_0-6烷基CN、OC_1-6烷基CN、C_0-6烷基OR⁸、OC_2-6烷基OR⁸、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基OC_2-6烷基NR⁸R⁹、NR⁸OR⁹、C_0-6烷基CO₂R⁸、OC_1-6烷基CO₂R⁸、C_0-6烷基CONR⁸R⁹、OC_1-6烷基CONR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(CO)R⁹、C_0-6烷基NR⁸(CO)R⁹、O(CO)NR⁸R⁹、NR⁸(CO)OR⁹、NR⁸(CO)NR⁸R⁹、O(CO)OR⁸、O(CO)R⁸、C_0-6烷基COR⁸、OC_1-6烷基COR⁸、NR⁸(CO)(CO)R⁸、NR⁸(CO)(CO)NR⁸R⁹、C_0-6烷基SR⁸、C_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基NR⁸(SO₂)R⁹、OC_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OSO₂R⁸、SO₃R⁸、C_0-6烷基NR⁸(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基NR⁸(SO)R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(SO)R⁸、OC_1-6烷基SO₂R⁸、C_1-6烷基SO₂R⁸、C_0-6烷基SOR⁸、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和OC_2-6烷基杂环基，其中任意C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基或OC_2-6烷基杂环基任选被一个或多个R¹⁴取代，以及其中任意独立的芳基或杂芳基任选与4、5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基稠合形成二环环系，其中所述二环环系任选被一至四个基团A取代；条件是所述二环环系不是1，2-二氢化茚、苯并[1，3]二氧杂环戊烯或2，3-二氢苯并[1，4]-二氧杂环己烯环系；

R¹⁴选自卤素、硝基、CHO、C_0-6烷基CN、OC_1-6烷基CN、C_0-6烷基OR⁸、OC_1-6烷基OR⁸、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基OC_2-6烷基NR⁸R⁹、NR⁸OR⁹、C_0-6烷基CO₂R⁸、OC_1-6烷基CO₂R⁸、C_0-6烷基CONR⁸R⁹、OC_1-6烷基CONR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(CO)R⁹、C_0-6烷基NR⁸(CO)R⁹、O(CO)NR⁸R⁹、NR⁸(CO)OR⁹、NR⁸(CO)NR⁸R⁹、O(CO)OR⁸、O(CO)R⁸、C_0-6烷基COR⁸、OC_1-6烷基COR⁸、NR⁸(CO)(CO)R⁸、NR⁸(CO)(CO)NR⁸R⁹、C_0-6烷基SR⁸、C_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(SO₂)R⁹、OC_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OSO₂R⁸、SO₃R⁸、C_0-6烷基NR⁸(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基NR⁸(SO)R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(SO)R⁸、OC_1-6烷基SO₂R⁸、C_1-6烷基SO₂R⁸、C_0-6烷基SOR⁸、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和OC_2-6烷基杂环基，其中任意C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基或OC_2-6烷基杂环基任选被一至四个基团A取代；

R⁸和R⁹独立选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和C_1-6烷基NR¹⁰R¹¹，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基或C_0-6烷基杂环基任选被一至四个基团A取代；或

m为0、1、2或3；

n为0、1、2或3；

A独立选自氧代、卤素、硝基、CN、OR¹²、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基杂环基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC_2-6烷基NR¹²R¹³、NR¹²R¹³、CONR¹²R¹³、NR¹²(CO)R¹³、O(CO)C_1-6烷基、(CO)OC_1-6烷基、COR¹²、(SO₂)NR¹²R¹³、NHSO₂R¹²、SO₂R¹²、SOR¹²、(CO)C_1-6烷基NR¹²R¹³、(SO₂)C_1-6烷基NR¹²R¹³、OSO₂R¹²和SO₃R¹²，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基或C_0-6烷基C_3-6环烷基任选被以下基团取代：卤素、OSO₂R¹²、SO₃R¹²、硝基、氰基、OR¹²、C_1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；

R¹²和R¹³可一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环，所述杂环任选被羟基、C_1-3烷氧基、氰基或卤素取代；

条件是下列化合物除外：

3-氨基-1-氰基-N-苯基-1H-异吲哚-1-甲酰胺；

3-氨基-1-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-异吲哚-1-甲腈；

4，4’-(3-氨基-1H-异吲哚-1，1-二基)联苯酚；

1-苯基-1H-异吲哚-3-胺；

1-甲基-1H-异吲哚-3-胺；

1，1-二甲基-1H-异吲哚-3-胺；

2-[3-氨基-1-(4-羟基苯基)-1H-异吲哚-1-基]苯酚。

其中

R⁴和R⁵独立选自氢、C_1-6烷基、氰基、卤素和硝基；或R⁴和R⁵一起形成氧代、C_3-6环烷基或杂环基；

R⁶选自甲基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述甲基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一至四个R⁷取代，以及其中任意独立的芳基或杂芳基任选与4、5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基稠合形成二环环系，其中所述二环环系任选被一至四个基团A取代；

R⁷独立选自卤素、硝基、CHO、C_0-6烷基CN、OC_1-6烷基CN、C_0-6烷基OR⁸、OC_2-6烷基OR⁸、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基OC_2-6烷基NR⁸R⁹、NR⁸OR⁹、C_0-6烷基CO₂R⁸、OC_1-6烷基CO₂R⁸、C_0-6烷基CONR⁸R⁹、OC_1-6烷基CONR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(CO)R⁹、C_0-6烷基NR⁸(CO)R⁹、O(CO)NR⁸R⁹、NR⁸(CO)OR⁹、NR⁸(CO)NR⁸R⁹、O(CO)OR⁸、O(CO)R⁸、C_0-6烷基COR⁸、OC_1-6烷基COR⁸、NR⁸(CO)(CO)R⁸、NR⁸(CO)(CO)NR⁸R⁹、C_0-6烷基SR⁸、C_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基NR⁸(SO₂)R⁹、OC_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OSO₂R⁸、SO₃R⁸、C_0-6烷基NR⁸(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基NR⁸(SO)R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(SO)R⁸、OC_1-6烷基SO₂R⁸、C_1-6烷基SO₂R⁸、C_0-6烷基SOR⁸、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和OC_2-6烷基杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基或OC_2-6烷基杂环基任选被一个或多个R¹⁴取代，以及其中任意独立的芳基或杂芳基任选与4、5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基稠合形成二环环系，其中所述二环环系任选被一至四个基团A取代，条件是所述二环环系不是1，2-二氢化茚、苯并[1，3]二氧杂环戊烯或2，3-二氢苯并[1，4]-二氧杂环己烯环系；

m为0、1、2或3；

n为0、1、2或3；

条件是下列化合物除外：

3-氨基-1-氰基-N-苯基-1H-异吲哚-1-甲酰胺；

3-氨基-1-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-异吲哚-1-甲腈；

4，4’-(3-氨基-1H-异吲哚-1，1-二基)联苯酚；

1-苯基-1H-异吲哚-3-胺；

1-甲基-1H-异吲哚-3-胺；

1，1-二甲基-1H-异吲哚-3-胺；

2-[3-氨基-1-(4-羟基苯基)-1H-异吲哚-1-基]苯酚；以及

条件是下列化合物除外：

3-甲基-3-苯基异二氢吲哚-1-亚胺；

3’-(3-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)联苯-3-甲腈；

3-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基异二氢吲哚-1-亚胺；

3-(3’-氯联苯-3-基)-3-甲基异二氢吲哚-1-亚胺；以及

3-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)-苯基)异二氢吲哚-1-亚胺。

在本发明的另一个方面，提供式I化合物，其中

R⁸和R⁹独立选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和C_1-6烷基NR¹⁰R¹¹，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基或C_0-6烷基杂环基任选被A取代；或

R⁸和R⁹可一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环，所述杂环任选被A取代；当两个R⁸基团在所述结构中出现时，则它们任选一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环，所述杂环任选被A取代。

在本发明的另一个方面，提供游离碱形式的式I化合物，或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中

R¹选自-Q-芳基和-Q-杂芳基，其中所述-Q-芳基或-Q-杂芳基任选被一个、两个或三个R⁷取代；

R²为-(C(R⁴)(R⁵))_nR⁶，以及若n＞1，则每个C(R⁴)(R⁵)彼此独立；

R³独立选自氢、卤素、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_5-7环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、C_1-6烷基C_3-6环烷基、C_1-6烷基芳基、C_1-6烷基杂芳基或C_1-6烷基杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_5-7环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、C_1-6烷基C_3-6环烷基、C_1-6烷基芳基、C_1-6烷基杂芳基或C_1-6烷基杂环基任选被一个、两个或三个基团A取代；

-Q-为直接的化学键；

R⁶选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基中的每个任选被一至四个R⁷取代，以及其中任意独立的芳基或杂芳基任选与4、5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基稠合形成二环环系；

R⁷独立选自卤素、C_0-6烷基OR⁸、羟基、OSO₂R⁸、C_1-6烷基、C_0-6烷基芳基和C_0-6烷基杂芳基，其中任意C_1-6烷基、C_0-6烷基芳基和C_0-6烷基杂芳基任选被一个或多个R¹⁴取代；

R¹⁴选自卤素、OSO₂R⁸和C_0-6烷基OR⁸，

R⁸独立选自氢、C_1-6烷基和三氟甲基。

在另一个方面，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的治疗有效量的式I化合物，以及结合有可药用赋形剂、载体或稀释剂。

在另一个方面，本发明提供如本申请所描述的化合物或其可药用盐，其用作药物。

在另一个方面，本发明提供如本申请所描述的化合物或其可药用盐，其用于治疗或预防Aβ相关病理。

在另一个方面，本发明提供如本申请所描述的化合物或其可药用盐，其用于治疗或预防Aβ相关病理，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。

在另一个方面，本发明提供如本申请所描述的化合物在制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物中的用途。

在另一个方面，本发明提供如本申请所描述的化合物在制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物中的用途，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。

在另一个方面，本发明提供抑制BACE活性的方法，其包括使BACE与式I化合物接触。

在另一个方面，本发明提供治疗或预防哺乳动物的Aβ相关病理的方法，其包括将治疗有效量的式I化合物给予所述患者。

所述方法也可以是治疗或预防哺乳动物的Aβ相关病理的方法，其包括将治疗有效量的式I化合物和至少一种认知增强药物、记忆增强药物、抗炎药物或胆碱酯酶抑制剂给予所述患者。

所述方法也可以是治疗或预防哺乳动物的Aβ相关病理的方法，其包括将治疗有效量的式I化合物与非典型抗精神病药物一起给予所述患者。

所述方法涉及哺乳动物并且所述哺乳动物可以是人。

所述Aβ相关病理可选自唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。

认知增强药物、记忆增强药物和胆碱酯酶抑制剂包括但不限于多奈哌齐(Aricept)、加兰他敏(Reminyl或Razadyne)、利凡斯的明(Exelon)、他克林(Cognex)和美金刚(Namenda、Axura或Ebixa)。

非典型抗精神病药物包括但不限于奥氮平(Olanzapine)(市售为Zyprexa)、阿立哌唑(Aripiprazole)(市售为Abilify)、利培酮(Risperidone)(市售为Risperdal)、喹硫平(Quetiapine)(市售为Seroquel)、氯氮平(Clozapine)(市售为Clozaril)、齐拉西酮(Ziprasidone)(市售为Geodon)和奥氮平/氟西汀(Olanzapine/Fluoxetine)(市售为Symbyax)。

在本发明的另一个方面，本发明的化合物表示预防Aβ相关病理的方法，所述方法包括将如本申请所定义的治疗有效量的式I化合物或其可药用盐给予人。

在本发明的另一个方面，本发明的情况是用本发明化合物治疗的哺乳动物或人类已经被诊断为患有具体的疾病或障碍，如本申请所描述的那些疾病或障碍。在这些情况下，所治疗的哺乳动物或人类需要所述治疗。然而，诊断不需要在先进行。

R¹为-Q-芳基，其中所述-Q-芳基任选被一个、两个或三个R⁷取代；

R²为-(C(R⁴)(R⁵))_nR⁶；

-Q-为直接的化学键；

R⁶为芳基，其中所述芳基任选被一至四个R⁷取代，以及其中所述单独的芳基任选与4、5、6或7元杂环基稠合形成二环环系；

R¹⁴选自卤素、OSO₂R⁸和C_0-6烷基OR⁸；

R⁸独立选自氢、C_1-6烷基和三氟甲基；

m为0；

n为0。

在本发明的另一个方面，提供式I化合物，其中

R²为-(C(R⁴)(R⁵))_nR⁶；

R³为卤素；

-Q-为直接的化学键；

R⁶选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R⁷取代；

R⁷独立选自卤素、C_0-6烷基CN、C_0-6烷基OR⁸、三氟甲基、三氟甲氧基、C_0-6烷基芳基和C_0-6烷基杂芳基，其中所述C_0-6烷基芳基或C_0-6烷基杂芳基任选被一个或多个R¹⁴取代；

R¹⁴选自卤素、CHO、C_0-6烷基CN、C_0-6烷基OR⁸、C_0-6烷基CONR⁸R⁹、(CO)R⁹和C_1-6烷基；

R⁸和R⁹独立选自氢和C_1-6烷基；

m为0或1；以及

n为0。

在本发明的另一个方面，提供式I化合物，其中

R¹为-Q-C_1-6烷基；

R²为-(C(R⁴)(R⁵))_nR⁶；

-Q-为直接的化学键；

R⁶为芳基，所述芳基任选被一个或两个R⁷取代；

R⁷独立选自卤素、C_0-6烷基CN、C_0-6烷基OR⁸、C_0-6烷基芳基和C_0-6烷基杂芳基，其中所述C_0-6烷基芳基或C_0-6烷基杂芳基任选被一个或多个R¹⁴取代；

R¹⁴选自卤素、C_0-6烷基CN和C_0-6烷基OR⁸；

R⁸为C_1-6烷基；

m为0；以及

n为0。

在本发明的另一个方面，提供式I化合物，其中

R¹为被一个或两个R⁷取代的-Q-芳基；

R²为-(C(R⁴)(R⁵))_nR⁶

-Q-为直接的化学键；

R⁷独立选自卤素、三氟甲基、OSO₂R⁸、C_0-6烷基OR⁸、C_1-6烷基、C_0-6烷基芳基和C_0-6烷基杂芳基，其中任意C_0-6烷基芳基或C_0-6烷基杂芳基任选被一个或多个R¹⁴取代；

R¹⁴选自卤素、C_0-6烷基CN和C_0-6烷基OR⁸；

R⁸选自C_1-6烷基、三氟甲基、C_0-6烷基芳基和C_0-6烷基杂芳基，其中所述C_0-6烷基芳基或C_0-6烷基杂芳基或C_0-6烷基杂环基任选被一至四个基团A取代；

m为0；

n为0；

A选自卤素和C_1-6烷基。

在本发明的另一个方面，提供式I化合物，其中

R¹为被一个或两个R⁷取代的-Q-芳基；

R²为-(C(R⁴)(R⁵))_nR⁶；

-Q-为直接的化学键；

R⁶为被一至四个R⁷取代的芳基；

R⁷独立选自卤素、OSO₂R⁸、C_0-6烷基OR⁸、C_1-6烷基、C_0-6烷基芳基和C_0-6烷基杂芳基，其中任意C_0-6烷基芳基或C_0-6烷基杂芳基任选被一个或多个R¹⁴取代；

R¹⁴选自卤素、C_0-6烷基CN和C_0-6烷基OR⁸；

m为0；

n为0；

A选自卤素和C_1-6烷基。

在本发明的另一个方面，提供式I化合物，其中

R¹为被一个或两个R⁷取代的-Q-芳基；

R²为-(C(R⁴)(R⁵))_nR⁶；

-Q-为直接的化学键；

R⁶为任选被一至四个R⁷取代的杂芳基；

R¹⁴选自卤素、C_0-6烷基CN和C_0-6烷基OR⁸；

m为0；

n为0；

A选自卤素和C_1-6烷基。

在本发明的另一个方面，提供游离碱形式的式I化合物，或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，所述化合物选自：

3，3-二苯基-3H-异吲哚-1-胺；

3-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

三氟甲磺酸5-[3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-异吲哚-1-基]-3’-甲氧基-联苯-2-基酯三氟乙酸盐；

5-[3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-异吲哚-1-基]-3’-甲氧基-联苯-2-酚三氟乙酸盐；

4，4’-(3-氨基-异吲哚-1，1-二基)-二苯酚；

4-[3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-异吲哚-1-基]-2-(吡啶-3-基)-苯酚三氟乙酸盐；

4-[3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-异吲哚-1-基]-2-(嘧啶-5-基)-苯酚三氟乙酸盐；

3-(4-甲氧基-苯基)-3-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-(3-溴-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-异吲哚-1-胺；

3-(4-甲氧基-苯基)-3-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-(4-甲氧基-苯基)-3-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

甲磺酸3’-[3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-异吲哚-1-基]-5-甲氧基-联苯-3-基酯三氟乙酸盐；

3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-苯基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

甲磺酸3’-[3-氨基-1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-1H-异吲哚-1-基]-5-甲氧基-联苯-3-基酯三氟乙酸盐；

甲磺酸5’-(3-氨基-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1H-异吲哚-1-基)-5-甲氧基联苯-3-基酯三氟乙酸盐；

3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3’-甲氧基联苯-3-基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-(3-溴苯基)-3H-异吲哚-1-胺；

3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐。

3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

甲磺酸3’-(3-氨基-1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1H-异吲哚-1-基)-5-甲氧基-联苯-3-基酯三氟乙酸盐；

甲磺酸4-[3-氨基-1-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-1H-异吲哚-1-基]-苯酯三氟乙酸盐；

甲磺酸4-[3-氨基-1-(3-溴-苯基)-1H-异吲哚-1-基]-苯酯三氟乙酸盐；

甲磺酸4-{3-氨基-1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-异吲哚-1-基}-苯酯三氟乙酸盐；

甲磺酸4-[3-氨基-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-1-基]-苯酯三氟乙酸盐；

甲磺酸4-{3-氨基-1-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-1H-异吲哚-1-基}-苯酯三氟乙酸盐；

甲磺酸4-[3-氨基-1-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-1H-异吲哚-1-基]-苯酯三氟乙酸盐；

甲磺酸4-[3-氨基-1-(5’-甲磺酰基氧基-3’-甲氧基-联苯-3-基)-1H-异吲哚-1-基]-苯酯三氟乙酸盐；

3-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-(吡啶-4-基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-(吡啶-4-基)-3-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-(吡啶-4-基)-3-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-3-(吡啶-4-基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-3-(吡啶-4-基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐；

3-{3-[3-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-1-基]苯基}噻吩-2-甲醛1.5乙酸盐；

4-[3-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-异吲哚-1-基]苯甲腈；

1-[3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-3-胺0.5乙酸盐；

1-(4-甲氧基苯基)-1-[3-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺0.5乙酸盐；

3’-[3-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-1-基]联苯-2-甲酰胺0.5乙酸盐；

1-[3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺0.75乙酸盐；

1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺0.25乙酸盐；

4-[3-氨基-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-1-基]苯甲腈0.25乙酸盐；

1-[3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺0.25乙酸盐；

1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺0.25乙酸盐；

3-[3-(3-氨基-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-1-基)-苯基]噻吩-2-甲醛；

1-[3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺0.25乙酸盐；

1-[3-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐；

3’-(3-氨基-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-1-基)联苯-2-甲酰胺0.25乙酸盐；

4-{3-氨基-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-异吲哚-1-基}苯甲腈；

1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-1 H-异吲哚-3-胺；

1-[3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺0.75乙酸盐；

1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺0.5乙酸盐；

1-[4-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺0.75乙酸盐；

1-(3-氟吡啶-4-基)-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺0.5乙酸盐；

1-(3-氟吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺1.25乙酸盐；

1-(3-氟吡啶-4-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺1.25乙酸盐；

1-(3-氟吡啶-4-基)-1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺1.25乙酸盐；

1-[4-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺1.5乙酸盐；

1-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺1.5乙酸盐；

5-[3-(3-氨基-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-1-基)-苯基]吡啶-3-甲腈乙酸盐；

6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺；

6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺；

6-氟-1-(3’-甲氧基联苯-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-3-胺；

6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺；

6-氟-1-(吡啶-4-基)-1-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺；

6-氟-1-(吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺；

6-氟-1-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺；

6-氟-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺；

1-(3’，5’-二氯联苯-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐；

3’-(3-氨基-1-环丙基-1H-异吲哚-1-基)-5-甲氧基联苯-2-甲腈乙酸盐；

1-环丙基-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐；

3’-(3-氨基-1-甲基-1H-异吲哚-1-基)-5-甲氧基联苯-2-甲腈乙酸盐；

1-(3’，5’-二氯联苯-3-基)-1-甲基-1H-异吲哚-3-胺盐酸盐；

1-甲基-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐；

1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐；

1-异丙基-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐；以及

1-[3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐。

1-(2’-氟-5’-甲氧基联苯-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺；

1-(2’-氟-3’-甲氧基联苯-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺；

1-(2’，6-二氟-3’-甲氧基联苯-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺；

5-{3-[3-氨基-1-(3-氟吡啶4-基)-1H-异吲哚-1-基]苯基}吡啶-3-甲腈；

1-(2’-氟-5’-甲氧基联苯-3-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺；

1-(2’-氟-3’-甲氧基联苯-3-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺；

1-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺；

1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-异吲哚-3-胺；

1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺；

1-(2’-氟-3’-甲氧基联苯-3-基)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-异吲哚-3-胺；

1-(2-乙基吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺；

1-(2-乙基吡啶-4-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺；

1-(2-异丙基吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺；

1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(2-异丙基吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺；

1-(2-氟吡啶-4-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺；

1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺；

1-(2-氯吡啶-4-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺；

1-(2-氯吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺；

1-(5-氟吡啶-3-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺；

1-(5-氟吡啶-3-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺；

1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-异吲哚-3-胺；

1-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-异吲哚-3-胺；

6-氯-1-(吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺；

1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-异吲哚-3-胺0.66乙酸盐；

5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-[3-氨基-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1H-异吲哚-1-基]苯酯；

6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酸3-[3-氨基-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1H-异吲哚-1-基]苯酯；

2，6-二氟苯磺酸3-[3-氨基-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1H-异吲哚-1-基]苯酯；

三氟甲磺酸3-[3-氨基-1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-1-基]苯酯；

三氟甲磺酸3-[3-氨基-1-(4-氟-3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基)-1H-异吲哚-1-基]苯酯；以及

三氟甲磺酸4-[3-氨基-1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-1-基]苯酯。

一些式I化合物可具有立体异构中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应当理解本发明包括所有这样的旋光异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。

本发明涉及如上所定义的式I化合物及其盐的用途。用于药物组合物的盐可为可药用盐，但其它盐也可用于制备式I化合物。

应该理解本发明还涉及式I化合物的任何以及所有互变异构形式。

本发明的化合物可用作药物。在一些实施方案中，本发明提供式I化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体，其用作药物。在一些实施方案中，本发明提供本申请所描述的化合物，其用作用于治疗或预防Aβ相关病理的药物。在其它一些实施方案中，Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。

在一些实施方案中，本发明提供式I化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体在制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物中的用途。在其它一些实施方案中，Aβ相关病理包括例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。

在一些实施方案中，本发明提供抑制BACE活性的方法，其包括使BACE与本发明的化合物接触。BACE被认为代表主要的β-分泌酶活性，并且被认为是产生淀粉样-β-蛋白(Aβ)的限速步骤。因而，用抑制剂(例如本申请所提供的化合物)抑制BACE，这可用于抑制Aβ及其部分的沉积。由于Aβ及其部分的沉积与例如阿尔茨海默病那样的疾病关联，所以BACE就开发用于治疗和/或预防以下疾病的药物而言是重要的候选靶标：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。

在一些实施方案中，本发明提供用于治疗以下疾病的方法：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体给予哺乳动物(包括人)。

在一些实施方案中，本发明提供用于预防以下疾病的方法：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体给予哺乳动物(包括人)。

在一些实施方案中，本发明提供通过将式I化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体及认知和/或记忆增强药物给予哺乳动物(包括人)来治疗或预防以下疾病的方法：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。

在一些实施方案中，本发明提供通过将式I化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体(其中各物质都由本申请所提供)及胆碱酯酶抑制剂或抗炎药物给予哺乳动物(包括人)来治疗或预防以下疾病的方法：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。

在一些实施方案中，本发明提供通过将本发明的化合物及非典型抗精神病药物给予哺乳动物(包括人)来治疗或预防以下疾病的方法：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性或本申请所描述的任意其它疾病、障碍或病症。非典型抗精神病药物包括但不限于奥氮平(Olanzapine)(市售为Zyprexa)、阿立哌唑(Aripiprazole)(市售为Abilify)、利培酮(Risperidone)(市售为Risperdal)、喹硫平(Quetiapine)(市售为Seroquel)、氯氮平(Clozapine)(市售为Clozaril)、齐拉西酮(Ziprasidone)(市售为Geodon)和奥氮平/氟西汀(Olanzapine/Fluoxetine)(市售为Symbyax)。

在一些实施方案中，用本发明化合物治疗的哺乳动物或人类已经被诊断患有具体的疾病或障碍，例如本申请所描述的那些。在这些情况下，所治疗的哺乳动物或人类需要这种治疗。然而，诊断无需先前就进行。

本发明还包括药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的一种或多种本发明化合物及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。

本申请所给出的定义意在阐明在本申请各处所使用的术语。术语“本申请”指整个申请。

本发明的多种化合物可按特定的几何异构形式或立体异构形式存在。本发明包括所有这些化合物，包括顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物和它们的其它混合物，这些都涵盖在本发明的范围内。额外的不对称碳原子可存在于取代基(例如烷基)中。所有这些异构体及它们的混合物都意图包括在本发明中。本申请所描述的化合物可具有不对称的中心。可将包含不对称取代原子的本发明化合物分离成光学活性形式或外消旋形式。如何制备光学活性形式是本领域众所周知的，例如通过拆分外消旋形式、通过从具有光学活性的起始原料合成，或使用光学活性试剂合成。如果需要，外消旋物质的分离可通过本领域所已知的方法来实现。烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体也可存在于本申请所描述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体都被预期在本发明中。对本发明化合物的顺式和反式几何异构体进行了描述，并且可将它们分离成异构体的混合物，或分离成分开的异构形式。结构的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式和所有几何异构形式都意图包括在本发明中，除非具体指明了特定的立体化学或异构形式。

当将连接取代基的键显示成与连接环中两个原子的键交叉时，所述取代基可与环上任意原子连接。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子来与给定结构式的化合物的其余部分连接时，所述取代基可通过所述取代基中的任意原子来连接。只要取代基、取代基的位置和/或变量的组合能得到稳定的化合物，那么这种组合就是允许的。

本申请单独使用或用作后缀或前缀的“烷基”、“亚烷基(alkylenyl)”或“亚烷基(alkylene)”意在包括具有1至12个碳原子(或如果提供了碳原子的具体数目，那么指所述具体数目)的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C_1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。应该理解的是，本申请所使用的“C_1-3烷基”(无论是末端取代基还是连接两个取代基的亚烷基)具体包括直链和支链的甲基、乙基和丙基。

本申请所使用的“烯基”指具有一个或多个碳-碳双键的烷基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、环己烯基等。术语“亚烯基”指二价的连接性烯基。

本申请所使用的“炔基”指具有一个或多个碳-碳叁键的烷基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基等。术语“亚炔基”指二价的连接性炔基。

本申请使用的“芳族”指具有一个或多个带有芳族特征(例如4n+2个离域电子)的多不饱和碳环并且包括至多约14个碳原子的烃基。

本申请所使用的术语“芳基”指5至14个碳原子所组成的芳族环结构。包含5、6、7和8个碳原子的环结构可以是单环芳族基团，例如苯基。包含8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构可以是多环基团，其中至少一个碳为此处任意两个相邻环所共有(例如环为“稠环”)，例如萘基。芳族环可在一个或多个环位置取代有以上所描述的取代基。术语“芳基”也包括具有两个或多个环的多环环系，其中两个或多个碳为两个相邻环所共有(环为“稠环”)，其中至少一个环是芳族的，其它环例如可以是环烷基、环烯基或环炔基。术语“邻”、“间”和“对”分别应用于1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名称“1，2-二甲基苯”和“邻-二甲基苯”具有相同的意义。

本申请所使用的“环烷基”指具有特定数目碳原子的非芳族环烃，包括环化的烷基、烯基和炔基。环烷基可包括单环基团或多环(例如具有2、3或4个稠合的环或桥接的环)基团。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降莰烷基、降蒎烷基、降蒈烷基、金刚烷基等。在环烷基的定义中也包括具有一个或多个与环烷基环稠合(即与环烷基环具有共用的键)的芳族环的基团，例如环戊烷的苯并衍生物(即二氢化茚基)、环戊烯的苯并衍生物、环己烷的苯并衍生物等。术语“环烷基”还包括具有特定数目碳原子的饱和环基。这些环基可包括稠合或桥接的多环系统。优选的环烷基在其环结构中具有3至10个碳原子，更优选地在环结构中具有3、4、5和6个碳。例如，“C_3-6环烷基”表示例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基那样的基团。

本申请所使用的“环烯基”指环中具有至少一个碳-碳双键并且具有3至12个碳原子的含环烃基。

本申请所使用的“卤代(halo)”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。

“抗衡离子”用于表示小的带负电或带正电的物质，例如氯离子(Cl^-)、溴离子(Br^-)、氢氧根离子(OH^-)、乙酸根离子(CH₃COO^-)、硫酸根离子(SO₄ ^2-)、甲苯磺酸根离子(CH₃-苯基-SO₃ ^-)、苯磺酸根离子(苯基-SO₃ ^-)、钠离子(Na⁺)、钾离子(K⁺)、铵根离子(NH₄ ⁺)等。

本申请所使用的术语“杂环基”或“杂环的”或“杂环”指包含环的一价和二价结构，其具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子作为环结构的部分，并且在环中包括3至20个原子，更优选为3至7元环。杂环基中成环原子的数目在本申请的范围内给定。例如，C_5-10杂环基指包括5至10个成环原子的环结构，其中至少一个成环原子为N、O或S。杂环基可以是饱和或部分饱和或不饱和的(包含一个或多个双键)，并且在多环系统的情况下，杂环基可包含多于一个的环。本申请所描述的杂环可在碳原子或杂原子上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。如果特别指出，杂环基中的氮任选是季铵化的。应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不能彼此相邻。

杂环基的实例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮杂二环(azabicyclo)、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、氮丙啶、氮杂环辛四烯基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、二氮杂环庚烷、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氧杂环戊烷、呋喃基(furyl)、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基(furanyl)、呋咱基、高哌啶基(homopiperidinyl)、咪唑烷、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、3H-吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、环氧乙烷、噁唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、嘌呤基、吡喃基、吡咯烷基、吡咯啉、吡咯烷、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、N-氧化物-吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷基二酮、吡咯啉基、吡咯基、吡啶、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四甲基哌啶基、四氢喹啉、四氢异喹啉基、四氢噻吩、硫杂四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、硫杂环丙烷、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。

本申请所使用的“杂芳基”指具有至少一个环杂原子(例如硫、氧或氮)的芳族杂环。杂芳基包括单环系统和多环(例如具有2、3或4个稠合的环)系统。杂芳基的实例包括而不限于吡啶基(即pyridinyl)、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基(即furanyl)、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，在其它实施方案中为约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基包含3至约14个、4至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1个杂原子。

本申请使用的术语“杂环烷基”意在表示含有1至3个独立选自O、N和S的环杂原子的5至7元环状非芳族基。杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基等等。合适的杂环烷基为四氢呋喃基。

本申请所使用的“烷氧基”或“烷基氧基”表示通过氧桥连接的具有指定数目碳原子的以上所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基(thioalkoxy)”表示通过硫桥连接的具有指定数目碳原子的以上所定义的烷基。

本申请所使用的术语“羰基”是本领域已知的，并且包括可通过以下通式来表示的基团：

其中X为化学键或表示氧或硫，并且R表示氢、烷基、烯基、-(CH₂)_m-R”或可药用盐，R’表示氢、烷基、烯基或-(CH₂)_m-R”，其中m为小于或等于10的整数；并且R”为烷基、环烷基、烯基、芳基或杂芳基。在X为氧并且R和R’不是氢的情况下，以上结构式表示“酯”。在X为氧并且R如以上所定义的情况下，所述基团在本申请中指羧基，尤其是当R’为氢时，以上结构式表示“羧酸”。在X为氧并且R’为氢的情况下，以上结构式表示“甲酸酯”。通常，在以上结构式的氧原子被硫代替的情况下，以上结构式表示“硫代羰基”。在X为硫并且R和R’不是氢的情况下，以上结构式表示“硫代酯”。在X为硫并且R为氢的情况下，以上结构式表示“硫代羧酸”。在X为硫并且R’为氢的情况下，以上结构式表示“硫代甲酸酯”。在另一个方面，在X为化学键并且R不是氢的情况下，以上结构式表示“酮基”。在X为化学键并且R为氢的情况下，以上结构式表示“醛基”。

本申请所使用的术语“磺酰基”指可通过以下通式来表示的基团：

其中R表示但不限于氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。

将本申请所使用的一些取代基描述成两个或多个基团的组合。例如，表达式“C(＝O)C_3-9环烷基R^d”指以下结构：

其中p为1、2、3、4、5、6或7(即C_3-9环烷基)，所述C_3-9环烷基被R^d取代，并且“C(＝O)C_3-9环烷基R^d”的连接点是经由羰基的碳原子连接的，其在所述表达式的左侧。

本申请所使用的短语“保护基”指临时的取代基，其保护具有潜在反应性的官能团，使之不会发生不期望的化学转化。所述保护基的实例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚及醛和酮的相应缩醛和缩酮。已经对保护基化学领域进行了综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in OrganicSynthesis，3^rd ed.；Wiley：New York，1999)。

本申请所使用的“可药用”指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，它们在合理的医药判断范围内适用于与人类组织和动物组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的利益/风险比相称。

本申请所使用的“可药用盐”指所披露的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐来修饰(即也包括抗衡离子)。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(例如羧酸)的无机碱盐或有机碱盐等。可药用盐包括母体化合物的常规无毒性盐或季铵盐，其例如从无毒性无机酸或有机酸来制备。例如，这些常规无毒性盐包括从无机酸(例如盐酸、磷酸等)衍生的那些盐和从有机酸(例如乳酸、马来酸、枸橼酸、苯甲酸、甲磺酸等)制备的盐。

本发明的可药用盐可通过常规的化学方法从包含碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，这些盐可通过以下方法来制备：使游离酸形式或游离碱形式的这些化合物与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应；可使用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。

本申请所使用的“体内可水解的前体”指包含羧基或羟基的本申请所述任意式的化合物的体内可水解(或可裂解)的酯，例如氨基酸酯、C_1-6烷氧基甲酯(如甲氧基甲酯)、C_1-6烷酰氧基甲酯(如新戊酰氧基甲酯)、C_3-8环烷氧基羰氧基C_1-6烷酯(如1-环己基羰氧基乙酯)、乙酰氧基甲氧酯或磷酰胺环酯。

本申请所使用的“互变异构体”指由于氢原子迁移而平衡存在的其它结构异构体，例如酮-烯醇互变，其中所得到的化合物具有酮和不饱和醇的性质。

本申请所使用的“稳定的化合物”和“稳定的结构”指化合物足够稳定，从而经受得住从反应混合物分离至有用的纯度和配制成有效的治疗剂。

本发明化合物还包括水合物和溶剂化物。

本发明还包括同位素标记的本发明化合物。“同位素标记”或“放射性标记”的化合物是具有以下特征的本发明化合物：其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的(即天然存在的)原子代替或取代。可结合在本发明化合物中的合适放射性核素包括但不限于²H(也写作D，表示氘)、³H(也写作T，表示氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁵S、³⁶Cl、⁸²Br、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I和¹³¹I。结合在这些放射性标记的化合物中的放射性核素取决于所述放射性标记的化合物的具体应用。例如，就体外受体标记和竞争测定而言，结合有³H、¹⁴C、⁸²Br、¹²⁵I、¹³¹I或³⁵S的化合物通常是最有用的。就放射性成像应用而言，¹¹C、¹⁸F、¹²⁵I、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I、^75Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br通常是最有用的。

应该理解的是，“放射性标记的化合物”是结合有至少一个放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自³H、¹⁴C、¹²⁵I、³⁵S和⁸²Br。

本申请所定义的抗痴呆治疗可应用为单独的疗法，或者应用为包括本发明化合物在内的常规化学疗法。这些化学疗法包括一种或多种以下种类的药剂：乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎剂、认知和/或记忆增强剂或非典型抗精神病药物。

这种联合治疗可通过各个治疗成分的同时、依次或分开给予来进行。这些组合产品使用本发明的化合物。

本发明的化合物可按以下方式来给予：口服、肠胃外、口腔、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和注射到关节中。

当针对具体患者确定最合适的个体给药方案和剂量水平时，剂量取决于给药途径、疾病的严重度、患者的年龄和体重及主治医师所通常考虑的其它因素。

本发明化合物用于治疗痴呆的有效量为足以对症缓解温血动物(特别是人)痴呆症状、减缓痴呆进展或降低痴呆症状患者恶化危险的量。

为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性可药用载体可以是固体或液体。固态制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。

固体载体可以是一种或多种物质，其也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂，其也可以是成囊材料。

在粉剂中，载体为微细粉碎的固体，其与微细粉碎的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体按合适的比例混合，然后压制成所期望的形状和大小。

为了制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化，然后例如通过搅拌，将活性成分分散于其中。然后，将熔化的均质混合物倾倒入合适尺寸的模具中，然后使其冷却和固化。

合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。

在一些实施方案中，本发明提供式I化合物或其可药用盐，其用于对哺乳动物(包括人)进行治疗性处置(包括预防性处置)，其通常按照标准的药学实践来配制成药物组合物。

除本发明的化合物之外，本发明的药物组合物也可包含一种或多种对一种或多种本申请所述病症有治疗价值的药理成分，或与一种或多种对一种或多种本申请所述病症有治疗价值的药理成分联用(同时或依次给予)。

术语“组合物”意在包括活性成分或其可药用盐与可药用载体的制剂。例如，本发明可通过本领域已知的方法来配制成以下形式：例如片剂、胶囊剂、水性溶液剂或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、膏剂、软膏剂、凝胶剂、鼻喷雾剂、栓剂、用于吸入的微细粉碎的粉剂或气雾剂或雾化剂及用于肠胃外使用(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水性溶液剂或油性溶液剂或混悬剂或无菌乳剂。

液态组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为适于肠胃外给药的液体制剂的实例，可提及活性化合物的无菌水溶液或无菌水-丙二醇溶液。也可将液体组合物配制成水性聚乙二醇溶液。口服给药用的水性溶液剂可通过以下方法来制备：将活性成分溶解在水中，并且根据需要来添加合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。口服用的水性混悬剂可通过以下方法来制备：将微细粉碎的活性成分与粘性物质(例如天然/合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和制药领域已知的其它助悬剂)一起分散在水中。

药物组合物可以是单位剂型。就这种形式而言，将组合物分成含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，所述包装包含分开量的制剂，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。单位剂型也可以是胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或可以是合适数目的任意这些包装形式。

可将组合物配制，用于任何适当的给药途径和方法。可药用载体或稀释剂包括在适于以下给药的制剂中所使用的那些物质：口服给药、直肠给药、鼻给药、局部(包括口腔和舌下)给药、阴道给药或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)给药。出于方便的原因，制剂可以是单位剂型，并且可通过药学领域公知的任意方法来制备。

就固体组合物而言，可使用常规无毒性固体载体包括例如药物级的甘露醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。可用于给药的液体组合物可例如通过以下方法来制备：将以上所定义的活性化合物及任选的药物辅料在载体(例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中溶解、分散等，由此形成溶液或混悬液。如果需要，待给药的药物组合物也可包含少量无毒性辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺等。制备这些剂型的实际方法是本领域技术人员已知的，或对于本领域技术人员是显而易见的；例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。

可按各种方法来对本发明的化合物进行衍生。本申请所使用的化合物的“衍生物”包括盐(例如可药用盐)、任意复合物(例如与环糊精等化合物形成的包合物(inclusion complex)或螯合物，或与例如Mn²⁺和Zn²⁺等金属离子形成的配合物)、游离酸或游离碱、化合物的多晶型、溶剂化物(例如水合物)、前药或脂质体、偶联伴侣(coupling partner)和保护基。例如，“前药”指可在体内转化成生物活性化合物的任意化合物。

本发明化合物的盐优选为生理上充分耐受和无毒性的盐。盐的许多实例是本领域技术人员已知的。所有这些盐都在本发明的范围内，并且所涉及的化合物包括化合物的盐形式。

在化合物包含胺官能团的情况下，这些化合物可例如通过以下方法来形成季铵盐：按照技术人员公知的方法，使所述化合物与烷化剂反应。这些季铵化合物在本发明的范围内。

含有胺官能团的化合物也可形成N-氧化物。本申请所涉及的含有胺官能团的化合物也包括N-氧化物。

在化合物包含若干胺官能团的情况下，可将一个或多个氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例为叔胺的N-氧化物或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。

N-氧化物可通过以下方法来制备：用氧化剂(例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸))处理相应的胺，参见例如Advanced Organic Chemistry，by JerryMarch，4th Edition，Wiley Interscience，pages。更具体地，可通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的方法来制备N-氧化物，在所述方法中，使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中反应。

在化合物含有手性中心的情况下，化合物的各种光学形式(例如对映异构体、差向异构体和非对映异构体及外消旋混合物)都在本发明的范围内。

化合物可按多种不同的几何异构形式和互变异构形式存在，并且所涉及的化合物包括所有这些形式。为了避免疑问，在化合物可按几种几何异构形式或互变异构形式之一存在并且只具体描述或显示了一种形式的情况下，所有其它形式都仍然包括在本发明的范围内。

化合物的给药量随所治疗的患者而变化，并且化合物的给药量为每天约100ng/kg体重至100mg/kg体重，优选为每天10pg/kg至10mg/kg。例如，剂量可由本领域技术人员根据本申请所公开的内容和本领域的知识来容易地确定。因而，技术人员能够容易地确定组合物中化合物和任选添加剂、媒介物和/或载体的量，也可容易地确定在本发明的方法中所给药的量。

本发明的化合物已经显示出体外抑制β分泌酶(包括BACE)活性。已经显示的是，β分泌酶的抑制剂可用于阻断Aβ肽的形成或积聚，因此在治疗阿尔茨海默病和与Aβ肽水平提高和/或Aβ肽沉积相关的其它神经变性疾病中具有有益的作用。因此，相信本发明的化合物可用于治疗阿尔茨海默病和与痴呆相关的疾病。因此，预期本发明的化合物及其盐具有对抗年龄相关疾病(例如阿尔茨海默病及其它Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病)的活性。预期本发明的化合物最有可能作为单一的药物来使用，但也可与很多种认知缺陷增强药物联用。

制备方法

本发明还涉及游离碱形式的式I化合物或其可药用盐的制备方法。在下面对这些方法的描述中，应当理解，适当的时候，可按照有机合成领域的普通技术人员容易理解的方式加入合适的保护基，并随后从各反应物和中间体中除去保护基。使用这些保护基的常规操作以及合适的保护基的实例描述在，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。应当理解，微波可用于对反应混合物进行加热。

具体实施方式

实施例

一般方法

制备本发明化合物的一般操作如下：

现通过以下非限制性实施例对本发明进行说明，其中，除非另有说明：

温度以摄氏度(℃)的形式给出；除非另有说明，在室温或环境温度(即范围为18-25℃的温度)进行操作；

有机溶液经无水硫酸镁干燥；使用旋转蒸发仪减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mm Hg)蒸发溶剂，浴温至多为60℃；

色谱表示快速硅胶色谱；薄层色谱(TLC)在硅胶板上进行；

一般而言，通过TLC或HPLC监视反应过程，并且给出反应时间仅仅用作说明；

熔点未经校正，并且(dec)表示分解；

终产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)光谱；

当给出时，NMR数据以主要特征质子δ值的形式引用，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)给出，使用全氘代的氯仿(CDCl₃)、二甲基亚砜(d₆-DMSO)或二甲基亚砜/TFA(d₆-DMSO/TFA)作为溶剂，在300-500MHz测定；使用信号形状的常规缩写；对于AB光谱而言，报道直接观测的位移；偶合常数(J)以Hz形式给出；当指定Ar时，所述Ar表示芳族质子；

减压以绝对压力的帕斯卡(Pa)形式给出；升压以压力计的巴形式给出；

非水溶液反应在氮气气氛下进行；

溶剂比例以体积：体积(v/v)为单位给出；以及

质谱(MS)使用自动化系统运行，该系统配有大气压化学电离(APCI)、电子轰击(EI)、大气压光电离(APPI)或电喷雾电离(+ES)装置。通常只报道观测到母体质量的光谱。有时报道分子最小质量的主要离子，其中同位素分裂导致了多重质谱峰(例如当氯存在时)。

使用Hewlett Packard 5988A和MicroMass Quattro-1质谱仪记录质谱，并且报道母体分子离子的m/z及其相对强度。

LC-MS HPLC条件：柱：Agilent Zorbax SB-C8 2mm ID X 50mm；流速：1.4mL/min；梯度：历时3分钟从95％A至90％B，保持1分钟，历时1分钟骤降至95％A，然后保持1分钟。其中A＝含有0.1％甲酸的2％乙腈的水溶液，以及B＝含有0.1％甲酸的2％水的乙腈溶液。UV-DAD 210-400nm。

精确质量数据的LC-MS HPLC条件：柱：Agilent Zorbax SB-C8 2mm IDX 50mm；流速：1.4mL/min；梯度：历时11.5分钟从95％A至90％B，保持1分钟，历时1分钟骤降至95％A，然后保持1分钟。其中A＝含有0.1％甲酸的2％乙腈的水溶液，以及B＝含有0.1％甲酸的2％水的乙腈溶液。UV-DAD210-400nm。

另外，使用以下系统记录质谱：

在由Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996二极管阵列检测器、Sedex 75 ELS检测器和ZMD单四极质谱仪组成的LC-MS系统上进行LC-MS分析。质谱仪配备有以正离子模式或负离子模式操作的电喷雾离子源(ES)。毛细管电压和锥电压分别设定为3.2kV和30V。质谱仪在m/z100-600之间扫描，扫描时间为0.7s。二极管阵列检测器在200-400nm之间扫描。将ELS检测器的温度调节到40℃，以及将压力设为1.9巴。对于分离，应用线性梯度，起始于100％A(A：10mM乙酸铵/5％乙腈)，终止于100％B(B：乙腈)。所使用的柱是X-Terra MS C8，3.0×50mm，3.5μm(Waters)，以1.0mL/min的流速运行。柱温箱温度设定为40℃，或

在由Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996二极管阵列检测器、Sedex 75 ELS检测器和ZQ单四极质谱仪组成的LC-MS系统上进行LC-MS分析。质谱仪配备有以正离子模式或负离子模式操作的电喷雾离子源(ES)。毛细管电压和锥电压分别设定为3.2kV和30V。质谱仪在m/z 100-700之间扫描，扫描时间为0.3s。二极管阵列检测器在200-400nm之间扫描。将ELS检测器的温度调节到40℃，以及将压力设为1.9巴。在X-Terra MS C8，3.0×50mm，3.5μm(Waters)上，以1mL/min的流速进行分离。应用线性梯度，起始于100％A(A：10mM乙酸铵/5％乙腈，或8mM甲酸/5％乙腈)，终止于100％B(B：乙腈)。柱温箱温度设定为40℃，或

在配备有PDA(Waters 2996)和Waters ZQ质谱仪的Water Acquity系统上进行LC-MS分析。柱：Acquity UPLC^TM BEH C₈ 1.7μm 2.1x50mm。柱温设定为65℃。对于LC分离，应用线性2分钟梯度，100％A(A：95％0.01M乙酸铵/MilliQ Water和5％乙腈)至100％B(5％0.01M乙酸铵/MilliQ Water和95％乙腈)，以1.2mL/min的流速运行。PDA在210-350nm之间扫描，并提取254nm处的试样用于纯度测定。ZQ质谱仪用正/负切换模式的ES运行。毛细管电压为3kV，锥电压为30V，或

在由Waters试样处理器2777C、Waters 1525μ二元泵、Waters 1500柱温箱、Waters ZQ单四极质谱仪、Waters PDA2996二极管阵列检测器和Sedex85 ELS检测器组成的LC-MS上进行LC-MS分析。质谱仪配备有大气压化学电离(APCI)离子源，所述离子源还配备有大气压光电离(APPI)装置。质谱仪以正离子模式(在APCI和APPI模式之间切换)扫描。质量范围设定为m/z120-800，使用0.3s的扫描时间。APPI反射器(repeller)和APCI电晕(corona)分别设定为0.86kV和0.80μA。此外，去溶剂化温度(300℃)、去溶剂化气体(400L/Hr)和锥气体(5L/Hr)对于APCI和APPI模式都是一致的。使用Gemini柱C18，3.0mmx50mm，3μm，(Phenomenex)进行分离，并以1ml/min的流速运行。应用线性梯度，起始于100％A(A：10mM乙酸铵/5％甲醇)，终止于100％B(甲醇)。柱温箱温度设定为40℃，或

在由Waters试样处理器2777C、Waters 1525μ二元泵、Waters 1500柱温箱、Waters ZQ单四极质谱仪、Waters PDA2996二极管阵列检测器和Sedex85 ELS检测器组成的LC-MS上进行LC-MS分析。质谱仪配备有以正离子模式或负离子模式操作的电喷雾离子源(ES)。质谱仪在m/z 100-700之间扫描，扫描时间为0.3s。毛细管电压和锥电压分别设定为3.4kV和30V。二极管阵列检测器在200-400nm之间扫描。将ELS检测器的温度调节到40℃，以及将压力设为1.9巴。对于分离，应用线性梯度进行分离，起始于100％A(A：10mM乙酸铵/5％乙腈或8mM甲酸/5％乙腈)，终止于100％B(B：乙腈)。所用的柱为Gemini C18，3.0mmx50mm，3μm，(Phenomenex)，以1ml/min的流速运行。柱温箱温度设定为40℃。

GC-MS：在由Agilent Technologies提供的GC-MS系统(GC 6890，5973NMSD)上进行化合物鉴定。所使用的柱是VF-5MS，ID 0.25mm×30m，0.25μm(Varian Inc.)。应用线性温度梯度，起始于40℃(保持1分钟)并且终止于300℃(保持1分钟)，25℃/分钟。质谱仪配备有化学电离(CI)离子源，以及反应物气体是甲烷。质谱仪配备有电子轰击(EI)离子源，并且电子电压设为70eV。质谱仪在m/z 50-500之间扫描，并且扫描速度设为3.25扫描/秒

根据以下方式进行制备性色谱：

Agilent制备性反相HPLC条件：使用Phenomenex Luna C18反相柱(250X21mm，10微米粒径)对化合物进行纯化。对于本领域技术人员而言，应该理解，可将粗制的试样溶于甲醇或DMF中，或者溶于浓度从稀到浓的宽范围的乙腈/水混合物中，所述乙腈/水混合物含有或不含TFA、甲醇或DMF。使用220nm波长收集馏分，从而进行所有纯化。保留时间(t_R)＝分钟。Agilent梯度1(AG1)：历时3分钟为含有0.1％TFA的0％乙腈，历时12分钟从含有0.1％TFA的0％乙腈/水变为含有0.1％TFA的50％乙腈/水，以50％乙腈/水保持3分钟，历时7分钟从含有0.1％TFA的50％乙腈/水变为含有0.1％TFA的100％乙腈/水，流速为40ml/min。Agilent梯度2(AG2)：历时20分钟从含有0.1％TFA的5％乙腈/水变为含有0.1％TFA的100％乙腈/水，流速为40mL/min。Agilent梯度3(AG3)：历时3分钟为含有0.1％TFA的0％乙腈，历时25分钟从含有0.1％TFA的0％乙腈/水变为含有0.1％TFA的100％乙腈/水，流速为40ml/min，或

在具有二极管阵列检测器的Waters自动纯化HPLC上进行制备性色谱。柱：XTerra MS C8，19x300mm，10μm。使用乙腈/在MilliQ Water中的0.1M乙酸铵的5％乙腈溶液的梯度。流速：20mL/min。可供选择地，在半制备性Shimadzu LC-8A HPLC上进行纯化，其具有配备有Waters

柱(C18，5μm，100mm×19mm)的Shimadzu SPD-10A UV-可见光检测器。使用乙腈/在MilliQ Water中的0.1％三氟乙酸的梯度。流速：10ml/min。可供选择地，使用另一种柱即Atlantis C18 19x100mm，5μm色谱柱。使用乙腈/在MilliQ Water中的0.1M乙酸铵的5％乙腈溶液的梯度。流速：15mL/min，或

在配有自动进样器及自动化馏分收集器(Waters 2767)、梯度泵(Waters2525)、再生泵(Waters 600)、补充泵(Waters 515)、Waters Active Splitter、柱切换(Waters CFO)、PDA(Waters 2996)和Waters ZQ质谱仪的WatersFractionLynx系统上进行制备性HPLC。柱：XBridge^TM Prep C8 5μm OBD^TM19x100mm，具有保护柱

Prep MS C8 10μm 19x10mm柱体。对于LC分离，应用从100％A(95％0.1M乙酸铵的MilliQ Water和5％乙腈)至100％B(100％乙腈)的梯度，流速为25mL/min。PDA在210-350nm之间扫描。ZQ质谱仪使用正离子模式的ES运行。毛细管电压为3kV，以及锥电压为30V。由混合触发即UV和MS信号确定馏分收集。

用由G1379A微真空脱气器¹、G1312A二元泵²、G1367A孔板自动取样器³、G1316A柱温箱和G1315B二极管阵列检测器组成的Agilent HP 1000系统上进行HPLC分析。二极管阵列检测器从210-300nm扫描，步长和峰宽度分别设为2nm和0.05分钟。所用的柱为：X-Terra MS，Waters，3.0x100mm，3.5μm(Waters)，以1.0mL/分钟的流速运行。将柱温箱温度设定为40℃。应用线性梯度，起始于100％A(A：10mM NH₄OAc/5％CH₃CN中)，终止于100％B(B：CH₃CN)。

正相色谱条件：使用快速色谱法作为纯化所选择的中间体的方法。IscoCombiFlash Sq 16×仪器：预包装的一次性RediSep SiO₂固定相柱(4、12、40、120克规格)，用流速为5-125mL/min的所选双溶剂混合物进行梯度洗脱，进行UV检测(190-760nm范围)或定时收集、流动室路径长度为0.1mm，使用Merck硅胶60(0.040-0.063mm)。

除非另有说明，使用配备带有Z梯度的4-核探针头的Bruker DPX400NMR光谱仪，或配备带有Z梯度的3mm流动注射SEI ¹H/D-¹³C探针头的Bruker av400 NMR光谱仪(使用BEST 215液体处理器用来注射试样)在指定的氘代溶剂中在400MHz记录¹H NMR光谱。单峰、二重峰、三重峰、四重峰、多重峰和宽峰的共振多样性(resonance multiplicity)分别表示为s、d、t、q、m和br。

微波加热操作说明：利用Personal Chemistry Smith合成仪单元(单模式，2.45GHz，最大功率300W)、Creator、Initiaror或Smith合成仪单模式微波腔对反应混合物进行微波加热，在2450MHz产生连续辐射。

市售试剂不经进一步纯化就使用。

室温是指20-25℃。

术语和缩写：溶剂混合物组成以体积百分数或体积比例的形式给出。在NMR光谱复杂的情况下，仅报道特征信号。atm：大气压；Boc：叔丁氧羰基；Cbz：苄氧羰基；DCM：二氯甲烷；DIPEA：二异丙基乙胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；Et₂O：乙醚；EtoAc：乙酸乙酯；h：小时；HPLC：高压液相色谱；min.：分钟；NMR：核磁共振；psi：磅/平方英寸；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；ACN：乙腈。

使用软件ACD/Name，8.08版本或9.0版本软件(Advanced ChemistryDevelopment，Inc.(ACD/Labs)，Toronto ON，Canada，www.acdlabs.com，2004和2005)、Beilstein AutoNom 4.01版本(MDL Information Systems GmbH，Frankfurt Germany)或ChemDraw Ultra 9.0版本软件(CambridgeSoftCorporation，Cambridge，MA，USA，www.cambridgesoft.com)对化合物进行命名。

方案1

实施例1

3，3-二苯基-3H-异吲哚-1-胺(方案1，A)

向-78℃冷却的1，2-二氰基苯(200mg，1.56mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入1.8M苯基锂于二正丁基醚(1.73mL，3.12mmol)中的溶液。30分钟后，将反应混合物温热至室温，然后通过加入水(1.5mL)来淬灭，并减压除去溶剂。棕色固体在C18柱上经反相HPLC(使用乙腈/水作为流动相)纯化，使用以下的梯度：

时间％水％乙腈

0 80 20

4 78 22

15.5 30 70

16.5 10 90

17 80 20

19 80 20

需要使用制备性SFC(使用Berger吡啶基柱，梯度为10-35％MeOH/CO₂，进行8分钟)进行二次纯化(RT＝5.36分钟)，得到标题化合物，其为白色固体(37mg，8％)¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)

7.77-7.73(m，1H)，7.64(t，J＝4.3Hz，1H)，7.41(dt，J＝8.8，4.9Hz，2H)，7.30-7.14(m，10H)；MS(TOF ES+)m/z285[M+1]⁺；t_R＝6.65分钟。精确质量：计算值285.1392，实测值285.1315。

方案2

实施例2

3-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐(方案2，H)

向三氟甲磺酸5-[3-叔丁氧羰基氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-异吲哚-1-基]-3’-甲氧基-联苯-2-基酯(方案2，G)(50mg，0.075mmol)中加入磷酸钾(32mg，0.15mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(16mg，0.022mmol)和1，2-二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(7∶3∶2，2.0mL)。将反应混合物在微波中在125℃加热15分钟，加入更多的二(三苯基膦)二氯化钯(II)(16mg，0.022mmol)，然后将反应混合物在125℃再加热15分钟。减压除去溶剂，然后将粗物质溶于含有三氟乙酸的乙腈/水(75∶25∶0.1，1.0mL)中，滤出不溶物质，使用RP-HPLC AG1(t_R＝21.2分钟)对滤液进行纯化。将合并的纯化的馏分冻干，得到标题化合物(9.0mg)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆/TFA-d)δ8.33(d，J＝7.7Hz，1H)7.87(m，2H)，7.22-7.13(m，4H)，7.76-7.64(m，2H)，7.59-7.47(m，2H)，7.40-7.29(m，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，3H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)；MS(ES+)m/z 421[M+1]⁺；t_R＝2.08分钟。

三氟甲磺酸5-[3-叔丁氧羰基氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-异吲哚-1-基]-3’-甲氧基-联苯-2-基酯(方案2，G)

向[3-(6-羟基-3’-甲氧基-联苯-3-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-异吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，F)(196mg，0.365mmol)的冰冷二氯甲烷溶液中加入吡啶(60.0μL，0.730mmol)，接着加入三氟甲磺酸酐(93μL，0.438mmol)。搅拌30分钟后，从反应混合物中减压除去溶剂，粗混合物在20g硅胶上(用5％丙酮/二氯甲烷洗脱)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(226mg，93％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)

7.86(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.58-7.36(m，5H)，7.28-7.20(m，2H)，7.02-6.84(m，5H)，3.77(s，3H)，3.72(m，3H)，1.49(m，9H)；MS(APCI+)m/z 669[M+1]⁺；t_R＝2.94分钟。

实施例3

三氟甲磺酸5-[3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-异吲哚-1-基]-3’-甲氧基-联苯-2-基酯三氟乙酸盐

向三氟甲磺酸5-[3-叔丁氧羰基氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-异吲哚-1-基]-3’-甲氧基-联苯-2-基酯(方案2，G)(22.5mg，33.6μmol)中加入三氟乙酸于二氯甲烷中的溶液(10％，1-2mL)，然后将反应混合物搅拌60分钟。减压除去溶剂，然后将得到的胶状物(gum)置于高真空下在50℃过夜，得到标题化合物，其为蜡状固体(22.9mg)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(q，J＝8.2Hz，2H)，7.77-7.71(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.49-7.38(m，3H)，7.20-7.16(m，2H)，7.05-6.96(m，5H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)；MS(APCI+)m/z 569[M+1]⁺；t_R＝2.64分钟。

实施例4

5-[3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-异吲哚-1-基]-3’-甲氧基-联苯-2-酚三氟乙酸盐

向[3-(6-羟基-3’-甲氧基-联苯-3-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-异吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，F)(10.0mg，18.6μmol)中加入三氟乙酸于二氯甲烷中的溶液(10％，1-2mL)，然后将反应混合物搅拌60分钟。减压除去溶剂，然后将得到的胶状物置于高真空下在50℃过夜，得到标题化合物，其为蜡状固体(10.4mg)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85-7.67(m，3H)，7.32-7.18(m，4H)，7.03-6.85(m，8H)，3.74(d，J＝2.7Hz，6H)；MS(APCI+)m/z 437[M+1]⁺；t_R＝2.14分钟。

[3-(6-羟基-3’-甲氧基-联苯-3-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-异吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，F)

向[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-异吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，E)(364mg，0.72mmol)中加入磷酸钾(303mg，1.43mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(163mg，1.07mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(50mg，0.072mmol)和1，2-二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(7∶3∶2，20mL)。将反应混合物置于热浴中，然后加热至回流。10分钟后，加入额外的3-甲氧基苯基硼酸(60mg)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(25mg)，然后使反应混合物回流30分钟。加入乙酸乙酯，滤出盐，减压除去滤液中的溶剂。混合物纯化三次：第一次使用20g硅胶，用5％丙酮/二氯甲烷洗脱，第二次使用20g硅胶，用二氯甲烷接着用5％丙酮/二氯甲烷洗脱，第三次使用40g硅胶，用己烷至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱。减压除去产物中的溶剂，得到标题化合物，其为白色固体(208mg，54％)，将其置于高真空下过夜。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆/TFA-d)δ8.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.88(t，J＝7.6Hz，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.34-7.29(m，4H)，7.10-7.02(m，3H)，6.95-6.86(m，4H)，3.76(d，J＝2.1Hz，6H)，1.62(s，9H)；MS(APCI+)m/z 537[M+1]⁺；t_R＝2.50分钟。

实施例5

4-[3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-异吲哚-1-基]-2-溴-苯酚三氟乙酸盐

向[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-异吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，E)(9.5mg，18.6μmol)中加入三氟乙酸于二氯甲烷中的溶液(10％，1-2mL)，然后将反应混合物搅拌30分钟。减压除去溶剂，然后将得到的胶状物置于高真空下在50℃过夜，得到标题化合物，其为蜡状固体(10.3mg)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)

8.26(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(t，J＝7.2Hz，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.97-6.93(m，3H)，3.75(s，3H)；MS(APCI+)m/z 409[M+1]⁺；t_R＝1.95分钟。

[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-异吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，E)

历时30分钟向冰冷的[3-(4-羟基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-异吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，D)(663mg，1.540mmol)于无水氯仿中的溶液中分批加入N-溴琥珀酰亚胺(274mg，1.540mmol)，然后将反应混合物搅拌25分钟。减压除去溶剂，然后将混合物在80g硅胶上进行色谱纯化(用5％丙酮/二氯甲烷洗脱)。减压除去合并的纯化馏分中的溶剂，然后置于高真空下过夜，得到标题化合物，其为黄褐色固体(390mg，50％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆/TFA-d)δ8.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(t，J＝7.3Hz，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.48(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29(d，J＝8.9Hz，2H)，7.07(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.8，2.4Hz，3H)，3.77(s，3H)，1.62(s，9H)；MS(APCI+)m/z 509[M+1]⁺；t_R＝2.27分钟。

[3-(4-羟基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-异吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，D)

向[3，3-二-(4-羟基-苯基)-3H-异吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，C)(5.0g，12.0mmol)和碳酸铯(3.9mL，12.0mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入碘甲烷(0.7mL，11.4mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液，然后将混合物在环境温度搅拌18小时。减压除去N，N-二甲基甲酰胺，得到琥珀色浆液。向其中加入乙酸乙酯(250mL)，然后将混合物剧烈搅拌0.5h。过滤不溶物，然后减压浓缩滤液，得到黄褐色固体。粗化合物使用快速色谱(硅胶；90∶10二氯甲烷∶乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(2.11g，34％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)

7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64(t，J＝7.3Hz，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝8.7Hz，2H)，3.71(d，J＝8.3Hz，3H)，1.46(s，9H)；MS(APCI+)m/z 430[M+1]⁺；t_R＝2.20分钟。

[3，3-二-(4-羟基-苯基)-3H-异吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，C)

向4，4’-(3-氨基-异吲哚-1，1-二基)-二苯酚(方案2，B，实施例6)(5.0g，15.8mmol)和三乙胺(6.6mL，47.4mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl-dicarbonate，Boc₂O)(3.8g，17.4mmol)，然后将混合物在环境温度搅拌18小时。减压除去N，N-二甲基甲酰胺，得到橙色浆液。向其中加入二氯甲烷(200mL)，然后过滤得到的沉淀物，得到标题化合物，其为淡粉色固体(6.1g，92％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆/TFA-d)

8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，4H)，6.75(d，J＝8.7Hz，4H)，1.61(s，9H)；MS(APCI+)m/z417[M+1]⁺；t_R＝1.48分钟。

实施例6

4，4’-(3-氨基-异吲哚-1，1-二基)-二苯酚(方案2，B)

将苯酚(294g，3.10摩尔)和1，2-二氰基苯(20g，0.16摩尔)的混合物在185℃加热回流，保持3小时。将反应混合物冷却至室温，然后用2∶1乙醚∶己烷(1.5L)稀释。将得到的沉淀物搅拌1小时然后过滤。将分离的滤饼用二氯甲烷(0.6L)研磨，搅拌0.5小时然后过滤。粗化合物使用快速色谱(硅胶；65∶30∶5二氯甲烷∶丙酮∶甲醇，其含有0.1％NH₄OH，8L；50∶50二氯甲烷∶甲醇，其含有0.1％NH₄OH，4L；甲醇，其含有0.1％NH₄OH，1L)纯化，得到标题化合物，其为淡黄色固体(9g，20％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆/TFA-d)

8.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(t，J＝7.2Hz，1H)，7.87(m，2H)，7.25(d，J＝8.7Hz，4H)，6.98(d，J＝8.7Hz，4H)；MS(ES+)m/z 317[M+1]⁺；t_R＝1.24分钟。

实施例7-9

以下化合物是使用上述途径制备的：

表1

方案3

实施例10

3-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐(方案3，J)

向3-(3-溴-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-异吲哚-1-胺(方案3，I，实施例11)(50mg，0.13mmol)中加入磷酸钾(81mg，0.38mmol)、2-氟吡啶基-3-硼酸(27mg，0.19mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(9mg，0.013mmol)和1，2-二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(7∶3∶2，2.0mL)。将反应混合物在微波反应器中在100℃加热15分钟。对反应混合物进行过滤，然后减压除去滤液中的溶剂。将得到的残余物溶于含有三氟乙酸的乙腈/水(75∶25∶0.1，2.0mL)中，然后使用RP-HPLC AG2纯化(t_R＝15.2分钟)。将合并的纯化馏分冻干，得到标题化合物(40.5mg，61％)。¹H NMR(500MHz，DMSO)δ8.29(d，J＝7.8Hz，1H)，8.25(d，J＝4.6Hz，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.84(d，J＝4.0Hz，2H)，7.75-7.71(m，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.9Hz，1H)，3.75(s，3H)；MS(ES+)m/z 537[M+1]⁺；t_R＝2.50分钟。

实施例11

3-(3-溴-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-异吲哚-1-胺(方案3，I)

向-78℃冷却的4-溴茴香醚(489μL，3.90mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(2.44mL，3.90mmol)，然后将溶液搅拌10分钟。将其通过套管加到-78℃的1，2-二氰基苯(500mg，3.90mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中。向另一个圆底烧瓶中加入1，3-二溴苯(471μL，3.90mmol)和四氢呋喃(20mL)，然后将溶液在-78℃浴中冷却。向其中加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(2.44mL，3.90mmol)，然后将溶液搅拌10分钟。将此阴离子通过套管加到1，2-二氰基苯反应混合物中，然后将混合物在-78℃搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵(100mL)中，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂，得到琥珀色油状物。将琥珀色油状物置于40g硅胶柱上，然后用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱，减压除去合并的纯化馏分中的溶剂，得到标题化合物，其为黄褐色固体(170mg，11％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆/TFA-d)

8.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.89-7.71(m，3H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.41-7.29(m，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，3.77(s，3H)；MS(ES+)m/z 393[M+1]⁺；t_R＝1.89分钟。

实施例12-25

以下化合物是使用上述途径制备的：

表2

实施例14所需的必要的硼酸酯是根据方案4所述制备的：

方案4

甲磺酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯酯(方案4，M)

在氮气下向装有三环己基膦(1.78g，6.34mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.93g，2.11mmol)的圆底烧瓶中加入1，2-二甲氧基乙烷(50mL)，然后将反应混合物搅拌10分钟。向其中加入甲磺酸3-氯-5-甲氧基-苯酯(方案4，L)(5.00g，21.13mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(8.05g，31.69mmol)和乙酸钾(4.15g，42.25mmol)，然后将得到的混合物加热至回流，保持5小时。冷却后，混合物经过硅藻土过滤并减压蒸发溶剂，得到棕色胶状物。混合物首先在300g硅胶上进行色谱(用0-100％己烷/二氯甲烷洗脱，用丙酮进行最后的洗涤)纯化，然后在40g硅胶上进行色谱(用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到标题化合物，其为半纯化的胶状物(1.02g)，其作为混合物用于苏楚基(Suzuki)反应。MS(ES+)m/z 329[M+1]⁺；t_R＝2.35分钟。

甲磺酸3-氯-5-甲氧基-苯酯(方案4，L)

向0℃的3-氯-5-甲氧基-苯酚(方案4，K)(16.62g，104.80mmol)和吡啶(12.8mL，157.20mmol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(8.9mL，115.28mmol)。将反应混合物温热至室温，然后搅拌24小时。减压除去二氯甲烷，粗物质在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配。有机层用1N盐酸(4X)、饱和氯化钠水溶液(1X)、饱和碳酸钾(3X)、饱和氯化钠水溶液(1X)洗涤，经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。粗制的固体从二氯甲烷(50mL)结晶过夜，然后滤出晶体，用二氯甲烷洗涤，然后置于高真空下，得到标题化合物(9.35g，38％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)

7.09(t，J＝2.0Hz，1H)，7.05(t，J＝1.9Hz，1H)，6.93(t，J＝2.1Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.42(s，3H)；MS(APCI+)m/z 237[M+1]⁺；t_R＝2.28分钟。

3-氯-5-甲氧基-苯酚(方案4，K)

向甲硫醇钠(12.32g，173.80mmol)中加入1-甲基-2-吡咯烷(75mL)，接着加入1-氯-3，5-二甲氧基-苯(20.00g，115.87mmol)，将反应混合物在140℃浴中加热2.5小时，然后在室温搅拌过夜。减压除去1-甲基-2-吡咯烷，然后将所得物质在乙酸乙酯/水/1N盐酸之间分配。有机层用1N盐酸洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。得到淡黄色固体。固体在400ml硅胶填料上进行色谱(用二氯甲烷洗脱)纯化。除去合并的纯化馏分中的溶剂，得到标题化合物，其为黄色固体(16.62g，90％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)

6.43(t，J＝2.0Hz，1H)，6.40(t，J＝1.9Hz，1H)，6.28(t，J＝2.1Hz，1H)，3.71(s，3H)；MS(APCI+)m/z 159[M+1]⁺；t_R＝2.04分钟。

方案5

实施例28

3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐(方案5，P)

将3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-(3-溴苯基)-3H-异吲哚-1-胺(0.060g，0.147mmol)(方案5，O，实施例29)和四(三苯基膦)钯(O)(10mg)在乙二醇二甲醚(1.4mL)中混合。分别加入吡啶3-硼酸(0.025g，0.203mmol)和1M碳酸氢钠水溶液(1.0mL)。将混合物回流1小时，冷却至环境温度，然后过滤。滤液在水和乙酸乙酯之间分配。对有机部分进行洗涤(水，盐水)，干燥(硫酸镁)，过滤，然后蒸发。粗物质在硅胶快速柱上进行色谱(10％(2M氨的甲醇溶液)/二氯甲烷)纯化，然后将部分纯化的物质溶于乙腈/水中，经RP-HPLC AG2纯化(t_R＝10.7分钟)。将合并的纯化馏分冻干，得到标题化合物(0.066g)。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ11.71(s，1H)，10.02(s，1H)，9.50(s，1H)，8.86(s，1H)，8.61-8.60(m，1H)，8.29(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.61(s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.74-6.72(m，1H)，6.03(s，2H)；MS(APCI+)m/z 406[M+1]⁺；t_R＝1.67分钟。

实施例29

3-苯并[1，3J二氧杂环戊烯-5-基-3-(3-溴苯基)-3H-异吲哚-1-胺(方案5，O)

将正丁基锂溶液(1.6M，0.75mL，1.15mmol)滴加到-78℃的4-溴-1，2-亚甲二氧基苯(0.25g，1.24mmol)于四氢呋喃(4.8mL)的溶液中，然后搅拌30分钟。历时15分钟滴加N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.400g，1.03mmol)(方案5，N)于四氢呋喃(3.0mL)中的溶液，然后在-78℃继续搅拌2小时。将反应混合物缓慢温热至-25℃，然后通过加入水(5mL)来淬灭。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。对有机部分进行洗涤(水，盐水)，干燥(硫酸镁)，然后浓缩为粗制的油状物。油状物在硅胶快速柱上进行色谱(3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到中间体，其为白色胶状物。将胶状物溶于甲醇(10mL)中，用1M盐酸的乙醚(2mL)溶液处理，然后在环境温度搅拌22小时。将反应混合物浓缩，残余物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。对有机部分进行洗涤(盐水)，干燥(硫酸镁)，然后蒸发。粗物质在硅胶快速柱上进行色谱(5％(2M氨的甲醇溶液)/二氯甲烷)纯化，然后用己烷研磨，得到标题化合物，其为灰白色固体(0.300g，71％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.78-7.67(m，2H)，7.47-7.37(m，4H)，7.31-7.19(m，2H)，6.78-6.72(m，5H)，5.95(s，2H)；MS(APCI+)m/z 407[M+1]⁺；t_R＝2.12分钟。

N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(方案5，N)

向乙醇钛(IV)(3.48g，15.3mmol)于四氢呋喃(14.0mL)中的溶液中加入3-溴-2’-氰基二苯甲酮(2.00，7.0mmol)。搅拌2分钟后，加入2-甲基-2-丙亚磺酰胺(0.93g，7.68mmol)。将混合物回流13小时，然后在50℃加热31小时。冷却至环境温度后，将混合物用甲醇(15mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(15滴)处理，从而形成胶状沉淀。将此物质进一步用乙酸乙酯稀释，然后经过硫酸钠垫真空过滤，从而除去沉淀物。将滤液浓缩为粗制的油状物，其经硅胶快速色谱(10％乙腈/二氯甲烷)纯化，然后用己烷/乙酸乙酯研磨，得到标题化合物，其为黄色固体(1.81g，66％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.98(d，J＝7.7Hz，1H)，7.87-7.79(m，2H)，7.72-7.66(m，2H)，7.64-7.43(m，3H)，1.27(s，9H)。

实施例30-33

表3中额外的化合物是根据方案5，使用适当的硼酸原料制备的。

表3

方案6

实施例35

甲磺酸4-[3-氨基-1-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-1H-异吲哚-1-基]-苯酯三氟乙酸盐(方案6，V)

向甲磺酸4-[3-氨基-1-(3-溴-苯基)-1H-异吲哚-1-基]-苯酯(方案6，U)(100mg，0.18mmol)中加入磷酸钾(112mg，0.53mmol)、3-吡啶基硼酸(33mg，0.26mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(12mg，0.018mmol)和1，2-二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(7∶3∶2，3.0mL)。将反应混合物在铝砧(aluminium block)中在100℃加热15分钟。混合物经过注射器式过滤器过滤，然后减压除去滤液中的溶剂。将得到的残余物溶于含有三氟乙酸的乙腈/水(75∶25∶0.1，4mL)中，然后使用RP-HPLC AG2纯化(t_R＝10.6分钟)。将合并的纯化馏分冻干，得到标题化合物(52.3mg，59％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆/TFA-d)δ9.23(d，J＝1.6Hz，1H)，8.96(d，J＝5.6Hz，1H)，8.87(d，J＝8.2Hz，1H)，8.37(d，J＝7.8Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.2，5.7Hz，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝18.6，7.8Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.77(t，J＝7.6Hz，1H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(s，4H)，3.39(s，3H)；MS(ES+)m/z 456[M+1]⁺；t_R＝1.42分钟。

实施例36

甲磺酸4-[3-氨基-1-(3-溴-苯基)-1H-异吲哚-1-基]-苯酯三氟乙酸盐(方案6，U)

向甲磺酸4-[1-(3-溴-苯基)-3-叔丁氧羰基氨基-1H-异吲哚-1-基]-苯酯(方案6，T)(730mg，1.31mmol)中加入10％三氟乙酸于二氯甲烷(10mL)中的溶液，然后将反应混合物搅拌30分钟。减压除去溶剂，然后将得到的油状物置于高真空下。将20mL乙醚加到胶状物中，然后减压除去溶剂，得到标题化合物(671mg，90％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90-7.86(m，2H)，7.76(ddd，J＝7.9，6.1，2.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(t，J＝1.8Hz，1H)，7.41-7.35(m，5H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，3.40(d，J＝4.0Hz，3H)；MS(ES+)m/z 457[M+1]⁺；t_R＝1.84分钟。

甲磺酸4-[1-(3-溴-苯基)-3-叔丁氧羰基氨基-1H-异吲哚-1-基]-苯酯(方案6，T)

向[3-(3-溴-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-3H-异吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案6，S)(900mg，1.88mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入吡啶(306μL，3.76mmol)和甲磺酰氯(218μL，2.82mmol)。搅拌过夜后，加入额外的吡啶(306μL，3.76mmol)和甲磺酰氯(218μL，2.82mmol)，然后使反应混合物搅拌8小时。减压除去溶剂，然后将得到的油状物置于高真空下。粗物质在20g硅胶上进行色谱(用2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，然后除去合并的纯化馏分中的溶剂，得到标题化合物，其为白色固体(734mg，70％)。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆/TFA-d)

8.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(t，J＝7.6Hz，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(t，J＝7.7Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39-7.33(m，4H)，3.40(s，3H)，1.63(s，9H)；MS(ES+)m/z557[M+1]⁺；t_R＝2.29分钟。

[3-(3-溴-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-3H-异吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案6，S)

向{3-(3-溴-苯基)-3-[4-((叔丁基)(二甲基)硅烷基氧基)-苯基]-3H-异吲哚-1-基}-氨基甲酸叔丁酯(方案6，R)(1.07g，1.80mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入1.0M氟化四丁基铵于四氢呋喃中的溶液(1.98mL，1.98mmol)。10分钟后，反应用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后减压蒸发溶剂，得到黄色油状物。将其在20g硅胶上进行色谱(用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，然后减压除去合并的纯化馏分中的溶剂，得到标题化合物，其为黄色固体(906mg，定量收率)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆/TFA-d)δ8.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.89(t，J＝7.7Hz，1H)，7.74(t，J＝7.5Hz，2H)，7.61-7.57(m，2H)，7.33(dd，J＝4.7，1.2Hz，2H)，7.14(dd，J＝6.8，1.9Hz，2H)，6.78(d，J＝8.9Hz，2H)，1.62(s，9H)；MS(APCI+)m/z 479[M+1]⁺；t_R＝2.23分钟。

{3-(3-溴-苯基)-3-[4-((叔丁基)(二甲基)硅烷基氧基)-苯基]-3H-异吲哚-1-基}-氨基甲酸叔丁酯(方案6，R)

向3-(3-溴-苯基)-3-[4-((叔丁基)(二甲基)硅烷基氧基)-苯基]-3H-异吲哚-1-胺(方案6，Q)(1.64g，3.32mmol)于二氯甲烷中的溶液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(1.09g，4.98mmol)。30分钟后，加入额外的一缩二碳酸二叔丁酯(0.75g，3.44mmol)，然后将反应混合物搅拌1小时。将混合物直接倒在硅胶柱(20g)上，然后用二氯甲烷洗脱，减压除去合并的馏分中的溶剂，得到产物，其为半纯化的物质。然后将此物质在20g硅胶柱(用己烷至二氯甲烷的25％阶式梯度洗脱，每次用200ml洗涤)上进行纯化。减压除去合并的纯化馏分中的溶剂，得到标题化合物，其为黄色固体(1.07g，54％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.86(d，J＝7.4Hz，1H)，7.69-7.42(m，5H)，7.29(quintet，J＝7.9Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84-6.75(m，2H)，1.50(d，J＝13.7Hz，9H)，0.93(s，9H)，0.17(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(APCI+)m/z 593[M+1]⁺；t_R＝3.39分钟。

3-(3-溴-苯基)-3-[4-((叔丁基)(二甲基)硅烷基氧基)-苯基]-3H-异吲哚-1-胺(方案6，Q)

向-78℃冷却的(4-溴-苯氧基)-(叔丁基)(二甲基)硅烷(3.82mL，15.61mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(6.2mL，15.61mmol)，然后将阴离子搅拌20分钟。同时向另一个在-78℃浴中冷却的圆底烧瓶(含有1，3-二溴苯(2.83mL，23.41mmol)和四氢呋喃(50mL))中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(9.37mL，23.41mmol)，然后将阴离子搅拌20分钟。将第一阴离子通过套管加到-78℃的1，2-二氰基苯(2.00g，15.61mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中，然后将此混合物搅拌10分钟。将第二阴离子通过套管加到反应混合物中，然后将混合物搅拌45分钟。将反应混合物倒入饱和氯化铵(100mL)中，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂，得到琥珀色泡沫状物。将粗物质置于180g硅胶柱上，然后洗脱(梯度为历时30分钟从二氯甲烷变为二氯甲烷/甲醇(9∶1)，流速为40mL/min)，减压除去合并的纯化馏分中的溶剂，得到标题化合物，其为灰白色固体(1.64g，21％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.69(d，J＝7.4Hz，1H)，7.60-7.47(m，3H)，7.42(s，2H)，7.28(d，J＝7.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H)，6.76(d，J＝8.6Hz，2H)，0.92(s，9H)，0.16(s，6H)；MS(APCI+)m/z 493[M+1]⁺；t_R＝2.79分钟。

实施例37-41

表4中额外的化合物是根据方案6，使用适当的硼酸原料来制备的。

表4

方案7

实施例42

3-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-(吡啶-4-基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐(方案7，Y)

向3-(3-溴-苯基)-3-(吡啶-4-基)-3H-异吲哚-1-胺(方案7，X)(100mg，0.25mmol)中加入磷酸钾(160mg，0.75mmol)、2-氟吡啶基-3-硼酸(53mg，0.37mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(18mg，0.025mmol)和1，2-二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(7∶3∶2，3.0mL)。将反应混合物在铝砧中在100℃加热30分钟。混合物经过注射器式过滤器过滤，然后减压除去滤液中的溶剂。得到的残余物溶于含有三氟乙酸的乙腈/水(75∶25∶0.1，4mL)中，然后使用RP-HPLC AG1纯化(t_R＝10.6分钟)。将合并的纯化馏分冻干，然后置于高真空下在50℃过夜，得到标题化合物(43mg，35％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆/TFA-d)δ9.01(d，J＝6.9Hz，2H)，8.41(d，J＝7.8Hz，1H)，8.26(d，J＝4.6Hz，1H)，8.14(d，J＝6.8Hz，2H)，8.12-8.08(m，1H)，8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，7.95(t，J＝7.6Hz，1H)，7.84(t，J＝7.6Hz，1H)，7.75(d，J＝7.1Hz，1H)，7.61(t，J＝7.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.46(t，J＝7.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.9Hz，1H)；MS(ES+)m/z 381[M+1]⁺；t_R＝1.37分钟。

实施例43

3-(3-溴-苯基)-3-(吡啶-4-基)-3H-异吲哚-1-胺三氟乙酸盐(方案7，X)

向剧烈搅拌的4-溴吡啶盐酸盐于20mL水中的溶液中加入固体碳酸氢钠直到气体放出停止。混合物用乙醚(每次25mL)洗涤两次，合并的有机液用饱和氯化钠水溶液洗涤，置于琥珀色小瓶中，经硫酸钠干燥过夜，同时在制冷器中在-7℃保持。滤除干燥剂，然后用最小量的乙醚洗涤。在氮气流下从滤液中除去乙醚。将4-溴吡啶油状物置于高真空下10分钟，然后在制冷器中在氮气下贮藏(6.4g，79％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.48(dd，J＝4.6，1.4Hz，2H)，7.68(dd，J＝4.6，1.5Hz，2H)。

向烘干的、氮气清洗的250mL 3-颈圆底烧瓶中加入N，N，N’，N’-四甲基-乙烷-1，2-二胺(1.70mL，11.30mmol)，接着加入无水四氢呋喃(40mL)，然后将溶液在液氮/戊烷浴中冷却至内部温度为-106℃。向其中加入1.7M叔丁基锂于戊烷(13.3mL，22.59mmol)中的溶液，然后使黄色溶液保持在内部温度为-104℃。在另一个无水单颈50mL氮气吹洗的圆底烧瓶中加入新鲜制备的4-溴吡啶(1.78g，11.30mmol)，然后将溶液在-78℃浴中冷却。历时20分钟将4-溴吡啶溶液通过套管小心滴加到叔丁基锂反应混合物中，维持内部温度在-78℃以下。加入后将反应混合物冷却至-98℃。在另一个无水单颈50mL氮气吹洗的圆底烧瓶中加入N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(制备方案5，实施例N)(1.50g，3.77mmol)和四氢呋喃(20mL)，然后将溶液在-78℃中冷却。历时2分钟将其通过套管加到4-锂吡啶阴离子反应混合物中。将反应混合物搅拌15分钟，用水淬灭，温热至室温，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，得到黄褐色固体。固体在50g硅胶上进行色谱纯化(用二氯甲烷以及含有2.5％、5％和10％甲醇的二氯甲烷洗脱，每个梯度为100mL)。产物分离为比例为4.5∶1的受保护的物质和未保护的物质，将这些物质合并在一起(1.82g)，然后直接进入下一步。

向受保护的物质和未保护的物质(1.82g)于5mL甲醇中的混合物中加入1.25M盐酸于甲醇(30mL)中的溶液，然后将反应混合物搅拌15分钟。减压除去溶剂，得到黄褐色固体。固体用乙醚(25mL)研磨，滤除，然后通过溶于甲醇中将其转移至烧瓶中。减压除去溶剂，然后将该物质在50℃置于高真空下，得到标题化合物，其为黄褐色固体，其按原样(1.91g)直接进入下一步反应。小部分(100mg)经RP-HPLC AG1纯化(t_R＝11.6分钟)，得到纯化的标题化合物(70mg)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆/TFA-d)δ9.02(d，J＝6.9Hz，2H)，8.40(d，J＝7.8Hz，1H)，8.11(d，J＝6.8Hz，2H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(t，J＝7.6Hz，1H)，7.84(t，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝9.1Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)；MS(ES+)m/z 364[M+1]⁺；t_R＝1.34分钟。

实施例44-47

表5中额外的化合物是根据方案7，使用适当的硼酸原料来制备的。

表5

方案8

实施例48

3-{3-[3-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-1-基]苯基}噻吩-2-甲醛1.5乙酸盐(方案8，B)

将1-(3-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-3-胺(0.079g，0.2mmol)(方案8，A)、(2-甲酰基-3-噻吩基)硼酸(0.047g，0.3mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.016g，0.02mmol)、碳酸钾(0.083g，0.6mmol)和溶剂(3mL比例为6∶3∶1的二甲氧基乙烷、水和乙醇的混合物)在微波中在氩气气氛下在130℃接受辐射15分钟。冷却至环境温度后，对混合物进行过滤，然后加入二甲基亚砜(1.0mL)。溶液真空浓缩，然后经制备性HPLC纯化，得到0.003g(4％收率)标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.68(s，1H)，8.15(d，J＝5.02Hz，1H)，7.79(dd，J＝5.52，3.01Hz，1H)，7.73(dd，J＝5.52，2.76Hz，1H)，7.68-7.53(m，1H)，7.50-7.38(m，5H)，7.33(d，J＝5.02Hz，1H)，7.26(d，J＝8.78Hz，2H)，6.83(d，J＝8.78Hz，2H)，3.71(s，3H)，1.91(s，3H)；MS(AP)m/z425[M+1]⁺。

1-(3-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-3-胺(方案8，A)

向-78℃的4-溴茴香醚(0.45mL，3.6mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，1.3mL，3.3mmol)，0.5h后，加入N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(方案5，N)(1.2g，3.0mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌3h，然后通过加入水淬灭。加入乙酸乙酯，然后将混合物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物溶于甲醇(25mL)中，然后用盐酸(2M的乙醚溶液，3.0mL，6.0mml)处理过夜。将反应混合物浓缩，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿之间分配，有机相经硫酸镁干燥并浓缩。经柱色谱(使用甲醇/二氯甲烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(0.70g，59％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.57-7.48(m，3H)，7.47-7.41(m，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.10(t，J＝7.83Hz，1H)，6.83-6.77(m，2H)，5.86(br s，2H)，3.75(s，3H)；MS(AP)m/z 393，395[M+1]⁺。

实施例49

1-(3-溴苯基)-1-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如方案8，A所述，从1-溴-4-(三氟甲氧基)苯开始合成的，56％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.86-7.78(m，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.55-7.36(m，6H)，7.36-7.21(m，4H)，6.89(br s，2H)；MS(AP)m/z 447，449[M+1]⁺。

实施例50

4-[3-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-异吲哚-1-基]苯甲腈

标题化合物是如方案8，A所述，从4-溴苯甲腈开始合成的，69％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.84-7.79(m，1H)，7.77-7.70(m，3H)，7.51-7.40(m，6H)，7.33-7.28(m，1H)，7.28-7.21(m，1H)，6.95(br s，2H)；MS(AP)m/z 387，389[M+1]⁺。

实施例51

1-(3-溴苯基)-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如方案8，A所述，从1-溴-4-三氟甲基苯开始合成的，82％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.85-7.78(m，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.63(d，J＝8.34Hz，2H)，7.53-7.39(m，6H)，7.35-7.29(m，1H)，7.29-7.20(m，1H)，6.92(br s，2H)；MS(AP)m/z 430，432[M+1]⁺。

实施例52

1-(3-溴苯基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐

标题化合物是如方案8，A所述，从5-溴-2-(三氟甲基)吡啶开始制备的。经柱色谱(使用二氯甲烷至二氯甲烷：3.5M氨/甲醇为95∶5的梯度洗脱)和制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(13％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.67(d，J＝2.01Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.03，1.76Hz，1H)，7.89-7.79(m，3H)，7.56-7.42(m，4H)，7.39-7.32(m，1H)，7.32-7.23(m，1H)，7.00(br s，2H)，1.89(s，3H)；MS(ES)m/z 432，434[M+1]⁺。

方案9

1-(3-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(方案9，C)

在-105℃向叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，3.5mL，6.0mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中滴加4-碘吡啶(0.68g，3.3mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。接着加入N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g，3.0mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。1h后，在-105℃通过加入水将反应淬灭。得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相经硫酸镁干燥并蒸发。残余物溶于甲醇(25mL)，然后用盐酸(2M的乙醚溶液，3.0mL，6.0mml)处理过夜。将反应混合物浓缩，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿之间分配，有机相经硫酸镁干燥并浓缩。经柱色谱(使用阶式梯度：含有1％三乙胺的甲醇/乙酸乙酯(5-10％))进行纯化，得到标题化合物(0.66g，61％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.56-8.48(m，2H)，7.60-7.38(m，6H)，7.27-7.21(m，3H)，7.21-7.14(m，1H)，5.16(br s，2H)；MS(AP)m/z 364，366[M+1]⁺。

实施例53-64

以下化合物是根据实施例48(方案8，B)，使用上述原料和适当的硼酸或硼酸酯来制备的。

表6

实施例65

4-{3-氨基-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-异吲哚-1-基}苯甲腈

将4-[3-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-异吲哚-1-基]苯甲腈(0.086g，0.22mmol)(实施例50)、(2-氟吡啶-3-基)硼酸(0.047g，0.33mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.018g，0.022mmol)、碳酸钾(0.091g，0.66mmol)和溶剂(3mL比例为6∶3∶1的二甲氧基乙烷、水和乙醇的混合物)在微波中在氩气气氛下在125℃接受辐射6分钟。当冷却至环境温度时，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配；有机相经硫酸镁干燥并蒸发。经制备性HPLC纯化，得到0.062g(70％收率)标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.22(dd，J＝3.28，1.52Hz，1H)，8.05-7.94(m，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.75-7.69(m，2H)，7.56-7.34(m，9H)，6.90(br s，2H)；MS(AP)m/z 405[M+1]⁺。

实施例66

1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例65中所述，从1-(3-溴苯基)-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺(实施例51)开始合成的，70％的收率。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.25-8.18(m，1H)，8.05-7.95(m，1H)，7.85-7.73(m，2H)，7.63(d，J＝8.34Hz，2H)，7.57-7.37(m，9H)，6.89(br s，2H)；MS(AP)m/z448[M+1]⁺。

方案10

实施例67

1-[3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺0.75乙酸盐(方案10，D)

将1-(3-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(方案9，C)(0.073g，0.20mmol)、3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.067g，0.30mmol)、碳酸钾(0.055g，0.40mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.020g，0.025mmol)、二甲氧基乙烷(2mL)、水(1mL)和乙醇(0.3mL)的混合物在氩气气氛下在微波中在100℃接受辐射15分钟。对反应混合物进行过滤，然后在水和乙酸乙酯之间分配，浓缩有机相，残余物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物(0.041g，54％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.67-8.63(m，1H)，8.57(d，J＝2.78Hz，1H)，8.49-8.42(m，2H)，7.99-7.90(m，2H)，7.85-7.79(m，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.55-7.41(m，4H)，7.37-7.28(m，2H)，6.95(br s，2H)，1.91(s，2.2H)；MS(ESI)m/z 381[M+1]⁺。

方案11

实施例68

1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺0.5乙酸盐(方案11，H)

标题化合物是如实施例67(方案10，D)中所述，从1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(方案11，G)开始，使用嘧啶-5-基硼酸合成的，41％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.02(s，1H)，8.78-8.72(m，2H)，8.30-8.23(m，2H)，7.78-7.70(m，1H)，7.66-7.58(m，1H)，7.41-7.26(m，4H)，7.20-7.08(m，3H)，6.76(br s，2H)，1.72(s，1.9H)；MS(ESI)m/z 382[M+1]⁺。

1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(方案11，G)

标题化合物是如方案9，C中所述，从N-[(3-溴-4-氟苯基)(2-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(方案11，F)开始合成的，16％的收率。MS(AP)m/z 382，384[M+1]⁺。

N-[(3-溴-4-氟苯基)(2-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(方案11，F)

将2-(3-溴-4-氟苯甲酰基)苯甲腈(方案11，E)和原钛酸四乙酯(1M的四氢呋喃溶液，18.3mL，18.3mmol)搅拌5分钟，然后加入2-甲基-2-丙亚磺酰胺(1.11g，9.13mmol)，将得到混合物加热至回流，过夜。当反应混合物冷却至室温时，加入甲醇、饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。反应混合物经过硫酸钠垫过滤后，将滤液浓缩。残余物经柱色谱(使用氯仿作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(1.22g，两步收率30％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.90-7.69(m，3H)，7.68-7.39(m，3H)，7.18(t，J＝8.21Hz，1H)，1.38(br s，9H)；MS(AP)m/z 407，409[M+1]⁺。

2-(3-溴-4-氟苯甲酰基)苯甲腈(方案11，E)

向-20℃的2-氰基苯基溴化锌的溶液(0.5M的四氢呋喃溶液，20mL，10mmol)中加入氰化亚铜(0.94g，10.5mmol)和溴化锂(1.82g，21.0mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液，使反应混合物缓慢达到室温，15分钟后，将反应混合物再冷却至-25℃。加入3-溴-4-氟苯甲酰氯(1.45g，10.5mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液，将反应混合物在-25℃搅拌1h，然后在室温搅拌过夜。在氯化铵水溶液和乙醚之间分配后，有机相经硫酸镁干燥并蒸发，得到粗制的标题产物，其不经进一步纯化就使用。MS(ESI)m/z 304，306[M+1]⁺。

实施例69

1-[4-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺0.75乙酸盐

标题化合物是如实施例67(方案10，D)中所描述，从1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(方案11，G)开始，使用3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶合成的，31％的收率。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.63(d，J＝2.78Hz，1H)，8.57-8.51(m，1H)，8.50-8.42(m，2H)，7.95-7.86(m，2H)，7.85-7.78(m，1H)，7.56-7.46(m，4H)，7.36-7.27(m，3H)，6.96(br s，2H)，1.91(s，2.5H)；MS(ESI)m/z 399[M+1]⁺。

方案12

1-(3-溴苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(方案12，I)

向-78℃的二异丙胺(0.77mL，5.50mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.20mL，5.50mmol)，将混合物搅拌0.5h，然后加入3-氟吡啶(0.47mL，5.50mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液，再过0.5h后，加入N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(方案5，N)(1.95g，5.0mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。1.5h后，在-78℃加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸镁干燥并浓缩。残余物溶于甲醇(40mL)中，然后用盐酸(2M的乙醚溶液，5mL，10.0mmol)处理过夜。蒸发后，残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿之间分配，有机相经硫酸镁干燥并蒸发。残余物经柱色谱(使用甲醇/氯仿(0-10％)的阶式梯度)纯化，得到标题化合物(1.22g，64％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.43(d，J＝2.78Hz，1H)，8.35(d，J＝5.05Hz，1H)，7.76(d，J＝8.08Hz，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.45-7.37(m，2H)，7.37-7.33(m，1H)，7.20-7.13(m，2H)，5.37(br s，2H)；MS(AP)m/z 382，384[M+1]⁺。

实施例70

1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如方案12，I中所述，从N-[(3-溴-4-氟苯基)(2-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(方案11，F)开始合成的，74％的收率。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.46(d，J＝2.78Hz，1H)，8.38(d，J＝5.05Hz，1H)，7.89-7.71(m，2H)，7.66-7.53(m，2H)，7.44-7.35(m，2H)，7.19-7.13(m，1H)，7.05(t，J＝8.34Hz，1H)；MS(ESI)m/z 400，402[M+1]⁺。

实施例71

1-(3-氟吡啶-4-基)-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺0.5乙酸盐

标题化合物是如方案10，D中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(方案12，I)开始，使用3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶合成的，57％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.58-8.52(m，1H)，8.49(d，J＝2.78Hz，1H)，8.37(d，J＝2.78Hz，1H)，8.27(d，J＝4.80Hz，1H)，7.88-7.82(m，1H)，7.81-7.72(m，2H)，7.60-7.53(m，1H)，7.51-7.40(m，3H)，7.35(t，J＝7.71Hz，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.21(dd，J＝6.82，5.05Hz，1H)，6.95(br s，2H)，1.84(s，1.4H)；MS(ESI)m/z 399[M+1]⁺。

实施例72

1-(3-氟吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺1.25乙酸盐

标题化合物是如方案10，D中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(方案12，I)开始，使用嘧啶-5-基硼酸合成的，91％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.10(s，1H)，8.91(s，2H)，8.37(d，J＝2.78Hz，1H)，8.27(d，J＝5.05Hz，1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.62-7.56(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.46-7.34(m，3H)，7.33-7.27(m，1H)，7.21(dd，J＝6.82，5.05Hz，1H)，6.95(br s，2H)，1.84(s，3.6H)；MS(ESI)m/z 382[M+1]⁺。

实施例73

1-(3-氟吡啶-4-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺1.25乙酸盐

标题化合物是如方案10，D中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(方案12，I)开始，使用(2-氟吡啶-3-基)硼酸合成的，47％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.38(d，J＝2.78Hz，1H)，8.27(d，J＝5.05Hz，1H)，8.17-8.12(m，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.80-7.74(m，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.48-7.31(m，6H)，7.27-7.20(m，2H)，6.93(br s，2H)，1.89(s，3.9H)；MS(ESI)m/z397[M-1]^-。

实施例74

1-(3-氟吡啶-4-基)-1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺1.25乙酸盐

标题化合物是如方案10，D中所述，从1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例70)开始，使用嘧啶-5-基硼酸合成的，47％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.00(s，1H)，8.70(d，J＝1.26Hz，2H)，8.24(d，J＝3.03Hz，1H)，8.13(d，J＝5.05Hz，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.35-7.24(m，3H)，7.24-7.18(m，1H)，7.11(dd，J＝10.11，8.84Hz，1H)，7.05(dd，J＝6.82，5.05Hz，1H)，6.82(br s，2H)，1.88(s，3.8H)；MS(ESI)m/z 400[M+1]⁺。

实施例75

1-[4-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺1.5乙酸盐

标题化合物是如方案10，D中所述，从1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例70)开始，使用3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶合成的，26％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.41(d，J＝2.78Hz，1H)，8.30(d，J＝1.52Hz，1H)，8.25(d，J＝2.78Hz，1H)，8.13(d，J＝4.80Hz，1H)，7.59-7.70(m，3H)，7.35-7.27(m，2H)，7.25-7.15(m，2H)，7.13-7.03(m，2H)，6.83(br s，2H)，1.89(s，4.3H)；MS(ESI)m/z 415[M-1]^-。

实施例76

1-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺1.5乙酸盐

标题化合物是如方案10，D中所述，从1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例70)开始，使用(2-氟吡啶-3-基)硼酸合成的，21％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.25(d，J＝2.78Hz，1H)，8.16-8.06(m，2H)，7.79-7.69(m，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.36-7.22(m，3H)，7.2 1-7.11(m，2H)，7.11-7.03(m，2H)，6.82(br s，2H)，1.87(s，4.3H)；MS(ESI)m/z415[M-1]^-。

方案13

实施例77

5-[3-(3-氨基-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-1-基)-苯基]吡啶-3-甲腈乙酸盐(方案13，J)

将5-溴-3-氰基吡啶(0.073g，0.40mmol)、六甲基二锡(hexamethylditin，0.13g，0.40mmol)、四(三苯基膦)钯(0.012g，0.010mmol)和二甲氧基乙烷(2mL)的混合物在微波中在氩气气氛下在130℃接受辐射1h。将1-(3-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(方案9，C)(0.073g，0.20mmol)和四(三苯基膦)钯(0.012g，0.010mmol)加到反应混合物中，然后在100℃继续加热2h。对反应混合物进行过滤，在水和乙酸乙酯之间分配，浓缩有机相，残余物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物(0.017g，23％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.97(d，J＝2.27Hz，1H)，8.93(d，J＝1.77Hz，1H)，8.48(t，J＝2.02Hz，1H)，8.43-8.34(m，2H)，7.91-7.85(m，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.66-7.57(m，2H)，7.48-7.35(m，4H)，7.23(d，J＝6.06Hz，2H)，6.91(br s，2H)，1.83(s，2.9H)；MS(ESI)m/z 388[M+1]⁺。

方案14

实施例78

6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺(方案14，N)

将1-(3-溴苯基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-3-胺(方案14，M)(77mg，0.187mmol)、嘧啶-5-基硼酸(30mg，0.243mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(15.5mg，0.019mmol)和碳酸铯(183mg，0.561mmol)于二甲氧基乙烷、水和乙醇(6∶3∶1，5mL)的混合物中的混合物用微波在130℃在氩气气氛下辐射15分钟。冷却至环境温度后，对混合物进行过滤，真空浓缩，然后经制备性HPLC纯化，得到10.3mg(13.4％收率)标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ9.17(s，1H)，8.87(s，2H)，7.53(m，1H)，7.48-7.37(m，4H)，7.24(m，3H)，7.12(m，1H)，6.82(m，2H)，3.78(s，3H)；MS(ESI)m/z 411[M+1]⁺。

1-(3-溴苯基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-3-胺(方案14，M)

标题化合物是如方案5，O所述，使用N-[(3-溴苯基)(2-氰基-5-氟苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(方案14，L)作为原料制备的(73.5％收率)。¹HNMR(CDCl₃)δ7.45(t，J＝1.77Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.21，4.67Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.25-7.17(m，4H)，7.19-7.09(m，2H)，6.81(m，2H)，3.78(s，3H)。

N-[(3-溴苯基)(2-氰基-5-氟苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(方案14，L)

标题化合物是如方案5，N所述，使用2-(3-溴苯甲酰基)-4-氟苯甲腈(方案14，K)作为原料制备的(55％收率)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.82-7.72(m，2H)，7.67(m，1H)，7.45(m，1H)，7.30(m，2H)，7.12(m，1H)，1.39(br s，9H)。

2-(3-溴苯甲酰基)-4-氟苯甲腈(方案14，K)

在室温在氩气气氛下将高度活化的锌粉于四氢呋喃(33mL，50mmol)中的0.1g/mL混悬液通过套管转移至2-溴-4-氟苯甲腈(5.0g，25mmol)于无水四氢呋喃(100mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌5h，然后用超声处理30分钟。使过量的锌在-20℃沉降过夜。在氩气气氛下将上部的溶液通过套管转移至另一个烧瓶中，然后冷却至-20℃。向其中加入1M CuCNx2LiBr复合物于四氢呋喃(26.3mL)中的溶液。将得到的溶液在-20℃搅拌10分钟，在0℃搅拌25分钟，然后将其冷却至-25℃，加入3-溴苯甲酰氯。将混合物搅拌1h，同时将温度保持在-25℃和-15℃之间，然后将其在制冷器中在0℃贮藏两天半。通过加入饱和氯化铵溶液来淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯稀释，分离各相，有机相用1M盐酸和1M碳酸钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。经柱色谱(使用的梯度为浓度逐渐增加的乙酸乙酯/庚烷(0-40％))进行纯化，得到5.58g标题产物(73％收率)：¹H NMR(CDCl₃)δ7.96(t，J＝1.64Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.46，4.93Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.72(m，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.35(dd，J＝8.08，2.53Hz，1H)；MS(EI)m/z 304，306[M+1]⁺。

实施例79

6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例78(方案14，N)中所述，使用吡啶-3-基硼酸制备的(15％收率)：¹H NMR(CDCl₃)δ8.76(dd，J＝2.40，0.88Hz，1H)，8.56(dd，J＝4.80，1.52Hz，1H)，7.80(m，1H)7.53(m，1H)，7.46(m，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.27-7.23(m，3H)，7.12(m，1H)，6.82(m，2H)，3.79(s，3H)；MS(ESI)m/z 410[M+1]⁺。

实施例80

6-氟-1-(3’-甲氧基联苯-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例78(方案14，N)中所述，使用(3-甲氧基苯基)硼酸制备的(23％收率)：¹H NMR(CDCl₃)δ7.53(m，1H)，7.46(m，1H)，7.39(dd，J＝8.34，4.55Hz，1H)，7.28(m，6H)，7.09(m，2H)，7.04(m，1H)，6.87(m，1H)，6.81(m，2H)，3.83(s，3H)，3.78(s，3H)；MS(ESI)m/z 439[M+1]⁺。

实施例81

6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例78(方案14，N)中所述，使用(5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸制备的(42％收率)：¹H NMR(CDCl₃)δ8.36(d，J＝1.77Hz，1H)，8.26(d，J＝2.78Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.44(m，2H)，7.38(m，1H)，7.34(m，1H)，7.30(dd，J＝2.78，1.77Hz，1H)，7.24(m，3H)，7.12(m，1H)，6.82(m，2H)，3.89(s，3H)，3.78(s，3H)；MS(ESI)m/z 440[M+1]⁺。

实施例82

1-(3-溴苯基)-6-氟-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如方案9，C中所述，使用N-[(3-溴苯基)(2-氰基-5-氟苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(方案14，L)作为原料制备的(90％收率)：¹HNMR(CDCl₃)

8.46(m，2H)，7.83(dd，J＝8.46，4.93Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.97，2.15Hz，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.37-7.31(m，2H)，7.30-7.23(m，3H)，6.98(br s，2H)。

实施例83

6-氟-1-(吡啶-4-基)-1-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例78(方案14，N)中所述，使用吡啶-3-基硼酸和1-(3-溴苯基)-6-氟-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例82)制备的(18.5％收率)：¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.77(m，1H)，8.55(dd，J＝4.80，1.52Hz，1H)，8.46(m，2H)，7.95(m，1H)，7.87-7.81(m，2H)，7.59(m，2H)，7.47(m，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.37-7.31(m，3H)，6.96(br s，2H)；MS(ESI)m/z 381[M+1]⁺。

实施例84

6-氟-1-(吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例78(方案14，N)中所述，使用嘧啶-5-基硼酸和1-(3-溴苯基)-6-氟-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例82)制备的(26％收率)：¹H NMR(CDCl₃)δ9.19(s，1H)，8.87(s，2H)，8.55(m，2H)，7.53-7.45(m，4H)，7.36(m，1H)，7.29-7.25(m，3H)，7.20(m，1H)；MS(ESI)m/z 382[M+1]⁺。

实施例85

6-氟-1-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例78(方案14，N)中所述，使用(5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸和1-(3-溴苯基)-6-氟-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例82)制备的(16％收率)：¹H NMR(CDCl₃)δ8.54(m，2H)，8.36(d，J＝1.77Hz，1H)，8.28(d，J＝2.78Hz，1H)，7.52-7.45(m，3H)，7.42(m，1H)，7.32-7.25(m，5H)，7.18(m，1H)，3.90(s，3H)；MS(ESI)m/z 411[M+1]⁺。

实施例86

6-氟-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例78(方案14，N)中所述，使用(2-氟吡啶-3-基)硼酸和1-(3-溴苯基)-6-氟-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例82)制备的(22.5％收率)：¹H NMR(CDCl₃)δ8.54(m，2H)，8.18(m，1H)，7.79(m，1H)，7.50(m，1H)，7.48-7.39(m，3H)，7.32(m，1H)，7.29-7.23(m，4H)，7.18(m，1H)；MS(ESI)m/z 399[M+1]⁺。

实施例87

1-(3-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐

标题化合物是如方案3，I中所述制备的，然后经柱色谱(使用0-10％甲醇/二氯甲烷)进行纯化，接着经柱色谱(使用乙酸乙酯∶甲醇4∶1+1％乙酸)纯化，2.8％的收率：¹H NMR(400MHz)δ7.82-7.58(m，3H)，7.58-7.49(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.36-7.24(m，3H)，7.19-7.12(m，2H)，6.96-6.86(m，2H)，3.73(s，3H)，1.91(s，3H)；MS(ES)m/z 393，395[M+1]⁺。

实施例88

1-(3’，5’-二氯联苯-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐

标题化合物是如实施例78(方案14，N)所述，从1-(3-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐(实施例87)和(3，5-二氯苯基)硼酸开始制备的，28％的收率：¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.78-7.74(m，2H)，7.59-7.52(m，5H)，7.47-7.41(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)，6.82-6.77(m，2H)，3.69(s，3H)，1.88(s，3H)；MS(ES)m/z 459，461，463[M+1]⁺。

方案15

1-(3-溴苯基)-1-环丙基-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐(方案15，O)

在室温在氩气气氛下将环丙基溴化镁(7.20mL，3.60mmol，0.5M的四氢呋喃溶液)滴加到N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(方案5，N)(1.00g，2.57mmol)于无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将反应混合物加热至30℃，搅拌2.5h，然后冷却至0℃。反应用甲醇(5mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取两次。汇集有机相，洗涤(饱和氯化铵水溶液和水)，经硫酸镁干燥并浓缩。进行柱色谱(使用二氯甲烷至二氯甲烷：3.5M氨/甲醇97∶3的梯度溶液)，接着进行制备性HPLC(柱：Gemini C8；流动相：含有35％乙腈的0.1M乙酸铵/水；流速：1mL/分钟)，得到0.108g(11％收率)标题化合物：¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.72-7.69(m，1H)，7.62-7.57(m，3H)，7.40-7.35(m，3H)，7.25(t，J＝7.78Hz，1H)，1.89(s，3H)，1.86-1.81(m，1H)，0.46-0.35(m，2H)，0.21-0.13(m，1H)，-0.09至-0.02(m，1H)；MS(ES)m/z 327，329[M+1]⁺。

方案16

实施例89

1-(3-溴苯基)-1-异丙基-1H-异吲哚-3-胺盐酸盐(方案16，P)

在室温在氩气气氛下将异丙基氯化镁(1.56mL，3.08mmol，2M的四氢呋喃溶液)缓慢滴加到N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(方案5，N)(1.00g，2.57mmol)于无水四氢呋喃(15mL)中的溶液中。将反应混合物加热至30℃，搅拌3h，然后冷却至0℃。反应通过加入水(5mL)来淬灭，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，然后用饱和氯化铵水溶液洗涤。产物用2M盐酸萃取5次，然后用6M盐酸萃取一次。水相用氢氧化钠中和，然后用乙酸乙酯萃取两次。浓缩有机相。进行柱色谱(使用20-100％用氨饱和的氯仿/氯仿和0-100％用氨饱和的氯仿/氯仿)并未得到纯产物。如下所述进行进一步纯化：制备性HPLC(使用含有5-100％乙腈的0.1M乙酸铵/水)，接着为制备性HPLC(柱：Gemini C8)(使用乙腈∶水37∶63+1％三氟乙酸)。将残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠之间分配。对有机相进行洗涤(水)，经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物溶于盐酸的乙醚溶液(0.13mL，1M)中，在环境温度搅拌1h，然后浓缩，得到30.1mg(3.2％收率)标题化合物：¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.27(d，J＝8.03Hz，1H)，7.92(d，J＝7.78Hz，1H)，7.84-7.76(m，2H)，7.70(d，J＝8.03Hz，1H)，7.64(t，J＝7.53Hz，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.39(t，J＝7.91Hz，1H)，3.17-3.07(m，1H)，0.88(d，J＝7.03Hz，3H)，0.51(d，J＝6.78Hz，3H)；MS(ES)m/z 329，331[M+1]⁺。

方案17

1-(3-溴苯基)-1-异丙基-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐(方案17，Q)

在-78℃将异丙基锂(0.88mL，0.616mmol，0.7M的戊烷溶液)滴加到N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(方案5，N)(0.200g，0.514mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中。搅拌2h后使温度升至-25℃。将反应用水(2mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。对有机相进行洗涤(水和盐水)，经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物溶于甲醇(5mL)中，然后加入盐酸(1mL，1M的乙醚溶液)。将反应混合物在室温搅拌18h，然后浓缩。残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。对有机相进行洗涤(盐水)，经硫酸镁干燥并浓缩。经柱色谱(二氯甲烷至二氯甲烷：3.5M氨/甲醇90∶10的梯度洗脱)和制备性HPLC进行纯化，得到9.0mg(4.5％收率)标题化合物：¹HNMR(CDCl₃)δ7.97(d，J＝7.83Hz，1H)，7.69(t，J＝1.89Hz，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.43-7.35(m，1H)，7.22(t，J＝7.96Hz，1H)，2.92-2.77(m，1H)，2.11(s，3H)，1.02(d，J＝6.82Hz，3H)，0.63(d，J＝6.57Hz，3H)；MS(ES)m/z 329，331[M+1]⁺。

实施例90

1-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-异吲哚-3-胺

在78℃在氩气气氛下将冷却至-78℃的N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(方案5，N)(1.00g，2.57mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的溶液滴加到甲基锂(1.93mL，3.08mmol，1.6M的乙醚溶液)于无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌2h，然后使使温度升至-25℃。反应用水(10mL)来淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，洗涤(盐水、水)，经硫酸镁干燥并浓缩。进行柱色谱(使用氯仿至氯仿∶用氨饱和氯仿0∶100的梯度溶液)得到中间体，然后将该中间体溶于甲醇(25mL)中，然后加入盐酸(5mL，1M的乙醚溶液)。将反应混合物搅拌23h，然后浓缩。残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。合并有机相，洗涤(盐水)，经硫酸镁干燥并浓缩。进行柱色谱(使用二氯甲烷至二氯甲烷：3.5M氨/甲醇95∶5的梯度溶液)，得到0.456g(59％收率)标题化合物：¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.73-7.68(m，1H)，7.59-7.52(m，3H)，7.39-7.33(m，3H)，7.24(t，J＝8.03Hz，1H)，6.59(br s，2H)，1.66(s，3H)；MS(ES)m/z 301，303[M+1]⁺。

实施例91

3’-(3-氨基-1-环丙基-1H-异吲哚-1-基)-5-甲氧基联苯-2-甲腈乙酸盐

标题化合物是如实施例78(方案14，N)所述，从1-(3-溴苯基)-1-环丙基-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐(方案15，O)和4-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈开始制备的，51％的收率：¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.89-7.84(m，2H)，7.75-7.68(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.43-7.35(m，4H)，7.12(dd，J＝8.66，2.64Hz，1H)，7.06(d，J＝2.51Hz，1H)，3.89(s，3H)，1.92-1.83(m，4H)，0.49-0.38(m，2H)，0.25-0.16(m，1H)，-0.04-0.03(m，1H)：MS(ES)m/z 380[M+1]⁺。

实施例92

1-环丙基-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐

标题化合物是如实施例78(方案14，N)所述，从1-(3-溴苯基)-1-环丙基-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐(方案15，O)和嘧啶-5-基硼酸开始制备的，85％的收率：¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.19(s，1H)，9.10(s，2H)，8.02(t，J＝1.76Hz，1H)，7.77(t，J＝8.03Hz，2H)，7.64(dd，J＝7.78，1.25Hz，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.47-7.37(m，3H)，2.05-1.94(m，1H)，1.87(s，3H)，0.52-0.41(m，2H)，0.28-0.17(m，1H)，-0.04-0.05(m，1H)；MS(ES)m/z 327[M+1]⁺。

实施例93

3’-(3-氨基-1-甲基-1H-异吲哚-1-基)-5-甲氧基联苯-2-甲腈乙酸盐

标题化合物是如实施例78(方案14，N)所述，从1-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-异吲哚-3-胺(实施例90)和4-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈开始制备的，49％的收率：¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.86(d，J＝8.78Hz，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.66-7.62(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.41-7.35(m，4H)，7.12(dd，J＝8.66，2.64Hz，1H)，7.06(d，J＝2.51Hz，1H)，3.89(s，3H)，1.89(s，3H)，1.73(s，3H)；MS(ES)m/z 354[M+1]⁺。

实施例94

1-(3’，5’-二氯联苯-3-基)-1-甲基-1H-异吲哚-3-胺盐酸盐

标题化合物是如实施例78(方案14，N)所述，从1-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-异吲哚-3-胺(实施例90)(71.4mg，0.237)和(3，5-二氯苯基)硼酸(47.4mg，0.249mmol)开始制备的，不同的是盐酸盐是通过将产物溶于二氯甲烷(1mL)，然后加入盐酸(0.71mL，1M的乙醚溶液)来制得的。将溶液搅拌1h，然后浓缩，得到31.0mg(32％收率)标题化合物：¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.23(d，J＝7.78Hz，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.84-7.74(m，4H)，7.71(d，J＝7.78Hz，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.47(t，J＝7.78Hz，1H)，7.43-7.38(m，1H)，2.06(s，3H)；MS(ES)m/z 367，369，371[M+1]⁺。

实施例95

1-甲基-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐

标题化合物是如实施例78(方案14，N)所述，从1-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-异吲哚-3-胺(实施例90)和嘧啶-5-基硼酸开始制备的，89％的收率，不同的是，产物经柱色谱(使用二氯甲烷至二氯甲烷：3.5M氨/甲醇95∶5的梯度溶液)进行纯化，然后经制备性HPLC纯化：¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.19(s，1H)，9.11(s，2H)，7.94(t，J＝1.76Hz，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.70(dd，J＝6.40，0.88Hz，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.47-7.37(m，3H)，1.90(s，3H)，1.80(s，3H)；MS(ES)m/z 301[M+1]⁺。

实施例96

1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐

标题化合物是如实施例78(方案14，N)所述，从1-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-异吲哚-3-胺(实施例90)和(2-氟吡啶-3-基)硼酸开始制备的，76％的收率：¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.27-8.20(m，1H)，8.10-8.02(m，1H)，7.80-7.73(m，1H)，7.71(d，J＝1.25Hz，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.50-7.35(m，5H)，1.87(s，3H)，1.74(s，3H)；MS(ES)m/z 318[M+1]⁺。

实施例97

1-异丙基-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐

标题化合物是如实施例78(方案14，N)所述，从1-(3-溴苯基)-1-异丙基-1H-异吲哚-3-胺盐酸盐(实施例89，方案16，P)(15.0mg，0.0410mmol)、1-(3-溴苯基)-1-异丙基-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐(方案17，Q)(6.5mg，0.0167mmol)和嘧啶-5-基硼酸(15.9mg，0.128mmol)开始来制备的，得到18.2mg(81％收率)标题化合物：¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.19(d，J＝2.14Hz，1H)，9.10(d，J＝2.14Hz，2H)，8.06(d，J，＝，1.23Hz，1H)，7.85(d，J＝8.58Hz，1H)，7.73(t，J＝9.19Hz，2H)，7.62(d，J＝7.66Hz，1H)，7.48-7.31(m，3H)，3.02-2.91(m，1H)，1.89(s，3H)，0.86(d，J＝6.74Hz，3H)，0.43(d，J＝6.43Hz，3H)；MS(ES)m/z 329[M+1]⁺。

方案18

实施例98

1-[3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐(方案18，R)

将3-溴-5-氟吡啶(205mg，1.17mmol)、六甲基二锡(0.24mL，1.17mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(34.0mg，0.0294mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，然后在微波中加热至130℃，并持续30分钟。加入1-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-异吲哚-3-胺(实施例90)(82.5mg，0.274mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(13.5mg，0.0117mmol)，然后将反应混合物在微波中加热至130℃，并持续10h。经LC-MS分析不能检测到产物。加入氧化银(Ag₂O)(38.3mg，0.274mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(13.5mg，0.0117mmol)，然后将反应混合物在微波中加热至130℃，并持续30分钟，然后加热至150℃，并持续2h。当冷却至环境温度时，将混合物过滤，然后经柱色谱(使用二氯甲烷至二氯甲烷：3.5M氨/甲醇95∶5的梯度溶液)和制备性HPLC进行纯化，得到20.2mg(20％收率)标题化合物：¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.74(t，J＝1.76Hz，1H)，8.57(d，J＝2.76Hz，1H)，8.07-7.99(m，1H)，7.90(t，J＝1.63Hz，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.69(dd，J＝6.15，1.88Hz，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.43-7.34(m，3H)，1.87(s，3H)，1.76(s，3H)；MS(ES)m/z 318[M+1]⁺。

实施例99

1-(2’-氟-5’-甲氧基联苯-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例67(方案10，D)中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(方案12，I)开始，使用2-氟-5-甲氧基苯基硼酸合成的，73％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.45(d，J＝2.78Hz，1H)，8.34(d，J＝4.80Hz，1H)，7.88-7.82(m，1H)，7.77-7.69(m，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.45-7.30(m，4H)，7.27-7.15(m，2H)，7.04-6.85(m，4H)，3.76(s，3H)；MS(ESI)m/z428[M+1]⁺。

实施例100

1-(2’-氟-3’-甲氧基联苯-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例67(方案10，D)中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(方案12，I)开始，使用2-氟-3-甲氧基苯基硼酸合成的，69％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.26(d，J＝2.78Hz，1H)，8.14(d，J＝5.05Hz，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.21-7.10(m，4H)，7.07-6.92(m，3H)，6.77(br s，2H)，6.74-6.68(m，1H)，3.65(s，3H)；MS(ESI)m/z 428[M+1]⁺。

实施例101

1-(2’，6-二氟-3’-甲氧基联苯-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例67方案10，D中所述，从1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例70)开始，使用2-氟-3-甲氧基苯基硼酸合成的，25％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.39(d，J＝3.03Hz，1H)，8.26(d，J＝5.05Hz，1H)，7.83-7.73(m，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.29-7.11(m，6H)，6.92(br s，2H)，6.81-6.73(m，1H)，3.79(s，3H)；MS(ESI)m/z446[M+1]⁺。

实施例102

5-{3-[3-氨基-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-1-基]苯基}吡啶-3-甲腈

标题化合物是如实施例77(方案13，J)中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(方案12，I)开始合成的，37％的收率。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.92(dd，J＝10.74，2.15Hz，2H)，8.43(t，J＝2.15Hz，1H)，8.34(d，J＝3.03Hz，1H)，8.25(d，J＝5.05Hz，1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.61-7.55(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.38-7.26(m，2H)，7.17(dd，J＝6.82，5.05Hz，1H)，6.89(br s，2H)；MS(ESI)m/z 406[M+1]⁺。

实施例103

1-(2’-氟-5’-甲氧基联苯-3-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例67方案10，D中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(方案9，C)开始，使用2-氟-5-甲氧基苯基硼酸合成的，66％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.31-8.23(m，2H)，7.67-7.55(m，2H)，7.34-7.25(m，3H)，7.25-7.10(m，5H)，7.01(dd，J＝10.11，8.84Hz，1H)，6.62-6.84(m，4H)，3.58(s，3H)；MS(ESI)m/z 410[M+1]⁺。

实施例104

1-(2’-氟-3’-甲氧基联苯-3-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例67方案10，D中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(方案9，C)开始，使用2-氟-3-甲氧基苯基硼酸合成的，50％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.42-8.32(m，2H)，7.78-7.67(m，2H)，7.44-7.34(m，3H)，7.34-7.20(m，5H)，7.15-7.02(m，2H)，6.92-6.74(m，3H)，3.78(s，3H)；MS(ESI)m/z 410[M+1]⁺。

实施例105

1-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例67方案10，D中所述，从1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(方案11，G)开始，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.49-8.41(m，2H)，8.32-8.27(m，1H)，8.04-7.95(m，1H)，7.88-7.79(m，2H)，7.55-7.40(m，5H)，7.35-7.25(m，3H)，6.92(br s，2H)；MS(ESI)m/z 399[M+1]⁺。

实施例106

1-(3-溴苯基)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如方案8，A所述，在-100℃从5-溴-2-甲氧基嘧啶开始合成的，66％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.51(s，2H)，7.99-7.75(m，2H)，7.56-7.41(m，4H)，7.40-7.33(m，1H)，7.26(t，J＝7.83Hz，1H)，6.97(br s，2H)，3.88(s，3H)；MS(ESI)m/z 395，397[M+1]⁺。

实施例107

1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例67方案10，D中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例106)开始，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的，34％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.47(s，2H)，8.19-8.13(m，1H)，8.01-7.91(m，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.77(d，J＝5.56Hz，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.46-7.32(m，6H)，6.88(br s，2H)，3.80(s，3H)；MS(ESI)m/z 412[M+1]⁺。

实施例108

1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例67方案10，D中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例106)开始，使用嘧啶-5-硼酸合成的，54％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.18(s，1H)，9.05(s，2H)，8.55(s，2H)，7.98-8.11(m，1H)，7.79-7.88(m，1H)，7.70-7.77(m，1H)，7.67(d，J＝7.58Hz，1H)，7.4 1-7.57(m，4H)，6.96(br s，2H)，3.87(s，3H)；MS(ESI)m/z 395[M+1]⁺。

实施例109

1-(2’-氟-3’-甲氧基联苯-3-基)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例67方案10，D中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例106)开始，使用2-氟-3-甲氧基苯基硼酸合成的，27％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.55(s，2H)，7.96-7.79(m，2H)，7.58-7.43(m，3H)，7.43-7.34(m，3H)，7.24-7.12(m，2H)，7.08-6.83(m，3H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)；MS(ESI)m/z 441[M+1]⁺。

实施例110

1-(3-溴苯基)-1-(2-乙基吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如方案9，C中所述，从4-溴-2-乙基吡啶(根据Comins et al，J.Org.Chem.4410合成)开始合成的，45％的收率。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.41-8.34(m，1H)，7.92-7.73(m，2H)，7.59-7.38(m，4H)，7.33-7.23(m，2H)，7.18-7.13(m，1H)，7.10(dd，J＝5.18，1.64Hz，1H)，6.95(br s，2H)，2.68(q，J＝7.58Hz，2H)，1.16(t，J＝7.58Hz，3H)；MS(ESI)m/z 392，394[M+1]⁺。

实施例111

1-(2-乙基吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例67方案10，D中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(2-乙基吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例110)开始，使用嘧啶-5-硼酸合成的，58％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.11(s，1H)，8.93(s，2H)，8.28(d，J＝5.30Hz，1H)，7.86(dd，J＝6.06，1.77Hz，1H)，7.80-7.68(m，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.47-7.36(m，4H)，7.19-7.10(m，1H)，7.07(dd，J＝5.18，1.64Hz，1H)，6.85(br s，2H)，2.59(q，J＝7.58Hz，2H)，1.08(t，J＝7.58Hz，3H)；MS(ESI)m/z 392[M+1]⁺。

实施例112

1-(2-乙基吡啶-4-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例67方案10，D中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(2-乙基吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例110)开始，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的，61％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.28(d，J＝5.31Hz，1H)，8.20-8.11(m，1H)，7.98-7.89(m，1H)，7.79-7.71(m，2H)，7.47-7.28(m，7H)，7.15-7.10(m，1H)，7.06(dd，J＝5.18，1.64Hz，1H)，6.83(br s，2H)，2.60(q，J＝7.58Hz，2H)，1.08(t，J＝7.58Hz，3H)；MS(ESI)m/z 409[M+1]⁺。

实施例113

1-(3-溴苯基)-1-(2-异丙基吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如方案9，C中所述，从4-溴-2-异丙基吡啶(根据Comins etal，J.Org.Chem.4410中描述的操作获得)开始合成的，37％的收率。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.38(d，J＝5.05Hz，1H)，7.88-7.75(m，2H)，7.55-7.38(m，4H)，7.33-7.23(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，7.10(dd，J＝5.31，1.77Hz，1H)，6.94(br s，2H)，3.01-2.85(m，1H)，1.16(d，J＝6.82Hz，6H)；MS(ESI)m/z 406，408[M+1]⁺。

实施例114

1-(2-异丙基吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例67方案10，D中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(2-异丙基吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例113)开始，使用嘧啶-5-硼酸合成的，58％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.11(s，1H)，8.93(s，2H)，8.30(d，J＝5.30Hz，1H)，7.90-7.82(m，1H)，7.81-7.69(m，1H)，7.65-7.53(m，2H)，7.49-7.33(m，4H)，7.17-7.11(m，1H)，7.07(dd，J＝5.31，1.77Hz，1H)，6.86(br s，2H)，2.97-2.75(m，1H)，1.08(d，J＝6.82Hz，6H)；MS(ESI)m/z 406[M+1]⁺

实施例115

1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(2-异丙基吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例67方案10，D中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(2-异丙基吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例113)开始，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的，42％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.29(d，J＝5.30Hz，1H)，8.19-8.11(m，1H)，7.97-7.90(m，1H)，7.82-7.70(m，2H)，7.49-7.27(m，7H)，7.18-7.11(m，1H)，7.05(dd，J＝5.31，1.77Hz，1H)，6.84(br s，2H)，2.93-2.77(m，1H)，1.08(d，J＝6.82Hz，6H)；MS(ESI)m/z 423[M+1]⁺。

实施例116

1-(3-溴苯基)-1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如方案9，C中所述，从4-溴-2-氟吡啶开始合成的。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.15(d，J＝5.05Hz，1H)，7.98-7.78(m，2H)，7.58-7.38(m，4H)，7.3 7-7.22(m，3H)，7.10-6.92(m，3H)；MS(ESI)m/z 382，384[M+1]⁺。

实施例117

1-(2-氟吡啶-4-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例67方案10，D中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例116)开始，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的，19％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.26-8.19(m，1H)，8.15(d，J＝5.31Hz，1H)，8.08-7.99(m，1H)，7.95-7.79(m，2H)，7.59-7.38(m，7H)，7.37-7.30(m，1H)，7.1 8-6.82(m，3H)；MS(ESI)m/z 399[M+1]⁺。

实施例118

1-(3-溴苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是在1-(3-溴苯基)-1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例116)的合成中作为副产物获得的。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.12-8.00(m，1H)，7.91-7.72(m，2H)，7.61-7.36(m，3H)，7.35-7.20(m，3H)，7.05-6.80(m，3H)，6.64(s，1H)，3.80(s，3H)；MS(ESI)m/z 394，396[M+1]⁺。

实施例119

1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例67方案10，D中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例118)开始，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的，23％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.20-8.26(m，1H)，7.97-8.09(m，2H)，7.75-7.92(m，2H)，7.37-7.58(m，7H)，6.78-7.10(m，3H)，6.67(s，1H)，3.79(s，3H)；MS(ESI)m/z 411[M+1]⁺。

实施例120

1-(3-溴苯基)-1-(2-氯吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如方案9，C中所述，从2-氯-4-碘吡啶开始合成的，85％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.37-8.28(m，1H)，7.91-7.79(m，2H)，7.59-7.43(m，4H)，7.39-7.23(m，4H)，7.04(br s，2H)；MS(ESI)m/z 398，400[M+1]⁺。

实施例121

1-(2-氯吡啶-4-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如方案10，D中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(2-氯吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例120)开始，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的，35％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.32(d，J＝5.31Hz，1H)，8.27-8.19(m，1H)，8.08-7.99(m，1H)，7.96-7.81(m，2H)，7.61-7.31(m，9H)，7.01(br s，2H)；MS(ESI)m/z 415[M+1]⁺。

实施例122

1-(2-氯吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如方案10，D中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(2-氯吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例120)开始，使用嘧啶-5-硼酸合成的，51％的收率。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.18(s，1H)，9.04(s，2H)，8.31(d，J＝5.30Hz，1H)，8.06-7.94(m，1H)，7.89-7.81(m，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.57-7.45(m，4H)，7.38(dd，J＝5.31，1.52Hz，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.01(br s，2H)；MS(ESI)m/z398[M+1]⁺。

实施例123

1-(3-溴苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如方案9，C中所述，从3-溴-5-氟吡啶开始合成的，80％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.52-8.38(m，2H)，7.95-7.79(m，2H)，7.60-7.40(m，5H)，7.39-7.32(m，1H)，7.31-7.21(m，1H)，7.01(br s，2H)；MS(ESI)m/z 382，384[M+1]⁺。

实施例124

1-(5-氟吡啶-3-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如方案10，D中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例123)开始，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的，26％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.35-8.45(m，2H)，8.12-8.21(m，1H)，7.92-8.01(m，1H)，7.83-7.90(m，1H)，7.73-7.82(m，1H)，7.33-7.56(m，8H)，6.91(br s，2H)；MS(ESI)m/z 399[M+1]⁺。

实施例125

1-(5-氟吡啶-3-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如方案10，D中所述，从1-(3-溴苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例123)开始，使用嘧啶-5-硼酸合成的，41％的收率。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.18(s，1H)，9.04(s，2H)，8.49(t，J＝1.77Hz，1H)，8.45(d，J＝2.53Hz，1H)，8.08-8.02(m，1H)，7.90-7.80(m，1H)，7.74-7.64(m，2H)，7.62-7.43(m，5H)，6.98(br s，2H)；MS(ESI)m/z 382[M+1]⁺。

实施例126

1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-异吲哚-3-胺

将4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯(1.21g，6.0mmol)于乙醚(10mL)中的溶液滴加到镁(0.22g，9.0mmol)和碘中。将得到混合物加热至回流，保持2h，然后使其冷却至室温。在0℃将所制备的试剂加到N-((3-溴-4-氟苯基)(2-氰基苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(方案11F，0.82g，2.0mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌1h，然后通过加入饱和氯化铵水溶液来淬灭。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物溶于甲醇(20mL)中，然后用盐酸(2M的乙醚溶液，2mL)处理过夜。蒸发溶剂，残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿之间分配，有机相经硫酸镁干燥并蒸发。经快速色谱(使用氯仿∶甲醇(9∶1))纯化得到0.53g(63％收率)标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.90-7.74(m，1H)，7.74-7.67(m，1H)，7.59-7.42(m，3H)，7.35-7.21(m，2H)，7.12-7.00(m，2H)，6.97-6.71(m，3H)，3.74(s，3H)，2.06(s，3H)；MS(ESI)m/z 425，427[M+1]⁺。

实施例127

1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例67方案10，D中所述，从1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例126)开始，使用嘧啶-5-硼酸合成的，41％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.07(s，1H)，8.78(d，J＝1.26Hz，2H)，7.76-7.61(m，2H)，7.43-7.24(m，4H)，7.22-7.11(m，1H)，7.01-6.90(m，2H)，6.88-6.54(m，3H)，3.58(s，3H)，1.92(s，3H)；MS(ESI)m/z 425[M+1]⁺。

实施例128

1-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-异吲哚-3-胺

标题化合物是如实施例67方案10，D中所述，从1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-异吲哚-3-胺(实施例126)开始，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的，5％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.54-8.46(m，1H)，8.22-8.15(m，1H)，8.05-7.84(m，2H)，7.76-7.55(m，5H)，7.53-7.41(m，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.08-6.78(m，3H)，3.93(s，3H)，2.27(s，3H)；MS(ESI)m/z 442[M+1]⁺。

方案18

实施例129

6-氯-1-(吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺(方案18，U)

标题化合物是如实施例67方案10，D中所述，从1-(3-溴苯基)-6-氯-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺(方案18T)开始，使用嘧啶-5-硼酸合成的，61％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.06(s，1H)，8.93(s，2H)，8.47-8.44(m，1H)，8.37-8.33(m，2H)，7.88(d，J＝1.01Hz，2H)，7.59-7.53(m，2H)，7.43-7.33(m，2H)，7.24-7.19(m，2H)，7.02(br s，2H)；MS(ESI)m/z 398[M+1]⁺。

1-(3-溴苯基)-6-氯-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺0.3乙酸盐(方案18，T)

在-105℃在氩气气氛下将叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，2.20mL，3.72mmol)加到四氢呋喃(15mL)中。历时10分钟加入4-碘吡啶于四氢呋喃(5mL)中的溶液。滴加N-[(1E)-(3-溴苯基)(5-氯-2-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(方案18S，0.789g，1.86mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。将混合物在约-90℃搅拌1.5h，然后使温度缓慢升至-65℃。反应用水(4mL)来淬灭，反应混合物进一步用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤并浓缩。将残余物溶于甲醇(15mL)中，然后在室温在氩气气氛下加入盐酸(1M的乙醚溶液，2mL)。将混合物搅拌过周末，然后浓缩。残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。经制备性HPLC纯化得到0.249g(29％收率)标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.46(d，J＝6.02Hz，2H)，7.92(d，J＝1.51Hz，1H)，7.82(d，J＝8.03Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.03，1.76Hz，1H)，7.52-7.40(m，2H)，7.36-7.22(m，4H)，6.99(br.s.，2H)，1.90(s，1H)；MS(ES)m/z 398，400，402[M+H]⁺。

N-[(1E)-(3-溴苯基)(5-氯-2-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(方案18，S)

在室温在氩气气氛下将乙醇钛(IV)(1M的四氢呋喃溶液，7.07mL，7.07mmol)加到2-(3-溴苯甲酰基)-4-氯苯甲腈(方案18R，1.03g，3.21mmol)中。2分钟后加入2-甲基-2-丙亚磺酰胺(0.428g，3.53mmol)。将反应混合物回流过夜，然后在50℃搅拌24h。将混合物冷却至环境温度，然后用甲醇(7mL)稀释。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后将混合物用乙酸乙酯稀释。通过硫酸镁(顶部)和硅藻土(底部)垫滤除形成的胶状沉淀。浓缩滤液，残余物经快速色谱(使用乙酸乙酯/庚烷(0-40％))纯化，得到0.956g(70％收率)标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.01(d，J＝6.53Hz，1H)，7.95-7.75(m，3H)，7.71(s，1H)，7.52-7.44(m，2H)，1.28(s，9H)。

2-(3-溴苯甲酰基)-4-氯苯甲腈(方案18，R)

在-15℃在氩气气氛下将2-溴-4-氯苯甲腈(1.00g，4.62mmol)加到异丙基氯化镁×氯化锂复合物(1.05M的四氢呋喃溶液，4.62mL，1.05mmol)中。搅拌1.5h后，加入3-溴苯甲酰氯和CuCNx2LiCl复合物溶液(1M的四氢呋喃溶液，0.092mL，0.0924mmol)，然后将温度升至0℃。搅拌2h后，反应用饱和氯化铵水溶液(10mL)来淬灭，然后用水稀释。产物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并浓缩。残余物用快速色谱(使用二氯甲烷/庚烷(0％至100％))纯化，得到1.03g(70％收率)标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.12(d，J＝8.28Hz，1H)，8.00-7.92(m，3H)，7.88(d，J＝2.01Hz，1H)，7.77(d，J＝8.03Hz，1H)，7.60-7.53(m，1H)；MS(ES)m/z 320，322[M+H]⁺。

实施例130

1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-异吲哚-3-胺0.66乙酸盐

将1-(3-溴苯基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-异吲哚-3-胺乙酸盐(实施例52，0.046g，0.09mmol)、嘧啶-5-硼酸(0.023g，0.186mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.004g，0.0046mmo1)和碳酸铯(0.092g，0.284mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷∶乙醇∶水(6∶3∶1，2mL)中，然后在微波炉中加热至130℃，并持续20分钟。加入另外的[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.004g，0.0046mmol)，然后将得到的混合物加热至130℃，并再持续20分钟。冷却至环境温度后，将混合物过滤，然后经制备性HPLC纯化，得到0.011g(26％收率)标题化合物。¹HNMR(MeOD)δ9.12(s，1H)，9.02-8.95(m，2H)，8.64(d，J＝2.02Hz，1H)，8.06-7.92(m，2H)，7.80(dd，J＝7.96，2.40Hz，2H)，7.76-7.69(m，2H)，7.68-7.61(m，2H)，7.57(t，J＝7.83Hz，1H)，7.49-7.41(m，1H)，1.94(s，2H)；MS(ES)m/z430[M-H]^-，m/z 432[M+H]⁺。

方案19

实施例131

5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-[3-氨基-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1H-异吲哚-1-基]苯酯(方案19，E)

在0℃将氢氧化钠水溶液(2.0M，0.559ml，1.12mmol)加到3-(3-氨基-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1H-异吲哚-1-基)苯酚(方案19，D，0.069g，0.19mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中。然后将将5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.051g，0.22mmol)加到反应混合物中。30分钟后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。经快速色谱(使用乙酸乙酯)纯化，接着使用制备性HPLC纯化，得到0.029g(28％收率)标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.87-7.77(m，2H)，7.56-7.48(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.29(s，2H)，7.12-7.01(m，3H)，6.91(d，J＝1.77Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.89(s，3H)；MS(AP)m/z 562[M+1]⁺。

3-(3-氨基-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1H-异吲哚-1-基)苯酚(方案19，D)

在0℃将三溴化硼(0.229mL，2.42mmol)加到1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-3-胺(方案19，C，0.62g，1.61mmol)于无水二氯甲烷(40mL)中的溶液中。使反应混合达到室温，然后搅拌6h。然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，然后用二氯甲烷萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。经快速色谱(使用乙酸乙酯)进行纯化，得到0.302g(51％收率)标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.86-7.77(m，2H)，7.53-7.46(m，2H)，7.37(s，2H)，7.07(t，J＝7.83Hz，1H)，6.96(br s，2H)，6.72-6.58(m，3H)；MS(API)m/z 370[M+1]⁺。

1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-3-胺(方案19，C)

在0℃将(E)-N-((2-氰基苯基)(2，6-二氯吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(方案19，B，0.69g，1.81mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，向其中加入3-甲氧基苯基溴化镁(1.0M的四氢呋喃溶液，5.44mL，5.44mmol)于四氢呋喃中的溶液。将反应混合物搅拌50分钟，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(25mL)来淬灭，然后进一步饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物溶于甲醇(20mL)中，用盐酸(1.0M的乙醚溶液，3.63mL，3.63mmol)处理1.5h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液处理，并用乙酸乙酯洗涤。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。经快速色谱(使用乙酸乙酯)进行纯化，得到0.621g(89％收率)标题化合物。¹HNMR(CDCl₃)δ7.59-7.43(m，4H)，7.29-7.20(m，3H)，6.89-6.87(m，3H)，3.75(s，3H)。MS(AP)m/z 384[M+1]⁺。

(E)-N-((2-氰基苯基)(2，6-二氯吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(方案19，B)

在室温将乙醇钛(IV)(1M的四氢呋喃溶液，10.2mL，10.2mmol)加到2-(2，6-二氯异烟酰基)苯甲腈(方案19，A，1.0g，3.3mmo1)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中。5分钟后，加入2-甲基-2-丙亚磺酰胺(0.48g，3.96mmol)，然后将反应混合物回流过夜。加入额外量的乙醇钛(IV)(1M的四氢呋喃溶液，3.0mL，3.0mmol)和2-甲基-2-丙亚磺酰胺(0.2g，1.6mmol)，然后将反应混合物回流5h。冷却至室温后，将甲醇(5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(0.1mL)加至反应混合物。产生沉淀，粗物质经硫酸钠垫过滤，然后蒸发。经快速色谱(使用乙酸乙酯/庚烷的阶式梯度)进行纯化，得到标题化合物，44％的收率。¹HNMR(CDCl₃)δ7.85-7.78(m，1H)，7.78-7.70(m，1H)，7.68-7.61(m，1H)，7.44-7.35(m，1H)，7.32(s，2H)，1.38(s，9H)。MS(API)m/z 380[M+1]⁺。

2-(2，6-二氯异烟酰基)苯甲腈(方案19，A)

将通过在四氢呋喃(20mL)中混合氰化亚铜(0.94g，10.05mmol)和溴化锂(1.82g，21.0mmol)来制备的溶液加到冷的(-20℃)2-氰基苯基溴化锌(0.5M的四氢呋喃溶液，20mL，10mmol)于四氢呋喃中的溶液中。使反应混合物达到0℃，然后搅拌15分钟。然后将反应混合物冷却至-30℃，然后加入2，6-二氯-异烟酰氯(其通过以下步骤形成：将2，6-二氯-异烟酸(1.9g，10mmol)在亚硫酰氯(20ml)中回流2h，接着与甲苯共蒸发)于四氢呋喃(20mL)中的溶液。将反应混合物搅拌4h，然后使其达到室温。然后将混合物用饱和氯化铵水溶液处理，用乙醚萃取。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。经快速色谱(使用乙酸乙酯/庚烷的阶式梯度)进行纯化，得到1.8g(65％)标题化合物。¹HNMR(CDCl₃)δ7.95-7.91(m，1H)，7.83-7.77(m，2H)，7.69-7.64(m，1H)，7.55(s，2H)。MS(AP)m/z 277[M+1]⁺。

实施例132

6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酸3-[3-氨基-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1H-异吲哚-1-基]苯酯

标题化合物是如实施例131(方案19，E)中所述，使用6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰氯合成的，56％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.86-7.76(m，2H)，7.70(d，J＝5.56Hz，1H)，7.64(d，J＝4.55Hz，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.41-7.33(m，2H)，7.22(s，2H)，7.11-7.00(m，3H)，6.82(s，1H)；MS(ES)m/z590[M+1]⁺。

实施例133

2，6-二氟苯磺酸3-[3-氨基-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1H-异吲哚-1-基]苯酯

标题化合物是如实施例131(方案19，E)中所述，使用2，6-二氟苯磺酰氯合成的，55％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.89-7.79(m，2H)，7.77-7.71(m，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.43-7.37(m，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.30-7.22(m，4H)，7.19-7.14(m，1H)，7.05(br s，2H)，6.84(t，J＝2.02Hz，1H)；MS(ES)m/z546[M+1]⁺。

方案20

实施例134

三氟甲磺酸3-[3-氨基-1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-1-基]苯酯(方案20，I)

将三氟甲磺酸3-(3-氨基-1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-异吲哚-1-基)苯酯(方案20，H，0.083g，0.16mmol)、5-嘧啶基硼酸(0.019g，0.16mmol)、乙酸钾(0.031g，0.31mmol)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷(0.006g，7.84μmol)和溶剂(2mL比例为4∶1的二甲氧基乙烷和水的混合物)在微波中在氩气气氛下在130℃接受辐射20分钟。当冷却至环境温度时，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相经硫酸镁干燥并蒸发。经制备性HPLC纯化，得到0.031g(37％)标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ9.18(s，1H)，8.86(d，J＝1.26Hz，2H)，7.58-7.45(m，4H)，7.43-7.31(m，4H)，7.30-7.25(m，1H)，7.19-7.10(m，2H)，5.43(br s，2H)；MS(ES)m/z 529[M+1]⁺。

三氟甲磺酸3-[3-氨基-1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-异吲哚-1-基]苯酯(方案20，H)

将用氩气清洗的3-(3-氨基-1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-异吲哚-1-基)苯酚(方案20，g，0.165g，0.42mmol)和N-苯基二(三氟甲磺酰)亚胺(0.164g，0.46mmol)于无水二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至0℃。滴加三乙胺(0.064mL，0.46mmol)，然后使温度达到室温。2h后，加入更多的N-苯基二(三氟甲磺酰)亚胺(0.041g，0.12mmol)，然后将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。经快速色谱(使用乙酸乙酯)进行纯化，得到0.168g(76％收率)标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ7.64(d，J＝7.33Hz，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.49-7.32(m，4H)7.29(t，J＝7.96Hz，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，7.11-7.00(m，2H)，6.97-6.81(m，2H)；MS(AP)m/z 529[M+1]⁺。

3-(3-氨基-1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-异吲哚-1-基)苯酚(方案20，G)

标题化合物是如方案19，D中所述，使用1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-3-胺(方案20，F)合成的，68％的收率。¹H NMR(CDCl₃)δ7.62-7.54(m，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.48-7.40(m，2H)，7.29-7.20(m，1H)，7.08(t，J＝7.96Hz，1H)，6.98-6.88(m，2H)，6.78-6.70(m，1H)，6.56(d，J＝7.83Hz，1H)，5.89(br s，2H)；MS(AP)m/z 397，398[M+1]⁺。

1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-3-胺(方案20，F)

标题化合物是如方案19，C中所述，使用2-(3-溴-4-氟苯甲酰基)苯甲腈(方案11，E)合成的，56％的收率。¹H NMR(CDCl₃)δ7.57-7.39(m，5H)，7.28-7.16(m，2H)，6.99(t，J＝8.46Hz，1H)，6.89-6.84(m，2H)，6.82-6.74(m，1H)，4.79(br s，2H)，3.73(s，3H)；MS(AP)m/z 411[M+1]⁺。

实施例135

三氟甲磺酸3-[3-氨基-1-(4-氟-3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基)-1H-异吲哚-1-基]苯酯

标题化合物是如方案20，I中所述，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的，29％的收率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.29(d，J＝4.80Hz，1H)，8.01-7.91(m，1H)，7.88-7.77(m，2H)，7.53-7.40(m，6H)，7.39-7.32(m，3H)，7.32-7.23(m，1H)，6.92(br s，2H)；MS(ES)m/z 546[M+1]⁺。

方案21

实施例136

三氟甲磺酸4-[3-氨基-1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-1-基]苯酯(方案21，M)

标题化合物是如方案20，I中所述，使用三氟甲磺酸4-(3-氨基-1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-异吲哚-1-基)苯酯(方案21，L)合成的，39％的收率。¹HNMR(DMSO-d₆)δ9.20(s，1H)，8.92(d，J＝1.52Hz，2H)，7.94-7.88(m，1H)，7.83-7.76(m，1H)，7.59-7.43(m，6H)，7.42-7.28(m，3H)，6.87(br s，2H)；MS(ES)m/z 529[M+1]^+。

三氟甲磺酸4-(3-氨基-1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-异吲哚-1-基)苯酯(方案21，L)

标题化合物是如方案20，H中所述，使用4-(3-氨基-1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-异吲哚-1-基)苯酚(方案21，K)合成的，69％的收率。¹H NMR(CDCl₃)δ7.58-7.42(m，5H)，7.39-7.30(m，2H)，7.22-7.13(m，3H)，7.01(t，J＝8.34Hz，1H)，6.26(br s，2H)；MS(AP)m/z 529，531[M+1]⁺。

4-(3-氨基-1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-异吲哚-1-基)苯酚(方案21，K)

标题化合物是如方案20，G中所述，从1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-3-胺(方案21，J)开始合成的，70％的收率。¹H NMR(CDCl₃)δ7.77(dd，J＝5.43，2.65Hz，1H)，7.69-7.60(m，1H)，7.50(dd，J＝6.82，2.02Hz，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.35-7.20(m，2H)，7.10-7.01(m，2H)，6.68-6.54(m，2H)；MS(API)m/z 397，399[M+1]⁺。

1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-异吲哚-3-胺(方案21，J)

标题化合物是如方案20，F中所述，从2-(3-溴-4-氟苯甲酰基)苯甲腈(方案11，E)开始合成的，68％的收率。¹H NMR(CDCl₃)δ7.55-7.50(m，2H)，7.50-7.40(m，3H)，7.28-7.18(m，3H)，6.99(t，J＝8.46Hz，1H)，6.84-6.77(m，2H)，4.90(br s，2H)，3.77(s，3H)；MS(AP)m/z 411，413[M+1]⁺。

测定

用以下测定中的至少一种对化合物进行试验：

β-分泌酶

用于IGEN裂解测定、荧光测定、TR-FRET测定和BiaCore测定的酶描述如下：

将人β-分泌酶(AA 1-AA 460)的可溶部分在

ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK哺乳动物表达载体中克隆。将所述基因与IgG1的Fc结构域(亲和标签)融合，然后在HEK 293细胞中稳定克隆。将纯化的sBACE-Fc储藏于pH9.2的Tris缓冲液中并且具有95％的纯度。

IGEN裂解测定

将酶在40mM MES pH5.0中稀释至43μg/ml中。将IGEN底物在40mMMES pH5.0中稀释至12μM。将化合物在二甲基亚砜(在测定中二甲基亚砜的最终浓度为5％)中稀释至所期望的浓度。测定在来自Greiner的96孔PCR板(#650201)中进行。将化合物的二甲基亚砜(3μL)溶液和酶(27μL)加至板，然后预孵育10分钟。反应用底物(30μL)来启动。酶的最终稀释度为20μg/ml；底物的最终浓度为6μM。在室温(RT)反应20分钟后，反应通过以下方法来停止：取出10μL的反应混合物，然后将其以1∶25稀释在0.20M Tris pH8.0中。产物通过以下方法来定量：将50μL稀释度为1∶5000的新生表位抗体(neoepitope antibody)加至50μL稀释度为1∶25的反应混合物(所有抗体和链霉抗生物素蛋白(streptavidin)涂覆的珠子稀释在PBS(包含0.5％BSA和0.5％吐温20)中)。然后，添加100μL的0.2mg/mL链霉抗生物素蛋白涂覆的珠子(Dynabeads M-280)和稀释度为1∶5000的钌标记的山羊抗兔(Ru-Gar)抗体。将混合物在室温摇动下孵育2h后，在BioVeris M8分析仪中测量电化学发光(electro-chemiluminescene)。二甲基亚砜对照定义了100％活性水平，利用不含有酶(使用40mM MES pH5.0缓冲液来代替)定义了0％活性。

荧光测定

将酶在40mM MES pH5.0中稀释至52μg/ml。将底物(Dabcyl-Edans)在40mM MES pH5.0中稀释至30μM。将化合物在二甲基亚砜(在测定中二甲基亚砜的最终浓度为5％)中稀释至所期望的浓度。测定在Corning 384孔板(圆底、低容量、非结合性表面，Corning#3676)中进行。将酶(9μL)与1μL化合物的二甲基亚砜中溶液一起加至板，然后预孵育10分钟。添加底物(10μL)，然后反应在室温避光进行25分钟。酶的最终稀释度为23μg/ml；底物的最终浓度为15μM(Km为25μM)。产物的荧光在Victor II板读取器上利用标记的Edans肽方案来测量，激发波长为360nm，发射波长为485nm。二甲基亚砜对照定义了100％活性水平，利用不含有酶(使用40mM MES pH5.0缓冲液来代替)定义了0％活性。

TR-FRET测定

在反应缓冲液(乙酸钠，chaps，triton x-100，EDTA pH4.5)中将酶稀释至6μg/mL，将底物(Europium)CEVNLDAEFK(Qsy7)稀释至200nM。将化合物在二甲基亚砜(在测定中二甲基亚砜的最终浓度为5％)中稀释至所期望的浓度。测定在Costar 384孔板(圆底、低容量、非结合性表面，Corning#3676)中进行。将酶(9μL)与1μL化合物的二甲基亚砜溶液加至板，混合，然后预孵育10分钟。添加底物(10μL)，然后反应在室温避光进行15分钟。反应通过加入7μL乙酸钠(pH为9)来停止。产物的荧光在Victor II板读取器上来测量，激发波长为340nm，发射波长为615nm。酶的最终稀释度为2.7μg/ml；底物的最终浓度为100nM(Km为290nM)。二甲基亚砜对照定义了100％活性水平，利用不含有酶(使用反应缓冲液来代替)定义了0％活性。

BACE Biacore传感芯片的制备

将肽过渡态等构物(transition state isostere，TSI)或者乱序版本的肽TSI连接至Biacore CM5传感芯片的表面，从而在Biacore 3000仪器上测定BACE。CM5传感芯片的表面具有可用于偶联肽的4条不同通道。乱序的肽KFES-抑制素-ETIAEVENV(KFES-statine-ETIAEVENV)与通道1偶联，而TSI抑制剂KTEEISEVN-抑制素-VAEF(KTEEISFVN-statine-VAEF)与同一芯片的通道2偶联。将这两种肽以0.2mg/mL溶解在20mM乙酸钠(pH为4.5)中，然后溶液以14K rpm离心，从而除去任何颗粒。葡聚糖层上的羧基通过以下方法来活化：以5μL/分钟的速率注射0.5M N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺和0.5M N-羟基琥珀酰亚胺的1∶1混合物，持续7分钟。然后，将对照肽的储备溶液以5μL/分钟的速率注射到通道1中，持续7分钟，然后剩余的活化羧基通过以下方法来阻断：以5μL/分钟的速率注射1M乙醇胺，持续7分钟。

BACE Biacore测定方案

将BACE在pH为4.5的乙酸钠缓冲液(不含二甲基亚砜的电泳缓冲液)中稀释至0.5μM，从而进行BACE Biacore测定。将稀释的BACE与二甲基亚砜或化合物的二甲基亚砜稀释液混合，二甲基亚砜的最终浓度为5％。将BACE/抑制剂混合物在室温孵育30分钟，然后以20μL/分钟的速率注射到CM5 Biacore芯片的通道1和2中。当BACE与芯片结合时，信号以响应单位(RU)来测量。与通道2上的TSI抑制剂结合的BACE产生某种信号。BACE抑制剂的存在通过与BACE结合由此抑制BACE与芯片上的肽TSI相互作用而使所述信号减小。与通道1的任何结合都是非特异性的，并且从通道2的响应值减去。将二甲基亚砜对照定义为100％，并且将化合物的作用报道为相对于二甲基亚砜对照的抑制百分比。

β-分泌酶全细胞测定

HEK293-APP695的产生

使用Lipofectamine转染剂，根据制造商提供的方案(Invitrogen)将编码人完整长度APP695的cDNA的pcDNA3.1质粒稳定转染到HEK-293细胞中。群落用0.1-0.5mg/mL的zeocin来选择。进行有限的稀释克隆，从而得到均质的细胞系。克隆利用自行开发的ELISA测定通过APP表达的水平和条件培养基中所分泌的Aβ的水平来表征。

HEK293-APP695的细胞培养

使稳定表达人野生型APP的HEK293细胞(HEK293-APP695)在37℃(5％CO₂)在DMEM中生长，所述DMEM含有4500g/L葡萄糖、GlutaMAX和丙酮酸钠(补充有10％FBS、1％非必需氨基酸和0.1mg/mL选择性抗生素zeocin)。

Aβ40释放测定

在融合率为80-90％时收集HEK293-APP695细胞，然后以0.2x10⁶细胞/mL的浓度(100mL细胞混悬液/孔)接种于黑色透明底96-孔聚-D-赖氨酸涂覆的板上。在37℃(5％CO₂)过夜孵育后，将细胞培养基用含有青霉素和链霉素(分别为100U/mL和100μg/mL)的细胞培养基代替，所述的含有青霉素和链霉素的细胞培养基含有二甲基亚砜最终浓度为1％的试验化合物。在37℃(5％CO₂)将细胞暴露于试验化合物中24h。将100μL细胞培养基转移至圆底聚丙烯96孔板(测定板)，以定量释放的Aβ的量。保存细胞培养板，用于如下所述进行ATP测定。向测定板的每个孔都添加50μL的初级检测溶液(含有0.5μg/mL的兔抗-Aβ40抗体和0.5μg//mL生物素化的单克隆鼠6E10抗体(在含有0.5％BSA和0.5％吐温20的DPBS中))，然后在4℃孵育过夜。然后，每个孔都添加50μL次级检测溶液，所述溶液包含0.5μg/mL钌标记的山羊抗兔抗体和0.2mg/mL链霉抗生物素蛋白涂覆的珠子(DynabeadsM-280)。将板在室温剧烈摇动1-2小时，然后板在BioVeris M8分析仪中测量电化学发光。

SH-SY5Y的细胞培养

使SH-SY5Y细胞在37℃(5％CO₂)在含有GlutaMAX的DMEM/F-121∶1(补充有1mM HEPES、10％FBS和1％非必需氨基酸)中生长。

sAPPβ释放测定

在融合率为80-90％时收集SH-SY5Y细胞，然后以1.5x10⁶细胞/mL的浓度(100mL细胞混悬液/孔)接种于黑色透明底96孔组织培养板上。在37℃(5％CO₂)孵育7h后，将细胞培养基用90μl含有青霉素和链霉素(分别为100U/mL和100μg/mL)的细胞培养基代替，所述的含有青霉素和链霉素的细胞培养基含有二甲基亚砜最终浓度为1％的试验化合物。在37℃(5％CO₂)将细胞暴露于试验化合物中18h。使用来自Meso Scale Discovery(MSD)的sAPPβ微量板，以测量向细胞培养基中释放的sAPPβ，并且根据制造商提供的方案进行测定。简言之，将25μL细胞培养基转移至预先阻断的MSDsAPPβ微量板。保存细胞板，用于如下所述进行ATP测定。在室温摇动1小时期间，通过点样在微量板的孔中的抗体来捕获sAPPβ。多次洗涤后，向测定板中添加SULFO-TAG标记的检测抗体(25μL/孔，最终浓度为1nM)，然后将板在室温摇动下孵育1小时。多次洗涤后，向板中以150μl/孔添加读取缓冲液T(Read Buffer T)。在室温保持10分钟后，将板在SECTOR^TM图像仪中读取电化学发光。

ATP测定

如以上所指出，在从细胞培养板转移培养基用于Aβ40或sAPPβ测定后，将板用于分析细胞毒性，所述细胞毒性分析利用测量总细胞ATP的ViaLight^TM Plus细胞增殖/细胞毒性试剂盒(Cambrex BioScience)来进行。根据制造商提供的方案进行测定。简而言之，向每个孔都添加50μL细胞溶解试剂。将板在室温孵育10分钟。添加100μL复溶的(reconstituted)ViaLight^TMPlus ATP试剂2分钟后，在Wallac Victor² 1420多标记计数器中测量发光度(luminescence)。

hERG测定

细胞培养

使表达hERG的中国仓鼠卵巢K1(CHO)细胞(描述于Persson，Carlsson，Duker，& Jacobson，2005中)在F-12Ham培养基中在37℃在加湿的环境(5％CO₂)中生长至半数融合，所述F-12Ham培养基含有L-谷氨酰胺、10％胎牛血清(FCS)和0.6mg/ml潮霉素(都来自Sigma-Aldrich)。使用前，单层利用预温热(37℃)的Versene 1∶5000(Invitrogen)的3ml等份液来洗涤。吸出此溶液后，将烧瓶在孵育器中在37℃与另外2ml的Versene 1∶5000一起孵育6分钟。然后，细胞通过轻轻敲击而与烧瓶底分开，然后将10ml的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(含有钙(0.9mM)和镁(0.5mM))(PBS；Invitrogen)加至烧瓶，然后将其吸到15ml离心管中，之后离心(50g，4分钟)。弃去所得到的上清液，然后将沉淀小心地重新悬浮于3ml的PBS中。将细胞悬浮液的0.5ml等份液取出，然后在自动化的读取器(Cedex；Innovatis)中确定活细胞的数目(基于锥虫蓝不相容法(trypan blue exclusion))，从而可用PBS调整细胞重新悬浮液的体积，以得到期望的最终细胞浓度。当涉及此参数时，引用测定中此时的细胞浓度。用于在IonWorks^TM HT上调整电压偏移(voltage offset)的CHO-Kv1.5细胞以相同的方法来培养和制备，以供使用。

电生理学

此装置的原理和操作描述于(Schroeder，Neagle，Trezise，& Worley，2003)中。简言之，所述技术以384孔板(PatchPlate^TM)为基础，其中利用抽吸来将细胞定位在使两个独立流体腔室分开的小洞上，并且使细胞保持在其上，由此在每个孔中试图进行记录。一旦进行了封闭，就将PatchPlate^TM底侧上的溶液变成一种包含两性霉素B的溶液。此溶液可穿透在每个孔中覆盖洞的细胞膜片(patch ofcell membrane)，由此使穿孔的全细胞膜片钳记录实际上得以进行。

使用β-Test IonWorks^TM HT(来自Essen Instrument)。此装置不能对溶液进行温热，因此如以下那样在室温(约21℃)进行操作。在“缓冲液”位置的容器装有4ml的PBS，而在“细胞”位置的容器装有以上所描述的CHO-hERG细胞悬浮液。将含有待测试化合物(为其最终测试浓度的3倍)的96孔板(V形底，Greiner Bio-one)置于“板1”位置，而将PatchPlate^TM钳夹到PatchPlate^TM位置。将每块化合物板设计出12列，从而能构建10条由8个点连成的浓度-作用曲线；板上剩余的两列用媒介物(DMSO的最终浓度为0.33％)和最大阻断浓度之上的西沙必利(最终浓度为10μM)占据，媒介物用于定义测定基线，最大阻断浓度之上的西沙必利用于定义100％抑制水平。然后，IonWorks^TM HT的射流头(F头)将3.5μl的PBS加至PatchPlate^TM的每个孔，并且其底侧用“内部”溶液灌注，所述“内部”溶液具有以下组分(单位为mM)：葡萄糖酸钾(K-Gluconate)100、KCl 40、MgCl₂ 3.2、EGTA 3和HEPES 5(所有都来自Sigma-Aldrich；使用10M KOH将pH调整为7.25-7.30)。在启动和脱泡后，电子头(E头)围绕PatchPlate^TM移动，进行洞测试(即施加电压脉冲以确定在每个孔中的洞是否开放)。然后，F头将3.5μl的上述细胞悬浮液分配至PatchPlate^TM的每个孔中，并且细胞有200秒的时间来到达在每个孔中的洞，并且将洞封闭。此后，E头围绕PatchPlate^TM移动，以确定在每个孔中所得到的封闭电阻。接下来，将PatchPlate^TM的底侧溶液变成“进入”溶液，所述“进入”溶液具有以下组分(单位为mM)：KCl140、EGTA 1、MgCl₂ 1和HEPES 20(使用10M KOH将pH调整为7.25-7.30)连同100μg/ml的两性霉素B(Sigma-Aldrich)。历时9分钟用于膜片打孔后，E头每次围绕PatchPlate^TM的48个孔移动，以获得添加化合物前的hERG电流测量值。然后，F头将源于化合物板的每个孔的3.5μl溶液加至PatchPlate^TM的4个孔(DMSO在每个孔中的最终浓度为0.33％)。这通过以下方法来实现：从化合物板的最稀孔移动到化合物板的最浓孔，以使任何化合物遗留的影响最小化。孵育约3.5分钟后，E头围绕PatchPlate^TM的全部384个孔移动，以获得添加化合物后的hERG电流测量值。以这种方式可得到非累积浓度-作用曲线，其中假如在足够百分比的孔中达到验收标准(参见以下)，那么每种浓度的试验化合物的作用都基于对1至4个细胞的记录。

添加化合物前和添加化合物后的hERG电流通过单一电压脉冲来引起，所述单一电压脉冲的组成为在-70mV保持20秒，以160毫秒的步幅变为-60mV(从而对泄漏进行评价)，以100毫秒的步幅变回为-70mV，以1秒的步幅变为+40mV，以2秒的步幅变为-30mV，最后以500毫秒的步幅变为-70mV。在添加化合物前和添加化合物后的电压脉冲之间不对膜电势进行任何钳夹。从电流值减去泄漏值，这基于对在电压脉冲方案开始时在+10mV步幅所引起的电流进行评价。以两种方式中的一种对IonWorks^TM HT中的任何电压偏移进行调整。当确定化合物效力时，将去极化电压偏斜(depolarisingvoltage ramp)施加于CHO-Kv1.5细胞，并且记录到一个电压，电流轨迹(current trace)在此电压出现拐点(即在此时观察到通道由于偏斜方案而活化)。先前已经利用相同的电压指令在常规的电生理学中确定了出现上述现象的电压，并且发现其为-15mV(数据未显示)，因而可将此值用作参考点，将偏移电势(offset potential)录入到IonWorks^TM HT软件中。当确定hERG的基础电生理性质时，任何偏移都通过以下方法来调整：在IonWorks^TM HT中确定hERG尾电流反转电势(reversal potential)，将其与在常规电生理学中所确定的值(-82mV)比较，然后在IonWorks^TM HT软件中进行必要的偏移调整。电流信号在2.5kHz采集。

通过采用在-70mV初始保持时段的电流的40毫秒平均值(基线电流)，并且从尾电流响应的峰值减去所述平均值，借助IonWorks^TM HT软件从减去泄漏值的轨迹自动测量扫描前和扫描后的hERG电流大小。在每个孔中引起的电流的验收标准为：扫描前的封闭电阻＞60MΩ，扫描前的hERG尾电流幅度＞150pA，扫描后的封闭电阻＞60MΩ。对hERG电流的抑制程度通过以下方法来评价：就每个孔而言，扫描后的hERG电流值除以各自扫描前的hERG电流值。

结果

本发明化合物的典型IC50值在约1至约100,000nM的范围内。示例的最终化合物的生物学数据在下表1中给出。

表1

实施例编号

在TR-FRET测定中的IC50(nM)

1	9139
		2	110
3	12006
		4	67
6	3516
		7	86
8	40
		9	154
10	78
		12	68
13	106
		14	153
15	748
		16	425
17	1523
		18	593
19	1360
		20	101
21	42
		22	145
23	88
		24	54
25	86
		26	1278
27	1059
		28	1609
30	942
		31	768
32	708
		33	1331
34	1089
		35	950
37	569
		38	706
39	350
		40	570
41	575
		42	110
44	213
		45	501
46	98
		47	55
48	300
		53	3100
54	1000
		55	2000
56	200
		57	180
58	710

59	630
		60	570
61	2000
		62	＞10000
63	1100
		64	＞3100
65	400
		66	520
67	92
		68	81
69	99
		71	190
72	250
		73	130
74	150
		75	280
76	100
		77	150
78	28
		79	54
80	84
		81	26
83	75
		84	94
85	45
		86	47
88	65
		91	413
92	270
		93	4351
94	880
		95	2010
96	2200
		97	1000
98	2000
		99	220
100	220
		101	230
102	310
		103	110
104	59
		105	29
107	440
		108	970
109	750
		111	95
112	96
		114	300
115	210

117	100
		119	110
121	80
		122	160
124	560
		125	810
127	33
		128	40
129	85
		130	1300
131	1071
		132	尚无数值
133	3236
		134	347
135	269
		136	457

Claims

1.游离碱形式的式I化合物或其可药用盐

R¹选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基任选被一个、两个或三个R⁷取代；

R³为卤素；

R²选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基中的每个任选被一至四个R⁷取代；

R⁷独立选自卤素、C_0-6烷基OR⁸、OSO₂R⁸、C_1-6烷基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中任意C_1-6烷基、苯基、吡啶基或嘧啶基任选被一个或多个R¹⁴取代；

R¹⁴选自卤素、OSO₂R⁸和C_0-6烷基OR⁸；

R⁸独立选自氢、C_1-6烷基和三氟甲基；以及

m为1、2或3。

2.游离碱形式的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：

6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺；

6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺；

6-氟-1-(吡啶-4-基)-1-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺；

6-氟-1-(吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺；

6-氟-1-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺；以及

6-氟-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-异吲哚-3-胺。

3.游离碱形式的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：

6-氯-1-(吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-异吲哚-3-胺。

4.一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的权利要求1至3中任一项的化合物或其可药用盐及可药用赋形剂或载体。

5.权利要求1至3中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物中的用途，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、轻度认知缺损、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。

6.权利要求1至3中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物中的用途，其中所述Aβ相关病理为阿尔茨海默病。

7.权利要求1至3中任一相的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物中的用途，其中所述Aβ相关病理为早老性痴呆。