JP2013521265A - 薬物製造のためのイソキノロン類の使用、新規なイソキノロン類およびそれらの合成方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、これらの新規なイソキノロン類ならびにそれらの合成方法にも関する。
特に、本発明は、病的血管新生、および具体的には癌の治療に用いられるイソキノロン誘導体に関する。
「哺乳類」とは、特に家畜を意味する。
タンパク質リン酸化は、プロテイン キナーゼによる、ATP(アデノシン三リン酸)分子からタンパク質への高エネルギーホスフェートの移動により定義される。タンパク質ホスフェートによるその除去は、脱リン酸化と呼ばれる。タンパク質に結合したホスフェートの98%以上は、セリンまたはスレオニンを通じて結合している(Berndt, Progress in Cell Cycle Res. 2003, (5): pp 497-510)。
(i) PP1 blocks entry into S phase, stopping the cells in G1 (Berndt Nら, Curr Biol 1997, v7: pp 375-86)
(ii) PP1 activity is necessary for entry into M phase (Margolis SSら, EMBO J. 2003, 22(21): pp 5734-45)
(iii) PP1 is necessary for dephosphorylation of histone H3 and is opposed to the activity of Aurora-B kinase (Goto Hら, Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms." Genes Cells. 2002, 7(1): pp 11-7)
(iv) PP1 is involved in the cohesion of the centrioles forming the centrosome (Meraldi P and Nigg EA, J Cell Sci. 2001, 114 (Pt 20): pp 3749-57)
(vi) PP1 is indispensable for inhibition of the spindle checkpoint and disassembly of the kinetochores on leaving the M phase (Emanuele MJら, J Cell Biol. 2008, 181(2): pp241-54)
(vii) The dephosphorylation of the phosphoproteins by PP1 is indispensable for leaving the M phase (Wu JQら, Nature Cell Biol, 2009, v11(5): pp 644-51)
(viii) PP1 plays a role in M/G1 transition by contributing to the reassembly of the nuclear envelope on completion of mitosis by dephosphorylating the B lamins (Thompson LJら, 1997, J Biol Chem. 1997, 272(47): pp 29693-7)
PP1の活性を阻害する多くの分子があるが、ほとんど選択的でなく、PP2Aを優先的に標的としない。
PP1-選択的阻害剤の発見は、PP1阻害作用をPP2A不活化作用から分離することを可能にするであろう。
ほとんどの血管破壊剤(VDAs)は、新血管を構成する内皮細胞の微小管を解重合することができる。この解重合は、細胞の球状化(rounding)および血管の真の崩壊を引き起こし、このようにして、血液が流れないようにする。
有意には、VDAクラスの抗腫瘍剤は、小さい腫瘍は大きな新組織形成より血管新生が少ないので、小さな腫瘍よりもむしろ、活動的に増殖する大きな腫瘍により活性である(Landuyt W., Intl J of Rad Oncol Biol Phys. 2001, v49(2): pp 443-50; Sieman DW and Shi W, Sem in Rad Oncol. 2003, v13(1): pp 53-61)。
さらに、脂肪組織において、血管新生は、過剰に脂肪を摂取することによって誘導され得る(血管新生阻害剤の使用は、体重減少を誘導する)。
網膜新生血管、失明の主な原因は、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および血管閉塞を含む多数の疾患の合併症である。
1) 炭素 1とX基の間の結合は、単結合または二重結合であり、窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合または二重結合となり得、それは次のように理解される:
a) Xと前記炭素 1の間の結合が二重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合であり、
b) Xと前記炭素 1の間の結合が単重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は二重結合であり、式Iは、次の式I-Aの芳香族系に相当する:
3) Xは、
a) n =1のとき:
O、S、NH、N-(C1-C6)アルキルを表し、
b) n = 0のとき:
OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される)、O(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、SH、S-(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される)、特にSCH3、S(C3-C6)シクロアルキル、SO3H、NH-CH2-アリールもしくはヘテロアリール、
OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Ph(これら4つの基のフェニルは、1以上の(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)で置換され得るか、または置換されない)、
H、ハロゲン、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される)、
CF3、CH2OR'(R'は、Hまたは(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)を表す)、CHO、
CO2R''(R''は、H、(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、
CONRcRd、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc(RcおよびRdは、互いに独立して、H、C1-C6アルキルを表し、NRcRdはアミン官能基で結合したアミノ酸、特にセリンもしくはスレオニン、C3-C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2-C6アルキルを表す)、
NRaRb(ここで、
RaおよびRbは、互いに独立して、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表すか、または
Raは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表し、Rb = CORf、COORfまたはCONRfRf'(RfおよびRf'は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表し、RaおよびRbは一緒にC2-C6アルキルを表し、
RaおよびRbは、C5〜C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得る)
を表し、
ハロゲン、OH、NHRa、
ORe(Reは、ベンジル、置換、特にC1-C6アルキルによる置換または非置換のメチレントリアゾールを表す)、
OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される)、
NH-CORc基(ここで、Rcは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表す)、
O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、
O-COR1(ここで、R1は、O-(C1-C6)アルキルまたはNRiRii(RiおよびRiiはC1-C6アルキルであり得る)、
C2-C4アルキル基(該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される)、
置換または非置換のC2-C4アルケニル基、
置換、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、
シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、
4-(NH2-(CH2-CH2O)p)Ph基(ここで、pは1〜6の整数である)
から選択される1〜3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、
H、(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、(C3-C6)シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、OSO3H、SO3H、O-(C1-C6)アルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、プロパルギル基、CH2CN、(CH2)pOH(pは1〜6で変化する)、CH2OPO3H2、CH2OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、
H、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、C1-C6アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、C3-C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、
R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換された(C1-C2)ジオキシアルケニルを表す]
の化合物および医薬的に許容な塩の少なくとも一つの使用に関する。
n = 0は、置換基R3が存在せず、その結果、式は、上記のb)およびc)に対応することを意味する。
n = 1は、Hまたは前記で定義された他の置換基のいずれかであり得る置換基R3が存在し、それゆえ、式は上記にa)に対応することを意味する。
アルキルの用語は、アルカンからの水素の喪失により誘導される、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素含有基(radical)を意味する。他に特に規定がなければ、それらは1〜10個の炭素原子を含み、全ての可能な位置異性体を含む。
シクロアルキルの用語は、環化したアルカンに対応し、3〜10個の炭素原子を含む。
前記で定義されたR4およびR5基は、前記で定義された置換基、ならびにホスフェート基で任意に置換されたヘテロアリールかフェニルも表し得る
同様に、前記で定義されたR1基は、それが置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールに相当するとき、ホスフェート基でも置換され得る。
- カルボン酸、またはリン酸(OPO3H)もしくはスルホン酸(SO3H)もしくは硫酸(OSO3H)官能基、またはフェノール官能基(該塩は、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属塩に導くために、有機もしくは無機塩基を用いて得られる)、
- 置換もしくは非置換のアミン官能基(該塩は、4級アンモニウムを製造するために、無機酸、有機酸またはアルキルハライドの反応によって得られる)
のような塩化可能な官能基を有する本発明の分子の塩を意味する。
この病的血管新生過程は、網膜の疾患全てを意味する網膜症、特に、糖尿病性、高血圧性または色素性の網膜症、黄斑変性症、ルベオーシス、血管新生緑内障、または未熟児網膜症のような多くの病状で観察される。
「良性腫瘍」の表現は、高分化細胞を有し、低い有糸分裂活性を有し、転移を有しない同種組織で形成された、成長が遅く、はっきりと範囲が定められた、それらの起源または大きさを問わない腫瘍を意味する。
「癌性腫瘍」または「悪性腫瘍」の表現は、それらに限定されないが、原発腫瘍、腫瘍転移、固形腫瘍、造血癌、白血病、リンパ腫、上皮性悪性腫瘍、腺癌、肉腫、黒色腫、頭頸部癌、食道の癌、口腔癌および咽頭癌、喉頭癌、膀胱癌、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮癌、陰茎癌、外陰癌および膣癌、子宮頸癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、骨癌、関節および関節軟骨の癌、精巣癌、胃癌、消化管癌、泌尿生殖器癌、肺癌、胸腺腫、中皮腫、奇形腫、脳腫瘍、肝臓癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、乏突起星細胞腫、髄膜腫、脳下垂体腺腫、多形性膠芽腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起膠腫、甲状腺癌、未分化甲状腺癌、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、悪性ガングリオン(ganglion)およびエクストラ-ガングリオン(extra-ganglion)リンパ腫、ホジキンリンパ腫、無痛性リンパ腫非ホジキンリンパ腫、網膜芽細胞腫も意味する。
「タンパク質ホスファターゼ 1」の表現は、その3つのイソ型の一つのタンパク質ホスファターゼ 1C (PP1C)の触媒領域とミオシン軽鎖ホスファターゼ(MLCP)の触媒サブ-ユニットの両方を意味する。
「抗増殖」剤とは、該剤によって影響を及ぼされる細胞周期の相にかかわりなく、細胞の増殖を妨げる薬物を意味する。
(前記に詳述したように)PP1阻害剤の細胞周期の妨害は、抗増殖効果と同等だる。
有利な態様において、本発明は、チューブリン重合阻害活性を欠いた、血管破壊剤およびタンパク質ホスファターゼ 1阻害剤および抗増殖剤として、前記で定義された一般式(I)の少なくとも一つの化合物の使用に関する。チューブリン重合阻害活性は、哺乳類、特にヒトが末梢神経障害を発症しそうである場合に害を及ぼし得る(Clinical Lung Cancer, Volume 12, Number 1 / January 2011, pages 18-25)。
結果として、この種の化合物の利点の一つは、それらが、造血の阻害を引き起こさずに、末梢神経障害を発症しそうな哺乳類、特にヒトの集団を対象とすることができ、特に、それらが老齢哺乳類、特にヒトを治療できることである。
この態様において、本発明の化合物は、PP1阻害活性をほとんどまたは全く有しない。
本発明の分子のさらにもう一つの有利な点は、それらがインビボで毒性を示さないことであり、最大耐量は、ヌードマウスにおいて200〜400 mg/kgの間と推定され得る。
HMEC細胞で得られた結果は、VDA活性を表している。
(Pasquier E.ら, Mol Cancer Ther; 9(5) 2010. Pp 1408-18: ENMD-1198, a new analogue of 2-methoxyestradiol, displays both antiangiogenic and vascular-disrupting properties)。
X、R2、R4およびR5基の少なくとも一つが、ホスフェート基: OPO3H2、アルキル ホスフェート: OPO-(O-(C1-C2)alkyl)2を表し、そして/または
R3基がCH2OPO3H2またはCH2OPO-(O-(C1-C2)alkyl)2基を表し、そして/または
R1およびR2基の少なくとも一つが、ペプチドまたは酸官能基により結合したアミノ酸、特にセリンを表すときの式(I)の化合物の少なくとも一つの使用にも関する。
「通常の治療に耐性を示す哺乳類、特にヒト」の表現は、開始から通常の治療に耐性を示しているか、治療後に通常の治療に耐性を示すようになる、哺乳類、特にヒトを意味する。
− 化学療法剤で一度も治療されたことがない哺乳類、特にヒトにおける化学療法に対する耐性の予防
− 既に化学療法剤に耐性を示す哺乳類、特にヒトにおける化学療法に対する耐性の治療
− 既に化学療法剤に耐性を示す哺乳類、特にヒトにおいて、本発明の生成物と前記哺乳類、特にヒトが耐性を示すものと同一または異なる化学療法剤との組み合わせにより、化学療法に対する耐性の治療
に用いられることができる。
それゆえ、前記の3つの活性の存在は、本発明の分子に、通常の治療に耐性を示す哺乳類、特にヒトを標的とする可能性も与える。
この態様の化合物は、本質的にVDA活性を有し、PP1阻害剤である。
前記置換基は、限定されないが、例えば、OH、OPO3H2、C2-C3アルキル、O-(C1-C3)アルキルから選択される。
「ほとんどまたは全くないPP1阻害活性」の表現は、実施例 9に記載の方法による測定で、IC50≧50μMを意味する。
前記置換基は、限定されないが、例えば、トリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルによって置換されたC2-C4アルキニル基から選択される。
「ほとんどまたは全くないチューブリン阻害活性」の表現は、実施例 6の試験で測定されたときに、5%未満の阻害パーセントを意味する。
この態様の化合物は、本質的にVDA活性を有し、チューブリン阻害活性を有する。
タンパク質ホスファターゼ 1阻害剤および血管破壊剤および抗増殖剤として、または
チューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、
一般式(I)のR1がH、NO2またはピロールから選択され、一般式(I)のR2基が高い立体障害の基で置換されたフェニルを表す、前記の式(I)の少なくとも一つの化合物の使用に関する。
血管破壊剤として、または
タンパク質ホスファターゼ 1阻害剤および血管破壊剤および抗増殖剤として、または
チューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、または
タンパク質ホスファターゼ 1およびチューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、
一般式(I)のR1基がH、NO2またはピロールから選択され、一般式(I)のR2基が、ORe(Reは前記のとおりである)、ハロゲン、置換または非置換のC2-C4アルキン基、特に、トリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換されたC2-C4アルキン基から選択される基によってパラ位に置換されたフェニルを表す、前記の式(I)の少なくとも一つの化合物の使用に関する。
PP1阻害剤でなく、チューブリン阻害活性を有する、本質的にVDA活性を有するものに属する。
血管破壊剤として、または
タンパク質ホスファターゼ 1阻害剤および血管破壊剤および抗増殖剤として、または
チューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、または
タンパク質ホスファターゼ 1およびチューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、
一般式(I)のR3基がHを表す、前記の式(I)の少なくとも一つの化合物の使用に関する。
血管破壊剤として、または
タンパク質ホスファターゼ 1阻害剤および血管破壊剤および抗増殖剤として、または
チューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、または
タンパク質ホスファターゼ 1およびチューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、
一般式(I)のR3基がHを除く前記のとおりである、前記の式(I)の少なくとも一つの化合物の使用に関する。
1) Xは、
O、S、NH、N-(C1-C6)アルキルを表し、
2) R1は、
H、ハロゲン、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される)、
CF3、CH2OR'(R'は、Hまたは(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、CHO、
CO2R''(R''は、H、(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、
CONRcRd、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc(RcおよびRdは、互いに独立して、H、C1-C6アルキルを表し、NRcRdはアミン官能基で結合したアミノ酸、特にセリンもしくはスレオニン、C3-C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2-C6アルキルを表す)、
NRaRb(ここで、
RaおよびRbは、互いに独立して、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表すか、または
Raは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表し、Rb = CORf、COORfまたはCONRfRf'(RfおよびRf'は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表し、RaおよびRbは一緒にC2-C6アルキルを表し、
RaおよびRbは、C5〜C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得る)
を表し、
ハロゲン、OH、NHRa、
ORe(Reは、ベンジル、置換、特にC1-C6アルキルによる置換または非置換のメチレントリアゾールを表す)、
OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される)、
NH-CORc基(ここで、Rcは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表す)、
O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、
O-COR1(ここで、R1は、O-(C1-C6)アルキルまたはNRiRii(RiおよびRiiはC1-C6アルキルであり得る)、
C2-C4アルキル基(該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される)、
置換または非置換のC2-C4アルケニル基、
置換、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、
シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、
4-(NH2-(CH2-CH2O)p)Ph基(ここで、pは1〜6の整数である)
から選択される1〜3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、
H、(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、(C3-C6)シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、OSO3H、SO3H、O-(C1-C6)アルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、プロパルギル基、CH2CN、(CH2)pOH(pは1〜6で変化する)、CH2OPO3H2、CH2OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、
H、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、C1-C6アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、C3-C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、
R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換された(C1-C2)アルケニル ジオキシを表す]。
1) Xは、
OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される)、O(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、SH、S-(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される)、特にSCH3、S(C3-C6)シクロアルキル、SO3H、NH-CH2-アリールもしくはヘテロアリール、
OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Ph(これら4つの基のフェニルは、1以上の(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)で置換され得るか、または置換されない)、
H、ハロゲン、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される)、
CF3、CH2OR'(R'は、Hまたは(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)を表す)、CHO、
CO2R''(R''は、H、(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、
CONRcRd、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc(RcおよびRdは、互いに独立して、H、C1-C6アルキルを表し、NRcRdはアミン官能基で結合したアミノ酸、特にセリンもしくはスレオニン、C3-C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2-C6アルキルを表す)、
NRaRb(ここで、
RaおよびRbは、互いに独立して、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表すか、または
Raは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表し、Rb = CORf、COORfまたはCONRfRf'(RfおよびRf'は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表し、RaおよびRbは一緒にC2-C6アルキルを表し、
RaおよびRbは、C5〜C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得る)
を表し、
ハロゲン、OH、NHRa、
ORe(Reは、ベンジル、置換、特にC1-C6アルキルによる置換または非置換のメチレントリアゾールを表す)、
OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される)、
NH-CORc基(ここで、Rcは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表す)、
O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、
O-COR1(ここで、R1は、O-(C1-C6)アルキルまたはNRiRii(RiおよびRiiはC1-C6アルキルであり得る)、
C2-C4アルキル基(該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される)、
置換または非置換のC2-C4アルケニル基、
置換、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、
シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、
4-(NH2-(CH2-CH2O)p)Ph基(ここで、pは1〜6の整数である)
から選択される1〜3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、
H、(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、(C3-C6)シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、OSO3H、SO3H、O-(C1-C6)アルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、プロパルギル基、CH2CN、(CH2)pOH(pは1〜6で変化する)、CH2OPO3H2、CH2OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、
H、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、C1-C6アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、C3-C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、
R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換された(C1-C2)アルケニル ジオキシを表す]。
本発明の化合物の抗炎症作用の欠如は、実施例 15の実験計画によって評価され得る。
結果として、本発明の物質は、特許出願WO 98/51307に記載の化合物とは違って、抗炎症作用を有さない。
アブラキサン、アバレリクス、アルデスロウキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注ブサルファン、経口ブサルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリン ナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロウキン、デニロウキン ジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロン プロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド ホスフェート、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニル シトレート、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、5-フルオウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、
本発明の化合物および標準的抗腫瘍薬または効果的な量のイオン化放射線は、同時に、および/または非同時で、すなわち連続して投与され得る。
その結果、本発明の化合物は、通常の治療の前、間または後に投与され得る。
網膜症におけるアバスチンの活性は、特にSpaide R.F. and Fisher YL, Retina. 2006, v26(3): pp 275-8に記載されている。
− X = O、n = 1、R3 = H、および炭素 1とX基の間の結合が二重結合であり、
R1 = NH2、R2 = 置換または非置換のフェニルもしくは4-OH-フェニル、R4 = H、OH、O-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびR5 = H、OH、O-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルのとき、ならびに
の化合物を除く、前記の式(I)の化合物を含む医薬組成物に関する。
の化合物を除いた前記の3つの構造に対応する。
有利な態様において、前記の医薬組成物は、活性成分として、
− n = 0、炭素 1とX基の間の結合が単結合であり、Xが、SO3H、OCH3、
− n = 1、炭素 1とX基の間の結合が二重結合であり、X = OまたはS、およびR2が、OH、OCH3、O-ベンジル、Br、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基から選択される基により4位で置換されたフェニルを表す
式Iの化合物を含む。
有利な態様において、本発明は、活性成分として、
− X = OまたはS、n = 1、R3 = Hのとき、および炭素 1とX基の間の結合が二重結合であり、R2、R4およびR5が前記と同じ意味を有するときのR1 = Hの化合物を除く、式Iの化合物を含む医薬組成物に関する。
この態様において、一般式(IIaおよびIIb)と点線は、前記の2つの構造に対応し、前記と同じ化合物が式(IIaおよびIIb)から除かれる。
この態様において、前記で除かれたのと同じ化合物がまた、式(IIa)から除かれる。
有利な態様において、前記の医薬組成物は、活性成分として、前記の化合物1、2、4-10から選択される式IIaの化合物を含む。
有利な態様において、前記の医薬組成物は、活性成分として、前記の化合物12、14-16、18、23-25、28、30、32-36、39-41、44-46および48-50から選択される式IIaの化合物を含む。
有利な態様において、前記の医薬組成物は、活性成分として、前記の化合物1、2、7、8、9、10、13-17、23-24、26-27、29、31、33、37-38、40-41、45および48-50から選択される化合物を含む。
有利な態様において、前記の医薬組成物は、活性成分として、前記の化合物18、21、25、29、34および36から選択される化合物を含む。
有利な態様において、前記の医薬組成物は、活性成分として、前記の化合物14、16、24、26-40および50から選択される化合物を含む。
R3基が、CH2OPO3H2またはCH2OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2基を表し、そして/または
R1およびR2基の少なくとも一つが、その酸官能基で結合したアミノ酸、特にセリンを表す
前記のプロドラッグを含む。
1) 炭素 1とX基の間の結合は、単結合または二重結合であり、窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合または二重結合となり得、それは次のように理解される:
a. Xと前記炭素 1の間の結合が二重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合であり、
b. Xと前記炭素 1の間の結合が単重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は二重結合であり、式Iは、次の式I-Aの芳香族系に相当する:
3) Xは、
a) n =1のとき:
O、S、NH、N-(C1-C6)アルキルを表し、
b) n = 0のとき:
OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される)、O(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、SH、S-(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される)、特にSCH3、S(C3-C6)シクロアルキル、SO3H、NH-CH2-アリールもしくはヘテロアリール、
OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Ph(これら4つの基のフェニルは、1以上の(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)で置換され得るか、または置換されない)、
H、ハロゲン、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される)、
CF3、CH2OR'(R'は、Hまたは(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)を表す)、CHO、
CO2R''(R''は、H、(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、
CONRcRd、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc(RcおよびRdは、互いに独立して、H、C1-C6アルキルを表し、NRcRdはアミン官能基で結合したアミノ酸、特にセリンもしくはスレオニン、C3-C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2-C6アルキルを表す)、
NRaRb(ここで、
RaおよびRbは、互いに独立して、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表すか、または
Raは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表し、Rb = CORf、COORfまたはCONRfRf'(RfおよびRf'は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表し、RaおよびRbは一緒にC2-C6アルキルを表し、
RaおよびRbは、C5〜C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得る)
を表し、
ハロゲン、OH、NHRa、
ORe(Reは、ベンジル、置換、特にC1-C6アルキルによる置換または非置換のメチレントリアゾールを表す)、
OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される)、
NH-CORc基(ここで、Rcは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表す)、
O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、
O-COR1(ここで、R1は、O-(C1-C6)アルキルまたはNRiRii(RiおよびRiiはC1-C6アルキルであり得る)、
C2-C4アルキル基(該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される)、
置換または非置換のC2-C4アルケニル基、
置換、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、
シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、
4-(NH2-(CH2-CH2O)p)Ph基(ここで、pは1〜6の整数である)
から選択される1〜3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、
H、(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、(C3-C6)シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、OSO3H、SO3H、O-(C1-C6)アルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、プロパルギル基、CH2CN、(CH2)pOH(pは1〜6で変化する)、CH2OPO3H2、CH2OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、
H、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、C1-C6アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、C3-C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、
R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換された(C1-C2)アルケニル ジオキシを表す]
の前記の化合物に関し、
X = O、R3 = Hで炭素 1とX基の間の結合が二重結合であるとき、
a. R1 = NH2、R2 = 4-メトキシ-フェニル、R4 = OCH3およびR5 = H、
b. R1 = NH2、R2 = フェニル、R4 = HおよびR5 = H、
c. R1 = NO2、R2 = 4-メトキシ-フェニル、R4 = OCH3およびR5 = H、
d. R1 = NO2、R2 = 4-メトキシ-フェニル、R4 = HおよびR5 = H、
e. R1 = NH2、R2 = 4-メトキシ-フェニル、R4 = HおよびR5 = H、
f. R1 = NHCHO、R2 = フェニル、R4 = OCH3およびR5 = H、
g. R1 = NH2、R2 = フェニル、R4 = OCH3およびR5 = H、
h. R1 = NH2、R2 = 置換または非置換のフェニルもしくは4-OH-フェニル、R4 = H、OH、O-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびR5 = H、OH、O-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル
i. R4およびR5の一つがハロゲンを表す化合物
の化合物を除く。
有利な態様において、本発明は、n = 0、炭素 1とX基の間の結合が単結合であり、Xが、SO3H、CH3、
有利な態様において、本発明は、次の一般式(I):
1) 炭素 1とX基の間の結合は、単結合または二重結合であり、窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合または二重結合となり得、それは次のように理解される:
a. Xと前記炭素 1の間の結合が二重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合であり、
b. Xと前記炭素 1の間の結合が単重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は二重結合であり、式Iは、次の式I-Aの芳香族系に相当する:
3) Xは、
a) n =1のとき:
O、S、NH、N-(C1-C6)アルキルを表し、
b) n = 0のとき:
OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される)、O(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、SH、S-(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される)、特にSCH3、S(C3-C6)シクロアルキル、SO3H、NH-CH2-アリールもしくはヘテロアリール、
OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Ph(これら4つの基のフェニルは、1以上の(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)で置換され得るか、または置換されない)、
ハロゲン、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される)、
CF3、CH2OR'(R'は、Hまたは(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)を表す)、CHO、
CO2R''(R''は、H、アミノ酸、(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、
CONRcRd(RcおよびRdは、互いに独立して、H、C1-C6アルキル、アミノ酸、C3-C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2-C6アルキルを表す)、
NRaRb(ここで、
RaおよびRbは、互いに独立して、H、CHO、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、酸官能基で結合したアミノ酸、特にセリンを表し、
RaおよびRbは一緒にC2-C6アルキルを表し、
RaおよびRbは、C5〜C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得る)
を表し、
ハロゲン、OH、NHRa、
ORe(Reは、ベンジル、置換または非置換のメチレントリアゾールを表す)、
OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される)、
NH-Rc基(ここで、Rcは、酸官能基で結合したアミノ酸、特にセリンを表す)、
O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、
C2-C4アルキル基(該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される)、
置換または非置換のC2-C4アルケニル基、
置換、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、
シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、
4-(NH2-(CH2-CH2O)p)Ph基(ここで、pは1〜6の整数である)
から選択される1〜3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、
H、(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、(C3-C6)シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、O-(C1-C6)アルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、プロパルギル基、CH2CN、(CH2)pOH(pは1〜6で変化する)、CH2OPO3H2、CH2OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、
H、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、C1-C6アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、C3-C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、
R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換された(C1-C2)アルケニル ジオキシを表す]
の前記の化合物に関する。
アブラキサン、アバレリクス、アルデスロウキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注ブサルファン、、経口ブサルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリン ナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロウキン、デニロウキン ジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロン プロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド ホスフェート、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニル シトレート、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、5-フルオウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、
X = Oに対して:
a) 2,3-ジアリールアクリル酸中間体を形成するために、アリール酢酸とアリールカルボキシアルデヒドとの縮合、
b) 混合酸無水物により、酸性基をNaN3を用いて対応するアジドに変換、
c) 3-アリールイソキノリン-1(2H)-オンを製造するために、熱経路によるアジド体の環化、
d) 以下に詳述の実験計画により、官能基の配置、
a) 3-アリールイソキノリン-1(2H)-オンから出発し、イソキノリン-1(2H)-チオンの合成がローソン試薬を用いて行われる、
b) 3-アリール-4-ニトロイソキノリン-1(2H)-オンから出発し、イソキノリン-1(2H)-チオン合成法は、次の主段階:
i. 1-クロロイソキノリン中間体を形成するために、オキシ塩化リンまたはヴィルスマイヤー試薬を用いての塩素化、
ii. チオウレアを用いて、クロロ基をチオン基へ変換
を含む
を含む、前記の式IIaの化合物の製造法に関する。
○3-アリールイソキノリン-1(2H)-オンから出発:イソキノリンIIbの合成は、 K2CO3のような塩基の存在下、目的のハロアルキル体を用いて行われる、
○その合成が前記に述べられた1-クロロ-4-ニトロイソキノリンから出発:イソキノリンIIbの合成は、塩基性媒体中、目的の求核試薬を用いて行われる
を含む、前記の式IIbの化合物の製造法に関する。
図1A〜1Cは、抗α-チューブリン抗体でラベルされた微小管を表し、図1D〜1Fは、ファロイジン共役(conjugate)Alexa Fluorine(登録商標) 568でラベルされたF-アクチンを表す。
図1Aおよび1Dは、DMSOと一緒にインキュベートされたコントロール細胞を表す。
図1Bおよび1Eは、1 μMの濃度で化合物6と一緒に24時間インキュベートされた細胞を表す。
図1Cおよび1Fは、10 μMの濃度で化合物6と一緒に24時間インキュベートされた細胞を表す。
図2A〜2Iは、有糸分裂でのヒーラ細胞の微小管およびアクチン細胞骨格に化合物6によって誘導された表現型を示す、間接免疫蛍光画像を表す。この化合物は、紡錘体微小管の解重合および皮質のレベルでアクチン ブレブ形成(blebbing)を誘導する。
図2A〜2Cは、抗α-チューブリン抗体でラベルされた微小管を表す。図2D〜2Fは、ファロイジン共役Alexa Fluorine(登録商標) 568でラベルされたF-アクチンを表す。図2G〜2Iは、チューブリンとアクチン、さらに有糸分裂DNA(黒矢印がHoechst 33258でラベルされたDNAに対応する)と共に示す2画像の重ね合わせを表す。
図2A、2Dおよび2Gは、DMSOと一緒にインキュベートされたコントロール細胞を表す。
図2B、2Eおよび2Hは、1 μMの濃度で化合物6と一緒に24時間インキュベートされた細胞を表す。
図2C、2Fおよび2Iは、10 μMの濃度で化合物6と一緒に24時間インキュベートされた細胞を表す。
図3A〜3Fは、中間期の原発性ヒト線維芽細胞の微小管およびアクチン細胞骨格に化合物6によって誘導された表現型を示す、間接免疫蛍光画像を表す。この化合物は微小管の解重合およびアクチン細胞骨格の再組織化(細胞皮質のレベルでアクチンのわずかな強化)を誘導する。
図3A〜3Cは、抗α-チューブリン抗体でラベルされた微小管を表し、図3D〜3Fは、ファロイジン共役Alexa Fluorine(登録商標) 568でラベルされたF-アクチンを表す。
図3Aおよび3Dは、DMSOと一緒にインキュベートされたコントロール細胞を表す。
図3Bおよび3Eは、5 μMの濃度で化合物6と一緒に24時間インキュベートされた細胞を表す。
図3Cおよび3Fは、10 μMの濃度で化合物6と一緒に24時間インキュベートされた細胞を表す。
図4A〜4Iは、有糸分裂での原発性ヒト線維芽細胞の微小管およびアクチン細胞骨格に化合物6によって誘導された表現型を示す、間接免疫蛍光画像を表す。この化合物は、紡錘体微小管の解重合および異所性のしわ(furrows)の形成を誘導する。
図4A〜4Cは、抗α-チューブリン抗体でラベルされた微小管を表し、図4D〜4Fは、ファロイジン共役Alexa Fluorine(登録商標) 568でラベルされたF-アクチンを表す。図4G〜4Iは、チューブリンとアクチン、さらに有糸分裂DNA(黒矢印がHoechst 33258でラベルされたDNAに対応する)と共に示す2画像の重ね合わせを表す。
図4A、4Dおよび4Gは、DMSOと一緒にインキュベートされたコントロール細胞を表す。
図4B、4Eおよび4Hは、5 μMの濃度で化合物6と一緒に24時間インキュベートされた細胞を表す。
図4C、4Fおよび4Iは、10 μMの濃度で化合物6と一緒に24時間インキュベートされた細胞を表す。
図5A〜5Iは、24時間かけた位相差顕微鏡法(ビデオ顕微鏡法)でのヒーラ細胞における化合物6で誘導された有糸分裂停止を示す。
それらは、化合物6 (0.5 μM)の存在で、円形のヒーラ細胞の蓄積を示す。
画像は、Neofluar 20×対物レンズ(Zeiss)を用いて、24時間で5分毎、同じ領域で撮られた。
図6A〜6Dは、ヒーラ細胞(中間期および有糸分裂に)に化合物6 (0.5 μM)で誘導された皮質のブレブ形成を示す位相差顕微鏡画像を表す。
図6A:DMSOと一緒にインキュベートされたコントロール細胞。
図6B:化合物6と一緒に3時間インキュベートした後の細胞。
図6C:化合物6と一緒に3時間インキュベートした後の中間期接着細胞の拡大図(図6B由来)。
図6D:化合物6と一緒に3時間インキュベートした後の円形細胞の拡大図(図6B由来)。
Neofluar 20×対物レンズ(Zeiss)を用いての画像取得。
図7は、異なった細胞種での化合物6の抗増殖活性を示すグラフである。
それは、異なる細胞または細胞株の50%の増殖を阻害(増殖阻害50に対するGI50)するのに必要な化合物6の濃度を示す。
値は、3重で行われた2つの実験の平均±SEMで示される。
図8は、HUVECおよびHTB177細胞株における化合物6の抗増殖活性を示すグラフである。
それは、HTB177細胞(化合物6に最も感受性の細胞株)およびHUVEC(ヒト臍帯静脈内皮細胞)の増殖を50%阻害するのに必要な化合物6の濃度を示す。
値は、3重で行われた2つの実験の平均±SEMで示される。
図9は、インビトロでのチューブリン重合における化合物6 (50 μM)の効果を示すグラフである。
コントロールは、分子6がDMSOに溶解するように分子 6に加えられたDMSOの量に相当する0.5%DMSOで行われる。
値は、3重で行われた2つの実験の平均±SEMで示される。
図10A〜10Cは、化合物6の存在下での有糸分裂の継続ならびに有糸分裂で停止したヒーラ細胞の進展の位相差顕微鏡法の実例を示した図表である。
化合物6は、コントロール細胞(DMSO)と比較して、ヒーラ細胞の有糸分裂を長引かせる。
図10A:有糸分裂は、0.5 μMの化合物6の存在下で22時間続くのに対して、コントロール条件下では1時間続く。
図10B:コントロール。1時間後、細胞は2つの娘細胞に分裂する。
図10C:0.5 μMの化合物6の存在下で有糸分裂をモニターした(位相差の)ビデオ顕微鏡法。有糸分裂は、強い膜のブレブ形成活性と共に細胞死まで22時間続く。観察された有糸分裂細胞の80%は、強いブレブ形成を示し、20%の細胞は円形となる。
細胞は、40×対物レンズ(Zeiss)を用いて、48時間(5分毎の画像取得)に渡って撮影された。
図10Aの値は、50の有糸分裂細胞がモニターされた2つの実験の平均±SEMである。
図11A〜11Dは、siRNAによる、ヒーラ細胞のPP1の3つのイソ型(α+β+γ)の同時抑制が、化合物6により誘導される表現型を再生することを示す位相差顕微鏡法画像である。
siRNAによるPP1の3つのイソ型(α+β+γ)の同時抑制は、トランフェクション後48時間に、ヒーラ細胞の膜のブレブ形成を誘導する。
図11A:コントロール細胞。
図11B:0.5 μMで化合物6と一緒に3時間インキュベートしたヒーラ細胞。
図11C:PP1の3つの触媒サブユニットの抑制は、図11Bのそれと同一の表現型膜のブレブ形成の出現をもたらす。
図11D:対応するsiRNAによるPP2Aの触媒領域の抑制は、円形細胞の蓄積を誘導する。
図12Aおよび12Bは、PP1の触媒領域を特異的に保持する、化合物37を示す。
(A) 化合物37の構造(PEG基を有する化合物6に相当する)。
(B) セファロース樹脂に固定された化合物37は、PP1Cを特異的に保持する。抗PP1Cおよび抗PP2A抗体を用いて条件1および2下での溶出液のイムノブロット解析。
1:モノエタノールアミンでブロックされたセファロースN-ヒドロキシスクシンイミド(コントロール)。
2: NHSセファロースと結合された化合物37。
コントロールにおけるPP1Cの非存在および両条件下(MW:分子量)でのPP2Aの同じ量(トレースの状態)が注目されるべきである。
図13は、インビトロでの、化合物6によるPP1Cα活性の阻害を示すグラフである。PP1Cα(New England Biolabs, 30 mU/ウエル)は、異なる濃度での化合物6と蛍光基質、diFMUPの存在下でインキュベートされた。
コムブレタスタチンA-4 (CA-4) (ネガティブコントロールとして用いられた物質)が、PP1活性を阻害しないことは注目されるべきである。
値は、3重で行われた2つの実験の平均±SEMで示される。
AU:任意の単位。
図14は、63日に渡るヌードマウスの体重変化を示す。マウスは、2ヵ月、週に2回、経口で化合物6 (200 mg/kg)の投与を受けた。
化合物6は、ベータ-シクロデキストリンの60 mg/ml水溶液(ビヒクル)中の8 mg/mlに溶解された。
化合物6は、ヌードマウスの体重に有意な効果を及ぼさない。
図15A〜15Cは、化合物6 (40 mg/kg、週2回の経口で投与)またはビヒクル単独で処理後のヌードマウスに異種移植されたヒト腫瘍(HTB-177:肺癌)の画像を示す。
図15A:7日目のコントロール腫瘍。
図15B:7日目の化合物6で処理された腫瘍。
図15C:20日目の化合物6で処理された腫瘍。
化合物6で経口処理されたHTB-177を異種移植された動物は、化合物6の投与サイクル(7日目)後に、既に中心の壊死を示す。コントロール動物が壊死の兆候を示さないことは注目されるべきである。
図16A〜16Dは、化合物6 (40 mg/kg)の投与後48時間の、移植移植された腫瘍(HTB177)の壊死を示す写真である。腫瘍部分(厚さ10 μm)は、H&E (ヘマトキシリン-エオシン)を用いて染色された。化合物6で処理された、動物由来の腫瘍部分は、広範囲の領域の壊死を示すのに対して、コントロール腫瘍は無損傷である。
図16Aおよび16Cは、コントロール動物から得られた腫瘍部分を示す。
図16Bおよび16Dは、化合物6で処理後の腫瘍部分を示す。
実施例 1:細胞培養
全ての培地は、ウシ胎仔血清(10%)、ペニシリン(100 U/ml)およびストレプトマイシン(100 mg/ml)で強化された。細胞は、5% CO2存在下、37℃でオーブン中で培養された。
原発性ヒト線維芽細胞(PHFs)は、(Nahm WKら, J Dermatol Sci. 2002, 28(2): pp 152-8)に記載されたように、新生包皮から調製した。
次の細胞株:ヒーラ (ATCC # CCL-2, ヒト子宮頸癌)、NCI-H460 (ATCC # HTB-177, ヒト原発性大細胞癌)、786-O (ATCC # CRL-1932, ヒト腎臓腺癌)、RT-112 (Benham Fら, J Histochem Cytochem. 1977, 25: pp 266-74, ヒト膀胱癌)、HMEC (Pasquier Eら, Mol Cancer Ther 9(5) 2010, pp 1408-18: ENMD-1198, a new analogue of 2-methoxyestradiol, displays both antiangiogenic and vascular-disrupting properties)は、RPMI 1640 培地で培養された。
A549細胞 (ATCC #CCL-185, ヒト肺癌)は、F-12K培地で培養された。HUVECs (ヒト臍帯静脈内皮細胞, PromoCell # c-12203)は、供給業者により推奨される内皮細胞成長培地で培養された。
インビトロ研究に対して、10 mMの保存溶液を製造するため、分子全て無水DMSOに再懸濁し、-20℃で一定量を保存した。
インビボ実験に対して、分子6 (8 mg/ml)が、水に溶解されたβ-シクロデキストリン (Sigma # 4805)の60 mg/ml中で調製され、ボルテックス(vortexed)された。
アフリカツメガエル卵細胞質抽出物は、(Desai Aら, Methods Cell Biol. 1999; 61: pp 385-412)に記載された方法に従って、未授精のアフリカツメガエル(Xenopus laevis)卵から調製された。
細胞は、24-ウエルプレートのスライド上で培養され、1〜10 μMの異なる濃度での分子6と一緒に24時間インキュベートされた。
コントロール ウエル中の培地に、対応する量のDMSOが加えられた。
細胞は、4% パラホルムアルデヒド (PFA)および0.1% グルタルアルデヒド (GA)と一緒のPBS溶液中で15分間固定され、固定の最後の10分間、300 gで遠心分離された。スライドはPBS中に浸され、1 mg/mlのNaBH4を含むPBS中で、2回の連続5分のインキュベーションによって、遊離のアルデヒド基が還元された。
細胞を96-ウエル プレートに播種(ウエル当たり1,000)し、化合物6の異なる濃度(1 nM〜100 μM)で5 日間(120時間)インキュベートした。このインキュベーションの最後に、培地にHoechst 33342 (1 μg/ml)を加え、生存細胞を蛍光顕微鏡 (Zeiss Axiovert 200M)下で数えた。データは、ランダムに選択された10の領域が、化合物6のそれぞれの濃度に対して分析され、3重で行われた2つの独立した実験の平均を表す。
(Castoldi M and Popov AV. Protein Expr Purif. 2003, 32(1): pp 83-8)に記載された重合-解重合法を用いて、ウシの脳からチューブリンを精製した。
インビトロのチューブリン重合試験(50 μMで)を、BRB80緩衝液 (80 mM K-PIPES pH 6.8, 1 mM MgCl2, 1 mM EGTA)中のGTP 1mM存在下、37℃で行った。試験は、96-マイクロウエル プレート (ハーフ-ウエル) (Costar plates, Corning # 3695)中、最終容積70 μl、3重で行われた。チューブリン会合が、化合物6またはその類縁物 (全て50 μMの濃度で用いられた)の存在下で行われ、分光光度計 (Spectramax More, Molecular Devices)を用いる350 nmでの濁度測定によってモニターされた。
1. インビトロでのPP1CAの活性に対する効果
IC50の測定は、蛍光基質 (50 μM)および50 μM〜50 nMの分子の異なる濃度の存在下、80 mUでのPP1CAを用いて行われた。
(-) 50 μMでもPP1阻害活性なし
(+) 弱いPP1阻害:IC50 ≧ 50 μM
(++) 中程度PP1阻害: 25〜50 μMの間のIC50
(+++) 顕著なPP1阻害: 10〜24 μMの間のIC50
(++++) 強いPP1阻害:IC50 ≦ 9 μM
NT:試験されなかった分子
分子の重合に対する効果の測定は、コントロールの値を100%に等しくするのと同じ時間のt = 3000 秒で算出された。
(-) 分子が、インビトロでチューブリン会合をほとんどまたは全く誘導しないことを表す:DMSOコントロールの0 +または-〜5%
(+) 分子が、インビトロで、DMSOコントロールの6〜25%の間に含まれるチューブリン会合を誘導することを表す
(+ +) 分子が、インビトロで、DMSOコントロールの26〜50%の間に含まれるチューブリン会合を誘導することを表す
(+ + +) 分子が、インビトロで、DMSOコントロールに対して50%より大きいチューブリン会合を誘導することを表す
NT:試験されなかった分子。
MTの有糸分裂インデックスおよび/または解重合が、25 μMで評価された。
-: 25 μMで細胞に対して活性なし (より高い濃度で効果があれば、これが表に明記される)
*: 弱い活性 (MAおよび/またはMTのわずかな解重合および/または増殖のわずかな阻害)
**: 平均的活性 (MAおよび/またはMTの中程度な解重合および/または増殖の中程度な阻害)
***: 強い活性 (MAおよび/またはMTの顕著な解重合および/または増殖の顕著な阻害)
****: 非常に強い活性 (MAおよび/またはMTの非常に顕著な解重合および/または増殖の強い阻害)
NT:試験されなかった分子。
HMECを10% コンフルエンスで播種し、異なる濃度 (50 μM〜1 nM)dでの分子と一緒に5日間インキュベートした。GI50 (50% 増殖阻害)は、コントロールに対して、増殖の50% 減少を誘導する濃度を定義する。
(-) 50 μMで細胞への阻害活性なし
(+) 増殖のわずかな阻害:25〜50 μMの間のGI50
(++) 増殖の中程度の阻害:1〜25 μMの間のGI50
(+++) 増殖の顕著な阻害:0.1〜1 μMの間のIC50
(++++) 増殖の強い阻害:IC50 ≦ 0.1 μM
NT:試験されなかった分子。
分子37を、N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)基で活性化されたセファロース樹脂 (GE Healthcare # 17-0906-01)に、次のようにして:PBS, pH 8.3中、周囲温度で1時間でNHS セファロース1 ml当たり100 μgの分子37を固定した。分子37と結合されたセファロースは、「化合物6」樹脂を表す。一方、同時に、もう一つの「コントロール」樹脂は、NHS官能基を中和するため、同じ条件下、0.5 M モノエタノールアミン (MEA), pH 8.3中でのインキュベーションで製造された。PBS, pH 8.3での数回の洗浄後、遊離状態のNHS官能基は、0.5 M MEAを用いて30分間ブロックされた。それらがPBSで完全に洗浄されたら、「コントロール」および「化合物6」の樹脂は、プロテアーゼ阻害剤を含むCSF-XB緩衝液 (#1 873 580 ロシュ(登録商標))中で1:1に希釈されたアフリカツメガエル卵抽出物の1 mlと一緒に4℃で撹拌下、1時間インキュベートされた。PBSTで2回洗浄後、付着状態にある抽出物のタンパク質を、6M 尿素で強化された電気泳動SDS電荷緩衝液 (Laemmli, U.K., Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature 1970; 227, 680-685) 100 μlで溶出した。このように変性された試料をポリアクリルアミドゲル(6〜18%勾配)に溶解し、次いで、ニトロセルロース膜に移した。
HRPOシグナルを検出するため、Amersham ECLプラス キット (GE Healthcare # RPN2132)を用いた。
活性試験のため、全ての類縁物のスクリーニングに対して、30 mUまたは80 mUの最終濃度でPP1α (New England Biolabs # P0754)を用いた。6,8-ジフルオロ-4-メチルウンベリフェリル ホスフェート (DiFMUP, Invitrogen # D6567)を蛍光基質として、60 μMの濃度で用いた。全ての試験は、96-マイクロウエル プレート (Greiner # 655096)中、100 μlの最終濃度で、37℃で行われた。
全ての動物実験は、地域倫理委員会の勧告に従って行われた。ヌードマウス(NCr-nu/nu 雌性 (Harlan Laboratories)は、22℃で、濾過空気を有する部屋で、昼間12時間および夜12時間の交互で飼育された。
HTB177細胞 (1×106)をマウスのわき腹の皮下に埋め込んだ。腫瘍の成長は、ノギスを用いて腫瘍の大きさを測定することにより、週2回モニターされ、このようにして、次の式:長さ×幅×高さ×π/6により、mm3 で計算し、腫瘍の容積を評価することできる。
腫瘍が2000 mm3に達するか、倫理委員会によって規定された臨床兆候が観察されればすぐに、動物は屠殺された。
マウスは、図の説明文に記載された用量および間隔で、化合物6の経口投与を受けた。コントロールマウスは、ビヒクル(60 mg/mlでのベータ-シクロデキストリンの同一容積)のみを受けた。
動物の安楽死後、腫瘍を除去し、正中線に沿って矢状に切り、液体窒素で直ちに冷凍し、-80℃で保存した。
腫瘍部(深さ10 μm)を作成し、次いで標準手順に従ってヘマトキシリン-エオシン(H&E)で染色した。
光学顕微鏡(×10 対物レンズ)下、Olympus BX41 カメラを用いて、腫瘍部の画像を作成した。
特許出願WO 98/51307に記載された、生成化合物の5-ヨード-6-アミノ-1,2-ベンゾピロン(INH2BP)は、ヒーラ細胞において、50 μMで抗増殖活性を示さない。
化合物1、2、4、6〜8および10は、Bisagniら, Tetrahedron, 1996, 52, 10427-10440に従って合成された。
化合物5は、Croisy-Delseyら, Bioorg. Med. Chem., 200, 8, 2629-2641に従って合成された。
一般的実験計画:
− X = Oに対して、該合成方法は、Bisagniら, Tetrahedron 1996, 52, 10427-10440に従って行われ、次の主段階:
a) 2,3-ジアリールアクリル酸中間体を形成するために、アリール酢酸とアリールカルボキシアルデヒドとの縮合、
b) 混合酸無水物により、酸性基をNaN3を用いて対応するアジドに変換、
c) 3-アリールイソキノリン-1(2H)-オンを製造するために、熱経路によるアジド体の環化、
d) 以下に詳述の実験計画により、官能基の配置
を含み、
a) 3-アリールイソキノリン-1(2H)-オンから出発し、イソキノリン-1(2H)-チオンの合成がローソン試薬を用いて行われる、
b) 3-アリール-4-ニトロイソキノリン-1(2H)-オンから出発し、イソキノリン-1(2H)-チオン合成法は、次の主段階:
○1-クロロイソキノリン中間体を形成するために、オキシ塩化リンまたはヴィルスマイヤー試薬を用いての塩素化、
○チオウレアを用いて、クロロ基をチオン基へ変換
を含む
を含む。
○3-アリールイソキノリン-1(2H)-オンから出発:イソキノリンIIbの合成は、K2CO3のような塩基の存在下、目的のハロアルキル体を用いて行われる、
○その合成が前記に述べられた1-クロロ-4-ニトロイソキノリンから出発:イソキノリンIIbの合成は、塩基性媒体中、目的の求核試薬を用いて行われる。
トルエン (50 mL)中のギ酸 (2.40 mL; 63 mmol)および化合物 10 (500 mg, 1.88 mmol)の溶液を5時間還流下に加熱し、該液体を減圧下に蒸発乾固する。次いで、残渣をギ酸と水 (80/20)の混液中で摩砕し、次いで、冷えるままにし、淡いピンクの微結晶の形態で所期の化合物9 (450 mg; 77%)を得る。
分析 C17H14N2O3 ・ 0.17 HCO2Hに対する計算値: C, 68.47; H, 4.76; N, 9.30; 実測値: C, 68.43; H, 4.89; N, 9.35
アルゴン雰囲気下、無水トルエン (25 mL)中のラクタム 4 (584 mg, 2.1 mmol)の懸濁液に、85℃でローソン試薬 (975 mg, 2.4 mmol)を加える。反応混合物をこの温度で20時間撹拌する。水 (150 mL)を加え、混合物を酢酸エチル (2×150 mL)で抽出する。有機相を塩水 (2×150 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒の蒸発後に得られる固体の残渣を無水エタノールから再結晶し、鮮黄色の針状の形態で化合物チオラクタム12 (550 mg, 89%)を得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.21 (1 H, br s), 8.21 (1 H, d), 7.80-7.70 (3 H, m), 7.45 (1 H, dd), 7.30 (1 H, s), 7.06 (2 H, d), 3.91 (3 H, s), 3.83 (3 H, s); MS 298 (M+H);
分析 C17H15NO2S ・ 0.5 H2Oに対する計算値: C, 66.66; H, 5.22; N, 4.57; 実測値: C, 66.31; H, 4.87; N, 5.05
AcOH (4.3 mL)およびAcOEt (1.2 mL)中のチオラクタム 12 (275 mg, 0.9 mmol) 懸濁液に、0℃で、AcOH (650 μL)中の硝酸 (d 1.33; 146 μL)の溶液を加える。次いで、該混合物を周囲温度に戻るままにし、もう1時間撹拌を維持し、それに水 (30 mL)を加える。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、次いで、溶出液としてCH2Cl2を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、淡黄色の微結晶の形態で、化合物13 (180 mg; 56%)を得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.14 (1 H, s), 8.00 (1 H, d), 7.83 (2 H, d), 7.68 (1 H, d), 7.54 (1 H, dd), 6.72 (2 H, d), 3.97 (3 H, s), 3.71 (3 H, s); MS 344 (M-H)
AcOH (1.2 mL)およびAcOEt (1.2 mL)中に溶解されたラクタム 4 (128 mg, 0.45 mmol)の溶液に、周囲温度で、N-クロロスクシンイミド (67 mg; 0.5 mmol)を一度に加える。反応混合物を24時間撹拌し、新しい量のN-クロロスクシンイミド (67 mg; 0.5 mmol)を加える。もう一度、反応混合物を24 時間撹拌し、次いで、水 (10 mL)を加え、形成される沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。次いで、それを溶出液としてCH2Cl2中のエタノールの勾配 (0〜1.5%)を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、淡黄色のゴムの形態で、所期の化合物14 (140 mg; 97%)を得る。
AcOH (1.0 mL)およびAcOEt (1.0 mL)中に溶解されたラクタム4 (108 mg, 0.38 mmol)の溶液に、周囲温度で、N-ブロモスクシンイミド (92 mg; 0.5 mmol)を一度に加える。反応混合物を4時間撹拌し、水 (10 mL)を加え、形成される沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。次いで、それを溶出液としてCH2Cl2中のエタノールの勾配 (0〜1%)を用いる中性のアルミナゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、白色の微結晶の形態で、化合物15 (80 mg; 58%)を得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.72 (1 H, br s), 7.89 (1 H, d), 7.70 (1 H, d), 7.50-7.43 (3 H, m), 7.05 (2 H, d), 3.91 (3 H, s), 3.83 (3 H, s);
MS 359および361 (M+H));
分析 C17H14BrNO3に対する計算値: C, 56.69; H, 3.92; N, 3.89; 実測値: C, 56.58; H, 3.92; N, 3.66
AcOH (1.2 mL)およびAcOEt (1.2 mL)中に溶解されたラクタム4 (130 mg, 0.46 mmol)の溶液に、周囲温度で、N-ヨードスクシンイミド (127 mg; 0.5 mmol)を一度に加える。反応混合物2.5時間撹拌し、水(10 mL)を加え、形成されるチンで物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。次いで、それを溶出液としてCH2Cl2中のエタノールの勾配 (0〜1%)を用いる中性のアルミナゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、白色の微結晶として、所期の化合物16 (130 mg; 69%)を得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.72 (1 H, br s), 7.89 (1 H, d), 7.70 (1 H, d), 7.50-7.43 (3 H, m), 7.05 (2 H, d), 3.91 (3 H, s), 3.83 (3 H, s);
MS 408 (M+H);
分析 C17H14BINO3に対する計算値: C, 50.14; H, 3.47; N, 3.44; 実測値: C, 50.32; H, 3.48; N, 3.45
アルゴン雰囲気下、アセトニトリル (27 mL)中のニトロラクタム6 (1.33 g, 40 mmol)およびベンジルトリエチルアンモニウム クロライドの溶液に、オキシ塩化リン (3.2 mL)を一度に加える。次いで、反応混合物を還流下に3時間加熱し、次いで、減圧下に蒸発する。 冷水 (50 mL)を加え、14% NH4OHでpHを7-8に調整する。形成される沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、溶出液としてCH2Cl2/アセトン8-2を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、鮮黄色の薄片の形態で所期の化合物17 (1.18 g; 83%)を得る。
1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (1 H, d), 7.70-7.64 (2 H, m), 7.63 (1 H, d), 7.53 (1 H, dd), 7.00 (2 H, d), 4.03 (3 H, s), 3.86 (3 H, s);
MS 345および347 (M+H);
分析 C17H13ClN2O4に対する計算値: C, 59.23; H, 3.80; N, 8.13; 実測値: C, 59.17; H, 3.75; N, 7.88
アルゴン雰囲気下、クロロニトロ誘導体17 (230 mg, 0.66 mmol)、チオウレア (164 mg, 2.1 mmol)および無水エタノール (7 mL)により形成された混合物を還流下に4時間加熱する。形成される沈殿物を濾過し、エタノール洗浄し、乾燥し、溶出液としてCH2Cl2を用いる中性のアルミナゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、淡橙色の微結晶の形態で、所期の化合物 18 (150 mg; 65%)を得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.83 (1 H, br s), 8.31 (1 H, s), 7.61 (2 H, br s), 7.47 (2 H, d), 7.07 (2 H, d), 7.00 (2 H, d), 3.95 (3 H, s), 3.83 (3 H, s);
MS 343 (M+H)
分析 C17H14N2O4S.0.25 H2Oに対する計算値: C, 58.87; H, 4.18; N, 8.08; 実測値: C, 58.83; H, 4.05; N, 7.94
アルゴン雰囲気下、クロロニトロ 誘導体17 (209 mg, 0.60 mmol)、DMF (2 mL)およびメタノール (9 mL)中の30% ナトリウムメトキシド溶液によって形成された混合物を、還流下に18 時間加熱する。冷水 (40 mL)を加え、形成される沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、溶出液としてCH2Cl2を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、鮮黄色の薄片の形態で所期の化合物 19 (158 mg; 76%)を得る。
1H NMR (CDCl3) δ 7.70-7.65 (3 H, m), 7.57 (1 H, d), 7.42 (1 H, dd), 6.98 (2 H, d), 4.22 (3 H, s), 3.97 (3 H, s), 3.86 (3 H, s);
MS 363 (M+Na);
分析 C18H16N2O5に対する計算値: C, 63.52; H, 4.74; N, 8.23; 実測値: C, 63.46; H, 4.78; N, 7.99
アルゴン雰囲気下、クロロニトロ誘導体 17 (110 mg, 0.32 mmol)、無水エタノール (5 mL)、トリエチルアミン (0.1 mL)およびチオフェノール (70 mg, 0.6 mmol)から形成される混合物を、還流下に18時間加熱する。形成される沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、鮮黄色の形態で、所期の化合物 20 (120 mg; 90%)を得る。
1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (1 H, d), 7.67-7.62 (2 H, m), 7.57 (1 H, d), 7.50-7.44 (4 H, m), 7.39 (2 H, d), 6.82 (2 H, d), 4.02 (3 H, s), 3.80 (3 H, s);
MS 419 (M+H);
分析 C23H18N2O4Sに対する計算値: C, 66.01; H, 4.34; N, 6.39; 実測値: C, 65.85; H, 4.15; N, 6.61
アルゴン雰囲気下、クロロニトロ 誘導体17 (138 mg, 0.40 mmol)、無水エタノール (4 mL)、トリエチルアミン (0.1 mL)およびベンジルメルカプタン(60 mg, 0.48 mmol)により形成される混合物を、還流下に24時間加熱する。形成される沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、溶出液としてCH2Cl2用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、淡橙色の微結晶の形態で、所期の化合物 21 (120 mg; 69%)を得る。
1H NMR (CDCl3) δ 7.72-7.62 (3 H, m), 7.48-7.42 (4 H, m), 7.36-7.27 (3 H, m), 6.99 (2 H, d), 4.68 (2 H, s), 3.96 (3 H, s), 3.87 (3 H, s);
MS 433 (M+H);
分析 C24H20N2O4Sに対する計算値: C, 66.65; H, 4.66; N, 6.48; 実測値: C, 66.85; H, 4.58; N, 6.51
アルゴン雰囲気下、クロロニトロ誘導体17 (145 mg, 0.42 mmol)、無水エタノール (4 mL)、トリエチルアミン (0.1 mL)およびベンジルアミン (136 mg, 1.30 mmol) により形成される混合物を、還流下に18時間加熱する。形成される沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、溶出液としてCH2Cl2を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、淡橙色の微結晶の形態で、所期の化合物 22 (110 mg; 62%)を得る。
1H NMR (CDCl3) δ 7.81 (1 H, d), 7.62 (2 H, d), 7.47-7.30 (6 H, m), 7.02-6.92 (3 H, m), 5.75-5.67 (1 H, m), 4.93 (2 H, d), 3.93 (3 H, s), 3.84 (3 H, s); MS 414 (M-H);
分析 C24H21N3O4 .0.25 H2Oに対する計算値: C, 68.65; H, 5.12; N, 10.01; 実測値: C, 68.59; H, 4.92; N, 9.95
4-アミノ-7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1(2H)-オン (化合物 1) (200 mg, 0.67 mmol)、37% 水性ホルムアルデヒド (0.54 mL, 6.7 mmol)およびアセトニトリル (5 mL)の混合物に、周囲温度で、シアノボロハイドライド 126 mg (2.01 mmol)を加える。次いで、氷酢酸 (116 μL, 2.01 mmol)をゆっくり加え、混合物を撹拌下に5 時間放置する。再度、第2の量の氷酢酸 (116 μL, 2.01 mmol)を導入し、撹拌をさらに30分間維持し、次いで、混合物を減圧下に蒸発し、エーテル (15 mL)を加える。エーテル相を連続して、KOHの規定液 (3×30 mL)、塩水 (3 mL)で洗浄し、次いで、MgSO4 で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残渣を、溶出液としてCH2Cl2中のエタノール勾配 (0〜2%)を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、橙色の固体の形態で、所期の化合物 23 (54 mg, 25%)を得る。
1H NMR (CDCl3):δ 8.30 (1 H, br s), 7.85 (1 H, d), 7.81 (1 H, d), 7.38 (2 H, d), 7.33 (1 H, dd), 6.99 (2 H, d), 3.94 (3 H, s), 3.88 (3 H, s), 2.64 (6 H, s);
MS 325 (M+H);
分析 C19H20N2O3 ・1.1 H2Oに対する計算値: C, 66.2; H, 6.44; N, 8.13. 実測値: C, 66.24; H, 5.81; N, 8.13
4-アミノ-7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1(2H)-オン (化合物 1) (100 mg, 0.33mmol)およびエチルホルメート (7 mL, 水素化カルシウム上で前もって蒸留) の混合物に、ギ酸 (1.6 mL)を加え、混合物を還流下に12 時間加熱する。次いで、混合物を減圧下に蒸発乾固し、得られる残渣をエタノールで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥し、36 mgの所期の化合物 24を得る。濾液を濃縮し、次いで、溶出液としてCH2Cl2中のエタノールの勾配 (0〜5%)を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、白色の形態で、第2画分の目的の生成物 24 15 mg (全収率46%)を得る。
1H NMR (CDCl3): δ 11.44 (1 H, br s), 9.41 (1 H, br s), 8.18 (1 H, s), 7.65 (1 H, s), 7.51 (1 H, d), 7.42 (2 H, d), 7.38 (1 H, dd), 7.00 (2 H, d), 3.89 (3 H, s), 3.81 (3 H, s);
MS 347 (M+Na);
分析 C18H16N2O4に対する計算値: C, 66.66; H, 4.97; N, 8.64; 実測値: C, 66.75; H, 4.92; N, 8.53
4-ブロモ-7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1(2H)-オン (化合物 15, 200 mg, 0.55 mmol)およびTHF (10 mL)の溶液に、-78℃で、n-BuLi (ヘキサン中1.6M, 1.8 mL, 1.1 mmol)を加える。得られる黄色の懸濁液を、同温度でさらに15 分間撹拌し、次いで、DMF (85 μL, 1.1 mmol)を導入する。-78℃で1時間後、水 (10 mL) を加え、次いで、混合物をジクロロメタン (3×10 mL)で抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒の蒸発後に得られる残渣を、溶出液としてCH2Cl2中のエタノールの勾配 (0〜2%)を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、白色の固体の形態で、所期の化合物 25 (46 mg, 27%)を得る。
1H NMR (CDCl3): δ 3.91 (3 H, s), 3.95 (3 H, s), 7.06 (2 H, d), 7.4 (1 H, dd), 7.48 (2H, d), 7.81 (1 H, d), 8.77 (1 H, br s), 9.15 (1 H, d), 9.79 (1 H, s);
MS 310 (M+H);
分析 C18H15NO4 ・ 0.2 H2Oに対する計算値: C, 69.07; H, 4.92; N, 4.47. 実測値: C, 68.68; H, 4.98; N, 4.34
13 mLのジクロロエタン中のヴィルスマイヤー試薬 (1.7 g, 13.2 mmol)の懸濁液を数分間撹拌し、次いで、化合物 4-ブロモ-7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1(2H)-オン (2.1 g, 6 mmol)を加える。混合物を還流下に加熱し、次いで1時間後に周囲温度に戻るままにする。次いで、溶液を750 mLのクロロホルムで希釈し、3×200 mLの水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発する。得られる白色の固体をメタノールから結晶化する。白色の結晶の形態で、所期の化合物 26 (1.78 g, 95 %)を得る。
MS 378 [M+H]+;
1H NMR (CDCl3): δ 3.86 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 2.6およびJ = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7, 65-7.70 (m, 2H), 8.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3): δ 55.4, 55.8, 104.2, 113.4, 117.0, 125.2, 127.7, 129.3, 131.4, 131.8, 133.0, 148.0, 148.5, 159.7, 159.8
70 mLのメタノール中の化合物 4-ブロモ-1-クロロ-7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン 26 (1.78 g, 4.7 mmol)の懸濁液に、ナトリウムメチレート (1.26 g, 23.5 mmol)を加える。反応混合物を2日間還流する。次いで、溶媒を蒸発させ、粗反応物を100 mLの水に再溶解し、300 mLのクロロホルムで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。得られる白色の固体を、シリカカラムでのクロマトグラフィー(CH2Cl2/シクロヘキサン 1/1 次いで7/3)により精製する。白色の粉末の形態で、所期の化合物 27 (1.55 g, 88 %)を得る。
MS 375および377 [M+H]+;
1H NMR (CDCl3): δ 3.89 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 6.97-7.04 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 2.7およびJ = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74-7.81 (m, 2H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 53.8, 55.2, 55.5, 102.4, 109.3, 113.0, 120.5, 123.4, 128.4, 131.4, 132.5, 133.1, 145.8, 158.2, 158.4, 159.3
42 mLのDMF中の化合物 6 (1.36 g, 4.17 mmol)、K2CO3 (576 mg, 4.17 mmol)の混合物を、周囲温度で15分間撹拌する。次いで、プロパルギル ブロマイド (450 μL, 4.17 mmol)を加え、溶液を周囲温度で撹拌する。24時間後、80 mLの水を加え、混合物を4×40 mLの酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、2×20 mLのNaClの飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。得られる黄色の油状物を、シリカカラムでのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95/5)により精製する。黄色の粉末の形態で、1.1 g (75 %)の化合物 28を得る。
MS 365 [M+H]+;
1H NMR (CDCl3): δ 2.24 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.55 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 2.7およびJ = 9.0 Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 36.2, 55.5, 56.0, 72.4, 78.4, 108.8, 114.6, 121.4, 122.7, 123.2, 124. 125.9, 130.9, 134.0, 136.7.160.1, 160.7, 161.3
この化合物は、その製造法が既に記載されている、化合物 7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-4-ニトロ-2-(プロパルギル)イソキノリン-1(2H)-オン 28と同時に形成される。それは、シリカカラムでのクロマトグラフィーにより、黄橙色の固体 29 (228 mg, 11 %)、mp 177-179℃の形態で得られ、より小さい極性の誘導体に相当する。
1H NMR (CDCl3) δ 2.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.85, 3.96 (2xs, 2x3H), 5.26 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 2.6およびJ = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H);
13C NMR (CDCl3): δ 54.6, 55.5, 55.9, 75.0, 78.8, 102.8, 114.3, 119.3, 122.8, 125.3, 126.0, 128.5, 129.8, 138.2, 139.9, 157.4, 159.2, 160.7
45 mLのDMF中の化合物 6 (1.47 g, 4.5mmol)、K2CO3 (622 mg, 4.5 mmol)の混合物を、周囲温度で15分間撹拌する。ブロモアセトニトリル (313 μL, 4.5 mmol)を加え、該溶液を周囲温度で撹拌する。3時間後、100 mLの水を加え、混合物を4×100 mLの酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、2×20 mLのNaClの飽和水溶液で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。得られる黄色の固体を、シリカカラムでのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95/5)により精製する。黄色の粉末の形態で、980 mg (60%)の化合物 30を回収する。
MS 366 [M+H]+;
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.85 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.46-7.61 (m, 4H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO, 300 MHz): δ 34.6, 55.4, 55.9, 108.9, 114.8, 115.6, 120.6, 121.9, 123.3, 124.1, 124.9.130.9, 133.8, 136.5, 159.7, 159.8, 161.0
この化合物は、その合成法が前で記載されている、化合物 2-(7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-4-ニトロ-1-オキソイソキノリン-2(1H)-イル)エタンニトリル 30と同時に形成される。それは、シリカカラムでのクロマトグラフィーにより、黄色の固体 (118 mg, 11 %), mp 192-194℃の形態で得られ、より小さい極性の誘導体に相当する。
1H NMR (CDCl3) δ 3.86 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 3H);
13C NMR (CDCl3): δ 51.2, 55.5, 56.0, 102.3, 114.5, 115.4, 118.8, 123.0, 125.9, 126.2, 127.8, 129.8, 138.9, 139.5, 156.0.159.6, 160.9
分子 32の合成は、4-メトキシフェニル 酢酸を4-ブロモフェニル 酢酸に置き換える以外は、Bisagniら, Tetrahedron 1996, 52, 10427-10440による文献に記載された実験計画に従って行われる。白色の固体の形態で、化合物 32 (7.18 g, 90 %)を得る。
MS 330および332 [M+H]+;
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.88 (s, 3H), 6.93 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 2.6 and J = 8.6 Hz, 1H), 7.61-7.74 (m, 6H), 11.54 (br s, 1H)
45 mLのDMFおよび12 mLのジイソプロピルエチルアミン中の臭素化誘導体 32 (1 g, 3.03 mmol)、ヨウ化銅 (29 mg, 0.15mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (53mg, 0.076mmol,)およびトリメチルシリルアセチレン (915 μL, 6.1mmol)の混合物を、アルゴン下、80℃で24時間撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を100 mLの水および500 mLの酢酸エチルに溶解する。有機相を中性までNH4Clの飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発する。得られる固体を、シリカカラムでのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 9/1)により精製し、白色の粉末の形態で、400 mg (40 %)の生成物 33を回収する。
MS 348 [M+H]+;
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.27 (s, 9H), 3.95 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 2.7およびJ = 5.8 Hz, 2H), 7.51-7.67 (m, 5H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.9 (br s, 1H)
25 mLの酢酸エチルで希釈された硝酸の53% 水溶液 (6 mL, 50 mmol)を、20 mLの酢酸エチルおよび40 mLの酢酸中の懸濁状態の化合物 32 (4 g, 12.1 mmol)に加える。該懸濁液を50℃で2時間加熱する。100 mLの水の存在下で、沈殿を形成し、それを濾過し、乾燥し、トルエンから再結晶し、橙色の固体の形態で、4 g (89%)の化合物 34 を得る。
MS 375および377 [M+H]+;
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.93 (s, 3H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H), 10.5 (br s, 1H)
分子 35の製造は、分子 33を合成するために前に記載された実験計画に従って、化合物 34から出発して行われる。これらの条件下、黄色の粉末の形態で、所期の生成物 35 (2.45 g, 75%)を回収する。
MS 393 [M+H]+;
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 0.25 (s, 9H), 3.93 (s, 3H), 7.47-7.6 (m, 5H), 7.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 12.3 (br s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6): δ 54.9, 55.7, 92.0, 108.2, 123.2, 123.5, 123.6, 123.9, 125.9, 128.7, 130.0, 131.2, 131.8, 136.9.159.2, 160.6
100 mLの蒸留されたTHF中の化合物 35 (2 g, 5.1 mmol)溶液に、シリカ上のトリブチルアンモニウム フルオライド (5g, 7.61 mmol)を加える。該混合物を周囲温度で4時間撹拌する。次いで、溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧下に蒸発する。次いで、粗生成物を、シリカカラムでのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 7/3)により精製する。黄色の粉末の形態で、化合物 36 (1.33 g, 81%)を回収する。
MS 321 [M+H]+;
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.91 (s, 3H), 4.37 (s, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.61 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 12.2 (br s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6): δ 55.7, 82.7, 108.2, 123.1, 123.5, 123.6, 125.9, 128.7, 130.2, 131.2, 132.0, 136.9, 159.1, 160.5
18 mLの95°エタノール中の、A. W. Chwabacherら (J. Org. Chem. 1998, 65(5), 1717)に従って得られる、テトラエチレングリコール ジメタンスルホネート (5.25 g, 15 mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム (1.0 g)を加える。反応混合物を24時間還流する。次いで、溶媒を蒸発し、粗反応を100 mLの塩水に加え、エーテル 3×100 mLで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。得られる残渣を、溶出液としてヘキサン中のAcOEtの勾配 (1/1〜3/1)を用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル モノ-メタンスルホネート 47 (2.10 g, 47%)を得、それを次の段階に直接用いる。
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (1H, br s), 7.82 (1H, br s), 7.63 (1H, d), 7.42 (3H, m), 7.03 (2H, d), 4.19 (2H, t), 3.96 (3H, s), 3.89 (2H, t), 3.71 (10H, m), 3.38 (2H, t);
分析 C24H27N5O8 .H2Oに対する計算値: C, 54.23; H, 5.50, 実測値: C, 54.49; H, 5.21
1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 4.16 (2H, t), 3.88 (3H, s), 3.81 (2H, t), 3.66 (2H, m), 3.57 (4H, m), 3.48 (2H, m), 3.36 (2H, t);
分析 C24H29N3O8 .H2Oに対する計算値: C, 57.02; H, 6.18, 実測値: C, 57.41; H, 6.39
化合物 4-ブロモ-1,7-diメトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン (化合物 26) (187 mg, 0.5 mmol)、カリウム (トリメチルシリル)エチニルトリフルオロボレート (133 mg, 0.65 mmol)、パラジウム ジアセテート (3.5 mg, 0.015 mmol)、RuPhos (14 mg, 0.03 mmol)および2 mLの蒸留THF/脱気H2Oの混液 (10/1)に溶解された炭酸カリウム (318 mg, 1.5 mmol)の混合物を、アルゴン下で2時間還流する。反応媒体をシリカで濾過し、次いで、真空下に濃縮する。粗生成物をシリカカラム (シクロヘキサン/ジクロロメタン, 7/3)で精製する。褐色の固体の形態で、182 mg (93%)の1,7-ジメトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-4-((トリメチルシリル)エチニル)イソキノリン 中間体を得、それを次の段階に直接用いる。
MS 320 [M+H]+;
1H NMR (CDCl3) δ 3.52 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 7.00 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 2.7およびJ = 9.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.14-8.24 (m, 3H);
13C NMR (CDCl3) δ 53.8, 55.3, 55.6, 80.1, 84.9, 102.5, 104.1, 113.2, 118.6, 123.3, 127.1, 131.0, 132.3, 133.2, 134.3, 150.4, 158.3, 158.7, 160
HOAc (5 mL)中の4-アミノ-7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1(2H)-オン (化合物 1, 80 mg, 0.27 mmol)の懸濁液に、撹拌下、0℃で、ジメトキシテトラヒドロフラン (42 μL, 0.32 mmol)を加え、次いで、混合物を還流下に2時間加熱する。冷却した反応混合物に、水 (10 mL)および14% NH4OH (2 mL)を導入する。形成される沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。濾液をCH2Cl2で抽出し、次いで、有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒の蒸発後に得られる残渣と前で得られた沈殿物を合わせ、該混合物を、溶出液としてCH2Cl2 中のエタノールの勾配 (0〜5%)を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、白色の固体の形態で、所期の化合物 39 (26 mg, 28%)を得る。
1H NMR (CDCl3): δ 9.42 (1H, br s), 7.82 (1H, d, J=3Hz), 7.25 (1H, dd, J=6Hz, J=3Hz), 7.18 (2H, d, J=9Hz), 7.05 (1H, d, J=9Hz), 6.85 (2H, d, J= 9Hz), 6.66 (2H, d, J=1.8Hz), 6.29 (2H, d, J=1.8Hz), 6.29 (2H, d, J=1.8Hz), 3.96 (3H, s), 3.81 (3H, s);
MS 347 (M+H);
分析 C21H18N2O3 ・0.5 H2Oに対する計算値: C, 70.98; H, 5.07; N, 7.88. 実測値: C, 70.99; H, 5.41; N, 7.57
CH3CN (5 mL)中に溶解した、4-アミノ-7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1(2H)-オン (化合物 1, 100 mg, 0.33 mmol)およびグルタルアルデヒド (H2O中25%, 0.377 mL, 0.99 mmol)の溶液に、ナトリウム シアノボロハイドライド (21 mg, 0.33 mmol)をゆっくりと加える。次いで、酢酸 (3滴)を導入し、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌後、水 (15 mL)に注ぐ、得られる沈殿物を濾過し、真空下に乾燥し、白色の固体の形態で、所期の化合物 40 (80 mg, 66%)を得る。
1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, br s), 7.95 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.36 (2H, d), 7.34 (1H, dd), 7.01 (2H, d), 3.96 (3H, s), 3.90 (3H, s),
MS 387 (M+Na);
分析 C21H18N2O3 ・0.5 H2Oに対する計算値: C, 70.77; H, 6.7; N, 7.5. 実測値: C, 70.63; H, 6.41; N, 7.63
酢酸 (1 mL)および硫酸 (0.5 mL)中に溶解した、4-アミノ-7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1(2H)-オン (100 mg, 0.33 mmol)の溶液に、0℃で、水 (0.5mL)中の亜硝酸ナトリウム (24.8 mg, 0.36 mmol)の溶液をゆっくりと加える。低温状態で30分間、撹拌下に放置し、次いで、最少量の水 (0.2 mL)中に溶解したアジ化ナトリウム (25.7mg, 0.39 mmol)をゆっくりと導入する。ずっと低温条件下、さらに3時間撹拌を維持し、次いで、反応混合物に水 (10 mL)を注ぎ、形成される残渣を濾過により集める。溶出液としてCH2Cl2中のエタノールの勾配 (0〜2%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、白色の固体の形態で、所期の化合物 41 (31 mg, 31%)に相当する、非常に大きな易動性を有する化合物を単離できる。
4-メトキシフェニル 酢酸を4-ベンジルオキシフェニル 酢酸に置き換えて、E. Bisagniらによって記載された方法 (Tetrahedron, 1996, 52, 10427-10440)に従って、この化合物の合成は行われた。しかしながら、中間体、2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)プロペ-2-エノイル アジドの不安定性のため、それは、無水エタノール中、還流下に加熱することによりカルバメートにすぐに変換される。エチル 1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-(4-メトキシフェニル)ビニルカルバメートの環化は、トリブチルアミンの存在下のジフェニルエーテル (3%, v/v)中で、還流下に3.5時間加熱することにより行われ、収率51%で、所期の生成物 44を得る。
MS 380 [M+Na]+;
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.45 (1H, br s), 7.76 (2H, d), 7.66 (2H, m), 7.42 (6H, m), 7.15 (2H, d), 6.87 (1H, s), 5.22 (2H, s), 3.91 (3H, s);
分析 C23H19NO3 ・1/3 H2Oに対する計算値: C, 76.02; H, 5.45; N, 3.85, 実測値: C, 76.01; H, 5.47; N, 3.93
3-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メトキシイソキノリン-1(2H)-オン 3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-7-メトキシイソキノリン-1(2H)-オン (150 mg, 0.42 mmol)、Pd/C (10%, 70 mg)および無水エタノール (60 mL)の混合物を、周囲温度で、常圧の水素化で18時間撹拌する。次いで、触媒を濾過し、アルコールで洗浄し、次いで、溶媒を減圧下に蒸発する。残渣にエチルエーテル (50 mL)を加え、次いで、灰色の固体を集め、それが所期の化合物 3-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メトキシイソキノリン-1(2H)-オン 45 (90 mg, 80%)に相当する。
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.36 (1H, br s), 9.88 (1H, br s), 7.68-7.57 (4H, m), 7.36 (1H, dd), 6.88 (2H, d), 6.80 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.90 (3H, s);
MS 268 (M+H);
分析 C16H13NO3 ・1/3 H2Oに対する計算値: C, 70.32; H, 5.04; N, 5.13. 実測値: C, 69.92; H, 4.95; N, 5.09
7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1(2H)-オンを3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-7-メトキシイソキノリン-1(2H)-オンに置き換えて、E. Bisagniらによって記載されたニトロ化の方法 (Tetrahedron, 1996, 52, 10427-10440)に従って、この化合物の合成は行われる。それは、黄色の粉末の形態 (収率77%)で得られる。
MS 401 [M-H]+;
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.11 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.55-7.35 (8H, m), 5.21 (2H, s), 3.36 (3H, s);
分析 C23H18N2O5に対する計算値: C, 68.65; H, 4.51; N, 6.96, 実測値: C, 68.72; H, 4.49; N, 6.72
18 mLの95°エタノール中の、A. W. Chwabacherら (J. Org. Chem. 1998, 65(5), 1717)に従って得られるテトラエチレングリコール ジメタンスルホネート (5.25 g, 15 mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム (1.0 g)を加える。反応混合物を24 時間還流する。次いで、溶媒を蒸発し、粗反応物を100 mLの塩水に加え、エーテル (3×100 mL)で抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。得られる残渣を、溶出液としてヘキサン中のAcOEtの勾配 (1/1〜3/1)を用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル モノ-メタンスルホネート 47 (2.10 g, 47%)を得、それを次の段階に直接用いる。
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (1H, br s), 7.82 (1H, br s), 7.63 (1H, d), 7.42 (3H, m), 7.03 (2H, d), 4.19 (2H, t), 3.96 (3H, s), 3.89 (2H, t), 3.71 (10H, m), 3.38 (2H, t);
分析 C24H27N5O8 .H2Oに対する計算値: C, 54.23; H, 5.50, 実測値: C, 54.49; H, 5.21
AcOH (0.7 mL)中の4-アミノ-7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1(2H)-オン (化合物 1) (47 mg, 0.16 mmol)の溶液に、DMF (0.2ml)中の亜硝酸ナトリウム (12 mg, 0.17 mmol)の溶液を、0℃で滴下する。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、反応混合物にアジ化ナトリウム (12.3 mg, 0.19 mmol)を加え、該混合物を0℃で1時間撹拌する。10 mLの水を添加することにより反応を停止し、該媒体を3×10 mlのジクロロメタンで抽出する。有機相を3×10 mLの水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮する。得られる残渣をアルゴン雰囲気下に置き、1 mLのジオキサンに溶解し、次いで、ジメチル アセチレンジカルボキシレート (77.7 μl, 0.63 mmol)を該溶液に加え、次いで、混合物を50℃で12時間加熱する。次いで、溶媒を蒸発し、水を加え、媒体をEtOAcで3回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発する。残渣を、溶出液としてCH2Cl2-エタノール混液 (100%〜98/2)を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体の形態で、所期の化合物 48 (10 mg, 13%)を得る。
1H NMR (CDCl3): δ 9.76 (1H, br s), 7.82 (1H, s), 7.28 (1H, dd), 7.23 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.75 (1H, d), 3.98 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.69 (3H, s); MS 487 (M+23)
mp >270℃;
1H NMR (CDCl3): δ 8.18 (1H, br s), 7.99 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 7.37 (3H, m), 7.03 (2H, d), 3.97 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.72 (4H, m), 2.90 (2H, m), 2.75 (2H, m);
MS 367 (M+H); および
mp 139℃;
1H NMR (CDCl3): δ 8.71 (1H, br s), 7.89 (1H, d), 7.82 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.34 (1H, dd), 7.01 (2H, d), 3.94 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.60 (2H, t), 3.49 (2H, t), 3.38 (2H, t), 3.03 (2H, t), 1.75 (1H, br s);
MS 385 (M+H)
を得る。
MS 252 [M+H]+;
分析 C15H11NO3に対する計算値: C, 71.14; H, 4.38; N, 5.53. 実測値: C, 69.77; H, 4.53; N, 5.86
MS 282 [M+H]+;
分析 C17H15 NO3. 0.1 H2Oに対する計算値: C, 72.05; H, 5.36; N, 4.64; 実測値: C, 71.85; H, 5.27; N, 4.94
1H NMR (300 mHz, DMSO): 12.21 (1H), 7.26 (1H), 7.65 (1H), 7.52 (1H), 7.50 (4H), 5.54 (1H), 3.92 (1H), 1.48 (6H)
MS 297 [M+H]+
MS 342 [M+H]+
アルゴン下、25-mL フラスコ中で、7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1(2H)-オン (200 mg, 0.71 mmol)を5 mLのジメチルホルムアミドに溶解する。0℃で炭酸カリウム (491 mg, 3.5 mmol)を加える。0℃で30分間撹拌後、ヨードメタン (444 μL, 7.1 mmol)を加える。周囲温度で、撹拌を12時間維持する。該媒体を20 mLの1N 塩酸溶液で中和し、次いで、3×10 mLのジクロロメタンで抽出する。 有機相を3×10 mlのH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮する。得られる残渣を、溶出液としてCH2Cl2/エタノール: 100/0〜95/5の勾配を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、白色の固体の形態で、化合物 64 (39 mg, 18%)を得、ベージュ色の固体の形態で、化合物 65 (122 mg, 58%)を得る。
MS 296 [M+H]+
MS 296 [M+H]+
MS 341 [M+H]+
MS 326 [M+H]+
MS 393 [M+Na]+
MS 528 [M+H]+
MS 470 [M+H]+
MS 326 [M+H]+
13C NMR (75 mHz, CDCl3): δ 163.2 (CO); 158.6 (C); 143.9 (C); 136.5 (C); 136.0 (C); 132.5 (CH); 129.8 (CH); 129.3 (CH); 128.8 (CH); 128.4 (CH); 128.3 (CH, CH); 126.7 (CH); 125.6 (CH); 125.3 (C); 113.7 (CH); 108.2 (CH); 55.2 (-OMe); 48.0 (-CH2-)
「Kyu-Ho Hanら, Modulation of drug resistance by α-tubulin in paclitaxel-resistant human lung cancer cell lines European Journal of Cancer 2000 36 (12): 1565-1571」に記載されているようにして、パクリタキセルに抵抗性のNCI-H460 系列 (ATCC # HTB-177, ヒト大細胞肺癌)のクローンが選択され、NCI-H460/Rと称される。
これらの抵抗性細胞ならびに「正常な」NCI-H460細胞が、96-ウエル プレートに播種(ウエル当たり1000)され、化合物 6またはパクリタキセルまたはビンブラスチンの異なる濃度 (0.01 nM〜100 μM)と一緒に5日間 (120時間)インキュベートされる。
このインキュベーションの最後に、Hoechst 33342 (1 μg/ml)を培地に加え、それぞれの試験化合物について、120時間で、コントロールに対して50%まで細胞の数を減少する濃度を評価するため、蛍光顕微鏡 (Zeiss Axiovert 200M)下で生存細胞を数える。
ラットまたはマウスの足の炎症性浮腫を誘導するため、カラギーナン(CAR) (1%, v/v)の皮内注射を行い、Winter, C. A., Risley E. A.およびNuss G.W.の方法 (Carrageenan-induced edema in the hindpaw of rats as an assay for anti-inflammatory drugs. Proc. Soc. Axp. Biol. Med, 1962, v.111: pp 544-7)に従って評価する。
Claims (36)
- 病的血管新生、特に網膜症、または良性腫瘍もしくは悪性(癌性)腫瘍を患う、哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図する薬物を製造するための、血管破壊剤として、次の一般式(I):
1) 炭素 1とX基の間の結合は、単結合または二重結合であり、窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合または二重結合となり得、それは次のように理解される:
a) Xと前記炭素 1の間の結合が二重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合であり、
b) Xと前記炭素 1の間の結合が単重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は二重結合であり、式Iは、次の式I-Aの芳香族系に相当する:
3) Xは、
a) n =1のとき:
O、S、NH、N-(C1-C6)アルキルを表し、
b) n = 0のとき:
OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される)、O(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、SH、S-(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される)、特にSCH3、S(C3-C6)シクロアルキル、SO3H、NH-CH2-アリールもしくはヘテロアリール、
OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Ph(これら4つの基のフェニルは、1以上の(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)で置換され得るか、または置換されない)、
4) R1は、
H、ハロゲン、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される)、
CF3、CH2OR'(R'は、Hまたは(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)を表す)、CHO、
CO2R''(R''は、H、(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、
CONRcRd、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc(RcおよびRdは、互いに独立して、H、C1-C6アルキルを表し、NRcRdはアミン官能基で結合したアミノ酸、特にセリンもしくはスレオニン、C3-C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2-C6アルキルを表す)、
NO2、N3、
NRaRb(ここで、
RaおよびRbは、互いに独立して、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表すか、または
Raは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表し、Rb = CORf、COORfまたはCONRfRf'(RfおよびRf'は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表し、RaおよびRbは一緒にC2-C6アルキルを表し、
RaおよびRbは、C5〜C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得る)
を表し、
5) R2は、
ハロゲン、OH、NHRa、
ORe(Reは、ベンジル、置換、特にC1-C6アルキルによる置換または非置換のメチレントリアゾールを表す)、
OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される)、
NH-CORc基(ここで、Rcは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表す)、
O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、
O-COR1(ここで、R1は、O-(C1-C6)アルキルまたはNRiRii(RiおよびRiiはC1-C6アルキルであり得る)、
C2-C4アルキル基(該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される)、
置換または非置換のC2-C4アルケニル基、
置換、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、
シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、
4-(NH2-(CH2-CH2O)p)Ph基(ここで、pは1〜6の整数である)
から選択される1〜3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、
6) R3は、
H、(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、(C3-C6)シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、OSO3H、SO3H、O-(C1-C6)アルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、プロパルギル基、CH2CN、(CH2)pOH(pは1〜6で変化する)、CH2OPO3H2、CH2OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、
7) R4およびR5は、互いに独立して、
H、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、C1-C6アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、C3-C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、
R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換された(C1-C2)アルケニル ジオキシを表す]
の化合物および医薬的に許容な塩の少なくとも一つの使用。 - 病的血管新生、特に網膜症、良性腫瘍または悪性(癌性)腫瘍を患う哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図した薬物を製造するための、タンパク質ホスファターゼ 1阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、請求項1に記載の一般式(I)の少なくとも一つの化合物の使用。
- 病的血管新生、特に網膜症、良性腫瘍または悪性(癌性)腫瘍を患う哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図した薬物を製造するための、チューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、請求項1に記載の一般式(I)の少なくとも一つの使用。
- 病的血管新生、特に網膜症、良性腫瘍または悪性腫瘍を患う哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図した薬物を製造するための、タンパク質ホスファターゼ 1阻害剤、チューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、請求項1に記載の一般式(I)の少なくとも一つの使用。
- 一般式(I)のR1基が、H、NO2またはピロールから選択される請求項3に記載の使用。
- 一般式(I)のR1基が、NO2を除いて前記のとおりであり、そして/またはR2が高い立体障害の基で置換されたフェニルに相当する、請求項1に記載の使用。
- 一般式(I)のR2基が、特に高い立体障害の基で置換されたフェニルを表す請求項1〜3のいずれか一つに記載の使用。
- 一般式(I)のR2基が、ORe(ここで、Reは請求項1で定義されたとおりである)、ハロゲン、置換または非置換のC2-C4アルキン基、特に、トリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換されたC2-C4アルキン基から選択される基によってパラ位に置換されたフェニルを表す、請求項3または4に記載の使用。
- 一般式(I)のR1がH、NO2またはピロールから選択され、一般式(I)のR2基が高い立体障害の基で置換されたフェニルを表す、請求項1〜3のいずれか一つに記載の使用。
- 一般式(I)のR1基がH、NO2またはピロールから選択され、一般式(I)のR2基が、ORe(Reは請求項1で定義されたとおりである)、ハロゲン、置換または非置換のC2-C4アルキン基、特に、トリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換されたC2-C4アルキン基から選択される基によってパラ位に置換されたフェニルを表す、請求項1〜4のいずれか一つに記載の使用。
- 一般式(I)のR3基がHを表す請求項10に記載の使用。
- 一般式(I)のR3基が、Hを除く請求項1で定義されたとおりである請求項10に記載の使用。
- 式(I)の化合物が、次のもの:
- 式(I)の化合物が、次のもの:
- 式(I)の化合物が、次のもの:
- 式(I)の化合物が、次のもの:
- 式(I)の化合物が、次のもの:
- 前記化合物が抗炎症特性を有しない請求項1〜17のいずれか一つに記載の使用。
- 前記化合物が、約1 mg/kg〜約200 mg/kg、好ましくは約10 mg/kg〜約100 mg/kg、より好ましくは20 mg/kg〜50 mg/kg、特に40 mg/kgに含まれる用量で経口経路により投与される、請求項1〜18のいずれか一つに記載の使用。
- 前記化合物が、約0.1 mg/kg/d〜約100 mg/kg/d、特に0.1 mg/kg〜50 mg/kg/d、特に10 mg/kg/dに含まれる用量で、非経口、静注経路により投与される、請求項1〜18のいずれか一つに記載の使用。
- 次のもの:
アブラキサン、アバレリクス、アルデスロウキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注ブサルファン、経口ブサルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリン ナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロウキン、デニロウキン ジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロン プロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド ホスフェート、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニル シトレート、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、5-フルオウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ オゾガマイシン、ゴセレリン アセテート、ヒストレリン アセテート、イブリツモマブ チウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ メシレート、インターフェロン アルファ 2a、イリノテカン、ラパチニブ ジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド アセテート、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール アセテート、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン フェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド ジナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、サニチニブ、サニチニブ マレエート、タモキシフェン、タキソール、タキソテレ、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシル マスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタットおよびゾレドロネートから選択される抗腫瘍薬と組み合わされる、請求項1〜20のいずれか一つに記載の使用。 - 医薬的に許容なビヒクルと組み合わせて、活性成分として、次の:
− X = O、n = 1、R3 = H、および炭素 1とX基の間の結合が二重結合であり、
R1 = NH2、R2 = 置換または非置換のフェニルもしくは4-OH-フェニル、R4 = H、OH、O-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびR5 = H、OH、O-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルのとき、ならびに
− X = OまたはS、n = 1、R3 = H、および炭素 1とX基の間の結合が二重結合であり、R2が請求項1と同じ意味を有し、R4とR5の一つがハロゲンを表すとき
の化合物を除く、請求項1で定義された式(I)の化合物を含む医薬組成物。 - 活性成分として、
− n = 0、炭素 1とX基の間の結合が単結合であり、Xが、SO3H、OCH3、
− n = 1、炭素 1とX基の間の結合が二重結合であり、X = OまたはS、およびR2が、OH、OCH3、O-ベンジル、Br、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基から選択される基により4位で置換されたフェニルを表す式Iの化合物を含む、請求項21に記載の式(I)の医薬組成物。 - 活性成分として、
− X = OまたはS、n = 1、R3 = Hのとき、および炭素 1とX基の間の結合が二重結合であり、R2、R4およびR5が請求項22と同じ意味を有するときのR1 = Hの化合物を除く、請求項22に記載の式(I)の医薬組成物。 - 医薬的に許容なビヒクルと組み合わせて、活性成分として、請求項13で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 活性成分として、請求項14で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 活性成分として、請求項15で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 活性成分として、請求項16で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 活性成分として、請求項17で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 約1 mg/kg〜約200 mg/kg、好ましくは約10 mg/kg〜約100 mg/kg、より好ましくは20 mg/kg〜50 mg/kg、特に40 mg/kgに含まれる用量で、経口経路により投与される、請求項21〜29のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- 約0.1 mg/kg/d〜約100 mg/kg/d、特に50 mg/kg/d、特に10 mg/kg/dに含まれる用量で、静注経路により投与される、請求項21〜29のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- 次の一般式(I):
1) 炭素 1とX基の間の結合は、単結合または二重結合であり、窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合または二重結合となり得、それは次のように理解される:
a. Xと前記炭素 1の間の結合が二重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合であり、
b. Xと前記炭素 1の間の結合が単重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は二重結合であり、式Iは、次の式I-Aの芳香族系に相当する:
3) Xは、
a) n =1のとき:
O、S、NH、N-(C1-C6)アルキルを表し、
b) n = 0のとき:
OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される)、O(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、SH、S-(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される)、特にSCH3、S(C3-C6)シクロアルキル、SO3H、NH-CH2-アリールもしくはヘテロアリール、
OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Ph(これら4つの基のフェニルは、1以上の(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)で置換され得るか、または置換されない)、
4) R1は、
H、ハロゲン、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される)、
CF3、CH2OR'(R'は、Hまたは(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)を表す)、CHO、
CO2R''(R''は、H、(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、
CONRcRd、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc(RcおよびRdは、互いに独立して、H、C1-C6アルキルを表し、NRcRdはアミン官能基で結合したアミノ酸、特にセリンもしくはスレオニン、C3-C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2-C6アルキルを表す)、
NO2、N3、
NRaRb(ここで、
RaおよびRbは、互いに独立して、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表すか、または
Raは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表し、Rb = CORf、COORfまたはCONRfRf'(RfおよびRf'は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表し、RaおよびRbは一緒にC2-C6アルキルを表し、
RaおよびRbは、C5〜C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得る)
を表し、
5) R2は、
ハロゲン、OH、NHRa、
ORe(Reは、ベンジル、置換、特にC1-C6アルキルによる置換または非置換のメチレントリアゾールを表す)、
OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される)、
NH-CORc基(ここで、Rcは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表す)、
O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、
O-COR1(ここで、R1は、O-(C1-C6)アルキルまたはNRiRii(RiおよびRiiはC1-C6アルキルであり得る)、
C2-C4アルキル基(該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される)、
置換または非置換のC2-C4アルケニル基、
置換、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、
シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、
4-(NH2-(CH2-CH2O)p)Ph基(ここで、pは1〜6の整数である)
から選択される1〜3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、
6) R3は、
H、(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、(C3-C6)シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、OSO3H、SO3H、O-(C1-C6)アルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、プロパルギル基、CH2CN、(CH2)pOH(pは1〜6で変化する)、CH2OPO3H2、CH2OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、
7) R4およびR5は、互いに独立して、
H、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、C1-C6アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、C3-C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、
R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換された(C1-C2)アルケニル ジオキシを表す]
の化合物で、
次の:
X = O、R3 = Hで炭素 1とX基の間の結合が二重結合であるとき、
a. R1 = NH2、R2 = 4-メトキシ-フェニル、R4 = OCH3およびR5 = H、
b. R1 = NH2、R2 = フェニル、R4 = HおよびR5 = H、
c. R1 = NO2、R2 = 4-メトキシ-フェニル、R4 = OCH3およびR5 = H、
d. R1 = NO2、R2 = 4-メトキシ-フェニル、R4 = HおよびR5 = H、
e. R1 = NH2、R2 = 4-メトキシ-フェニル、R4 = HおよびR5 = H、
f. R1 = NHCHO、R2 = フェニル、R4 = OCH3およびR5 = H、
g. R1 = NH2、R2 = フェニル、R4 = OCH3およびR5 = H、
h. R1 = NH2、R2 = 置換または非置換のフェニルもしくは4-OH-フェニル、R4 = H、OH、O-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびR5 = H、OH、O-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル
i. R4およびR5の一つがハロゲンを表す化合物
の化合物を除く、請求項1で定義された化合物。 - − n = 0、炭素 1とX基の間の結合が単結合であり、Xが、SO3H、CH3、
− n = 1、炭素 1とX基の間の結合が二重結合であり、X = OまたはS、R2が、OH、OCH3、O-ベンジル、Br、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基から選択される基により4位で置換されたフェニルを表す、一般式(I)の請求項32に記載の化合物。 - 次の一般式(I):
1) 炭素 1とX基の間の結合は、単結合または二重結合であり、窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合または二重結合となり得、それは次のように理解される:
a. Xと前記炭素 1の間の結合が二重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合であり、
b. Xと前記炭素 1の間の結合が単重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は二重結合であり、式Iは、次の式I-Aの芳香族系に相当する:
3) Xは、
a) n =1のとき:
O、S、NH、N-(C1-C6)アルキルを表し、
b) n = 0のとき:
OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換されている)、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換されている)、O(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、SH、S-(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換されている)、特にSCH3、S(C3-C6)シクロアルキル、SO3H、NH-CH2-アリールもしくはヘテロアリール、
OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Ph(これら4つの基のフェニルは、1以上の(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)で置換され得るか、または置換されない)、
4) R1は、
ハロゲン、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される)、
CF3、CH2OR'(R'は、Hまたは(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)を表す)、CHO、
CO2R''(R''は、H、アミノ酸、(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、
CONRcRd(RcおよびRdは、互いに独立して、H、C1-C6アルキル、アミノ酸、C3-C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2-C6アルキルを表す)、
NO2、N3、
NRaRb(ここで、
RaおよびRbは、互いに独立して、H、CHO、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、酸官能基で結合したアミノ酸、特にセリンを表し、
RaおよびRbは一緒にC2-C6アルキルを表し、
RaおよびRbは、C5〜C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得る)
を表し、
5) R2は、
ハロゲン、OH、NHRa、
ORe(Reは、ベンジル、置換または非置換のメチレントリアゾールを表す)、
OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される)、
NH-Rc基(ここで、Rcは、酸官能基で結合したアミノ酸、特にセリンを表す)、
O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、
C2-C4アルキル基(該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される)、
置換または非置換のC2-C4アルケニル基、
置換、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、
シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、
4-(NH2-(CH2-CH2O)p)Ph基(ここで、pは1〜6の整数である)
から選択される1〜3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、
6) R3は、
H、(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、(C3-C6)シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、O-(C1-C6)アルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、プロパルギル基、CH2CN、(CH2)pOH(pは1〜6で変化する)、CH2OPO3H2、CH2OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、
7) R4およびR5は、互いに独立して、
H、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3(前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、C1-C6アルキル(該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される)、C3-C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、
R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換された(C1-C2)アルケニル ジオキシを表す]
の請求項32に記載の化合物。 - 次の:
- 良性または悪性(癌性)腫瘍を患う哺乳類、特にヒトの治療において、同時、独立または連続使用のための組合せ医薬品として、請求項1も記載の式(I)の第1の医薬品と、このリストに限定されないが、次の抗腫瘍薬:
アブラキサン、アバレリクス、アルデスロウキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注ブサルファン、、経口ブサルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリン ナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロウキン、デニロウキン ジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロン プロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド ホスフェート、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニル シトレート、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、5-フルオウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ オゾガマイシン、ゴセレリン アセテート、ヒストレリン アセテート、イブリツモマブ チウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ メシレート、インターフェロン アルファ 2a、イリノテカン、ラパチニブ ジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド アセテート、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール アセテート、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン フェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド ジナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、サニチニブ、サニチニブ マレエート、タモキシフェン、タキソール、タキソテレ、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシル マスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタットおよびゾレドロネートの少なくとも一つを含む第2の医薬品とを含む製品。
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