JP2000053647A - 縮合ピリジン誘導体 - Google Patents

縮合ピリジン誘導体

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JP2000053647A
JP2000053647A JP10281752A JP28175298A JP2000053647A JP 2000053647 A JP2000053647 A JP 2000053647A JP 10281752 A JP10281752 A JP 10281752A JP 28175298 A JP28175298 A JP 28175298A JP 2000053647 A JP2000053647 A JP 2000053647A
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弘毅 川野
Tadashi Okabe
忠志 岡部
Noritaka Kitazawa
則孝 北澤
Keiko Takahashi
恵子 高橋
Noboru Yamamoto
昇 山本
Yuichi Suzuki
裕一 鈴木
Manabu Matsunaga
学 松永
Atsuhiko Kubota
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 セロトニン拮抗作用を有する、臨床上有用性
の高い医薬、特に痙性麻痺の治療・改善・予防剤あるい
は筋緊張状態を改善する中枢性筋弛緩剤を提供する。 【解決手段】 下記一般式で表される縮合ピリジン誘導
体(I)、その薬理学的に許容される塩またはいずれかの
水和物。 【化１】 ［式中、環Ａはベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環
またはフラン環を意味する。] 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、セロトニン拮抗作用を
有する、臨床上有用性の高い医薬、特に痙性麻痺の治療
・改善・予防剤あるいは筋緊張状態を改善する中枢性筋
弛緩剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】筋肉の緊張は、姿勢の異常・疲労・背骨
の加齢変化などが原因で、頚肩腕・腰背部の骨格筋に、
こりあるいは痛みを生じる頚肩腕症候群や、肩関節の変
化に外傷などの刺激が加わることにより、肩関節を構成
する組織で炎症が起こる肩関節周囲炎、あるいは脳血管
障害などの中枢神経系の障害によって、手足の筋肉の緊
張が亢進して随意運動が障害される痙性麻痺など、多く
の要因のいずれか、あるいはそれらが複合して生じ、日
常生活に多大な影響を与える。特に痙性麻痺において
は、手足が突っ張る・こわばる・歩きづらいなどの症状
を伴い、日常生活に重大な支障を来す疾患である。
【０００３】
【従来の技術】これらの疾患に対する治療は薬物治療が
中心であり、現状では中枢性筋弛緩剤または末梢性筋弛
緩剤が投与されている。中枢性筋弛緩剤として具体的に
は、例えば塩酸トルペリゾン(Tolperisone hydrochlori
de)、バクロフェン(Baclofen)、塩酸チザニジン(Tizani
dine hydrochloride)、クロルゾキサゾン(Chlorzoxazon
e)あるいはジアゼパム(Diazepam)などが用いられてい
る。また末梢性筋弛緩剤として具体的には、例えば塩化
スキサメトニウム(suxamethonium chloride)、臭化パン
クロニウム(Pancuronium bromide)、ダントロレンナト
リウム(dantrolene sodium)などが用いられている。
【０００４】
【本発明が解決しようとする問題点】中枢性筋弛緩剤
は、中枢神経機構に選択的に働いて筋弛緩作用を示すも
のである。従って上位中枢に作用するものほど強力な筋
弛緩作用が期待できるが、同時に錘体外路症状や眠気・
だるさ・脱力などの神経症状も発現する問題点があり、
効果と副作用のバランスがとれた薬剤はないのが現状で
あった。またジアゼパムは、本来はマイナートランキラ
イザーであり、不安・緊張・抑鬱などの精神症状を伴う
場合はよいが、単なる筋緊張状態の改善には作用が強力
すぎ、痙性麻痺は軽減しても、逆にふらつきが起こるな
どの問題点もあった。
【０００５】一方、末梢性筋弛緩剤である塩化スキサメ
トニウムや臭化パンクロニウムは、注射剤しか上市され
ておらず、連用することは難しかった。またダントロレ
ンナトリウムには注射剤以外に内服剤もあり、筋弛緩作
用も比較的強いが、安全域が狭く筋脱力を来しやすい問
題点があり、専門医以外では投与が難しかった。
【０００６】このように、痙性麻痺などにおける筋緊張
状態を改善する薬剤においては、臨床上有用性が高く、
かつ安全性に優れた治療・改善剤はないのが現状であっ
た。
【０００７】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、強
力な筋緊張状態改善効果を有しつつ、安全性の高い痙性
麻痺の治療・改善・予防剤あるいは中枢性筋弛緩剤を求
めて、セロトニン拮抗作用化合物を有する化合物に新た
に注目し、鋭意研究を重ねてきた。その結果、下記一般
式を有する新規な縮合ピリジン誘導体またはその薬理学
的に許容される塩が、優れた中枢性筋弛緩作用を有して
おり、かつ安全性にも優れており、前記課題を解決でき
ることを見出し本発明を完成した。従って本発明の目的
は、従来の中枢性筋弛緩剤の問題点であった、上位中枢
に作用するものほど強力な筋弛緩作用が期待できるが、
同時に錘体外路症状や眠気・だるさ・脱力などの神経症
状も発現する欠点を改善し、効果と副作用のバランスが
とれた、臨床上有用性の高い新規な薬剤を提供すること
にある。さらに本発明にかかる縮合ピリジン誘導体は、
抗セロトニン作用を有する化合物として、うつ病、情緒
障害、精神分裂病、睡眠障害、不安、脊髄損傷、血栓
症、高血圧、脳循環障害、末梢循環障害あるいは薬物依
存等の予防・治療・改善に対する有用性も期待できる。
ここで、本発明にかかる縮合ピリジン誘導体(I)は下記
一般式で表される。
【０００８】
【化１６】
【０００９】式中、環Ａはベンゼン環、ピリジン環、チ
オフェン環またはフラン環を意味する。R1は、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキ
シ基を意味する。R2は、4-モルホリニル基、1-イミダゾ
リル基、1-低級アルキルホモピペラジン-4-イル基また
は下記一般式で表される基から選ばれたいずれかの基を
意味する。
【００１０】
【化１７】
【００１１】（式中、Tは窒素原子またはメチン基を意
味する。R3は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基または低級アルコキシ基を意味する。R4は、水素原
子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロ
ゲン化低級アルキル基。低級シクロアルキル基、アリー
ル基、アラルキル基、1-ピペリジル基、アルケニル基、
シアノ低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基、
低級アシル基、芳香族アシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、アリールオキシカルボニル基またはアラルキル
オキシカルボニル基を意味する。R5,R6は、同一または
相異なって水素原子、低級アルキル基、ジ低級アルキル
アミノアルキル基、置換されていてもよいヘテロアリー
ル低級アルキル基を意味する。） nは、0または1〜6の整数を意味する。Bは、置換されて
いてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロア
リール基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、
アリール(ヒドロキシ)アルキル基、芳香族アシルアミノ
基、アリールスルホニルアミノ基、低級アルコキシアリ
ールスルホニルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシス
チリル基、低級アルコキシアリールオキシ基、4-フェニ
ルピペリジン-1-イル基、4-ピリジルピペリジン-1-イル
基、置換されていてもよいアリールアルケニル基、置換
されていてもよいアリールアルキニル基、置換されてい
てもよいヘテロアリールアルケニル基、置換されていて
もよいヘテロアリールアルキニル基、芳香族アシルアル
キニル基、窒素原子が置換されていてもよいアミノ低級
アルキル基、置換されていてもよいアリールアミノ基、
置換されていてもよいアラルキルアミノ基または下記一
般式で表される基から選ばれたいずれかの基を意味す
る。
【００１２】
【化１８】
【００１３】（式中、z は0または1を意味する。Qは窒
素原子またはメチン基を意味する。R7,R8,R9は、同一ま
たは相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低
級アルコキシ基、低級チオアルコキシ基、ヒドロキシ低
級チオアルコキシ基、アリールチオ基、ヘテロアリール
チオ基、ヘテロアリール(ヒドロキシ)アルキル基、ハロ
ゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ジ
ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン化(ヒドロキシ)低
級アルキル基、ヒドロキシアルケニル基、ヒドロキシア
ルキニル基、ヒドロキシ低級シクロアルケニル基、低級
アルコキシ(ヒドロキシ)アルキル基、低級アルコキシ
(ヒドロキシ)アルコキシ基、低級アルコキシアルキル
基、低級アルコキシアルコキシ基、低級チオアルコキシ
アルコキシ基、低級アルキルスルホニルアルコキシ基、
ヒドロキシ低級アルコキシ基、ジヒドロキシ低級アルコ
キシ基、ヒドロキシ低級アルキルアルコキシ基、ヒドロ
キシイミノ低級アルキル基、低級シクロアルキル(ヒド
ロキシ)アルキル基、アラルキル基、ヒドロキシアラル
キル基、シアノ基、シアノ低級アルキル基、アミド基
(カルバモイル基)、N-低級アルキルアミド基、N-低級シ
クロアルキルアミド基、N,N-ジ低級アルキルアミド基、
N-ヒドロキシ低級アルキルアミド基、N-ヒドロキシ低級
アルキル-N-低級アルキルアミド基、N-アリールアミド
基、サイクリックアミノカルボニル基、カルバモイル
基、N-低級アルキルカルバモイル基、N,N-ジ低級アルキ
ルカルバモイル基、アミノスルホニル基、サイクリック
アミノスルホニル基、N-低級アルキルアミノスルホニル
基、N-低級シクロアルキルアミノスルホニル基、N,N-ジ
低級アルキルアミノスルホニル基、N-ヒドロキシ低級ア
ルキルアミノスルホニル基、N-低級アルコキシアルキル
アミノスルホニル基、N-ハロゲン化低級アルキルスルホ
ニル基、ピロリジニルスルホニル基、低級アルキルスル
ホニルアミノアルキル基、N-低級アルキルアミノスルホ
ニルアルキル基、N,N-ジ低級アルキルアミノスルホニル
アルキル基、低級アシル基、低級アシルアルキル基、低
級シクロアルキル(ヒドロキシ)メチル基、テトラヒドロ
ピラニル基、ヒドロキシテトラヒドロピラニル基、ヒド
ロキシ低級アルキルテトラヒドロピラニル基、低級アシ
ルアミノアルキル基、(チアゾール-2-イル)ヒドロキシ
メチル基、ジ(チアゾール-2-イル)ヒドロキシメチル
基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシアルキ
ルスルホニル基、ヒドロキシ低級アルキルスルホニル
基、低級アルキルスルホニルアルキル基、N-低級アルキ
ルアミドアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテ
ロアリール基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロ
アリール低級アルコキシ基、ヘテロアリールスルホニル
基、4-モルホリニルスルホニル基、4-オキシチオモルホ
リニルスルホニル基、4-ジオキシチオモルホリニルスル
ホニル基、4-モルホリニルスルホニル基、ヒドロキシ低
級シクロアルキル基、ヒドロキシ低級シクロアルキルオ
キシ基、ヒドロキシシクロアルケニル基、ハロゲン化ヒ
ドロキシ低級アルキル基、4-ヒドロキシピペリジル基、
4-低級アルコキシピペリジル基、ω,ω-低級アルキレン
ジオキシアルキル基、ω,ω-低級アルキレンジオキシア
ルコキシ基、低級シクロアルキルヒドロキシメチル基、
アリールオキシ基、アリールアミノスルホニル基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低級アシルアミ
ノ基、ヒドロキシ低級アシルアミノ基、低級アルキルス
ルホニルアミノ基、ピリジル低級アルコキシ基、低級ア
ルキルピリジルアルコキシ基、低級アルコキシヒドロキ
シアルコキシ基、低級チオアルコキシアルコキシ基、低
級アルキルスルホニルアルコキシ基、N-低級アルキルカ
ルバモイル基、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル基、N-
ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基、N-ヒドロキシ
低級アルキル-N-低級アルキルカルバモイル基、ハロゲ
ン化低級アルコキシ基、シアノ低級アルコキシ基、ヒド
ロキシ低級シクロアルコキシ基、トリフルオロメチル
基、トリフルオロメトキシ基、アミノ低級アルコキシ
基、N-低級アルキルアミノアルコキシ基、N,N-ジ低級ア
ルキルアミノアルコキシ基、低級アシルアルコキシ基、
低級アシルアミノアルコキシ基、(1,3-ジオキソラニル)
低級アルキル基、(1,3-ジオキソラニル)低級アルコキシ
基、アミド低級アルコキシ基、4-(ヒドロキシアルキル)
テトラヒドロピラン-4-イル基、2,3-ジヒドロベンゾフ
ラニル基、2-ヒドロキシ-2-アルキル-2,3-ジヒドロベン
ゾフラニル基、インダノニル基、ヒドロキシインダニル
基、イミダゾリル低級アルコキシ基、スクシイミド基ま
たは2-オキサゾリドン-3-イル基を意味する。さらにR7
は水素原子でありR8とR9でシクロペンタノン環、ヒドロ
キシシクロペンタン環、ヒドロキシアルキルシクロペン
タン環、シクロヘキサノン環、ヒドロキシシクロヘキサ
ン環、ヒドロキシアルキルシクロヘキサン環、2-ヒドロ
キシメチル-2-メチルシクロペンタノン環、1,2-エチレ
ンジオキシ環またはメチレンジオキシ環を形成してもよ
い。
【００１４】mまたはpは、それぞれ0または1〜6の整数
を意味する。R1０,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R
2０,R21,R22,R23,R25,R27,R29は、それぞれ水素原子、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低
級アルコキシ基またはテトラヒドロピラニル基を意味す
る。R11は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を意味する。R24は、
水素原子または低級アルキル基を意味する。R26は、水
素原子またはヒドロキシ低級アルキル基を意味する。R
28は、水素原子または低級アルキル基を意味する。R3０
は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒ
ドロキシ低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルコキ
シ基を意味する。Wは、硫黄原子または酸素原子を意味
する。各式中、下記一般式で表される結合は、単結合ま
たは二重結合を、
【００１５】
【化１９】
【００１６】下記一般式で表される結合は、トランス結
合またはシス結合を意味する。）
【００１７】
【化２０】
【００１８】これら縮合ピリジン誘導体の中でも、より
好ましくは、下記一般式で表される縮合ピリジン誘導体
(II)を挙げることができる。
【００１９】
【化２１】
【００２０】式中、環Ａはベンゼン環、ピリジン環、チ
オフェン環またはフラン環を意味する。R1は、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキ
シ基を意味する。R2は、4-モルホリニル基、1-イミダゾ
リル基、1-低級アルキルホモピペラジン-4-イル基また
は下記一般式で表される基から選ばれたいずれかの基を
意味する。
【００２１】
【化２２】
【００２２】（式中、Tは窒素原子またはメチン基を意
味する。R4は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基。低級シク
ロアルキル基、アリール基、アラルキル基、1-ピペリジ
ル基、アルケニル基、シアノ低級アルキル基、カルバモ
イル低級アルキル基、低級アシル基、芳香族アシル基、
低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニ
ル基またはアラルキルオキシカルボニル基を意味する。
R5,R6は、同一または相異なって水素原子、低級アルキ
ル基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、置換されてい
てもよいヘテロアリール低級アルキル基を意味する。） nは、0または1〜6の整数を意味する。Bは、置換されて
いてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロア
リール基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、
アリール(ヒドロキシ)アルキル基、芳香族アシルアミノ
基、アリールスルホニルアミノ基、低級アルコキシアリ
ールスルホニルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシス
チリル基、低級アルコキシアリールオキシ基、4-フェニ
ルピペリジン-1-イル基、4-ピリジルピペリジン-1-イル
基、置換されていてもよいアリールアルケニル基、置換
されていてもよいアリールアルキニル基、置換されてい
てもよいヘテロアリールアルケニル基、置換されていて
もよいヘテロアリールアルキニル基、芳香族アシルアル
キニル基、窒素原子が置換されていてもよいアミノ低級
アルキル基、置換されていてもよいアリールアミノ基、
置換されていてもよいアラルキルアミノ基または下記一
般式で表される基から選ばれたいずれかの基を意味す
る。
【００２３】
【化２３】
【００２４】（式中、z は0または1を意味する。Qは窒
素原子またはメチン基を意味する。R7,R8,R9は、同一ま
たは相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低
級アルコキシ基、低級チオアルコキシ基、ヒドロキシ低
級チオアルコキシ基、アリールチオ基、ヘテロアリール
チオ基、ヘテロアリール(ヒドロキシ)アルキル基、ハロ
ゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ジ
ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン化(ヒドロキシ)低
級アルキル基、ヒドロキシアルケニル基、ヒドロキシア
ルキニル基、ヒドロキシ低級シクロアルケニル基、低級
アルコキシ(ヒドロキシ)アルキル基、低級アルコキシ
(ヒドロキシ)アルコキシ基、低級アルコキシアルキル
基、低級アルコキシアルコキシ基、低級チオアルコキシ
アルコキシ基、低級アルキルスルホニルアルコキシ基、
ヒドロキシ低級アルコキシ基、ジヒドロキシ低級アルコ
キシ基、ヒドロキシ低級アルキルアルコキシ基、ヒドロ
キシイミノ低級アルキル基、低級シクロアルキル(ヒド
ロキシ)アルキル基、アラルキル基、ヒドロキシアラル
キル基、シアノ基、シアノ低級アルキル基、アミド基
(カルバモイル基)、N-低級アルキルアミド基、N-低級シ
クロアルキルアミド基、N,N-ジ低級アルキルアミド基、
N-ヒドロキシ低級アルキルアミド基、N-ヒドロキシ低級
アルキル-N-低級アルキルアミド基、N-アリールアミド
基、サイクリックアミノカルボニル基、カルバモイル
基、N-低級アルキルカルバモイル基、N,N-ジ低級アルキ
ルカルバモイル基、アミノスルホニル基、サイクリック
アミノスルホニル基、N-低級アルキルアミノスルホニル
基、N-低級シクロアルキルアミノスルホニル基、N,N-ジ
低級アルキルアミノスルホニル基、N-ヒドロキシ低級ア
ルキルアミノスルホニル基、N-低級アルコキシアルキル
アミノスルホニル基、N-ハロゲン化低級アルキルスルホ
ニル基、ピロリジニルスルホニル基、低級アルキルスル
ホニルアミノアルキル基、N-低級アルキルアミノスルホ
ニルアルキル基、N,N-ジ低級アルキルアミノスルホニル
アルキル基、低級アシル基、低級アシルアルキル基、低
級シクロアルキル(ヒドロキシ)メチル基、テトラヒドロ
ピラニル基、ヒドロキシテトラヒドロピラニル基、ヒド
ロキシ低級アルキルテトラヒドロピラニル基、低級アシ
ルアミノアルキル基、(チアゾール-2-イル)ヒドロキシ
メチル基、ジ(チアゾール-2-イル)ヒドロキシメチル
基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシアルキ
ルスルホニル基、ヒドロキシ低級アルキルスルホニル
基、低級アルキルスルホニルアルキル基、N-低級アルキ
ルアミドアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテ
ロアリール基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロ
アリール低級アルコキシ基、ヘテロアリールスルホニル
基、4-モルホリニルスルホニル基、4-オキシチオモルホ
リニルスルホニル基、4-ジオキシチオモルホリニルスル
ホニル基、4-モルホリニルスルホニル基、ヒドロキシ低
級シクロアルキル基、ヒドロキシ低級シクロアルキルオ
キシ基、ヒドロキシシクロアルケニル基、ハロゲン化ヒ
ドロキシ低級アルキル基、4-ヒドロキシピペリジル基、
4-低級アルコキシピペリジル基、ω,ω-低級アルキレン
ジオキシアルキル基、ω,ω-低級アルキレンジオキシア
ルコキシ基、低級シクロアルキルヒドロキシメチル基、
アリールオキシ基、アリールアミノスルホニル基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低級アシルアミ
ノ基、ヒドロキシ低級アシルアミノ基、低級アルキルス
ルホニルアミノ基、ピリジル低級アルコキシ基、低級ア
ルキルピリジルアルコキシ基、低級アルコキシヒドロキ
シアルコキシ基、低級チオアルコキシアルコキシ基、低
級アルキルスルホニルアルコキシ基、N-低級アルキルカ
ルバモイル基、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル基、N-
ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基、N-ヒドロキシ
低級アルキル-N-低級アルキルカルバモイル基、ハロゲ
ン化低級アルコキシ基、シアノ低級アルコキシ基、ヒド
ロキシ低級シクロアルコキシ基、トリフルオロメチル
基、トリフルオロメトキシ基、アミノ低級アルコキシ
基、N-低級アルキルアミノアルコキシ基、N,N-ジ低級ア
ルキルアミノアルコキシ基、低級アシルアルコキシ基、
低級アシルアミノアルコキシ基、(1,3-ジオキソラニル)
低級アルキル基、(1,3-ジオキソラニル)低級アルコキシ
基、アミド低級アルコキシ基、4-(ヒドロキシアルキル)
テトラヒドロピラン-4-イル基、2,3-ジヒドロベンゾフ
ラニル基、2-ヒドロキシ-2-アルキル-2,3-ジヒドロベン
ゾフラニル基、インダノニル基、ヒドロキシインダニル
基、イミダゾリル低級アルコキシ基、スクシイミド基ま
たは2-オキサゾリドン-3-イル基を意味する。さらにR7
は水素原子でありR8とR9でシクロペンタノン環、ヒドロ
キシシクロペンタン環、ヒドロキシアルキルシクロペン
タン環、シクロヘキサノン環、ヒドロキシシクロヘキサ
ン環、ヒドロキシアルキルシクロヘキサン環、2-ヒドロ
キシメチル-2-メチルシクロペンタノン環、1,2-エチレ
ンジオキシ環またはメチレンジオキシ環を形成してもよ
い。
【００２５】mまたはpは、それぞれ0または1〜6の整数
を意味する。R10,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R
20,R21,R22,R23,R25,R27,R29は、それぞれ水素原子、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級
アルコキシ基またはテトラヒドロピラニル基を意味す
る。なおヘテロアリール基としてより具体的には、例え
ば4-モルホリニル基、2,6-ジメチル-4-モルホリニル
基、4-チオモルホリニル基、4-オキシチオモルホリニル
基、4-ジオキシチオモルホリニル基、1,3-ジオキサニル
基、1,4-ジオキサニル基、テトラヒドロフラニル基、ジ
ヒドロピラニル基、4,4-エチレンジオキシピペリジン-1
-イル基、4-ヒドロキシピペリジン-1-イル基、4-メトキ
シピペリジン-1-イル基、4-アセチルピペラジン-1-イル
基、4-ヒドロキシ低級アルキルピペリジン-1-イル基等
を挙げることができる。またヘテロアリール低級アルキ
ル基としてより具体的には、例えば4-モルホリニルメチ
ル基、4-チオモルホリニルメチル基、(テトラヒドロピ
ラン-4-イル)低級アルキル基、ピリジルメチル基等を挙
げることができる。R11は、水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味
する。R24は、水素原子または低級アルキル基を意味す
る。R26は、水素原子またはヒドロキシ低級アルキル基
を意味する。R28は、水素原子または低級アルキル基を
意味する。R30は、水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基またはヒドロキ
シ低級アルコキシ基を意味する。Wは、硫黄原子または
酸素原子を意味する。各式中、下記一般式で表される結
合は、単結合または二重結合を、
【００２６】
【化２４】
【００２７】下記一般式で表される結合は、トランス結
合またはシス結合を意味する。）
【００２８】
【化２５】
【００２９】ここで本発明にかかる好ましい縮合ピリジ
ン誘導体について、より具体的には、下記一般式で表さ
れる縮合ピリジン誘導体を挙げることができる。
【００３０】
【化２６】
【００３１】式中、R31は前記R1と、R32は前記R2と、R
33は前記Bと、それぞれ同様の意味を有する。
【００３２】また本発明にかかる好ましい縮合ピリジン
誘導体について、さらに具体的には、下記化合物を挙げ
ることができる。 (1) 3-(4-ベンジルオキシブチル)-1-(4-エチルピペラジ
ン-1-イル)イソキノリン (2) 1-(1-メチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシフ
ェニル)イソキノリン (3) 1-(1-メチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(2-ヒドロキ
シエトキシ)フェニル]イソキノリン (4) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-トリフルオ
ロメチルフェニル)イソキノリン (5) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-フルオロ
プロピル)フェニル]イソキノリン (6) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシ
フェニル)イソキノリン (7) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ
フェニル)イソキノリン (8) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-メトキシフ
ェニル)イソキノリン (9) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-メトキシフ
ェニル)イソキノリン (10) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシフ
ェニル)イソキノリン (11) 3-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)イソキノリン (12) 3-(2,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)イソキノリン (13) 3-(2,5-ジメトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)イソキノリン (14) 3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)イソキノリン (15) 3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)イソキノリン (16) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2,4,5-トリメ
トキシフェニル)イソキノリン (17) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ
メチルフェニル)イソキノリン (18) 3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1-(4-エ
チルピペラジン-1-イル)イソキノリン (19) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロ
キシプロピル)フェニル]イソキノリン (20) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
キシプロピル)フェニル]イソキノリン (21) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロ
キシブチル)フェニル]イソキノリン (22) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
キシブチル)フェニル]イソキノリン (23) 3-[4-(4-ヒドロキシブチル)フェニル]-1-(4-エチ
ルピペラジン-1-イル)イソキノリン (24) 3-[4-(1,3-ジヒドロキシプロピル)フェニル]-1-(4
-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (25) 3-[4-(1,3-ジヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニ
ル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (26) 3-[4-(3-ヒドロキシ-1-メトキシブチル)フェニル]
-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (27) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
キシ-1-フルオロプロピル)フェニル]イソキノリン (28) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-ヒドロ
キシメチル-3-フルオロ)フェニル]イソキノリン (29) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-フルオロ-4
-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル]イソキノリン (30) 3-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]
-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (31) 3-[3-カルボキシアミド-4-(3-ヒドロキシプロピ
ル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン (32) 3-[3-シアノ-4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]
-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (33) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
キシプロピル)-3-メトキシフェニル]イソキノリン (34) 3-[3-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メトキシフェニ
ル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (35) 3-[3-(4-ヒドロキシブチル)-4-メトキシフェニル]
-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (36) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
キシエトキシ)フェニル]イソキノリン (37) 3-[3,4-ジ(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1-(4
-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (38) 3-[3,5-ジ(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1-(4
-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (39) 3-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]
-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (40) 3-[3-メチル-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]
-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (41) 3-[3-イソプロピル-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フ
ェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (42) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メトキ
シエトキシ)フェニル]イソキノリン (43) 3-[3,4-ジ(2-メトキシエトキシ)フェニル]-1-(4-
エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (44) 3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチルフェニル]-1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (45) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-フルオ
ロエトキシ)フェニル]イソキノリン (46) 3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-1-(4-エチル
ピペラジン-1-イル)イソキノリン (47) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-アセトニル
オキシフェニル)イソキノリン (48) 3-[4-(3-アミノプロポキシ)フェニル]-1-(4-エチ
ルピペラジン-1-イル)イソキノリン (49) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(2-ジメチ
ルアミノエトキシ)フェニル]イソキノリン (50) 3-[4-(3-アセトアミドプロポキシ)フェニル]-1-(4
-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (51) 3-(4-シアノメトキシフェニル)-1-(4-エチルピペ
ラジン-1-イル)イソキノリン (52) 3-[4-(2-シアノエトキシ)フェニル]-1-(4-エチル
ピペラジン-1-イル)イソキノリン (53) 3-[4-(3-シアノプロポキシ)フェニル]-1-(4-エチ
ルピペラジン-1-イル)イソキノリン (54) 3-[4-(3-メチルチオプロポキシ)フェニル]-1-(4-
エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (55) 3-[4-(3-メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]-
1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (56) 3-{4-[2-(1-イミダゾニル)エトキシ]フェニル}-1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (57) 3-{4-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]フェニル}-1-(4
-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (58) 3-{4-[2-(2-メチルピリジン-5-イル)エトキシ]フ
ェニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (59) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(N-エチル
カルバミル)フェニル]イソキノリン (60) (Z)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロ
キシイミノメチルフェニル)イソキノリン (61) (E)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロ
キシイミノメチルフェニル)イソキノリン (62) 3-(4-シアノフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)イソキノリン (63) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-N-プロピル
アミノカルボニルフェニル)イソキノリン (64) 3-[4-(4-ヒドロキシ-1-シクロヘキセン-1-イル)フ
ェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (65) 3-(4-アミノフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)イソキノリン (66) 3-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-1-(4-エチ
ルピペラジン-1-イル)イソキノリン (67) 3-[4-(2-ヒドロキシエチル)アミノフェニル]-1-(4
-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (68) 3-(4-アセタミドフェニル)-1-(4-エチルピペラジ
ン-1-イル)イソキノリン (69) 3-(4-エチルカルボニルアミノフェニル)-1-(4-エ
チルピペラジン-1-イル)イソキノリン (70) 3-(4-プロピルカルボニルアミノフェニル)-1-(4-
エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (71) 3-(4-エチルスルホニルアミノフェニル)-1-(4-エ
チルピペラジン-1-イル)イソキノリン (72) 3-(4-プロピルスルホニルアミノフェニル)-1-(4-
エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (73) 3-(4-ブチルスルホニルアミノフェニル)-1-(4-エ
チルピペラジン-1-イル)イソキノリン (74) 3-(4-スルホニルアミドフェニル)-1-(4-エチルピ
ペラジン-1-イル)イソキノリン (75) 3-[(4-モルホリニル)スルホニルフェニル]-1-(4-
エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (76) 3-[(4-チオモルホリニル)スルホニルフェニル]-1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (77) 3-[(1,1-ジオキシチオモルホリニル)スルホニルフ
ェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (78) 3-(4-エチルスルホニルアミノメチルフェニル)-1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (79) 3-(4-エチルスルホニルアミノエチルフェニル)-1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (80) 3-(4-エチルアミノスルホニルメチルフェニル)-1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (81) 3-(4-プロピルアミノスルホニルメチルフェニル)-
1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (82) 3-[4-(N,N-ジエチルアミノ)スルホニルメチルフェ
ニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (83) 3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)フェニル]-1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (84) 3-[4-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]
-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (85) 3-(4-エチルカルボニルアミノメチルフェニル)-1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (86) 3-(4-プロピルカルボニルアミノメチルフェニル)-
1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (87) 3-(4-エチルアミノカルボニルメチルフェニル)-1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (88) 3-(4-プロピルアミノカルボニルメチルフェニル)-
1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (89) 3-(4-ブチルアミノカルボニルメチルフェニル)-1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (90) 3-(4-メチルスルホニルメチルフェニル)-1-(4-エ
チルピペラジン-1-イル)イソキノリン (91) 3-(3-クロロ-4-エチルスルホニルアミノメチルフ
ェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (92) 3-(3-クロロ-4-プロピルスルホニルアミノメチル
フェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン (93) 3-(4-モルホリニルメチルフェニル)-1-(4-エチル
ピペラジン-1-イル)イソキノリン (94) 3-(4-チオモルホリニルメチルフェニル)-1-(4-エ
チルピペラジン-1-イル)イソキノリン (95) 3-[4-(3-オキサゾリジノン)フェニル]-1-(4-エチ
ルピペラジン-1-イル)イソキノリン (96) 3-[4-(4,4-エチレンジオキシピペリジン-1-イル)
フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン (97) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-ヒドロ
キシピペリジン-1-イル)フェニル]イソキノリン (98) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-メトキ
シピペリジン-1-イル)フェニル]イソキノリン (99) 3-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-
イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (100) 3-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル]-
1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (101) 3-(2-メトキシベンジル)-1-(4-エチルピペラジン
-1-イル)イソキノリン (102) 3-[α-メチル-(4-メトキシベンジル)]-1-(4-エチ
ルピペラジン-1-イル)イソキノリン (103) 3-[α-ヒドロキシ-(2-メトキシベンジル)]-1-(4-
エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (104) 3-[α-ヒドロキシ-(4-メトキシベンジル)]-1-(4-
エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (105) 3-[α-メチル-α-ヒドロキシ-(4-メトキシベンジ
ル)]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (106) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシ
フェネチル)イソキノリン (107) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(2-ヒドロ
キシエトキシ)フェネチル]イソキノリン (108) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[3-(2-ヒドロ
キシエトキシ)フェネチル]イソキノリン (109) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
キシエトキシ)フェネチル]イソキノリン (110) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-{3-[2-(2-ヒ
ドロキシエトキシ)フェニル]プロピル}イソキノリン (111) 3-(2-メトキシフェニルカルボニル)-1-(4-エチル
ピペラジン-1-イル)イソキノリン (112) 3-(4-メトキシフェニルカルボニル)-1-(4-エチル
ピペラジン-1-イル)イソキノリン (113) 3-(4-メトキシインダン-1-イル)-1-(4-エチルピ
ペラジン-1-イル)イソキノリン (114) 3-(6-メトキシインダン-1-イル)-1-(4-エチルピ
ペラジン-1-イル)イソキノリン (115) 3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)インダン-1-イル]-
1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (116) 3-(8-メトキシ-1,2-ジヒドロナフタレン-4-イル)
-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (117) 3-(7-メトキシ-1,2-ジヒドロナフタレン-4-イル)
-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (118) 3-(6-メトキシ-1,2-ジヒドロナフタレン-4-イル)
-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (119) 3-(5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン
-1-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (120) 3-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン
-1-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (121) 3-(7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン
-1-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (122) 3-(3-ヒドロキシメチルクロマン-6-イル)-1-(4-
エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (123) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ピリジル)
イソキノリン (124) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[5-(2-ヒドロ
キシエトキシ)ピリジン-2-イル]イソキノリン (125) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(2-ヒドロ
キシエトキシ)ピリジン-5-イル]イソキノリン (126) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(2-メトキ
シエトキシ)ピリジン-5-イル]イソキノリン (127) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[5-(2-メトキ
シエトキシ)ピリジン-2-イル]イソキノリン (128) 3-(2-プロピルカルボニルアミノピリジン-5-イ
ル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (129) 3-[(2-メチルスルホニルピリジン)-5-イル]-1-(4
-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (130) 3-[(2-エチルスルホニルピリジン)-5-イル]-1-(4
-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (131) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ブチルピ
リジン-5-イル)イソキノリン (132) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[5-(3-フルオ
ロプロピル)ピリジン-2-イル]イソキノリン (133) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-フルオ
ロプロピル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (134) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[5-(3-ヒドロ
キシプロピル)ピリジン-2-イル]イソキノリン (135) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-ヒドロ
キシプロピル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (136) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-ヒドロ
キシブチル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (137) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(4-ヒドロ
キシブチル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (138) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-ヒドロ
キシ-3-メチルブチル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (139) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-メトキ
シプロピル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (140) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[3-(3-メトキ
シプロピル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (141) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[5-(3-メトキ
シプロピル)ピリジン-2-イル]イソキノリン (142) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-エトキ
シプロピル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (143) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-{2-[3-(2-プ
ロポキシ)プロピル]ピリジン-5-イル}イソキノリン (144) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-メトキ
シブチル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (145) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-{2-[2-(2-ヒ
ドロキシ-2-シクロヘキシル)エチニル]ピリジン-4-イ
ル}イソキノリン (146) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(1-ブチニ
ル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (147) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(モルホリ
ン-4-イル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (148) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[5-(モルホリ
ン-4-イル)ピリジン-2-イル]イソキノリン (149) 3-[2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)ピリジン
-5-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (150) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(チオモル
ホリン-4-イル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (151) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(S-オキシ
チオモルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (152) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(4-ヒドロ
キシピペリジン-1-イル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (153) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(4-メトキ
シピペリジン-1-イル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (154) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(4-ヒドロ
キシメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-5-イル]イソキ
ノリン (155) 3-[2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン
-5-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (156) 3-[2-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-5-
イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (157) 3-{4-[3-(3-ピリジル)プロポキシ]フェニル}-1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (158) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(1-フェニル
ピペラジン-4-イル)イソキノリン (159) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[1-(2-ピリジ
ル)ピペラジン-4-イル]イソキノリン (160) 3-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-1-(4-エチルピ
ペラジン-1-イル)イソキノリン (161) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ヒドロキ
シメチルチオフェン-4-イル)イソキノリン (162) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ヒドロキ
シメチルチオフェン-5-イル)イソキノリン (163) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(2-ヒドロ
キシエチル)チオフェン-5-イル]イソキノリン (164) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(1-ヒドロ
キシプロピル)チオフェン-4-イル]イソキノリン (165) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(1-ヒドロ
キシプロピル)チオフェン-5-イル]イソキノリン (166) 3-[2-(テトラヒドロピラン-4-イル)チオフェン-5
-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (167) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-メチル-5-
(2-ヒドロキシエチル)チアゾール-2-イル]イソキノリン (168) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ヒドロキ
シメチルチアゾール-5-イル)イソキノリン (169) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[1-(2-ヒドロ
キシエチル)ピラゾール-3-イル]イソキノリン (170) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[(1-ヒドロキ
シプロピル)チアゾール-5-イル]イソキノリン (171) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-ヒドロ
キシプロピル)チアゾール-5-イル]イソキノリン (172) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-メトキ
シプロピル)チアゾール-5-イル]イソキノリン (173) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(4-モルホ
リニル)チアゾール-5-イル]イソキノリン (174) 3-(2-プロピルカルボニルアミノピリミジン-5-イ
ル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (175) 3-[2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェ
ン-4-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン (176) 3-[2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェ
ン-5-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン (177) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(フェニルエ
チニル)イソキノリン (178) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシ
フェニル)エチニルイソキノリン (179) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ピリジル)
エチニルイソキノリン (180) 3-(3-モルホリニル-1-プロピニル)-1-(4-エチル
ピペラジン-1-イル)イソキノリン (181) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(3-フェニル-
1-プロピニル)イソキノリン (182) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-フェニル-
1-ブチニル)イソキノリン (183) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
キシエトキシ)フェニルエチニル]イソキノリン (184) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ベンゾイルエ
チニルイソキノリン (185) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2,4-ジメト
キシフェニルエチニル)イソキノリン (186) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[3-(3-メトキ
シプロピル)-5-ピリジル]エチニルイソキノリン (187) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(2-ヒドロ
キシエトキシ)フェニル]エチニルイソキノリン (188) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[3-(2-ヒドロ
キシエトキシ)-2-ピリジル]エチニルイソキノリン (189) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(トランス-2-
フェニルエテニル)イソキノリン (190) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-2-
(4-メトキシフェニル)エテニル]イソキノリン (191) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[シス-2-(4-
メトキシフェニル)エテニル]イソキノリン (192) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(シス-1-メチ
ル-2-フェニルエテニル)イソキノリン (193) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(トランス-1-
メチル-2-フェニルエテニル)イソキノリン (194) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-2-
(2-ヒドロキシエトキシフェニル)エテニル]イソキノリ
ン (195) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-2-
(2-メトキシフェニル)エテニル]イソキノリン (196) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(トランス-2-
メチル-2-フェニルエテン-1-イル)イソキノリン (197) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-2-
(2-フルオロフェニル)エテニル]イソキノリン (198) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[(E)-4-(2-ヒ
ドロキシエトキシ)スチリル]イソキノリン (199) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-{トランス-2-
[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]エテニル}イソキ
ノリン (200) 3-{(E)-2-[2-(4-モルホリニル)ピリジン-5-イル]
エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン (201) 3-[(E)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)エテニ
ル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (202) 3-[(E)-2-(2-メチルスルホニルフェニル)エテニ
ル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (203) 3-[(E)-2-(4-メチルスルホニルメチルフェニル)
エテニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン (204) 3-{(E)-2-[3-(4-モルホリニル)フェニル]エテニ
ル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (205) 3-{(E)-2-[4-(4-モルホリニル)フェニル]エテニ
ル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (206) 3-{(E)-2-メチル-2-[4-(4-モルホリニル)フェニ
ル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン (207) 3-{(E)-2-メチル-2-[3-(4-モルホリニル)フェニ
ル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン (208) 3-[(E)-2-メトキシメチル-2-フェニルエテニル]-
1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (209) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-2-
(2-ピリジル)エテニル]イソキノリン (210) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-2-
(4-ピリジル)エテニル]イソキノリン (211) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[3-(2-メトキ
シ)フェニル-2-プロペニル]イソキノリン (212) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[3-(2-ヒドロ
キシエトキシ)フェニル-1-プロペニル]イソキノリン (213) 3-{(E)-2-[2-(4-モルホリニル)ピリジン-5-イル]
エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン (214) 3-{(E)-2-[3-(4-モルホリニル)ピリダジン-6-イ
ル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン (215) 3-{(E)-2-[4-(4-モルホリニル)ピリミジン-6-イ
ル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン (216) 3-{(E)-2-[2-(4-モルホリニル)ピラジン-6-イル]
エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン (217) 3-[1-(4-メトキシフェニル)エテニル]-1-(4-エチ
ルピペラジン-1-イル)イソキノリン (218) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-N-フェニル-3-
イソキノリンカルボキシアミド (219) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシ
アニリノメチル)イソキノリン (220) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシ
ベンジルアミノ)イソキノリン (221) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-4-メトキシ-3-
(4-メトキシフェニル)イソキノリン (222) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-メチル-3-(4-
メトキシフェニル)イソキノリン (223) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
キシエトキシ)フェニル]-6-フルオロイソキノリン (224) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-フルオロ-3-
(4-メトキシフェニル)イソキノリン (225) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-メチル-3-(4-
メトキシフェニル)イソキノリン (226) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-3-
(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキノリン (227) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-3-
(4-メトキシフェニル)イソキノリン (228) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-7-メチル-3-(4-
メトキシフェニル)イソキノリン (229) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-3-
(4-メトキシフェニル)イソキノリン (230) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
キシエトキシ)フェニル]-7-フルオロイソキノリン (231) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-7-メトキシ-3-
フェニルイソキノリン (232) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-7-メトキシ-3-
(2-メトキシフェニル)イソキノリン (233) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-8-フルオロ-3-
(4-メトキシフェニル)イソキノリン (234) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-8-フルオロ-3-
[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン (235) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-8-メトキシ-3-
(4-メトキシフェニル)イソキノリン (236) 1-(1-プロピルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキ
シフェニル)イソキノリン (237) 1-(1-プロピルピペラジン-4-イル)-3-[4-(2-ヒド
ロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン (238) 1-(1-イソプロピルピペラジン-4-イル)-3-(4-メ
トキシフェニル)イソキノリン (239) 1-(1-シクロプロピルピペラジン-4-イル)-3-(4-
メトキシフェニル)イソキノリン (240) 1-(1-アリルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシ
フェニル)イソキノリン (241) 1-[1-(2-フルオロエチル)ピペラジン-4-イル]-3-
(4-メトキシフェニル)イソキノリン (242) 1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-
3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン (243) 3-(4-エチルスルホニルアミノメチルフェニル)-1
-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]イソキノ
リン (244) 8-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-メトキシ
フェニル)ピリド[2,3-c]ピリジン (245) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
キシエトキシ)フェニル]-1,7-ナフチリジン (246) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-{4-[(S)-2-ヒ
ドロキシプロポキシ]フェニル}-1,7-ナフチリジン (247) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[4-(3-ヒドロ
キシプロピル)フェニル]-1,7-ナフチリジン (248) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[4-(3-ヒドロ
キシブチル)フェニル]-1,7-ナフチリジン (249) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[4-(3-ヒドロ
キシ-1-フルオロプロピル)フェニル]-1,7-ナフチリジン (250) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-1,7-ナフチリジン (251) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシ
フェニル)-2,6-ナフチリジン (252) 5-(1-エチルピペラジン-4-イル)-7-(4-メトキシ
フェニル)-1,6-ナフチリジン (253) 5-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-7-(4-メ
チルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン (254) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(1-ヒドロ
キシペンチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (255) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(1-ヒドロ
キシ-3-メチルブチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (256) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
キシ-1-フルオロプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリ
ジン (257) 5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-クロロフェニ
ル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリ
ジン (258) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[3-(2-ヒドロ
キシエトキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (259) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキ
シエトキシフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン (260) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリ
ジン (261) 5-[3-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メトキシフェニ
ル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリ
ジン (262) 5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-シアノフェニ
ル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリ
ジン (263) 5-[2-(4-モルホリニル)ピリジン-5-イル]-7-(4-
エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン (264) 5-[2-(4-チオモルホリニル)ピリジン-5-イル]-7-
(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン (265) 5-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン
-5-イル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-
c]ピリジン (266) 5-[4-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニ
ル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリ
ジン (267) 5-[2-(2-メトキシエトキシ-2-メチル)ピリジン-5
-イル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]
ピリジン (268) 5-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-5-イル]-
7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン (269) 5-[2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-5-イル]-7-
(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン (270) 5-[4-(4-ヒドロキシシクロヘキセン-1-イル)フェ
ニル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピ
リジン (271) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-(4-ペンタノ
イルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン (272) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(3-メチル
ブタノイル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (273) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(N-シクロ
ヘキシルアミド)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンカル
ボキシアミド (274) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(ピロリジ
ニル-1-カルボニル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (275) 5-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-7-[4-(2
-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[3,2-c]
ピリジン (276) 5-(4-メトキシフェニル)-7-[4-(2-ヒドロキシエ
チル)ピペラジン-1-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン (277) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-メトキシ
フェニル)チエノ[3,4-c]ピリジン (278) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
キシエトキシ)フェニル]チエノ[3,4-c]ピリジン (279) 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
キシエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (280) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキ
シフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン (281) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(1-ヒドロ
キシエチル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (282) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(1-ヒドロ
キシプロピル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (283) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(1-ヒドロ
キシブチル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (284) 4-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[3-(2-ヒドロ
キエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (285) 4-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[4-(3-ヒドロ
キシブチル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (286) (4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロキ
シエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (287) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
キシプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (288) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニ
ル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリ
ジン (289) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニ
ル]-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピ
リジン (290) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニ
ル]-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリ
ジン (291) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(3-ヒドロ
キシ-3-メチルブチル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (292) 6-[4-(4-メチル-4-ヒドロキシペンチルオキシ)フ
ェニル]-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]
ピリジン (293) 4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒド
ロキシエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (294) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニ
ル]-4-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]チエ
ノ[3,2-c]ピリジン (295) 4-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]-6-
[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピ
リジン (296) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニ
ル]-4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]チ
エノ[3,2-c]ピリジン (297) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニ
ル]-4-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]チエ
ノ[3,2-c]ピリジン (298) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[3-(2-ヒドロ
キシエトキシ)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン (299) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
キシプロピル)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン (300) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
キシブチル)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン (301) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(2-ヒドロ
キシエトキシ)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン (302) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-{4-[(R)-2-ヒ
ドロキシ-1-メチルエトキシ]フェニル}フロ[2,3-c]ピリ
ジン (303) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-{4-[(S)-2-ヒ
ドロキシ-1-メチルエトキシ]フェニル}フロ[2,3-c]ピリ
ジン (304) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-{4-[(S)-2-ヒ
ドロキシプロポキシ]フェニル}フロ[2,3-c]ピリジン (305) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-{4-[(R)-2-ヒ
ドロキシプロポキシ]フェニル}フロ[2,3-c]ピリジン (306) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
キシ-3-メチルブトキシ)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン (307) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-{トランス-2-
[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]エテニル}フロ[2,
3-c]ピリジン (308) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-{トランス-2-
[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]エテニル}フロ[2,
3-c]ピリジン (309) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]イソキノリン (310) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(3-フェニル-
3-ヒドロキシ-1-プロピニル)イソキノリン (311) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-8-メチル-3-(4-
メトキシフェニル)イソキノリン (312) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-4-メチル-3-(4-
メトキシフェニル)イソキノリン (313) 1-[1-(2-シアノエチル)ピペラジン-4-イル]-3-(4
-メトキシフェニル)イソキノリン (314) 1-[1-(カルバモイルメチル)ピペラジン-4-イル]-
3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン (315) 1-(4-エチルスルホニルピペラジン-1-イル)-3-(4
-メトキシフェニル)イソキノリン (316) 4-ピペラジニル-6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプ
ロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (317) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
キシプロポキシ)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン (318) 1-(4-エチルピペリジン-1-イル)-3-(4-メトキシ
フェニル)イソキノリン (319) 1-{N-[2-(2-ジメチルアミノ)エチル]-N-メチルア
ミノ}-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン (320) 1-(4-モルホリニル)-3-(4-メトキシフェニル)イ
ソキノリン (321) 1-(1-エチル-2-ピロリジニル)メチルアミノ-3-(4
-メトキシフェニル)イソキノリン (322) 3-(4-メトキシフェニル)-1-[2-(2-ピリジル)エチ
ル]アミノイソキノリン (323) 1-[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ-3-(4-メト
キシフェニル)イソキノリン (324) 1-(1-イミダゾリル)-3-(4-メトキシフェニル)イ
ソキノリン (325) 1-[4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3
-(4-メトキシフェニル)イソキノリン (326) 1-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-1-イル)-3-
(4-メトキシフェニル)イソキノリン (327) 1-(1-エチルホモピペラジン-4-イル)-3-(4-メト
キシフェニル)イソキノリン (328) 3-(4-メトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラジン
-1-イル)メチルイソキノリン (329) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-(2-ヒドロ
キシエトキシ)フェニル]イソキノリン (330) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-エトキシ
フェニル)イソキノリン (331) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
キシプロポキシ)フェニル]イソキノリン (332) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3,4-エチレ
ンジオキシフェニル)イソキノリン (333) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-メトキ
シプロピル)フェニル]イソキノリン (334) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(n-ブチ
ル)フェニル]イソキノリン (335) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシ
ピリジン-2-イル)イソキノリン (336) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1,3-ジオ
キソラン-2-イルメチルオキシ)フェニル]イソキノリン (337) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2,3-ジヒ
ドロキシプロポキシ)フェニル]イソキノリン (338) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-カルバモ
イルメトキシフェニル)イソキノリン (339) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-トリフル
オロメトキシフェニル)イソキノリン (340) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
キシエトキシ)-3-メトキシフェニル]イソキノリン (341) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルチ
オフェニル)イソキノリン (342) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルス
ルホニルフェニル)イソキノリン (343) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
キシ-3-メトキシプロポキシ)フェニル]イソキノリン (344) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-メトキシ
ピリジン-5-イル)イソキノリン (345) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロ
キシ-1-メチルエチル)フェニル]イソキノリン (346) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-ヒ
ドロキシエチル)カルバモイル]フェニル}イソキノリン (347) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-ヒ
ドロキシエチル)スルファモイル]フェニル}イソキノリ
ン（３４８） １−（４−エチルピペラジン-1-イル)-3
-[4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]イソキノリン (349) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(プロピル
スルホニル)フェニル]イソキノリン (350) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[(3-メト
キシプロピル)スルホニル]フェニル}イソキノリン (351) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
キシエチル)フェニル]イソキノリン (352) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
キシプロピル)スルホニルフェニル]イソキノリン (353) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-プロピ
ルスルファモイル)フェニル]イソキノリン (354) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-メ
トキシエチル)スルファモイル]フェニル}イソキノリン (355) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-フルオ
ロプロピル)スルホニルフェニル]イソキノリン (356) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(ピロリジ
ン-1-イル)スルホニルフェニル]イソキノリン (357) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-エチル
スルファモイル)フェニル]イソキノリン (358) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-メチル
-N-プロピルスルファモイル)フェニル]イソキノリン (359) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N,N-ジエ
チルスルファモイル)フェニル]イソキノリン (360) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(1-メ
チルプロピル)スルファモイル]フェニル}イソキノリン (361) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-メチル
スルファモイル)フェニル]イソキノリン (362) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N,N-ジメ
チルスルファモイル)フェニル]イソキノリン (363) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-シクロ
プロピルスルファモイル)フェニル]イソキノリン (364) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-エチル
カルバモイル)フェニル]イソキノリン (365) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-メチル
カルバモイル)フェニル]イソキノリン (366) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(エチルス
ルホニル)フェニル]イソキノリン （３６７） １−（４−エチルピペラジン-1-イル)-3-
(3-フルオロ-4-メトキシエトキシフェニル)イソキノリ
ン (368) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3,5-ジフル
オロ-4-メトキシエトキシフェニル)イソキノリン (369) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-フルオロ-
4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン (370) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3,5-ジフル
オロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン (371) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3,5-ジフル
オロ-4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]イソキノリン (372) 1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-
3-[4-(N-エチルスルファモイル)フェニル]イソキノリン (373) 1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-
3-[4-(プロピルスルホニル)フェニル]イソキノリン (374) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(フェニルチ
オ)イソキノリン (375) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-オキソ
プロピル)フェニル]イソキノリン (376) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
キシプロピル)フェニル]イソキノリン (377) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロピル)フェニル]イソキノリン (378) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ピリジル
チオ)イソキノリン (379) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ブチリル
フェニル)イソキノリン (380) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロ
キシイミノブチル)フェニル]イソキノリン (381) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-メチル
-N-プロピルカルバモイル)フェニル]イソキノリン (382) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-ヒ
ドロキシエチル)-N-メチルカルバモイル]フェニル}イソ
キノリン (383) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
キシ-1-メチルプロピル)フェニル]イソキノリン (384) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-プロピ
ルカルバモイル)-3-フルオロフェニル]イソキノリン (385) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-フルオロ-
4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]イソキノリン (386) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
キシ-2-メチルプロピル)フェニル]イソキノリン (387) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1,2-ジヒ
ドロキシエチル)フェニル]イソキノリン (388) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
キシ-3-メチルブチル)フェニル]イソキノリン (389) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
キシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニル]イソキノリン (390) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
キシ-1,1-ジメチルプロピル)フェニル]イソキノリン (391) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1,3-ジヒ
ドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニル]イソキノリ
ン (392) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[4-(2-ヒ
ドロキシエチル)テトラヒドロピラン-4-イル]フェニル}
イソキノリン (393) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ヒドロキ
シメチルインダン-5-イル)イソキノリン (394) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[(3,4-ジヒド
ロキシメチル)フェニル]イソキノリン (395) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1,4-ジオ
キサン-2-イル)フェニル]イソキノリン (396) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(テトラヒ
ドロフラン-2-イル)フェニル]イソキノリン (397) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(cis-4-ヒ
ドロキシシクロヘキシル)フェニル]イソキノリン (398) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(trans-4-
ヒドロキシシクロヘキシル)フェニル]イソキノリン (399) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(テトラヒ
ドロピラン-4-イル)メチルフェニル]イソキノリン (400) 4-クロロ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-
メトキシフェニル)イソキノリン (401) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(cis-4-ヒ
ドロキシテトラヒドロピラン-2-イル)フェニル]イソキ
ノリン (402) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(trans-4-
ヒドロキシテトラヒドロピラン-2-イル)フェニル]イソ
キノリン (403) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
キシプロポキシ)フェニル]イソキノリン (404) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
キシ-1-メチルエトキシ)フェニル]イソキノリン (405) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-メトキシ
ピリジン-4-イル)イソキノリン (406) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ベンジル
オキシピリジン-4-イル)イソキノリンおよび1-(4-エチ
ルピペラジン-1-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)イ
ソキノリン (407) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(2-メトキ
シエトキシ)ピリジン-4-イル]イソキノリン (408) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-カルバモ
イルフェニル)イソキノリン (409) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(シクロヘ
キシルヒドロキシメチル)フェニル]イソキノリン (410) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-ヒドロ
キシテトラヒドロピラン-4-イル)フェニル]イソキノリ
ン (411) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[ビス(1,3
-チアゾール-2-イル)ヒドロキシメチル]フェニル}イソ
キノリン (412) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1,3-チア
ゾール-2-イル)ヒドロキシメチルフェニル]イソキノリ
ン (413) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[(3-ピリジ
ル)ヒドロキシメチル]イソキノリン (414) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(1-インダノ
ン-5-イル)イソキノリン (415) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(1-ヒドロキ
シインダン-5-イル)イソキノリン (416) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
キシ-3-メチルブチル)-3-フルオロフェニル]イソキノリ
ン (417) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-シアノ-4-
(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン (418) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-(3-ヒドロ
キシプロピル)フェニル]イソキノリン (419) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-ベンジルイソ
キノリン (420) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ヒドロキ
シ-2-フェニルエチル)イソキノリン (421) 3-ベンズアミド-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン (422) 3-ベンゼンスルホニルアミド-1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)イソキノリン (423) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシ
ベンゼンスルホニルアミド)イソキノリン (424) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシ
フェノキシメチル)イソキノリン (425) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
キシエトキシ)-2-メトキシフェニル]イソキノリン (426) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
キシシクロヘキシルオキシ)フェニル]イソキノリン (427) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(4-メトキシ
フェニル)キナゾリン (428) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシ
フェニル)-7-アザイソキノリン (429) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[2-(3-ヒドロ
キシプロピル)ピリジン-5-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン (430) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[3-(2-ヒドロ
キシエトキシ)スチリル]チエノ[2,3-c]ピリジン (431) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-ヒドロ
キシエトキシ)スチリル]チエノ[2,3-c]ピリジン (432) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
キシプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (433) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
キシプロピル)-3-メトキシフェニル]チエノ[2,3-c]ピリ
ジン (434) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
キシプロポキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (435) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-ヒドロ
キシプロポキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (436) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-ヒドロ
キシプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (437) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[3-クロロ-4-
(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジ
ン (438) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(1-メチル
-2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジ
ン (439) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
キシ-3-メチルブチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (440) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
キシブチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (441) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
キシ-2-メチルプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジ
ン (442) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
キシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピ
リジン (443) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
キシ-1,1-ジメチルプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピ
リジン (444) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-ヒドロ
キシプロピルチオ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (445) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-メタンス
ルホニルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン (446) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(1-ヒドロ
キシブチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (447) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(N-メチル
カルバモイル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (448) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(N-エチル
カルバモイル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (449) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(N-プロピ
ルカルバモイル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (450) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-エタンス
ルホニルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン (451) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-プロパン
スルホニルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン (452) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(N-ブチル
カルバモイル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (453) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(N-シクロ
ペンチルカルバモイル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジ
ン (454) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(cis-4-ヒ
ドロキシテトラヒドロピラン-2-イル)フェニル]チエノ
[2,3-c]ピリジン (455) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(trans-4-
ヒドロキシテトラヒドロピラン-2-イル)フェニル]チエ
ノ[2,3-c]ピリジン (456) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(2,3-ジヒド
ロ-2-ヒドロキシメチル-2-メチルベンゾフラン-5-イル)
チエノ[2,3-c]ピリジン (457) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(シクロヘ
キシルヒドロキシメチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリ
ジン (458) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(シクロペ
ンチルヒドロキシメチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリ
ジン (459) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-メトキシ
フェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン (460) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(1,3-ジオ
キソラン-2-イル)メトキシフェニル]チエノ[3,2-c]ピリ
ジン (461) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
キシエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (462) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(3-ヒドロ
キシプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (463) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
キシ-1-メチルエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジ
ン (464) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(3-ヒドロ
キシ-1-プロピニル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (465) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(3-ヒドロ
キシプロピル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (466) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(3-ヒドロ
キシ-3-メチル-1-ブチニル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピ
リジン (467) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-メトキシ
フェニル)フロ[2,3-c]ピリジン (468) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-メトキシ
フェニル)フロ[3,2-c]ピリジン
【００３３】本発明にかかる縮合ピリジン誘導体の中で
も、薬理作用あるいは安全性上の見地から特に好ましく
は、例えば以下の化合物を挙げることができる。 (1) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロキ
シプロピル)フェニル]イソキノリン (2) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキ
シプロピル)フェニル]イソキノリン (3) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキ
シブチル)フェニル]イソキノリン (4) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキ
シエトキシ)フェニル]イソキノリン (5) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メトキシ
エトキシ)フェニル]イソキノリン (6) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-フルオロ
エトキシ)フェニル]イソキノリン (7) 3-[4-(2-シアノエトキシ)フェニル]-1-(4-エチルピ
ペラジン-1-イル)イソキノリン (8) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシ
エトキシフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン (9) (4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロキシ
エトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (10) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
キシプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (11) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシ)プロポキシフェニ
ル]-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジ
ン
【００３４】なお本発明にかかる縮合ピリジン誘導体に
おいては、立体異性体が存在することもあるが、本発明
は限定されずいずれか一方の立体異性体でもよく、混合
物であってもよい。また幾何異性体についても同様に限
定されず、いずれか一方あるいは混合物であってもよ
い。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定
されず、いずれかの結晶形単一あるいは混合物であって
もよく、無水物以外に水和物であってもよい。
【００３５】また本発明における薬理学的に許容される
塩とは、本発明にかかる縮合ピリジン誘導体と塩を形成
するものであれば限定されないが、具体的には例えば塩
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、過塩素酸塩、リン酸塩などの無機酸の付加塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などの
有機酸の付加塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸
塩、カンファースルホン酸塩などのスルホン酸の付加
塩、アミノ酸の付加塩などを挙げることができ、好まし
くは塩酸塩、シュウ酸塩である。
【００３６】続いて本発明化合物の一般的製法について
述べるが、他の合成ルートでも製造可能であり、これら
には限定されない。(1) 本発明にかかる縮合ピリジン化合物(I)の一般式に
おいて、環Ａがベンゼン環である場合 イソキノリン-1-オン誘導体(III)を、ハロゲン化剤と反
応させて1-ハロゲン化イソキノリン誘導体(IV)とし、次
いでピペラジンまたは1-置換ピペラジンと反応させるこ
とにより得ることができる。（下式参照。式中、R3、
R31、R32、R33、nは前記と同様の意味を有する。Xはハロゲ
ン原子を意味する。）
【００３７】
【化２７】
【００３８】ここで、イソキノリン-1-オン誘導体(III)
の多くは公知化合物であり、工業原料あるいは試薬等と
して入手可能である。また公知文献記載の方法により製
造することもできる。イソキノリン-1-オン誘導体(III)
をハロゲン化する際も、常法に従って製造することがで
きる。ここで用いるハロゲン化剤の種類も限定されない
が、通常は、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リ
ン、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキザリル、
オキシ臭化リン、三臭化リン等が用いられ、中でもオキ
シ塩化リンが好ましい。1-ハロゲン化イソキノリン誘導
体(IV)と、ピペラジンまたは1-置換ピペラジンとの反応
も、N-アルキル化の常法に従って実施できる。このよう
にして得られた1-ピペリジルイソキノリン誘導体(V)
は、さらに置換基を化学修飾することにより、新たな1-
ピペリジルイソキノリン誘導体(V)に導くことも可能で
ある。
【００３９】(2) 本発明にかかる縮合ピリジン化合物
(I)の一般式において、環Ａがピリジン環である場合 この場合も前記(1)と同様に、ジヒドロピリドピリジン-
8-オン誘導体(VI)を、ハロゲン化剤と反応させて8-ハロ
ゲン化ピリドピリジン誘導体(VII)とし、次いでピペラ
ジンまたは1-置換ピペラジンと反応させることにより得
ることができる。（下式参照。式中、R3、R31、R32、R33、n
は前記と同様の意味を有する。Xはハロゲン原子を意味
する。）
【００４０】
【化２８】
【００４１】(3) 本発明にかかる縮合ピリジン化合物
(I)の一般式において、環Ａがチオフェン環である場合 この場合も前記(1)あるいは(2)と同様に、チエノピリジ
ン-7-オン誘導体(VIII)を、ハロゲン化剤と反応させて7
-ハロゲン化チエノピリジン誘導体(IX)とし、次いでピ
ペラジンまたは1-置換ピペラジンと反応させることによ
り得ることができる。（下式参照。式中、R3、R31、R32、R
33、nは前記と同様の意味を有する。Xはハロゲン原子を
意味する。）
【００４２】
【化２９】
【００４３】(4) 本発明にかかる縮合ピリジン化合物
(I)の一般式において、環Ａがフラン環である場合 この場合も前記(1)ないし(3)と同様に、フロピリジン-7
-オン誘導体(X)を、ハロゲン化剤と反応させて7-ハロゲ
ン化フロピリジン誘導体(XI)とし、次いでピペラジンま
たは1-置換ピペラジンと反応させることにより得ること
ができる。（下式参照。式中、R3、R31、R32、R33、nは前記
と同様の意味を有する。Xはハロゲン原子を意味す
る。）
【００４４】
【化３０】
【００４５】次に本発明化合物の投与剤型としては、例
えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル
剤などの経口製剤、軟膏、貼付剤、坐剤等の外用剤およ
び注射製剤が挙げられる。製剤化の際には、通常の製剤
担体を用いて常法により製造することができる。
【００４６】すなわち経口製剤を製造するには、縮合ピ
リジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩と賦形
剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒
剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
【００４７】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結
晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、
例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メ
チルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ト
ラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリ
オキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなど
が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、
結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カ
ルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色
剤としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティ
ングすることはもちろん差支えない。
【００４８】また注射用製剤を製造する際には、縮合ピ
リジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩にpH調
整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助
剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
【００４９】外用剤を製造する際の方法は限定されず、
常法により製造することができる。すなわち製剤化にあ
たり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、
化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能
である。
【００５０】使用する基剤原料として具体的には、例え
ば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級ア
ルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン
脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分
子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さら
に必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐
防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、
本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されな
い。また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流
促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、ア
ミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することも
できる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製
造にあたり設定される濃度になる量である。
【００５１】本発明における縮合ピリジン誘導体または
その薬理学的に許容される塩の臨床投与量は、症状、重
症度、年齢、合併症などによって異なり限定されず、ま
た塩の種類・投与経路などによっても異なるが、通常成
人１日あたり0.01mg〜1000mgであり、好ましくは0.1mg
〜500mgであり、さらに好ましくは0.5mg〜100mgであ
り、これを経口、静脈内、坐剤としてまたは経皮投与す
る。
【００５２】次に、本発明化合物のセロトニン1A、セロ
トニン2各受容体結合試験結果を発明の効果として、ま
たα1アドレナリン受容体結合試験結果を安全性の効果
として掲げる。なおセロトニン拮抗作用を有する化合物
が、痙性麻痺の治療・改善・予防剤あるいは筋緊張状態
を改善する中枢性筋弛緩剤となりうることは、例えば以
下の刊行物に記載されている。 (1) 医薬出版発行、最新医学事典第1版3刷、809頁、
「セロトニン」の項 (2) Williams & Wilkins発行、Stedman's Medical Dict
ionary 24th edition、1277頁、"serotonin"の項 (3) 神経進歩, 37(3),459-467,1993. (4) 医薬ジャーナル, 30(8),2030-2068,1994. (5) DN&P,5(8), 453-460,1992. (6) Annals of Neurology, 30(4),533-541,1991. またα1アドレナリン受容体結合能の低い化合物は、起
立性低血圧等、血圧に影響を与えにくく、より安全性の
高い薬剤である。
【００５３】
【発明の効果】セロトニン1A、セロトニン2、α1アドレ
ナリン各受容体結合試験 方法 （試薬）本試験においては以下の試薬を用いた。 1）セロトニンビノキサレート(5-HT binoxalate, シグ
マ社製) 2）メチセルギド・マレイン酸塩(Methysergide maleat
e, RBI社製)また、放射性標識化合物として以下の試薬
（NEN社製）を用いた。 3）[3H]8-ヒドロキシ-ジプロピルアミノテトラリン(8-O
H-DPAT) 4）[3H]ケタンセリン塩酸塩(Ketanserin hydrochlorid
e) 5) [3H]プラゾシン(Prazosin) これらの試薬および検体化合物のうち水に不溶性の化合
物はエタノールに溶解後、蒸留水で希釈してエタノール
濃度10%に調製した。また、メチセルギド・マレイン酸
塩は蒸留水に溶解して使用した。 （動物）6〜8週齢のSD系ラットを使用した。 （受容体源の調製）ラットをギロチンにより屠殺し大脳
を摘出した。海馬および皮質を分離し、海馬はセロトニ
ン1A、大脳皮質はセロトニン2の各受容体結合試験に用
いた。海馬については湿重量の50倍量、皮質については
10倍量の0.32Mのショ糖溶液によりテフロングラスホモ
ジナイザーを用いて均一にした後、1,000×gで10分間遠
心した。得られた上清をさらに20,000×gで20分間遠心
した。得られた沈渣を海馬については最初の湿重量の50
倍量、皮質については10倍量の50mMトリス-塩酸(pH7.4)
により再懸濁し、室温で30分間インキュベーションした
後、20,000×gで20分間遠心した。得られた沈渣をさら
に2回、同様に懸濁、遠心した。得られた沈渣を、海馬
については、最初の湿重量の100倍量、皮質については2
0倍量の50mMトリス-塩酸(pH7.4)溶液に懸濁し受容体画
分とした。受容体画分は用時まで-80℃で保存した。
【００５４】（[3H]8-ヒドロキシ-ジプロピルアミノテ
トラリン結合試験）海馬の受容体画分に、検体化合物と
0.5nMの[3H]8-ヒドロキシ-ジプロピルアミノテトラリン
を混ぜ、室温で30分間インキュベーションした。これを
セルハーベスターを用いてグラスフィルターで濾過し
た。50mMトリス-塩酸(pH7.4)でグラスフィルターを洗浄
後、液体シンチレーションカウンターで受容体に結合し
た放射活性を測定した。10μMのセロトニンビノキサレ
ート存在下で検出される結合を非特異的結合とした。
【００５５】（[3H]ケタンセリン結合試験）大脳皮質の
受容体画分に、検体化合物と0.3nMの[3H]ケタンセリン
を混ぜ、37℃で15分間インキュベーションした。これを
セルハーベスターを用いてグラスフィルターで濾過し
た。50mMトリス-塩酸(pH7.4)でグラスフィルターを洗浄
後、液体シンチレーションカウンターで受容体に結合し
た放射活性を測定した。1μMのメチセルギド存在下で検
出される結合を非特異的結合とした。IC5０値は、プロ
ビット法により算出し、Ki値は次式を用いて求めた。 Ki=IC5０／(1+ｃ/Kd) 式中、ｃは放射性リガンド濃度を、Kdはスキャッチャー
ド(Scatchard)解析により求めた放射性リガンドの受容
体に対する解離定数を示す。
【００５６】（[3H]プラゾシン結合試験）大脳皮質の受
容体画分に、検体化合物と約0.2nMの[3H]プラゾシンを
混ぜ、室温で60分間インキュベーションした。これをセ
ルハーベスターを用いてグラスフィルターで濾過した。
50mMトリス-塩酸(pH7.4)でグラスフィルターを洗浄後、
液体シンチレーションカウンターで受容体に結合した放
射活性を測定した。10μMのフェントラミン存在下で検
出される結合を非特異的結合とした。上記試験方法によ
り、本発明化合物代表例のセロトニン(5HT)1A、セロト
ニン(5HT)2各受容体結合能を評価した結果を以下に示す
(表中の実施例No.は、後掲の実施例のNo.に対応する)。
また抗セロトニン作用を有する陽性対照化合物として、
CyproheptadineおよびCyclobenzaprineも同時に比較し
た。
【００５７】 ─────────────────── 実施例 5HT1 5HT2 No. (nM) (nM) ─────────────────── 1 21.2 36.4 3 65 3.8 4 71 74.9 5 21 2.2 7 27.9 81.3 9 57 24.5 10 60 11 12 140 5.32 14 23 35 15 55.5 19.5 16 30 44 17 11.1 26.8 19 6.9 1.6 20 14.5 2.6 21 17.2 4.3 22 9.4 1.5 23 16.8 6.4 24 11.7 7.4 25 21.5 3.4 26 8.5 55 27 29.42 2.47 28 24.4 9.1 29 9.6 3.5 30 10.7 6.3 31 10.7 30.3 32 10.1 7.8 33 7.9 10.9 34 23.5 17.3 35 35.3 5.7 36 18.8 3.9 38 20.8 75.7 39 26 4.9 40 26.7 3.1 41 40.1 45.6 42 33.1 4.4 43 29.3 66.6 44 55.4 9 45 45 1.1 46 58 12.7 47 25.3 2.6 50 25.2 21.9 51 102.77 1.87 52 23.5 0.6 53 61.25 1.78 54 62.1 4.9 55 10.4 15.3 56 37.4 59.5 57 57.2 4.6 58 23.3 18.7 59 16.3 14.3 60 21.3 9.1 61 11.7 8.2 62 14.8 4 63 18.1 0.84 64 86.99 8.5 65 60.1 33.5 66 52.7 21.6 67 27.3 6.6 68 30.9 94.1 69 17.2 17.3 70 23.3 5.5 71 2 1.5 72 15 3.6 73 13 3.3 74 4.6 7.7 75 7.7 10 76 5.7 8.9 77 13.6 90.5 78 0.56 1.9 79 5.8 23 80 0.8 16.3 81 1.1 15.1 82 0.2 10.8 83 75.6 4.3 84 72.1 0.9 85 18.7 9.7 86 11.7 5.3 87 16.9 17 88 9.4 11.7 89 6.3 10 90 4.5 12.9 91 1.1 1.6 92 0.9 0.7 93 10.8 56.7 94 6.4 41.2 95 7.8 21.2 96 138.4 0.1 97 34.7 13.3 98 61.6 2.7 99 3.5 6.2 100 12.7 5.6 102 129.36 132.01 104 108.71 100.93 106 70 30.6 108 156.65 33.76 110 58.62 108.98 111 10.28 89.9 114 167.03 49.89 122 40.1 19.9 123 34 29.1 125 27.1 6.9 126 26.4 5.7 128 22.2 3 129 21.6 18.4 130 24.4 17 131 6.4 5.8 132 1.5 23.4 133 2.9 6.2 134 4.9 12.4 135 3.4 18.9 136 3.7 11.6 137 7.2 32.5 138 13.5 5.5 139 2.7 5.1 140 22.1 36.7 141 2.9 20.4 142 3.3 15.2 143 2.2 17.4 144 4.8 12.4 145 7.5 3.7 146 170.5 2.9 147 6.5 1.7 148 6.33 7.85 149 37.2 21.8 150 10.7 0.8 151 7 79.2 152 6.1 12.4 153 12.9 1.5 154 1.6 8.8 155 19.98 4.34 156 10.93 0.01 157 29.7 4.9 158 0.41 1.08 159 0.65 13.25 160 22.2 0.7 161 10.7 23.8 162 10.7 84.7 163 25.1 19.2 164 9.38 11.88 165 32.58 25.38 166 81.89 11.49 170 3 25.4 171 4.7 21.9 172 4.7 36.2 173 3.9 4.8 174 29.1 7.3 176 154.55 12.38 177 45 0.5 178 56.4 0.2 179 5.3 0.4 181 17.9 6.7 182 10 15.89 183 14.1 3.36 184 30.85 122.2 185 21.21 2 186 2.83 4.5 187 9.81 2.53 188 4.47 106.9 189 37.17 0.44 190 35 3.85 191 12.98 0.93 192 66.74 7.85 194 11.21 33.72 195 22.96 37.22 １９６ 66.74 6.44 197 70.69 4.26 198 45.5 9.08 199 3.27 3.8 200 77.3 7.33 201 35.9 2.96 202 14.61 2.22 203 5.5 0.52 204 25.46 18.54 205 33.15 0.98 206 77.12 2.59 207 22.23 17.95 208 91.61 7.62 209 3.28 2.35 210 6.56 3.95 211 5.17 40.2 213 21.1 31.82 214 15.59 7.59 215 51.93 20.86 216 16.55 15.53 219 2.99 5.92 220 0.53 2.01 233 200 1.97 234 128.78 1.11 243 13 6.7 244 27.14 78.55 245 109.44 72.17 246 86.99 13.91 247 25.08 28.72 248 42.98 31.57 249 37.96 28.08 250 122.76 7.67 253 75.37 5.98 254 59.73 29.18 255 75.37 40.04 256 9.22 19.48 257 12.58 23.23 258 24.72 35.1 259 9.26 18.86 260 67.79 0.54 261 53.74 0.06 262 9.04 0.25 263 6.42 0.89 264 61.35 3.34 265 9.73 113.91 266 97.26 13.78 267 10.39 68.74 268 16.51 85.99 269 15.53 58.38 270 42.98 30.32 272 159.51 22.45 273 51.44 9.11 276 159.51 0.45 277 71.36 52.06 278 41.28 4.61 279 76.43 1.44 281 15.03 16.92 282 10.79 6.46 283 5.71 6.43 284 91.86 75.86 285 22.18 1.96 286 6.95 3.95 287 27.91 0.87 288 80.94 0.14 290 54.87 1.35 291 43.3 1.44 292 68.62 22.45 298 1.72 5.37 299 0.37 30.14 300 0.49 9.06 301 9.15 12.73 302 0.53 30 303 0.53 44.42 304 15.44 19.42 305 18.47 33.12 306 47.73 0.82 307 7.7 11.47 308 6.49 19.46 309 91 0.01 310 4.4 10.18 317 12.24 105.36 329 31.6 73.6 331 23.6 5.9 332 13.9 12.1 333 17.1 6.1 335 60.1 20.3 336 45.7 2.6 337 25.7 5.6 338 14.1 61.9 339 214 18.9 340 26.0 20.7 342 6.2 14.9 343 35.7 5.7 344 10.7 35.9 345 11.3 1.4 346 31.8 41.7 347 8.0 24.2 348 11.0 1.6 349 3.2 5.0 350 2.6 16.7 351 15.7 6.4 352 4.0 54.6 353 1.1 0.24 354 3.0 1.3 355 2.6 4.9 356 2.1 24.2 357 2.8 0.58 358 6.4 19.1 359 6.1 3.2 360 2.0 1.5 361 3.5 2.6 362 4.5 24.1 363 3.5 0.61 364 21.7 3.9 365 26.2 9.9 366 3.8 7.2 ３６７ 55.2 3.3 368 32.0 9.1 369 28.2 2.5 370 23.9 3.4 371 41.0 4.3 374 44.5 24.7 375 30.5 7.6 376 19.5 6.3 377 28.5 16.5 378 42.7 95.2 380 31.2 23.0 381 11.1 27.3 383 7.4 3.4 384 27.3 0.1 385 14.8 21.6 386 8.9 2.4 387 25.1 24.7 388 21.5 0.7 389 14.2 7.3 390 7.5 11.1 391 3.6 12.8 393 13.1 1.8 394 10.7 32.9 395 37.3 4.8 396 50.4 2.6 397 53.3 0.9 398 8.0 5.9 399 53.0 17.2 401 31.3 3.4 402 23.7 2.1 403 28.35 0.78 404 18.76 1.07 405 22.6 10.2 406 2-Benzyloxy 46.0 88.1 2-chloro 12.2 11.1 407 17.8 26.1 408 19.8 36.3 409 16.4 9.7 410 21.1 2.1 412 19.1 41.4 414 17.3 4.2 415 3.6 11.6 416 31.2 0.7 417 13.4 4.5 418 54.5 17.4 419 94.8 16.4 420 117.4 22.4 421 9.47 129.2 422 5.32 175.3 423 9.81 332.47 424 61.6 1.93 425 320.58 2.55 426 132.70 7.10 427 80.94 300.37 430 2.48 11.68 431 1.98 2.11 432 1.98 28.48 433 20.63 3.53 434 64.88 60.48 435 61.18 1.14 436 8.64 26.03 437 30.49 18.11 438 62.94 18.83 439 44.18 6.03 440 21.83 0.72 441 15.23 0.41 442 23.23 2.66 443 10.24 1.85 444 43.16 11.98 445 5.46 90.37 446 12.20 29.96 448 22.60 345.80 449 24.04 43.79 450 6.89 15.16 451 7.72 37.86 452 19.61 7.04 453 22.18 45.39 454 67.41 26.53 455 50.33 39.99 456 63.33 16.21 457 63.33 280.93 458 75.37 93.12 459 107.86 60.15 460 5.32 175.3 461 0.17 15.21 462 4.83 2.84 463 6.98 20.86 464 47.81 1.40 465 6.28 7.11 466 49.8 1.0 467 20.55 93.11 ─────────────────── Cyproheptadine 29.5 1.68 Cyclobenzaprine 25 29 ───────────────────
【００５８】続いて、上記試験方法により、本発明化合
物代表例のα1アドレナリン受容体結合能を評価した結
果を下表に示す（表中の実施No.は、後掲の実施例のNo.
に対応する）。
【００５９】 ───────────── 実施例 α1 No. (nM) ───────────── 1 ＞2000 7 521 12 4111 19 373 20 868 21 636 22 3095 23 1253 29 668 32 500 33 758 36 1220 42 2450 45 1220 52 555 63 252 70 1260 73 699 109 ＞2000 123 553 126 382 139 374 160 536 173 284 179 208 181 920 183 577 185 741 187 969 200 755 202 ＞2000 220 3803 242 1788 259 405 281 345 286 305 289 1306 300 ＞2000 331 721.5 393 241.8 416 173.5 Cyproheptadine 1900 ─────────────
【００６０】上記結果から、本発明にかかる縮合ピリジ
ン誘導体は、セロトニン拮抗作用を有する、臨床上有用
性および安全性が高い医薬、特に痙性麻痺の治療・改善
・予防剤あるいは筋緊張状態を改善する中枢性筋弛緩剤
として有用であるであることが示された。さらに本願発
明化合物は、α1アドレナリン受容体結合能が低く、血
圧に影響を与えにくく、より安全性の高い薬剤であるこ
とも明らかである。
【００６１】続いて本発明を具体的に説明するため、以
下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。
【００６２】
【実施例】実施例１ 3-(4-ベンジルオキシブチル)-1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン・二塩酸塩の
合成 (1-1) 2-[2-(4-ベンジルオキシブチル)エチニル]-5-メ
トキシベンズアルデヒド
【化３１】 6-ベンジルオキシ-1-ヘキシン(5.60g)と2-ブロモ-ベン
ズアルデヒド(2.90g)をジメチルホルムアミド(30ml)
中、ジクロロ-ビス-トリフェニルホスフィンパラジウム
(0.40g)、ヨウ化第一銅(0.20g)、トリエチルアミン(2.5
ml)存在下、窒素雰囲気中50℃で6時間反応させた。反応
液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製し
て、淡黄色油状の標題化合物 2.60gを得た。
【００６３】(1-2) 3-(4-ベンジルオキシブチル)イソ
キノリン-2-オキシド
【化３２】 2-[2-(4-ベンジルオキシブチル)エチニル]-5-メトキシ
ベンズアルデヒド(2.60g)、ヒドロキシルアミン・塩酸塩
(0.63g)、酢酸ナトリウム(0.78g)をエタノール(30ml)
中、60℃で2時間反応させた。反応混合物に炭酸カリウ
ム(2.0g)、水(5ml)を加え12時間加熱還流した。反応液
を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出、飽和食塩水
で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)
で精製して、褐色アモルファス状の標題化合物 2.0gを
得た。
【００６４】(1-3) 3-(4-ベンジルオキシブチル)-1-(4
-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
【化３３】 3-(4-ベンジルオキシブチル)イソキノリン-2-オキシド
(2.0g)とオキシ塩化リン(5ml)を、110℃で2時間反応さ
せた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和炭
酸水素ナトリウム水を加えて、有機層を水、飽和食塩水
で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去した。黄色油状物として得た1-クロロ-3-(4-
ベンジルオキシブチル)イソキノリンを、N-エチルピペ
ラジン(5ml)、炭酸カリウム(0.5g)と120℃で5時間反応
させた。反応液を冷却し、酢酸エチルと水を加えて分配
した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノー
ル系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物遊離体 1.32
gを得た。
【００６５】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17( t,J=7.2Hz,3
H)、1.64-1.75(m,2H)、1.80-1.92(m,2H)、2.54(q,J=7.2Hz,
2H)、2.74(m,4H)、2.80(t,J=7.2Hz,2H)、3.41-3.56(m,4H)、
4.49(s,2H)、7.02(s,1H)、7.22-7.36(m,5H)、7.40(t,J=8.0
Hz,1H)、7.53(t,J=8.0Hz,1H)、7.64(d,J=8.0Hz,2H)、8.01
(d,J=8.0Hz,2H). MS(FAB) m/z 404(M+H)+.
【００６６】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色アモルファ
ス粉末状の標題化合物 1.14gを得た。
【００６７】実施例２ 1-(1-メチルピペラジン-4-イ
ル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリンの合成
【化３４】 1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(526mg)
と1-メチルピペラジン(4.4ml)を120℃で一晩撹拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレ
ン／メタノール系)で精製した。これを常法により塩酸
塩とし、再結晶(エタノール)し、薄黄色結晶の標題化合
物塩酸塩 320mgを得た。(収率；40%)
【００６８】塩酸塩: 融点； 134-136℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 2.86(3H,d,J=4.4H
z)、3.26-3.44(4H,m)、3.54(2H,d,J=11.6Hz)、3.80(3H,s)、
3.97(2H,d,J=11.6Hz)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.55(1H,dd
d,J=8.2Hz,6.8Hz,1.2Hz)、7.70(1H,ddd,J=8.2Hz,6.8Hz,
1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8.4Hz)、7.98(1H,s)、8.06(1H,d,J=
8.4Hz)、8.13(2H,d,J=8.8Hz). ESI-Mass； 334(MH+).
【００６９】実施例３ 1-(1-メチルピペラジン-4-イ
ル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリ
ンの合成 (3-1) 1-(1-メチルピペラジン-4- イル)-3-(4-ヒドロキ
シフェニル)イソキノリン
【化３５】 1-(1-メチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシ-1-フェ
ニル)イソキノリン(2.07g)に47%臭化水素酸(28ml)加
え、6時間半加熱還流した。放冷後、5N水酸化ナトリウ
ムで塩基性(pH=10)としクロロホルムで抽出し、有機層
を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。メタノールを加
えて不溶物を濾取・乾燥して、薄赤色固体の標題化合物
946mgを得た。(収率；50%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.28(3H,s)、2.60(4H,
br-s)、3.40(4H,br-s)、6.85(2H,d,J=8.8Hz)、7.48(1H,dd,
J=8Hz,7Hz)、7.63(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.79(1H,s)、7.86(1
H,d,J=8Hz)、8.00(1H,d,J=8Hz)、8.01(2H,d,J=8.8Hz)、9.6
2(1H, s).
【００７０】(3-2) 1-(1-メチルピペラジン-4-イル)-3
-[4-(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]イソキノ
リン
【化３６】 1-(1-メチルピペラジン-4-イル)-3-(4-ヒドロキシ-1-フ
ェニル)イソキノリン(320mg)をN,N-ジメチルホルムアミ
ド(5ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(48mg)
を加え、室温で1時間撹拌した。再び氷冷し、2-ブロモ
酢酸エチル(166ml)加え6時間撹拌した。反応混合物を酢
酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO４)、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、薄黄色
油状の標題化合物 171mgを得た。(収率；40%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.31 (3H,t,J=7.2H
z)、2.41(3H,s)、2.71(4H,t,J=4.4Hz)、3.56(4H,t,J=4.4H
z)、4.28(2H,q,J=7.2Hz)、4.67(2H,s)、7.01(2H,d,J=8.8H
z)、7.43(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,
7Hz,1.2Hz)、7.60(1H,s)、7.75(1H,d,8Hz)、8.04(1H,d,J=8
Hz)、8.11(2H,d,8.8Hz).
【００７１】(3-3) 1-(1-メチルピペラジン-4-イル)-3
-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン
【化３７】 1-(1-メチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(エトキシカルボ
ニルメトキシ)フェニル]イソキノリン(320mg)をテトラ
ヒドロフラン(5ml)に溶解し、氷冷下、水素化アルミニ
ウムリチウム(16mg)加え5分間撹拌した。反応混合物
に、水(16ml)、5N水酸化ナトリウム(16ml)、水(48ml)を
順次加え、酢酸エチルで希釈してセライト濾過後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(塩化メチレン／メタノール系)で精製した。これを常法
により塩酸塩とし、再結晶(エタノール)し、黄色結晶の
標題化合物塩酸塩 105mgを得た。(収率；50%) 塩酸塩: 融点； 131-133℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 2.85(3H,d,J=4.4H
z)、3.36(1H,t,J=11Hz)、3.38(1H,t,J=11Hz)、3.42(1H,t,J
=12.6Hz)、3.45(1H,t,J=12.6Hz)、3.54(2H,d,J=11Hz)、3.7
3(2H,t,J=5Hz)、3.96(1H,d,J=12.6Hz)、4.04(2H,t,J=5H
z)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2H
z)、7.70(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8Hz)、
7.97(1H,s)、8.06(1H,d,J=8Hz)、8.12(2H,d,J=8.8Hz)、10.
95(1H,br-s). ESI-Mass； 364(MH+).
【００７２】実施例４ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキノリン・
二塩酸塩の合成
【化３８】 実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(1.0g)と4-
トリフルオロメチルベンゾニトリル(1.15g)を反応させ
て得た、3-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキノリ
ン-1-オンをオキシ塩化リン(10ml)に加え、110℃で3時
間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと
水を加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、得られた1-クロロ-3-(4-トリフルオ
ロメチルフェニル)イソキノリンを、N-エチルピペラジ
ン(10ml)と120℃で5時間反応させた。反応液を減圧濃縮
し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色
油状の標題化合物遊離体を得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.6Hz,3H)、
2.57(q,J=7.6Hz,2H)、2.78(m,4H)、3.60(m,4H)、7.50(br-
t,1H)、7.62 (br-t,1H)、7.71(d,J=8.4Hz,2H)、7.74(s,1
H)、7.81(d,J=8.4Hz,1H)、8.09(br-d,1H)、8.26(d,J=8.4H
z,2H).
【００７３】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物 0.19gを得た。 塩酸塩: 融点； 131-133℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、3.19-3.27(m,2H)、3.30-3.41(m,2H)、3.52-3.65(m,4
H)、4.02(br-d,2H)、7.67(ddd,J=8.4,7.2,1.2Hz,2H)、7.79
(ddd,J=7.6,7.2,0.8Hz,1H)、7.88(d,J=8.4Hz,1H)、8.04
(d,J=7.6Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.25(s,2H)、8.16
(d,J=8.4Hz,1H)、11.27(br-s,1H). MS(FAB) m/z 416(M+H)+.
【００７４】実施例５ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-[4-(1-フルオロプロピル)フェニル]イソキノリン
・塩酸塩の合成
【化３９】 実施例19で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-
(1-ヒドロキシプロピル)フェニル]イソキノリン(0.53g)
の塩化メチレン(30ml)溶液に-78℃でジエチルアミノサ
ルファー・トリフルオリド(0.27g)を加え、1時間撹拌
後、室温に戻した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
と酢酸エチルを加え分液した。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製
し(0.38g)、さらに常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末
状の標題化合物 0.36gを得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.01(t,J=7.2Hz,3H)、
1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.82-2.10(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,
2H)、2.76(m,4H)、3.59(m,4H)、5.35-5.50(m,1H)、7.42(t,J
=8.0Hz,2H)、7.45(t,J=8.0Hz,1H)、7.58(t,J=8.0Hz,2H)、
7.68(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、
8.17(d,J=8.0Hz,2H).
【００７５】塩酸塩: 融点； 147-149℃ MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【００７６】実施例６ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-(2-ヒドロキシフェニル)イソキノリンの合成
【化４０】 実施例8で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-メ
トキシフェニル)イソキノリン(0.38g)を48%臭化水素酸
(15ml)に溶解し、120℃で1.5時間反応させた。反応液を
半量に減圧濃縮し、氷冷した。析出した沈殿物をろ取
し、少量の氷水で洗浄した。沈殿物を2N水酸化ナトリウ
ム水溶液で処理した後、沈殿物をろ取し、水、エーテル
／n-ヘキサンで洗浄して、標題化合物の遊離体 0.23gを
得た。遊離体 70mgを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉
末状の標題化合物塩酸塩 71mgを得た。 塩酸塩: 融点； 228-230℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.30(m,2H)、3.36-3.52(m,4H)、3.63-3.70(m,2
H)、3.90-4.08(m,2H)、6.95(d,J=8.0Hz,2H)、6.95(t,J=8.0
Hz,1H)、7.65(t,J=8.0Hz,2H)、7.80(t,J=8.0Hz,2H)、8.00-
8.09(m,2H)、8.15(d,J=8.0Hz,2H)、8.27(s,1H). MS(FAB) m/z 334(M+H)+.
【００７７】実施例７ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリンの合成
【化４１】 実施例10で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-
メトキシフェニル)イソキノリン(1.50g)を48%臭化水素
酸(15ml)に溶解し、120℃で1.5時間反応させた。反応液
を半量に減圧濃縮し、氷冷した。析出した沈殿物をろ取
し、少量の氷水で洗浄した。沈殿物を2N水酸化ナトリウ
ム水溶液で処理した後、沈殿物をろ取し、水、エーテル
／n-ヘキサンで洗浄後、温風乾燥して標題化合物 1.08g
を得た。(収率；75%) 遊離体: 融点； 204-206℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.08(t,J=7.2Hz,3
H)、2.38-2.52(m,2H)、2.68(br,4H)、3.42(br,4H)、6.87(d,
J=8.8Hz,2H)、7.51(ddd,J=8.0,7.2,0.8Hz,1H)、6.87(ddd,
J=8.0,7.2,0.8Hz,1H)、7.82(s,1H)、7.88(d,J=8.0Hz,1H)、
8.02-8.06(m,1H)、8.03(d,J=8.8Hz,2H)、9.66(s,1H). MS(FAB) m/z 334(M+H)+.
【００７８】実施例８ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-(2-メトキシフェニル)イソキノリン・二塩酸塩の
合成
【化４２】 実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(2.30g)と2-
メトキシベンゾニトリル(2.0g)を反応させて得た3-(2-
メトキシフェニル)イソキノリン-1-オンに、オキシ塩化
リン(10ml)を加え、100℃で2時間加熱した。反応液を減
圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加え分液した。有機
層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、得られた1-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)イソキ
ノリンを、N-エチルピペラジン(10ml)と120℃で8時間反
応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水
を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタ
ノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離
体を得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=8.0Hz,3H)、
2.56(q,J=8.0Hz,2H)、2.75(m,4H)、3.55(m,4H)、3.93(s,3
H)、7.02(d,J=9.4Hz,1H)、7.10(t,J=9.4Hz,1H)、7.32(br-
t,1H)、7.45(t,J=9.4Hz,1H)、7.58(t,J=9.2Hz,1H)、7.78
(d,J=9.2Hz,1H)、7.98(s,1H)、8.08(d,J=9.2Hz,1H)、8.15
(d,J=4.5Hz,1H).
【００７９】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物 0.42gを得た。 塩酸塩: 融点； 133-135℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.19-3.26(m,2H)、3.29-3.41(m,2H)、3.53-3.65(m,4
H)、3.90(s,3H)、3.97(br-d,2H)、7.11(br-t,1H)、7.19(d,J
=8.0Hz,1H)、7.42(br-t,1H)、7.65(br-t,1H)、7.78(br-t,1
H)、7.98(d,J=8.0Hz,2H)、8.06(s,1H)、8.15(d,J=8.8Hz,1
H)、11.30(br-s,1H). MS(FAB) m/z 348(M+H)+.
【００８０】実施例９ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-(3-メトキシフェニル)イソキノリン・二塩酸塩の
合成
【化４３】 実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(1.49g)と3-
メトキシベンゾニトリル(1.33g)を反応させて得た3-(4-
メトキシフェニル)イソキノリン-1-オンを、実施例10-2
に従ってオキシ塩化リン(10ml)と反応させ、1-クロロ-3
-(3-メトキシフェニル)イソキノリンを得た。次いで、N
-エチルピペラジン(10ml)と120℃で6時間反応させた。
反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で
精製して、淡黄色油状の標題化合物遊離体を得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.6Hz,3H)、
2.55(q,J=7.6Hz,2H)、2.76(m,4H)、3.58(m,4H)、3.90(s,3
H)、6.93(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、7.37(t,J=8.4Hz,1H)、7.45
(br-t,1H)、7.59(br-t,1H)、7.69(s,1H)、7.70-7.75(m,1
H)、7.77-7.82(m,2H)、8.17(d,J=8.0Hz,1H).
【００８１】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物 0.27gを得た。 塩酸塩: 融点； 108-110℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.27(m,2H)、3.35(q,J=7.2Hz,2H)、3.52-3.66(m,
4H)、3.87(s,3H)、3.96-4.04(m,2H)、7.01(br-d,1H)、7.44
(t,J=8.0Hz,1H)、7.63(br-t,1H)、7.73-7.82(m,3H)、8.10
(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(s,1H)、8.13(d,J=8.4Hz,1H)、11.25
(br-s,1H). MS(FAB) m/z 348(M+H)+.
【００８２】実施例１０ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリンの合成 (10-1) 3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1-オン
【化４４】 N-メチル-o-トルアミド(4.47g)のTHF(100ml)溶液に、1.
6M n-BuLi(40ml,2.2当量)を窒素雰囲気下、0℃で滴下し
た。2時間撹拌した後、溶液をドライアイス／アセトン
浴で-70℃に冷却し、アニソール(4.0g)を一度に加え
た。ドライアイス／アセトン浴をはずし、反応混合物を
室温に戻した。3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液
とエーテルを加え、さらに1時間撹拌した。析出した白
色沈殿物をろ取し、水、エーテル、n-ヘキサンの順に洗
浄した。これを乾燥して標題化合物1.72gを得た。(収
率；24%)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) (ppm) 3.84(s,3
H)、6.85(s,1H)、7.05(d,J=8.4Hz,2H)、7.46(m,1H)、7.69
(s,1H)、7.65-7.72(m,1H)、7.78(d,J=8.4Hz,2H)、8.20(d,J
=8.0Hz,1H).
【００８３】(10-2) 1-クロロ-3-(4-メトキシフェニ
ル)イソキノリン
【化４５】 3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1-オン(1.70g)を
オキシ塩化リン(10ml)に加え、110℃で3時間加熱した。
反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。
有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル／ヘキサン系)で精製して、白色粉末状の標題
化合物 1.76gを得た。(収率；96%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.87(s,3H)、7.02(d,J
=8.4Hz,2H)、7.61(br-t,1H)、7.71(br-t,1H)、7.84(d,J=8.
0Hz,1H)、7.92(s,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,2H)、8.32(d,J=8.0
Hz,1H).
【００８４】(10-3) 1-(4-エチルピペラジン -1-イル)-
3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
【化４６】 1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(0.89
g)、N-エチルピペラジン(0.86g)、炭酸カリウム(1.10g)
の混合物をジメチルホルムアミド(20ml)中、90℃で12時
間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え
酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メ
チレン／メタノール系)で精製して、淡褐色油状の標題
化合物 1.02gを得た。(収率；88%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.59(br,4H)、3.87(s,
3H)、7.00(d,J=8.4Hz,2H)、7.43(t,J=8.0Hz,1H)、7.56(t,J
=8.0Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=
8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,2H).
【００８５】実施例１１ 3-(2,3-ジメトキシフェニル )
-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン・二塩酸
塩の合成
【化４７】 実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(1.49g)と2,
3-ジメトキシベンゾニトリル(1.63g)を反応させて得た3
-(2,3-ジメトキシフェニル)イソキノリン-1-オンを、オ
キシ塩化リン(10ml)に加え、110℃で3時間加熱した。反
応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有
機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、得られた1-クロロ-3-(2,3-ジメトキシフェニル)イ
ソキノリンを、N-エチルピペラジン(15ml)と120℃で5時
間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル
と水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／
メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物遊
離体を得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(m,4H)、3.55(m,4H)、3.78(s,3
H)、3.92(s,3H)、6.94(d,J=7.5Hz,1H)、7.16(t,J=7.5Hz,2
H)、7.47(dt,J=7.6,1.2Hz,1H)、7.56-7.19(m,2H)、7.78(d,
J=7.6Hz,2H)、7.96(s,1H)、8.10(d,J=7.6Hz,1H).
【００８６】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物 0.19gを得た。 塩酸塩: 融点； 122-123℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.27(m,2H)、3.35(q,J=7.2Hz,2H)、3.53(br-t,2
H)、3,62(br-d,2H)、3.74(s,3H)、3.88(s,3H)、3.94(br-d,2
H)、7.14(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、7.20(t,J=8.0Hz,1H)、7.49
(dd,J=8.4,1.6Hz,1H)、7.65(t,J=7.2Hz,1H)、7.77(t,J=7.
2Hz,1H)、7.97(s,1H)、8.00(d,J=8.4 Hz,1H)、8.15(d,J=8.
4Hz,1H)、11.19(br-s,1H). MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【００８７】実施例１２ 3-(2,4-ジメトキシフェニル )
-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン・二塩酸
塩の合成
【化４８】 実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(2.20g)と2,
4-ジメトキシベンゾニトリル(2.40g)を反応させて得た3
-(2,4-ジメトキシフェニル)イソキノリン-1-オンに、オ
キシ塩化リン(10ml)を加え、100℃で1時間加熱した。反
応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有
機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、得られた1-クロロ-3-(2,4-ジメトキシフェニル)イ
ソキノリンを、N-エチルピペラジン(15ml)と110℃で12
時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチ
ルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン
／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物
遊離体を得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(m,4H)、3.55(m,4H)、3.85(s,3
H)、3.91(s,3H)、6.57(d,J=4.0Hz,1H)、6.64(dd,J=8.8,4.0
Hz,1H)、7.43(t,J=8.0Hz,1H)、7.56(t,J=8.0Hz,1H)、7.77
(d,J=8.0Hz,1H)、7.95(s,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.13
(d,J=8.8Hz,1H).
【００８８】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物 0.12gを得た。 塩酸塩: 融点； 145-148℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.36(t,J=7.4Hz,3
H)、3.35(q,J=7.4Hz,2H)、3.44-3.55(m,2H)、3.64-3.75(m,
2H)、3.77-3.88(m,2H)、3.84(s,3H)、3.86(s,3H)、4.17-4.2
6(m,2H)、6.66(br-s,1H)、6.67-6.82(m,1H)、7.57(dd,J=8.
4,1.2Hz,1H)、7.66-7.74(m,2H)、7.88-7.84(m,2H)、8.08(b
r-d,1H). MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【００８９】実施例１３ 3-(2,5-ジメトキシフェニル )
-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン・二塩酸
塩の合成
【化４９】 実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(1.64g)と2,
5-ジメトキシベンゾニトリル(1.80g)を反応させて得た3
-(2,5-ジメトキシフェニル)イソキノリン-1-オン(0.61
g)を、実施例10-2に従い、オキシ塩化リン(10ml)と反応
させ、1-クロロ-3-(2,5-ジメトキシフェニル)イソキノ
リンを得た。これをN-エチルピペラジン(15ml)と100℃
で8時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸
エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化
メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標
題化合物遊離体を得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(m,4H)、3.55(m,4H)、3.86(s,3
H)、3.88(s,3H)、6.88(dd,J=8.1,2.4Hz,1H)、6.96(t,J=8.1
Hz,1H)、7.46(br-t,1H)、7.57(br-t,1H)、7.76-7.84(m,1
H)、8.04(s,1H)、8.08(s,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H).
【００９０】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物 0.55gを得た。 塩酸塩: 融点； 189-191℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、3.19-3.28(m,2H)、3.36(q,J=7.2Hz,2H)、3.48(br-t,2
H)、3.63(br-d,2H)、3.79(s,3H)、3.86(s,3H)、3.97(br-d,2
H)、6.98(dd,J=8.0,3.2Hz,1H)、7.12(d,J=9.2Hz,1H)、7.61
-7.66(m,2 H)、7.51(t,J=7.2Hz,1H)、7.97(d,J=8.4Hz,1
H)、8.12(s,1H)、8.11-8.16(m,1H)、10.73(br-s,1H). MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【００９１】実施例１４ 3-(3,4-ジメトキシフェニル )
-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン・二塩酸
塩の合成
【化５０】 実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(2.60g)と3,
4-ジメトキシベンゾニトリル(2.83g)を反応させて得た3
-(3,4-ジメトキシフェニル)イソキノリン-1-オン(0.98
g)を、オキシ塩化リン(15ml)と80℃で3時間加熱した。
反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。
有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、得られた1-クロロ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)
イソキノリンを、N-エチルピペラジン(15ml)と100℃で5
時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチ
ルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン
／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物
遊離体を得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.19(t,J=7.2Hz,3H)、
2.78(m,4H)、3.59(m,4H)、3.95(s,3H)、4.01(s,3H)、6.98
(d,J=8.4Hz,1H)、7.45(ddd,J=8.0,7.2,1.2Hz,1H)、7.58(d
dd,J=8.0,7.2,1.2Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.72(dd,J=8.4,2.
0Hz,1H)、7.78(br-d,J=8.0Hz,1H)、7.84(d,J=2.0Hz,1H)、
8.07(br-d,J=8.0Hz,1H).
【００９２】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物 1.38gを得た。 塩酸塩: 融点； 125-126.5℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.6Hz,3
H)、3.27(q,J=7.6Hz,2H)、3.30(br-t,2H)、3.45(br-t,2H)、
3.68(br-d,2H)、3.74(s,3H)、3.78(s,3H)、3.98(br-d,2H)、
6.83(d,J=8.4Hz,1H)、7.06(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.09(d,
J=2.0Hz,1H)、7.29(s,1H)、7.59(br-t,1H)、7.65(br-d,1
H)、7.76(br-t,2H)、7.90(br-d,1H). MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【００９３】実施例１５ 3-(3,5-ジメトキシフェニル )
-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン・二塩酸
塩の合成
【化５１】 実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(1.49g)と3,
5-ジメトキシベンゾニトリル(1.63g)を反応させて得た3
-(3,5-ジメトキシフェニル)イソキノリン-1-オンを、オ
キシ塩化リン(10ml)に加え、100℃で3時間加熱した。反
応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有
機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去
した。得られた1-クロロ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)
イソキノリンを、N-エチルピペラジン(15ml)と120℃で4
時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチ
ルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン
／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物
遊離体を得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(m,4H)、3.58(m,4H)、3.90(s,3
H)、6.51(d,J=2.4Hz,1H)、7.35(br-d,2H)、7.45(br-t,1H)、
7.59(br-t,1H)、7.67(s,1H)、7.79(d,J=7.6Hz,2H)、8.07
(d,J=7.6Hz,1H).
【００９４】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、標題化合物を黄
色粉末として得た(0.51g)。 塩酸塩: 融点； 121-123℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.27(m,2H)、3.34(q,J=7.2Hz,2H)、3.48-3.58(m,
2H)、3.63(br-d,2H)、3.85(s,3H)、4.00(br-d,2H)、6.57(d
d,J=2.4Hz,1H)、7.44(dx2,J=2.4Hz,2H)、7.62(br-t,1H)、
7.62(br-t,1H)、8.00(br-d,1H)、8.12(br-d,1H)、8.14(s,1
H)、11.02(br-s,1H). MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【００９５】実施例１６ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-(2,4,5-トリメトキシフェニル)イソキノリン・二
塩酸塩の合成
【化５２】 実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(1.50g)と2,
4,5-トリメトキシベンゾニトリル(1.93g)を反応させて
得た3-(2,4,5-トリメトキシフェニル)イソキノリン-1-
オンを、実施例10-2に従い、オキシ塩化リン(10ml)と反
応させ、1-クロロ-3-(2,4,5-トリメトキシフェニル)イ
ソキノリンを得た。次いで、N-エチルピペラジン(15ml)
と120℃で5時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣
に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩
化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の
標題化合物遊離体を得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(m,4H)、3.55(m,4H)、3.88(s,3
H)、3.91(s,3H)、3.94(s,3H)、6.65(s,1H)、7.43(t,J=8.0H
z,1H)、7.56(t,J=8.0Hz,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、7.92
(s,1H)、8.03(s,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H).
【００９６】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物 0.23gを得た。 塩酸塩: 融点； 158-160℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.27(m,2H)、3.35(q,J=7.2Hz,2H)、3.52(br-t,2
H)、3.63(br-d,2H)、3.80(s,3H)、3.88(s,3H)、3.92(s,3H)、
3.99(br-d,2H)、6.84(s,1H)、7.59(br-t,1H)、7.71-7.78
(m,2H)、7.76(s,1H)、7.94(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(s,1H)、8.
08-8.13(m,1H)、10.76(br-s,1H). MS(FAB) m/z 408(M+H)+.
【００９７】実施例１７ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)イソキノリン・塩
酸塩の合成 (17-1) ホモフタルイミド
【化５３】 無水ホモフタル酸(20g)と尿素(60g)を170℃で1時間反応
させた。反応混合物を冷却し、水(500ml)を加えて沈殿
物をろ取し、水洗後、温風乾燥してホモフタルイミドの
白色粉末 10.5gを得た。
【００９８】(17-2) 1、3-ジクロロイソキノリン
【化５４】 ホモフタルイミド(10.5g)とフェニルホスホン酸ジクロ
リド(30ml)の混合液を、2時間110℃で加熱した。反応混
合物を冷却後、水を加え炭酸ナトリウムで中和した。酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄・乾燥後、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(塩化メチレン)で精製して、白色結晶の標題化合物
9.30gを得た。
【００９９】(17-3) 3-クロロ-1-(4-エチルピペラジン
-1-イル)イソキノリン
【化５５】 1、3-ジクロロイソキノリン(9.30g)、N-エチルピペラジ
ン(5.90g)、炭酸カリウム(10.0g)をジメチルホルムアミ
ド(70ml)中、70℃で5時間反応させた。反応液を減圧濃
縮後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、 淡褐
色油状の標題化合物 12.80gを得た。
【０１００】(17-4) 3-[(1、3-ジオキソラン-2-イル)フ
ェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
【化５６】 3-クロロ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(3.5g)と4-(1、3、2-ジオキサボリナン-2-イル)-1-(1、3-
ジオキソラン-2-イル)ベンゼン(5.0g)を、ジメチルホル
ムアミド(50ml)中、炭酸セシウム(7.3g)、テトラキスト
リフェニルホスフィンパラジウム(0.3g)の存在下、80
℃、窒素気流下で12時間反応させた。反応液を減圧濃縮
後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油
状の標題化合物 4.66gを得た。
【０１０１】(17-5) 1-(4-エチルピペラジン -1-イル)-
3-(4-ホルミルフェニル)イソキノリン
【化５７】 3-[(1、3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]-1-(4-エチル
ピペラジン-1-イル)イソキノリン(4.50g)をメタノール
(50ml)に溶解し、1N塩酸(50ml)を加え、50℃で1時間反
応させた。反応液を減圧濃縮後、炭酸ナトリウムでアル
カリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和
食塩水の順に洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール
系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物 3.62gを得
た。
【０１０２】(17-6) 1-(4-エチルピペラジン -1-イル)-
3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)イソキノリン・塩酸塩
【化５８】 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ホルミルフェニ
ル)イソキノリン(0.35g)／メタノール(20ml)溶液に、テ
トラヒドロホウ素化ナトリウム(0.20g)を0℃で加えた。
反応液を30分撹拌後、濃縮し、残渣に水を加え、塩化メ
チレンで抽出、乾燥、濃縮した。残渣をNH-シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、淡
黄色油状の標題化合物の遊離体を得た。これを常法に従
って塩酸塩とし、黄色粉末状の標題化合物 0.21gを得
た。 塩酸塩: 融点； 145-147℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.17-3.27(m,2H)、3.29-3.41(m,2H)、3.50-3.66(m,4
H)、3.99(d,J=9.2Hz,2H)、4.57(s,2H)、7.45(d,J=8.0Hz,2
H)、7.57-7.63(m,1H)、7.71-7.77(m,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,
1H)、8.08(s,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.0Hz,2
H)、11.18(m,1H). MS(FAB) m/z 348(M+H)+.
【０１０３】実施例１８ 3-[2-(2-ヒドロキシエトキ
シ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン・塩酸塩の合成
【化５９】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
2-(2-ベンジルオキシエトキシ)ベンゼン(886mg)および3
-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(904mg)から油状物を得た。これにメタノール(30ml)と
パラジウム／カーボン触媒(200mg)を加え、水素雰囲気
下、室温で終夜反応させた。その後、反応溶液をセライ
ト濾過した後、減圧濃縮した。残渣を1N水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、油状物を得た。これを常法
により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶 733mg
を得た。(収率；89%) 塩酸塩: 融点； 158-160℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.28(m,2H)、3.32-3.42(m,2H)、3.55-3.63(m,4
H)、3.79-3.82(m,2H)、4.00(d,J=14.0Hz,2H)、4.14-4.16
(m,2H)、7.11(t,J=8.4Hz,1H)、7.18(d,J=8.4Hz,1H)、7.39
(dt,J=8.4,1.6Hz,1H)、7.64(t,J=8.0Hz,1H)、7.78(t,J=8.
0Hz,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、8.15
(d,J=8.0Hz,1H)、8.29(s,1H). MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【０１０４】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(br,4H)、3.53(br,4H)、3.92(d,
J=4.4Hz,2H)、4.21(d,J=4.4Hz,2H)、7.03(d,J=8.0Hz,1H)、
7.11(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.33(dt,J=8.0,1.6Hz,1H)、7.
48(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.59(ddd,J=8.4,8.0,1.2H
z,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、7.81(s,1H)、7.91(dd,J=8.0,
1.6Hz,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H).
【０１０５】実施例１９ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-[4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル］イソキノ
リン・塩酸塩の合成
【化６０】 実施例17-5で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4
-ホルミルフェニル)イソキノリン(1.20g)のテトラヒド
ロフラン(60ml)溶液に、0℃で3Mエチルマグネシウムブ
ロミド／ジエチルエーテル溶液(2.0ml)を加え、2時間撹
拌した。反応液に2N塩酸水(20ml)と酢酸エチルを加え
た。水層を2N水酸化ナトリウム水でアルカリ性とし、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、
標題化合物の遊離体 1.03gを得た。このうち 0.50gを常
法に従って塩酸塩とし、黄色粉末状の標題化合物 0.48g
を得た。 塩酸塩: 融点； 143-144℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.86(t,J=7.2Hz,3
H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.66(m,2H)、3.18-3.28(m,2H)、
3.29-3.41(m,2H)、3.49-3.66(m,4H)、3.95-4.04(m,2H)、4.
52(t,J=6.4Hz,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,2H)、7.58-7.64(m,1
H)、7.71-7.77(m,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(s,1H)、
8.11(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,2H)、11.23(m,1H). MS(FAB) m/z 376(M+H)+.
【０１０６】実施例２０ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]イソキノリ
ン・ 塩酸塩の合成
【化６１】 [4-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル]トリブチル
スタナン(2.998g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1
-イル)イソキノリン(1.292g)をテトラキストリフェニル
ホスフィン(0.185g)の存在下、キシレン(20ml)中、窒素
雰囲気で2時間反応させた。冷却後、反応液をろ過し、
ろ液を5N塩酸水で抽出した。水層を5N水酸化ナトリウム
でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた1-(4
-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-エトキシカルボニ
ルエチル)フェニル]イソキノリンをテトラヒドロフラン
(20ml)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(0.106g)
の懸濁液に滴下した。反応液を室温で3時間撹拌し、冷
却後、水、水酸化ナトリウム水、水の順に加え、室温で
1時間撹拌した。沈殿物をろ別し、酢酸エチルで洗浄し
た。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡
黄色油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒ
ドロキシプロピル)フェニル]イソキノリン 0.527gを得
た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.91-1.98(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76-2.79(m,6
H)、3.59(br-t,4H)、3.71(t,J=6.4Hz,2H)、7.31(d,J=8.0H
z,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.67(s,1H)、7.78
(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=7.6Hz,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,2
H).
【０１０７】これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末状
の標題化合物を得た。 塩酸塩: 融点； 116-119℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、1.73-1.80(m,2H)、2.68(t,J=7.8Hz,2H)、3.20-3.27(m,
2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.45(t,J=6.6Hz,2H)、3.52(br-t,2
H)、3.62(br-d,2H)、4.00(br-d,2H)、7.34(d,J=8.0Hz,2H)、
7.60(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.0
5(s,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,2H)、10.95(br-s,1H). MS(FAB) m/z 376(M+H)+.
【０１０８】実施例２１ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-[4-(1-ヒドロキシブチル)フェニル]イソキノリン
・シュウ酸塩の合成
【化６２】 (4-ブチリルフェニル)トリブチルスタナン(1.566g)と3-
ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(0.985g)をテトラキストリフェニルホスフィン(0.138g)
の存在下、キシレン(20ml)中、窒素雰囲気で2時間反応
させた。冷却後、反応液をろ過し、ろ液を5N塩酸水で抽
出した。水層を5N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗
浄、乾燥、濃縮した。得られた1-(4-エチルピペラジン-
1-イル)-3-(4-ブチリルフェニル)イソキノリン(0.177g)
をメタノールに溶解し、過剰量の水素化ホウ素ナトリウ
ムを少量ずつ加えた。反応終了を確認した後、溶媒を減
圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色
油状の標題化合物 0.150gを得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.95(t,J=7.2Hz,3H)、
1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.31-1.62(m,2H)、1.69-1.89(m,2
H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-s,4H)、3.60(br-s,4H)、
4.76(t,J=6.8Hz,1H)、7.44-7.48(m,3H)、7.59(br-t,1H)、
7.70(s,1H)、7.80(d,J=7.6Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、
8.17(d,J=8.4Hz,2H).
【０１０９】これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化
合物を白色粉末として得た。 シュウ酸塩: 融点； 198.5-199.5℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.89(t,J=7.2Hz,3
H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H)、1.22-1.42(m,2H)、1.53-1.69(m,
2H)、3.12(br-q,2H)、3.36(br-s,4H)、3.67(br-s,4H)、4.59
(t,J=6.4Hz,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、7.
73(br-t,1H)、7.98(d,J=7.6Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.10-8.1
5(m,3H). MS(FAB) m/z 390(M+H)+.
【０１１０】実施例２２ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-[4-(3-ヒドロキシブチル)フェニル]イソキノリン
・シュウ酸塩の合成
【化６３】 [4-(3-オキソブチル)フェニル]トリブチルスタナン(2.4
57g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキ
ノリン(1.405g)をテトラキストリフェニルホスフィン
(0.217g)の存在下、キシレン(20ml)中、窒素雰囲気で2
時間反応させた。冷却後、反応液をろ過し、ろ液を5N塩
酸水で抽出した。水層を5N水酸化ナトリウムでアルカリ
性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた1-(4-エチルピペ
ラジン-1-イル)-3-[4-(3-エトキシカルボニルプロピル)
フェニル]イソキノリンをメタノールに溶解し、過剰量
の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。反応液を濃縮、
酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水洗浄、乾燥、溶媒留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状
の標題化合物 0.346gを得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.25(d,J=6.4Hz,3H)、1.79-1.85(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,
2H)、2.70-2.86(m,6H)、3.59(br-t,4H)、3.87(tq,J=6.4Hz,
1H)、7.31(d,J=8.0Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1
H)、7.67(s,1H)、7.78(J=8.0Hz,1H)、8.06-8.11(m,3H).
【０１１１】これを常法によりシュウ酸塩とし、白色粉
末状の標題化合物シュウ酸塩を得た。 シュウ酸塩: 融点； 193-194℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.10(d,J=6.0Hz,3
H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H)、1.62-1.69(m,2H)、2.60-2.77(m,
2H)、3.11(br-q,2H)、3.35(br-s,4H)、3.58-3.66(m,5H)、7.
33(d,J=8.4Hz,2H)、7.59(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.97
(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(s,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,2H). MS(FAB) m/z 390(M+H)+.
【０１１２】実施例２３ 3-[4-(4-ヒドロキシブチル )
フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン・ 塩酸塩の合成
【化６４】 実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-(4-アセトキシブチ
ル)ベンゼン(1.57g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)イソキノリン(1.0g)から油状物を得た。こ
れにメタノール(15ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(4m
l)を加え、3時間還流させた。反応溶液を酢酸エチルと
水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油状物
を得た。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸
塩の黄色結晶 656mgを得た。(収率；66%) 塩酸塩: 融点； 140-144℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、1.45-1.49(m,2H)、1.63-1.70(m,2H)、2.51(br,2H)、2.6
5(t,J=7.2Hz,2H)、3.18-3.28(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.
54(t,J=13.2Hz,2H)、3.62(d,J=10.8Hz,2H)、3.98(d,J=12.
4Hz,2H)、7.33(d,J=8.4Hz,2H)、7.59(t,J=8.0Hz,1H)、7.74
(t,J=8.0Hz,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.11
(d,J=8.4Hz,2H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 390(M+H)+.
【０１１３】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.61-1.77(m,4H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.71(t,J=7.2Hz,
2H)、2.76(br,4H)、3.59(br,4H)、3.68(t,J=6.4Hz,2H)、7.2
8(d,J=8.4Hz,2H)、7.45(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.58(dt,J=
8.0,1.2Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.07
(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,2H).
【０１１４】実施例２４ 3-[4-(1,3-ジヒドロキシプロ
ピル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキ
ノリン・塩酸塩の合成
【化６５】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-(1,3-イソプロピリデンプロピル)ベンゼン(2.21g)お
よび3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン(700mg)から油状物を得た。これにテトラヒドロフ
ラン(15ml)と1N塩酸(2ml)を加え、室温にて3時間反応さ
せた。反応液を1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、油状物を得た。これを常法により塩酸塩とし、標
題化合物塩酸塩の黄色結晶 387mgを得た。(収率；44%) 塩酸塩: 融点； 145-147℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、1.70-1.84(m,2H)、3.18-3.26(m,2H)、3.32-3.39(m,2
H)、3.45-3.58(m,4H)、3.62(d,J=6.8Hz,2H)、4.00(d,J=13.
2Hz,2H)、4.72-4.75(m,1H)、7.46(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(d
t,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.74(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.99(d,J
=8.0Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H)、8.15(d,J=
8.4Hz,2H). MS(FAB) m/z 392(M+H)+.
【０１１５】遊離体:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.07(t,J=7.2Hz,3
H)、1.70-1.90(m,2H)、2.45(q,J=7.2Hz,2H)、2.67(br,4H)、
3.35-3.60(m,2H)、3.44(br,4H)、4.61(t,J=4.8Hz,1H)、4.7
3-4.75(m,1H)、5.20(d,J=4.8Hz,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,2
H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.69(t,J=8.0Hz,1H)、7.93(d,J=
8.0Hz,1H)、7.95(s,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=
8.4Hz,2H).
【０１１６】実施例２５ 3-[4-(1,3-ジヒドロキシ -3-
メチルブチル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリンの合成
【化６６】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-(1,3-イソプロピリデン-3-メチル-ブチル)ベンゼン
(1.87g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリン(413mg)から油状物を得た。これにテト
ラヒドロフラン(10ml)と1N塩酸水溶液(0.5ml)を加え、
室温にて3時間反応させた。この反応液を1N水酸化ナト
リウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、油状物を得た。こ
れを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結
晶 289mgを得た。(収率；69%) 塩酸塩: 融点； 190-192℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.19(s,3H)、1.26
(s,3H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.22-3.26(m,2H)、3.37(br,
2H)、3.50(t,J=13.6Hz,2H)、3.63(d,J=7.2Hz,2H)、4.00(d,
J=12.8Hz,2H)、4.59(br,2H)、4.94(d,J=7.2Hz,1H)、7.47
(d,J=8.0Hz,2H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1
H)、7.90(d,J=8.0Hz,1H)、8.07-8.16(m,4H). MS(FAB) m/z 420(M+H)+.
【０１１７】遊離体:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.08(t,J=7.2Hz,3
H)、1.19(s,3H)、1.26(s,3H)、1.65-1.80(m,2H)、2.65(q,J=
7.2Hz,2H)、2.67(br,4H)、3.44(br,4H)、4.74(s,1H)、4.91-
4.93(m,1H)、5.41(d,J=3.2Hz,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,2H)、
7.55(d,J=8.0Hz,1H)、7.69(dt,J=8.0Hz,1H)、7.93(d,J=8.
0Hz,1H)、7.95(s,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(d,J=8.4
Hz,2H).
【０１１８】実施例２６ 3-[4-(3-ヒドロキシ-1-メト
キシブチル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリンの合成
【化６７】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-(3-ヒドロキシ-1-メトキシブチル)ベンゼン(1.59g)お
よび3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン(957mg)から油状物を得た。これにメタノール(10m
l)と1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、3時間還流
させた。反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を
水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、油状物を得た。これを常法により
塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶 196mgを得
た。(収率；20%) 塩酸塩: 融点； 171-174℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.06(t,J=6.4Hz,3
H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.52-1.60(m,1H)、1.91-1.98(m,
1H)、3.12(s,3H)、3.21-3.26(m,2H)、3.34-3.39(m,2H)、3.3
9-3.51(m,4H)、3.63(d,J=12.0Hz,2H)、4.01(d,J=13.6Hz,2
H)、4.35(t,J=6.4Hz,2H)、7.43(d,J=8.0Hz,2H)、7.62(t,J=
8.0Hz,1H)、7.75(t,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.
09(s,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H)、8.18(d,J=8.0Hz,2H). MS(FAB) m/z 420(M+H)+.
【０１１９】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.71-1.76(m,1H)、1.92-2.00(m,1H)、2.56(q,J=7.2Hz,2
H)、2.76(br,4H)、3.27(s,3H)、3.60(br,4H)、3.74(br,1H)、
4.06-4.10(m,2H)、4.45(dd,J=10.0,3.2Hz,1H)、7.40(d,J=
8.4Hz,2H)、7.47(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.59(ddd,J=
8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、8.
08(d,J=8.4Hz,1H)、8.17(dd,J=8.4Hz,2H).
【０１２０】実施例２７ 1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-1-フルオロプロピル)フェニ
ル] イソキノリンの合成 (27-1) 3-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシプロピオ
ン酸エチル
【化６８】 酢酸エチル(5.8ml)をテトラヒドロフラン(80ml)に溶解
し、窒素雰囲気下、-70℃で1.5Mリチウムジイソプリピ
ルアミド／シクロヘキサン溶液(43ml)を加えて15分間撹
拌した。反応混合物に4-ブロモベンズアルデヒド(10.15
1g)／テトラヒドロフラン(10ml)溶液を加えて30分間撹
拌した後、飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、
(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル
／ヘキサン系)で精製して、黄色油状の標題化合物 11.9
06gを得た。(収率；80%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.27(3H,t,J=7.2Hz)、
2.68-2.71(2H,m)、3.38(1H,d,J=3.6Hz)、4.19(2H,q,J=7.2
Hz)、5.07-5.12(1H,m)、7.26(2H,d,J=8.8Hz)、7.48(2H,d,J
=8.8Hz).
【０１２１】(27-2) 酢酸3-(4-ブロモフェニル)-3-フ
ルオロプロパン
【化６９】 3-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシプロピオン酸エチ
ル(7.443g)とジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(237m
l) から、実施例132と同様に処理して得た生成物を、テ
トラヒドロフラン(60ml)に溶解し、氷冷下、水素化アル
ミニウムリチウム(1.005g)を加えて、20分間撹拌した。
反応混合物に、水(1ml) 、5N水酸化ナトリウム(1ml)、
水(3ml)を順次加え、不溶物をセライト濾過し、減圧濃
縮した。残渣をピリジン(30ml)に溶解し、無水酢酸(3.5
ml)とジメチルアミノピリジン(182mg)を加え、30分間室
温撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルと
水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル／ヘキサン系)で精製し、薄黄色油状の標題化合
物 4.542gを得た。(収率；61%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.06(3H,s)、2.06-2.3
1(2H,m)、4.11-4.29(2H,m)、5.54(1H,ddd,J=47.6Hz,8.8H
z,4Hz)、7.22(2H,d,J=8.8Hz)、7.52(2H,d,J=8.8Hz).
【０１２２】(27-3) 1-(1-エチルピペラジン -4-イル)-
3-[4-(3-ヒドロキシ-1-フルオロプロピル)フェニル]イ
ソキノリン
【化７０】 酢酸3-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロプロパンエステ
ル(833mg)とビス(トリブチルチン)(2ml)を、実施例161-
2と同様に処理した後、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-ブロモイソキノリン(321mg)と実施例300と同様に処
理して、吸湿性黄色結晶の標題化合物塩酸塩 187mgを得
た。(収率；40%) 塩酸塩: 融点； 141-146℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2H
z)、1.70-2.20(2H,m)、3.21(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=
7.2Hz)、3.32(1H,t,J=10.4Hz)、3.35(1H,t,J=10.4Hz)、3.4
3-3.53(4H,m)、3.61(2H,d,J=10.4Hz)、4.08(2H,d,J=13.2H
z)、5.70(1H,ddd,J=48Hz,9.2Hz,4Hz)、7.39-7.76(4H,m)、
7.95-8.24(5H,m)、10.75-10.85(1H,br-s). ESI-Mass ；394(MH+).
【０１２３】実施例２８ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-[4-(4-ヒドロキシメチル-3-フルオロ)フェニル]
イソキノリン・塩酸塩の合成 (28-1) 1、3-ジブロモイソキノリン
【化７１】 オキシ臭化リン(23.5g)に1、4-ジオキサン(84ml)を加
え、室温で溶解した。この混合液にホモフタルイミド
(6.0g)を少量ずつ加えた後、35分間加熱還流した。反応
液を冷却し、クロロホルム(300ml)、メタノール(50ml)
に溶解し、減圧濃縮した。析出した結晶をろ取し、2-プ
ロパノールで洗浄、50℃で1時間乾燥して、淡褐色結晶
の標題化合物 6.1gを得た。(収率；57%)
【０１２４】(28-2) 3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン
-1-イル)イソキノリン
【化７２】 1、3-ジブロモイソキノリン(2.70g)、N-エチルピペラジ
ン(1.16g)、炭酸カリウム(3.50g)をDMF(30ml)中、80℃
で5時間反応させた。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル
と水に分配し、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残
渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル／n-ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合
物 2.21gを得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.66-2.73(m,4H)、3.52-3.58(m,4
H)、7.40(s,1H)、7.45(dt,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.58(dt,J=8.
0,2.0Hz,1H)、7.62(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.98(dd,J=8.0,
2.0Hz,1H).
【０１２５】(28-3) 1-(4-エチルピペラジン -1-イル)-
3-[4-(3-フルオロ-4-ホルミル)フェニル]イソキノリン
【化７３】 4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(5.0g)とヘキサ
ブチルジチン(14.3g)を、テトラキストリフェニルホス
フィン(0.38g)の存在下、キシレン(50ml)中で加熱して
得た2-フルオロ-4-トリブチルスタニルベンズアルデヒ
ド(2.20g)と、(28-2)で得た3-ブロモ-1-(4-エチルピペ
ラジン-1-イル)イソキノリン(1.20g)を、テトラキスト
リフェニルホスフィン(0.3g)の存在下、窒素雰囲気下、
キシレン中で4時間反応させた。冷却後、反応液を2N塩
酸水で抽出、5N水酸化ナトリウム水でアルカリ性とし、
酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗
浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、
標題化合物 0.92gを得た。
【０１２６】(28-4) 1-(4-エチルピペラジン -1-イル)-
3-[4-(4-ヒドロキシメチル-3-フルオロ)フェニル]イソ
キノリン・塩酸塩
【化７４】 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-フルオロ-4-
ホルミル)フェニル]イソキノリン(0.25g)のメタノール
(20ml)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.10g)を
加えた。反応液を30分間撹拌後、濃縮し、残渣に水を加
え、塩化メチレンで抽出、乾燥、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタ
ノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離
体を得た。これを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末状
の標題化合物 0.15gを得た。 塩酸塩: 融点； 228℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、3.19-3.28(m,2H)、3.35(br-q,2H)、3.49-3.67(m,4H)、
4.01(br-d,2H)、4.62(s,2H)、7.57-7.67(m,1H)、7.76(br-
t,1H)、7.94-8.01(m,2H)、8.05(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、8.13
(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(s,1H). MS(FAB) m/z 366(M+H)+.
【０１２７】実施例２９ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニ
ル]イソキノリン・塩酸塩の合成
【化７５】 2-フルオロ-4-トリブチルスタニル桂皮酸エチル(1.918
g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン(1.090g)をテトラキストリフェニルホスフィン(0.1
53g)の存在下、キシレン(20ml)中、窒素雰囲気で2時間
反応させた。冷却後、反応液をろ過し、ろ液を5N塩酸水
で抽出した。水層を5N水酸化ナトリウムでアルカリ性と
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄、乾燥、濃縮した。得られた1-(4-エチルピペラジ
ン-1-イル)-3-[3-フルオロ-4-(2-エトキシカルボニルエ
テン-1-イル)フェニル]イソキノリン(1.222g)をテトラ
ヒドロフラン(10ml)に溶解し、水素化アルミニウムリチ
ウム(0.211g)の懸濁液に滴下した。反応液を8時間加熱
還流し冷却後、水、水酸化ナトリウム水、水の順に加
え、1時間室温で撹拌した。沈殿物をろ別し、酢酸エチ
ルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精
製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体 0.226gを得
た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.90-1.97(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、
2.80(t,J=7.4Hz,2H)、3.59(br-t,4H)、3.72(t,J=7.4Hz,2
H)、7.16-7.19(m,1H)、7.47(br-t,1H)、7.60(br-t,1H)、7.6
6(s,1H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、7.85-7.89(m,2H)、8.08(d,
J=8.0Hz,1H).
【０１２８】この遊離体を常法により塩酸塩とし、標題
化合物を黄色粉末として得た。 塩酸塩: 融点； 126-127℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、1.71-1.78(m,2H)、2.70(br-t,2H)、3.21-3.28(m,2H)、
3.31-3.40(m,2H)、3.46(t,J=6.4Hz,2H)、3.48(br-t,2H)、
3.64(br-d,2H)、4.02(br-d,2H)、7.42(dd,J=8.2,8.2Hz,1
H)、7.63(br-t,1H)、7.76(br-t,1H)、7.93-8.00(m,3H)、8.1
2-8.14(m,2H). MS(FAB) m/z 394(M+H)+.
【０１２９】実施例３０ 3-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキ
シプロピル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン・塩酸塩の合成
【化７６】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
3-クロロ-4-エチルプロピナイトベンゼン(1.92g)および
3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(1.3g)から油状物を得た。これに、氷冷下、テトラヒド
ロフラン(20ml)とリチウムアルニウムハイドライド(120
mg)加え、室温にて1時間で反応させた。その後、水(0.1
ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.1ml)、水(0.3ml)を
順次加え、室温下、1時間撹拌させた。残渣を濾過、酢
酸エチルで洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、油状物を得た。これを常法により塩酸
塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶 900mgを得た。
(収率；71%) 塩酸塩: 融点； 123-124℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、1.72-1.82(m,2H)、2.79(t,J=7.6Hz,2H)、3.20-3.28(m,
2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.48(t,J=6.4Hz,4H)、3.65(d,J=1
1.6Hz,2H)、4.00(d,J=13.2Hz,2H)、7.47(d,J=8.0Hz,1H)、
7.63(t,J=8.0Hz,1H)、7.76(t,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.0
Hz,1H)、8.11(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、8.13(d,J=8.0Hz,1H)、
8.16(s,1H)、8.22(d,J=1.6Hz,1H). MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０１３０】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.67(t,J=7.2Hz,3H)、
1.90-1.97(m,2H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、2.8
8(t,J=7.6Hz,2H)、3.58(br,4H)、3.72(t,J=6.4Hz,2H)、7.3
2(d,J=8.0Hz,1H)、7.47(t,J=8.4Hz,1H)、7.59(t,J=8.4Hz,
1H)、7.65(s,1H)、7.78(d,J=8.4Hz,1H)、7.96(dd,J=8.0,2.
0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(d,J=2.0Hz,1H).
【０１３１】実施例３１ 3-[3-カルボキシアミド-4-(3
-ヒドロキシプロピル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジ
ン-1- イル)イソキノリンの合成
【化７７】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
3-カルボキシアミド-4-(3-アセトキシプロピル)ベンゼ
ン(1.04g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリン(409mg)から黄色油状物を得た。これに
メタノール(10ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を
加え、室温で終夜反応させた。反応溶液を酢酸エチルと
水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃
縮した後、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し
て、標題化合物の白色結晶 125mgを得た。(収率；30%) 遊離体: 融点； 213-218℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.08(t,J=7.2Hz,3
H)、1.76(tt,J=8.0,7.6Hz,2H)、2.45(q,J=7.2Hz,2H)、2.68
(br,4H)、2.80(t,J=8.0Hz,2H)、3.44(br,4H)、3.39-3.44
(m,2H)、4.54(t,J=5.2Hz,1H)、7.37(d,J=8.0Hz,1H)、7.45
(s,1H)、7.57(t,J=8.4Hz,1H)、7.70(t,J=8.4Hz,1H)、7.90
(s,1H)、7.94(d,J=8.4Hz,1H)、7.99(s,1H)、8.06(d,J=8.4H
z,1H)、8.13(s,1H)、8.14(dd,J=8.0,2.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 419(M+H)+.
【０１３２】実施例３２ 3-[3-シアノ-4-(3-ヒドロキ
シプロピル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン・塩酸塩の合成
【化７８】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-
3-カルボキシアミド-4-(3-アセトキシプロピル)ベンゼ
ン(1.15g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリン(442mg)から黄色油状物を得た。これに
THF(5ml)と四塩化炭素(5ml)とトリフェニルホスフィン
(588mg)を加え、60℃で4時間反応させた。反応液を酢酸
エチルと水に分配し、生成物を2N塩酸で抽出した。水層
を2N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで
逆抽出した。有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣
にメタノール(10ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)
を加え、50℃で30分間反応させた。反応溶液を酢酸エチ
ルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減
圧濃縮した後、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製し、黄色油状物 191
mgを得た(収率；45%)。これを常法により塩酸塩とし、
標題化合物塩酸塩の白色結晶を得た。 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.35(t,J=7.2Hz,3
H)、1.78-1.85(m,2H)、2.89(t,J=8.0Hz,2H)、3.20-3.25(m,
2H)、3.33-3.40(m,2H)、3.49(t,J=6.4Hz,2H)、3.55-3.65
(m,4H)、4.02(d,J=13.6Hz,2H)、7.61(d,J=8.4Hz,1H)、7.65
(t,J=8.4Hz,1H)、7.78(t,J=8.4Hz,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,1
H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、8.22(s,1H)、8.45(dd,J=8.4,2.0
Hz,1H)、8.54(d,J=2.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 401(M+H)+.
【０１３３】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3H)、
1.96-2.05(m,2H)、2.59(q,J=7.2Hz,2H)、2.79(br,4H)、3.0
1(t,J=7.2Hz,2H)、3.61(br,4H)、3.75(t,J=6.4Hz,2H)、7.4
4(d,J=8.0Hz,1H)、7.51(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.62
(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.81(d,J=8.0H
z,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.29(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、
8.43(d,J=1.6Hz,1H).
【０１３４】実施例３３ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メトキシフェニ
ル]イソキノリン・塩酸塩の合成 (33-1) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-アセ
トキシプロピル)-3-メトキシフェニル]イソキノリン
【化７９】 2-(3-アセトキシプロピル)-5-トリブチルスタニルアニ
ソール(0.92g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリン(0.37g)を、テトラキストリフェニルホ
スフィン(0.3g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下で4
時間反応させた。冷却後、反応液をろ過、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩
化メチレン／メタノール系)で精製して、標題化合物 0.
28gを得た。
【０１３５】(33-2) 1-(4-エチルピペラジン -1-イル)-
3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メトキシフェニル]イ
ソキノリン ・塩酸塩
【化８０】 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[4-(3-アセトキ
シプロピル)-3-メトキシ]フェニル}イソキノリンをメタ
ノール(10ml)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水(2ml)を
加え、50℃で2時間反応させた。反応液を濃縮し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾
燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製し、常法に従
って塩酸塩として、黄色粉末結晶の標題化合物 0.18gを
得た。 塩酸塩: 融点； 123-124℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、1.66-1.76(m,2H)、2.59-2.68(m,2H)、3.20-3.29(m,2
H)、3.36(br-q,2H)、3.41-3.55(m,4H)、3.64(br-d,2H)、3.9
3(s,3H)、4.02(br-d,2 H)、7.26(d,J=8.4Hz,1H)、7.61(br-
t,1H)、7.76(br-t,1H)、7.70-7.78(m,2H)、7.99(d,J=8.4H
z,1H)、8.09-8.14(m,2H). MS(FAB) m/z 406(M+H)+.
【０１３６】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
1.84-1.92(m,2H)、2.54(q,J=7.2Hz,3H)、2.73-2.81(m,6
H)、3.58(m,4H)、3.63(t,J=7.6Hz,3H)、3.96(s,3H)、7.23
(d,J=6.4Hz,1H)、7.45(t,J=7.6Hz,1H)、7.57(t,J=7.6Hz,1
H)、7.65(br-d,1H)、7.68(s,1H)、7.77-7.82(m,2H)、8.07
(d,J=8.0Hz,1H).
【０１３７】実施例３４ 3-[3-(3-ヒドロキシプロピ
ル)-4-メトキシフェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリン・塩酸塩の合成
【化８１】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
3-(3-アセトキシプロピル)-4-メトキシベンゼン(2.57g)
および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキ
ノリン(1.7g)から油状物を得た。これにメタノール(10m
l)と1N水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え、3時間加熱
還流させた。反応液を冷却後、酢酸エチルと水に分配
し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して油状物を得た。これ
を常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶
1.2gを得た。(収率；74%) 塩酸塩: 融点； 157-160℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、1.72-1.79(m,2H)、2.67(t,J=7.2Hz,2H)、3.18-3.26(m,
2H)、3.32-3.39(m,2H)、3.47(t,J=6.4Hz,2H)、3.53(t,J=1
2.8Hz,2H)、3.64(d,J=11.2Hz,2H)、3.86(s,3H)、3.99(d,J=
13.2Hz,2H)、7.08(d,J=8.4Hz,1H)、7.57(t,J=8.0Hz,1H)、
7.72(t,J=8.0Hz,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、7.96(d,J=2.4
Hz,1H)、7.99(s,1H)、8.04(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、8.09(d,J
=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 406(M+H)+.
【０１３８】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.93(tt,J=7.2,6.4Hz,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(b
r,4H)、2.82(t,J=7.2Hz,2H)、3.58(br,4H)、3.66(t,J=6.4H
z,2H)、3.90(s, 3H)、6.96(d,J=8.4Hz,1H)、7.43(ddd,J=8.
4,8.0,1.2Hz,1H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.62
(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、7.96(d,J=2.4Hz,1H)、8.03
(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H).
【０１３９】実施例３５ 3-[3-(4-ヒドロキシブチル )-
4-メトキシフェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン・塩酸塩の合成
【化８２】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
3-(4-アセトキシブチル)-4-メトキシベンゼン(1.54g)お
よび3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン(913mg)から、油状物を得た。この油状物にメタノ
ール(10ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(2ml)加え、室
温下で2時間反応させた。反応液を酢酸エチルと水に分
配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、油状物 805mgを得
た(収率；90%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化
合物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 128-132℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3
H)、1.42-1.52(m,2H)、1.56-1.64(m,2H)、2.63(t,J=7.2Hz,
2H)、3.16-3.24(m,2H)、3.28-3.38(m,2H)、3.41(t,J=6.4H
z,2H)、3.52(t,J=8.0Hz,2H)、3.62(d,J=11.2Hz,1H)、3.83
(s,3H)、3.97(d,J=14.0Hz,1H)、7.06(d,J=8.8Hz,1H)、7.75
(t,J=8.0Hz,1H)、7.70(t,J=8.0Hz,1H)、7.94(d,J=8.0Hz,1
H)、7.94(d,J=2.4Hz,1H)、7.97(s,1H)、8.02(dd,J=8.8,2.4
Hz,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 420(M+H)+.
【０１４０】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.67-1.74(m,4H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.72-2.77(m,2
H)、2.76(br,4H)、3.58(br,4H)、3.68-3.71(m,2H)、3.87(s,
3H)、6.93(d,J=8.4Hz,1H)、7.42(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1
H)、7.56(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.76(d,
J=8.0Hz,1H)、7.93(d,J=2.0Hz,1H)、8.00(dd,J=8.4,2.0H
z,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H).
【０１４１】実施例３６ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリ
ン・ 二塩酸塩の合成
【化８３】 実施例7で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒ
ドロキシフェニル)イソキノリン(1.0g)をテトラヒドロ
フラン(30ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(0.14g)を
加えた。水素の発生が終了した後、2-(t-ブチル)ジメチ
ルシリルオキシエチルブロミド(1.0g)を加え、8時間加
熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル
と水に分配し、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残
渣に2N塩酸水を加え、50℃で30分撹拌した。反応液を酢
酸エチルで洗浄し、水層に2N水酸化ナトリウムでアルカ
リ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾
燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、白色
粉末状の標題化合物の遊離体を得た。これを常法により
塩酸塩とし、淡黄色粉末状の標題化合物 0.71gを得た。 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.28(m,2H)、3.40(q,J=7.2Hz,2H)、3.50(br-t,2
H)、3.62(br-d,2H)、3.97(br-d,2H)、6.90(d,J=8.8Hz,2H)、
7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.71(t,J=8.0Hz,1H)、7.93(s,2H)、
7.91-7.96(m,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2H)、8.08(d,J=8.8Hz,
2H)、10.92(br-s,1H).
【０１４２】遊離体: 融点； 127-129℃ MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【０１４３】実施例３７ 3-[3,4-ジ(2-ヒドロキシエト
キシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキ
ノリン・塩酸塩の合成
【化８４】 実施例20と同様に処理して得た3-[3,4-ジ(2-ベンジルオ
キシエトキシ)フェニル]-1-クロロイソキノリン(1.97g)
と、炭酸カリウム(2.5g)、N-エチルピペラジン(5ml)か
ら、3-[3,4-ジ(2-ベンジルオキシエトキシ)フェニル]-1
-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン 2.23gを得
た。これを塩酸塩とし、メタノール(100ml)とパラジウ
ム／カーボン触媒(50mg)を加え、水素雰囲気下、室温で
終夜反応させた。その後、反応溶液をセライト濾過した
後、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を
加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)
で精製して、黄色油状物 686mgを得た(収率；44%)。こ
れを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の白色結
晶を得た。 塩酸塩: 融点； 130-132℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.28(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.51(t,J=12.8H
z,2H)、3.63(d,J=11.2Hz,2H)、3.74-3.78(m,4H)、4.00(d,J
=13.2Hz,2H)、4.07(t,J=5.2Hz,2H)、4.14(t,J=5.2Hz,2H)、
7.11(d,J=8.4Hz,1H)、7.58(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.73(d
t,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.76(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、7.81(d,J
=2.4Hz,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(s,1H)、8.09(d,J=
8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 438(M+H)+.
【０１４４】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.19(t,J=7.2Hz,3H)、
2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.78(br,4H)、3.58(br,4H)、3.97-4.
01(m,4H)、4.18-4.20(m,2H)、4.26-4.27(m,2H)、7.06(d,J=
8.4Hz,1H)、7.47(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.59(ddd,J=
8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.78(dd,J=8.4,2.0Hz,1
H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、7.91(d,J=2.0Hz,1H)、8.08(d,J=
8.4Hz,1H).
【０１４５】実施例３８ 3-[3,5-ジ(2-ヒドロキシエト
キシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキ
ノリン・塩酸塩の合成
【化８５】 実施例20と同様に処理して得た3-[3,5-ジ(2-ベンジルオ
キシエトキシ)フェニル]-1-クロロイソキノリン(1.24g)
と、炭酸カリウム(1.6g)およびN-エチルピペラジン(5m
l)から、3-(3,3-ジベンジルオキシエトキシフェニル)-1
-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン 1.70gを得
た。これを塩酸塩とし、実施例18と同様にして、パラジ
ウム／カーボン触媒(50mg)を加えて処理し、標題化合物
の遊離体 510mgを得た(収率；42%)。これを常法により
塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 232-234℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.28(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.46-3.52(m,2
H)、3.65(d,J=11.6Hz,2H)、3.76(t,J=5.2Hz,4H)、3.99(d,J
=13.2Hz,2H)、4.09(t,J=5.2Hz,4H)、6.57(t,J=2.0Hz,1H)、
7.37(s,1H)、7.38(s,1H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.76(t,J=
8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(d,J=8.0Hz,1H)、8.
15(s,1H). MS(FAB) m/z 438(M+H)+.
【０１４６】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.78(br,4H)、3.58(br,4H)、4.01(t,
J=4.8Hz,4H)、4.18(t,J=4.8Hz,4H)、6.54(t,J=2.0Hz,1H)、
7.40(d,J=2.0Hz,2H)、7.48(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.
60(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.79(d,J=8.0
Hz,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,1H).
【０１４７】実施例３９ 3-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキ
シエトキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン・塩酸塩の合成
【化８６】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
3-クロロ-4-(2-ベンジルオキシエトキシ)ベンゼン(2.52
g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソ
キノリン(1.3g)から油状物を得た。これにメタノール(3
0ml)とパラジウム／カーボン触媒(200mg)を加え、水素
雰囲気下、室温で終夜反応させた。その後、反応溶液を
セライト濾過した後、減圧濃縮した。この残渣に1N水酸
化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢酸エ
チルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢
酸エチル系)で精製し、油状物 1.26gを得た(収率；99
%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の
黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 138-140℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.26(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.53(t,J=13.6H
z,2H)、3.64(d,J=11.6Hz,2H)、3.79(t,J=4.8Hz,2H)、3.99
(d,J=13.6Hz,2H)、4.17(t,J=4.8Hz,2H)、7.30(d,J=8.8Hz,
1H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.97(d,J
=8.0Hz,1H)、8.09(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(dd,J
=8.4,2.4Hz,1H)、8.25(d,J=2.4Hz,1H). MS(FAB) m/z 412(M+H)+.
【０１４８】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3H)、
2.59(q,J=7.2Hz,2H)、2.79(br,4H)、3.61(br,4H)、4.03(t,
J=4.4Hz,2H)、4.22(t,J=4.4Hz,2H)、7.04(d,J=8.8Hz,1H)、
7.46(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.59(ddd,J=8.4,8.0,1.
2Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(dd,J=8.
4,2.4Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、8.19(d,J=2.4Hz,1H).
【０１４９】実施例４０ 3-[3-メチル-4-(2-ヒドロキ
シエトキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン・塩酸塩の合成
【化８７】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
3-メチル-4-(2-ベンジルオキシエトキシ)ベンゼン(1.48
g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソ
キノリン(495mg)から油状物を得た。これにメタノール
(30ml)とパラジウム／カーボン触媒(100mg)を加え、水
素雰囲気下、室温で終夜反応させた。その後、反応溶液
をセライト濾過した後、減圧濃縮した。この残渣に1N水
酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢
酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン／酢酸エチル系)で精製し、油状物 200mgを得た(収
率；44%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩
酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 133-136℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、2.28(s,3H)、3.18-3.28(m,2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.50
(t,J=12.0Hz,2H)、3.64(d,J=10.8Hz,2H)、3.77(t,J=4.8H
z,2H)、3.99(d,J=14.0Hz,2H)、4.07(t,J=5.2Hz,2H)、7.06
(d,J=8.8Hz,1H)、7.57(t,J=8.0Hz,1H)、7.72(t,J=8.0Hz,1
H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、7.99-8.03(m,3H)、8.09(d,J=8.0
Hz,1H). MS(FAB) m/z 392(M+H)+.
【０１５０】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3H)、
2.35(s,3H)、2.58(br, 2H)、2.78(br,4H)、3.61(br,4H)、4.
02(t,J=4.4Hz,2H)、4.17(t,J=4.4Hz,2H)、6.93(d,J=8.4H
z,1H)、7.33(t,J=8.4Hz,1H)、7.57(t,J=8.4Hz,1H)、7.62
(s,1H)、7.77(d,J=8.4Hz,1H)、7.96(br,1H)、7.99(dd,J=8.
4,2.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H).
【０１５１】実施例４１ 3-[3-イソプロピル-4-(2-ヒ
ドロキシエトキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1
-イル )イソキノリン・塩酸塩の合成
【化８８】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
3-イソプロピル-4-(2-ベンジルオキシエトキシ)ベンゼ
ン(3.45g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリン(1.0g)から油状物を得た。これにメタ
ノール(80ml)とパラジウム／カーボン触媒(300mg)加
え、水素雰囲気下、室温で終夜反応させた。反応溶液を
セライト濾過した後、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナ
トリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、酢酸エチ
ルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸
エチル系)で精製し、油状物 650mgを得た(収率；40%)。
これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色
結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 248-250℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.26(s,3H)、1.28
(s,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.26-3.28(m,2H)、3.30-3.3
9(m,3H)、3.60(t,J=8.8Hz,2H)、3.64(d,J=11.2Hz,2H)、3.7
8(t,J=4.8Hz,1H)、3.99(d,J=13.2Hz,2H)、4.08(t,J=4.8H
z,1H)、4.26-4.28(m,1H)、4.40-4.42(m,1H)、7.08(t,J=8.0
Hz,1H)、7.57(t,J=8.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.98
(d,J=8.0Hz,1H)、7.99-8.06(m,2H)、8.00(s,1H)、8.10(d,J
=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 420(M+H)+.
【０１５２】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.28(d,J=7.2Hz,6H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、
3.37-3.44(m,1H)、3.59(br,4H)、4.02(t,J=4.4Hz,2H)、4.1
6(t,J=4.4Hz,2H)、6.94(d,J=8.4Hz,1H)、7.43(ddd,J=8.4,
8.0,1.2Hz,1H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.62(s,
1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、7.97(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、8.0
6(d,J=8.4Hz,1H)、8.07(d,J=2.4Hz,1H).
【０１５３】実施例４２ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]イソキノリン
・二塩酸塩の合成
【化８９】 実施例7で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒ
ドロキシフェニル)イソキノリン(0.420g)をN,N-ジメチ
ルホルムアミド(5ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム
(0.06g)を加えた。水素の発生が終了した後、2-メトキ
シエチルブロミド(178μl)を加え、50℃で3.5時間攪拌
した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと水に
分配し、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メ
タノール系)で精製して、白色粉末状の標題化合物遊離
体を得た。これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末状の
標題化合物 0.457gを得た。 塩酸塩: 融点； 184.5-185℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.21-3.27(m,2H)、3.31-3.39(2H,m)、3.33(s,3H)、3.49
(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.69-3.71(m,2H)、3.99(br-d,
2H)、4.16-4.18(m,2H)、7.08(d,J=8.8Hz,2H)、7.56(br-t,1
H)、7.72(br-t,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.00(s,1H)、8.1
0(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(d,J=7.0Hz,2H)、10.74(br-s,1H). MS(FAB) m/z 392(M+H)+.
【０１５４】実施例４３ 3-[3,4-ジ(2-メトキシエトキ
シ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン・塩酸塩の合成
【化９０】 実施例20と同様にして、3-[3,4-ジ(2-メトキシエトキ
シ)フェニル]-1-クロロイソキノリン(1.28g)、炭酸カリ
ウム(913mg)とエチルピペラジン(30ml)から標題化合物
の遊離体 1.45mgを得た(収率；95%)。これを常法により
塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 143-144℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.26(m,2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.34(s,3H)、3.36
(s,3H)、3.54-3.63(m,4H)、3.69-3.71(m,4H)、3.99(d,J=1
3.6Hz,2H)、4.16-4.18(m,2H)、4.23-4.25(m,2H)、7.11(d,J
=8.4Hz,1H)、7.58(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.73(td,J=8.0,
1.2Hz,1H)、7.78(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、7.80(d,J=2.0Hz,1
H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1
H). MS(FAB) m/z 466(M+H)+.
【０１５５】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br,4H)、3.47(s,3H)、3.55(s,3
H)、3.57(br,4H)、3.79-3.84(m,4H)、4.21-4.24(m,2H)、4.2
8-4.30(m,2H)、7.01(d,J=8.4Hz,1H)、7.43(dt,J=8.0,1.2H
z,1H)、7.56(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.72(dd,J
=8.4,2.0Hz,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、7.85(d,J=2.0Hz,1
H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H).
【０１５６】実施例４４ 3-[4-(2-ヒドロキシエトキ
シ)メチルフェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イ
ソキノリン・塩酸塩の合成
【化９１】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-(2-ベンジルオキシエトキシ)メチルベンゼン(1.72g)
および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキ
ノリン(854mg)から油状物を得た。これにメタノール(20
ml)とパラジウム／カーボン触媒(20mg)を加え、水素雰
囲気下、室温で終夜反応させた。その後、反応溶液をセ
ライト濾過した後、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナト
リウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状物 567mgを得た
(収率；73%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合
物塩酸の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 129-131℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.28(m,2H)、3.33-3.39(m,2H)、3.55-3.64(m,8
H)、4.00(d,J=13.6Hz,2H)、4.57(s,2H)、7.48(d,J=8.4Hz,2
H)、7.61(t,J=8.0Hz,1H)、7.75(t,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=
8.0Hz,1H)、8.10(s,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H)、8.19(d,J=
8.4Hz,2H). MS(FAB) m/z 392(M+H)+.
【０１５７】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、3.60(br,4H)、3.64(t,
J=4.8Hz,2H)、3.79(t,J=4.4Hz,2H)、4.63(s,2H)、7.44(d,J
=8.4Hz,2H)、7.47(dt,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.59(dt,J=8.4,
1.2Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、8.08(d,J=
8.4Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,2H).
【０１５８】実施例４５ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]イソキノリン
・二塩酸塩の合成
【化９２】 実施例7で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒ
ドロキシフェニル)イソキノリン(0.514g)をN,N-ジメチ
ルホルムアミド(5ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム
(0.075g)を加えた。水素の発生が終了した後、2-フルオ
ロエチルブロミド(230μl)を加え、8時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと水に分
配し、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタ
ノール系)で精製して、白色粉末状の標題化合物遊離体
0.582gを得た。これを常法により塩酸塩とし、標題化合
物を黄色粉末として得た。 塩酸塩: 融点； 223-224℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.4Hz,3
H)、3.21-3.27(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.50(br-t,2H)、
3.63(br-d,2H)、3.99(br-d,2H)、4.41(dt,J=4.0,30.0Hz,2
H)、4.79(dt,J=4.0,48.0Hz,2H)、7.11(d,J=8.8Hz,2H)、7.5
8(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.02
(s,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(d,J=8.8Hz,2H)、10.77
(br-s,1H). MS(FAB) m/z 380(M+H)+.
【０１５９】実施例４６ 3-(3,4-メチレンジオキシフ
ェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン・
塩酸塩の合成
【化９３】 実施例2と同様にして、3-(3,4-メチレンジオキシフェニ
ル)-1-クロロイソキノリン(356mg)とエチルピペラジン
(10ml)から、標題化合物の遊離体 425mgを得た(収率；9
4%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩
の黄色結晶を得た。 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.26(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.52(t,J=12.0H
z,2H)、3.62(d,J=11.2Hz,2H)、3.99(d,J=13.2Hz,2H)、6.10
(s,2H)、7.06(d,J=8.0Hz,1H)、7.58(t,J=8.0Hz,1H)、7.73
(t,J=8.0Hz,1H)、7.75(d,J=2.0Hz,1H)、7.77(dd,J=8.0,2.
0Hz,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.09(d,J=8.0
Hz,1H). MS(FAB) m/z 362(M+H)+. 融点； 223-227℃
【０１６０】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、 2.75(br,4H)、 3.58(br,4H)、6.02
(s,2H)、6.91(d,J=8.4Hz,2H)、7.44(ddd,J=8.4,8.0,1.2H
z,1H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.69
(dd,J=8.4,1.6Hz,1H)、7.71(br,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1
H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H).
【０１６１】実施例４７ 1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-(4-アセトニルオキシフェニル)イソキノリンの合
成
【化９４】 実施例49と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(319mg)と1
-ブロモ-2-プロパノン(100ml)から、黄色油状の標題化
合物 346mgを得た。(収率；80%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(3H,t,J=7.2Hz)、
2.31(3H,s)、2.56(2H,q,J=7.2Hz)、2.76(4H,t,J=4.4Hz)、
3.58(4H,t,J=4.4Hz)、4.59(2H,s)、6.98(2H,d,J=8.8Hz)、
7.45(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.57(1H,ddd,J=8Hz,7H
z,1.2Hz)、7.61(1H,s)、7.76(1H,d,J=8Hz)、8.06(1H,d,J=8
Hz)、8.13(2H,d,J=8.8Hz). ESI-Mass； 390(MH+).
【０１６２】実施例４８ 3-[4-(3-アミノプロポキシ )
フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン・ 塩酸塩の合成
【化９５】 3-[4-(3-フタルイミドプロピルオキシ)フェニル]-1-(4-
エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(182mg)にヒド
ラジンモノハイドレイド(0.16ml)とエタノール(50ml)を
加え、4時間加熱還流させた。その後、反応溶液をクロ
ロホルムと水に分配し、有機層を飽和食塩水洗浄、乾
燥、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状の
標題化合物の遊離体 482mgを得た(収率；48%)。これを
常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を
得た。 塩酸塩: 融点； 173-176℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、2.04-2.12(m,2H)、2.94-3.00(m,2H)、3.18-3.26(m,2
H)、3.32-3.38(m,2H)、3.52-3.63(m,4H)、3.97(d,J=12.8H
z,2H)、4.16(t,J=6.4Hz,2H)、7.09(d,J=8.8Hz,2H)、7.58
(t,J=8.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1
H)、8.01(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(br,2H)、8.17
(d,J=8.8Hz,2H). MS(FAB) m/z 391(M+H)+.
【０１６３】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.04(s,2H)、2.12-2.18(m,2H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、 2.7
6(br,4H)、3.42(t,J=6.4Hz,2H)、3.58(br,4H)、4.12(t,J=
6.0Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.43(t,J=8.0Hz,1H)、7.
56(t,J=8.0Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.0
6(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H).
【０１６４】実施例４９ 1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]イソキ
ノリンの合成
【化９６】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-ヒドロキシフェ
ニル)イソキノリン(500mg)を、N,N-ジメチルホルムアミ
ド(10ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(144m
g)を加え45分間室温撹拌した。反応液を再び氷冷し、2-
ジメチルアミノメチルクロライド塩酸塩(259mg)加え、
室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に
分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、(N
H)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン
／メタノール系)で精製した。これを常法により塩酸塩
とし、含水エタノール／エーテルから再結晶して、黄色
結晶の標題化合物塩酸塩 595mgを得た。(収率；80%) 塩酸塩: 融点； 153-158℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(3H,t,J=7.2H
z)、2.83(3H,s)、2.84(3H,s)、 3.19(2H,q,J=7.2Hz)、3.21
(1H,q,J=7.2Hz)、3.30(1H,t,J=13.6Hz)、3.33(1H,t,J=13.
6Hz)、3.51(1H,t,J=5.2Hz)、3.48-3.51(1H,m)、3.59(2H,d,
J=13.6Hz)、3.95(2H,d,J=13.6Hz)、4.43(2H,t,J=5.2Hz)、
7.13(2H,d,J=8.8Hz)、7.56(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.
71(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.94(1H,d,J=8Hz)、8.08(1
H,d,J=8Hz)、8.17(2H,d,J=8.8Hz)、10.70(1H,br-s)、11.32
(1H,br-s). ESI-Mass； 405(MH+).
【０１６５】実施例５０ 3-[4-(3-アセトアミドプロポ
キシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキ
ノリン・塩酸塩の合成
【化９７】 3-[4-(3-アミノプロポキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペ
ラジン-1-イル)イソキノリン(182mg)に、無水酢酸(0.06
ml)、ピリジン(0.07ml)およびTHF(4ml)を加え、室温に
て終夜反応させた。その後、反応溶液を酢酸エチルと水
に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮
した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状物 8mgを得た
(収率；4%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物
塩酸塩の黄色結晶を得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.00(s,3H)、2.58(q,J=7.2Hz,2H)、2.78(br,4H)、3.49(q,J
=6.0Hz,2H)、3.60(br,4H)、3.73-3.76(m,1H)、4.12(t,J=6.
0Hz,2H)、6.90(d,J=8.8Hz,2H)、7.43(dt,J=8.0,1.2Hz,1
H)、7.57(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.77(d,J=8.0
Hz,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.8Hz,2H). MS(FAB) m/z 433(M+H)+.
【０１６６】実施例５１ 3-(4-シアノメトキシフェニ
ル )-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン・塩酸
塩の合成
【化９８】 実施例7で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒ
ドロキシフェニル)イソキノリン(0.30g)のテトラヒドロ
フラン(15ml)溶液に、60%水素化ナトリウム(36mg)を室
温で加えた。水素の発生が終了した後、ブロモアセトニ
トリル(0.11g)を加え、室温で12時間反応させた。反応
液に酢酸エチルと塩化アンモニウム水を加え、有機層を
分離、水洗、乾燥、濃縮した。残渣にエタノールと2N塩
酸水を加え、50℃で30分反応させ、減圧濃縮した。残渣
を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水、飽和食塩水で
洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をNH-シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で
精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体を得た。こ
れを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末状の標題化合物
0.17gを得た。塩酸塩: 融点； 123-125℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、3.19-3.41(m,4H)、3.48-3.65(m,4H)、4.00(br-d,2H)、
5.27(s,2H)、7.22(d,J=8.8Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、7.74(b
r-t,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(s,1H)、8.11(d,J=8.0
Hz,1H)、8.22(d,J=8.8Hz,2H)、11.11(m,1H). MS(ESI) m/z 373(M+H)+.
【０１６７】実施例５２ 3-[4-(2-シアノエトキシ)フ
ェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン・
塩酸塩の合成
【化９９】 実施例7で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒ
ドロキシフェニル)イソキノリン(0.30g)とアクリロニト
リル(10ml)を、水酸化N-ベンジルトリメチルアンモニウ
ム(0.5g)と反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルと水に分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗
浄し、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をNH-シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で
精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体を得た。こ
れを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末結晶の標題化合
物 0.24gを得た。 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.37(t,J=7.2Hz,3
H)、2.98(t,J=5.2Hz,2H)、3.25-3.55(m,6H)、3.70(br-d,2
H)、4.04(br-d,2H)、4.17(t,J=5.2Hz,2H)、6.85(d,J=8.0H
z,2H)、7.36(s,1H)、7.55(d,J=8.0Hz,2H)、7.63(br-t,1H)、
7.68(br-d,1H)、7.75(br-t,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,2H). MS(ESI) m/z 387(M+H)+.
【０１６８】実施例５３ 3-[4-(3-シアノプロポキシ )
フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン・ 塩酸塩の合成
【化１００】 実施例7で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒ
ドロキシフェニル)イソキノリン(0.30g)のテトラヒドロ
フラン(15ml)溶液に、60%水素化ナトリウム(36mg)を室
温で加えた。水素の発生が終了した後、ブロモプロピオ
ニトリル(0.14g)を加え、室温で12時間反応させた。反
応液に酢酸エチルと塩化アンモニウム水を加え、有機層
を分離、水洗、乾燥、濃縮した。残渣にエタノールと2N
塩酸水を加え、50℃で30分反応させた後、減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水、飽和
食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をNH-シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキ
サン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物を得た。
これを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末状の標題化合
物 0.12gを得た。 塩酸塩: 融点； 144-146℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、2.02-2.11(m,2H)、2.70(t,J=7.2Hz,2H)、3.18-3.27(m,
2H)、3.34(q,J=7.2Hz,2H)、3.50-3.65(m,4H)、3.98(br-d,2
H)、4.12(t,J=6.0Hz,2H)、7.09(d,J=8.8Hz,2H)、7.58(br-
t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(s,1H)、
8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.8Hz,2H)、11.22(m,1H). MS(ESI) m/z 401(M+H)+.
【０１６９】実施例５４ 3-[4-(3-メチルチオプロポキ
シ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン・塩酸塩の合成
【化１０１】 3-[4-(3-メタンスルホネイトプロポキシ)フェニル]-1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリンにTHF(6ml)
とDMF(6ml)とナトリウムチオメトキシド(270mg)を加
え、80℃で10時間反応させた。この反応液を酢酸エチル
と水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油状
物 258mgを得た(収率；81%)。これを常法により塩酸塩
とし、黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩を得た。 塩酸塩(アモルファス):1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、1.88-2.05(m,2H)、2.09(s,3H)、2.65(t,J=7.2Hz,2H)、
3.20-3.28(m,2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.46-3.53(m,2H)、3.
63(d,J=11.2Hz,2H)、3.99(d,J=13.6Hz,2H)、4.13(t,J=6.4
Hz,2H)、7.07(d,J=8.8Hz,2H)、7.57(t,J=8.4,Hz,1H)、7.72
(t,J=8.4Hz,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,1H)、8.00(s,1H)、8.09
(d,J=8.4Hz,1H)、8.14(d,J=8.8Hz,2H). MS(FAB) m/z 422(M+H)+
【０１７０】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.08-2.13(m,2H)、2.14(s,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.72
(t,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、3.58(br,4H)、4.13(t,J=6.
0Hz,2H)、6.99(d,J=8.8Hz,2H)、7.43(ddd,J=8.4,8.0,1.2H
z,1H)、7.56(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.76
(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、8.11(d,J=8.8Hz,2
H).
【０１７１】実施例５５ 3-[4-(3-メチルスルホニルプ
ロポキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イ
ソキノリン・塩酸塩の合成
【化１０２】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-(3-メチルスルホニルプロポキシ)ベンゼン(855mg)お
よび3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン(107mg)から標題化合物の遊離体 47mgを得た(収
率；31%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩
酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 113-115℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、2.15-2.22(m,2H)、3.04(s,3H)、3.20-3.28(m,2H)、3.29
-3.38(m,4H)、3.49(t,J=12.4Hz,2H)、3.63(d,J=12.0Hz,2
H)、3.99(d,J=13.6Hz,2H)、4.17(t,J=6.4Hz,2H)、7.08(d,J
=8.8Hz,2H)、7.58(t,J=8.0,Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、
7.95(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、
8.16(d,J=8.8Hz,2H). MS(FAB) m/z 454(M+H)+.
【０１７２】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.11(t,J=7.2Hz,3H)、
2.25-2.35(m,2H)、2.50(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(br,4H)、2.8
9(s,3H)、3.19-3.23(m,2H)、3.52(br,4H)、4.10(t,J=6.0H
z,2H)、6.90(d,J=8.8Hz,2H)、7.36(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,
1H)、7.50(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.54(s,1H)、7.69
(d,J=8.0Hz,1H)、7.98(d,J=8.4Hz,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2
H).
【０１７３】実施例５６ 3-{4-[2-(1-イミダゾニル)エ
トキシ]フェニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソ
キノリン・塩酸塩の合成
【化１０３】 3-[4-(2-メタンスルホネイトエトキシ)フェニル]-1-(4-
エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(768mg)をDMF(1
0ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(221mg)とイミダゾ
-ル(575mg)を加え、60℃で終夜反応させた。反応溶液を
酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、
乾燥、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製し、黄色油状物
576mgを得た(収率；80%)。これを常法により塩酸塩と
し、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.26(m,2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.53-3.62(m,2
H)、3.94(d,J=13.2Hz,2H)、4.48(d,J=5.2Hz,2H)、4.67(d,J
=5.2Hz,1H)、7.09(d,J=8.8Hz,2H)、7.58(t,J=8.0Hz,1H)、
7.72(s,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.96(d,J=
8.0Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=
8.8Hz,2H)、9.30(s,1H). MS(FAB) m/z 428(M+H)+. 融点； 160-162℃
【０１７４】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、 2.77(br,4H)、 3.58(br,4H)、4.27-
4.30(m,2H)、4.36-4.38(m,2H)、4.28-4.30(m,2H)、6.96(d,
J=8.8Hz,2H)、 7.07-7.09(m,2H)、7.44(dt,J=8.0,1.2Hz,1
H)、7.57(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.62(br,1H)、
7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(d,J=8.8
Hz,2H).
【０１７５】実施例５７ 3-{4-[3-(4-ピリジル)プロポ
キシ]フェニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキ
ノリン・塩酸塩の合成
【化１０４】 実施例51と同様にして、3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(322mg)およ
び2-(3-メタンスルホネイトプロピル)ピリジン(417mg)
から標題化合物の遊離体 333mgを得た(収率；76%)。こ
れを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結
晶を得た。 塩酸塩: 融点； 129-131℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、2.16-2.24(m,2H)、3.10(t,J=7.2Hz,2H)、3.20-3.26(m,
2H)、3.30-3.39(m,2H)、3.46-3.56(m,2H)、3.62(d,J=11.2H
z,2H)、3.97(d,J=13.2Hz,2H)、4.11(t,J=6.0Hz,2H)、7.04
(d,J=8.8Hz,2H)、7.58(t,J=8.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1
H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.00(s,1H)、8.02(d,J=6.8Hz,2
H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.15(d,J=8.8Hz,2H)、8.85(d,J=
6.8Hz,2H). MS(FAB) m/z 453(M+H)+.
【０１７６】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.11-2.18(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、2.8
5(t,J=7.6Hz,2H)、3.58(br,4H)、4.03(t,J=6.0Hz,2H)、6.9
8(d,J=8.4Hz,2H)、7.16(d,J=4.8Hz,2H)、7.43(t,J=8.0Hz,
1H)、7.57(t,J=8.0Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1
H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,2H)、8.51(d,J=
4.8Hz,1H).
【０１７７】実施例５８ 3-{4-[2-(2-メチルピリジン-
5-イル)エトキシ]フェニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-
イル )イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１０５】 3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)イソキノリン(432mg)に、DMF(10ml)と炭酸カリウ
ム(897mg)と2-メチル-5-(2-メタンスルホネイトエチル)
ピリジン(558mg)を加え、100℃で3時間反応させた。そ
の後、反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽
和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)
で精製して、黄色油状物 268mgを得た(収率；46%)。こ
れを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結
晶を得た。 塩酸塩: 融点； 136-138℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、2.81(s,3H)、3.18-3.26(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.53
-3.62(m,4H)、3.95(t,J=13.2Hz,4H)、4.52(t,J=6.4Hz,2
H)、7.09(d,J=8.8Hz,2H)、7.58(t,J=8.0Hz,1H)、7.73(t,J=
8.0Hz,1H)、7.81(d,J=8.0Hz,1H)、7.90(d,J=8.0Hz,1H)、7.
96(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.1
5(d,J=8.8Hz,2H)、8.44(t,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 453(M+H)+.
【０１７８】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(s,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br,4H)、3.26(t,J
=6.8Hz,2H)、3.58(br,4H)、4.41(t,J=6.8Hz,2H)、6.99(d,J
=8.8Hz,2H)、7.00-7.03(m,1H)、7.10(d,J=8.0Hz,1H)、7.42
(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.50(d,J=8.0Hz,1H)、7.56(d
dd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1
H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、8.09(d,J=8.8Hz,2H).
【０１７９】実施例５９ 1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-[4-(N-エチルカルバミル)フェニル]イソキノリン
の合成
【化１０６】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-ヒドロキシフェ
ニル)イソキノリン(333mg)をテトラヒドロフラン(5ml)
に溶解し、エチルイソシアネート(800ml)を加えて室温
で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メ
タノール系)で精製した後、さらに酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶して標題化合物の遊離体を得た。これを常
法により塩酸塩とし、再結晶(エタノール／イソプロピ
ルエーテル)して、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 313mg
を得た。(収率；70%) 塩酸塩: 融点； 146-150℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.08(3H,t,J=7.2H
z)、1.30(3H,t,J=7.2Hz)、3.05-3.14(2H,m)、3.16-3.24(2
H,m)、3.31(1H,t,J=11.6Hz)、3.34(1H,t,J=11.6Hz)、3.49
(2H,t,J=13.2Hz)、3.59(2H,d,J=11.6Hz)、3.98(2H,d,J=1
3.2Hz)、7.21(2H,d,J=8.8Hz)、7.58(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.
2Hz)、7.72(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.79(1H, t, J=5.
6Hz)、7.96(1H, d, J=8Hz)、8.05(1H, s)、8.09(1H, d, J=
8Hz)、8.17(2H,d,J=8.8Hz)、10.82(1H,br-s). ESI-Mass； 405(MH+).
【０１８０】実施例６０、６１ (Z)- 1-(4-エチルピペ
ラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシイミノメチルフェニ
ル)イソキノリンおよび(E)-1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(4-ヒドロキシイミノメチルフェニル)イソキノ
リンの合成
【化１０７】 実施例17-5で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4
-ホルミルフェニル)イソキノリン(3.00g)を、ヒドロキ
シルアミン・塩酸塩(0.90g)、酢酸ナトリウム(1.10g)
と、エタノール(50ml)中、60℃で2時間反応させた。反
応液を減圧濃縮後、残渣を塩化メチレンで抽出し、飽和
食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノ
ール系)で分離精製して、(Z)-1-(4-エチルピペラジン-1
-イル)-3-(4-ヒドロキシイミノメチルフェニル)イソキ
ノリン(1.01g)と、(E)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-3-(4-ヒドロキシイミノメチルフェニル)イソキノリン
(1.52g)を、共に黄色固体として得た。それぞれの0.30g
を常法に従って塩酸塩とし、いずれも黄色粉末結晶の標
題化合物塩酸塩を、それぞれ0.32g、0.35g得た。
【０１８１】(実施例60)(Z)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ
イミノメチルフェニル)イソキノリン・塩酸塩 融点； 239℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.28(m,2H)、3.29-3.41(m,2H)、3.50-3.66(m,4
H)、3.98-4.06(m,2H)、7.60-7.66(m,1H)、7.74(d,J=8.4Hz,
2H)、7.73-7.79(m,1H)、8.00(d,J=8.4Hz,1H)、8.13(d,J=8.
8Hz,1H)、8.15(s,1H)、8.21(s,1H)、8.25(d,J=8.4Hz,2H)、1
1.13(m,1H). MS(FAB) m/z 361 (M+H)+.
【０１８２】(実施例61)(E)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ
イミノメチルフェニル)イソキノリン・塩酸塩 融点； 243℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、3.19-3.29(m,2H)、3.29-3.41(m,2H)、3.48-3.67(m,4
H)、3.97-4.06(m,2H)、7.60-7.66(m,1H)、7.73(d,J=8.4Hz,
2H)、7.72-7.79(m,1H)、8.00(d,J=8.4Hz,1H)、8.13(d,J=8.
8Hz,1H)、8.15(s,1H)、8.21(s,1H)、8.25(d,J=8.4Hz,2H)、1
0.98(m,1H). MS(FAB) m/z 361(M+H)+.
【０１８３】実施例６２ 3-(4-シアノフェニル)-1-(4-
エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１０８】 実施例61で得た(E,Z)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-
3-(4-ヒドロキシイミノメチルフェニル)イソキノリン
(1.92g)を、酢酸中、120℃で無水酢酸と1.5時間反応さ
せた。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルと10%炭
酸カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタ
ノール系)で精製して、標題化合物の遊離体 1.78gを得
た。このうち0.28gを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉
末結晶の標題化合物 0.23gを得た。 塩酸塩: 融点； 241℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.28(m,2H)、3.29-3.41(m,2H)、3.51-3.66(m,4
H)、3.99-4.07(m,2H)、7.65-7.71(m,1H)、7.77-7.83(m,1
H)、7.99(d,J=8.8Hz,2H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H)、8.29(s,1
H)、8.41(d,J=8.8Hz,2H)、11.20(m,1H). MS(FAB) m/z 343(M+H)+.
【０１８４】実施例６３ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-(4-N-プロピルアミノカルボニルフェニル)イソキ
ノリン・塩酸塩の合成
【化１０９】 (4-N-プロピルアミノカルボニルフェニル)トリブチルス
タナン(1.350g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)イソキノリン(0.820g)を、テトラキストリフェニ
ルホスフィン(0.116g)の存在下、キシレン(20ml)中に
て、窒素雰囲気中で一晩反応させた。冷却後、反応液を
ろ過し、ろ液を5N塩酸水で抽出した。水層を5N水酸化ナ
トリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／
メタノール系)で精製して、標題化合物の遊離体 0.578g
を淡黄色固体として得た。
【０１８５】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.02(t,J=7.2Hz,3H)、
1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.63-1.73(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,
2H)、2.77(br-t,2H)、3.46(dt,J=6.0,7.2Hz,2H)、3.60(br-
t,4H)、6.19(br-t,1H)、7.49(br-t,1H)、7.61(br-t,1H)、7.
75(s,1H)、7.81(d,J=8.0Hz,1H)、7.86(d,J=8.8Hz,2H)、8.0
9(d,J=7.6Hz,1H)、8.24(d,J=8.8Hz,2H).
【０１８６】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、標題化合物を淡
黄色粉末として得た。 塩酸塩: 融点； 149-150℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.92(t,J=7.2Hz,3
H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.57(dq,J=7.2Hz,2H)、3.21-3.2
8(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.53(br-t,2H)、3.64(br-d,2
H)、4.03(br-d,2H)、7.65(br-t,1H)、7.77(br-t,1H)、7.99
(d,J=8.4Hz,2H)、8.02(d,J=7.6Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,2
H)、8.21(s,1H)、8.28(d,J=8.4Hz,2H)、8.56(t,J=7.2Hz,1
H)、10.87(br-s,1H). MS(FAB) m/z 403(M+H)+.
【０１８７】実施例６４ 3-[4-(4-ヒドロキシ-1-シク
ロヘキセン-1-イル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-
1-イル )イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１１０】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-(4-アセトキシ-1-シクロヘキセン-1-イル)ベンゼン(4
77mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン(200mg)から、油状物を得た。これにメタ
ノール(10ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加
え、1時間加熱還流させた。この反応溶液を酢酸エチル
と水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸
エチル系)で精製して、無色油状物 175mgを得た(収率；
68%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩
の白色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 164-166℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、1.63(br,1H)、2.44(br,2H)、3.24(t,J=6.0Hz,2H)、3.35
-3.40(m,2H)、3.45-3.50(m,2H)、3.63(d,J=11.6Hz,2H)、3.
82(br,4H)、4.00(d,J=14.8Hz,2H)、6.17(s,1H)、7.55(d,J=
8.4Hz,2H)、7.61(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.
99(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.1
6(d,J=8.4Hz,2H). MS(FAB) m/z 414(M+H)+.
【０１８８】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.19(t,J=7.6Hz,3H)、
1.86-1.89(m,1H)、2.05-2.10(m,1H)、2.24-2.31(m,1H)、2.
55-2.66(m,3H)、2.57(q,J=7.6Hz,2H)、2.77(br,4H)、3.60
(br,4H)、4.06-4.14(m,1H)、6.17(s,1H)、7.46(t,J=8.4Hz,
1H)、7.50(d,J=8.4Hz,2H)、7.59(t,J=8.4Hz,1H)、7.76(s,1
H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.14(d,J=
8.4Hz,2H).
【０１８９】実施例６５ 3-(4-アミノフェニル)-1-(4-
エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１１１】 3-(4-アセタミドフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)イソキノリンに、エタノ-ル(30ml)と2N塩酸水溶液
(4ml)加え、80℃で4時間反応させた。この反応液を1N水
酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油状物 71m
gを得た(収率；7%)。これを常法により塩酸塩とし、標
題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 267-268℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.35(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.26(m,2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.56-3.62(m,4
H)、4.02(d,J=13.2Hz,2H)、7.54(d,J=8.4Hz,2H)、7.64(t,J
=8.0,Hz,1H)、7.77(t,J=8.0Hz,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、
8.13(s,1H)、8.14(d,J=8.0Hz,1H)、8.31(d,J=8.4Hz,2H). MS(FAB) m/z 333(M+H)+.
【０１９０】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br,4H)、3.57(br,4H)、3.79(b
r,2H)、6.78(d,J=8.4Hz,2H)、7.49(t,J=8.0Hz,1H)、7.55
(t,J=8.0Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.74(d,J=8.0Hz,1H)、8.01
(d,J=8.4Hz,2H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H).
【０１９１】実施例６６ 3-[4-(N,N-ジメチルアミノ)
フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン・ 二塩酸塩の合成
【化１１２】 実施例10-1の方法に従い、N-メチル-o-トルアミド(4.47
g)と4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンゾニトリルから3-[4-
(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]イソキノリン-1-オンを
得た。次いで、得られた3-[4-(N,N-ジメチルアミノ)]イ
ソキノリン-1-オン(2.834g)をオキシ塩化リン(25ml)に
加え、110℃で1.5時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、
残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた1-クロロ
-3-[4-(N,N-ジメチルアミノ)]イソキノリンを、N-エチ
ルピペラジン(35ml)と120℃で5時間反応させた。反応液
を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製し
て、淡黄色油状の標題化合物の遊離体 2.687gを得た。
【０１９２】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.4Hz,3H)、
2.55(q,J=7.4Hz,2H)、2.75(br-t,4H)、3.02(s,6H)、3.58(b
r-t,4H)、6.82(d,J=8.8Hz,2H)、7.38(br-t,1H)、7.53(br-
t,1H)、7.58(s,1H)、7.74(d,J=8.4Hz,1H)、8.04(d,J=8.4H
z,1H)、8.09(d,J=8.8Hz,2H).
【０１９３】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、標題化合物を黄
色粉末として得た。 塩酸塩: 融点； 160-162℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.34 t,J=7.2Hz,3
H)、3.11(s,6H)、3.19-3.25(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.55
-3.62(m,4H)、4.00(br-d,2H)、7.54(br-s,2H)、7.60(br-t,
1H)、7.75(br-t,1H)、7.98(d,J=8.4Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.
11(d,J=8.0Hz,1H)、8.24(d,J=8.4Hz,2H)、11.31(br-s,1
H). MS(FAB) m/z 361(M+H)+.
【０１９４】実施例６７ 3-[4-(2-ヒドロキシエチル )
アミノフェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソ
キノリン・塩酸塩の合成
【化１１３】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-(2-アセトキシエチル)アミノベンゼン(905mg)および3
-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(266mg)から油状物を得た。これにエタノ-ル(10ml)と2N
塩酸水溶液(1ml)を加え、3時間加熱還流させた。この反
応液を1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
油状物 120mgを得た(収率；38%)。これを常法により塩
酸塩とし、黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩を得
た。 塩酸塩(アモルファス): MS(FAB) m/z 377(M+H)+.
【０１９５】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.39(t,J=5.2Hz,2H)、
3.58(br,4H)、3.88(t,J=5.2Hz,2H)、6.75(d,J=8.8Hz,2H)、
7.39(t,J=8.4Hz,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,1H)、7.54(t,J=8.4
Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.73(d,J=8.4Hz,1H)、8.04(d,J=8.8H
z,2H).
【０１９６】実施例６８ 3-(4-アセタミドフェニル)-1
-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン・塩酸塩の
合成
【化１１４】 実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-アセトアニリド(5.
07g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イ
ソキノリン(2.3g)から標題化合物の遊離体 1.09gを得た
(収率；40%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合
物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 180-182℃ MS(FAB) m/z 375(M+H)+.
【０１９７】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3H)、
2.21(s,3H)、2.58(q,J=7.2Hz,2H)、2.80(br,4H)、3.62(br,
4H)、7.45(t,J=8.0Hz,1H)、7.58(t,J=8.0Hz,1H)、7.61(d,J
=8.8Hz,2H)、7.67(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=
8.0Hz,2H)、8.14(d,J=8.8Hz,2H).
【０１９８】実施例６９ 3-(4-エチルカルボニルアミ
ノフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン・塩酸塩の合成
【化１１５】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-エチルカルボニルアミノベンゼン(3.85g)および3-ブ
ロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(745
mg)から標題化合物の遊離体 520mgを得た(収率；58%)。
これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色
結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 176-178℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.11(t,J=7.2Hz,3
H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、2.38(q,J=7.2Hz,2H)、3.20-3.25
(m,2H)、3.32-3.39(m,4H)、3.52(t,J=12.4Hz,2H)、3.62(d,
J=11.2Hz,2H)、7.58(t,J=8.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1
H)、7.75(d,J=8.8Hz,2H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(s,1
H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.15(d,J=8.8Hz,2H)、10.10(s,1
H). MS(FAB) m/z 389(M+H)+.
【０１９９】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
1.27(t,J=7.2Hz,3H)、2.42(q,J=7.2Hz,2H)、2.55(q,J=7.2
Hz,2H)、2.75(t,J=4.4Hz,4H)、3.58(t,J=4.4Hz,4H)、7.44
(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,
1H)、7.63(d,J=8.4Hz,2H)、7.65(s,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1
H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,2H).
【０２００】実施例７０ 3-(4-プロピルカルボニルア
ミノフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキ
ノリン・塩酸塩の合成
【化１１６】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-プロピルカルボニルアミノベンゼン(4.13g)および3-
ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(9
13mg)から標題化合物の遊離体 604mgを得た(収率；53
%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の
黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 170-172℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.94(t,J=7.2Hz,3
H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.59-1.79(m,2H)、2.35(q,J=7.2
Hz,2H)、3.20-3.25(m,2H)、3.30-3.40(m,4H)、3.54-3.63
(m,4H)、4.00(d,J=13.6Hz,2H)、7.59(t,J=8.0Hz,1H)、7.73
(t,J=8.0Hz,1H)、7.78(d,J=8.8Hz,2H)、7.96(d,J=8.0Hz,1
H)、8.02(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.8Hz,2
H)、10.40(s,1H). MS(FAB) m/z 403(M+H)+.
【０２０１】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.03(t,J=7.2Hz,3H)、
1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.72-1.82(m,2H)、2.37(t,J=7.2Hz,
2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(t,J=4.0Hz,4H)、3.58(t,J
=4.0Hz,4H)、7.45(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.57(dt,J=8.0,
1.2Hz,1H)、7.63(d,J=8.4Hz,2H)、7.65(s,1H)、7.77(d,J=
8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,2H).
【０２０２】実施例７１ 3-(4-エチルスルホニルアミ
ノフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン・塩酸塩の合成
【化１１７】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-エチルスルホニルアミノベンゼン(3.95g)および3-ブ
ロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(648
mg)から標題化合物の遊離体 542mgを得た(収率；63%)。
これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色
結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 198-201℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.22(t,J=7.2Hz,3
H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.15(q,J=7.2Hz,2H)、3.18-3.24
(m,2H)、3.30-3.39(m,2H)、3.53-3.62(m,4H)、4.00(d,J=1
3.6Hz,2H)、7.36(d,J=8.8Hz,2H)、7.59(dt,J=8.0,1.2Hz,1
H)、7.74(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、8.02
(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.8Hz,2H)、10.05
(s,1H). MS(FAB) m/z 425(M+H)+.
【０２０３】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.39(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、
3.18(q,J=7.2Hz,2H)、3.58(br,4H)、7.32(d,J=8.8Hz,2H)、
7.46(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.59(ddd,J=8.4,8.0,1.
2Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4
Hz,1H)、8.15(d,J=8.8Hz,2H).
【０２０４】実施例７２ 3-(4-プロピルスルホニルア
ミノフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキ
ノリン・塩酸塩の合成
【化１１８】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-プロピルスルホニルアミノベンゼン(4.69g)および3-
ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(1.0g)から標題化合物の遊離体 1.31gを得た(収率；95
%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の
黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 163-165℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.95(t,J=7.2Hz,3
H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.66-1.76(m,2H)、3.11-3.15(m,
2H)、3.20-3.25(m,2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.51-3.62(m,4
H)、4.00(d,J=12.8Hz,2H)、7.35(d,J=8.8Hz,2H)、7.60(t,J
=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、
8.02(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.8Hz,2H). MS(FAB) m/z 439(M+H)+.
【０２０５】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.91(t,J=7.2Hz,3H)、
1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.38-1.48(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,
2H)、2.77(br,4H)、3.11-3.16(m,2H)、3.59(br,4H)、7.31
(t,J=8.8Hz,1H)、7.47(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.59(d
dd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1
H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,2H).
【０２０６】実施例７３ 3-(4-ブチルスルホニルアミ
ノフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン・塩酸塩の合成
【化１１９】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-ブチルスルホニルアミノベンゼン(3.51g)および3-ブ
ロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(620
mg)から標題化合物の遊離体 828mgを得た(収率；94%)。
これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色
結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 160-163℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.84(t,J=7.2Hz,3
H)、1.32-1.39(m,5H)、1.64-1.70(m,2H)、3.13-3.17(m,2
H)、3.22-3.24(m,2H)、3.33-3.38(m,2H)、3.53-3.62(m,4
H)、4.00(d,J=13.2Hz,2H)、7.35(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(t,J
=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、
8.03(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.4Hz,2H). MS(FAB) m/z 453(M+H)+.
【０２０７】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.03(t,J=7.6Hz,3H)、
1.16-1.23(m,5H)、1.83-1.94(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2
H)、2.76(br,4H)、3.01-3.13(m,2H)、3.59(br,4H)、7.31(d,
J=8.4Hz,2H)、7.47(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.59(ddd,
J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、
8.07(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,2H).
【０２０８】実施例７４ 3-(4-スルホニルアミドフェ
ニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン・塩
酸塩の合成
【化１２０】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-ベンゼンスルホニルアミド(1.55g)および3-ブロモ-1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(386mg)から
標題化合物の遊離体 49mgを得た(収率；7%)。これを常
法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得
た。 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.21-3.32(m,2H)、3.36-3.42(m,2H)、3.53(t,J=6.8Hz,
2H)、3.63(d,J=12.0Hz,2H)、4.05(d,J=13.6Hz,2H)、7.45
(s,2H)、7.67(t,J=8.0Hz,1H)、7.79(t,J=8.0,Hz,1H)、7.95
(d,J=8.4Hz,2H)、8.02(d,J=8.0Hz,1H)、8.15(d,J=8.0Hz,1
H)、8.23(s,1H)、8.38(d,J=8.4Hz,2H).
【０２０９】遊離体:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.08(t,J=7.2Hz,3
H)、2.46(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(br,4H)、3.47(br,4H)、7.42
(s,2H)、7.62(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.74(ddd,J=8.
4,8.0,1.2Hz,1H)、7.94(d,J=8.4Hz,2H)、7.97(d,J=8.0Hz,
1H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.37(d,J=8.4Hz,2
H).
【０２１０】実施例７５ 3-[(モルホリニル)スルホニ
ルフェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン・塩酸塩の合成
【化１２１】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、4-(モルホ
リニルスルホニル)ブロモベンゼン(2.63g)および3-ブロ
モ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(872m
g)から標題化合物の遊離体 620mgを得た(収率；49%)。
これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色
結晶を得た。 塩酸塩: MS(FAB) m/z 467(M+H)+.
【０２１１】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(t,J=4.4Hz,4H)、3.06(t,J=4.8
Hz,4H)、3.61(t,J=4.4Hz,4H)、3.76(t,J=4.8Hz,4H)、7.53
(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.64(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,
1H)、7.77(s,1H)、7.84(d,J=8.8Hz,2H)、7.85(d,J=8.0Hz,1
H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.34(d,J=8.8Hz,2H).
【０２１２】実施例７６ 3-[(チオモルホリニル)スル
ホニルフェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソ
キノリン・塩酸塩の合成
【化１２２】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、4-(チオモ
ルホリニルスルホニル)ブロモベンゼン(5.55g)および3-
ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(9
53mg)から標題化合物の遊離体 550mgを得た(収率；38
%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の
黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 268-270℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、2.69(t,J=4.8Hz,4H)、3.18-3.20(m,6H)、3.32-3.40(m,
2H)、3.55-3.64(m,4H)、4.03(d,J=13.6Hz,2H)、7.68(t,J=
8.0Hz,1H)、7.80(t,J=8.0,Hz,1H)、7.88(d,J=8.8Hz,2H)、
8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.0Hz,1H)、8.28(s,1H)、
8.46(d,J=8.8Hz,2H). MS(FAB) m/z 483(M+H)+
【０２１３】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.19(t,J=7.2Hz,3H)、
2.58(q,J=7.2Hz,2H)、2.72-2.74(m,2H)、2.79(br,4H)、3.3
8-3.41(m,2H)、3.62(br,4H)、7.53(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、
7.64(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.82(d,J=8.8Hz,
2H)、7.83(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.32(d,J
=8.8Hz,2H).
【０２１４】実施例７７ 3-[(1,1-ジオキシチオモルホ
リニル)スルホニルフェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1
-イル )イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１２３】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-(1,1-ジオキシチオモルホリニル)スルホニルベンゼン
(3.59g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリン(811mg)から標題化合物の遊離体 673mg
を得た(収率；52%)。これを常法により塩酸塩とし、標
題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 198-200℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、3.22-3.25(m,2H)、3.29-3.40(m,6H)、3.51-3.55(m,6
H)、3.61(t,J=11.6Hz,2H)、4.04(d,J=13.6Hz,2H)、7.69(d
t,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.81(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.95(d,J
=8.4Hz,2H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.0Hz,1H)、
8.30(s,1H)、8.49(d,J=8.4Hz,2H). MS(FAB) m/z 515(M+H)+.
【０２１５】遊離体:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.10(br-t,3H)、2.
66(br,2H)、3.29-3.31(m,4H)、3.34(br,4H)、3.49(br,8H)、
7.64(t,J=8.0Hz,1H)、7.76(t,J=8.0Hz,1H)、7.94(d,J=8.8
Hz,2H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.19
(s,1H)、8.48(d,J=8.8Hz,2H).
【０２１６】実施例７８ 3-(4-エチルスルホニルアミ
ノメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イ
ソキノリン・塩酸塩の合成
【化１２４】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-エチルスルホニルアミノメチルベンゼン(2.73g)およ
び3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン(975mg)から標題化合物の遊離体 655mgを得た(収率；
49%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩
の黄色結晶を得た。 塩酸塩: MS(FAB) m/z 439(M+H)+. 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.6Hz,3H)、
1.35(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、
3.00(q,J=7.6Hz,2H)、3.59(br,4H)、4.37(d,J=6.0Hz,2H)、
4.59(br,1H)、7.45(d,J=8.4Hz,2H)、7.48(t,J=8.4Hz,1H)、
7.60(t,J=8.4Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.80(d,J=8.4Hz,1H)、
8.09(d,J=8.4Hz,1H)、8.18(d,J=8.4Hz,2H).
【０２１７】実施例７９ 3-(4-エチルスルホニルアミ
ノエチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イ
ソキノリン・塩酸塩の合成
【化１２５】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-エチルスルホニルアミノエチルベンゼン(3.54g)およ
び3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン(1.14g)から、標題化合物の遊離体 1.22gを得た(収
率；76%)。これを常法により塩酸塩とし、黄色結晶の標
題化合物塩酸塩を得た。 塩酸塩: 融点； 194-197℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3
H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、2.84(t,J=7.2Hz,2H)、2.97(q,J=
7.2Hz,2H)、3.19-3.24(m,4H)、3.33-3.39(m,2H)、3.56-3.6
3(m,4H)、4.00(d,J=13.2Hz,2H)、7.38(d,J=8.4Hz,2H)、7.6
1(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.75(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.99
(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.13
(d,J=8.4Hz,2H). MS(FAB) m/z 453(M+H)+.
【０２１８】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
1.28(t,J=7.6Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、
2.92(t,J=6.4Hz,2H)、2.96(q,J=7.6Hz,2H)、3.41(t,J=6.4
Hz,2H)、3.59(br,4H)、4.36(t,J=6.4Hz,1H)、7.30(d,J=8.4
Hz,2H)、7.46(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.58(ddd,J=8.
4,8.0,1.2Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.07
(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,2H).
【０２１９】実施例８０ 3-(4-エチルアミノスルホニ
ルメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イ
ソキノリン・塩酸塩の合成
【化１２６】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-エチルアミノスルホニルメチルベンゼン(1.28g)およ
び3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン(550mg)から、標題化合物の遊離体 449mgを得た(収
率；60%)。これを常法により塩酸塩とし、黄色結晶の標
題化合物塩酸塩を得た。 塩酸塩: 融点； 154-156℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.03(t,J=7.2Hz,3
H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、2.90-3.00(m,2H)、3.18-3.25(m,
2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.49-3.62(m,4H)、3.99(d,J=13.6H
z,2H)、4.37(s,2H)、7.09(br,1H)、7.48(d,J=8.4Hz,2H)、7.
60(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.98(d,J=8.0H
z,1H)、8.10(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.18(d,J=8.4H
z,2H). MS(FAB) m/z 439(M+H)+.
【０２２０】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.14-1.20(m,6H)、2.5
7(q,J=7.2Hz,2H)、2.78(br,4H)、3.10(dd,J=7.2,6.0Hz,2
H)、3.60(br,4H)、4.07(t,J=6.0Hz,1H)、4.31(s,2H)、7.48
(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.49(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(d
dd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1
H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.19(d,J=8.4Hz,2H).
【０２２１】実施例８１ 3-(4-プロピルアミノスルホ
ニルメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１２７】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-プロピルアミノスルホニルメチルベンゼン(1.62g)お
よび3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン(766mg)から、標題化合物の遊離体 307mgを得た(収
率；28%)。これを常法により塩酸塩とし、黄色結晶の標
題化合物塩酸塩を得た。 塩酸塩: 融点； 194-197℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.83(t,J=7.2Hz,3
H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、1.38-1.48(m,2H)、2.86-2.90(m,
2H)、3.18-3.25(m,2H)、3.31-3.37(m,2H)、3.50-3.61(m,4
H)、3.97-4.02(m,2H)、4.37(s,2H)、7.11(br,1H)、7.48(d,J
=8.0Hz,2H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、
7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、
8.18(d,J=8.0Hz,2H). MS(FAB) m/z 453(M+H)+.
【０２２２】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.91(t,J=7.2Hz,3H)、
1.19(t,J=7.2Hz,3H)、1.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.58(q,J=7.2
Hz,2H)、2.79(br,4H)、3.02(q,J=7.2Hz,2H)、3.62(br,4H)、
4.08(t,J=6.0Hz,1H)、4.32(s,2H)、7.48(ddd,J=8.4,8.0,
1.2Hz,1H)、7.49(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(ddd,J=8.4,8.0,1.
2Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.4
Hz,1H)、8.19(d,J=8.4Hz,2H).
【０２２３】実施例８２ 3-[4-(N,N-ジエチルアミノ)
スルホニルメチルフェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１２８】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-N,N-ジエチルアミノスルホニルメチルベンゼン(819m
g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソ
キノリン(530mg)から、標題化合物の遊離体 101mgを得
た(収率；17%)。これを常法により塩酸塩とし、黄色結
晶の標題化合物塩酸塩を得た。 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.04(t,J=7.2Hz,6
H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.10(q,J=7.2Hz,4H)、3.18-3.25
(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.51-3.61(m,4H)、4.00(d,J=1
3.2Hz,2H)、4.43(s,2H)、7.50(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(t,J=
8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.
10(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.20(d,J=8.4Hz,2H). MS(FAB) m/z 467(M+H)+.
【０２２４】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.12(t,J=7.2Hz,6H)、
1.19(t,J=7.2Hz,3H)、2.58(q,J=7.2Hz,2H)、2.78(br,4H)、
3.13(q,J=7.2Hz,4H)、3.61(br,4H)、4.27(s,2H)、7.46-7.5
0(m,1H)、7.48(d,J=8.0Hz,2H)、7.06(t,J=8.0Hz,1H)、7.72
(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、8.19
(d,J=8.0Hz,2H).
【０２２５】実施例８３ 3-[4-(テトラヒドロピラン-4
-イル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソ
キノリン・塩酸塩の合成
【化１２９】 3-[4-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1-(4
-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(2.3g)にメタ
ノール(80ml)と酸化白金(100mg)を加え、室温で2時間反
応させた。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮した。残
渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし
た後、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水洗、乾
燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、油状物 905mg
を得た(収率；47%)。これを常法により塩酸塩とし、黄
色結晶の標題化合物塩酸塩を得た。 塩酸塩: 融点； 148-150℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、1.70-1.76(m,4H)、2.85(br,1H)、3.20-3.28(m,2H)、3.3
0-3.38(m,2H)、3.44-3.56(m,4H)、3.63(d,J=11.6Hz,2H)、
3.95-4.01(m,4H)、7.40(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(t,J=8.4Hz,
1H)、7.74(t,J=8.4Hz,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,1H)、8.06(s,1
H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,2H). MS(FAB) m/z 402(M+H)+.
【０２２６】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.69-1.93(m,4H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、2.7
5-2.88(m,1H)、3.53-3.59(m,2H)、3.59(br,4H)、4.09-4.13
(m,2H)、7.33(d,J=8.4Hz,2H)、7.45(ddd,J=8.4,8.0,1.2H
z,1H)、7.58(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.78
(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,2
H).
【０２２７】実施例８４ 3-[4-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラ
ン-4-イル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１３０】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン(2.3g)およ
び3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン(800mg)から、標題化合物の遊離体 443mgを得た(収
率；58%)。これを常法により塩酸塩とし、黄色結晶の標
題化合物塩酸塩を得た。 塩酸塩: 融点； 170-172℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.38(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.54(t,J=13.6H
z,4H)、3.63(d,J=12.0Hz,2H)、3.86(t,J=5.6Hz,2H)、4.01
(d,J=14.0Hz,2H)、4.27(br,2H)、6.38(br,1H)、7.60(d,J=
8.8Hz,2H)、7.61(t,J=8.0Hz,1H)、7.75(t,J=8.0Hz,1H)、7.
99(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.13(d,J=8.0Hz,1H)、8.2
0(d,J=8.8Hz,2H). MS(FAB) m/z 400(M+H)+.
【０２２８】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.52-2.58(m,2H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br,4H)、3.5
9(br,4H)、3.95(t,J=5.6Hz,2H)、4.35(t,J=2.8Hz,2H)、6.2
0(br,1H)、7.45(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.48(d,J=8.8
Hz,2H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.7
7(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.8Hz,
2H).
【０２２９】実施例８５ 3-(4-エチルカルボニルアミ
ノメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イ
ソキノリン・塩酸塩の合成
【化１３１】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-エチルカルボニルアミノメチルベンゼン(2.31g)およ
び3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン(808mg)から、標題化合物の遊離体 608mgを得た(収
率；59%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩
酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 171-174℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.05(t,J=7.6Hz,3
H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、2.17(q,J=7.6Hz,2H)、3.15-3.28
(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.53(t,J=12.8Hz,2H)、3.61(d,
J=11.2Hz,2H)、3.99(d,J=12.8Hz,2H)、4.32(d,J=6.0Hz,2
H)、7.38(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=
8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.11(d,J=
8.0Hz,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,2H)、8.37(t,J=6.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 403(M+H)+.
【０２３０】実施例８６ 3-(4-プロピルカルボニルア
ミノメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１３２】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-プロピルカルボニルアミノメチルベンゼン(2.34g)お
よび3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン(1.14mg)から、標題化合物の遊離体 777mgを得た
(収率；52%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合
物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 126-128℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.88(t,J=7.2Hz,3
H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.15(t,J=
7.2Hz,2H)、3.18-3.26(m,2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.52-3.6
3(m,4H)、4.00(d,J=13.6Hz,2H)、4.33(d,J=6.0Hz,2H)、7.3
8(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,
1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1
H)、8.12(d,J=8.4Hz,2H)、8.40(t,J=6.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 417(M+H)+.
【０２３１】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.98(t,J=7.2Hz,3H)、
1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.67-1.76(m,2H)、2.22(t,J=7.2Hz,
2H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.59(br,4H)、4.5
0(d,J=5.6Hz,2H)、5.75(br,1H)、7.37(d,J=8.4Hz,2H)、7.4
6(t,J=8.0Hz,1H)、7.59(t,J=8.0Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.79
(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,2
H).
【０２３２】実施例８７ 3-(4-エチルアミノカルボニ
ルメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イ
ソキノリン・塩酸塩の合成
【化１３３】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-エチルアミノカルボニルメチルベンゼン(1.29 g)およ
び3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン(830mg)、から、標題化合物の遊離体 587mgを得た(収
率；56%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩
酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 143-145℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.03(t,J=7.2Hz,3
H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.06-3.12(m,2H)、3.18-3.26(m,
2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.46(s,2H)、3.52-3.63(m,4H)、4.0
0(d,J=13.2Hz,2H)、7.39(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(dt,J=8.0,
1.2Hz,1H)、7.74(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1
H)、8.07(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,2
H). MS(FAB) m/z 403(M+H)+.
【０２３３】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.61(t,J=7.2Hz,3H)、
1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.78(br,4H)、
3.23-3.29(m,2H)、3.60(br,4H)、3.64(s,2H)、5.40(br,1
H)、7.35(d,J=8.4Hz,2H)、7.45(t,J=8.0Hz,1H)、7.60(t,J=
8.0Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(d,J=
8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.4Hz,2H).
【０２３４】実施例８８ 3-(4-プロピルアミノカルボ
ニルメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１３４】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-プロピルアミノカルボニルメチルベンゼン(2.01g)お
よび3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン(706mg)から、標題化合物の遊離体 517mgを得た(収
率；56%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩
酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 138-141℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.84(t,J=7.2Hz,3
H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.40-1.45(m,2H)、3.03(q,J=7.2
Hz,2H)、3.22(t,J=7.2Hz,2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.47(s,2
H)、3.52-3.63(m,4H)、4.01(d,J=13.2Hz,2H)、7.39(d,J=8.
0Hz,2H)、7.61(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.98
(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.12
(d,J=8.0Hz,2H). MS(FAB) m/z 417(M+H)+.
【０２３５】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.84(t,J=7.2Hz,3H)、
1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.40-1.50(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,
2H)、2.77(br,4H)、3.18(q,J=6.4Hz,2H)、3.59(br,4H)、3.6
5(s,2H)、5.42(br,1H)、7.36(d,J=8.4Hz,2H)、7.48(t,J=8.
0Hz,1H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.80(d,J=8.0
Hz,1H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.4Hz,2H).
【０２３６】実施例８９ 3-(4-ブチルアミノカルボニ
ルメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イ
ソキノリン・塩酸塩の合成
【化１３５】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-ブチルアミノカルボニルメチルベンゼン(1.75g)およ
び3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン(679mg)から、標題化合物の遊離体 615mgを得た(収
率；67%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩
酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 133-136℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.87(t,J=7.2Hz,3
H)、1.27-1.42(m,7H)、3.06(q,J=6.4Hz,2H)、3.18-3.26(m,
2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.47(s,2H)、3.51-3.63(m,4H)、4.0
0(d,J=13.6Hz,2H)、7.39(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(t,J=8.0H
z,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、8.06
(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,2H). MS(FAB) m/z 431(M+H)+.
【０２３７】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.88(t,J=7.2Hz,3H)、
1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.32-1.42(m,2H)、1.37-1.44(m,2
H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.21(q,J=6.4Hz,2
H)、3.59(br,4H)、3.64(s,2H)、5.39(br,1H)、7.35(d,J=8.4
Hz,2H)、7.48(t,J=8.0Hz,1H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.71
(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H)、8.17
(d,J=8.4Hz,2H).
【０２３８】実施例９０ 3-(4-メチルスルホニルメチ
ルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン・塩酸塩の合成
【化１３６】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-メチルスルホニルメチルベンゼン(1.26g)および3-ブ
ロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(685
mg)から、標題化合物の遊離体 430mgを得た(収率；49
%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の
黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 260-262℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、2.95(s,3H)、3.18-3.28(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.55
-3.63(m,4H)、4.02(d,J=13.6Hz,2H)、4.57(s,2H)、7.55(d,
J=8.4Hz,2H)、7.63(t,J=8.0Hz,1H)、7.76(t,J=8.0Hz,1H)、
8.00(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(s,1H)、
8.23(d,J=8.4Hz,2H). MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０２３９】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、2.79(s,2H)、3.59(br,
4H)、4.32(s,2H)、7.49(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.51
(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.72
(s,1H)、7.81(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,1H)、8.22
(d,J=8.0Hz,2H).
【０２４０】実施例９１ 3-(3-クロロ-4-エチルスルホ
ニルアミノメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-
イル )イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１３７】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、3-クロロ-
4-エチルスルホニルアミノメチル-ブロモベンゼン(819m
g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソ
キノリン(530mg)から、標題化合物の遊離体 101mgを得
た(収率；17%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化
合物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 278-280℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3
H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.04(q,J=7.2Hz,2H)、3.18-3.25
(m,2H)、3.28-3.37(m,2H)、3.51(t,J=12.8Hz,2H)、3.62(d,
J=11.6Hz,2H)、3.97-4.03(m,2H)、4.29(d,J=6.0Hz,2H)、7.
62(t,J=8.0Hz,1H)、7.66(d,J=8.0Hz,1H)、7.75(t,J=8.0H
z,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H)、8.18(d
d,J=8.0,1.6Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.24(d,J=1.6Hz,1H). MS(FAB) m/z 473(M+H)+.
【０２４１】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.30(t,J=7.6Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、
2.93(q,J=7.6Hz,2H)、3.59(br,4H)、4.45(d,J=6.4Hz,2H)、
4.88(br,1H)、7.50(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.52(d,J=
8.0Hz,1H)、7.61(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.68(s,1H)、
7.80(d,J=8.4Hz,1H)、8.05(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、8.08(d,
J=8.4Hz,1H)、8.23(d,J=1.6Hz,1H).
【０２４２】実施例９２ 3-(3-クロロ-4-プロピルスル
ホニルアミノメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-
1-イル)イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１３８】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、3-クロロ-
4-プロピルスルホニルアミノメチル-ブロモベンゼン(1.
58g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イ
ソキノリン(825mg)から、標題化合物の遊離体 365mgを
得た(収率；39%)。これを常法により塩酸塩とし、標題
化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 253-255℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.94(t,J=7.6Hz,3
H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、1.62-1.74(m,2H)、2.98-3.02(m,
2H)、3.18-3.25(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.50(t,J=12.8H
z,2H)、3.62(d,J=11.6Hz,2H)、3.99(d,J=13.2Hz,2H)、4.28
(d,J=6.0Hz,2H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.65(d,J=8.0Hz,1
H)、7.75(t,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=
8.0Hz,1H)、8.18(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.24
(d,J=2.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 488(M+H)+.
【０２４３】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.96(t,J=7.6Hz,3H)、
1.19(t,J=7.2Hz,3H)、1.76-1.81(m,2H)、2.57(q,J=7.2Hz,
2H)、2.77(br,4H)、2.87-2.91(m,2H)、3.59(br,4H)、4.45
(d,J=6.4Hz,2H)、4.82(t,J=6.4Hz,1H)、7.50(t,J=8.4Hz,1
H)、7.52(d,J=8.0Hz,1H)、7.61(t,J=8.4Hz,1H)、7.68(s,1
H)、7.80(d,J=8.4Hz,1H)、8.05(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、8.08
(d,J=8.4Hz,1H)、8.23(d,J=1.6Hz,1H).
【０２４４】実施例９３ 3-(4-モルホリニルメチルフ
ェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン・
塩酸塩の合成
【化１３９】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、4-モルホ
リニルメチル-ブロモベンゼン(1.02g)および3-ブロモ-1
-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(651mg)か
ら、標題化合物の遊離体 472mgを得た(収率；71%)。こ
れを常法により塩酸塩とし、黄色アモルファス状の標題
化合物塩酸塩を得た。 塩酸塩(アモルファス): MS(FAB) m/z 417(M+H)+.
【０２４５】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.49(t,J=4.8Hz,4H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、
3.56(s,2H)、3.60(br,4H)、3.73(t,J=4.8Hz,4H)、7.42(d,J
=8.4Hz,2H)、7.46(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.59(dt,J=8.0,
1.2Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=
8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,2H).
【０２４６】実施例９４ 3-(4-チオモルホリニルメチ
ルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン・塩酸塩の合成
【化１４０】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、4-チオモ
ルホリニルメチル-ブロモベンゼン(1.08g)および3-ブロ
モ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(882m
g)から、標題化合物の遊離体を得た(273mg,22%)。これ
を常法により塩酸塩とし、黄色結晶の標題化合物塩酸塩
を得た。 塩酸塩: 融点； 193-197℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、2.81(d,J=14.4Hz,2H)、3.08-3.16(m,2H)、3.21-3.38
(m,6H)、3.53-3.65(m,6H)、4.01(d,J=12.8Hz,2H)、4.40(d,
J=5.2Hz,2H)、7.64(t,J=8.0Hz,1H)、7.77(t,J=8.0Hz,1H)、
7.79(d,J=8.4Hz,2H)、8.01(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.0
Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.28(d,J=8.4Hz,2H). MS(FAB) m/z 433(M+H)+.
【０２４７】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(t,J=7.2Hz,4H)、2.68-2.77(m,10H)、3.58(s,2H)、3.6
8(br,4H)、7.40(d,J=8.0Hz,2H)、7.46(ddd,J=8.4,8.0,1.2
Hz,1H)、7.59(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.7
9(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,
2H).
【０２４８】実施例９５ 3-[4-(3-オキサゾリジノン )
フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン・ 塩酸塩の合成
【化１４１】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-(3-オキサゾリジノン)ベンゼン(2.29g)および3-ブロ
モ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.19
g)から標題化合物の遊離体 1.0gを得た(収率；71%)。こ
れを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結
晶を得た。 塩酸塩: 融点； 171-174℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.28(m,2H)、3.32-3.39(m,2H)、3.54(t,J=12.8H
z,2H)、3.62(d,J=10.8Hz,2H)、4.02(d,J=13.6Hz,2H)、4.14
(t,J=8.0Hz,2H)、4.46-4.50(m,2H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、
7.71(d,J=8.8,Hz,2H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.98(d,J=8.
0Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.24(d,J=8.8
Hz,2H). MS(FAB) m/z 403(M+H)+.
【０２４９】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.19(t,J=7.2Hz,3H)、
2.58(q,J=7.2Hz,2H)、2.79(br,4H)、3.61(br,4H)、4.04-4.
08(m,2H)、4.44-4.48(m,2H)、7.44(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,
1H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.61(d,J=8.8Hz,2
H)、7.65(s,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1
H)、8.16(d,J=8.8Hz,2H).
【０２５０】実施例９６ 3-[4-(4,4-エチレンジオキシ
ピペリジン-1-イル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-
1-イル)イソキノリンの合成
【化１４２】 3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(1.72g)と4-(4,4-エチレンジオキシピペリジン-1-イル)
フェニルトリブチルスタナン(3.12g)を、テトラキスト
リフェニルフォスフィンジクロリド(0.5g)の存在下、キ
シレン(50ml)中にて140℃で5時間反応させた。反応液を
濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水
を加え分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノ
ール系)で精製して、白色粉末状の標題化合物 1.27gを
得た。 遊離体: 融点； 118℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.87(br-t,4H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br-s,4H)、3.4
2(m,4H)、3.58(br-s,4H)、4.01(s,4H)、7.03(d,J=8.8Hz,2
H)、7.41(br-t,1H)、7.55(br-t,1H)、7.60(s,1H)、7.75(d,J
=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(dd,J=8.8Hz,2H).
【０２５１】実施例９７ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]
イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化１４３】 実施例96で得た3-[4-(4,4-エチレンジオキシピペリジン
-1-イル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イ
ソキノリン(290mg)を、カンファースルホン酸とメタノ
ールで処理した後、2N塩酸水(50ml)を加えて1時間反応
させた。反応液をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール(2
0ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(54mg)と反応さ
せた。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製
して、白色固体の標題化合物遊離体 119mgを得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.71(m,2H)、2.04(m,2H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-
s,4H)、3.00(ddd,J=12.8,10.0,3.0Hz,2H)、3.56(br-s,4
H)、3.67(dt,J=12.8,4.4Hz,2H)、3.88(m,1H)、7.02(d,J=8.
8Hz,2H)、7.41(br-t,1H)、7.55(br-t,1H)、7.60(s,1H)、7.7
5(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.8Hz,
2H).
【０２５２】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、白色粉末の標題
化合物 148mgを得た。 塩酸塩: 融点； 178℃ MS(FAB) m/z 417(M+H)+.
【０２５３】実施例９８ 1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-[4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)フェニル]イ
ソキノリン・三塩酸塩の合成
【化１４４】 3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(0.79g)と4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)フェニルト
リブチルスタナン(1.30g)を、テトラキストリフェニル
フォスフィンジクロリド(0.30g)の存在下、キシレン(30
ml)中にて140℃で5時間反応させた。反応液を濃縮し、
残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて
分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノ
ール系)で精製して、黄色固体の標題化合物遊離体 0.17
gを得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.72(m,2H)、2.03(m,2H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-
s,4H)、3.00(ddd,J=12.8,10.0,3.0Hz,2H)、0.40(s,3H)、3.
48(m,1H)、3.59(br-s,4H)、7.02(d,J=8.8Hz,2H)、7.41(br-
t,1H)、7.55(br-t,1H)、7.61(s,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、
8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.8Hz,2H).
【０２５４】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物 0.24gを得た。 塩酸塩: 融点； 165℃ MS(FAB) m/z 431(M+H)+.
【０２５５】実施例９９ 3-[2-(4-アセチルピペラジン
-1-イル)ピリジン-5-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化１４５】 3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(0.53g)と[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-
5-イル]トリブチルスタナン(0.91g)を、テトラキストリ
フェニルフォスフィンジクロリド(0.30g)の存在下、キ
シレン(30ml)中にて140℃で5時間反応させた。反応液を
濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水
を加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン
／メタノール系)で精製して、白色粉末状の標題化合物
の遊離体 0.67gを得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.21(t,J=7.2Hz,3H)、
2.16(s,3H)、2.81(br-s,4H)、3.56-3.66(m,8H)、3.73(m,2
H)、3.78(m,2H)、6.75(d,J=8.8Hz,2H)、7.44(br-t,1H)、7.5
6(s,1H)、7.57(br-t,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=
8.0Hz,1H)、8.28(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、9.01(d,J=2.4Hz,1
H).
【０２５６】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物 0.72gを得た。 塩酸塩: 融点； 206℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、2.08(s,3H)、3.23(m,2H)、3.37(m,2H)、3.54(br-t,2H)、
3.61-3.69(m,6H)、3.77(br,2H)、3.86(br,2H)、3.98(br-d,
2H)、7.42(m,1H)、7.63(br-t,1H)、7.77(br-t,1H)、7.97(br
-d,1H)、8.11-8.16(m,2H)、8.65(m,1H)、8.79(br,1H).
【０２５７】実施例１００ 3-[4-(4-アセチルピペラジ
ン-1-イル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化１４６】 3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(0.27g)と[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル]
トリブチルスタナン(0.90g)を、テトラキストリフェニ
ルフォスフィンジクロリド(0.30g)の存在下、キシレン
(30ml)中にて140℃で5時間反応させた。反応液を濃縮
し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水を加
えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メ
タノール系)で精製して、白色固体の標題化合物遊離体
0.12gを得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.21(t,J=7.2Hz,3H)、
2.16(s,3H)、2.60(q,J=7.2Hz,2H)、2.81(br-s,4H)、3.26
(m,4H)、3.62(br-s,4H)、3.65(m,2H)、3.81(m,2H)、7.02(d,
J=8.8Hz,2H)、7.43(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.62(s,1
H)、7.77(d,J=8.4Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、8.11(d,J=
8.88Hz,2H).
【０２５８】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物 0.16gを得た。 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、2.07(s,3H)、3.22-3.28(m,4H)、3.51(br-t,2H)、3.60-
3.68(m,4H)、3.98(br-d,2H)、7.17(m,1H)、7.56(br-t,1H)、
7.71(br-t,1H)、7.94(br-d,1H)、7.94(br-d,1H)、7.98(br-
s,1H)、8.07-8.13(m,2H). MS(FAB) m/z 431 (M+H)+.
【０２５９】実施例１０１ 3-(2-メトキシベンジル)-1
-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン・シュウ酸
塩の合成
【化１４７】 3-(2-メトキシフェニルカルボニル)-1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)イソキノリン(261mg)／エチレングリコー
ル溶液(6ml)に、水酸化カリウム(117mg)とヒドラジンモ
ノハイドレイト(2ml)を加え、140℃にて終夜反応させ
た。反応溶液に水、酢酸エチルを加えて分配し、有機層
を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、残渣をNH
-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン系)で精製して、黄色油状物 185mgを得た(収率；
73%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シ
ュウ塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 194-197℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.25(br,3H)、3.14
(br,2H)、3.35(br,4H)、3.60(br,4H)、3.78(s,3H)、4.08(s,
2H)、6.89(br,1H)、7.00(d,J=8.0Hz,1H)、7.09(s,1H)、7.17
(d,J=8.0Hz,1H)、7.23(br,1H)、7.54(br,1H)、7.66(br,1
H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 374(M+H)+.
【０２６０】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(br,4H)、3.47(br,4H)、3.82(s,
3H)、4.16(s,2H)、6.87-6.91(m,2H)、6.94(s,1H)、7.19-7.2
4(m,2H)、7.38(dt,J=8.0,0.8Hz,1H)、7.49(dt,J=8.0,0.8H
z,1H)、7.60(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(d,J=8.0Hz,1H).
【０２６１】実施例１０２ 3-[α-メチル-(4-メトキシ
ベンジル)]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン・シュウ酸塩の合成
【化１４８】 実施例217で得た3-[1-(4-メトキシフェニル)エテン-1-
イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリンを
塩酸塩とし、その(145mg)にメタノール(15ml)とパラジ
ウム／カーボン触媒(10mg)を加え、水素雰囲気下、室温
で終夜反応させた。反応溶液をセライト濾過した後、減
圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えア
ルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、NH-シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精
製して、黄色油状物 140mgを得た(収率；96%)。これを
常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白
色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 86-88℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.25(t,J=7.2Hz,3
H)、1.64(d,J=6.8Hz,3H)、3.13(br,2H)、3.35(br,4H)、3.60
(br,4H)、3.70(s,3H)、4.22(q,J=6.8Hz,1H)、6.84(d,J=8.4
Hz,2H)、7.29(s,1H)、7.30(d,J=8.4Hz,2H)、7.54(t,J=8.0H
z,1H)、7.67(t,J=8.0Hz,1H)、7.82(d,J=8.0Hz,1H)、8.04
(t,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 376(M+H)+.
【０２６２】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.6Hz,3H)、
1.70(d,J=7.2Hz,3H)、2.54(q,J=7.6Hz,2H)、2.71(br,4H)、
3.48(br,4H)、3.77(s,3H)、4.18(q,J=7.2Hz,1H)、6.82(d,J
=8.8Hz,2H)、7.00(s,1H)、7.36(d,J=8.8Hz,2H)、7.39(ddd,
J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.50(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、
7.62(d,J=8.0Hz,1H)、8.00(d,J=8.4Hz,1H).
【０２６３】実施例１０３ 3-[α-ヒドロキシ-(2-メト
キシベンジル)]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキ
ノリン・シュウ酸塩の合成
【化１４９】 実施例104と同様にして、o-アニスアルデヒド(0.8ml)お
よび3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン(1.05g)から、標題化合物の遊離体 1.13gを得た(収
率；91%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合
物シュウ塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 100-103℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3
H)、3.00(br,2H)、3.20(br,4H)、3.56(br,4H)、3.60(br,1
H)、3.78(s,3H)、6.09(s,1H)、6.89(t,J=7.2Hz,1H)、6.97
(d,J=7.2Hz,1H)、7.21(dt,J=7.6,2.0Hz,1H)、7.33(dd,J=
7.6,2.0Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.68
(t,J=8.0Hz,1H)、7.90(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.0Hz,1
H). MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【０２６４】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.73(br,4H)、3.54(br,4H)、3.89(s,
3H)、5.24(d,J=5.6Hz,1H)、6.23(d,J=5.6Hz,1H)、6.89-6.9
4(m,2H)、7.14(s,1H)、7.23(dt,J=7.2,1.6Hz,1H)、7.40(d
d,J=7.2,1.6Hz,1H)、7.43(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.5
4(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.64(d,J=8.0Hz,1H)、8.04
(d,J=8.0Hz,1H).
【０２６５】実施例１０４ 3-[α-ヒドロキシ-(4-メト
キシベンジル)]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキ
ノリン・シュウ酸塩の合成
【化１５０】 3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(1.08g)のテトラヒドロフラン溶液(20ml)に、-78℃にて
1.7M t-ブチルリチウム(3.0ml)を加え、15分間撹拌し
た。その後、-78℃にてp-アニスアルデヒド(0.82ml)を
加え、15分間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、残渣を
NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／
ヘキサン系)で精製して、黄色油状物 1.23gを得た(収
率；97%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合
物シュウ塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 95-97℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.21(t,J=7.2Hz,3
H)、3.02(br,2H)、3.23(br,4H)、3.46(br,4H)、3.60(t,J=6.
8Hz,1H)、3.70(s,3H)、5.69(s,1H)、6.84(d,J=8.8Hz,2H)、
7.36(d,J=8.8Hz,2H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.58(s,1H)、
7.69(t,J=8.0Hz,1H)、7.91(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.0
Hz,1H). MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【０２６６】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(br,4H)、3.55(br,4H)、3.80(s,
3H)、5.18(d,J=4.8Hz,1H)、5.72(d,J=4.8Hz,1H)、6.87(d,J
=8.8Hz,2H)、7.00(s,1H)、7.35(d,J=8.8Hz,2H)、7.45(ddd,
J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.50(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、
7.63(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H).
【０２６７】実施例１０５ 3-[α-メチル-α-ヒドロキ
シ-(4-メトキシベンジル)]-1-(4-エチルピペラジン-1-
イル )イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化１５１】 3-(4-メトキシフェニルカルボニル)-1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)イソキノリン(667mg)のテトラヒドロフラ
ン溶液(10ml)に、3.0Mメチルマグネシウムブロマイド／
ジエチルエーテル溶液(1.8ml)を0℃にて加えた。0℃に
てさらに10分間反応させた後、反応溶液を飽和塩化アン
モニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、残
渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状物 643mgを得た
(収率；92%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題
化合物シュウ塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 179-181℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.6Hz,3
H)、1.90(s,3H)、2.99(br,2H)、3.19(br,4H)、3.52(br,4H)、
3.69(s,3H)、6.81(d,J=8.8Hz,2H)、7.48(d,J=8.8Hz,2H)、
7.54(t,J=8.0Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.67(t,J=8.0Hz,1H)、
7.90(d,J=8.0Hz,1H)、8.02(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 392(M+H)+.
【０２６８】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
1.95(s,3H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.71(br,4H)、3.50(br,
4H)、3.78(s,3H)、5.59(s,1H)、6.82(d,J=8.8Hz,2H)、7.15
(s,1H)、7.43(d,J=8.8Hz,2H)、7.45(ddd,J=8.4,8.0,1.2H
z,1H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.69(d,J=8.0Hz,
1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H).
【０２６９】実施例１０６ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(4-メトキシフェネチル)イソキノリンの合成 (106-1) 4-メトキシフェネチルブロマイド
【化１５２】 4-メトキシフェネチルアルコール(50g)とトリフェニル
ホスフィン(103g)を塩化メチレン(600ml)に溶解し、氷
冷下、N-ブロモこはく酸イミド(70g)を少量ずつ加え、
室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ヘキ
サンを加えて不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して、無
色油状の標題化合物 50.32gを得た。(収率；71%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.10(2H,t,J=7.6Hz)、
3.53(2H,t,J=7.6Hz)、3.80(3H,s)、6.86(2H,d,J=8.8Hz)、
7.13(2H,d,J=8.8Hz).
【０２７０】(106-2) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-(4-メトキシフェネチル)イソキノリン
【化１５３】 マグネシウム(735mg)と4-メトキシフェネチルブロマイ
ド(4.302g)から常法に従って、グリニャール試薬を調製
し、これを1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイ
ソキノリン(961mg)と塩化[1,3-ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)プロパン]ニッケル(II) (49mg)／テトラヒドロフ
ラン(15ml)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷で滴下し10分間
撹拌した後、室温でさらに3時間半撹拌した。1N塩酸(10
ml)を加えて10分間撹拌した後、5N水酸化ナトリウムで
塩基性にし、不溶物をセライト濾去後、濾液から酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃
縮し、(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル／ヘキサン系)で精製した。これを常法により塩
酸塩とし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結
晶して、薄黄色結晶の標題化合物塩酸塩 346mgを得た。
(収率；27%) 塩酸塩: 融点；224-227℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(3H,t,J=7.2H
z)、2.95-3.00(2H,m)、3.07-3.11(2H,m)、3.18(1H,q,J=7.2
Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.31(1H,t,J=10.4Hz)、3.34(1
H,t,J=10.4Hz)、3.59(2H,d,J=10.4Hz)、3.60(2H,t,J=12.8
Hz)、3.08(3H,s)、3.95(2H,d,J=12.8Hz)、6.80(2H,d,J=8.8
Hz)、7.14(2H,d,J=8.8Hz)、7.32(1H,s)、7.59(1H,dd,J=8H
z,7Hz)、7.74(1H,dd,J=8Hz,7Hz,)、7.84(1H,d,J=8Hz)、8.0
9(1H,d,J=8Hz)、11.43(1H,br-s). ESI-Mass； 376(MH+).
【０２７１】実施例１０７ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェネチル]イソキ
ノリンの合成
【化１５４】 実施例110と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニルエチニル]イ
ソキノリン(453mg)から、褐色アモルファス状の標題化
合物シュウ酸塩 209mgを得た。(収率；36%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23(3H,t,J=7.2H
z)、3.02(4H,s)、3.10(2H,q,J=7.2Hz)、3.26-3.36(4H,m)、
3.46-3.62(4H,m)、3.73(2H,t,J=5Hz)、3.98(2H,t,J=5Hz)、
6.77(1H,ddd,J=7.6Hz,7.4Hz.1.2Hz)、6.92(1H,dd,J=8Hz,
1.2Hz)、7.07(1H,dd,J=7.4Hz,1.6Hz)、7.10(1H,ddd,J=8H
z,7.6Hz,1.6Hz)、7.23(1H,s)、7.51(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.
2Hz)、7.64(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.7(1H,dd,J=8Hz,
1.2Hz)、8.03(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz). ESI-Mass； 406(MH+).
【０２７２】実施例１０８ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェネチル]イソキ
ノリンの合成
【化１５５】 実施例110と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニルエチニル]イ
ソキノリン(454mg)から、無色アモルファス状の標題化
合物シュウ酸塩 218mgを得た。(収率；36%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23(3H,t,J=7.2H
z)、3.00-3.04(4H,m)、3.09(2H,q,J=7.2Hz)、3.26-3.57(4
H,m)、3.46-3.52(4H,m)、3.65(2H,t,J=5Hz)、3.89(2H,t,J=
5Hz)、6.70(1H,dd,J=8Hz,2.5Hz)、6.76(1H,d,J=7.6Hz)、6.
77(1H,d,J=2.5Hz)、7.12(1H,dd,J=8Hz,7.6Hz)、7.25(1H,
s)、7.52(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.65(1H,ddd,J=8Hz,
7Hz,1.2Hz)、7.78(1H,d,J=8Hz)、8.04(1H,d,8Hz)、11.10(1
H,br-s). ESI-Mass； 406(MH+).
【０２７３】実施例１０９ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェネチル]イソキ
ノリンの合成
【化１５６】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-4-(2-ヒ
ドロキシエトキシ)スチリル]イソキノリン(722mg)をエ
タノール(16ml)に溶解し、リンドラー触媒(1.4g)を加
え、水素雰囲気下、二日間撹拌した。触媒を濾去後、減
圧濃縮し、(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。これを常法によ
りシュウ酸塩とし、薄褐色アモルファス状の標題化合物
シュウ酸塩 118mgを得た。(収率；11%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23(3H,t,J=7.2H
z)、2.99(2H,t,J=3.2Hz)、3.00(2H,t,J=3.2Hz)、3.10(2H,
q,J=7.2Hz)、3.24-3.36(4H,m)、3.46-3.60(4H,m)、3.66(2
H,t,J=5Hz)、3.89(2H,t,J=5Hz)、6.78(2H,d,J=8.8Hz)、7.0
9(2H,d,J=8.8Hz)、7.23(1H,s)、7.52(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,
1.2Hz)、7.64(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.78(1H,d,J=8H
z)、8.04(1H,d,J=8Hz). FAB-Mass； 406(MH+).
【０２７４】実施例１１０ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-{3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]プロ
ピル} イソキノリンの合成
【化１５７】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-{3-[2-(2-ヒドロキ
シエトキシ)フェニル]プロピル}イソキノリン(619mg)を
塩酸塩とし、エタノール(20ml)に溶解した。ここに10%
パラジウム炭素触媒(1.25g)を加え、水素雰囲気下、一
晩撹拌した。触媒を濾去後、減圧濃縮し、反応混合物を
酢酸エチルと1N水酸化ナトリウムに分配した。有機層を
水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、(NH)シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製
した。これを常法によりシュウ酸塩とし、薄褐色アモル
ファス状の標題化合物シュウ酸塩 200mgを得た。(収
率；27%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.22(3H,t,J=7.2H
z)、1.99(2H,qui,J=7.6hz)、2.64(2H,t,J=7.6Hz)、2.76(2
H,t,J=7.6Hz)、3.08(2H,q,J=7.2Hz)、3.26-3.34(4H,m)、3.
42-3.60(4H,m)、3.68(2H,t,J=5.2Hz)、3.96(2H,t,J=5.2H
z)、6.84(1H,ddd,J=7.6Hz,7.4Hz,1.2Hz)、6.91(1H,dd,J=8
Hz,1.2Hz)、7.12(1H,ddd,J=8Hz,7.6Hz,1.2Hz)、7.13(1H,d
d,J=7.4Hz,1.6Hz)、7.26(1H,s)、7.51(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,
1.2Hz)、7.65(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.81(1H,d,J=8H
z)、8.03(1H,d,J=8Hz). ESI-Mass； 420(MH+).
【０２７５】実施例１１１ 3-(2-メトキシフェニルカ
ルボニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン・ シュウ酸塩の合成
【化１５８】 実施例112と同様にして、3-[α-ヒドロキシ-(2-メトキ
シベンジル)]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン(1.0g)および二酸化マンガン(1.2g)から、標題化合
物の遊離体 600mgを得た(収率；60%)。これを常法によ
りシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の白色結晶を得
た。 シュウ酸塩: 融点； 153-156℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3
H)、3.04(q,J=7.2Hz,2H)、3.22(br,4H)、3.42(br,4H)、3.63
(s,3H)、7.08(t,J=8.0Hz,1H)、7.14(d,J=8.0Hz,1H)、7.43
(dd,J=7.6,1.6Hz,1H)、7.54(dd,J=7.6,1.6Hz,1H)、7.78
(t,J=7.6Hz,1H)、7.84(t,J=7.6Hz,1H)、8.16(d,J=7.6Hz,1
H)、8.19(d,J=7.6Hz,1H). MS(FAB) m/z 376(M+H)+.
【０２７６】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.12(t,J=7.2Hz,3H)、
2.48(q,J=7.2Hz,2H)、2.62(br,4H)、3.36(br,4H)、3.69(s,
3H)、6.96(d,J=8.4Hz,1H)、7.03(dt,J=7.6,0.8Hz,1H)、7.4
5(ddd,J=8.4,7.6,1.6Hz,1H)、7.55(dd,J=7.6,1.6Hz,1H)、
7.61(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.66(ddd,J=8.4,8.0,1.
2Hz,1H)、7.92(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(s,1H)、8.09(d,J=8.4
Hz,1H).
【０２７７】実施例１１２ 3-(4-メトキシフェニルカ
ルボニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン・ シュウ酸塩の合成
【化１５９】 3-[α-ヒドロキシ-(4-メトキシベンジル)]-1-(4-エチル
ピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.1g)を、ベンゼン(2
0ml)と塩化メチレン(20ml)の混合液に溶解し、二酸化マ
ンガン(1.3g)を加えた。室温にて終夜撹拌し反応させた
後、濾過、減圧濃縮した。得られた結晶をジエチルエー
テルで洗浄し、標題化合物遊離体の白色固体 765mgを得
た(収率；70%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標
題化合物シュウ塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 176-179℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.21(t,J=7.2Hz,3
H)、3.01(br,2H)、3.24(br,2H)、3.59(br,6H)、3.87(s,3H)、
7.08(d,J=8.8Hz,2H)、7.79(t,J=8.0Hz,1H)、7.84(t,J=8.0
Hz,1H)、8.11(d,J=8.8Hz,2H)、8.13(s,1H)、8.17(d,J=8.0H
z,1H)、8.21(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 376(M+H)+.
【０２７８】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.6Hz,3H)、
2.54(q,J=7.6Hz,2H)、2.73(br,4H)、3.51(br,4H)、3.91(s,
3H)、6.96(d,J=8.8Hz,2H)、7.62(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1
H)、7.68(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.92(d,J=8.0Hz,1
H)、8.06(s,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、8.29(d,J=8.8Hz,2
H).
【０２７９】実施例１１３ 3-(4-メトキシインダン-1-
イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン・塩
酸塩の合成
【化１６０】 実施例104と同様にして、5-メトキシ-1-インダノン(608
mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イ
ソキノリン(800mg)から、黄色化合物 440mgを得た(収
率；98%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩
酸塩の白色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 108-110℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.29(t,J=7.2Hz,3
H)、2.39-2.46(m,1H)、2.48-2.82(m,1H)、2.83-2.89(m,1
H)、2.99-3.07(m,1H)、3.14-3.24(m,4H)、3.40-3.58(m,4
H)、3.76-3.90(m,2H)、3.80(s,3H)、4.58(t,J=7.2Hz,1H)、
6.67(d,J=8.0Hz,1H)、6.79(d,J=8.0Hz,1H)、7.10(t,J=8.0
Hz,1H)、7.30(s,1H)、7.58(t,J=8.4Hz,1H)、7.71(t,J=8.4H
z,1H)、7.86(d,J=8.4Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H). MS(FAB) m/z 388(M+H)+.
【０２８０】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、
2.17-2.61(m,2H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(br,4H)、2.8
8-2.96(m,1H)、3.08-3.15(m,1H)、3.44(br,4H)、3.86(s,3
H)、4.54(t,J=7.2Hz,1H)、6.70(d,J=7.6Hz,1H)、6.79(d,J=
7.6Hz,1H)、7.02(s,1H)、7.10(t,J=7.6Hz,1H)、7.40(ddd,J
=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.52(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.
64(d,J=8.0Hz,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,1H).
【０２８１】実施例１１４ 3-(6-メトキシインダン-1-
イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン・シ
ュウ酸塩の合成
【化１６１】 実施例104と同様にして、6-メトキシ-1-インダノン(713
mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イ
ソキノリン(937mg)から油状物を得た。この油状物(387m
g)にメタノール(20ml)と酸化白金(20mg)を加え、水素雰
囲気下、終夜反応させた。反応溶液をセライト濾過した
後、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、黄色油状物 307mgを得た(収
率；79%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合
物シュウ酸塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 122-124℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.22(t,J=7.2Hz,3
H)、2.34-2.42(m,1H)、2.44-2.54(m,1H)、2.82-2.93(m,1
H)、3.02-3.10(m,4H)、3.30(br,4H)、3.53(br,5H)、3.64(s,
3H)、4.48(t,J=7.2Hz,1H)、6.64(d,J=2.4Hz,1H)、6.74(dd,
J=8.0,2.4Hz,1H)、7.19(d,J=8.0Hz,1H)、7.32(s,1H)、7.56
(t,J=8.0Hz,1H)、7.69(t,J=8.0Hz,1H)、7.86(d,J=8.0Hz,1
H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 388(M+H)+.
【０２８２】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、
2.41-2.61(m,2H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.69(br,4H)、2.8
6-2.93(m,1H)、3.12-3.04(m,1H)、3.45(br,4H)、3.71(s,3
H)、4.49(t,J=7.2Hz,1H)、6.72(d,J=2.4Hz,1H)、6.73(dd,J
=8.0,2.4Hz,1H)、7.03(s,1H)、7.18(d,J=8.0Hz,1H)、7.41
(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.53(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,
1H)、7.64(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H).
【０２８３】実施例１１５ 3-[4-(2-ヒドロキシエトキ
シ)インダン-1-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１６２】 実施例104と同様にして、5-(2-t-ブチルジメチルシリル
オキシエトキシ)-1-インダノン(1.1g)および3-ブロモ-1
-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(800mg)か
ら油状物を得た。この油状物のテトラヒドロフラン溶液
(10ml)に、1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオライド
／テトラヒドロフラン溶液(6ml)を加え、室温で30分間
攪拌した。この反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有
機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し
て、無色油状の標題化合物の遊離体 394mgを得た(収
率；36%)。これを常法により塩酸塩とし、白色アモルフ
ァス状の標題化合物塩酸塩を得た。 塩酸塩(アモルファス):1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.28(t,J=7.2Hz,3
H)、2.38-2.41(m,1H)、2.45-2.50(m,1H)、2.83-2.93(m,1
H)、3.00-3.11(m,1H)、3.14-3.30(m,4H)、3.45-3.60(m,4
H)、3.76(t,J=4.8Hz,2H)、3.82-3.91(m,1H)、4.03(br,2H)、
4.58(t,J=7.2Hz,2H)、6.66(d,J=8.0Hz,1H)、6.78(t,J=8.0
Hz,1H)、7.08(t,J=8.0Hz,1H)、7.28(s,1H)、7.58(t,J=8.0H
z,1H)、7.71(t,J=8.0Hz,1H)、7.86(d,J=8.0Hz,1H)、8.07
(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 418(M+H)+.
【０２８４】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.45(t,J=7.2Hz,3H)、
2.43-2.61(m,2H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.69(br,4H)、2.8
9-2.97(m,1H)、3.09-3.17(m,1H)、3.44(br,4H)、3.99(t,J=
4.0Hz,2H)、4.13-4.16(m,2H)、4.54(t,J=7.6Hz,1H)、6.71
(d,J=7.6Hz,1H)、6.81(d,J=7.6Hz,1H)、7.03(s,1H)、7.09
(t,J=7.6Hz,1H)、7.41(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.53(d
dd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.64(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J
=8.4Hz,1H).
【０２８５】実施例１１６ 3-(8-メトキシ-1,2-ジヒド
ロナフタレン-4-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化１６３】 実施例104と同様にして、5-メトキシ-1-テトラロン(711
mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イ
ソキノリン(860mg)から、茶色油状物 97mgを得た(収
率；93%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合
物シュウ酸塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 136-139℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.22(t,J=7.2Hz,3
H)、2.36(br,2H)、2.77(t,J=8.0Hz,2H)、3.06(br,2H)、3.28
(br,4H)、3.52(br,4H)、3.83(s,3H)、6.52(t,J=4.4Hz,1H)、
6.79(d,J=8.0Hz,1H)、6.93(d,J=8.0Hz,1H)、7.11(t,J=8.0
Hz,1H)、7.53(s,1H)、7.61(t,J=8.0Hz,1H)、7.72(t,J=8.4H
z,1H)、7.93(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,1H). MS(FAB) m/z 400(M+H)+.
【０２８６】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.40-2.45(m,2H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.73(br,4H)、2.8
8(t,J=8.0Hz,2H)、3.52(br,4H)、3.88(s,3H)、6.60(t,J=4.
4Hz,1H)、6.82(d,J=8.0Hz,1H)、6.99(d,J=8.0Hz,1H)、7.09
(t,J=8.0Hz,1H)、7.35(s,1H)、7.46(dt,J=8.4,1.2Hz,1H)、
7.57(dt,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.71(d,J=8.4Hz,1H)、8.08(d,
J=8.4Hz,1H).
【０２８７】実施例１１７ 3-(7-メトキシ-1,2-ジヒド
ロナフタレン-4-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化１６４】 3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(860mg)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)に、-78℃にて
2.5M n-ブチルリチウム(1.3ml)を加えた。その後、-40
℃まで昇温させた後、6-メトキシ-1-テトラロン(711mg)
を加え、-40℃にて20分間撹拌した。反応溶液を飽和塩
化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した
後、残渣にメタノール(10ml)と5N塩酸(1ml)を加え、1時
間加熱還流させた。反応液に2N水酸化ナトリウム水溶液
を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルと水に分配
し、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で
精製し、無色油状の標題化合物の遊離体 410mgを得た
(収率；86%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題
化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 112-114℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.24(br,3H)、2.39
(br,2H)、2.51(br,2H)、2.78(br,2H)、3.13(br,2H)、3.33(b
r,2H)、3.76(br,4H)、6.40(s,1H)、6.71(d,J=8.4Hz,1H)、6.
87(s,1H)、7.14(d,J=8.4Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.62(t,J=8.
0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.94(d,J=8.0Hz,1H)、8.12
(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 400(M+H)+.
【０２８８】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.42-2.47(m,2H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.73(br,4H)、2.8
5(t,J=7.6Hz,2H)、3.51(br,4H)、3.82(s,3H)、6.47(t,J=4.
8Hz,1H)、6.67(dd,J=8.8,2.8Hz,1H)、6.79(d,J=2.8Hz,1
H)、7.32(d,J=8.8Hz,1H)、7.44(s,1H)、7.46(ddd,J=8.4,8.
0,1.2Hz,1H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.71(d,J=
8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H).
【０２８９】実施例１１８ 3-(6-メトキシ-1,2-ジヒド
ロナフタレン-4-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化１６５】 実施例104と同様にして、7-メトキシ-1-テトラロンおよ
び3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ンから無色油状の標題化合物の遊離体 97mgを得た(収
率；98%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合
物シュウ酸塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 150-153℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.24(t,J=7.2Hz,3
H)、2.38(br,2H)、2.74(t,J=7.6Hz,2H)、3.11(br,2H)、3.35
(br,4H)、3.55(br,4H)、3.63(s,3H)、6.55(t,J=4.4Hz,1H)、
6.78-6.79(m,2H)、7.18(d,J=8.4Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.62
(t,J=8.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1
H)、8.13(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 400(M+H)+.
【０２９０】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.42-2.47(m,2H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.73(br,4H)、2.8
0(t,J=8.0Hz,2H)、3.52(br,4H)、3.70(s,3H)、6.60(t,J=4.
8Hz,1H)、6.73(dd,J=8.0,2.8Hz,1H)、6.96(d,J=2.8Hz,1
H)、7.13(d,J=8.0Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.46(ddd,J=8.4,8.
0,1.2Hz,1H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.72(d,J=
8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H).
【０２９１】実施例１１９ 3-(5-メトキシ-1,2,3,4-テ
トラヒドロナフタレン-1-イル)-1-(4-エチルピペラジン
-1-イル)イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化１６６】 実施例18と同様にして、3-(8-メトキシ-1,2-ジヒドロナ
フタレン-4-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソ
キノリン(273mg)およびパラジウム／カーボン触媒(20m
g)から、無色油状の標題化合物の遊離体 218mgを得た
(収率；83%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題
化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 133-136℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23(t,J=7.2Hz,3
H)、1.65-1.80(m,3H)、2.00(br,1H)、2.15(br,1H)、2.55-2.
72(m,2H)、3.11(d,J=5.6Hz,2H)、3.32(br,2H)、3.54(br,1
H)、3.60(br,2H)、3.80(s,3H)、3.93(br,2H)、4.24(t,J=5.6
Hz,1H)、6.52(d,J=8.0Hz,1H)、6.79(d,J=8.0Hz,1H)、6.95
(s,1H)、7.04(t,J=8.0Hz,1H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.66
(t,J=8.0Hz,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1
H). MS(FAB) m/z 402(M+H)+.
【０２９２】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.6Hz,3H)、
1.68-1.75(m,2H)、2.01-2.09(m,1H)、2.23-2.29(m,1H)、2.
53(q,J=7.6Hz,2H)、2.62-2.84(m,2H)、2.70(br,4H)、3.47
(br,4H)、3.87(s,3H)、4.29(t,J=5.6Hz,1H)、6.67(d,J=8.0
Hz,1H)、6.70(s,1H)、6.72(d,J=8.0Hz,1H)、7.06(t,J=8.0H
z,1H)、7.40(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.49(ddd,J=8.4,
8.0,1.2Hz,1H)、7.56(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1
H).
【０２９３】実施例１２０ 3-(6-メトキシ-1,2,3,4-テ
トラヒドロナフタレン-1-イル)-1-(4-エチルピペラジン
-1-イル)イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化１６７】 3-(6-メトキシ-1,2-ジヒドロナフタレン-1-イル)-1-(4-
エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(347mg)に、メ
タノール(30ml)と酸化白金(30mg)を加え、水素雰囲気
下、6時間反応させた。反応溶液をセライト濾過した
後、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、油状の標題化合物の遊離体 1
89mgを得た(収率；54%)。これを常法によりシュウ酸塩
とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 170-173℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.21(br,3H)、1.60
-1.80(m,2H)、1.95-2.20(m,2H)、2.81(br,2H)、3.04(br,2
H)、3.23(br,4H)、3.49(br,4H)、3.72(s,3H)、4.19(br,1H)、
6.64(d,J=8.4Hz,1H)、6.73(s,1H)、6.82(d,J=8.4Hz,1H)、
6.96(s,1H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.65(t,J=8.0Hz,1H)、
7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 402(M+H)+.
【０２９４】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.05-2.14(m,3H)、2.18-2.26(m,1H)、2.51(q,J=7.2Hz,2
H)、2.71(br,4H)、2.71-2.89(m,2H)、3.47(br,4H)、3.81(s,
3H)、4.25(t,J=5.6Hz,1H)、6.66(dd,J=8.4,2.8Hz,1H)、6.7
0(d,J=2.8Hz,1H)、6.72(s,1H)、6.94(d,J=8.4Hz,1H)、7.40
(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.50(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,
1H)、7.57(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H).
【０２９５】実施例１２１ 3-(7-メトキシ-1,2,3,4-テ
トラヒドロナフタレン-1-イル)-1-(4-エチルピペラジン
-1-イル)イソキノリン・シュウ酸塩
【化１６８】 実施例18と同様にして、3-(6-メトキシ-1,2-ジヒドロナ
フタレン-4-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソ
キノリン(405mg)およびパラジウム／カーボン触媒(30m
g)から、無色油状の標題化合物の遊離体 239mgを得た
(収率；61%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題
化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 110-112℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.21(br,3H)、1.73
(br,2H)、2.02(br,1H)、2.12(br,1H)、2.73(br,2H)、3.09(b
r,2H)、3.29(br,4H)、3.50(br,4H)、3.58(s,3H)、4.21(br,1
H)、6.43(s,1H)、6.72(d,J=8.4Hz,1H)、6.97(s,1H)、7.06
(d,J=8.4Hz,1H)、7.53(t,J=8.0Hz,1H)、7.64(t,J=8.0Hz,1
H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 402(M+H)+.
【０２９６】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
1.66-1.81(m,2H)、2.05-2.13(m,1H)、2.21-2.28(m,1H)、2.
52(q,J=7.2Hz,2H)、2.71(br,4H)、2.71-2.85(m,2H)、3.47
(br,4H)、3.67(s,3H)、4.27(t,J=6.0Hz,1H)、6.58(d,J=2.4
Hz,1H)、6.74(s,1H)、6.75(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.08(d,J
=8.4Hz,1H)、7.41(dt,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.51(dt,J=8.4,
1.2Hz,1H)、7.59(d,J=8.4Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H).
【０２９７】実施例１２２ 3-(3-ヒドロキシメチルク
ロマン-6-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキ
ノリン・塩酸塩の合成
【化１６９】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、6-ブロモ-
3-アセトキシメチルクロマン(4.67g)および3-ブロモ-1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(2.2g)か
ら、油状物を得た。これにメタノール(20ml)と1N水酸化
ナトリウム水溶液(2ml)を加え、50℃で2時間反応させ
た。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、
乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、油状の標題化合物の遊離体を得た。こ
れを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結
晶 1.93gを得た(収率；91%)。 塩酸塩: 融点； 168-172℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、2.13(br,1H)、2.63(dd,J=16.4,4.8Hz,1H)、2.89(dd,J=
16.4,5.2Hz,1H)、3.19-3.26(m,2H)、3.33-3.43(m,3H)、3.4
8-3.60(m,3H)、3.62(d,J=11.6Hz,2H)、3.90-3.98(m,3H)、
4.31(dd,J=11.2,2.0Hz,1H)、6.87(d,J=9.2Hz,1H)、7.56
(t,J=8.0Hz,1H)、7.71(t,J=8.0Hz,1H)、7.91-7.96(m,4H)、
8.09(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 404(M+H)+.
【０２９８】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.30-2.36(m,1H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.66-2.73(m,1
H)、2.76(br,4H)、2.98(dd,J=16.4,1.2Hz,1H)、3.57(br,4
H)、3.78-3.69(m,2H)、4.05-4.13(m,1H)、4.33-4.37(m,1
H)、6.89(d,J=8.0Hz,1H)、7.42(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1
H)、7.56(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.75(d,
J=8.0Hz,1H)、7.88(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.89(s,1H)、8.0
5(d,J=8.4Hz,1H).
【０２９９】実施例１２３ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(2-ピリジル)イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化１７０】 実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(2.28g)と2-
シアノピリジン(1.59g)を反応させて得た3-(2-ピリジ
ル)イソキノリン-1-オンを、オキシ塩化リン(10ml)に加
え、100℃で3時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣
に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下留去した。次いで、得られた
1-クロロ-3-(2-ピリジル)イソキノリンを、N-エチルピ
ペラジン(15ml)と110℃で12時間反応させた。反応液を
減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製し
て、淡黄色油状の標題化合物の遊離体を得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=8.0Hz,3H)、
2.57(q,J=8.0Hz,2H)、2.78(m,4H)、3.58(m,4H)、7.27(m,1
H)、7.50(t,J=9.2Hz,1H)、7.61(t,J=9.2Hz,1H)、7.81(t,J=
9.2Hz,1H)、7.89(d,J=9.2Hz,1H)、8.10(d,J=9.2Hz,1H)、8.
40(s,1H)、8.52(d,J=9.2Hz,1H)、8.67(d,J=4.5Hz,1H).
【０３００】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、標題化合物を黄
色粉末として得た(0.31g)。 塩酸塩: 融点； 160-162℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、3.19-3.28(m,2H)、3.31-3.43(m,2H)、3.55-3.70(m,4
H)、4.14(br-d,2H)、7.71-7.79(m,2H)、7.84(t,J=8.0Hz,1
H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.20(d,J=8.0Hz,1H)、8.30-8.39
(m,1H)、8.63(s,1H)、8.66(d,J=8.0Hz,1H)、8.85(br-d,1
H)、11.26(br-s,1H). MS(FAB) m/z 319(M+H)+.
【０３０１】実施例１２４ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[5-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2-イル]
イソキノリンの合成
【化１７１】 実施例127-1と同様にして、2-ヨード-3-ヒドロキシピリ
ジンと4-ヨード-3-ヒドロキシピリジンの混合物(4.015
g)、酢酸2-ブロモエチル(4.551g)とビス(トリブチルチ
ン)(13.6ml)から、5-(2-アセトキシエトキシ)-2-トリブ
チルスタンニルピリジンを無色固体(3.362g)として得
た。これと1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイ
ソキノリン(452mg)を、実施例300と同様に処理して、黄
色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピル
エーテルから再結晶) 189mgを得た。(収率；29%) 塩酸塩: 融点； 110-115℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2H
z)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2Hz)、3.30-3.40
(2H,m)、3.48-3.60(4H,m)、3.80-3.90(2H,m)、4.17(2H,d,J
=13.2Hz)、4.30-4.40(2H,m)、7.75(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.7
6-7.88(1H,m)、7.84(1H,dd,J=8H,7Hz)、8.07(1H,d,J=8H
z)、8.19(1H,d,J=8Hz)、8.16-8.30(1H,m)、8.44-8.60(2H,
m). ESI-Mass； 379(MH+).
【０３０２】実施例１２５ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-5-イル]
イソキノリンの合成 (125-1) 2-(2-ベンジルオキシエトキシ)-5-ブロモピリ
ジン
【化１７２】 実施例126-1と同様にして、2-ベンジルオキシエタノー
ル(15.219g)と2,5-ジブロモピリジン(2.369g)から、黄
色油状の標題化合物 2.705gを得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.81(2H,t,J=4.8Hz)、
4.46(2H,t,J=4.8Hz)、4.61(2H,s)、6.72(1H,d,J=8.8Hz)、
7.27-7.36(5H,m)、7.64(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz)、8.16(1H,
d,J=2.4Hz).
【０３０３】(125-2) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-5-イル]イソキ
ノリン
【化１７３】 2-(2-ベンジルオキシエトキシ)-5-ブロモピリジン(1.23
3g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキ
ノリン(480mg)を、実施例167-2に従って処理し、続いて
実施例167-3と同様に処理して標題化合物の塩酸塩を得
た。これをエタノール／イソプロピルエーテルから再結
晶し、薄黄色結晶の標題化合物 186mgを得た。(収率；2
7%) 塩酸塩: 融点； 137-142℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2H
z)、3.16-3.24(2H,m)、3.30(1H,t,J=10.4Hz)、3.33(1H,t,J
=10.4Hz)、3.54(2H,t,J=13.6Hz)、3.58(2H,d,J=10.4Hz)、
3.73(2H,t,J=5.2Hz)、3.99(2H,d,J=13.6Hz)、4.33(2H,t,J
=5.2Hz)、6.96(1H,d,J=8.8Hz)、7.58(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,
1.2Hz)、7.73(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8H
z)、8.04(1H,s)、8.09(1H,d,J=8Hz)、8.46(1H,dd,J=8.8Hz,
2.8Hz)、8.96(1H,d,J=2.8Hz)、11.15(1H,br-s). ESI-Mass； 379(MH+).
【０３０４】実施例１２６ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-5-イル]イ
ソキノリンの合成 (126-1) 2-(2-メトキシエトキシ)-5-ブロモピリジン
【化１７４】 2-メトキシエタノール(7.9ml)をN,N-ジメチルホルムア
ミド(50ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(4
g)を加えて20分間撹拌し、その後90℃でさらに30分間撹
拌した。反応混合物に2,5-ジブロモピリジン(2.369g)／
N,N-ジメチルホルムアミド(20ml)溶液を滴下し、一晩撹
拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層
を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製し
て、無色油状の標題化合物 1.122gを得た。(収率；48%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.43(3H,s)、3.73(2H,
t,J=4.6Hz)、4.44(2H,t,4.6Hz)、6.72(1H,dd,J=8.8Hz,0.8
Hz)、7.64(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz)、8.17(1H,dd,J=2.4Hz,
0.8Hz).
【０３０５】(126-2) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-5-イル]イソキノ
リン
【化１７５】 実施例167-2と同様にして、2-(2-メトキシエトキシ)-5-
ブロモピリジン(928mg)と1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-ブロモイソキノリン(480mg)から、黄色結晶の標
題化合物塩酸塩 371mgを得た。(収率；53%) 塩酸塩： 融点； 115-120℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(3H,t,J=7.2H
z)、3.18-3.65(2H,m)、3.70(2H,t,J=4.6Hz)、4.02(2H,d,J=
13.6Hz)、4.45(2H,t,J=4.6Hz)、6.99(1H,d,J=8.4Hz)、7.61
(1H,dd,J=8.4Hz,7Hz)、7.75(1H,dd,J=8.4Hz,7Hz)、7.96(1
H,d,J=8.4Hz)、8.07(1H,s)、8.12(1H,d,J=8.4Hz)、8.48(1
H,dd,J=8.4Hz,2.8Hz)、8.99(1H,s,J=2.8Hz). ESI-Mass； 393(MH+).
【０３０６】実施例１２７ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]イ
ソキノリンの合成 (127-1) 5-メトキシエトキシ-2-トリブチルスタンニル
ピリジン
【化１７６】 3-ヒドロキシピリジン(20.077g)をメタノール(350ml)に
溶解し、ヨウ化ナトリウム(31.565g)と水酸化ナトリウ
ム(8.545g)を加え、氷冷下、5%次亜塩素酸ナトリウム(3
14ml)を滴下して5時間撹拌した。反応混合物に10%チオ
硫酸ナトリウム溶液(200ml)を加え、5N塩酸で中和後、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、
減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル／ヘキサン系)で精製して、2-ヨード-3-ヒドロ
キシピリジンと4-ヨード-3-ヒドロキシピリジンの混合
物(7：3)を黄色固体(12.544g)として得た。この混合物
(2.97g)をN,N-ジメチルホルムアミド(40ml)に溶解し、2
-ブロモエチルメチルエーテル(3.822g)と炭酸カリウム
(3.704g)を加え、80℃で一晩撹拌した。不溶物を濾去
し、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を
水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣とビス(トリブ
チルチン)(5ml)を、実施例161-2と同様に処理して、無
色油状の標題化合物 1.142gを得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.87(9H,t,J=7.4Hz).
1.11-1.16(6H,m)、1.29-1.37(6H,m)、1.50-1.61(6H,m)、3.
43(3H,s)、3.74(2H,t,J=5Hz)、4.06(2H,t,J=5Hz)、6.97(1
H,dd,J=8.4Hz,1.2Hz)、7.08(1H,dd,J=8.4Hz,4.8Hz)、8.37
(1H,dd,J=4.8Hz,1.2Hz).
【０３０７】(127-2) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]イソキノ
リン
【化１７７】 実施例161-3と同様にして、5-(2-メトキシエトキシ)-2-
トリブチルスタンニルピリジン(1.142g)と1-(1-エチル
ピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(448mg)か
ら、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプ
ロピルエーテルから再結晶) 225mgを得た。(収率；36%) 塩酸塩: 融点； 116-119℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2H
z)、3.15-3.25(2H,m)、3.30-3.40(2H,m)、3.37(3H,s)、3.54
-3.62(4H,m)、3.80-3.85(2H,m)、4.20(2H,d,J=14Hz)、4.45
-4.52(2H,m)、7.77(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.86(1H,dd,J=8H
z,7Hz)、7.88-7.96(1H,m)、8.03(1H,d,J=8Hz)、8.20(1H,d,
J=8Hz)、8.24-8.36(1H,m)、8.50-8.60(2H,m). ESI-Mass； 393(MH+).
【０３０８】実施例１２８ 3-(2-プロピルカルボニル
アミノピリジン-5-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１７８】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-
2-プロピルカルボニルアミノピリジン(3.11g)および3-
ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(5
14mg)から、標題化合物の遊離体 338mgを得た(収率；40
%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の
黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 168-171℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.94(t,J=7.2Hz,3
H)、1.35(t,J=7.2Hz,3H)、1.66(q,J=7.2Hz,2H)、2.47(t,J=
7.2Hz,2H)、3.18-3.26(m,2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.54-3.6
3(m,4H)、4.02(d,J=14.0Hz,2H)、7.64(t,J=8.0Hz,1H)、7.7
8(t,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.13,(d,J=8.8H
z,1H)、8.16(s,1H)、8.16(d,J=8.0Hz,1H)、8.69(dd,J=8.8,
2.4Hz,1H)、9.14(d,J=2.4Hz,1H). MS(FAB) m/z 404(M+H)+.
【０３０９】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.04(t,J=7.2Hz,3H)、
1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.76-1.85(m,2H)、2.42(t,J=7.2Hz,
2H)、2.60(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.56(br,4H)、7.4
8(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.61(ddd,J=8.4,8.0,1.2H
z,1H)、7.65(s,1H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、8.07(d,J=8.4H
z,1H)、8.31(d,J=8.8Hz,1H)、8.44(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、
9.06(br,1H).
【０３１０】実施例１２９ 3-[(2-メチルスルホニルピ
リジン)-5-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソ
キノリン・塩酸塩の合成
【化１７９】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-
2-メチルスルホニルピリジン(1.72g)および3-ブロモ-1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(582mg)か
ら、標題化合物の遊離体 609mgを得た(収率；82%)。こ
れを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結
晶を得た。 塩酸塩: 融点； 248-250℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.26(m,2H)、3.35(s,3H)、3.30-3.40(m,2H)、3.56
-3.63(m,4H)、4.00(d,J=14.0Hz,2H)、7.71(t,J=8.0Hz,1
H)、7.82(t,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=
8.0Hz,1H)、8.18(d,J=8.0Hz,1H)、8.37(s,1H)、8.86(dd,J=
8.0,2.4Hz,1H)、9.57(d,J=2.4Hz,1H). MS(FAB) m/z 397(M+H)+.
【０３１１】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(t,J=4.8Hz,4H)、3.28(s,3H)、
3.61(t,J=4.8Hz,4H)、7.56(t,J=8.0Hz,1H)、7.67(t,J=8.0
Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.85(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(d,J=8.0H
z,1H)、8.17(d,J=8.0Hz,1H)、8.67(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、
9.48(d,J=2.0Hz,1H).
【０３１２】実施例１３０ 3-[(2-エチルスルホニルピ
リジン)-5-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソ
キノリン・塩酸塩の合成
【化１８０】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-
2-エチルスルホニルピリジン(1.77g)および3-ブロモ-1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(579mg)から
標題化合物の遊離体 710mgを得た(収率；96%)。これを
常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を
得た。 塩酸塩: 融点； 155-159℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3
H)、1.35(t,J=7.2Hz,3H)、3.19-3.26(m,2H)、3.32-3.40(m,
2H)、3.50(q,J=7.2Hz,2H)、3.59-3.66(m,4H)、4.07(d,J=1
3.2Hz,2H)、7.71(t,J=8.0Hz,1H)、7.83(t,J=8.0Hz,1H)、8.
04(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.0Hz,1H)、8.19(d,J=8.4H
z,1H)、8.38(s,1H)、8.87(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、9.58(d,J=
2.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 411(M+H)+.
【０３１３】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.34(t,J=7.6Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(t,J=4.8
Hz,4H)、3.45(q,J=7.6Hz,2H)、3.61(t,J=4.8Hz,4H)、7.56
(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,2H)、7.66(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,
1H)、7.79(s,1H)、7.85(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,1
H)、8.17(d,J=8.4Hz,1H)、8.67(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、9.49
(d,J=2.0Hz,1H).
【０３１４】実施例１３１ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(2-ブチルピリジン-5-イル)イソキノリンの合
成
【化１８１】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(1-ブチン-1-イ
ル)ピリジン-5-イル]イソキノリン(148mg)をエタノール
(20ml)に溶解し、酸化白金(15mg)を加えて水素雰囲気
下、室温で一晩撹拌した。酸化白金を濾去後、減圧濃縮
し、(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル／ヘキサン系)で精製し、続いて常法によりシュウ
酸塩として、薄褐色アモルファス状の標題化合物シュウ
酸塩 98mgを得た。(収率；50%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.90(3H,t,J=7.2H
z)、1.24(3H,t,J=7.2Hz)、1.27-1.38(2H,m)、1.64-1.72(2
H,m)、2.78(2H,t,J=7.6Hz)、3.12(2H,q,J=7.2Hz)、3.32-3.
42(4H,brs)、7.36(1H,d,J=8Hz)、7.61(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,
1.2Hz)、7.74(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.96(1H,d,J=8H
z)、8.10(1H,s)、8.11(1H,d,J=8Hz)、8.40(1H,dd,J=8Hz,2.
4Hz)、9.25(1H,d,J=2.4Hz). ESI-Mass； 375(MH+).
【０３１５】実施例１３２ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[5-(3-フルオロプロピル)ピリジン-2-イル]イ
ソキノリンの合成
【化１８２】 ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(237ml)を塩化メチ
レン(2ml)に溶解し、窒素雰囲気下、-70℃で1-(1-エチ
ルピペラジン-4-イル)-3-[5-(3-ヒドロキシプロピル)ピ
リジン-2-イル]イソキノリン(160mg)／塩化メチレン(2m
l)溶液を加えた。その後、冷浴をはずして2時間撹拌し
た。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄後、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、(NH)
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン系)で精製して、黄色アモルファス状の標題化合
物シュウ酸塩 60mgを得た。(収率；31%) シュウ酸塩1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.26(3H,t,J=7.2H
z)、1.94-2.10(2H,m)、2.76(2H,t,J=7.6Hz)、3.17(2H,q,J=
7.2Hz)、3.35-3.48(4H,m)、3.60-3.80(4H,m)、4.43(1H,t,J
=6Hz)、4.55(1H,t,J=6Hz)、7.62(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2H
z)、7.73(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.82(1H,dd,J=8Hz,
2.4Hz)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.13(1H,d,J=8Hz)、8.34(1H,
d,J=8Hz)、8.45(1H,s)、8.55(1H,d,J=2.4Hz). ESI-Mass； 379(MH+).
【０３１６】実施例１３３ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[2-(3-フルオロプロピル)ピリジン-5-イル]イ
ソキノリンの合成
【化１８３】 ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(53ml)とフッ化水素
ピリジン(320ml)を塩化メチレン(3ml)に溶解し、窒素雰
囲気下、-70℃で1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[5-
(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル]イソキノリン
(152mg)／塩化メチレン(2ml)溶液を加えた。その後、冷
浴をはずして2時間撹拌した。塩化メチレンで希釈し、
飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥(MgSO4)、
減圧濃縮した。残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油
状の標題化合物 6mgを得た。(収率；5%) 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(3H,t,J=7.2Hz)、
2.15-2.28(2H,m)、2.56(2H,q,J=7.2Hz)、2.76(4H,t,J=4.4
Hz)、2.99(2H,t,J=7.6Hz)、3.60(4H,t,J=6.4Hz)、4..48(1
H,t,J=6.4Hz)、4.60(1H,t,J=6.4Hz)、7.28(1H,d,J=8Hz)、
7.49(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.61(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.68(1
H,s)、7.81(1H,d,J=8Hz)、8.09(1H,d,J=8Hz)、8.35(1H,dd,
J=8Hz,2.4Hz)、9.30(1H,d,J=2.4Hz). ESI-Mass； 379(MH+).
【０３１７】実施例１３４ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[5-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル]
イソキノリンの合成 (134-1) 3-(3-ベンジルオキシプロピル)ピリジン
【化１８４】 実施例167-1と同様にして、3-ピリジンプロパノール(2
4.882g)とベンジルブロマイド(26ml)から、褐色油状の
標題化合物 34.28gを得た。(収率；83%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.90-1.97(2H,m)、2.7
3(2H,t,J=7.8Hz)、3.48(2H,t,J=6.4Hz)、4.50(2H,s)、7.18
(1H,dd,J=8Hz,4.8Hz)、7.27-7.37(5H,m)、7.48(1H,ddd,J=
8Hz,2.4Hz,1.6Hz)、8.43(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz)、8.45(1
H,d,J=2.4Hz).
【０３１８】(134-2) 3-(3-ベンジルオキシプロピル)
ピリジン N-オキシド
【化１８５】 3-(3-ベンジルオキシプロピル)ピリジン(34.28g)を酢酸
(260ml)に溶解し、30%過酸化水素水(52ml)を加え、50℃
で一晩撹拌した。放冷後、反応液に水(52ml)を加え、減
圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、水洗、乾燥
(MgSO4)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製し、黄色油
状の標題化合物 30.23gを得た。(収率；88%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.87-1.95(2H,m)、2.7
0(2H,t,J=7.8Hz)、3.47(2H,t,J=6Hz)、4.50(2H,s)、7.08(1
H,d,J=8Hz)、7.16(1H,dd,J=8Hz,6.4Hz)、7.28-7.39(5H,
m)、8.05-8.10(2H,m).
【０３１９】(134-3) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[5-(3-ベンジルオキシプロピル)ピリジン-2-イル]イ
ソキノリン
【化１８６】 3-(3-ベンジルオキシプロピル)ピリジン N-オキシド(4.
546g)を塩化メチレンに溶解し、氷冷下、オキシ臭化リ
ン(11.47g)を加えて2時間撹拌し、その後さらに室温で2
時間撹拌した。反応混合物を温水に注ぎ、炭酸水素ナト
リウムを加えて中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層
を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製し
て、2-ブロモ-5-(3-ベンジルオキシプロピル)ピリジン
と2-ブロモ-3-(3-ベンジルオキシプロピル)ピリジンの
混合物(1：1)を褐色油状物(2.203g)として得た。この混
合物(1.111g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロ
モイソキノリン(662mg)を、実施例167-2と同様に処理し
て、黄色油状の標題化合物 326mgを得た。(収率；33%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(3H,t,J=7.2Hz)、
1.94-2.02(2H,m)、2.56(2H,q,J=7.2Hz)、2.77(4H,t,J=4H
z)、2.80(2H,t,J=7.2Hz)、2.80(2H,t,J=7.2Hz)、3.52(2H,
t,J=6Hz)、3.59(4H,t,J=4Hz)、4.52(2H,s)、7.27-7.37(5H,
m)、7.49(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.60(1H,ddd,J=8Hz,
7Hz,1.2Hz)、7.62(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、7.88(1H,d,J=8
Hz)、8.10(1H,d,J=8Hz)、8.36(1H,s)、8.43(1H,dd,J=8.4H
z)、8.52(1H,d,J=2.4Hz).
【０３２０】(134-4) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[5-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル]イソキ
ノリン
【化１８７】 実施例167-3と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[5-(3-ベンジルオキシプロピル)ピリジン-2-イ
ル]イソキノリン(326mg)から、黄色アモルファス状の標
題化合物シュウ酸塩 150mgを得た。(収率；43%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.24(3H,t,J=7.2H
z)、1.72-1.80(2H,m)、2.69(2H,t,J=7.8Hz)、3.11(2H,q,J=
7.2Hz)、3.30-3.40(4H,m)、3.44(2H,t,J=6.2Hz)、7.62(1H,
ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.73(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、
7.78(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.06(1H,d,J=8Hz)、8.12(1
H,d,J=8.4Hz)、8.33(1H,d,J=8Hz)、8.43(1H,s)、8.53(1H,
d,J=2.4Hz). ESI-Mass； 377(MH+).
【０３２１】実施例１３５ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[2-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-5-イル]
イソキノリンの合成 (135-1) 5-ブロモ-2-[3-(t- ブチルジメチルシリルオキ
シ)プロピル]ピリジン
【化１８８】 J.O.C.,53,386,1988.に従って合成した5-ブロモ-2-ピリ
ジンプロパノール(4.266g)から、実施例163-1と同様の
方法で、無色油状の標題化合物 6.297gを得た。(収率；
97%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.04(6H,s)、0.90(9H,
s)、1.89-1.97(2H,m)、2.82(2H,t,J=7.8Hz)、3.65(2H,t,J=
6.2Hz)、7.07(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、8.57(1H,d,J=2.4Hz).
【０３２２】(135-2) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[2-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-5-イル]イソキ
ノリン
【化１８９】 実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-2-[3-(t-ブチル)
ジメチルシリルオキシプロピル]ピリジン(2.973g)と1-
(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン
(1.158g)から、黄色固体の標題化合物遊離体 1.288gを
得た(収率；94%)。このうち一部(150mg)を常法によりシ
ュウ酸塩とし、薄黄色アモルファス状の標題化合物シュ
ウ酸塩 80mgを得た。(収率；43%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.25(3H,t,J=7.2H
z)、1.80-1.84(2H,m)、2.81(2H,t,J=7.6Hz)、3.15(2H,q,J=
7.2Hz)、3.34-3.46(4H,m)、3.45(2H,t,J=6.4Hz)、3.60-3.8
0(4H,m)、7.61(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.74(1H,ddd,J
=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.96(1H,d,J=8Hz)、8.11(1H,s)、8.11(1
H,d,J=8Hz)、8.40(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、9.26(1H,d,J=2.4
Hz). ESI-Mass； 377(MH+).
【０３２３】実施例１３６ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[2-(3-ヒドロキシブチル)ピリジン-5-イル]イ
ソキノリンの合成 (136-1) 5-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-1-ブチニル-4-イ
ル)ピリジン
【化１９０】 実施例139-1と同様にして、2,5-ジブロモピリジン(18.9
51g)と3-ブチン-2-オール(6.3ml)から、褐色固体の標題
化合物 15.895gを得た。(収率；88%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.57(3H,d,J=6.8Hz)、
4.77(1H,m)、7.31(1H,d,J=7.8Hz)、7.79(1H,dd,J=7.8Hz,
2.4Hz)、8.63(1H,d,J=2.4Hz).
【０３２４】(136-2) 5-ブロモ-2-(3-ヒドロキシブチ
ル)ピリジン
【化１９１】 実施例139-2と同様にして、5-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-
1-ブチニル)ピリジン(4.521g)から、黄色油状の標題化
合物 2.783gを得た。(収率；60%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.23(3H,d,J=6Hz)、1.
78-1.93(2H,m)、2.91(2H,t,J=7.8Hz)、3.23(1H,br-s)、3.7
8-3.88(1H,m)、7.09(1H,d,J=8.4Hz)、7.73(1H,dd,J=8.4H
z,2.4Hz)、8.55(1H,d,J=2.4Hz).
【０３２５】(136-3) 5-ブロモ-2-[3-(t-ブチルジメチ
ルシリルオキシ)ブチル]ピリジン
【化１９２】 実施例163-1と同様にして、5-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ
ブチル)ピリジン(2.647g)から、無色油状の標題化合物
3.75gを得た。(収率；95%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.04(6H,s)、0.88(9H,
s)、1.16(3H,d,J=6Hz)、1.77-1.83(2H,m)、2.67-2.87(2H,
m)、3.56-3.58(1H,m)、7.04(1H,d,J=8.4Hz)、7.69(1H,J=8.
4Hz,2.4Hz)、8.55(1H,d,J=2.4Hz).
【０３２６】(136-4) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[2-(3-ヒドロキシブチル)ピリジン-5-イル]イソキノ
リン
【化１９３】 実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-2-[3-(t-ブチル)
ジメチルシリルオキシブチル]ピリジン(2.066g)と1-(1-
エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(491m
g)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 4
20mgを得た。(収率；56%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.09(3H,d,J=6H
z)、1.24(3H,t ,J=7.2Hz)、1.70-1.78(2H,m)、2.74-2.90(2
H,m)、3.13(2H,q,J=7.2Hz)、3.37(4H,br-s)、3.60-3.76(6
H,m)、7.37(2H,d,J=8.4Hz)、7.61(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2H
z)、7.74(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.96(1H,d,J=8Hz)、
8.10(1H,s)、8.11(1H,d,J=8Hz)、8.39(1H,dd,J=8.4Hz,2.4
Hz)、9.25(1H,d,J=2.4Hz). ESI-Mass； 391(MH+).
【０３２７】実施例１３７ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[2-(4-ヒドロキシブチル)ピリジン-5-イル]イ
ソキノリンの合成 (137-1) 5-ブロモ-2-(4-ヒドロキシ-1-ブチニル)ピリ
ジン
【化１９４】 実施例139-1と同様にして、2,5-ジブロモピリジン(14.2
13g)と3-ブチン-1-オール(4.5ml)から、褐色固体の標題
化合物 6.6gを得た。(収率；48%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.72(2H,t,J=6.4Hz)、
3.85(1H,t,J=6.4Hz)、3.86(1H,t,J=6.4Hz)、7.29(1H,d,J=
8.4Hz)、7.77(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.60(1H,d,J=2.4H
z).
【０３２８】(137-2) 5-ブロモ-2-(4-ヒドロキシブチ
ル)ピリジン
【化１９５】 実施例139-2と同様にして、5-ブロモ-2-(4-ヒドロキシ-
1-ブチニル)ピリジン(4.522g)から、黄色油状の標題化
合物 3.397gを得た。(収率；74%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.61-1.67(2H,m)、1.7
7-1.85(3H,m)、2.80(2H,t,J=7.6Hz)、3.68(2H,m)、7.07(1
H,d,J=8Hz)、7.72(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、8.57(1H,d,J=2.4
Hz).
【０３２９】(137-3) 5-ブロモ-2-[4-(t-ブチルジメチ
ルシリルオキシ)ブチル]ピリジン
【化１９６】 実施例163-1と同様にして、5-ブロモ-2-(4-ヒドロキシ
ブチル)ピリジン(1.905g)から、無色油状の標題化合物
2.484gを得た。(収率；87%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.04(6H,s)、0.88(9H,
s)、1.52-1.60(2H,m)、1.72-1.79(2H,m)、2.76(2H,t,J=7.6
Hz)、3.63(2H,t,J=6.6Hz)、7.06(1H,d,J=8Hz)、7.70(1H,d
d,J=8Hz,2.4Hz)、8.57(1H,d,J=2.4Hz).
【０３３０】(137-4) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[2-( 4-ヒドロキシブチル)ピリジン-5-イル]イソキ
ノリンの合成
【化１９７】 実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-2-[4-(t-ブチル)
ジメチルシリルオキシブチル]ピリジン(2.484g)と1-(1-
エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(435m
g)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 4
20mgを得た。(収率；64%) シュウ酸塩:1 H-NMR (400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.25(3H,t,J=7.2
Hz)、142-1.49(2H,m)、1.68-1.76(2H,m)、2.78(2H,t,J=7.6
Hz)、3.15(2H,q,J=7.2Hz)、3.36-3.44(4H,br-s)、3.41(2H,
t,J=6.2Hz)、7.36(1H,d,J=8Hz)、7.61(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、
7.74(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.96(1H,d,J=8Hz)、8.11(1H,d,J
=8Hz)、8.40(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、9.26(1H,d,J=2.4Hz). ESI-Mass； 391(MH+).
【０３３１】実施例１３８ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピリジン-5
-イル]イソキノリン・シュウ酸塩の合成 (138-1) 5-ブロモ-2-(3-メチルヒドロキシ-1-ブチニ
ル)ピリジン
【化１９８】 実施例139-1と同様にして、2,5-ジブロモピリジン(18.9
51g)と2-メチル-3-ブチン-2-オール(6.3ml)から、黄褐
色固体の標題化合物 17.91gを得た。(収率；94%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.64(6H,s)、2.16(1H,
br-s)、7.31(1H,d,J=8.4Hz)、7.78(1H,dd,J=8.4Hz,2.4H
z)、8.63(1H,d,J=2.4Hz).
【０３３２】(138-2) 5-ブロモ-2-(3-メチル-3-ヒドロ
キシブチル)ピリジン
【化１９９】 実施例139-2と同様にして、5-ブロモ-2-(3-メチル-3-ヒ
ドロキシ-1-ブチニル)ピリジン(4.802g)から、薄黄色油
状の標題化合物 1.366gを得た。(収率；28%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.29(6H,s)、1.73(1H,
s)、1.90(2H,t,J=7.8Hz)、7.09(1H,d,J=8.4Hz)、7.71(1H,d
d,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.55(1H,d,J=2.4Hz).
【０３３３】(138-3) 5-ブロモ-2-[3-(t-ブチルジメチ
ルシリルオキシ)-3-メチルブチル]ピリジン
【化２００】 5-ブロモ-2-(3-メチル-3-ヒドロキシブチル)ピリジン
(1.359g)を塩化メチレン(20ml)に溶解し、窒素雰囲気
下、氷冷で、2,6-ルチジン(2.5ml)とt-ブチルジメチル
シリルトリフルオロメタンスルホン酸(1.7ml)を順次加
え、一晩撹拌した。反応混合物を水洗、乾燥(MgSO4)、
減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色油状の標題化
合物 1.724gを得た。(収率；86%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.10(6H,s)、0.88(9H,
s)、1.27(6H,s)、1.78-1.83(2H,m)、2.82-2.87(2H,m)、7.06
(1H,d,J=8.4Hz)、7.69(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.56(1H,
d,J=2.4Hz).
【０３３４】(138-4) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピリジン-5-イ
ル]イソキノリン・シュウ酸塩
【化２０１】 実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-2-[3-(t-ブチル)
ジメチルシリルオキシ-3-メチルブチル]ピリジン(1.724
g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノ
リン(324mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物シ
ュウ酸塩 132mgを得た。(収率；30%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.15(6H,s)、1.25
(3H,t,J=7.2Hz)、1.74-1.79(2H,m)、2.80-2.85(2H,m)、 3.
13(2H,q,J=7.2Hz)、3.32-3.42(4H,br-s)、3.58-3.78(4H,b
r-s)、7.37(1H,d,J=8Hz)、7.61(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.74(1
H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.96(1H,d,J=8Hz)、8.10(1H,s)、8.11(1
H,d,J=8Hz)、8.40(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、9.25(1H,d,J=2.4
Hz). ESI-Mass； 405(MH+).
【０３３５】実施例１３９ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[2-(3-メトキシプロピル)ピリジン-5-イル]イ
ソキノリン・シュウ酸塩の合成 (139-1) 5-ブロモ-2-(3-メトキシプロピニル)ピリジン
【化２０２】 2,5-ジブロモピリジン(16.582g)をトリエチルアミン(20
0ml)に溶解し、メチルプロパルギルエーテル(5.9ml)、
ヨウ化銅(267mg)および塩化ビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(II) (46mg)を加え、窒素雰囲気下、室温
にて1時間撹拌した。その後、室温でさらに3時間撹拌し
た。不溶物を濾去後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製し
て、褐色固体の標題化合物 12.411gを得た。(収率；79
%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.47(3H,d,J=0.8Hz)、
4.34(2H,s)、7.34(1H,d,J=8Hz)、7.79(1H,ddd,J=8Hz,2.4H
z,0.8Hz)、8.64(1H,d,J=2.4Hz).
【０３３６】(139-2) 5-ブロモ-2-(3-メトキシプロピ
ル)ピリジン
【化２０３】 5-ブロモ-2-(3-メトキシプロピニル)ピリジン(5.652g)
をエタノール(150ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.5m
l)と酸化白金(230mg)を加え、水素雰囲気下、室温で5時
間撹拌した。酸化白金を濾去後、減圧濃縮し、反応混合
物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水洗、乾燥(M
gSO4)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状の
標題化合物 3.991gを得た。(収率；68%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.95-2.03(2H,m)、2.8
2(2H,t,J=7.6Hz)、3.34(3H,s)、3.41(2H,t,J=6.4Hz)、7.07
(1H,d,J=8Hz)、7.71(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、8.58(1H,d,J=
2.4Hz).
【０３３７】(139-3) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[2-(3-メトキシプロピル)ピリジン-5-イル]イソキノ
リン・シュウ酸塩の合成
【化２０４】 実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-2-(3-メトキシプ
ロピル)ピリジン(2.301g)と1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-ブロモイソキノリン(865mg)から、黄色アモル
ファス状の標題化合物シュウ酸塩 982mgを得た。(収
率；74%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.24(3H,t,J=7.2H
z)、1.88-1.97(2H,m)、2.81(2H,t,J=7.6Hz)、3.13(2H,q,J=
7.2Hz)、3.23(3H,s)、3.32-3.42(6H,m)、3.60-3.80(4H,m)、
7.37(1H,d,J=8Hz)、7.61(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.74
(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.96(1H,d,J=8Hz)、8.11(1H,
d,J=8Hz)、8.11(1H,s)、8.40(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、9.27(1
H,d,J=2.4Hz). ESI-Mass； 391(MH+).
【０３３８】実施例１４０ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[3-(3-メトキシプロピル)ピリジン-5-イル]イ
ソキノリン・シュウ酸塩の合成 (140-1) 5-ブロモ-3-(3-メトキシプロピニル)ピリジン
【化２０５】 実施例139-1と同様にして、3,5-ジブロモピリジン(11.8
54g)とメチルプロパルギルエーテル(4.2ml)から、黄橙
色固体の標題化合物 7.216gを得た。(収率；64%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.46(3H,s)、4.33(2H,
s)、7.89(1H,t,J=2Hz)、8.58(1H,d,J=2Hz)、8.61(1H,d,J=2
Hz).
【０３３９】(140-2) 5-ブロモ-3-(3-メトキシプロピ
ル)ピリジン
【化２０６】 実施例139-2と同様にして、5-ブロモ-3-(3-メトキシプ
ロピニル)ピリジン(4.521g)から、薄黄色油状の標題化
合物 3.62gを得た。(収率；79%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.85-1.92(2H,m)、2.7
0(2H,t,J=7.8Hz)、3.35(3H,s)、3.38(2H,t,J=6.2Hz)、7.67
(1H,t,J=2Hz)、8.37(1H,d,J=2Hz)、8.51(1H,d,J=2Hz).
【０３４０】(140-3) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[3-(3-メトキシプロピル)ピリジン-5-イル]イソキノ
リン・シュウ酸塩
【化２０７】 実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-3-(3-メトキシプ
ロピル)ピリジン(1.151g)と1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-ブロモイソキノリン(345mg)から、黄色アモル
ファス状の標題化合物シュウ酸塩 324mgを得た。(収
率；64%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.25(3H,t,J=7.2H
z)、1.84-1.92(2H,m)、2.73(2H,t,J=7.6Hz)、3.16(2H,q,J=
7.2Hz)、3.25(3H,s)、3.36(2H,t,6.4Hz)、3.38-3.48(4H,
m)、3.60-3.80(4H,m)、7.63(1H,ddd,J=8.4Hz,7Hz,1.2Hz)、
7.76(1H,ddd,J=8.4Hz,7Hz,1.2Hz)、7.98(1H,d,J=8.4Hz)、
8.12(1H,d,J=8.4Hz)、8.17(1H,m)、8.33(1H,t,J=2.4Hz)、
8.43(1H,t,J=2.4Hz)、8.45(1H,d,J=2.4Hz)、9.21(1H,d,J=
2.4Hz). ESI-Mass； 391(MH+).
【０３４１】実施例１４１ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-2-イル]イ
ソキノリン・シュウ酸塩の合成 (141-1) 3-(3-メトキシプロピル) ピリジン
【化２０８】 実施例167-1と同様にして、3-ピリジンプロパノール(6.
452g)とヨウ化メチル(3.4ml)から、黄色油状の標題化合
物 5.494gを得た。(収率；72%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.86-1.93(2H,m)、2.7
0(2H,t,J=7.8Hz)、3.35(3H,s)、3.39(2H,t,J=6.2Hz)、7.21
(1H,dd,J=8Hz,4.8Hz)、7.51(1H,dt,J=8Hz,1.6Hz)、8.45(1
H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz)、8.46(1H,d,J=1.6Hz).
【０３４２】(141-2) 3-(3-メトキシプロピル)ピリジ
ン N-オキシド
【化２０９】 3-(3-メトキシプロピル)ピリジン(5.551g)を塩化メチレ
ン(60ml)に溶解し、氷冷下、70% m-過安息香酸(10.86g)
を加えて90分間撹拌した。反応混合物を10%亜硫酸ナト
リウム水、飽和重曹水で順次洗浄し、乾燥(MgSO4)、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル／メタノール系)で精製し、黄色油状の標
題化合物 5.901gを得た。(収率；95%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.85-1.92(2H,m)、2.6
9(2H,t,J=7.6Hz)、3.35(3H,s)、3.39(2H,t,J=6.2Hz)、7.14
(1H,d,J=7.2Hz)、7.21(1H,dd,J=7.2Hz,6.8Hz)、8.08-8.12
(2H,m).
【０３４３】(141-3) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-2-イル]イソキノ
リン・シュウ酸塩
【化２１０】 実施例134-3と同様にして、3-(3-メトキシプロピル)ピ
リジン N-オキシド(5.901g)と1-(1-エチルピペラジン-4
-イル)-3-ブロモイソキノリン(694mg)から、褐色アモル
ファス状の標題化合物シュウ酸塩 120mgを得た。(収
率；9%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.25(3H,t,J=7.2H
z)、1.80-1.88(2H,m)、2.69(2H,t,J=7.2Hz)、3.15(2H,q,J=
7.2Hz)、3.24(3H,s)、3.34(2H,t,J=6.2Hz)、3.34-3.46(4H,
m)、3.58-3.80(4H,m)、7.26(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.
74(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.78(1H,dd,J=8.4Hz,2.4H
z,)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.13(1H,d,J=8Hz)、8.33(1H,d,J=
8.4Hz)、8.44(1H,s)、8.53(1H,d,J=2.4Hz). ESI-Mass； 391(MH+).
【０３４４】実施例１４２ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[2-(3-エトキシプロピル)ピリジン-5-イル]イ
ソキノリン・シュウ酸塩の合成 (142-1) 5-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-1-プロペニル)ピ
リジン
【化２１１】 J.O.C.,53,386,1988.に従って合成した3-(5-ブロモ-2-
ピリジニル)-3-プロピン-1-オール(10.602g)をテトラヒ
ドロフラン(100ml)に溶解し、氷冷下、水素化アルミニ
ウムリチウム(1.06g)を数回に分けて加え、その後10分
間撹拌した。反応混合物に、水(1.1ml)、5N水酸化ナト
リウム(1.1ml)、水(3.3ml)を順次加え、不溶物をセライ
ト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製
し、無色固体の標題化合物 3.718gを得た。(収率；34%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.66(1H,br-s)、4.38
(2H,br-s)、6.68(1H,dt,J=15.6Hz,5Hz)、7.18(1H,d,8.4H
z)、7.74(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.58(1H,d,J=2.4Hz).
【０３４５】(142-2) 5-ブロモ-2-(3-エトキシ-1-プロ
ペニル)ピリジン
【化２１２】 5-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-1-プロペニル)ピリジン(3.7
18g)をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解し、氷冷下、ト
リエチルアミン(7.1ml)とメタンスルホン酸クロライド
(1.6ml)を順次加え、そのまま25分間撹拌した。不溶物
を濾去し、減圧濃縮した。残渣をエタノール(60ml)に溶
解し、氷冷下、ナトリウムエトキシド(1.388g)／エタノ
ール(25ml)溶液を加え、室温で3時間半撹拌した。反応
混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配し
た。有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／
ヘキサン系)で精製して、黄色油状の標題化合物 2.607g
を得た。(収率；65%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.25(3H,t,J=7.2Hz)、
3.56(2H,q,J=7.2Hz)、4.17(2H,dd,J=5.2Hz,1.6Hz)、6.65
(1H,dt,J=15.8Hz,1.6Hz)、6.79(1H,dt,J=15.8Hz,5.2Hz)、
7.16(1H,d,J=8.4Hz)、7.71(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.58
(1H,d,J=2.4Hz).
【０３４６】(142-3) 5-ブロモ-2-(3-エトキシプロピ
ル)ピリジン
【化２１３】 5-ブロモ-2-(3-エトキシ-1-プロペニル)ピリジン(3.079
g)から、実施例139-2と同様に処理して、褐色油状の標
題化合物 2.286gを得た。(収率；74%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.19(3H,t,J=7.2Hz)、
1.96-2.03(2H,m)、2.83(2H,t,J=7.8Hz)、3.45(2H,t,J=6H
z)、3.47(2H,q,J=7.2Hz)、7.08(1H,d,J=8.4Hz)、7.70(1H,d
d,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.58(1H,d,J=2.4Hz).
【０３４７】(142-4) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[2-(3-エトキシプロピル)ピリジン-5-イル]イソキノ
リン・シュウ酸塩
【化２１４】 実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-2-(3-エトキシプ
ロピル)ピリジン(1.465g)と1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-ブロモイソキノリン(348mg)から、薄黄色アモ
ルファス状の標題化合物のシュウ酸塩 472mgを得た。
(収率；91%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.10(3H,t,J=7.2H
z)、1.25(3H.t,J=7.2Hz)、1.88-1.96(2H,m)、2.82(2H,t,J=
7.6Hz)、3.13(2H,q,J=7.2Hz)、3.36-3.43(8H,m)、3.58-3.8
0(4H,br-s)、7.37(1H,d,J=8Hz)、7.61(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,
1.2Hz)、7.74(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.96(1H,d,J=8H
z)、8.11(1H,s)、8.11(1H,d,J=8Hz)、8.41(1H,dd,,J=8Hz,
2.4Hz)、9.27(1H,d,J=2.4Hz). ESI-Mass； 405(MH+).
【０３４８】実施例１４３ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-{2-[3-(2-プロポキシ)プロピル]ピリジン-5-イ
ル}イソキノリン・シュウ酸塩の合成 (143-1) 5-ブロモ-2-[3-(2- プロポキシ)-1-プロペニ
ル]ピリジン
【化２１５】 5-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-1-プロペニル)ピリジン(8.8
91g)をテトラヒドロフラン(200ml)に溶解し、トリエチ
ルアミン(17.6ml)とメタンスルホン酸クロライド(3.9m
l)を氷冷下に順次加え、20分間撹拌した。不溶物を濾去
後、減圧濃縮した。残渣を2-プロパノール(100ml)に溶
解し、ナトリウム2-プロパノキシド／2-プロパノール溶
液[60%水素化ナトリウム(2g)と2-プロパノール(70ml)か
ら調製した]に氷冷下加え、そのまま室温で30分間撹拌
を続けた。反応混合物から不溶物を濾去後、減圧濃縮
し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水洗、乾燥(M
gSO4)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、褐
色油状の標題化合物 3.519gを得た。(収率；33%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.22(6H,d,J=6Hz)、3.
69(1H,sept,J=6Hz)、4.18(2H,dd,J=5.2Hz,1.6Hz)、6.66(1
H,dd,J=15.8Hz,1.6Hz)、6.79(1H,dd,J=15.8Hz,5.2Hz)、7.
19(1H,d,J=8.4Hz)、7.73(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.59(1
H,d,J=2.4Hz).
【０３４９】(143-2) 5-ブロモ-2-[3-(2-プロポキシ)
プロピル]ピリジン
【化２１６】 実施例139-2と同様にして、5-ブロモ-2-[3-(2-プロポキ
シ)-1-プロペニル]ピリジン(3.519g)から、黄色油状の
標題化合物 2.859gを得た。(収率；81%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.14(6H,d,J=6Hz)、1.
94-2.01(2H,m)、2.83(2H,t,J=7.8Hz)、3.43(2H,t,J=6Hz)、
3.54(1H,sept,J=6Hz)、7.08(1H,d,J=8.4Hz)、7.70(1H,dd,
J=8.4Hz,2.4Hz)、8.57(1H,d,2.4Hz).
【０３５０】(143-3) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-{2-[3-(2-プロポキシ)プロピル]ピリジン-5-イル }イ
ソキノリン・シュウ酸塩
【化２１７】 実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-2-[3-(2-プロポキ
シ)プロピル]ピリジン(1.291g)と1-(1-エチルピペラジ
ン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(348mg)から、薄黄色
アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 418mgを得た。
(収率；73%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.07(3H,t,J=6H
z)、1.25(3H.t,J=7.2Hz)、1.86-1.96(2H,m)、2.82(2H,t,J=
7.6Hz)、3.14(2H,q,J=7.2Hz)、3.33-3.43(4H,m)、3.38(2H,
t,J=6.4Hz)、3.50(1H,qui,J=6Hz)、7.37(1H,d,J=8Hz)、7.6
1(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.74(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.
2Hz)、7.96(1H,d,J=8Hz)、8.11(1H,s)、8.11(1H,d,J=8Hz)、
8.41(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、9.27(1H,d,2.4Hz). ESI-Mass； 419(MH+).
【０３５１】実施例１４４ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[2-(3-メトキシブチル)ピリジン-5-イル]イソ
キノリン・シュウ酸塩の合成 (144-1) 5-ブロモ-2-(3-メトキシ-1-ブチニル)ピリジ
ン
【化２１８】 5-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-1-ブチニル)ピリジン(5.426
g)をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解し、トリエチルア
ミン(10ml)とメタンスルホン酸クロライド(2.2ml)を、
氷冷下順次加え、1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧
濃縮した。残渣をメタノール(16ml)に溶解し、氷冷下、
28%ナトリウムメトキシド／メタノール溶液(4.6ml)を加
え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢
酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、褐色油状の
標題化合物 1.968gを得た。(収率；34%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.54(3H,d,J=6.4Hz)、
3.85(1H,t,J=6.4Hz)、3.86(1H,t,J=6.4Hz)、7.33(1H,dd,J
=8.4Hz,0.8Hz)、7.79(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.64(1H,d
d,J=2.4Hz,0.8Hz).
【０３５２】(144-2) 5-ブロモ-2-(3-メトキシブチル)
ピリジン
【化２１９】 実施例139-2と同様にして、5-ブロモ-2-(3-メトキシ-1-
ブチニル)ピリジン(1.968g)から、褐色油状の標題化合
物 1.125gを得た。(収率；56%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(3H,d,J=6.4Hz)、
1.83-1.90(2H,m)、3.32(4H,s)、7.07(1H,d,J=8.4Hz)、7.70
(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.57(1H,d,J=2.4Hz).
【０３５３】(144-3) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[2-(3-メトキシブチル)ピリジン-5-イル]イソキノリ
ン・シュウ酸塩
【化２２０】 実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-2-(3-メトキシブ
チル)ピリジン(1.125g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-ブロモイソキノリン(377mg)から、黄褐色アモル
ファス状の標題化合物シュウ酸塩 352mgを得た。(収
率；58%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.11(3H,d,J=6.4H
z)、1.24(3H,t,J=7.2Hz)、1.75-1.90(2H,m)、2.74-2.87(2
H,m)、3.13(2H,q,J=7.2Hz)、3.22(3H,s)、3.26-3.34(1H.
m)、3.32-3.42(4H,br-s)、7.37(1H,d,J=8Hz)、7.61(1H,dd,
J=8Hz,7Hz)、7.74(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.96(1H,d,J=8Hz)、
8.11(1H,s)、8.12(1H,d,J=8Hz)、8.41(1H,dd,J=8Hz,2.4H
z)、9.26(1H,d,J=2.4Hz). ESI-Mass； 405(MH+).
【０３５４】実施例１４５ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-{2-[2-(2-ヒドロキシ-2-シクロヘキシル)エチ
ニル]ピリジン-4-イル}イソキノリン・シュウ酸塩 (145-1) 5-ブロモ-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシ
ル)エチニル]ピリジン
【化２２１】 実施例139-1と同様にして、2,5-ジブロモピリジン(14.2
13g)と1-エチニルシクロペンタノール(7.451g)から、薄
褐色固体の標題化合物 14.305gを得た。(収率；85%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.25-1.36(1H,m)、1.5
2-1.80(6H,m)、2.00-2.06(2H,m)、2.40-2.45(1H,m)、7.31
(1H,d,J=8.4Hz)、7.78(11H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.63(1H,
d,J=2.4Hz).
【０３５５】(145-2) 5-ブロモ-2-{2-[1-(tert-ブチル
ジメチルシリルオキシ)シクロヘキシル]エチニル}ピリ
ジン
【化２２２】 実施例138-3と同様にして、5-ブロモ-2-[2-(1-ヒドロキ
シシクロヘキシル)エチニル]ピリジン(2.802g)から、薄
黄色油状の標題化合物 4gを得た。(収率；100%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.21(6H,s)、0.90(9H,
s)、1.32-1.94(10H,m)、7.28(1H,d,J=8.4Hz)、7.77(1H,dd,
J=8.4Hz,2.4Hz)、8.64(1H,d,J=2.4Hz).
【０３５６】(145-3) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[[2-{2-[2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-シク
ロヘキシル]エチニル}ピリジン-4-イル]]イソキノリン
【化２２３】 実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-2-{2-[1-(t-ブチ
ルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシル]エチニル}ピ
リジン(4g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモ
イソキノリン(446mg)から、黄色油状の標題化合物 156m
gを得た。(収率；21%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.26(6H,s)、0.92(9H,
s)、1.14(3H,t,J=7.2Hz)、1.05-1.75(10H,m)、2.55(2H,q,J
=7.2Hz)、2.74(4H,t,J=4.4Hz)、3.59(4H,t,J=4.4Hz)、7.49
(1H,dd,J=8.4Hz,0.8Hz)、7.50((1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2H
z)、7.61(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.69(1H,s)、7.80(1
H,d,J=8Hz)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.40(1H,dd,J=8.4Hz,2.4
Hz)、9.35(1H,dd,J=2.4Hz,0.8Hz).
【０３５７】(145-4) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-{2-[2-(2-ヒドロキシ-2-シクロヘキシル)エチニル]
ピリジン-4-イル}イソキノリン・シュウ酸塩
【化２２４】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[[2-{2-[2-(t-ブチ
ルジメチルシリルオキシ)-2-シクロヘキシル]エチニル}
ピリジン-4-イル]]イソキノリン(156mg)をテトラヒドロ
フラン(10ml)に溶解し、1Mテトラブチルアンモニウムフ
ルオリド／テトラヒドロフラン溶液(0.6ml)を加え、室
温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分
配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、残渣
を実施例131と同様に処理して、黄色アモルファス状の
標題化合物シュウ酸塩 110mgを得た。(収率；67%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23(3H,t,J=7.2H
z)、1.28-1.64(8H,m)、1.71-1.78(2H,m)、2.79-2.86(2H,
m)、3.06(2H,q,J=7.2Hz)、3.26-3.36(4H,br-s)、3.38-3.76
(4H,br-s)、7.36(1H,d,J=8Hz)、7.60(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,
1.2Hz)、7.74(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7,69(1H,s)、8.1
0(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、9.24(1H,d,J=2.4Hz). ESI-Mass； 445(MH+).
【０３５８】実施例１４６ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[2-(1-ブチニル)ピリジン-5-イル]イソキノリ
ンの合成 (146-1) 5-ブロモ-2-(1-ブチニル)ピリジン
【化２２５】 実施例139-1と同様にして、2,5-ジブロモピリジン(24.7
g)と1-ブチン(5.63g)から、褐色固体の標題化合物 13.1
13gを得た。(収率；60%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.26(3H,t,J=7.6Hz)、
2.44(2H,q,J=7.6Hz)、7.74(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.59
(1H,d,J=2.4Hz).
【０３５９】(146-2) 2-(1-ブチニル)-5-トリブチルス
タンニルピリジン
【化２２６】 実施例161-2と同様にして、5-ブロモ-2-(1-ブチニル)ピ
リジン(2.521g)から、薄緑色油状の標題化合物 1.331g
を得た。(収率；25%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.88(9H,t,J=7.6Hz)、
1.06-1.11(6H,m)、1.26(3H,t,J=7.6Hz)、7.30(1H,dd,J=7.
4Hz,1.2Hz)、7.67(1H,dd,J=7.4Hz,1.2Hz)、8.52(1H,t,J=
1.2Hz).
【０３６０】(146-3) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[2-(1-ブチニル)ピリジン-5-イル]イソキノリン
【化２２７】 実施例161-2と同様にして、2-(1-ブチニル)-5-トリブチ
ルスタンニルピリジン(1.331g)と1-(1-エチルピペラジ
ン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(466mg)から、黄色ア
モルファス状の標題化合物 155mgを得た。(収率；27%) 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(3H,t,J=7.2Hz)、
1.29(3H,t,J=7.2Hz)、2.50(2H,q,J=7.2Hz)、2.56(2H,q,J=
7.2Hz)、2.75(4H,t,J=4.4Hz)、3.59(4H,t,J=4.4Hz)、7.46
(1H,d,J=8Hz)、7.50(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.62(1H,
ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.71(1H,s)、7.82(1H,d,J=8Hz)、
8.09(1H,d,J=8Hz)、8.40(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、9.29(1H,
d,J=2.4Hz). ESI-Mass； 371(MH+).
【０３６１】実施例１４７ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[2-(モルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル ]イソ
キノリン・三塩酸塩の合成
【化２２８】 3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(1.27g)と[2-(モルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル]ト
リブチルスタナン(3.03g)を、テトラキストリフェニル
フォスフィンジクロリド(0.50g)の存在下、キシレン(50
ml)中にて140℃で5時間反応させた。反応液を濃縮し、
残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて
分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノ
ール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体
0.39gを得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br-t,4H)、3.54(m,4H)、3.59(b
r-t,4H)、3.85(m,4H)、6.72(d,J=8.8Hz,1H)、7.42(br-t,1
H)、7.55(s,1H)、7.56(br-t,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、8.0
4(d,J=8.0Hz,1H)、8.27(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、9.02(d,J=
2.4Hz,1H).
【０３６２】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、白色粉末状の標
題化合物 0.51gを得た。 塩酸塩: 融点； 186℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.23(m,2H)、3.36(m,2H)、3.51(br-t,2H)、3.63(br-d,2
H)、3.68(m,4H)、3.77(m,4H)、4.00(br-d,2H)、7.26(m,1H)、
7.61(br-t,1H)、7.75(br-t,1H)、7.95(br-d,1H)、8.08(s,1
H)、8.11(br-d,1H)、8.54(m,1H)、8.86(br-s,1H). MS(FAB) m/z 404(M+H)+.
【０３６３】実施例１４８ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル ]イソ
キノリン・三塩酸塩の合成
【化２２９】 3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-(4-エチルピペラジン-
1-イル)イソキノリン(0.21g)とモルホリン(0.12ml)を、
テトラキストリフェニルフォスフィンジクロリド(0.30
g)の存在下、キシレン(30ml)中にて140℃で5時間反応さ
せた。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水
素ナトリウム水を加えて分液した。有機層を水、飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、無色油状の
標題化合物遊離体 47mgを得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3H)、
2.58(q,J=7.2Hz,2H)、2.79(br-s,4H)、3.27(m,4H)、3.59(b
r-s,4H)、3.91(m,4H)、7.30(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.46(br
-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.85(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=
8.0Hz,1H)、8.26(s,1H)、8.37(d,J=2.8Hz,1H)、8.41(d,J=
8.8Hz,1H).
【０３６４】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、白色粉末状の標
題化合物塩酸塩 52mgを得た。 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、3.24(m,2H)、3.32-3.42(m,6H)、3.50-3.65(m,4H)、3.81
(m,4H)、4.13(br-d,2H)、7.69(br-t,1H)、7.81(br-t,1H)、
7.94(br,1H)、8.04(br-d,1H)、8.16(br-d,1H)、8.36(br-d,
1H)、8.45(br-s,1H)、8.48(br-d,1H). MS (FAB) m/z 404(M+H)+.
【０３６５】実施例１４９ 3-[2-(2,6-ジメチルモルホ
リン-4-イル)ピリジン-5-イル]-1-(4-エチルピペラジン
-1-イル)イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化２３０】 3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(2.00g)と[2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)ピリジ
ン-5-イル]トリブチルスタナン(5.70g)を、テトラキス
トリフェニルフォスフィンジクロリド(0.50g)の存在
下、キシレン(70ml)中にて140℃で5時間反応させた。反
応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリ
ウム水を加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化
メチレン／メタノール系)で精製して、無色油状の標題
化合物遊離体 0.76gを得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.30(d,J=6.0Hz,6H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.60(dd,J=1
3.0,10.4Hz,6H)、2.76(br-t,4H)、3.60(br-t,4H)、3.76(dd
d,J=10.4,6.0,2.0Hz,2H)、4.14(dd,J=13.0,2.0,2H)、6.72
(d,J=8.8Hz,1H)、7.42(br-t,1H)、7.55(s,1H)、7.57(br-t,
1H)、7.76(d,J=8.0,1H)、8.04(d,J=8.0,1.0Hz,1H)、8.26(d
d,J=8.0,2.4Hz,1H)、9.02(d,J=2.4Hz,1H).
【０３６６】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、白色粉末状の標
題化合物塩酸塩 1.08gを得た。 塩酸塩: 融点； 180℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.19(d,J=5.6Hz,6
H)、1.32(t,J=7.2Hz,3H)、2.62-2.68(m,2H)、3.24(m,2H)、
3.37(m,2H)、3.48(br-t,2H)、3.60-3.70(m,4H)、4.01(br-
d,2H)、4.29(br-d,2H)、7.24(m,1H)、7.60(br-t,1H)、7.55
(br-t,1H)、7.75(br-t,1H)、7.95(br-d,1H)、8.05(br-s,1
H)、8.11(br-d,1H)、8.49(m,1H)、8.86(br-s,1H). MS(FAB) m/z 432(M+H)+.
【０３６７】実施例１５０ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[2-(チオモルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル]
イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化２３１】 3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(0.69g)と[2-(チオモルホリン-4-イル)ピリジン-5-イ
ル]トリブチルスタナン(1.62g)を、テトラキストリフェ
ニルフォスフィンジクロリド(0.50g)の存在下、キシレ
ン(50ml)中にて140℃で5時間反応させた。反応液を濃縮
し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水を加
えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メ
タノール系)で精製して、白色アモルファス状の標題化
合物遊離体 0.66gを得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.24(br-s,3H)、2.64
(br-s,2H)、2.70(m,4H)、2.80(br,4H)、3.67(br,4H)、4.04
(m,4H)、6.42(d,J=8.8Hz,2H)、7.43(br-t,1H)、7.56(br-t,
1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.0Hz,1H)、8.24(dd,
J=8.8,2.4Hz,1H)、9.00(d,J=2.4Hz,1H).
【０３６８】得られた遊離体(0.20g)を常法により塩酸
塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、淡黄色
粉末状の標題化合物塩酸塩 0.26gを得た。 塩酸塩: 融点； 210℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、2.75(br-s,4H)、3.20-3.27(m,2H)、3.47-3.56(m,2H)、
3.60-3.66(br-d,2H)、3.97-4.02(br-d,2H)、4.10(br-s,4
H)、7.37(m,1H)、7.62(br-t,1H)、7.77(br-t,1H)、7.96(br-
d,1H)、8.09-8.14(m,1H)、8.58(m,1H)、8.80(m,1H)、10.9
(m,1H). MS(FAB) m/z 420(M+H)+.
【０３６９】実施例１５１ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[2-(S-オキシチオモルホリン-4-イル)ピリジン
-5-イル]イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化２３２】 実施例150で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-
(チオモルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル]イソキノリ
ン(0.10g)を、ジクロロメタン(10ml)に溶解し、3-クロ
ロ過安息香酸(56mg)と、氷冷下で1時間反応させた。反
応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水に分配
し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)
で精製して、無色油状の標題化合物遊離体 28mgを得
た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.22(t,J=7.2Hz,3H)、
2.63(q,J=7.2Hz,2H)、2.79-2.88(m,8H)、3.65(br-s,4H)、
4.22(m,4H)、6.82(d,J=8.8Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(b
r-t,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.0Hz,1H)、8.28
(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、9.01(d,J=2.4Hz,1H).
【０３７０】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物塩酸塩 40mgを得た。 塩酸塩: 融点； 170℃ MS(FAB) m/z 436(M+H)+.
【０３７１】実施例１５２ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン
-5-イル]イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化２３３】 3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(1.16g)と{2-[4-(t-ブチルジメチルオキシ)ピペリジン-
1-イル]ピリジン-5-イル}トリブチルスタナン(1.37g)
を、テトラキストリフェニルフォスフィンジクロリド
(0.30g)の存在下、キシレン(30ml)中にて140℃で5時間
反応させた。反応液を濃縮し、残渣に2N塩酸水を加え
て、50℃で1時間反応させた。反応液を2N水酸化ナトリ
ウム水でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製し
て、無色アモルファス状の標題化合物遊離体 0.26gを得
た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.33(dd,J=12.0,4.0Hz,2H)、1.43(dt,J=0.8,6.0Hz,1H)、
1.86(br-d,J=12Hz,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-s,
4H)、2.92(dt,2.4,12.8Hz,2H)、3.55(t,J=6Hz,2H)、3.59(b
r-s,4H)、4.44(br-d,J=12.8,2H)、6.76(d,J=8.8Hz,1H)、7.
42(br-t,1H)、7.54(s,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J
=8.0Hz,1H)、8.23(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、9.01(d,J=2.4Hz,
1H).
【０３７２】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、 黄色粉末状の
標題化合物塩酸塩 0.30gを得た。 塩酸塩: 融点； 188℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.27(br-d,J=13.4
Hz,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.73-1.86(m,1H)、1.83(br-
d,J=13.4,2H)、3.23(m,2H)、3.31 (m,2H)、3.32-3.37(m,2
H)、3.42-3.56(m,4H)、3.98(br-d,2H)、4.41(br-d,2H)、7.5
2(br-d,1H)、7.64(br-t,J=7.6Hz,1H)、7.78(br-t,J=7.6H
z,1H)、7.97(br-d,J=7.6Hz,1H)、8.11-8.15(m,1H)、8.13
(s,1H)、8.65(br-d,J=7.6Hz,1H)、8.68(br-s,1H)、11.14(b
r-s,1H). MS(FAB) m/z 432(M+H)+.
【０３７３】実施例１５３ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-5
-イル]イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化２３４】 3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(0.83g)と[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-
5-イル]トリブチルスタナン(0.94g)を、テトラキストリ
フェニルフォスフィンジクロリド(0.40g)の存在下、キ
シレン(30ml)中にて140℃で5時間反応させた。反応液を
濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油
状の標題化合物遊離体 0.61gを得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.65(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-s,4H)、3.31(d
dd,J=13.2,9.6,3.6Hz,2H)、3.40(s,3H)、3.59(br-s,4H)、
4.06(m,2H)、6.77(d,J=8.8Hz,1H)、7.42(br-t,1H)、7.54
(s,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.23
(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、9.01(d,J=2.4Hz,1H).
【０３７４】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、白色粉末状の標
題化合物塩酸塩 0.62gを得た。 塩酸塩: 融点； 170℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.35(t,J=7.2Hz,3
H)、1.58-1.68(m,2H)、1.95-2.04(m,2H)、3.23(m,2H)、3.31
(s,3H)、3.38(m,2H)、3.51-3.59 (m,5H)、3.64(m,2H)、3.9
7(br-d,2H)、4.02(m,2H)、7.54(br-d,1H)、7.64(br-t,1H)、
7.78(br-t,1H)、7.97(br-d,1H)、8.11-8.15(m,2H)、8.65-
8.70(m,2H)、11.34(br-s,1H). MS(FAB) m/z 432(M+H)+.
【０３７５】実施例１５４ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[2-(4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)ピ
リジン-5-イル]イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化２３５】 3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(1.35g)と[2-(4-エトキシカルボニルピペリジン-1-イ
ル)ピリジン-5-イル]トリブチルスタナン(1.71g)を、テ
トラキストリフェニルフォスフィンジクロリド(0.40g)
の存在下、キシレン(50ml)中にて140℃で5時間反応させ
た。反応液を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。得られた淡黄色油状の残渣を
テトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、水素化アルミニウ
ムリチウム(1.9ml, 1M-THF溶液)と反応させた。反応液
に水(0.07ml)、5N水酸化ナトリウム水(0.07ml)、水(0.2
1ml)の順に加え、室温で1時間撹拌した。反応液をろ過
し、不溶物を酢酸エチルで洗浄後、ろ液を濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレ
ン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合
物遊離体 0.78gを得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.33(dd,J=12.0,4.0Hz,2H)、1.43(dt,J=0.8,6.0Hz,1H)、
1.86(br-d,J=12,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-s,4
H)、2.92(dt,2.4,12.8Hz,2H)、3.55(t,J=6Hz,2H)、3.59(br
-s,4H)、4.44(br-d,J=12.8,2H)、6.76(d,J=8.8Hz,1H)、7.4
2(br-t,1H)、7.54(s,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=
8.0Hz,1H)、8.23(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、9.01(d,J=2.4Hz,1
H).
【０３７６】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、白色粉末状の標
題化合物塩酸塩 0.45gを得た。 塩酸塩: 融点； 188℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.27(br-d,J=13.4
Hz,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.73-1.86(m,1H)、1.83(br-
d,J=13.4,2H)、3.23(m,2H)、3.31(m,2H)、3.32-3.37(m,2
H)、3.42-3.56(m,4H)、3.98(br-d,2H)、4.41(br-d,2H)、7.5
2(br-d,1H)、7.64(br-t,J=7.6Hz,1H)、7.78(br-t,J=7.6H
z,1H)、7.97(br-d,J=7.6Hz,1H)、8.11-8.15(m,1H)、8.13
(s,1H)、8.65(br-d,J=7.6Hz,1H)、8.68(br-s,1H)、11.14(b
r-s,1H). MS(FAB) m/z 432(M+H)+.
【０３７７】実施例１５５ 3-[2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)ピリジン-5-イル]-1-(4-エチルピペラジン
-1-イル)イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２３６】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-
2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン(432mg)お
よび3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン(111mg)から黄色油状物 127mgを得た(収率；90%)。
これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸
塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 156-159℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23(br,3H)、2.51
(br,2H)、3.06(br,2H)、3.32(br,4H)、3.67(br,4H)、3.84(b
r,2H)、4.26(br,2H)、6.47(s,1H)、7.63(br,1H)、7.96(d,J=
8.0Hz,1H)、8.06-8.13(m,2H)、8.38(d,J=8.0Hz,1H)、8.45
(s,1H)、8.78(s,1H). MS(FAB) m/z 401(M+H)+.
【０３７８】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.88(t,J=8.0Hz,1H)、2.73(br,4H)、
3.52(br,4H)、3.99(t,J=5.6Hz,2H)、4.38(q,J=2.8Hz,2H)、
6.28(br,1H)、7.49(t,J=8.0Hz,1H)、7.61(t,J=8.0Hz,1H)、
7.80(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、7.89(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(d,
J=8.0Hz,1H)、8.38(s,1H)、8.49(d,J=8.4Hz,1H)、8.74(d,J
=2.4Hz,1H).
【０３７９】実施例１５６ 3-[2-(テトラヒドロピラン
-4-イル)ピリジン-5-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２３７】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-
2-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン(745mg)および
3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(300mg)から油状物を得た。この油状物(387mg)にメタノ
ール(10ml)とパラジウム／カーボン触媒(25mg)を加え、
水素雰囲気下、終夜反応させた。反応溶液をセライト濾
過した後、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水
溶液加えてアルカリ性にした後、酢酸エチルと水に分配
し、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で
精製して、黄色油状物 260mgを得た(収率；69%)。これ
を常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の
白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 158-160℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.27(t,J=7.2Hz,3
H)、1.76(br,4H)、2.92(br,1H)、3.19(br,2H)、3.30-3.85
(m,10H)、3.99(d,J=11.2Hz,2H)、7.65(t,J=8.0Hz,1H)、7.7
6(t,J=8.0Hz,1H)、7.86(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、8.09(d,J=
8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、8.37(d,J=8.0Hz,1H)、8.
46(s,1H)、8.61(d,J=2.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 403(M+H)+.
【０３８０】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.19(t,J=6.8Hz,3H)、
1.82-1.92(m,4H)、2.57(q,J=6.8Hz,2H)、2.78(br,4H)、2.7
8-2.98(m,1H)、 3.55-3.59(m,6H)、4.11-4.14(m,2H)、7.50
(t,J=8.4Hz,1H)、7.61(t,J=8.4Hz,1H)、7.68(dd,J=8.4,2.
4Hz,1H)、7.89(d,J=8.4Hz,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、8.36
(s,1H)、8.48(d,J=8.4Hz,1H)、8.57(d,J=2.4Hz,1H).
【０３８１】実施例１５７ 3-{4-[3-(3-ピリジル )プロ
ポキシ]フェニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソ
キノリン・塩酸塩の合成
【化２３８】 実施例51と同様にして、3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(201mg)およ
び3-(3-メタンスルホネイトプロピル)ピリジン(194mg)
から標題化合物の遊離体 62mgを得た(収率；23%)。これ
を常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶
を得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.19(t,J=7.2Hz,3H)、
2.10-2.18(m,2H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.78(br,4H)、2.8
5(t,J=7.6Hz,2H)、3.60(br,4H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.9
8(d,J=8.8Hz,2H)、7.22(dd,J=7.6,4.4Hz,1H)、7.43(dt,J=
8.0,1.2Hz,1H)、7.53-7.56(m,1H)、7.56(dt,J=8.0,1.2Hz,
1H)、7.62(s,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1
H)、8.11(d,J=8.8Hz,2H)、8.46(dd,J=4.4,1.6Hz,1H)、8.51
(d,J=2.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 453(M+H)+.
【０３８２】実施例１５８ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(1-フェニルピペラジン-4-イル)イソキノリン
の合成
【化２３９】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン
(631mg)をジオキサン(15ml)に溶解し、1-フェニルピペ
ラジン(331mg)とトリス(ジベンジリデンアセトン)(クロ
ロホルム)ジパラジウム(0) (10mg)と、トリ-o-トリルホ
スフィン(12mg)およびt-ブトキシナトリウム(231mg)を
加え、窒素雰囲気下、100℃で一晩撹拌した。反応混合
物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgS
O4)、減圧濃縮し、(NH)シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。これを常
法によりシュウ酸塩とし、灰色アモルファス状の標題化
合物シュウ酸塩 196mgを得た。(収率；20%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.22(3H,t,J=7.2H
z)、3.08(2H,q,J=7.2Hz)、3.24-3.32(8H,m)、3.46-3.62(4
H,m)、3.63(4H,t,J=4.4Hz)、6.67(1H.s)、6.80(2H,d,J=8.8
Hz)、7.21(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.23(1H,dd,J=8.8H
z,7.2Hz)、7.49(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.63(1H,d,J=
8Hz)、7.87(1H,d,J=8Hz). ESI-Mass； 402(MH+).
【０３８３】実施例１５９ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[1-(2-ピリジル)ピペラジン-4-イル]イソキノ
リンの合成
【化２４０】 実施例158と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-ブロモイソキノリン(760mg)と1-(2-ピリジル)ピ
ペラジン(1.162mg)から、薄黄色アモルファス状の標題
化合物シュウ酸塩 533mgを得た。(収率；42%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23(3H,t,J=7.2H
z)、3.10(2H,q,J=7.2Hz)、3.26-3.36(4H,m)、3.46-3.64(4
H,m)、3.57-3.66(8H,m)、6.65(1H,ddd,J=7Hz,5Hz,0.8Hz)、
6.66(1H,s)、6.89(1H,d,J=8.8Hz)、7.21(1H,ddd,J=8Hz,7H
z,1.2Hz)、7.48(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.55(1H,ddd,
J=8.8Hz,7Hz,2Hz)、7.62(1H,d,J=8Hz)、7.87(1H,d,J=8H
z)、8.13(1H,ddd,J=5Hz,2Hz,0.8Hz). ESI-Mass； 403(MH+).
【０３８４】実施例１６０ 3-[4-(4-モルホリニル)フ
ェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン・
二塩酸塩の合成
【化２４１】 4-フルオロベンゾニトリル(10.89g)とモルホリン(7.84
g)を、炭酸カリウム(12.42g)の存在下、ジメチルスルホ
キシド(45ml)中で反応させて得た4-(4-モルホリニル)ベ
ンゾニトリルと、N-メチル-o-トルアミド(8.019g)を、
実施例10-1に従って反応させ、3-[4-(4-モルホリニル)
フェニル]イソキノリン-1-オン 6.840gを得た。得られ
た3-[4-(4-モルホリニル)フェニル]イソキノリン-1-オ
ン(1.523g)を実施例66と同様に反応し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で
精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体 1.623gを
得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br-t,4H)、3.23(t,J=4.8Hz,4
H)、3.58(br-t,4H)、3.88(t,J=4.8Hz,4H)、6.99(d,J=9.0H
z,2H)、7.41(br-t,1H)、7.55(br-t,1H)、7.60(s,1H)、7.75
(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、8.11(d,J=9.0Hz,2
H).
【０３８５】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、標題化合物塩酸
塩を黄色粉末として得た。 塩酸塩: 融点； 242-245℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.19-3.28(m,6H)、3.30-3.38(m,2H)、3.54(br-t,2H)、
3.62(br-d,2H)、3.82(br-t,4H)、3.98(br-d,2H)、7.19(d,J
=8.6Hz,2H)、7.56(br-t,1H)、7.71(br-t,1H)、7.95(d,J=7.
6Hz,1H)、7.98(s,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.6
Hz,2H)、11.13(br-s,1H). MS(FAB) m/z 403(M+H)+.
【０３８６】実施例１６１ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(2-ヒドロキシメチルチオフェン-4-イル)イソ
キノリン・二塩酸塩の合成 (161-1) 2-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-1,3-ジオキ
ソラン
【化２４２】 4-ブロモ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(50g)をト
ルエン(500ml)に溶解し、エチレングリコール(81g)とp-
トルエンスルホン酸(572mg)を加え、ディーンスターク
装置つけて一晩加熱還流した。放冷後、反応混合物を、
飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥(MgSO4)、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状の
標題化合物 55gを得た。(収率；89%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 4.00-4.13(4H,m)、6.0
6(1H,s)、7.08(1H,d,J=1.2Hz)、7.21(1H,d,J=1.2Hz).
【０３８７】(161-2) 4-トリブチルスタンニル -2-チオ
フェンカルボキシアルデヒド
【化２４３】 2-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-1,3-ジオキソラン(2.3
51g)をキシレン(30ml)に溶解し、ビス(トリブチルチン)
(5.1ml)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(116mg)を加え、窒素雰囲気下、120℃で1時間加熱
撹拌した。不溶物を濾去し、減圧濃縮した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)
で精製して、薄黄色油状の標題化合物 1.165gを得た。
(収率；29%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.90(9H,t,J=7.2Hz)、
1.07-1.12(6H,m)、1.28-1.38(6H,m)、1.50-1.58(6H,m)、7.
72(1H,d,J=1.2Hz)、7.79(1H,d,J=1.2Hz)、7.79(1H,d,J=1.
2Hz)、9.99(1H,d,J=1.2Hz).
【０３８８】(161-3) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-(2-ホルミルチオフェン-4-イル)イソキノリン
【化２４４】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン
(356mg)をキシレン(30ml)に溶解し、4-トリブチルスタ
ンニル-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(1.165g)と
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(35mg)
を加え、窒素雰囲気下、120℃で一晩加熱撹拌した。酢
酸エチルで希釈し、2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチル
で洗浄後、8N水酸化ナトリウムで塩基性にして、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状の標題化合物 26
5mgを得た。(収率；73%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(3H,t,J=7.2Hz)、
2.56(2H,q,J=7.2Hz)、2.76(4H,t,J=4.4Hz)、3.57(4H,t,J=
4.4Hz)、7.48(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.55((H,ddd,J=
8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.77(1H,d,J=8Hz)、8.07(1H,d,J=8Hz)、
8.37(2H,s)、10.00(1H,s).
【０３８９】(161-4) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-(2-ヒドロキシメチルチオフェン-4-イル)イソキノリ
ン・二塩酸塩
【化２４５】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ホルミルチオフ
ェン-4-イル)イソキノリン(141mg)をエタノール(10ml)
に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(8mg)を加
えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
と水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮
した。残渣を常法により塩酸塩とし、エタノール／イソ
プロピルエーテルから再結晶して、黄色結晶の標題化合
物塩酸塩 130mgを得た。(収率；75%) 塩酸塩: 融点； 170℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2H
z)、3.15-3.22(2H,m)、3.29(1H,t,J=11Hz)、3.32(1H,t,J=1
1Hz)、3.49(2H,t,J=13.4Hz)、3.57(2H,d,J=11Hz)、3.94(2
H,d,J=13.4Hz)、4.66(2H,s)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2
Hz)、7.62(1H,d,J=1.6Hz)、7.69(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2H
z)、7.86(1H,s)、7.89(1H,d,J=8Hz)、8.02(1H,d,J=1.6Hz)、
8.05(1H,d,J=8Hz). ESI-Mass； 354(MH+).
【０３９０】実施例１６２ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(2-ヒドロキシメチルチオフェン-5-イル)イソ
キノリン・二塩酸塩の合成 (162-1) 2-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-1,3-ジオキ
ソラン
【化２４６】 実施例161-1と同様にして、5-ブロモ-2-チオフェンカル
ボキシアルデヒド(50g)から、褐色油状の標題化合物 5
7.2gを得た。(収率；93%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.96-4.13(4H,m)、6.0
1(1H,s)、6.90(1H,d,J=3.6Hz)、6.93(1H,d,J=3.6Hz).
【０３９１】(162-2) [5-(1,3-ジオキサン-2-イル)チ
オフェン-2-イル]-1,3,2-ジオキサボリレート
【化２４７】 2-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-1,3-ジオキソラン(2.3
51g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、窒素雰囲気
下、-78℃で2.5M n-ブチルリチウム／ヘキサン溶液(4m
l)を加え、30分間撹拌した。トリメトキシボラン(1.3m
l)加えて30分間撹拌した後、室温で30分間撹拌した。反
応混合物に、2N塩酸(10ml)加えて30分間撹拌後、エーテ
ルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をエーテルに
溶解し、トリメチレングリコール(529mg)加えて、室温
で90分間撹拌後、減圧濃縮した。残渣をトルエンに溶解
し、トリメチレングリコール(3.517g)とp-トルエンスル
ホン酸(9mg)を加え、ディーンスターク装置を付けて3時
間加熱還流した。放冷後、反応混合物を水洗、乾燥(MgS
O4)、減圧濃縮し、薄黄色油状の標題化合物 1.516gを得
た。(収率；60%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.40-1.46(1H,m)、2.0
0-2.08(2H,m)、2.15-2.28(1H,m)、3.93-4.00(2H,m)、4.13
(4H,t,J=5Hz)、4.20-4.28(2H,m)、5.74(1H,s)、7.15(1H,d,
J=3.6Hz)、7.40(1H,d,J=3.6Hz).
【０３９２】(162-3) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-(2-ホルミルチオフェン-4-イル)イソキノリン
【化２４８】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン
(480mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(12ml)に溶解し、
[5-(1,3-ジオキサン-2-イル)チオフェン-2-イル]-1,3,2
-ジオキサボレート(643mg)、テトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(23mg)と炭酸セシウム(977mg)を
加え、窒素雰囲気下、100℃で一晩加熱撹拌した。反応
混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥
(MgSO4)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(トルエン／アセトン系)で精製した後、テトラヒ
ドロフラン(10ml)に溶解して、1N塩酸(10ml)加え1時間
撹拌した。反応液に5N 水酸化ナトリウムを加えて塩基
性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾
燥(MgSO4)、減圧濃縮し、褐色固体の標題化合物 494mg
を得た。(収率；93%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(3H,t,J=7.2Hz)、
2.54(2H,q,J=7.2Hz)、2.73(4H,t,J=4.8Hz)、3.62(4H,t,J=
4.8Hz)、7.50(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.62(1H,ddd,J=
8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.66(1H,s)、7.70(1H,d,J=4Hz)、7.77(1
H,d,J=4Hz)、7.79(1H,d,J=8Hz)、8.06(1H,d,J=8Hz)、9.92
(1H,s).
【０３９３】(162-4) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-(2-ヒドロキシメチルチオフェン-5-イル)イソキノリ
ン・二塩酸塩
【化２４９】 実施例161-4と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(2-ホルミルチオフェン-5-イル)イソキノリン
(120mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 130mgを得
た。(収率；75%) 塩酸塩: 融点； 180℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.29(3H,t,J=7.2H
z)、3.15-3.25(2H,m)、3.29(1H,t,J=11.2Hz)、3.32(1H,t,J
=11.2Hz)、3.45(2H,t,J=13.4Hz)、3.59(2H,d,J=11.2Hz)、
3.93(2H,d,J=13.4Hz)、4.63(2H,s)、6.97(1H,d,J=3.6Hz)、
7.54(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.61(1H,d,J=3.6Hz)、7.
69(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.88(1H,s)、7.89(1H,d,J=
8Hz)、8.05(1H,d,J=8Hz). ESI-Mass； 354(MH+).
【０３９４】実施例１６３ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[2-(2-ヒドロキシエチル)チオフェン-5-イル]
イソキノリン・二塩酸塩の合成 (163-1) 2-[2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチ
ル]チオフェン
【化２５０】 2-(2-チエニル)エタノール(2.6g)をN,N-ジメチルホルム
アミド(20ml)に溶解し、t-ブチルジメチルシリルクロラ
イド(3.667g)とイミダゾール(1.634g)加え、室温で一晩
撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機
層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製
して、無色油状の標題化合物 4.87gを得た。(収率；100
%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.03(6H,s)、0.89(9H,
s)、3.04(2H,t,J=6.8Hz)、3.82(2H,t,J=6.8Hz)、6.83(1H,d
d,J=3.6Hz,1Hz)、6.93(1H,dd,J=5Hz,3.6Hz)、7.13(1H,dd,
J=5Hz,1Hz).
【０３９５】(163-2) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[2-(2-ヒドロキシエチル)チオフェン-5-イル]イソキ
ノリン・二塩酸塩
【化２５１】 実施例167-2と同様にして、2-[2-(t-ブチルジメチルシ
リルオキシ)エチル]チオフェン(2.435g)と1-(1-エチル
ピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(809mg)か
ら、黄褐色結晶の標題化合物塩酸塩 722mgを得た。(収
率；64%) 塩酸塩: 融点； 129-134℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2H
z)、2.93(2H,t,J=6.4Hz)、3.15-3.24(2H,m)、3.28(1H,t,J=
11.6Hz)、3.31(1H,t,J=11.6Hz)、3.45(2H,t,J=13.2Hz)、3.
59(2H,d,J=11.6Hz)、3.63(2H,t,J=6.4Hz)、3.91(2H,d,J=1
3.2Hz)、6.90(1H,d,J=3.6Hz)、7.52(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.
2Hz)、7.58(1H,d,J=3.6Hz)、7.68(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2H
z)、7.85(1H,s)、7.88(1H,d,J=8Hz)、8.04(1H,d,J=8Hz)、1
0.75(1H,br-s). ESI-Mass； 368(MH+).
【０３９６】実施例１６４ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[2-(1-ヒドロキシプロピル)チオフェン-4-イ
ル] イソキノリン・塩酸塩の合成
【化２５２】 実施例260と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-(2-ホルミルチオフェン-4-イル)イソキノリン(23
3mg)と3Mエチルマグネシウムブロマイド(0.7ml)から、
褐色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 226mgを得た。
(収率；73%) 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.89(3H,t,J=7.4H
z)、1.22(3H,t,J=7.2Hz)、1.70-1.78(2H,m)、2.97-3.07(2
H,br-s)、3.18-3.32(4H,br-s)、3.47-3.72(4H,br-s)、4.72
(1H,t,J=6.4Hz)、7.54(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.58(1H,s)、7.
69(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.84(1H,s)、7.88(1H,d,J=8Hz)、7.
98(1H,s)、8.05(1H,d,J=8Hz). ESI-Mass； 382(MH+).
【０３９７】実施例１６５ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[2-(1-ヒドロキシプロピル)チオフェン-5-イ
ル] イソキノリン・塩酸塩の合成
【化２５３】 実施例260と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-(2-ホミルチオフェン-5-イル)イソキノリン(181m
g)と3Mエチルマグネシウムブロマイド(0.7ml)から、褐
色アモルファス標題化合物塩酸塩 197mgを得た。(収
率；79%) 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.88(3H,t,J=7.4H
z)、1.19(3H,t,J=7.2Hz)、1.68-1.74(2H,m)、2.90-3.02(2
H,br-s)、3.10-3.27(4H,br-s)、3.45-3.62(4H,br-s)、4.68
(1H,t,J=6.4Hz)、6.94(1H,d,J=3.6Hz)、7.52(1H,ddd,J=8H
z,7Hz,1.2Hz)、7.59(1H,d,J=3.6Hz)、7.68(1H,ddd,J=8Hz,
7Hz,1.2Hz)、7.84(1H,s)、7.87(1H,d,J=8Hz)、8.03(1H,d,J
=8Hz). ESI-Mass； 382(MH+).
【０３９８】実施例１６６ 3-[2-(テトラヒドロピラン
-4-イル)チオフェン-5-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1
-イル )イソキノリン・塩酸塩の合成
【化２５４】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、4-ブロモ-
2-(テトラヒドロピラン-4-イル)チオフフェン(700mg)お
よび3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン(300mg)から、黄色化合物 330mgを得た(収率；86
%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の
黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 251-253℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、1.62-1.74(m,2H)、1.94(br,1H)、3.06-3.16(m,2H)、3.1
8-3.26(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.42-3.52(m,4H)、 3.61
(d,J=11.6Hz,2H)、3.94(d,J=14.0Hz,4H)、6.96(d,J=4.0H
z,1H)、7.56(t,J=8.0Hz,1H)、7.64(t,J=4.0Hz,1H)、7.72
(d,J=8.0Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.91(d,J=8.0Hz,1H)、8.07
(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 408(M+H)+.
【０３９９】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
1.83-2.05(m,4H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(t,J=4.4Hz,
4H)、3.05-3.10(m,1H)、3.51-3.58(m,6H)、4.06-4.09(m,2
H)、6.83(dd,J=3.6,0.4Hz,1H)、7.40(ddd,J=8.4,8.0,1.2H
z,1H)、7.48(d,J=3.6Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.55(ddd,J=8.
4,8.0,1.2Hz,1H)、7.72(d,J=8.0Hz,1H)、8.02(d,J=8.0Hz,
1H).
【０４００】実施例１６７ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[4-メチル-5-(2-ヒドロキシエチル)チアゾール
-2-イル]イソキノリン・二塩酸塩の合成 (167-1) 4-メチル-5-(2-ベンジルオキシエチル)チアゾ
ール
【化２５５】 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エタノール(25.71g)をテト
ラヒドロフラン(200ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナ
トリウム(7.185g)を加えて、室温で1時間撹拌した。そ
の後再び氷冷し、ベンジルブロマイド(21.4ml)とテトラ
ブチルアンモニウムブロマイド(665mg)を加え、室温で
一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、
有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で
精製して、黄色油状の標題化合物 39.059gを得た。(収
率；93%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.40(3H,s)、3.06(2H,
t,J=6.6Hz)、3.66(2H,t,J=6.6Hz)、4.54(1H,s)、7.26-7.37
(5H,m)、8.57(1H,s).
【０４０１】(167-2) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[4-メチル-5-(2-ベンジルオキシエチル)チアゾール-
2-イル]イソキノリン
【化２５６】 4-メチル-5-(2-ベンジルオキシエチル)チアゾール(2.33
3g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、窒素雰囲気
下、-78℃で2.5M n-ブチルリチウム(4ml)加え50分間撹
拌した。ここに塩化トリブチルスズ(2.8ml)を加えて、1
時間撹拌した後、室温で30分間撹拌した。反応混合物を
酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgS
O4)、減圧濃縮した。残渣をキシレン(30ml)に溶解し、1
-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン
(506mg)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(121mg)を加え、窒素雰囲気下、120℃で一晩加熱撹
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、2N塩酸で抽出
し、水層を酢酸エチルで洗浄後、8N水酸化ナトリウムで
塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、
乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル／アセトン系)で精製し
て、黄色油状の標題化合物 512mgを得た。(収率；69%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(3H,t,J=7.2Hz)、
2.44(3H,s)、2.54(2H,q,J=7.2Hz)、2.74(4H,t,J=4.4Hz)、
3.10(2H,t,J=6.6Hz)、3.57(4H,t,J=4.4Hz)、3.57(4H,t,J=
4.4Hz)、3.72(2H,t,J=6.6Hz)、4.57(2H,s)、7.26-7.38(5H,
m)、7.47(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.58(1H,ddd,J=8Hz,
7Hz,1.2Hz)、7.82(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、8.04(1H,s)、8.05
(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz).
【０４０２】(167-3) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[4-メチル-5-(2-ヒドロキシエチル)チアゾール-2-イ
ル]イソキノリン・二塩酸塩
【化２５７】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-メチル-5-(2-ベ
ンジルオキシエチル)チアゾール-2-イル]イソキノリン
(512mg)を塩酸塩にした後、エタノール(7ml)に溶解し、
水酸化パラジウム(222mg)を加え、水素雰囲気下、室温
で三日間撹拌した。水酸化パラジウムを濾去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノ
ール系)で精製した。これを常法により塩酸塩とし、エ
タノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、薄黄
色結晶の標題化合物塩酸塩 129mgを得た。(収率；27%) 塩酸塩: 融点； 149-154℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2H
z)、2.35(3H,s)、2.91(2H,t,J=6.4Hz)、3.15-3.24(2H,m)、
3.30(1H,t,J=11.6Hz)、3.33(1H,t,J=11.6Hz)、3.47(2H,t,
J=13.2Hz)、3.60(2H,d,J=11.6Hz)、3.60(2H,t,J=6.4Hz)、
3.93(2H,d,J=13.2Hz)、7.62(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、
7.74(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、8.06(1H,d,J=8Hz)、8.10
(1H,d,J=8Hz)、8.14(1H,s)、10.92(1H,br-s). ESI-Mass； 383(MH+).
【０４０３】実施例１６８ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(2-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)イソ
キノリン・二塩酸塩の合成 (168-1) 2-(1,3-ジオキサン-2-イル)チアゾール
【化２５８】 2-チアゾールカルボキシアルデヒド(1g)をトルエン(50m
l)に溶解し、トリメチレングリコール(3.36g)とp-トル
エンスルホン酸(17mg)を加え、ディーンスターク装置を
付けて4時間加熱還流した。放冷後、飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄し、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル
／ヘキサン系)で精製して、褐色固体の標題化合物 1.10
4gを得た。(収率；73%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.45-1.53(1H,m)、2.2
0-2.34(1H,m)、4.00-4.08(2H,m)、4.26-4.34(2H,m)、5.91
(1H,s)、7.38(1H,d,J=3.2Hz)、8.01(1H,d,J=3.2Hz).
【０４０４】(168-2) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)チアゾール-5-イル]イ
ソキノリン
【化２５９】 実施例167-2と同様にして、2-(1,3-ジオキサン-2-イル)
チアゾール(1.104g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-
3-ブロモイソキノリン(538mg)から、黄色油状の標題化
合物 231mgを得た。(収率；35%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(3H,t,J=7.2Hz)、
1.47-1.53(1H,m)、2.50-2.56(1H,m)、2.54(2H,q,J=7.2H
z)、2.72(4H,t,J=4.8Hz)、3.57(4H,t,J=4.8Hz)、4.02-4.10
(2H,m)、4.30-4.36(2H,m)、5.80(2H,s)、7.46(1H,ddd,J=8H
z,7Hz,1.2Hz)、7.57(1H,s)、7.59(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2H
z)、7,74(1H,d,J=8Hz)、8.03(1H,d,J=8Hz)、8.25(1H,s).
【０４０５】(168-3) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-(2-ホルミルチアゾール-5-イル)イソキノリン
【化２６０】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(1,3-ジオキサン
-2-イル)チアゾール-5-イル]イソキノリン(205mg)をテ
トラヒドロフラン(4ml)に溶解し、1N塩酸(3ml)を加え、
室温で8時間撹拌した。反応液に8N水酸化ナトリウムを
加えて塩基性とし、酢酸エチル抽出した。有機層を水
洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、無色油状の標題化合物
155mgを得た。(収率；80%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(3H,t,J=7.2Hz)、
2.55(2H,q,J=7.2Hz)、2.74(4H,t,J=4.8Hz)、3.60(4H,t,J=
4.8Hz)、7.53(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.65(1H,ddd,J=
8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.69(1H,s)、7.81(1H,d,J=8Hz)、8.06(1
H,d,J=8Hz)、8.56(1H,s),9.99(1H,s).
【０４０６】(168-4) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-(2-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)イソキノリ
ン・二塩酸塩
【化２６１】 実施例161と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-(2-ホルミルチアゾール-5-イル)イソキノリン(20
5mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 79m
gを得た。(収率；82%) 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2H
z)、3.15-3.23(2H,m)、3.28(1H,t,J=11.6Hz)、3.31(1H,t,J
=11.6Hz)、3.49(2H,t,J=13.2Hz)、3.58(2H,d,J=11.6Hz)、
3.94(2H,d,J=13.2Hz)、4.73(2H,s)、7.58(1H,ddd,J=8Hz,7
Hz,1.2Hz)、7.73(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.90(1H,d,J
=8Hz)、7.98(1H,s)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.35(1H,d,J=2H
z)、11.00(1H,br-s). ESI-Mass； 355(MH+).
【０４０７】実施例１６９ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-3-イル]
イソキノリン・二塩酸塩の合成 (169-1) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[1-(2-ベ
ンジルオキシエチル)ピラゾール-3-イル]イソキノリン
【化２６２】 実施例167-2と同様にして、特願平9-984331号の製造例4
2に記載された1-(2-ベンジルオキシエチル)-3-ブロモピ
ラゾール(1.144g)と、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-
3-ブロモイソキノリン(320mg)から、黄色油状の標題化
合物 386mgを得た。(収率；87%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(3H,t,J=7.2Hz)、
2.55(2H,q,J=7.2Hz)、2.74(4H,t,J=4.4Hz)、3.53(4H,t,J=
4.4Hz)、3.89(2H,t,J=5.4Hz)、4.38(2H,t,J=5.4Hz)、4.51
(2H,s)、7.24-7.36(5H,m)、7.38(1H,s)、7.40(1H,ddd,J=8H
z,7Hz,1.2Hz)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70(1H,
d,J=8Hz)、8.03(1H,d,J=8Hz)、8.04(1H,s)、8.08(1H,s).
【０４０８】(169-2) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-3-イル]イソキ
ノリン・二塩酸塩
【化２６３】 実施例167と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-[1-(2-ベンジルオキシエチル)ピラゾール-3-イ
ル]イソキノリン(386mg)から、薄黄色結晶の標題化合物
塩酸塩 340mgを得た。(収率；92%) 塩酸塩: 融点； 134-140℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2H
z)、3.14-3.25(2H,m)、3.29(1H,t,J=11.2Hz)、3.32(1H,t,J
=11.2Hz)、3.49(2H,t,J=13.2Hz)、3.57(2H,d,J=11.2Hz)、
3.76(2H,t,J=5.6Hz)、3.91(2H,d,J=13.2Hz)、4.19(2H,t,J
=5.6Hz)、7.50(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.67(1H,dd,J=8Hz,7H
z)、7.70(1H,s)、7.83(1H,d,J=8Hz)、8.03(1H,d,J=8Hz)、8.
04(1H,s)、8.26(1H,s). ESI-Mass； 352(MH+).
【０４０９】実施例１７０ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-5-イル]
イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化２６４】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ホルミルチアゾ
ール-5-イル)イソキノリン(205mg)をテトラヒドロフラ
ン(2ml)に溶解し、氷冷下、1Mエチルマグネシウムブロ
マイド／テトラヒドロフラン溶液(0.26ml)を加えて一晩
撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸
エチルで抽出した。 有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエ
ン／アセトン系)で精製した。これを常法により塩酸塩
とし、エーテルを加えて固化させ、褐色アモルファス状
の標題化合物塩酸塩 20mgを得た。(収率；23%) 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.91(3H,t,J=7.6H
z)、1.29(3H,t,J=7.2Hz)、1.68-1.92(2H,m)、3.15-3.23(2
H,m)、3.28(1H,t,J=11.6Hz)、3.31(1H,t,J=11.6Hz)、3.48
(2H,t,J=13.6Hz)、3.58(2H,d,J=11.6Hz)、3.94(2H,d,J=1
3.6Hz)、4.71-4.75(1H,m)、7.58(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2H
z)、7.73(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.90(1H,d,J=8Hz)、
7.97(1H,s)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.33(1H,s)、10.95(1H,br
-s). ESI-Mass； 383(MH+).
【０４１０】実施例１７１ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[2-(3-ヒドロキシプロピル)チアゾール-5-イ
ル] イソキノリン・シュウ酸塩の合成 (171-1) 2-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)チアゾール
【化２６５】 実施例139-1と同様にして、2-ブロモチアゾール(13.547
g)とプロパルギルアルコール(5ml)から、褐色油状の標
題化合物 8.596gを得た。(収率；75%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 4.55(2H,s)、7.36(1H,
d,J=3.4Hz)、7.81(1H,d,J=3.4Hz).
【０４１１】(171-2) 2-(3-ヒドロキシプロピル)チア
ゾール
【化２６６】 実施例139-2と同様にして、2-(3-ヒドロキシ-1-プロピ
ニル)チアゾール(8.594g)から、黄色油状の標題化合物
2.173gを得た。(収率；24%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.02-2.09(2H,m)、3.1
8(2H,t,J=7Hz)、3.44(1H,br-s)、3.74(2H,t,J=6Hz)、7.20
(1H,d,J=3.4Hz)、7.67(1H,d,J=3.4Hz).
【０４１２】(171-3) 2-[3-(t-ブチルジメチルシリル
オキシ)プロピル]チアゾール
【化２６７】 実施例163-1と同様にして、2-(3-ヒドロキシプロピル)
チアゾール(2.173g)から、無色油状の標題化合物 3.792
gを得た。(収率；98%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.05(6H,s)、0.90(9H,
s)、1.99-2.06(2H,m)、3.11(2H,t,J=7.6Hz)、3.70(2H,t,J=
6Hz)、7.19(1H,d,J=3.6Hz)、7.67(1H,d,J=3.6Hz).
【０４１３】(171-4) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[2-(3-ヒドロキシプロピル)チアゾール-5-イル]イソ
キノリン・シュウ酸塩
【化２６８】 実施例167-2と同様にして、2-[3-(t-ブチルジメチルシ
リルオキシ)プロピル]チアゾール(3.792g)と1-(1-エチ
ルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(631mg)か
ら、薄黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 221
mgを得た。(収率；25%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23(3H,t,J=7.2H
z)、1.84-1.93(2H,m)、3.02(2H,t,J=7.6Hz)、3.10(2H,q,J=
7.2Hz)、3.28-3.38(4H,m)、3.48(2H,t,J=6.4Hz)、3.54-3.7
0(4H,m)、7.58(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.90(1H,d,J=8Hz)、7.9
4(1H,s)、8.07(1H,d,8Hz)、8.29(1H,s). ESI-Mass； 383(MH+).
【０４１４】実施例１７２ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[2-(3-メトキシプロピル)チアゾール-5-イル]
イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２６９】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-ヒドロキシプ
ロピル)チアゾール-5-イル]イソキノリン(95mg)をテト
ラヒドロフラン(1ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナト
リウム(10mg)を加え、室温で40分間撹拌した。反応液を
再び氷冷し、ヨウ化メチル(17ml)加えて室温で一晩撹拌
した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を
水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣を(NH)シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン
系)で精製し、続いて常法によりシュウ酸塩として、無
色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 12mgを得
た。(収率；10%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.22(3H,t,J=7.2H
z)、1.93-2.00(2H,m)、3.02(2H,t,J=7.6Hz)、3.07(2H,q,J=
7.2Hz)、3.24(3H,s)、3.25-3.36(4H,br-s)、3.39(2H,t,J=
6.4Hz)、7.58(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.73(1H,ddd,J=
8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.91(1H,d,J=8Hz)、7.94(1H,s)、8.07(1
H,d,J=8Hz)、8.30(1H,s). ESI-Mass； 397(MH+).
【０４１５】実施例１７３ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[2-(4-モルホリニル)-5-チアゾリル]イソキノ
リン・二塩酸塩の合成 (173-1) 2-(4-モルホリニル)チアゾール
【化２７０】 2-ブロモチアゾール(4.592g)をモルホリン(24ml)に加
え、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと
水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル／ヘキサン系)で精製して、薄黄色油状の標題化
合物 4.531gを得た。(収率；95%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.47(4H,t,J=4.8Hz)、
3.83(4H,t,J=4.8Hz)、3.61(2H,d,J=3.8Hz)、7.22(2H,d,J=
3.8Hz).
【０４１６】(173-2) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[2-(4-モルホリニル)-5-チアゾリル]イソキノリン・
二塩酸塩
【化２７１】 実施例167-2と同様にして、2-(4-モルホリニル)チアゾ
ール(1.702g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロ
モイソキノリン(543mg)から、無色結晶の標題化合物塩
酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 7
28mgを得た。(収率；97%) 塩酸塩 融点； 265℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2H
z)、3.18(1H,q,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.28(1H,
t,J=11.2Hz)、3.31(1H,t,J=11.2Hz)、3.46(2H,t,J=13.2H
z)、3.56(4H,t,J=4.8Hz)、3.57(2H,d,J=11.2Hz)、3.75(4H,
t,J=4.8Hz)、3.89(2H,d,J=13.2Hz)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7
Hz,1.2Hz)、7.71(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.84(1H,dd,
J=8Hz,1.2Hz)、7.89(1H,s)、8.04(1H,s)、8.05(1H,dd,J=8H
z,1.2Hz)、11.40(1H,br-s). ESI-Mass； 410(MH+).
【０４１７】実施例１７４ 3-(2-プロピルカルボニル
アミノピリミジン-5-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)イソキノリン・塩酸塩の合成
【化２７２】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-
2-プロピルカルボニルアミノピリミジン(2.73g)および3
-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(363mg)から、標題化合物の遊離体 60mgを得た(収率；1
3%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩
の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 216-219℃ MS(FAB) m/z 405(M+H)+.
【０４１８】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.06(t,J=7.2Hz,3H)、
1.17(t,J=7.6Hz,3H)、1.77-1.86(m,2H)、2.55(q,J=7.2Hz,
2H)、2.74(br,6H)、3.60(br,4H)、7.51(d,J=8.0,1.2Hz,1
H)、7.63(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.81(d,J=8.0
Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、9.32(s,2H).
【０４１９】実施例１７５ 3-[2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)チオフェン-4-イル]-1-(4-エチルピペラジ
ン-1-イル)イソキノリン・塩酸塩の合成
【化２７３】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、4-ブロモ-
2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェン(650mg)
および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキ
ノリン(300mg)から、黄色化合物 310mgを得た(収率；82
%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の
黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 190-193℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.28(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.45-3.52(m,2
H)、3.59-3.63(m,2H)、3.83-3.87(m,2H)、 3.96-4.02(m,4
H)、4.23(d,J=2.8Hz,2H)、6.23(s,1H)、7.59(t,J=8.0Hz,1
H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.91(d,J=8.0Hz,1
H)、7.95(s,1H)、8.05(s,1H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 406(M+H)+.
【０４２０】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.25(q,J=7.2Hz,2H)、2.61-2.63(m,2H)、2.75(br,4H)、3.5
6(br,4H)、3.94-3.97(m,2H)、4.32-4.34(m,2H)、6.17(br,1
H)、 7.44(t,J=8.4Hz,1H)、7.50(s,1H)、7.57(t,J=8.4Hz,1
H)、7.58(s,1H)、7.75(d,J=8.4Hz,1H)、7.84(s,1H)、8.05
(d,J=8.4Hz,1H).
【０４２１】実施例１７６ 3-[2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)チオフェン-5-イル]-1-(4-エチルピペラジ
ン-1-イル)イソキノリン・塩酸塩の合成
【化２７４】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-
2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェン(632mg)
および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキ
ノリン(300mg)から、黄色化合物 120mgを得た(収率；32
%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の
黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 256-258℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、3.23(br,2H)、3.33(br,4H)、3.48(br,2H)、3.61(br,2
H)、3.83(t,J=6.4Hz,2H)、3.96(d,J=13.2Hz,2H)、 4.23(b
r,2H)、6.25(br,1H)、7.16(d,J=3.6Hz,1H)、7.57(t,J=8.0H
z,1H)、7.71(d,J=3.6Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.92
(d,J=8.0Hz,1H)、7.92(d,J=8.0Hz,1H)、7.95(s,1H)、8.08
(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 406(M+H)+.
【０４２２】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.52-2.57(m,2H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(br,4H)、 3.
57(br,4H)、3.94(t,J=5.6Hz,2H)、4.40(q,J=2.8Hz,2H)、6.
21(br,1H)、6.99(d,J=3.6Hz,1H)、7.42(ddd,J=8.4,8.0,1.
2Hz,1H)、7.52(s,1H)、7.53(d,J=3.6Hz,1H)、7.56(ddd,J=
8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.72(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.4H
z,1H).
【０４２３】実施例１７７ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(フェニルエチニル)イソキノリン・二塩酸塩の
合成
【化２７５】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン
(357mg)をトリエチルアミン(6ml)に溶解し、フェニルア
セチレン(132ml)、ヨウ化銅(4mg)およびビス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(14mg)を加
え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した後、50℃で6時
間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有
機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣を(NH)
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン系)で精製した。これを常法により塩酸塩とし、
エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、黄
色結晶の標題化合物塩酸塩 270mgを得た。(収率；58%) 塩酸塩: 融点； 133-136℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2H
z)、3.19(1H,q,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.29(1H,
t,J=11.2Hz)、3.32(1H,t,J=11.2Hz)、3.49(2H,t,J=13.6H
z)、3.57(2H,d,J=11.2Hz)、3.85(2H,d,J=13.6Hz)、7.42-7.
47(3H.m)、7.59-7.63(2H,m)、7.66(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2
Hz)、7.77(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.83(1H,s)、7.95(1
H,d,J=8Hz)、8.12(1H,d,J=8Hz)、11.35(1H,br-s). ESI-Mass； 342(MH+).
【０４２４】実施例１７８ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(4-メトキシフェニル)エチニルイソキノリン・
二塩酸塩の合成
【化２７６】 実施例177と同様にして、4-メトキシフェニルアセチレ
ン(185mg)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモ
イソキノリン(370mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸
塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 437
mgを得た。(収率；77%) 塩酸塩: 融点； 230℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2H
z)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2Hz)、3.29(1H,
t,J=11.6Hz)、3.32(1H,t,J=11.6Hz)、3.42(2H,t,J=12.8H
z)、3.58(2H,d,J=11.6Hz)、3.80(3H,s)、3.86(2H,d,J=12.8
Hz)、7.00(2H,d,J=8.8Hz)、7.55(2H,d,J=8.8Hz)、7.65(1H,
ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.76(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、
7.78(1H,s)、7.93(1H,d,J=8Hz)、8.11(1H,d,J=8Hz). ESI-Mass； 372(MH+).
【０４２５】実施例１７９ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(2-ピリジル)エチニルイソキノリン・シュウ酸
塩の合成
【化２７７】 実施例177と同様にして、2-エチニルピリジン(157mg)と
1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン
(425mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ
酸塩 437mgを得た。(収率；77%) 塩酸塩: 融点； 148-154℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23(3H,t,J=7.2
H)、3.10(2H,q,J=7.2Hz)、3.27-3.38(4H,br-s)、3.50-3.66
(4H,br-s)、7.44(1H,ddd,J=7.8Hz,4.8Hz,1.2Hz)、7.681H,
ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70(1H,ddd,J=7.8Hz,1.2Hz,0.8
Hz)、7.78(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.7(1H,ddd,J=7.8H
z,7.8H,1.6Hz)、7.96(1H,d,J=8Hz)、8.10(1H,d,J=8Hz)、8.
63(1H,ddd,J=4.8Hz,1.6Hz,0.8Hz). ESI-Mass； 343(MH+).
【０４２６】実施例１８０ 3-[3-(4-モルホリニル)-1-
プロピニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン・シュウ酸塩の合成
【化２７８】 実施例177と同様にして、4-プロパルギルモルホリン(81
9mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イ
ソキノリン(552mg)から、標題化合物の遊離体485mgを得
た(収率；77%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標
題化合物シュウ酸塩の黄色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 231-233℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.28(t,J=7.2Hz,3
H)、2.66(t,J=4.8Hz,2H)、3.23(q,J=7.2Hz,2H)、3.46(br,6
H)、3.66-3.69(m,8H)、7.66(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.
73(s,1H)、7.77(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.94(d,J=8.0
Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,1H). MS(FAB) m/z 365(M+H)+.
【０４２７】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.15-1.18(m,3H)、2.5
7(br,2H)、2.69(t,J=4.8Hz,4H)、2.74(br,4H)、3.51(t,J=
4.8Hz,4H)、3.59(s,2H)、3.79(t,J=4.8Hz,4H)、7.45(s,1
H)、7.49(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.60(ddd,J=8.4,8.
0,1.2Hz,1H)、7.68(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H).
【０４２８】実施例１８１ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(3-フェニル-1-プロピニル)イソキノリン・シュ
ウ酸塩の合成
【化２７９】 実施例177と同様にして、3-フェニル-1-プロピン(268m
g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノ
リン(493mg)から、褐色結晶の標題化合物シュウ酸塩(エ
タノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 468mgを
得た。(収率；73%) シュウ酸塩: 融点； 180-183℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.22(3H,t,J=7.2H
z)、3.09(2H,q,J=7.2Hz)、3.26-3.36(4H,m)、3.46-3.58(4
H,m)、3.94(2H,s)、7.23-7.29(1H,m)、7.33-7.44(4H,m)、7.
62(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.67(1H,s)、7.73(1H,ddd,
J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.88(1H,d,J=8Hz)、8.07(1H,d,J=8H
z). ESI-Mass； 356(MH+).
【０４２９】実施例１８２ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(4-フェニル-1-ブチニル)イソキノリン・二塩酸
塩の合成
【化２８０】 実施例177と同様にして、4-フェニル-1-ブチン(302mg)
と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリ
ン(474mg)から、褐色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノー
ル／イソプロピルエーテルから再結晶) 468mgを得た。
(収率；73%) 塩酸塩: 融点； 120-128℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2H
z)、2.75(3H,t,J=7.4Hz)、2.88(2H,t,J=7.4Hz)、3.18(1H,
q,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.26(1H,t,J=11.6Hz)、
3.29(1H,t,J=11.6Hz)、3.40(2H,t,J=13.2Hz)、3.56(2H,d,
J=11.6Hz)、3.81(2H,d,J=13.2Hz)、7.19-7.23(1H,m)、7.28
-7.34(4H,m)、7.56(1H,s)、7.61(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2H
z)、7.72(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.88(11H,d,J=8Hz)、
8.07(1H,d,J=8Hz)、11.00(1H,br-s). ESI-Mass； 370(MH+).
【０４３０】実施例１８３ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニルエチニル]
イソキノリン ・二塩酸塩の合成
【化２８１】 4-ヨードフェノール(11.041g)をN,N-ジメチルホルムア
ミド(100ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム
(2.2g)を加えて室温で30分間撹拌した。その後、再び氷
冷し、(2-ブロモエトキシ)-t-ブチルジメチルシラン(1
3.158g)を加え、室温で2時間撹拌した後、80℃でさらに
2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配
し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣
と(トリメチルシリル)アセチレン(6g)を、実施例139-1
と同様に処理した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配
し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣
をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、5N塩酸(25ml)を
加えて30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、減圧濃
縮した。残渣をメタノール(15ml)に溶解し、1N水酸化ナ
トリウム(5ml)を加えて室温で2時間撹拌した。反応混合
物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有
機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。次いで実施
例177と同様に処理し、得られた生成物と1-(1-エチルピ
ペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(419mg)から、
黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピ
ルエーテルから再結晶) 328mgを得た。(収率；54%) 塩酸塩 融点； 205-208℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2H
z)、3.19(1H,q,J=7.2Hz)、3.21(1H,q,J=7.2Hz)、3.29(1H,
t,J=10.8Hz)、3.32(1H,t,J=10.8Hz)、3.45(2H,t,J=13.6H
z)、3.58(2H,d,J=10.8Hz)、3.71(2H,t,J=4.8Hz)、3.85(2H,
d,J=13.6Hz)、4.03(2H,t,J=4.8Hz)、7.00(2H,d,J=8.8Hz)、
7.54(2H,d,J=8.8Hz)、7.65(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.
76(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.78(1H,s)、7.93(1H,d,J=
8Hz)、8.11(1H,d,J=8Hz)、11.02(1H,br-s). ESI-Mass； 402(MH+).
【０４３１】実施例１８４ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-ベンゾイルエチニルイソキノリン・シュウ酸塩
の合成
【化２８２】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-3-フ
ェニル-1-プロピニル)イソキノリン(400mg)をクロロホ
ルム(30ml)に溶解し、二酸化マンガン(4.038g)を加え、
室温で1時間撹拌した。二酸化マンガンを濾去後、減圧
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル／アセトン系)で精製した。これを常法によりシュ
ウ酸塩とし、再結晶(エタノールから再結晶)し、褐色結
晶の標題化合物シュウ酸塩 358mgを得た。(収率；73%) シュウ酸塩: 融点； 161-163℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23(3H,t,J=7.2H
z)、3.07(2H,q,J=7.2Hz)、3.25-3.35(4H,m)、3.54-3.68(4
H,m)、7.63-7.68(2H,m)、7.74-7.87(3H,m)、8.06(1H,d,J=8
Hz)、8.16(1H,d,J=8Hz)、8.19-8.22(3H,m). ESI-Mass； 370(MH+).
【０４３２】実施例１８５ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(2,4-ジメトキシフェニルエチニル)イソキノリ
ン・二塩酸塩の合成
【化２８３】 1-ブロモ-2,4-ジメトキシベンゼン(2.18g)をトリエチル
アミン(20ml)に溶解し、(トリメチルシリル)アセチレン
(1.092g)、ヨウ化銅(38mg)および塩化ビス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(II) (140mg)を加え、窒素雰
囲気下、50℃で一晩撹拌した。反応混合物から不溶物を
濾去し、減圧濃縮した。残渣をメタノール(50ml)に溶解
し、1N水酸化ナトリウム(20ml)を加え、室温で1時間撹
拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配
し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。次い
で残査をトリエチルアミン(15ml)に溶解し、1-(1-エチ
ルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(415mg)と
ヨウ化銅(5mg)および塩化ビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(II) (18mg)を加え、窒素雰囲気下、50℃
で一晩撹拌した。反応混合物から不溶物を濾去し、減圧
濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、2N塩酸で抽出し
た。水層を8N水酸化ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮
し、(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル／ヘキサン系)で精製した。これを常法により塩酸
塩とし、再結晶(エタノール／イソプロピルエーテルか
ら再結晶)し、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 161mgを得
た。(収率；31%) 塩酸塩: 融点； 123-129℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2H
z)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2Hz)、3.29(1H,
t,J=10.8Hz)、3.32(1H,t,J=10.8Hz)、3.42(2H,t,J=12.8H
z)、3.58(2H,d,J=10.8Hz)、3.81(3H,s)、3.82(2H,d,J=12.8
Hz)、3.86(3H,s)、6.58(1H,dd,J=8.4Hz.2.4Hz)、7.45(1H,
d,J=8.4Hz)、7.63(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.73(1H,
s)、7.75(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8Hz)、
8.10(1H,d,J=8Hz)、10.90(1H,br-s). ESI-Mass； 420(MH+).
【０４３３】実施例１８６ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[3-(3-メトキシプロピル)-5-ピリジル]エチニ
ルイソキノリンの合成
【化２８４】 実施例185と同様にして、5-ブロモ-3-(3-メトキシプロ
ピル)ピリジン(470mg)と(トリメチルシリル)アセチレン
(390mg)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイ
ソキノリン(345mg)から、薄黄色結晶の標題化合物塩酸
塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 361
mgを得た。(収率；50%) 塩酸塩: 融点； 135-140℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(3H,t,J=7.2H
z)、1.84-1.92(2H,m)、2.79(2H,t,J=7.8Hz)、3.18(1H,q,J=
7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(3H,s)、3.29(1H,t,J=1
1.6Hz)、3.32(1H,t,J=11.6Hz)、3.33(2H,t,J=6.2Hz)、3.51
(2H,t,J=13.2Hz)、3.57(2H,d,J=11.6Hz)、3.84(2H,d,J=1
3.2Hz)、7.71(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.80(1H,ddd,J=
8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.92(1H,s)、7.99(1H,d,J=8Hz)、8.15(1
H,d,J=8Hz)、8.47(1H,t,J=2Hz)、8.73(1H,d,J=2Hz)、8.97
(1H,d,J=2Hz)、11.60(1H,br-s). ESI-Mass； 415(MH+).
【０４３４】実施例１８７ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]エチニル
イソキノリン ・シュウ酸塩の合成
【化２８５】 実施例185と同様にして、2-ヨードフェノール(1.089
g)、(2-ブロモエトキシ)-t-ブチルジメチルシラン(1.30
2g)、(トリメチルシリル)アセチレン(579mg)と1-(1-エ
チルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(408mg)
から、薄黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 3
30mgを得た。(収率；54%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.24(3H,t,J=7.2H
z)、3.11(2H,q,J=7.2Hz)、3.30-3.38(4H,m)、3.33-3.48(1
H,m)、3.50-3.66(4H,m)、3.78(2H,t,J=5.2Hz)、4.12(2H,t,
J=5.2Hz)、6.98(1H,ddd,J=7.6Hz,7.6Hz,1.6Hz)、7.65(1H,
ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.75(1H,s)、7.76(1H,ddd,J=8Hz,
7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8Hz)、8.11(1H,d,J=8Hz). ESI-Mass； 402(MH+).
【０４３５】実施例１８８ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-ピリジル]エチ
ニルイソキノリンの合成
【化２８６】 実施例185と同様にして、2-ブロモ-3-ヒドロキシピリジ
ン(2.095g)、(2-ブロモエトキシ)-t-ブチルジメチルシ
ラン(3.425g)、(トリメチルシリル)アセチレン(613mg)
と1-(1-エチルピペラジン-4-イル-3-ブロモイソキノリ
ン(410mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 261mgを
得た。(収率；38%) 塩酸塩: 融点； 153-159℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2H
z)、3.18(1H,q,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.29(1H,
t,J=10.2Hz)、3.32(1H,t,J=10.2Hz)、3.51(2H,t,J=13.2H
z)、3.58(2H,d,J=10.2Hz)、3.80(1H,t,J=5Hz)、3.90(2H,d,
J=13.2Hz)、4.23(1H,t,J=5Hz)、7.55(1H,dd,J=8.4Hz,1.6H
z)、7.89(1H,s)、7.99(1H,d,J=8Hz)、8.13(1H,d,J=8Hz)、8.
26(1H,dd,J=4.6Hz,1.6Hz)、7.89(1H,s)、7.99(1H,d,J=8H
z)、8.13(1H,d,J=8Hz)、8.26(1H,dd,J=4.6Hz,1.6Hz)、7.89
(1H,s)、7.99(1H,d,J=8Hz)、8.13(1H,d,J=8Hz)、8.26(1H,d
d,J=4.6Hz,1.6Hz)、11.55(1H,br-s). ESI-Mass； 403(MH+).
【０４３６】実施例１８９ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(トランス-2-フェニルエテニル)イソキノリン・
二塩酸塩の合成
【化２８７】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン
(702mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解し、
スチレン(369mg)と酢酸パラジウム(II) (49mg)とトリ-o
-トリルホスフィン(134mg)およびトリエチルアミン(5m
l)を加え、窒素雰囲気下、100℃で一晩撹拌した。不溶
物を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残渣を(NH)シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)
で精製した。これを常法により塩酸塩とし、エタノール
／イソプロピルエーテルから再結晶して、薄褐色結晶の
標題化合物塩酸塩 412mgを得た。(収率；45%) 塩酸塩: 融点； 222-225℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(3H,t,J=7.2H
z)、3.21(1H,q,J=7.2Hz)、3.23(1H,q,J=7.2Hz)、3.33(1H,
t,J=11.2Hz)、3.55(1H,t,J=11.2Hz)、3.49(2H,t,J=13.6H
z)、3.60(2H,d,J=11.2Hz)、3.96(2H,d,J=13.6Hz)、7.27-7.
32(1H,m)、7.35(1H,d,J=15.6Hz)、7.40(2H,t,J=7.6Hz)、7.
50(1H,s)、7.57(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.65(2H,d,J=
7.6Hz)、7.68(1H,d,J=15.6Hz)、7.70(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,
1.2Hz)、7.89(1H,d,J=8Hz)、10.59(1H,br-s). ESI-Mass； 344(MH+).
【０４３７】実施例１９０ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[トランス-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]
イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化２８８】 実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-ブロモイソキノリン(595mg)と4-メトキシスチレ
ン(382mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 450mgを
得た。(収率；53%) 塩酸塩: 融点； 227℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(3H,t,J=7.2H
z)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2Hz)、3.31(1H,
t,J=11.6Hz)、3.34(1H,t,J=11.6Hz)、3.60(2H,d,J=11.6H
z)、3.78(3H,s)、3.95(2H,d,J=13.6Hz)、6.96(2H,d,J=8.8H
z)、7.20(1H,d,J=15.6Hz)、7.45(1H,s)、7.54(1H,ddd,J=8H
z,7Hz,1.2Hz)、7.59(2H,d,J=8.8Hz)、7.63(1H,d,J=15.6H
z)、7.69(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.86(1H,dd,J=8Hz,
1.2Hz)、8.06(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、11.05(1H,br-s). ESI-Mass； 374(MH+).
【０４３８】実施例１９１ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[シス-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]イソ
キノリン・シュウ酸塩の合成
【化２８９】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシフェニ
ルエチニル)イソキノリン(226mg)をエタノール(10ml)に
溶解し、リンドラー触媒(45mg)を加え、水素雰囲気下、
室温で25分間撹拌した。触媒を濾去後、減圧濃縮し、酢
酸エチルと1N水酸化ナトリウムに分配した。有機層を水
洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、(NH)シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製し
た。これを常法によりシュウ酸塩とし、黄色アモルファ
ス状の標題化合物シュウ酸塩 137mgを得た。(収率；49
%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.02(3H,t,J=7.2H
z)、2.83(2H,q,J=7.2Hz)、2.94-3.04(4H,m)、3.14-3.28(4
H,m)、3.58(3H,s)、6.40(1H,d,J=12.4Hz)、6.48(1H,d,J=1
2.4Hz)、6.68(1H,d,J=8.8Hz)、7.21(2H,d,J=8.8Hz)、7.22
(1H,s)、7.39(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.50(1H,ddd,J=
8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.63(1H,d,J=8Hz)、7.87(1H,d,J=8Hz). ESI-Mass； 374(MH+).
【０４３９】実施例１９２ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(シス-1-メチル-2-フェニルエテニル)イソキノ
リン・シュウ酸塩の合成
【化２９０】 実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-ブロモイソキノリン(617mg)とシス-β-メチルス
チレン(451mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物
シュウ酸塩 465mgを得た。(収率；53%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.14(3H,t,J=7.2H
z)、2.25(3H,s)、3.01(2H,q,J=7.2Hz)、3.12-3.22(4H,m)、
3.30-3.44(4H,m)、6.64(1H,s)、6.93(2H,d,J=7.6Hz)、7.04
-7.12(3H,m)、7.29(1H,s)、7.5(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2H
z)、7.64(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.76(1H,d,J=8Hz)、
8.03(1H,d,J=8Hz). ESI-Mass； 358(MH+).
【０４４０】実施例１９３ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(トランス-1-メチル-2-フェニルエテニル)イソ
キノリンの合成
【化２９１】 実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-ブロモイソキノリン(607mg)とtrans-β-メチルス
チレン(453mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物
シュウ酸塩 576mgを得た。(収率；68%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.24(3H,t,J=7.2H
z)、2.31(3H,s)、3.12(2H,q,J=7.2Hz)、3.30-3.40(4H,m)、
3.54-3.70(4H,m)、7.25-7.32(1H,m)、7.39-7.45(4H,m)、7.
57(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.69(1H,s)、7.70(1H,ddd,
J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.82(1H,s)、7.95(1H,dd,J=8Hz,1.2H
z)、8.08(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz). ESI-Mass； 358(MH+).
【０４４１】実施例１９４ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[トランス-2-(2-ヒドロキシエトキシフェニル)
エテニル] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２９２】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン
(700mg)と2-ビニルフェノキシ酢酸 n-ブチルエステル(4
86mg)から、実施例189と同様に処理して得た生成物をテ
トラヒドロフラン(6ml)に溶解し、氷冷下、水素化アル
ミニウムリチウム(83mg)加え、5分間撹拌した。反応混
合物に、水(85ml)、5N水酸化ナトリウム(85ml)、水(255
ml)を順次加え、不溶物をセライト濾過し、減圧濃縮し
た。残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製し、次いでこれを常法
によりシュウ酸塩とし、黄色アモルファス状の標題化合
物シュウ酸塩 248mgを得た。(収率；23%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.25(3H,t,J=7.2H
z)、3.13(2H,q,J=7.2Hz)、3.30-3.42(4H,m)、3.60-3.80(4
H,m)、3.82(2H,t,J=5Hz)、4.08(2H,t,J=5Hz)、6.98(1H,dd,
J=7.6Hz,7.6Hz)、7.05(1H,d,J=8.2Hz)、7.26(1H,ddd,J=8.
2Hz,7.6Hz,1.6Hz)、7.34(1H,d,J=16Hz)、7.42(1H,s)、7.54
(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.68(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2
Hz)、7.69(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz)、7.87(1H,d,J=8Hz)、8.0
6(1H,d,J=16Hz)、8.06(1H,d,J=8Hz). ESI-Mass； 404(MH+).
【０４４２】実施例１９５ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[トランス-2-(2-メトキシフェニル)エテニル]
イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２９３】 実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-ブロモイソキノリン(507mg)と2-メトキシスチレ
ン(425mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物のシ
ュウ酸塩 224mgを得た。(収率；31%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.26(3H,t,J=7.2H
z)、3.16(2H,q,J=7.2Hz)、3.36-3.46(4H,m)、3.54-3.72(4
H,m)、3.87(3H,s)、6.98(1H,t,J=7.6Hz)、7.06(1H,d,J=8.2
Hz)、7.29(1H,ddd,J=8.2Hz,7.6Hz,1.6Hz)、7.30(1H,d,16H
z)、7.47(1H,s)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.68(1
H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.69(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz)、
7.88(1H,d,J=8Hz)、7.96(1H,d,J=16Hz)、8.07(1H,d,J=8H
z). FAB-Mass； 376(MH+).
【０４４３】実施例１９６ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(トランス-2-メチル-2-フェニルエテン-1-イ
ル)イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２９４】 実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-ブロモイソキノリン(584mg)とα-メチルスチレン
(425mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ
酸塩 371mgを得た。(収率；44%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23(3H,t,J=7.2H
z)、2.68(3H,d,J=1.2Hz)、3.08(2H,q,J=7.2Hz)、3.28-3.38
(4H,m)、3.50-3.64(4H,m)、6.87(1H,d,J=1.2Hz)、7.28-7.3
4(1H,m)、7.40(2H,t,J=7.6Hz)、7.52(1H,s)、7.54-7.62(3
H,m)、7.69(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.86(1H,d,J=8H
z)、8.08(1H,d,J=8Hz). FAB-Mass； 368(MH+).
【０４４４】実施例１９７ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[トランス-2-(2-フルオロフェニル)エテニル]
イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２９５】 実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-ブロモイソキノリン(542mg)と2-フルオロスチレ
ン(415mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュ
ウ酸塩 563mgを得た。(収率；71%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.24(3H,t,J=7.2H
z)、3.09(2H,q,J=7.2Hz)、3.25-3.40(4H,m)、3.50-3.70(4
H,m)、7.22-7.28(2H,m)、7.31-7.38(1H,m)、7.42(1H,d,J=1
5.6Hz)、7.53(1H,s)、7.58(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.7
1(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.81(1H,d,J=15.6Hz)、7.82
-7.87(1H,m)、7.90(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、8.08(1H,dd,J=8
Hz,1.2Hz). FAB-Mass； 362(MH+).
【０４４５】実施例１９８ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[(E)-4-(2-ヒドロキシエトキシ)スチリル]イソ
キノリン・シュウ酸塩の合成 (198-1) 2-(4-ビニルフェノキシ) エタノール
【化２９６】 4-ヒドロキシベンズアルデヒド(3.664g)をN,N-ジメチル
ホルムアミド(60ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナト
リウム(1.44g)を加えて、室温で40分間撹拌した。ここ
に(2-ブロモエトキシ)-t-ブチルジメチルシラン(8.612
g)加え、100℃で30分間撹拌した。放冷後、反応混合物
を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgS
O4)、減圧濃縮した。得られた残渣をN,N-ジメチルホル
ムアミド(70ml)に溶解し、氷冷下、(エチル)トリフェニ
ルホスホニウムブロマイド(13.218g)と60%水素化ナトリ
ウム(1.623g)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応混
合物に水を加えてヘキサンで抽出し、有機層を減圧濃縮
した。残渣をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、2N塩
酸(20ml)加えて1時間撹拌した。反応液から酢酸エチル
で抽出し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル／ヘキサン系)で精製して、無色固体の標題化合
物 3.025gを得た。(収率；60%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.09(1H,s)、3.97(2H,
t,J=4.6Hz)、4.09(2H,t,J=4.6Hz)、5.14(1H,dd,J=10.8Hz,
0.8Hz)、5.62(1H,dd,J=17.6Hz,0.8Hz)、6.68(1H,dd,J=17.
6Hz,10.8Hz)、6.83(1H,ddd,J=8Hz,2.4Hz,0.8Hz)、6.97(1
H,dd,J=2.4Hz,1.6Hz)、7.03(1H,ddd,J=8Hz,1.6Hz,0.8H
z)、7.25(1H,t,J=8Hz).
【０４４６】(198-2) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[(E)-4-(2-ヒドロキシエトキシ)スチリル]イソキノ
リン・ シュウ酸塩
【化２９７】 実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-ブロモイソキノリン(580mg)と2-(4-ビニルフェノ
キシ)エタノール(534mg) から、黄色アモルファス状の
標題化合物シュウ酸塩 788mgを得た。(収率；89%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.25(3H,t,J=7.2H
z)、3.13(2H,q,J=7.2Hz)、3.30-3.42(4H,m)、3.54-3.72(4
H,m)、3.71(2H,t,J=5Hz)、4.01(2H,t,J=5Hz)、6.96(2H,d,J
=8.8Hz)、7.18(1H,d,J=15.6Hz)、7.42(1H,s)、7.54(1H,dd
d,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.57(2H,d,J=8.8Hz)、7.62(1H,d,J=
15.6Hz)、7.68(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.85(1H,d,J=8
Hz)、8.06(1H,d,J=8Hz). FAB-Mass； 404(MH+).
【０４４７】実施例１９９ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-{トランス-2-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェ
ニル]エテニル}イソキノリン・シュウ酸塩の合成 (199-1) 2-(3-ビニルフェノキシ) エタノール
【化２９８】 実施例198-1と同様にして、3-ヒドロキシベンズアルデ
ヒド(3.664g)、(2-ブロモエトキシ)-t-ブチルジメチル
シラン(8.612g)と(エチル)トリフェニルホスホニウムブ
ロマイド(13.240g)から、無色油状の標題化合物 2.931g
を得た。(収率；60%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.00-2.03(1H,m)、3.9
5-4.00(2H,m)、4.11(2H,t,J=4.6Hz)、5.26(1H,dd,J=10.8H
z,0.8Hz)、5.74(1H,dd,J=17.6Hz,0.8Hz)、6.68(1H,dd,J=1
7.6Hz,10.8Hz)、6.83(1H,ddd,J=8Hz,2.4Hz,0.8Hz)、6.97
(1H,dd,J=2.4Hz,1.6Hz)、7.03(1H,ddd,J=8Hz,1.6Hz,0.8H
z)、7.25(1H,t,J=8Hz).
【０４４８】(199-2) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-{トランス-2-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]
エテニル}イソキノリン・シュウ酸塩
【化２９９】 実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-ブロモイソキノリン(560mg)と2-(3-ビニルフェノ
キシ)エタノール(504mg) から、黄色アモルファス状の
標題化合物シュウ酸塩 571mgを得た。(収率；71%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.25(3H,t,J=7.2H
z)、3.15(2H,q,J=7.2Hz)、3.32-3.44(4H,m)、3.52-3.74(4
H,m)、3.73(2H,t,J=5Hz)、4.04(2H,t,J=5Hz)、6.87(1H,dd,
J=8Hz,2.4Hz)、7.20(1H,d,J=7.6Hz)、7.22(1H,d,J=2.4H
z)、7.29(1H,dd,J=8Hz,7.6Hz)、7.35(1H,d,J=15.6Hz)、7.4
8(1H,s)、7.56(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.64(1H,d,J=1
5.6Hz)、7.70(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.87(1H,d,J=8H
z)、8.07(1H,d,J=8Hz). FAB-Mass； 404(MH+).
【０４４９】実施例２００ 3-{(E)-2-[2-(4-モルホリ
ニル)ピリジン-5-イル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジ
ン-1- イル)イソキノリン・塩酸塩の合成
【化３００】 実施例189と同様にして、2-(4-モルホリニル)-5-ビニル
ピリジン(1.0g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン
-1-イル)イソキノリン(832mg)から、標題化合物の遊離
体 1.06gを得た(収率；95%)。これを常法により塩酸塩
とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 190-194℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.35(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.26(m,2H)、3.30-3.39(m,2H)、3.52-3.62(m,4
H)、3.78(br,8H)、3.99(d,J=13.2Hz,2H)、7.44(d,J=16.0H
z,1H)、7.46(d,J=9.6Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.60(t,J=8.0H
z,1H)、7.68(d,J=16.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.91
(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H)、8.28(d,J=2.0Hz,1
H)、8.47(d,J=9.6Hz,1H). MS(FAB) m/z 422(M+H)+.
【０４５０】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.56(t,J=4.8Hz,8H)、
3.84(t,J=4.8Hz,4H)、6.66(d,J=8.8Hz,1H)、7.02(d,J=15.
6Hz,1H)、7.16(s,1H)、7.42(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.
55(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.67(d,J=8.0Hz,1H)、7.68
(d,J=15.6Hz,1H)、7.80(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、8.04(d,J=
8.4Hz,1H)、8.37(d,J=2.4Hz,1H).
【０４５１】実施例２０１ 3-[(E)-2-(4-メチルスルホ
ニルフェニル)エテニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化３０１】 実施例189と同様にして、4-メチルスルホニルビニルベ
ンゼン(638mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-
1-イル)イソキノリン(700mg)から、標題化合物の遊離体
646mgを得た(収率；70%)。これを常法により塩酸塩と
し、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 170-174℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、3.17-3.25(m,2H)、3.25(s,3H)、3.32-3.39(m,2H)、3.50
-3.57(m,2H)、3.63(d,J=11.6Hz,2H)、4.01(d,J=13.6Hz,2
H)、7.59(d,J=15.6Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.62(t,J=8.0Hz,1
H)、7.75(t,J=8.0Hz,1H)、7.77(d,J=15.6Hz,1H)、7.94(br,
4H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 422(M+H)+.
【０４５２】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.19(t,J=7.2Hz,3H)、
2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、3.08(s,3H)、3.58(br,
4H)、7.25(s,1H)、7.30(d,J=15.6Hz,1H)、7.48(ddd,J=8.4,
8.0,1.2Hz,1H)、7.59(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.74(d,
J=8.0Hz,1H)、7.75(d,J=8.4Hz,2H)、7.81(d,J=15.6Hz,1
H)、7.93(d,J=8.4Hz,2H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H).
【０４５３】実施例２０２ 3-[(E)-2-(2-メチルスルホ
ニルフェニル)エテニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化３０２】 実施例189と同様にして、2-メチルスルホニルビニルベ
ンゼン(500mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-
1-イル)イソキノリン(549mg)から、標題化合物の遊離体
599mgを得た(収率；84%)。これを常法により塩酸塩と
し、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 146-149℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.25(m,2H)、3.30(s,3H)、3.33-3.45(m,2H)、3.58
-3.67(m,4H)、4.02-4.07(m,2H)、7.50(d,J=15.6Hz,1H)、7.
56(s,1H)、7.58(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.60(t,J=8.0Hz,1
H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.75(t,J=8.0Hz,1H)、7.79(t,J=
8.0Hz,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、8.00(dd,J=8.0,1.2Hz,1
H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.66(d,J=15.6Hz,1H). MS(FAB) m/z 422(M+H)+.
【０４５４】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.56(br,4H)、3.15(s,3H)、3.63(br,
4H)、7.19(d,J=15.6Hz,1H)、7.26(s,1H)、7.43-7.57(m,2
H)、7.60(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.64(ddd,J=8.4,8.
0,1.2Hz,1H)、7.74(d,J=8.0Hz,1H)、7.87(d,J=7.2Hz,1H)、
8.06(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.0,1.2Hz,1H)、8.74(d,J
=15.6Hz,1H).
【０４５５】実施例２０３ 3-[(E)-2-(4-メチルスルホ
ニルメチルフェニル)エテニル]-1-(4-エチルピペラジン
-1-イル)イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３０３】 実施例189と同様にして、4-メチルスルホニルメチルス
チレン(432mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-
1-イル)イソキノリン(470mg)から、標題化合物の遊離体
496mgを得た(収率；78%)。これを常法によりシュウ酸
塩とし、標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 245-247℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.28(t,J=7.2Hz,3
H)、2.93(s,3H)、3.18(q,J=7.2Hz,2H)、3.42(br,4H)、3.67
(br,4H)、4.52(s,2H)、7.40(d,J=15.6Hz,1H)、7.44(d,J=8.
4Hz,2H)、7.52(s,1H)、7.59(t,J=8.0Hz,1H)、7.70(d,J=8.4
Hz,2H)、7.71(d,J=15.6Hz,1H)、7.72(t,J=8.0Hz,1H)、7.91
(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 436(M+H)+.
【０４５６】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.19(t,J=7.2Hz,3H)、
2.58(q,J=7.2Hz,2H)、2.78(br,7H)、3.58(br,4H)、4.27(s,
2H)、7.20(d,J=15.6Hz,1H)、7.22(s,1H)、7.41(d,J=8.4Hz,
2H)、7.45(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.58(ddd,J=8.4,8.
0,1.2Hz,1H)、7.63(d,J=8.4Hz,2H)、7.72(d,J=8.0Hz,1H)、
7.78(d,J=15.6Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H).
【０４５７】実施例２０４ 3-[(E)-2-[3-(4-モルホリ
ニル)フェニル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３０４】 実施例189と同様にして、3-(4-モルホリニル)スチレン
(417mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリン(470mg)から、標題化合物の遊離体 600
mgを得た(収率；95%)。これを常法によりシュウ酸塩と
し、標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 180-182℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.28(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18(br,6H)、3.43(br,4H)、3.66(br,4H)、3.77(t,J=4.
8Hz,4H)、6.91(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.12(d,J=8.0Hz,1
H)、7.21(br,1H)、7.26(t,J=8.0Hz,1H)、7.36(d,J=16.0Hz,
1H)、7.49(s,1H)、7.58(t,J=8.0Hz,1H)、7.65(d,J=16.0Hz,
1H)、7.72(t,J=8.0Hz,1H)、7.89(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(d,J
=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 429(M+H)+.
【０４５８】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.22(t,J=4.8Hz,4H)、
3.56(br,4H)、3.89(t,J=4.8Hz,4H)、6.84(dd,J=7.6,1.2H
z,1H)、7.12-7.17(m,2H)、7.15(d,J=16.0Hz,1H)、7.19(s,1
H)、7.28(dt,J=7.6Hz,1H)、7.42(t,J=8.0Hz,2H)、7.55(t,J
=8.0Hz,1H)、7.70(d,J=8.0Hz,1H)、7.74(d,J=16.0Hz,1H)、
8.04(d,J=8.0Hz,1H).
【０４５９】実施例２０５ 3-{(E)-2-[4-(4-モルホリ
ニル)フェニル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３０５】 実施例189と同様にして、4-(4-モルホリニル)スチレン
(284mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリン(320mg)から、標題化合物の遊離体 157
mgを得た(収率；36%)。これを常法によりシュウ酸塩と
し、標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 248-250℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.29(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18(br,4H)、3.24(q,J=7.6Hz,2H)、3.48(br,6H)、3.75
(br,6H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、7.15(d,J=16.0Hz,1H)、7.4
3(s,1H)、7.53(d,J=8.8Hz,2H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.61
(d,J=16.0Hz,1H)、7.69(t,J=8.0Hz,1H)、7.86(d,J=8.0Hz,
1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 429(M+H)+.
【０４６０】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.6Hz,3H)、
2.56(q,J=7.6Hz,2H)、2.56(br,4H)、3.21(t,J=4.8Hz,4H)、
3.56(br,4H)、3.87(t,J=4.8Hz,4H)、6.90(d,J=8.8Hz,2H)、
7.05(d,J=15.6Hz,1H)、7.15(s,1H)、7.40(ddd,J=8.4,8.0,
1.2Hz,1H)、7.52(d,J=8.8Hz,2H)、7.54(ddd,J=8.4,8.0,1.
2Hz,1H)、7.68(d,J=8.0Hz,1H)、7.73(d,J=15.6Hz,1H)、8.0
3(d,J=8.4Hz,1H).
【０４６１】実施例２０６ 3-{(E)-2-メチル-2-[4-(4-
モルホリニル)フェニル]エテニル}-1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３０６】 実施例189と同様にして、4-(4-モルホリニル)-α-メチ
ルスチレン(500mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)イソキノリン(523mg)から、標題化合物の
遊離体 475mgを得た(収率；66%)。これを常法によりシ
ュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 266-267℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.27(t,J=7.2Hz,3
H)、2.66(s,3H)、3.16(br,6H)、3.41(br,6H)、3.76(br,6H)、
6.84(s,1H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、7.50(s,1H)、7.51(d,J=
8.8Hz,2H)、7.56(t,J=8.0Hz,1H)、7.70(t,J=8.0Hz,1H)、7.
87(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 443(M+H)+.
【０４６２】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.73(s,3H)、2.76(br,4H)、3.21(t,J
=4.8Hz,4H)、3.52(br,4H)、3.88(t,J=4.8Hz,4H)、6.79(s,1
H)、6.92(d,J=8.8Hz,2H)、7.21(s,1H)、7.42(ddd,J=8.4,8.
0,1.2Hz,1H)、7.52(d,J=8.8Hz,2H)、7.55(ddd,J=8.4,8.0,
1.2Hz,1H)、7.70(t,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H).
【０４６３】実施例２０７ 3-{(E)-2-メチル-2-[3-(4-
モルホリニル)フェニル]エテニル}-1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３０７】 実施例189と同様にして、3-(4-モルホリニル)-α-メチ
ルスチレン(658mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)イソキノリン(691mg)から、標題化合物の
遊離体 332mgを得た(収率；35%)。これを常法によりシ
ュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 190-192℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.28(t,J=7.2Hz,3
H)、2.67(s,3H)、3.17(t,J=4.8Hz,6H)、3.21(q,J=7.2Hz,2
H)、3.47(br,6H)、3.77(t,J=4.8Hz,4H)、6.87(s,1H)、6.92
(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.04(d,J=8.0Hz,1H)、7.11(br,1
H)、7.26(t,J=8.0Hz,1H)、7.55(s,1H)、7.59(t,J=8.0Hz,1
H)、7.72(t,J=8.0Hz,1H)、7.89(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(d,J=
8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 443(M+H)+.
【０４６４】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(s,3H)、2.75(br,4H)、3.22(t,J
=4.8Hz,4H)、3.52(br,4H)、3.89(t,J=4.8Hz,4H)、6.79(s,1
H)、6.86(dd,J=8.0,2.4Hz,1H)、7.09(d,J=8.0Hz,1H)、7.10
(s,1H)、7.22(s,1H)、7.29(t,J=8.0Hz,1H)、7.44(t,J=7.6H
z,1H)、7.56(t,J=7.6Hz,1H)、7.70(d,J=7.6Hz,1H)、8.05
(d,J=7.6Hz,1H).
【０４６５】実施例２０８ 3-[(E)-2-メトキシメチル-
2-フェニルエテニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３０８】 実施例189と同様にして、α-メトキシメチルスチレン(4
03mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン(580mg)から、標題化合物の遊離体492mgを
得た(収率；71%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、
標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 180-182℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23(t,J=7.2Hz,3
H)、3.05(br,2H)、3.25(br,4H)、3.49(br,4H)、3.75(s,3H)、
3.95(s,2H)、6.91(s,1H)、7.10(t,J=7.6Hz,1H)、7.15(s,1
H)、7.23(t,J=7.6Hz,2H)、7.42(d,J=7.6Hz,2H)、7.50(t,J=
8.0Hz,1H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.
01(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 388(M+H)+.
【０４６６】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(br,4H)、3.45(br,4H)、3.75(s,
3H)、4.04(s,2H)、6.65(s,1H)、7.08(s,1H)、7.12(dt,J=7.
6,1.2Hz,1H)、7.22(t,J=7.6Hz,2H)、7.36(ddd,J=8.4,8.0,
1.2Hz,1H)、7.42(dd,J=7.6,1.2Hz,2H)、7.49(ddd,J=8.4,
8.0,1.2Hz,1H)、7.59(d,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,1
H).
【０４６７】実施例２０９ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[トランス-2-(2-ピリジル)エテニル]イソキノ
リン・三塩酸塩の合成
【化３０９】 実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-ブロモイソキノリン(714mg)と2-ビニルピリジン
(469mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 789mgを得
た。(収率；77%) 塩酸塩: 融点； 220℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(3H,t,J=7.2H
z)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2Hz)、3.32(1H,
t,J=11.2Hz)、3.35(1H,t,J=11.2Hz)、3.56(2H,t,J=13.6H
z)、3.58(2H,d,J=11.2Hz)、4.00(2H,d,J=13.6Hz)、7.58-7.
67(3H,m)、7.73-7.77(1H,m)、7.88-8.01(2H,m)、7.95(1H,
d,J=15.6Hz)、8.10-8.15(2H,m)、8.18-8.25(1H,m)、8.70(1
H,d,J=4.4Hz)、11.06(1H,br-s). ESI-Mass； 345(MH+).
【０４６８】実施例２１０ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[トランス-2-(4-ピリジル)エテニル]イソキノ
リンの合成
【化３１０】 実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-ブロモイソキノリン(435mg)と4-ビニルピリジン
(286mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ
酸塩 468mgを得た。(収率；79%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.26(3H,t,J=7.2H
z)、3.17(2H,q,J=7.2Hz)、3.36-3.46(1H,m)、3.58-3.76(1
H,m)、7.56-7.63(7H,m)、7.73(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、
7.92(1H,d,J=8Hz)、8.10(1H,d,J=8Hz)、8.56(2H,dd,J=6H
z,1.6Hz). ESI-Mass； 345(MH+).
【０４６９】実施例２１１ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[3-(2-メトキシ)フェニル-2-プロペニル]イソ
キノリン・シュウ酸塩の合成
【化３１１】 2-アリルフェノール(444mg)をN,N-ジメチルホルムアミ
ド(5ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(157m
g)を加え、室温で20分間撹拌した。ここにヨウ化メチル
(250ml)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をエ
ーテルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減
圧濃縮した。得られた残渣と1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-ブロモイソキノリン(563mg)を、実施例189と同
様に処理して、薄赤色アモルファス状の標題化合物シュ
ウ酸塩 400mgを得た。(収率；44%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.21(3H,t,J=7.2H
z)、3.05(2H,q,J=7.2Hz)、3.20-3.36(4H,m)、3.52(2H,d,J=
2.4Hz)、3.80(3H,s)、6.47(1H,d,J=15.2Hz)、6.87-6.94(2
H,m)、6.99(1H,d,J=8.4Hz)、7.16-7.24(2H,m)、7.27(1H,
s)、7.51(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.65(1H,ddd,J=8Hz,
7Hz,1.2Hz)、7.81(1H,d,J=8Hz)、8.02(1H,d,J=8Hz). FAB-Mass； 388(MH+).
【０４７０】実施例２１２ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル-1-プロペ
ニル]イソキノリン・シュウ酸塩の合成 (212-1) 2-(2-アリルフェノキシ) エタノール
【化３１２】 2-アリルフェノール(5.066g)をN,N-ジメチルホルムアミ
ド(70ml)に溶解し、2-ブロモ酢酸メチルエステル(6.931
g)と炭酸カリウム(7.88g)を加えて、100℃で一晩撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水
洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロ
フラン(40ml)に溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリ
チウム(1.442g)を少量ずつ加え、5分間撹拌した。反応
混合物に、水(1.5ml) 、5N水酸化ナトリウム(1.5ml)、
水(4.5ml)を順次加え、不溶物をセライト濾過した。濾
液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgS
O4)、減圧濃縮し、減圧濃縮した。(NH)シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製
して、無色油状の標題化合物 5.248mgを得た。(収率；7
6%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.41(2H,d,J=6.4Hz)、
3.93-3.98(2H,m)、4.09(2H,t,J=4.4Hz)、5.00-5.07(2H,
m)、5.94-6.05(1H,m)、6.85(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz)、6.93
(1H,td,J=7.6Hz,1.6Hz)、7.16(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz)、7.
20(1H,td,J=7.6Hz,1.6Hz).
【０４７１】(212-2) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル-1-プロペニル]
イソキノリン・シュウ酸塩
【化３１３】 実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-ブロモイソキノリン(528mg)と2-(2-アリルフェノ
キシ)エタノール(570mg)から、薄黄色アモルファス状の
標題化合物シュウ酸塩 313mgを得た。(収率；38%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.20(3H,t,J=7.2H
z)、 3.02(2H,q,J=7.2Hz)、3.16-3.30(4H,m)、3.42-3.60(4
H,m)、3.55(2H,d,J=7.2Hz)、3.75(2H,t,J=5Hz)、4.01(2H,
t,J=5Hz)、6.53(1H,d,J=15.2Hz)、6.88(1H,td,J=7.6Hz,1H
z)、6.94(1H,dt,15.2Hz,7.2Hz)、6.97(1H,dd,J=8.2Hz,1H
z)、7.18(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.65(1H,ddd,J=8Hz,
7Hz,1.2Hz)、7.81(1H,d,J=8Hz)、8.02(1H,d,J=8Hz). ESI-Mass； 418(MH+).
【０４７２】実施例２１３ 3-{(E)-2-[2-(4-モルホリ
ニル)ピリジン-5-イル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジ
ン-1- イル)イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３１４】 実施例189と同様にして、2-(4-モルホリニル)-5-ビニル
ピリジン(708mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジ
ン-1-イル)イソキノリン(595mg)から、標題化合物の遊
離体 750mgを得た(収率；94%)。これを常法によりシュ
ウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 124-128℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.28(t,J=7.2Hz,3
H)、3.19(br,2H)、3.43(br,4H)、3.54(t,J=4.8Hz,6H)、3.75
(t,J=4.8Hz,6H)、6.79(d,J=8.4Hz,1H)、6.89(d,J=7.2Hz,1
H)、7.56(d,J=15.2Hz,1H)、7.57-7.64(m,3H)、7.65(d,J=1
5.2Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.90(d,J=8.0Hz,1H)、8.
10(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 430(M+H)+.
【０４７３】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.57(br,4H)、3.62(t,
J=4.8Hz,4H)、3.88(t,J=4.8Hz,4H)、6.54(d,J=8.4Hz,1H)、
6.81(d,J=6.8Hz,1H)、7.27(s,1H)、7.44(ddd,J=8.4,8.0,
1.2Hz,1H)、7.50(dd,J=8.4,6.8Hz,1H)、7.55(ddd,J=8.4,
8.0,1.2Hz,1H)、7.67(br,1H)、7.71(d,J=8.0Hz,1H)、8.05
(d,J=8.4Hz,1H).
【０４７４】実施例２１４ 3-{(E)-2-[3-(4-モルホリ
ニル)ピリダジン-6-イル]エテニル}-1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３１５】 実施例189と同様にして、3-(4-モルホリニル)-６-ビニ
ルピリダジン(567mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペ
ラジン-1-イル)イソキノリン(476mg)から、標題化合物
の遊離体 560mgを得た(収率；87%)。これを常法により
シュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得
た。 シュウ酸塩: 融点； 88-90℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.2Hz,3
H)、3.28(q,J=7.2Hz,2H)、3.40(br,2H)、3.62(t,J=4.8Hz,6
H)、3.75(t,J=4.8Hz,6H)、4.02(br,2H)、7.36(d,J=9.6Hz,1
H)、7.55(s,1H)、7.56(d,J=16.0Hz,1H)、7.62(t,J=8.0Hz,1
H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.82(d,J=16.0Hz,1H)、7.93(d,J
=9.6Hz,1H)、7.94(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 431(M+H)+.
【０４７５】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br,4H)、3.58(br,4H)、3.67(t,
J=4.8Hz,4H)、3.86(t,J=4.8Hz,4H)、6.89(d,J=9.6Hz,1H)、
7.23(s,1H)、7.45(t,J=8.0Hz,1H)、7.49(d,J=15.6Hz,1H)、
7.51(d,J=9.6Hz,1H)、7.57(d,J=8.0Hz,1H)、7.72(d,J=8.0
Hz,1H)、7.91(d,J=15.6Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H).
【０４７６】実施例２１５ 3-{(E)-2-[4-(4-モルホリ
ニル)ピリミジン-6-イル]エテニル}-1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３１６】 実施例189と同様にして、4-(4-モルホリニル)-６-ビニ
ルピリミジン(360mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペ
ラジン-1-イル)イソキノリン(400mg)から、標題化合物
の遊離体 380mgを得た(収率；70%)。これを常法により
シュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得
た。 シュウ酸塩: 融点； 130-134℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3
H)、3.29(q,J=7.2Hz,2H)、3.39(br,2H)、3.63(br,2H)、3.74
(br,10H)、4.03(br,2H)、7.19(s,1H)、7.56(d,J=16.0Hz,1
H)、7.64(s,1H)、7.66(t,J=8.0Hz,1H)、7.78(t,J=8.0Hz,1
H)、7.93(d,J=16.0Hz,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J
=8.0Hz,1H)、8.62(s,1H). MS(FAB) m/z 431(M+H)+.
【０４７７】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.58(br,4H)、3.69(t,
J=4.8Hz,4H)、3.82(t,J=4.8Hz,4H)、6.60(s,1H)、7.29(s,1
H)、7.48(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.60(d,J=14.8Hz,1
H)、7.59(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.74(d,J=8.0Hz,1
H)、7.84(d,J=14.8Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、8.64(s,1
H).
【０４７８】実施例２１６ 3-{(E)-2-[2-(4-モルホリ
ニル)ピラジン-6-イル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジ
ン-1- イル)イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３１７】 実施例189と同様にして、2-(4-モルホリニル)-6-ビニル
ピラジン(287mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジ
ン-1-イル)イソキノリン(320mg)から、標題化合物の遊
離体 295mgを得た(収率；69%)。これを常法によりシュ
ウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 173-175℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.29(t,J=7.2Hz,3
H)、3.25(q,J=7.2Hz,2H)、3.49(br,4H)、3.64(br,6H)、3.77
(br,6H)、7.60(d,J=15.2Hz,1H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.6
5(s,1H)、7.75(t,J=8.0Hz,1H)、7.75(d,J=15.2Hz,1H)、7.9
3(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H)、8.25
(s,1H). MS(FAB) m/z 431(M+H)+.
【０４７９】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、3.58(br,4H)、3.66(t,
J=4.8Hz,4H)、3.89(t,J=4.8Hz,4H)、7.29(s,1H)、7.47(dt,
J=8.0,1.2Hz,2H)、7.58(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.69(s,1
H)、7.70(s,1H)、7.72(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.02
(s,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H).
【０４８０】実施例２１７ 3-[1-(4-メトキシフェニ
ル)エテニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン・シュウ酸塩の合成
【化３１８】 3-[α-メチル-α-ヒドロキシ-(4-メトキシベンジル)]-1
-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(600mg)／
エタノール(10ml)溶液に、5N塩酸水溶液(2ml)を加え、1
時間加熱還流下に反応させた。反応溶液を減圧濃縮した
後、1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、
減圧濃縮した後、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色
油状物 352mgを得た(収率；62%)。これを常法によりシ
ュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 106-108℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23(t,J=7.2Hz,3
H)、3.05(br,2H)、3.27(br,4H)、3.60(br,4H)、3.80(s,3H)、
5.46(s,1H)、6.14(s,1H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、7.27(s,1
H)、7.34(d,J=8.8Hz,2H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.68(d,J=
8.0Hz,1H)、7.86(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H). MS(FAB) m/z 362(M+H)+.
【０４８１】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(br,4H)、3.54(br,4H)、3.86(s,
3H)、5.44(d,J=2.4Hz,1H)、6.33(d,J=2.4Hz,1H)、6.93(d,J
=8.8Hz,2H)、7.09(s,1H)、7.38(d,J=8.8Hz,2H)、7.44(ddd,
J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.52(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、
7.61(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H).
【０４８２】実施例２１８ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-N-フェニル-3-イソキノリンカルボキシアミド・二
塩酸塩の合成
【化３１９】 日本化学雑誌,81(6),106,1960.に従って合成したイソカ
ルボスチリル-3-カルボン酸(366mg)をオキシ塩化リン(4
ml)に加え、110℃で20分間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣をトルエン(5ml)に溶解した。ここにアニリン
(2ml)／トルエン(3ml)混合液を加え、15分間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルと1N塩酸に分配し、有機層を水
洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣に1-エチルピペ
ラジン(5ml)を加え、120℃で30分間撹拌した。反応液を
減圧濃縮後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、
乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル／アセトン系)で精製した。次い
で常法により塩酸塩とし、無色結晶の標題化合物塩酸塩
504mgを得た。(収率；63%) 塩酸塩: 融点； 260℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(3H,t,J=7.2H
z)、3.21(1H,q,J=7.2Hz)、3.23(1H,q,J=7.2Hz)、3.33(1H,
t,J=11.6Hz)、3.36(1H,t,J=11.6Hz)、3.54-3.62(4H,m)、4.
18(2H,d,J=14Hz)、7.14(1H,tt,J=7.6Hz,0.8Hz)、7.40(2H,
dd,J=7.6Hz,7.6Hz)、7.75(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.8
2(2H,dd,J=7.6Hz,0.8Hz)、7.83(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2H
z)、8.17(1H,d,J=8Hz)、8.19(1H,d,J=8Hz)、8.27(1H,s)、1
0.20(1H,s)、11.00(1H,br-s). ESI-Mass； 361(MH+).
【０４８３】実施例２１９ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(4-メトキシアニリノメチル)イソキノリン・シ
ュウ酸塩の合成 (219-1) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-N-(4-メト
キシフェニル)イソキノリンカルボキシアミド
【化３２０】 実施例218と同様にして、イソカルボスチリル-3-カルボ
ン酸(741mg)とp-アニシジン(961mg)および1-エチルピペ
ラジン(8ml)から、褐色油状の標題化合物 793mgを得
た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.19(3H,t,J=7.2Hz)、
2.57(2H,q,J=7.2Hz)、2.78(4H,t,J=4.4Hz)、3.54(4H,t,J=
4.4Hz)、3.82(3H,s)、6.94(2H,d,J=8.8Hz)、7.60(1H,ddd,J
=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.67(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70
(2H,d,J=8.8Hz)、7.91(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、8.14(1H,dd,
J=8Hz,1.2Hz)、8.27(1H,s)、10.03(1H,s).
【０４８４】(219-2) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-(4-メトキシアニリノメチル)イソキノリン・シュウ酸
塩
【化３２１】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-N-(4-メトキシフェ
ニル)イソキノリンカルボキシアミド(793mg)をテトラヒ
ドロフラン(15ml)に溶解し、水素化アルミニウムリチウ
ム(456mg)を加え、40℃で一晩撹拌した。水(0.5ml)、1N
水酸化ナトリウム(0.5ml)、水(1.5ml)を順次加えて、不
溶物をセライト濾過した。濾液を酢酸エチルと水に分配
し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、(NH)シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキ
サン系)で精製した。これを常法によりシュウ酸塩と
し、暗黄色アモルファス状の標題化合物 43mgを得た。
(収率；5%)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.24(3H,t,J=7.2H
z)、3.12(2H,q,J=7.2Hz)、3.25-3.42(4H,m)、3.59(2H,s)、
3.46-3.84(4H,m)、3.78(3H,s)、6.55(1H,d,J=9.2Hz)、6.67
(1H,d,J=9.2Hz)、6.94-7.02(2H,m)、7.37(1H,d,J=9.2Hz)、
7.64-7.84(2H,m)、8.04-8.20(2H,m). ESI-Mass； 377(MH+).
【０４８５】実施例２２０ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(4-メトキシベンジルアミノ)イソキノリン・シ
ュウ酸塩の合成
【化３２２】 実施例158と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-3-ブロモイソキノリン(760mg)と4-メトキシベンジ
ルアミン(449mg)から、薄黄色アモルファス状の標題化
合物シュウ酸塩 164mgを得た。(収率；42%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.16(3H,t,J=7.2H
z)、2.52(1H,t,J=4.8Hz)、2.88(2H,q,J=7.2Hz)、3.00-3.12
(4H,m)、3.38-3.46(4H,m)、3.69(3H,s)、4.36(2H,d,J=4.8H
z)、6.18(1H,s)、6.85(2H,d,J=8.8Hz)、7.05(1H,ddd,J=8H
z,7Hz,1.2Hz)、7.27(2H,d,J=8.8Hz)、7.35(1H,ddd,J=8Hz,
7Hz,1.2Hz)、7.40(1H,d,J=8Hz)、7.76(1H,d,J=8Hz). FAB-Mass； 377(MH+).
【０４８６】実施例２２１ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-4-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリ
ン・二塩酸塩の合成 (221-1) 3-(4-メトキシベンジリデン)フタリド
【化３２３】 フタル酸無水物(100g)、4-メトキシフェニル酢酸(110.8
97g)と酢酸ナトリウム(2.6g)の混合物を、200-220℃で6
時間溶融した。90-95℃まで放冷後、エタノール(600ml)
を加えて不溶物を濾取し、黄色固体の標題化合物 83.01
6gを得た。(収率；49%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.86(3H,s)、6.40(1H,
s)、6.95(2H,d,J=8.8Hz)、7.52(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2H
z)、7.71(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.75(1H,dt,J=8Hz,
1.2Hz)、7.82(2H,d,J=8.8Hz)、7.94(1H,dt,J=8Hz,1.2Hz).
【０４８７】(221-2) 3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシベ
ンジル)フタルイミジン
【化３２４】 3-(4-メトキシベンジリデン)フタリド(15.168g)をエタ
ノール(35ml)に溶解し、29%アンモニア水(35ml)を加
え、80℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、エー
テルを加えて析出物を濾取し、黄色固体の標題化合物 1
6.202gを得た。(収率；100%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.05(1H,d,J=13.8H
z)、3.33(1H,d,J=13.8Hz)、3.76(3H,s)、6.58(1H,br-s)、6.
78(2H,d,J=8.8Hz)、7.211(2H,d,J=8.8Hz)、7.41(1H,t,J=
7.6Hz)、7.48(1H,d,J=7.6Hz)、7.53-7.59(2H,m).
【０４８８】(221-3) (E)-3-(α-ブロモ-4-メトキシベ
ンジリデン)フタルイミジン
【化３２５】 3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシベンジル)フタルイミジン
(16.192g)をベンゼン(400ml)に溶解し、N-ブロモこはく
酸イミド(14.523g)加えて2時間加熱還流した。反応混合
物を冷却し、析出物を濾去後、水洗、乾燥(MgSO4)、減
圧濃縮し、残渣をエタノール／ヘキサンから再結晶し
て、薄黄色結晶の標題化合物 11.074gを得た。(収率；5
7%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.90(3H,s)、6.74(1H,
dt,J=7.6Hz,0.8Hz)、7.00(2H,d,J=8.8Hz)、7.30(1H,td,J=
7.6Hz,0.8Hz)、7.42(1H,td,J=7.6Hz,0.8Hz)、7.43(2H,d,J
=8.8Hz)、7.83(1H,dt,J=7.6Hz,0.8Hz)、7.88(1H,br-s).
【０４８９】(221-4) 4-メトキシ-3-(4-メトキシフェ
ニル)イソキノリン-1-(2H)-オン
【化３２６】 (E)-3-(α-ブロモ-4-メトキシベンジリデン)フタルイミ
ジン(4.031g)と水酸化カリウム(1.6g)をメタノール(20m
l)に加え、200-220℃で1時間加熱した。放冷後、反応液
を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機
層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、エーテルを加え
て不溶物を濾取し、薄黄色固体の標題化合物 1.786gを
得た。(収率；52%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.54(3H,s)、3.89(3H,
s)、7.04(2H,d,8.8Hz)、7.53(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、
7.69(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、7.76(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2H
z)、7.89(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、8.41(1H,dd,J=8Hz,1.2H
z)、8.50(1H,br-s).
【０４９０】(221-5) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-4-メトキシ-3-(4- メトキシフェニル)イソキノリン・二
塩酸塩
【化３２７】 4-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1-(2
H)-オン(1.263g)を実施例252-4と同様に処理して、無色
結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエ
ーテルから再結晶) 632mgを得た。(収率；31%) 塩酸塩: 融点； 227-235℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2H
z)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2Hz)、3.26-3.38
(2H,m)、3.44(2H,t,J=13.2Hz)、3.59(2H,d,J=11.2Hz)、3.6
3(3H,s)、3.82(3H,s)、3.85(2H,d,J=13.2Hz)、7.06(2H,d,J
=8.8Hz)、7.67(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.80(1H,ddd,J
=8Hz,7Hz,1.2Hz)、8.11(1H,d,J=8Hz)、8.12(1H,d,J=8Hz)、
8.13(2H,d,J=8.8Hz)、10.80-10.90(1H,br-s). ESI-Mass； 378(MH+).
【０４９１】実施例２２２ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン・
二塩酸塩の合成 (222-1) 2,3-ジメチル-N-メチルベンズアミド
【化３２８】 実施例225-1と同様にして、2,3-ジメチル安息香酸(10.0
68g)から、無色固体の標題化合物 10.99gを得た。(収
率；100%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.28(3H,s)、2.30(3H,
s)、2.99(3H,d,J=4.8Hz)、5.76(1H,br-s)、7.09(1H,t,J=7.
4Hz)、7.15(1H,d,J=7.4Hz)、7.18(1H,d,J=7.4Hz).
【０４９２】(222-2) 5-メチル-3-(4-メトキシフェニ
ル)イソキノリン-1-(2H)-オン
【化３２９】 実施例10-1と同様にして、2,5-ジメチル-N-メチルベン
ズアミド(5.008g)とアニソニトリル(4.128g)から、薄黄
色固体の標題化合物 3.456gを得た。(収率；42%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.59(3H,s)、3.89(3H,
s)、6.80(1H,s)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.36(1H,t,J=7.6H
z)、7.50(1H,d,J=7.6Hz)、7.67(2H,d,J=8.8Hz)、8.28(1H,
d,J=7.6Hz)、9.75(1H,s).
【０４９３】(222-3) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-5-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン・二塩
酸塩
【化３３０】 5-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1-(2H)
-オン(1.003mg)を、実施例252-3と同様に処理して、黄
色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピル
エーテルから再結晶) 721mgを得た。(収率；45%) 塩酸塩: 融点； 249-253℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2H
z)、2.68(3H,s)、3.18(1H,q,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2H
z)、3.30(1H,t,J=10.6Hz)、3.33(1H,t,J=10.6Hz)、3.49(2
H,t,J=13.2Hz)、3.59(2H,d,J=10.6Hz)、3.81(3H,s)、3.92
(2H,d,J=13.2Hz)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.43(1H,t,J=7.6
Hz)、7.54(1H,d,J=7.6Hz)、7.92(1H,d,J=7.6Hz)、7.93(1H,
s)、8.18(2H,d,J=8.8Hz)、10.06(1H,br-s). ESI-Mass ；362(MH+).
【０４９４】実施例２２３ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-6-フル
オロイソキノリン・二塩酸塩の合成
【化３３１】 4-(2-ベンジルオキシエトキシ)-1-エチニルベンゼン(7.
64g)と2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(4.38g)を
出発原料とし、実施例231に従って3-[4-(2-ベンジルオ
キシエトキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-6-フルオロイソキノリンを得た。これを、メタノー
ル中、10%パラジウム炭素存在下、水素添加により脱ベ
ンジル化し、触媒をろ過、メタノール洗浄した後、直接
塩酸塩として、標題化合物 0.90gを得た。 塩酸塩: 融点； 152-170℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3
H)、3.14-3.24(m,2H)、3.25-3.36(m,2H)、3.47-3.62(m,4
H)、3.70-3.76(m,2H)、3.88-3.97(m,2H)、4.01-4.07(m,2
H)、7.06(d,J=9.0Hz,2H)、7.38-7.45(m,1H)、7.66-7.72(m,
1H)、7.96(s,1H)、8.10(d,J=9.0Hz,2H)、8.13-8.18(m,1H)、
11.16-11.27(br,1H). MS(FAB) m/z 396.00(M+H)+.
【０４９５】実施例２２４ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-6-フルオロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリ
ン・二塩酸塩の合成 (224-1) 2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド
【化３３２】 2-ブロモ-4-フルオロトルエン(10.215g)を酢酸エチル(1
00ml)に溶解し、N-ブロモこはく酸イミド(11.3g)と70%
過酸化ベンゾイル(200mg)を加え、80℃で1時間加熱撹拌
した。反応液を冷却後、不溶物を濾去し、濾液を飽和重
曹水で洗浄、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣を酢酸
(30ml)に溶解し、水(30ml)とヘキサメチレンテトラミン
(15.141g)を加え、100℃で1時間加熱撹拌した。38%塩酸
(20ml)を加え1時間撹拌後、放冷し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和重曹水で洗浄、乾燥(MgSO4)し、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色固体の標
題化合物 4.376gを得た。(収率；41%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.14-7.19(1H,m)、7.4
0(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、7.97(1H,dd,J=8.4Hz,6Hz)、10.
30(1H,s).
【０４９６】(224-2) 6-フルオロ-3-(4-メトキシフェ
ニル)イソキノリン-2-オキシド
【化３３３】 2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(1.003g)と4-メ
トキシフェニルアセチレン(714mg)を、実施例177、実施
例251-3、実施例251-4の順に同様に処理し、暗緑色固体
の標題化合物 467mgを得た。(収率；35%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.88(3H,s)、7.03(2H,
d,J=8.8Hz)、7.33-7.43(2H,m)、7.71-7.75(2H,m)、7.80(2
H,d,J=8.8Hz)、8.89(1H,s).
【０４９７】(224-3) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-6-フルオロ-3-(4- メトキシフェニル)イソキノリン・二
塩酸塩
【化３３４】 実施例251と同様にして、6-フルオロ-3-(4-メトキシフ
ェニル)イソキノリン-2-オキシド(467mg)から、黄色結
晶の標題化合物塩酸塩 187mgを得た。(収率；24%) 塩酸塩: 融点； 131-135℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2H
z)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2Hz)、3.30(1H,
t,J=12Hz)、3.33(1H,t,J=12Hz)、3.49(2H,t,J=14Hz)、3.60
(2H,d,J=12Hz)、3.81(3H,s)、3.95(2H,d,J=14Hz)、7.06(2
H,d,J=8.8Hz)、7.42(1H,td,J=9.2Hz,2.8Hz)、7.70(1H,dd,
J=9.8Hz,2.8Hz)、7.97(1H,s)、8.11(2H,d,J=8.8Hz)、8.16
(1H,dd,J=9.2Hz,5.6Hz)、10.77(1H,br-s). ESI-Mass； 366(MH+).
【０４９８】実施例２２５ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-6-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン・
二塩酸塩の合成 (225-1) 2,4-ジメチル-N-メチルベンズアミド
【化３３５】 2,4-ジメチル安息香酸(11.877g)をチオニルクロライド
(30ml)に加え、45分間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、テトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、氷冷下、40%
メチルアミン／メタノール溶液(100ml)を滴下し、20分
間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルと水に分
配した。有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮して、
無色固体の標題化合物 12.281gを得た。(収率；95%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.32(3H,s)、2.42(3H,
s)、2.99(3H,d,J=5.6Hz)、5.74(1H,br-s)、6.99(1H,d,J=8.
4Hz)、7.03(1H,s)、7.25(1H,d,J=8.4Hz).
【０４９９】(225-2) 6-メチル-3-(4-メトキシフェニ
ル)イソキノリン-1-(2H)-オン
【化３３６】 実施例10-1と同様にして、2,4-ジメチル-N-メチルベン
ズアミド(5.008g)とアニソニトリル(4.128g)から、薄黄
色固体の標題化合物 3.140gを得た。(収率；39%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.49(3H,s)、3.88(3H,
s)、6.64(1H,s)、7.02(2H,d,J=8.8Hz)、7.27(1H,d,J=8Hz)、
7.35(1H,s)、7.65(2H,d,J=8.8Hz)、8.27(1H,d,J=8Hz)、9.8
4(1H,br-s).
【０５００】(225-3) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-6-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン・二塩
酸塩
【化３３７】 6-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1-(2H)
-オン(1.024mg) を実施例252-3と同様に処理して、黄色
結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエ
ーテルから再結晶) 1.084gを得た。(収率；64%) 塩酸塩: 融点； 219-221℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2H
z)、2.49(3H,s)、3.19(1H,q,J=7.2Hz)、3.21(1H,q,J=7.2H
z)、3.29(1H,t,J=10.4Hz)、3.32(1H,t,J=10.4Hz)、3.50(2
H,t,J=13.6Hz)、3.59(2H,d,J=10.4Hz)、3.80(3H,s)、3.94
(2H,d,J=13.6Hz)、7.04(2H,d,J=8.8Hz)、7.38(1H,dd,J=8.
8Hz,1.6Hz)、7.70(1H,s)、7.86(1H,s)、7.97(1H,d,J=8.8H
z)、8.11(2H,d,J=8.8Hz)、11.05(1H,br-s). ESI-Mass； 362(MH+).
【０５０１】実施例２２６ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-6-メトキシ-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)
イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化３３８】 実施例10-1に従い、N-メチル-4-メトキシ-2-メチルベン
ズアミド(1.0g)と4-トリフルオロメチルベンゾニトリル
(0.96g)を反応させて得た6-メトキシ-3-(4-トリフルオ
ロメチルフェニル)イソキノリン-1-オンを、実施例10-2
に従いオキシ塩化リン(10ml)と反応させて、1-クロロ-6
-メトキシ-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキノ
リン・二塩酸塩を得た。次いでこれを、N-エチルピペラ
ジン(15ml)と100℃で6時間反応させた。反応液を減圧濃
縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄
色油状の標題化合物の遊離体を得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=8.0Hz,3H)、
2.57(q,J=8.0Hz,2H)、2.76(m,4H)、3.56(m,4H)、3.95(s,3
H)、7.08-7.14(m,2H)、7.65(s,1H)、7.71(d,J=8.4Hz,2H)、
7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.25(d,J=8.4Hz,1H).
【０５０２】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物 0.20gを得た。 塩酸塩: 融点； 232-233℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.28(m,2H)、3.29-3.41(m,2H)、3.41-3.52(m,2
H)、3.58-3.82(m,2H)、3.94(s,3H)、3.93-4.01(m,2H)、7.27
(dd,J=9.2,2.4Hz,1H)、7.45(d,J=2.4Hz,1H)、7.88(d,J=8.
0Hz,1H)、8.07(d,J=9.2Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.39(d,J=8.0
Hz,1H). MS(FAB) m/z 386(M+H)+.
【０５０３】実施例２２７ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-6-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリ
ン・二塩酸塩の合成
【化３３９】 実施例10-1に従い、N-メチル-4-メトキシ-2-メチルベン
ズアミド(1.0g)と4-メトキシベンゾニトリル(0.75g)を
反応させて得た6-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イ
ソキノリン-1-オン(0.40g)を、実施例10-2に従い、オキ
シ塩化リン(10ml)と反応させて、1-クロロ-6-メトキシ-
3-(4-メトキシフェニル)イソキノリンを得た。次いでこ
れを、N-エチルピペラジン(10ml)と120℃で5時間反応さ
せた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加
えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノー
ル系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物遊離体を得
た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=8.0Hz,3H)、
2.56(q,J=8.0Hz,2H)、2.76(m,4H)、3.56(m,4 H)、3.86(s,3
H)、3.92(s,3H)、6.99(t,J=9.2Hz,2H)、7.32(m,2H)、7.54
(s,1H)、7.95(d,J=9.4Hz,1H)、8.10(d,J=9.2Hz,2H).
【０５０４】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物 86mgを得た。 塩酸塩: 融点； 218-220℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、3.19-3.28(m,2H)、3.28-3.39(m,2H)、3.40-3.51(m,2
H)、3.54-3.70(m,2H)、3.83(s,3H)、3.92(s,3H)、3.90-3.98
(m,2H)、7.07(d,J=9.0Hz,2H)、7.17(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、
7.36(d,J=2.4Hz,1H)、7.91(s,1H)、8.00(d,J=8.8Hz,1H)、
8.12(d,J=9.0Hz,2H)、10.58(br-s,1H). MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【０５０５】実施例２２８ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-7-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン・
二塩酸塩の合成 (228-1) 2,5-ジメチル-N-メチルベンズアミド
【化３４０】 実施例225-1と同様にして、2,5-ジメチル安息香酸(10.0
83g)から、無色固体の標題化合物 9.656gを得た。(収
率；88%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.31(3H,s)、2.39(3
H,s)、2.99(3H,d,4.8Hz)、5.72(1H,br-s)、7.10(2H,s)、7.2
6(1H,s).
【０５０６】(228-2) 7-メチル-3-(4-メトキシフェニ
ル)イソキノリン-1-(2H)-オン
【化３４１】 実施例10-1と同様にして、2,5-ジメチル-N-メチルベン
ズアミド(5.002g)とアニソニトリル(4.128g)から、薄黄
色固体の標題化合物 1.053gを得た。(収率；13%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.50(3H,s)、3.88(3H,
s)、6.68(1H,s)、7.02(2H,d,J=8.8Hz)、7.49(1H,d,J=1.2H
z)、8.20(1H,s)、9.41(1H,br-s).
【０５０７】(228-3) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-7-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン・二塩
酸塩
【化３４２】 7-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1-(2H)
-オン(1.053mg)を実施例252-3と同様に処理して、黄色
結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエ
ーテルから再結晶) 1.085gを得た。(収率；63%) 塩酸塩: 融点； 243-246℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(3H,t,J=7.2H
z)、2.51(3H,s)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2H
z)、3.32(1H,t,J=11.6Hz)、3.35(1H,t,J=11.6Hz)、3.49(2
H,t,J=13.6Hz)、3.60(2H,d,J=11.6Hz)、3.93(2H,d,J=13.6
Hz)、3.80(3H,s)、7.04(2H,d,J=8.8Hz)、7.55(1H,dd,J=8.4
Hz,1.2Hz)、7.83(1H,d,J=1.2Hz)、7.84(1H,d,J=8.4Hz)、7.
94(1H,s)、8.11(2H,d,J=8.8Hz)、11.00(1H,br-s). ESI-Mass； 362(MH+).
【０５０８】実施例２２９ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-7-フルオロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリ
ン・二塩酸塩の合成
【化３４３】 4-エチニルアニソール(12.5g)と2-ブロモ-5-フルオロベ
ンズアルデヒド(2.15g)を出発原料とし、実施例231に従
って、標題化合物の遊離体 2.67gを得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.20Hz,3
H)、2.56(q,J=7.20Hz,2H)、2.80-2.70(br,4H)、3.57-3.50
(br,4H)、3.87(s,3H)、7.00(d,J=8.80Hz,2H)、7.38-7.33
(m,1H)、7.61(s,1H)、7.69-7.66(m,1H)、7.79-7.775(m,1
H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H).
【０５０９】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩: 融点； 220-225℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 3.60-3.20(m,8H)、
3.81(s,3H)、3.94-3.90(m,2H)、7.06(d,J=9.00Hz,2H)、7.6
8-7.62(m,1H)、7.82-7.76(m,1H)、8.07-8.01(m,2H)、8.12
(d,J=9.00Hz,2H). MS(FAB) m/z 366.00(M+H)+.
【０５１０】実施例２３０ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-7-フル
オロイソキノリン・二塩酸塩の合成
【化３４４】 実施例229で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-7-フ
ルオロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリンを、実施
例7および実施例36と同様の方法で標題化合物の遊離体
に導いた。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.82-2.70(m,4H)、3.58-3.48(m,4
H)、4.03-3.98(m,2H)、4.18-4.14(m,2H)、7.02(d,J=8.8Hz,
2H)、7.39-7.33(m,1H)、7.62(s,1H)、7.69-7.65(m,1H)、7.8
0-7.75(m,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H).
【０５１１】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物 0.57gを得た。 塩酸塩: 融点； 225-229℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.3Hz,3
H)、3.29-3.17(m,2H)、3.64-3.30(m,6H)、3.76-3.71(m,2
H)、3.96-3.87(m,2H)、4.06-4.01(m,2H)、7.06(d,J=9.00H
z,2H)、7.68-7.62(m,1H)、7.81-7.76(m,1H)、8.07-8.01(m,
2H)、8.11(d,J=9.00Hz,2H)、10.79-10.66(m,1H). MS(FAB) m/z 396.00(M+H)+.
【０５１２】実施例２３１ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-7-メトキシ-3-フェニルイソキノリン・二塩酸塩の
合成 (231-1) 2-(2-フェニルエチニル)-5-メトキシベンズア
ルデヒド
【化３４５】 フェニルアセチレン(2.04g)と2-ブロモ-5-メトキシベン
ズアルデヒド(2.15g)を、ジメチルホルムアミド(10ml)
中、ジクロロ-ビス-トリフェニルホスフィンパラジウム
(0.3g)、ヨウ化第一銅(0.15g)、トリエチルアミン(2ml)
の存在下、窒素雰囲気中50℃で6時間反応させた。反応
液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製し
て、淡黄色油状の標題化合物 0.48gを得た。(収率；20
%)
【０５１３】(231-2) 7-メトキシ-3-フェニルイソキノ
リン-2-オキシド
【化３４６】 2-(2-フェニルエチニル)-5-メトキシベンズアルデヒド
(0.48g)を、ヒドロキシルアミン・塩酸塩(0.17g)、酢酸
ナトリウム(0.21g)と、エタノール(10ml)中、60℃で2時
間反応させた。反応混合物に炭酸カリウム(0.3g)、水(1
ml)を加え12時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、
残渣を塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水で洗浄、乾燥
した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、
黄褐色アモルファス状の標題化合物0.30gを得た。
【０５１４】(231-3) 1-クロロ-7- メトキシ-3-フェニ
ルイソキノリン
【化３４７】 7-メトキシ-3-フェニルイソキノリン-2-オキシド(0.30
g)とオキシ塩化リン(3ml)を110℃で2時間反応させた。
反応液を濃縮、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリ
ウム水を加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサ
ン系)で精製して、白色固体の標題化合物 0.20gを得
た。
【０５１５】(231-4) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-7-メトキシ-3-フェニルイソキノリン・二塩酸塩
【化３４８】 1-クロロ-7-メトキシ-3-フェニルイソキノリン(0.20g)
を、N-エチルピペラジン(3ml)、炭酸カリウム(0.2g)と1
20℃で5時間反応させた。反応液に酢酸エチルと水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩
化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の
標題化合物の遊離体 0.18gを得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(m,4H)、3.56(m,4H)、3.95(s,3
H)、7.23-7.29(m,1H)、7.32-7.40(m,1H)、7.42-7.48(m,2
H)、7.68(s,1H)、7.73(d,J=7.6Hz,1H)、8.15(br-d,1H).
【０５１６】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物 0.18gを得た。 塩酸塩: 融点； 130-132℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、3.19-3.28(m,2H)、3.36(q,J=7.2Hz,2H)、3.51(br-t,2
H)、3.62(br-d,2H)、3.96(s,3H)、3.93-4.01(m,2H)、7.33
(d,J=2.4Hz,1H)、7.37-7.43(m,1H)、7.44(dd,J=9.0,2.4H
z,1H)、7.48-7.53(m,2H)、7.96(d,J=9.0Hz,1H)、8.08(s,1
H)、8.16-8.20(m,1H)、10.96(br-s,1H). MS(FAB) m/z 348(M+H)+.
【０５１７】実施例２３２ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-7-メトキシ-3-(2-メトキシフェニル)イソキノリ
ン・二塩酸塩の合成 (232-1) 2-エチニルアニソール
【化３４９】 2-ヨードアニソール(10.5g)とトリメチルシリルアセチ
レン(10.3g)を、ジメチルホルムアミド(50ml)中、ジク
ロロ-ビス-トリフェニルホスフィンパラジウム(1.0g)、
ヨウ化第一銅(0.5g)、トリエチルアミン(15ml)の存在
下、窒素雰囲気中50℃で12時間反応させた。反応液を減
圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去後、残渣をメタノール(100ml)に
溶解し、5N水酸化ナトリウム水(20ml)を加え、60℃で1
時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にエー
テルと水を加え、エーテル層を水、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の標題化
合物 3.02gを得た。(収率；51%)
【０５１８】(232-2) 2-[2-(2-メトキシフェニル)エチ
ニル]-5-メトキシベンズアルデヒド
【化３５０】 得られた2-エチニルアニソール(0.79g)と2-ブロモ-5-メ
トキシベンズアルデヒド(1.14g)を、ジメチルホルムア
ミド(50ml)中、ジクロロ-ビス-トリフェニルホスフィン
パラジウム(1.0g)、ヨウ化第一銅(0.5g)、トリエチルア
ミン(15ml)の存在下、窒素雰囲気中50℃で6時間反応さ
せた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加
えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)
で精製して、淡黄色油状の標題化合物 0.95gを得た。
【０５１９】(232-3) 7-メトキシ-3-(2-メトキシフェ
ニル)イソキノリン-2-オキシド
【化３５１】 2-[2-(2-メトキシフェニル)エチニル]-5-メトキシベン
ズアルデヒド(0.95g)と、ヒドロキシルアミン・塩酸塩
(0.25g)、酢酸ナトリウム(0.32g)を、エタノール(20ml)
中、60℃で2時間反応させた。反応混合物に炭酸カリウ
ム(0.6g)、水(2ml)を加えて12時間加熱還流した。反応
液を減圧濃縮後、残渣を塩化メチレンで抽出し、飽和食
塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノー
ル系)で精製して、黄褐色アモルファス状の標題化合物
0.60gを得た。
【０５２０】(232-4) 1-クロロ-7- メトキシ-3-(2-メト
キシフェニル)イソキノリン
【化３５２】 7-メトキシ-3-(2-メトキシフェニル)イソキノリン-2-オ
キシド(0.60g)とオキシ塩化リン(5ml)を、110℃で2時間
反応させた。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和
炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層を水、飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル／ヘキサン系)で精製して、白色固体の標題化
合物 0.56gを得た。
【０５２１】(232-5) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-7-メトキシ-3-(2- メトキシフェニル)イソキノリン・二
塩酸塩
【化３５３】 1-クロロ-7-メトキシ-3-(2-メトキシフェニル)イソキノ
リン(0.56g)を、N-エチルピペラジン(5ml)、炭酸カリウ
ム(0.5g)と120℃で5時間反応させた。反応液をに酢酸エ
チルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡
黄色油状の標題化合物の離体 0.43gを得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(m,4H)、3.52(m,4H)、3.92(s,3
H)、3.94(s,3H)、7.02(d,J=8.0Hz,1H)、7.09(t,J=8.0Hz,1
H)、7.22-7.27(m,1H)、7.30(br-t,1H)、7.38(br-s,1H)、7.7
1(d,J=8.8Hz,1H)、7.97(s,1H)、8.12(br-d,1H).
【０５２２】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物 0.32gを得た。 塩酸塩: 融点； 178-179℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.28(m,2H)、3.36(q,J=7.2Hz,2H)、3.43-3.54(m,
2H)、3.61(br-d,2H)、3.78-4.00(m,2H)、3.90(s,3H)、3.95
(s,3H)、7.10(br-t,1H)、7.17(d,J=8.0Hz,1H)、7.34(d,J=
2.4Hz,1H)、7.40(br-t,1H)、7.43(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.
93(d,J=8.8Hz,1H)、7.99(dd,J=7.6,1.6Hz,1H)、10.89(br-
s,1H). MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【０５２３】実施例２３３ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-8-フルオロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリ
ン・二塩酸塩の合成 (233-1) 2-フルオロ-6-ヨードベンズアルデヒド
【化３５４】 2-フルオロ-6-ヨードベンゾニトリル(10.274g)をトルエ
ン(100ml)に溶解し、1.5M水素化ジイソブチルアルミニ
ウム／トルエン溶液(31ml)を、窒素雰囲気下、-70℃で
滴下し25分間撹拌した。その後、室温でさらに45分間撹
拌した。5%硫酸を加えて1時間撹拌した後、酢酸エチル
で抽出し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状の標題化合
物 8.683gを得た。(収率；83%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.15-7.26(2H,m)、7.8
2(1H,d,J=7.6Hz)、10.15(1H,s).
【０５２４】(233-2) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-8-フルオロ-3-(4- メトキシフェニル)イソキノリン・二
塩酸塩
【化３５５】 2-フルオロ-6-ヨードベンズアルデヒド(7.012g)と4-メ
トキシフェニルアセチレン(4.756g) を、実施例139-1と
同様に処理した後、得られた生成物を実施例251-3、続
いて実施例251-4と同様に処理し、8-フルオロ-3-(4-メ
トキシフェニル)-イソキノリン-2-オキシドを灰黒色固
体(4.566g)として得た。この一部(234mg)を実施例251-5
と同様に処理して、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 217mg
を得た。(収率；29%) 塩酸塩: 融点； 222-227℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2H
z)、3.13-3.24(4H,m)、3.45(2H,t,J=14Hz)、3.60(2H,d,J=1
1.6Hz)、3.93(2H,d,J=14Hz)、7.06(2H,d,J=8.8Hz)、7.32(1
H,ddd,J=12.8Hz,7.9Hz,1Hz)、7.68(1H,ddd,J=8.2Hz,7.9H
z,4.8Hz)、7.76(1H,dd,J=8.2Hz,1Hz)、7.98(1H,d,J=2.4H
z)、8.14(2H,d,J=8.8Hz)、11.00-11.10(1H,br-s). FAB-Mass ；366(MH+).
【０５２５】実施例２３４ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-8-フルオロ-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニ
ル]イソキノリン・二塩酸塩の合成 (234-1) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-8-フルオロ-
3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン
【化３５６】 実施例3-1と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-8-フルオロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(2.285g)から、黄色固体の標題化合物 1.636gを得た。
(収率；75%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.22(3H,t,J=7.2Hz)、
2.61(2H,q,J=7.2Hz)、2.82(4H,br-s)、3.54(4H,br-s)、6.9
4(2H,d,J=8.8Hz)、7.05(1H,ddd,J=12.5Hz,7.6Hz,1.2Hz)、
7.48(1H,td,J=7.6Hz,4.8Hz)、7.52(1H,dd,J=7.6Hz,1.2H
z)、7.54(1H,s)、8.07(2H,d,J=8.8Hz).
【０５２６】(234-2) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-8-フルオロ-3-[4-(2-アセトキシエトキシ)フェニル]イ
ソキノリン
【化３５７】 実施例300-2と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-8-フルオロ-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノ
リン(527mg)と酢酸 2-ブロモエチルエステル(188ml)か
ら、無色油状の標題化合物 327mgを得た。(収率；50%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(3H,t,J=7.2Hz)、
2.12(3H,s)、2.53(2H,q,J=7.2Hz)、2.71(4H,br-s)、3.53(4
H,br-s)、4.23(2H,t,J=4.8Hz)、4.45(2H,t,J=4.8Hz)、7.00
(2H,d,J=8.8Hz)、7.04(1H,ddd,J=12.5Hz,7.6Hz,1.2Hz)、
7.46(1H,td,J=7.6Hz,4.8Hz)、7.51(1H,dd,J=7.6Hz,1.2H
z)、7.52(1H,s)、8.10(2H,d,J=8.8Hz).
【０５２７】(234-3) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-8-フルオロ-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イ
ソキノリン・二塩酸塩
【化３５８】 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-8-フルオロ-3-[4-(2-
アセトキシエトキシ)フェニル]イソキノリン(527mg)を
エタノール(16ml)に溶解し、2N水酸化ナトリウム(8ml)
を加えて室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮
後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgS
O4)、減圧濃縮した。残渣を(NH)シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。
次いでこれを常法により塩酸塩とし、エタノール／イソ
プロピルエーテルから再結晶して、黄色結晶の標題化合
物塩酸塩 343mgを得た。(収率；97%) 塩酸塩: 融点； 215-219℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2H
z)、3.13-3.25(4H,m)、3.43(2H,t,J=13.6Hz)、3.60(2H,d,J
=11.6Hz)、3.73(2H,t,J=5Hz)、3.93(2H,d,J=13.6Hz)、4.04
(2H,t,J=5Hz)、7.06(2H,d,J=8.8Hz)、7.31(1H,ddd,J=12.8
Hz,7.9Hz,1Hz)、7.67(1H,ddd,J=8.2Hz,7.9Hz,4.8Hz)、7.7
5(1H,dd,J=8.2Hz,1Hz)、7.98(1H,d,J=2Hz)、8.13(2H,d,J=
8.8Hz)、10.85-10.95(1H,br-s). FAB-Mass； 396(MH+).
【０５２８】実施例２３５ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-8-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリ
ン・二塩酸塩の合成 (235-1) 8-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノ
リン-1-(2H)-オン
【化３５９】 2-メトキシ-6-メチル安息香酸エチルエステル(5.011g)
をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、1.5Mリチウムジ
イソプロピルアミド／シクロヘキサン溶液(19ml)を、窒
素雰囲気下、-70℃で加え、45分間撹拌した。反応混合
物にアニソニトリル(3.462g)／テトラヒドロフラン(10m
l)溶液を加え、冷浴を取り除き、100分間撹拌した。反
応液に飽和塩化アンモニア水と酢酸エチルを加え、30分
間撹拌した。不溶物を濾取し、酢酸エチルおよび水で洗
浄して、薄黄色固体の標題化合物 991mgを得た。(収
率；13%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.87(3H,s)、4.02(3H,
s)、6.58(1H,s)、6.93(1H,d,J=7.6Hz)、7.01(2H,d,J=8.8H
z)、7.11(1H,d,J=7.6Hz)、7.52-7.58(3H,m)、8.58(1H,br-
s).
【０５２９】(235-2) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-8-メトキシ-3-(4- メトキシフェニル)イソキノリン・二
塩酸塩
【化３６０】 8-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1-(2
H)-オン(991mg)を実施例252-3と同様に処理して、無色
結晶の標題化合物の塩酸塩(10%含水エタノール／イソプ
ロピルエーテルから再結晶) 1.115gを得た。(収率；71
%) 塩酸塩: 融点； 237-241℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2H
z)、3.12-3.36(6H,m)、3.59(2H,d,J=10.4Hz)、3.91(2H,d,J
=12.4Hz)、7.02(1H,d,J=8Hz)、7.04(2H,d,J=8.8Hz)、7.44
(1H,d,J=8Hz)、7.58(1H,t,J=8Hz)、7.82(1H,s)、8.11(2H,
d,J=8.8Hz)、10.67(1H,br-s). ESI-Mass； 378(MH+).
【０５３０】実施例２３６ 1-(1-プロピルピペラジン-
4-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン・二塩酸
塩の合成 (236-1) 1-(4-ホルミルピペラジニル)-3-(4-メトキシ
フェニル)イソキノリン
【化３６１】 実施例322と同様にして、1-クロロ-３-(4-メトキシフェ
ニル)イソキノリン(4.316g)と1-ピペラジンカルボキシ
アルデヒド(4.6ml)から、黄色アモルファス状の標題化
合物 4.797gを得た。(収率；86%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.47-3.50(2H,m)、7.4
8(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.61(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.
2Hz)、7.68(1H,s)、7.80(1H,d,J=8Hz)、8.10(2H,d,J=8.8H
z)、8.16(1H,s).
【０５３１】(236-2) 1-ピペラジニル-3-(4-メトキシ
フェニル)イソキノリン
【化３６２】 1-(4-ホルミルピペラジニル)-3-(4-メトキシフェニル)
イソキノリン(4.797g)をエタノール(85ml)に溶解し、2N
水酸化ナトリウム(35ml)加えて4時間加熱還流した。反
応混合物を減圧濃縮し、水を加えてクロロホルムで抽出
し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣
を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル／ヘキサン系)で精製して、無色固体の標題化合物 2.
720gを得た。(収率；63%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.16-3.19(4H,m)、3.4
7-3.51(4H,m)、3.88(3H,s)、7.01(2H,d,J=8.8Hz)、7.44(1
H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.57(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2H
z)、7.77(1H,d,J=8Hz)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.12(2H,d,J=
8.8Hz).
【０５３２】(236-3) 1-(1-プロピルピペラジン-4-イ
ル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン・二塩酸塩
【化３６３】 1-ピペラジニル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(319mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、1-
ブロモプロパン(91ml)とトリエチルアミン(167ml)加え5
0℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分
配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタ
ノール系)で精製した。次いでこれを常法により塩酸塩
とし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶し
て、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 380mgを得た。(収
率；90%) 塩酸塩: 融点； 220-226℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.93(3H,t,J=7.2H
z)、1.72-1.82(2H,m)、3.07-3.13(2H,m)、3.32(1H,t,J=11H
z)、3.35(1H,t,J=11Hz)、3.52(2H,t,J=14Hz)、3.60(2H,d,J
=11Hz)、3.81(3H,s)、3.95(2H,d,J=14Hz)、7.05(2H,d,J=8.
8Hz)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70(1H,ddd,J=8H
z,7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8Hz)、7.97(1H,s)、8.07(1H,
d,J=8Hz)、8.13(2H,d,J=8.8Hz)、10.93(1H,br-s). ESI-Mass； 362(MH+).
【０５３３】実施例２３７ 1-(1-プロピルピペラジン-
4-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキ
ノリン・二塩酸塩の合成 (237-1) 1-(1-プロピルピペラジン-4-イル)-3-(4-ヒド
ロキシフェニル)イソキノリン
【化３６４】 実施例3-1と同様にして、1-(1-プロピルピペラジン-4-
イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(1.147g)か
ら、薄褐色固体の標題化合物 853mgを得た。(収率；78
%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.97(3H,t,J=7.6Hz)、
1.56-1.66(2H,m)、2.43-2.48(2H,m)、2.77(4H,t,J=4.4H
z)、3.57(4H,t,J=4.4Hz)、6.93(2H,d,J=8.8Hz)、7.43(1H,d
dd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.57(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、
7.61(1H,s)、7.76(1H,d,J=8Hz)、8.08(2H,d,J=8.8Hz).
【０５３４】(237-2) 1-(1-プロピルピペラジン-4-イ
ル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリ
ン・二塩酸塩
【化３６５】 1-(1-プロピルピペラジン-4-イル)-3-(4-ヒドロキシフ
ェニル)イソキノリン(853mg)をN,N-ジメチルホルムアミ
ド(12ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(120m
g)を加えて1時間室温撹拌した。反応液を再び氷冷し、
(2-ブロモエトキシ)-t-ブチルジメチルシラン(718mg)加
えて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配
し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、残渣を
テトラヒドロフラン(10ml)に溶解した。ここに1.0Mテト
ラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン
溶液(2.8ml)を氷冷下に加え、そのまま1時間室温撹拌し
た。反応混合物を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製し
た。次いでこれを常法により塩酸塩とし、エタノール／
イソプロピルエーテルから再結晶して、黄色結晶の標題
化合物塩酸塩 485mgを得た。(収率；40%) 塩酸塩: 融点； 220-225℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.93(3H,t,J=7.6H
z)、1.72-1.82(2H,m)、3.07-3.15(2H,m)、3.33(1H,t,J=10.
6Hz)、3.36(1H,t,J=10.6Hz)、3.51(2H,t,J=13.6Hz)、3.60
(2H,d,J=10.6Hz)、3.73(2H,t,J=5Hz)、3.95(2H,d,J=13.6H
z)、4.04(2H,t,J=5Hz)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.55(1H,dd
d,J=8.4Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70(1H,ddd,J=8.4Hz,7Hz,1.2H
z)、7.93(1H,d,J=8.4Hz)、7.97(1H,s)、8.07(1H,d,J=8.4H
z)、8.12(2H,d,J=8.8Hz)、10.88(1H,br-s). ESI-Mass； 392(MH+).
【０５３５】実施例２３８ 1-(1-イソプロピルピペラ
ジン-4-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン・二
塩酸塩の合成
【化３６６】 実施例236と同様にして、1-ピペラジニル-3-(4-メトキ
シフェニル)イソキノリン(160mg)と2-ブロモプロパン(4
70ml)から、薄褐色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール
／イソプロピルエーテルから再結晶) 189mgを得た。(収
率；80%) 塩酸塩: 融点； 220℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.35(6H,d,J=6.8H
z)、3.36(1H,t,J=10Hz)、3.39(1H,t,J=10Hz)、3.48-3.64(5
H,m)、3.94(2H,d,J=13.6Hz)、7.04(2H,d,J=8.8Hz)、7.54(1
H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.69(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2H
z)、7.92(1H,d,J=8Hz)、7.97(1H,s)、8.11(1H,d,J=8Hz)、8.
13(2H,d,J=8.8Hz)、11.14(1H,br-s). ESI-Mass； 362(MH+).
【０５３６】実施例２３９ 1-(1-シクロプロピルピペ
ラジン-4-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン・
二塩酸塩の合成
【化３６７】 1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(514mg)
と特開昭62-129273号公報記載の1-シクロプロピルピペ
ラジン塩酸塩(378mg)をジメチルスルホキシド(7ml)に溶
解し、炭酸カリウム(788mg)を加え、100℃で一晩撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水
洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で
精製した。これを常法により塩酸塩とし、エタノール／
イソプロピルエーテルから再結晶して、黄色結晶の標題
化合物塩酸塩 136mgを得た。(収率；16%) 塩酸塩: 融点； 138-143℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.80-0.88(4H,br-
q)、1.18-1.22(4H,br-q)、2.93-3.02(1H,m)、3.48-3.63(6
H,m)、3.80(3H,s)、3.92-3.98(2H,d,J=9.6Hz)、7.04(2H,d,
J=8.8Hz)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.69(1H,ddd,
J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8Hz)、7.97(1H,s)、8.07
(1H,d,J=8Hz)、8.13(2H,d,J=8.8Hz)、11.08(1H,br-s). ESI-Mass； 360(MH+).
【０５３７】実施例２４０ 1-(1-アリルピペラジン-4-
イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン・二塩酸塩
の合成
【化３６８】 実施例236と同様にして、1-ピペラジニル-3-(4-メトキ
シフェニル)イソキノリン(319mg)とアリルブロマイド(8
7ml)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノールか
ら再結晶) 364mgを得た。(収率；80%) 塩酸塩: 融点； 111-116℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 3.28-3.38(2H,m)、
3.45-3.58(4H,m)、3.81(3H,s)、3.82-3.88(2H,br-t)、3.96
(2H,d,J=14Hz)、5.50-5.60(2H,m)、6.00-6.12(1H,m)、7.05
(2H,d,J=8.8Hz)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70(1
H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8.8Hz)、7.97(1H,
s)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.13(2H,d,J=8.8Hz)、11.31(1H,br
-s). ESI-Mass； 360(MH+).
【０５３８】実施例２４１ 1-[1-(2-フルオロエチル )
ピペラジン-4-イル]-3-(4-メトキシフェニル)イソキノ
リン・二塩酸塩の合成
【化３６９】 実施例236と同様にして、1-ピペラジニル-3-(4-メトキ
シフェニル)イソキノリン(319mg)と1-ブロモ-2-フルオ
ロエタン(74ml)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エ
タノールから再結晶) 355mgを得た。(収率；80%) 塩酸塩: 融点； 120-124℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 3.44-3.68(8H,m)、
3.81(3H,s)、3.98(2H,d,J=12Hz)、4.91(1H,t,J=4.2Hz)、5.
02(1H,t,J=4.2Hz)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.55(1H,ddd,J=
8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.93(1
H,d,J=8Hz)、7.98(1H,s)、8.08(1H,d,J=8Hz)、8.13(2H,d,J
=8Hz)、11.35(1H,br-s). ESI-Mass； 362(MH+).
【０５３９】実施例２４２ 1-[4-(2-ヒドロキシエチ
ル)ピペラジン-1-イル]-3-(4-メトキシフェニル)イソキ
ノリン・二塩酸塩の合成
【化３７０】 実施例10-2で得た1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イ
ソキノリン(0.79g)と、1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラ
ジン(0.6g)、炭酸カリウム(0.83g)の混合物を、ジメチ
ルホルムアミド(10ml)中、100℃で6時間反応させた。反
応混合液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加え
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール
系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体を得
た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.87(s,3H)、7.02(d,J
=8.4Hz,2H)、7.61(br-t,1H)、7.71(br-t,1H)、7.84(d,J=8.
0Hz,1H)、7.92(s,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,2H)、8.32(d,J=8.0
Hz,1H).
【０５４０】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物 0.48gを得た。 塩酸塩: 融点； 163-165℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 3.27(m,2H)、3.42
(t,J=11.0Hz,2H)、3.53(t,J=11.0Hz,2H)、3.65(d,J=11.0H
z,2H)、3.80(s,3H)、3.82(m,2H)、3.94(d,J=11.0Hz,2H)、7.
05(d,J=8.4Hz,2H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.70(t,J=8.0H
z,1H)、7.92(d,J=8.0Hz,1H)、7.97(s,1H)、8.06(t,J=8.0H
z,1H)、8.13(d,J=8.4Hz,2H)、10.68(m,1H). MS(FAB) m/z 364(M+H)+.
【０５４１】実施例２４３ 3-(4-エチルスルホニルア
ミノメチルフェニル)-1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペ
ラジン-1-イル]イソキノリン・塩酸塩の合成
【化３７１】 実施例10と同様にして、1-クロロ-3-(4-エチルスルホニ
ルアミノメチルフェニル)イソキノリン(152mg)および4-
ヒドロキシエチルピペラジン(1ml)から、標題化合物の
遊離体 118mgを得た(収率；62%)。これを常法により塩
酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 171-174℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3
H)、2.99(q,J=7.6Hz,2H)、3.30-3.34(m,2H)、3.43-3.52(m,
2H)、3.56-3.66(m,2H)、3.70(d,J=11.2Hz,2H)、3.87-3.90
(m,2H)、4.01(d,J=12.8Hz,2H)、4.23(d,J=6.0Hz,2H)、7.50
(d,J=8.4Hz,2H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.73(br,1H)、7.56
(t,J=8.0Hz,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.13
(d,J=8.0Hz,1H)、8.20(d,J=8.4Hz,2H). MS(FAB) m/z 455(M+H)+.
【０５４２】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.6Hz,3H)、
2.69(t,J=5.2Hz,2H)、2.82(br,4H)、2.99(q,J=7.2Hz,2H)、
3.56(br,4H)、3.69(t,J=5.2Hz,2H)、4.36(d,J=4.4Hz,2H)、
4.74(br,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,2H)、7.48(ddd,J=8.4,8.0,
1.2Hz,1H)、7.60(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.70(s,1H)、
7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(d,J=8.4
Hz,2H).
【０５４３】実施例２４４ 8-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-6-(4-メトキシフェニル)ピリド[2,3-c]ピリジン・
塩酸塩の合成 (244-1) 2-シアノ-3-(4-メトキシフェニル)エチニルピ
リジン
【化３７２】 3-ブロモ-2-シアノピリジン 3.63g(19.8mmol)、4-エチ
ニルアニソール 3.15g(1.2当量)、ジクロロビス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(II) 0.28g(0.02当量)、
ヨウ化銅(I) 0.14g、トリエチルアミン 60ml、乾燥ピリ
ジン 6mlの混合物を、窒素雰囲気下、12.5時間加熱還流
させた。放冷後、酢酸エチル、10%炭酸ナトリウム水溶
液を加えて撹拌し、不溶物を濾去した。有機層を分離
し、水／飽和食塩水[1:1(v/v)]、飽和食塩水の順に洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧溜去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘ
キサン／酢酸エチル／クロロホルム／メタノール系)で
精製した。得られた生成物をクロロホルム／n-ヘキサン
から再結晶して、淡黄色粉末状の標題化合物 3.53gを得
た。(収率；81%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.85(s,3 H)、3.92(d,
J=9.0Hz,2H)、7.47(dd,J=4.8,8.0Hz,1H)、7.57(d,J=9.0H
z,2H)、7.90(dd,J=1.6,8.0Hz,1H)、8.60(dd,J=1.6,4.8Hz,
1H).
【０５４４】(244-2) 6-(4-メトキシフェニル)-7,8-ジ
ヒドロピリド[2,3-c]ピリジン-8-オン
【化３７３】 2-シアノ-3-(4-メトキシフェニル)エチニルピリジン 3.
07g(13.1mmol)に、ポリリン酸 45gを加え、110〜120℃
で15分間撹拌した。放冷後、氷を加えて撹拌した。ここ
に酢酸エチルと炭酸ナトリウムを加えて、水層のpHを約
8に調整した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧溜去し、淡
褐色粉末 2.43gを得た。この淡褐色粉末に酢酸ナトリウ
ム 5.88gを加え、封管中、120℃で13時間撹拌した。放
冷後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を分
離し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製し
た。得られた生成物をクロロホルム／n-ヘキサンから再
沈殿し、淡褐色粉末状の標題化合物 0.71gを得た。(収
率；21%)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 3.83(s,3H)、6.83
(s,1H)、7.06(d,J=8.8Hz,2H)、7.67(dd,J=4.2,8.2Hz,1H)、
7.77(d,J=8.8Hz,2H)、8.11(dd,J=1.6,8.2Hz,1H)、8.72(d
d,J=1.6,4.2Hz,1H)、11.71(s,1H).
【０５４５】(244-3) 8-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-6-(4-メトキシフェニル)ピリド[2,3-c]ピリジン・塩酸
塩
【化３７４】 6-(4-メトキシフェニル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-c]ピ
リジン-8-オン 0.70g(2.77mmol)にオキシ塩化リン 20ml
を加え、1.5時間加熱還流させた。放冷後、過剰のオキ
シ塩化リンを減圧溜去した。残渣にN-エチルピペラジン
35mlを加え、窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。
放冷後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶
解し、10%炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順
に洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去し
た。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-
ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、淡褐色結晶の標
題化合物 0.98gを得た(収率；定量的)。これを常法によ
り塩酸塩とし、エタノール／ジイソプロピルエーテルか
ら再結晶して、標題化合物塩酸塩 0.98gを得た。 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3
H)、3.16-3.28(m,4H)、3.55-3.65(m,4H)、3.83(s,3H)、5.15
(br-d,2H)、7.07(d,J=9.0Hz,2H)、7.70(dd,J=4.2,8.4Hz,1
H)、7.85(s,1H)、8.14(d,J=9.0Hz,2H)、8.32(dd,J=1.6,8.4
Hz,1H)、8.83(dd,J=1.6,4.2Hz,1H)、10.73(br-s,1H). MS(FAB) m/z 349(M+H)+.
【０５４６】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(br-t,4H)、3.88(s,3H)、4.15(b
r-t,4H)、7.01(d,J=8.8Hz,2H)、7.42(s,1H)、7.44(dd,J=4.
0,8.0Hz,1H)、8.02(dd,J=1.6,8.0Hz,1H)、8.11(d,J=8.8H
z,2H)、8.75(dd,J=1.6,4.0Hz,1H).
【０５４７】実施例２４５ 8-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-6-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1,7-ナ
フチリジン・二塩酸塩の合成 (245-1) 6,8-ジブロモ-1,7-ナフチリジン
【化３７５】 Tetrahedron Letters,12,1233,1966.に従って合成した6
-アミノ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン(6.554g)に48%臭化
水素酸(55ml)を加え、氷冷下、亜硝酸ナトリウム(4.141
g) を少量ずつ加えて一晩撹拌した。反応混合物に5N水
酸化ナトリウムを加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサ
ン系)で精製して、黄橙色固体の標題化合物 2.856を得
た。(収率；34%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.70(1H,dd,J=8.4Hz,
4Hz)、8.12(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)、9.15(1H,dd,J=4Hz,1.
6Hz).
【０５４８】(245-2) 6-ブロモ-8-(1-エチルピペラジ
ン-4-イル)-1,7-ナフチリジン
【化３７６】 6,8-ジブロモ-1,7-ナフチリジン(3.464g)を1-エチルピ
ペラジン(10ml)に加え、100℃で15分間撹拌した。反応
混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機
層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣を(NH)シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキ
サン系)で精製して、黄橙色固体の標題化合物 3.780gを
得た。(収率；98%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.15(3H,t,J=7.2Hz)、
2.50(2H,q,J=7.2Hz)、2.67(4H,t,J=5Hz)、4.19(4H,t,J=5H
z)、7.14(1H,s)、7.45(1H,dd,J=8.4Hz,4Hz)、7.88(1H,dd,J
=8.4Hz,1.6Hz)、8.75(1H,dd,J=4Hz,1.6Hz).
【０５４９】(245-3) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-6-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1,7-ナフチリ
ジン・二塩酸塩
【化３７７】 実施例300と同様にして、6-ブロモ-8-(1-エチルピペラ
ジン-4-イル)-1,7-ナフチリジン(385mg)と酢酸4-トリブ
チルスタンニルフェノキシエチルエステル(684mg) か
ら、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 374mgを得た。(収
率；67%) 塩酸塩: 融点； 137-143℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.29(3H,t,J=7.2H
z)、3.10-3.26(4H,m)、3.57-3.65(4H.m)、3.73(2H,t,J=5H
z)、4.04(2H,t,J=4Hz)、5.09-5.12(2H,m)、7.05(2H,d,J=8.
8Hz)、7.68(1H,dd,J=8.4Hz,4.4Hz)、7.83(1H,s)、8.11(2H,
d,J=8.8Hz)、8.30(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)、8.81(1H,dd,J=
4.4Hz,1.6Hz)、11.05-11.15(1H,br-s). ESI-Mass； 379(MH+).
【０５５０】実施例２４６ 8-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-6-{4-[(S)-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル}-
1,7-ナフチリジン・二塩酸塩の合成
【化３７８】 実施例300と同様にして、6-ブロモ-8-(1-エチルピペラ
ジン-4-イル)-1,7-ナフチリジン(418mg)と酢酸2-(4-ト
リブチルスタンニルフェノキシ)-(S)-1-メチルエチルエ
ステル(1.136mg) から、薄黄色アモルファス状の標題化
合物塩酸塩 459mgを得た。(収率；77%) 塩酸塩: 融点； 136-140℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.16(3H,d,J=6.4H
z)、1.29(3H,t,J=7.2Hz)、3.16(1H,q,J=7.2Hz)、3.18(1H,
q,J=7.2Hz)、3.20(1H,t,J=10.8Hz)、3.23(1H,t,J=10.8H
z)、3.58(2H,t,J=13.6Hz)、3.62(1H,q,J=10.8Hz)、3.82-3.
91(2H,m)、3.93-4.00(1H,m)、5.11(2H,d,J=13.6Hz)、7.05
(2H,d,J=8.8Hz)、7.68(1H,dd,J=8.4Hz,4.4Hz)、7.83(1H,
s)、8.11(2H,d,J=8.8Hz)、8.30(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)、8.
81(1H,dd,4.4Hz,1.6Hz)、10.85-10.95(1H,br-s). ESI-Mass； 393(MH+).
【０５５１】実施例２４７ 8-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-6-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]-1,7-ナ
フチリジン・二塩酸塩の合成
【化３７９】 実施例167-2と同様にして、4-[3-(t-ブチルジメチルシ
リルオキシ)プロピル]-1-ブロモベンゼン(2.035g)と6-
ブロモ-8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-1,7-ナフチリ
ジン(418mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノ
ール／イソプロピルエーテルから再結晶) 352mgを得
た。(収率；62%) 塩酸塩: 融点； 119-122℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.29(3H,t,J=7.2H
z)、1.70-1.78(2H,m)、2.66(2H,t,J=7.6Hz)、3.16(1H,q,J=
7.2Hz)、3.18(1H,q,J=7.2Hz)、3.20(1H,t,J=12.4Hz)、3.23
(1H,t,J=12.4Hz)、3.43(2H,t,J=6.4Hz)、3.56(2H,t,J=13.
6Hz)、3.62(2H,d,J=12.4hz)、7.31(2H,d,J=8.8Hz)、7.70(1
H,dd,J=8.4Hz,4Hz)、7.89(1H,s)、8.08(2H,d,J=8.8Hz)、8.
33(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)、8.83(1H,dd,J=4Hz,1.6Hz)、1
0.65-10-75(1H,br-s). ESI-Mass； 377(MH+).
【０５５２】実施例２４８ 8-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-6-[4-(3-ヒドロキシブチル)フェニル]-1,7-ナフ
チリジン ・二塩酸塩の合成
【化３８０】 実施例161-3と同様にして、4-[3-(t-ブチルジメチルシ
リルオキシ)ブチル]-1-ブロモベンゼン(2.237g)と6-ブ
ロモ-8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-1,7-ナフチリジ
ン(418mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノー
ル／イソプロピルエーテルから再結晶) 346mgを得た。
(収率；54%) 塩酸塩: 融点； 118-121℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.08(3H,d,J=6.4H
z)、1.29(3H,t,J=7.2Hz)、1.60-1.67(2H,m)、2.58-2.75(2
H,m)、3.15(1H,q,J=7.2Hz)、3.17(1H,q,J=7.2Hz)、3.19(1
H,t,J=10.8Hz)、3.22(1H,t,J=10.8Hz)、3.55-3.64(5H,m)、
5.13(2H,d,J=13.6Hz)、7.31(2H,d,J=8.8Hz)、7.70(1H,dd,
J=8.4Hz,4.4Hz)、7.88(1H,s)、8.07(2H,d,J=8.8Hz)、8.33
(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)、8.83(1H,dd,J=4.4Hz,1.6Hz)、1
1.00-11.10(1H,br-s). ESI-Mass； 391(MH+).
【０５５３】実施例２４９ 8-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-6-[4-(3-ヒドロキシ-1-フルオロプロピル)フェニ
ル]-1,7-ナフチリジン・二塩酸塩の合成
【化３８１】 実施例27と同様にして、6-ブロモ-8-(1-エチルピペラジ
ン-4-イル)-1,7-ナフチリジン(321mg)から、吸湿性黄色
結晶の標題化合物塩酸塩 135mgを得た。(収率；30%) 塩酸塩: 融点； 123-125℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.29(3H,t,J=7.2H
z)、1.70-2.20(2H,m)、3.13-3.27(4H,m)、3.45-3.65(5H,
m)、5.15(2H,d,J=13.6Hz)、5.65(1H,ddd,J=48Hz,9.2Hz,4H
z)、7.50(2H,d,J=8.8Hz)、7.72(1H,dd,J=8.2Hz,4.4Hz)、7.
96(1H,s)、8.20(2H,d,J=8.8Hz)、8.35(1H,dd,J=8.2Hz,1.6
Hz)、8.86(1H,dd,J=4.4Hz,1.6Hz)、10.75-10.85(1H,br-
s). ESI-Mass； 395(MH+).
【０５５４】実施例２５０ 8-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニ
ル]-1,7-ナフチリジン・二塩酸塩の合成 (250-1) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[(4-エト
キシカルボニルメトキシ)フェニル]1,7-ナフチリジン
【化３８２】 実施例161-3と同様にして、6-ブロモ-8-(1-エチルピペ
ラジン-4-イル)-1,7-ナフチリジン(403mg)と2-(4-トリ
ブチルスタンニルフェノキシ)酢酸エチル(1.374g)か
ら、黄色油状の標題化合物 362mgを得た。(収率；72%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(3H,t,J=7.2Hz)、
1.32(3H,t,J=7.2Hz)、2.53(2H,q,J=7.2Hz)、2.74(4H,t,J=
5Hz)、4.15(4H,t,J=5Hz)、4.29(2H,q,J=7.2Hz)、4.68(2H,
s)、7.01(2H,d,J=8.8Hz)、7.42(1H,s)、7.44(1H,dd,J=8.4H
z,4Hz)、8.01(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)、8.75(1H,dd,J=4Hz,
1.6Hz).
【０５５５】(250-2) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-
1,7-ナフチリジン・二塩酸塩
【化３８３】 実施例260と同様にして、8-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-6-[(4-エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]-1,7
-ナフチリジン(362mg)と3Mメチルマグネシウムブロマイ
ド／エーテル溶液(1.5ml)から、黄色固体の標題化合物
塩酸塩 348mgを得た。(収率；75%) 塩酸塩: 融点； 127-132℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.21(6H,s)、1.30
(3H,t,J=7.2Hz)、3.15(1H,q,J=7.2Hz)、3.17(1H,q,J=7.2H
z)、3.18(1H,t,J=12Hz)、3.22(1H,t,J=12Hz)、3.60(2H,t,J
=14.4Hz)、3.61(2H,d,J=12Hz)、3.77(2H,s)、5.10(2H,d,J=
14.4Hz)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.68(1H,dd,J=8.4Hz,4H
z)、7.83(1H,s)、8.11(2H,d,J=8.8Hz)、8.30(1H,dd,J=8.4H
z,1.6Hz)、8.81(1H,dd,J=4Hz,1.6Hz)、11.05-11.15(1H,br
-s). ESI-Mass； 407(MH+).
【０５５６】実施例２５１ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(4-メトキシフェニル)-2,6-ナフチリジン・二塩
酸塩の合成 (251-1) 3-ブロモ-4-ピリジンカルボキシアルデヒド
【化３８４】 3-ブロモピリジン(1.582g)をテトラヒドロフラン(20ml)
に溶解し、窒素雰囲気下、-70℃で1.5Mリチウムジイソ
プロピルアミド／シクロヘキサン溶液(7.3ml)を加えて5
分間撹拌した。続いて4-ホルミルモルホリン(3ml)を加
えて20分撹拌した後、室温でさらに30分間撹拌した。反
応混合物に飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル／ヘキサン系)で精製して、無色固体の標題化合物 74
9mgを得た。(収率；40%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.70(1H,d,J=4.6Hz)、
8.91(1H,s)、10.36(1H,s).
【０５５７】(251-2) 3-(4-メトキシフェニルエチニ
ル)-4-ピリジンカルボキシアルデヒド
【化３８５】 実施例177と同様に、3-ブロモ-4-ピリジンカルボキシア
ルデヒド(4.755g)と4-メトキシフェニルアセチレン(3.7
42g)から、薄黄色固体の標題化合物 4.965gを得た。(収
率；82%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.86(3H,s)、6.93(2H,
d,J=8.8Hz)、7.70(1H,dd,J=5.2Hz,0.8Hz)、8.70(1H,dd,J=
5.2Hz,0.8Hz)、8.94(1H,d,J=0.8Hz)、10.62(1H,s).
【０５５８】(251-3) 3-(4-メトキシフェニルエチニ
ル)-4-ピリジンアルドキシム
【化３８６】 3-(4-メトキシフェニルエチニル)-4-ピリジンカルボキ
シアルデヒド(4.965g)をエタノール(70ml)に溶解し、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩(2.179g)と酢酸ナトリウム(3.4
29g)／水(18ml)溶液を加え、70℃で一晩撹拌した。放冷
後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルと水に分配し
た。有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン系)で精製して、黄色固体の標題化合物 4.724gを
得た。(収率；96%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.85(3H,s)、6.92(2H,
d,J=8.8Hz)、7.51(2H,d,J=8.8Hz)、7.73(1H,dd,J=5.2Hz,
0.8Hz)、7.97(1H,s)、8.50(1H,dd,J=5.2Hz,0.8Hz)、8.62(1
H,s)、8.78(1H,d,J=0.8Hz).
【０５５９】(251-4) 3-(4-メトキシフェニル)-2,6-ナ
フチリジン-2-オキシド
【化３８７】 3-(4-メトキシフェニルエチニル)-4-ピリジンアルドキ
シム(4.724g)をエタノール(100ml)に溶解し、炭酸カリ
ウム(2.768g)／水(30ml)溶液を加えて、70℃で50分間撹
拌した。放冷後、不溶物を濾取し、水およびエタノール
で洗浄し、暗緑色固体の標題化合物 3.757gを得た。(収
率；75%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.89(3H,s)、7.04(2H,
d,J=8.8Hz)、7.50(1H,dd,J=6.2Hz,0.8Hz)、7.77(2H,d,J=
8.8Hz)、7.88(1H,s)、8.61(1H,d,J=6.2Hz)、8.85(1H,s)、8.
78(1H,d,J=0.8Hz).
【０５６０】(251-5) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-(4-メトキシフェニル)-2,6-ナフチリジン・二塩酸塩
【化３８８】 3-(4-メトキシフェニル)-2,6-ナフチリジン-2-オキシド
(234mg)をオキシ塩化リン(6ml)に加え、110℃で20分間
加熱撹拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮した。残渣に
1-エチルピペラジン(20ml)を加え、160℃で45分間加熱
撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル
と水に分配した。有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃
縮し、(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル／ヘキサン系)で精製した。次いでこれを常法に
より塩酸塩とし、エタノール／イソプロピルエーテルか
ら再結晶して、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 91mgを得
た。(収率；22%) 塩酸塩： 融点； 157-160℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2H
z)、3.19(1H,q,J=7.2Hz)、3.21(1H,q,J=7.2Hz)、3.29(1H,
t,J=10.3Hz)、3.32(1H,t,J=10.3Hz)、3.59(2H,d,J=10.3H
z)、3.61(2H,t,J=12.8Hz)、4.09(2H,d,J=12.8Hz)、7.09(2
H,d,J=8.8Hz)、8.10(1H,d,J=6Hz)、8.16(2H,d,J=8.8Hz)、
8.19(1H,s)、8.61(1H,d,J=6Hz)、9.49(1H,s)、11.20(1H,br
-s). ESI-Mass； 349(MH+).
【０５６１】実施例２５２ 5-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン・二塩
酸塩の合成 (252-1) 2-メチル-N-メチルニコチンアミド
【化３８９】 2-メチルニコチン酸エチルエステル(24.2g)に、40%メチ
ルアミンのメタノール溶液(150ml)加え、封管中、50℃
で一晩加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、薄黄色固体
の標題化合物 20.781gを得た。(収率；95%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.27(3H,s)、4.08(3H,
s)、7.48(1H,dd,J=7.8Hz,4.8Hz)、8.16(1H,dd,J=7.8Hz,1.
6Hz)、8.87(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz).
【０５６２】(252-2) 2-[2-(4-メトキシフェニル)-2-
ヒドロキシエテニル]-N-メチルニコチンアミド
【化３９０】 2-メチル-N-メチルニコチンアミド(4.505g)をテトラヒ
ドロフラン(150ml)に溶解し、窒素雰囲気下、-30〜-20
℃で1.5Mリチウムジイソプロピルアミドのシクロヘキサ
ン溶液(40ml)を滴下し、50分撹拌した。-78℃に冷却
後、4-メトキシベンゾニトリル(3.995g)／テトラヒドロ
フラン溶液(20ml)を滴下した。そのまま1時間撹拌した
後、冷浴を取り除き一晩撹拌した。飽和塩化アンモニア
水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥(MgS
O4)、減圧濃縮し、残渣に少量の酢酸エチルを加え、不
溶物を濾取して、黄色固体の標題化合物 5.395gを得
た。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 2.75(3H,d,J=4.8H
z)、3.79(3H,s)、5.62(1H,s)、6.90(1H,dd,J=7.6Hz,4.8H
z)、7.01(2H,d,J=8.8Hz)、7.52(2H,d,J=8.8Hz)、7.53(1H,d
d,J=7.6Hz,2Hz)、8.27(1H,q,J=4.8Hz)、8.42(1H,dd,J=4.8
Hz,2Hz).
【０５６３】(252-3) 7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナ
フチリジン-5-(6H)-オン
【化３９１】 2-[2-(4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエテニル]-N-
メチルニコチンアミド(2.509g)を、29%アンモニア水(10
0ml)とジオキサン(50ml)に加え、封管中、170℃で一晩
加熱した。放冷後、不溶物を濾取して、暗緑色固体の標
題化合物 1.694gを得た。(収率；73%)1 H-NMR(400MHz, DMSO-d６)； δ(ppm) 3.83(3H,s)、6.87
(1H,s)、7.07(2H,d,J=8.8Hz)、7.46(1H,dd,J=8Hz,4Hz)、7.
81(2H,d,J=8.8Hz)、8.45(2H,d,J=8.8Hz)、8.45(1H,dd,J=8
Hz,1.6Hz)、8.91(1H,dd,J=4.4Hz,1.6Hz).
【０５６４】(252-4) 5-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン・二塩酸塩
【化３９２】 7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-(6H)-オ
ン(1.505g)に、オキシ塩化リン(10ml)を加え、100℃で6
時間加熱撹拌した。放冷後、反応混合物を減圧濃縮し、
1-エチルピペラジン(10ml)を加えて、150℃で一晩加熱
撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製
し、次いでこれを常法により塩酸塩とし、エタノール／
イソプロピルエーテルから再結晶して、黄色結晶の標題
化合物塩酸塩 1.974gを得た。(収率；78%) 塩酸塩: 融点； 242-245℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2H
z)、3.14-3.35(4H,m)、3.54-3.68(4H,m)、3.82(3H,s)、4.08
(2H,d,J=14Hz)、7.08(2H,d,J=8.8Hz)、7.66(1H,dd,J=8.4H
z,4.2Hz)、8.00(1H,s)、8.17(2H,d,J=8.8Hz)、8.71(1H,dd,
J=8.4Hz,1.6Hz)、9.09(1H,dd,J=4.2Hz,1.6Hz)、11.28(1H,
br-s). ESI-Mass； 349(MH+).
【０５６５】実施例２５３ 5-[4-(2-ヒドロキシエトキ
シ)フェニル]-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ
[2,3-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化３９３】 実施例18と同様に処理して得た、7-クロロ-5-(4-メトキ
シメトキシフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン(432mg)とN
-メチルピペラジン(8ml)から油状物(794mg)を得た。こ
れに5N塩酸／エタノール(6ml)を加え、3時間加熱還流し
た。反応液を冷却後、5N水酸化ナトリウム水溶液で中和
し、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、乾燥、減
圧濃縮して、5-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(4-メチルピ
ペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン(433mg)を得
た。このジメチルホルムアミド溶液(6ml)に、60%水素化
ナトリウム(212mg)と2-ブロモエトキシ t-ブチルジメチ
ルシラン(1.7ml)を加え、80℃にて3時間反応させた。反
応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾
燥、減圧濃縮した後、残渣にテトラヒドロフラン溶液(1
0ml)と1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオライド／テ
トラヒドロフラン溶液(10ml)を加え、室温で30分間攪拌
した。この反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層
を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し
て、黄色油状物 210mgを得た(収率；43%)。これを常法
により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得
た。 塩酸塩: 融点； 141-143℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 2.83(d,J=4.8Hz,3
H)、3.14-3.29(m,2H)、3.49-3.58(m,4H)、3.75(t,J=4.8Hz,
2H)、4.05(t,J=4.8Hz,2H)、4.40(d,J=14.0Hz,2H)、7.05(d,
J=8.8Hz,2H)、7.54(d,J=5.6Hz,1H)、7.97(s,1H)、8.06(d,J
=5.6Hz,1H)、8.08(d,J=8.8Hz,2H). MS(FAB) m/z 370(M+H)+.
【０５６６】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.39(s,3H)、2.65(t,J
=4.8Hz,4H)、3.83(t,J=4.8Hz,4H)、3.99(t,J=4.4Hz,2H)、
4.15(t,J=4.4Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.33(d,J=5.6
Hz,1H)、7.55(d,J=5.6Hz,1H)、7.62(s,1H)、8.05(d,J=8.8H
z,2H).
【０５６７】実施例２５４ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-[4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニル]チエノ
[2,3-c]ピリジン・二塩酸塩の合成
【化３９４】 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-(4-ペンタノイルフ
ェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン(206mg)をテトラヒドロ
フラン(12ml)に溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリ
チウム(20mg)を加えて15分間撹拌した。反応混合物に、
水(20ml) 、5N水酸化ナトリウム(20ml)、水(60ml)を順
次加え、不溶物をセライト濾過し、減圧濃縮した。残渣
を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル／ヘキサン系)で精製した。次いでこれを常法により
塩酸塩とし、黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 1
96mgを得た。(収率；80%) 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.83(3H,t,J=7H
z)、1.08-1.30(4H,m)、1.29(3H,t,J=7.2Hz)、1.52-1.68(2
H,m)、3.12-3.22(4H,m)、3.54-3.63(4H,m)、4.40(2H,d,J=1
4Hz)、4.54(1H,t,J=6.4Hz)、7.40(2H,d,J=8Hz)、7.55(1H,
d,J=5.4Hz)、8.00(1H,s)、8.05(2H,d,J=8Hz)、8.06(1H,d,J
=5.4Hz)、11.10-11.20(1H,br-s). ESI-Mass； 410(MH+).
【０５６８】実施例２５５ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-[4-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]
チエノ[2,3-c]ピリジン・二塩酸塩の合成
【化３９５】 実施例254と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-5-(4-イソペンタノイルフェニル)チエノ[2,3-c]ピ
リジン(212mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物
塩酸塩 149mgを得た。(収率；60%) 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.89(3H,d,J=6.4H
z)、0.90(3H,d,J=6.4Hz)、1.29(3H,t,J=7.2Hz)、1.32-1.40
(1H,m)、1.53-1.70(2H,m)、3.13-3.22(4H,m)、3.54-3.63(4
H,m)、4.40(2H,d,J=14Hz)、4.60(1H,dd,J=8.6Hz,5Hz)、7.4
1(2H,d,J=8.4Hz)、7.55(1H,d,J=5.4Hz)、8.00(1H,s)、8.05
(2H,d,J=8.4Hz)、8.06(1H,d,J=5.4Hz)、11.10-11.20(1H,b
r-s). ESI-Mass； 410(MH+).
【０５６９】実施例２５６ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-[4-(3-ヒドロキシ-1-フルオロプロピル)フェニ
ル]チエノ[2,3-c]ピリジン・二塩酸塩の合成
【化３９６】 実施例27と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(330mg)から、吸湿
性黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 101mgを得
た。(収率；20%)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.29(3H,t,J=7.2H
z)、1.65-2.20(2H,m)、3.10-3.24(4H,m)、3.30-3.65(6H,
m)、4.42(2H,d,J=13.6Hz)、5.70(1H,ddd,J=48Hz,9.2Hz,4H
z)、7.48(2H,d,J=8.8Hz)、7.56(1H,d,J=5.6Hz)、8.05(1H,
s)、8.08(1H,d,J=5.6Hz)、8.15(2H,d,J=8.8Hz)、11.05-11.
15(1H,br-s). ESI-Mass； 400(MH+).
【０５７０】実施例２５７ 5-[4-(3-ヒドロキシプロピ
ル)-3-クロロフェニル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)チエノ[2,3-c]ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化３９７】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-(3-アセトキシプロピル)-3-クロロベンゼン(948mg)お
よび5-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ
[2,3-c]ピリジン(243mg)から油状物を得た。これに、氷
冷下、テトラヒドロフラン(10ml)と1.0M水素化アルニウ
ムリチウム／テトラヒドロフラン溶液(0.8ml)を加え、
氷冷下で、1時間反応させた。その後、水(0.03ml)、5N
水酸化ナトリウム水溶液(0.03ml)、水(0.09ml)を順次加
え、室温にて1時間撹拌した。残渣を濾過し、酢酸エチ
ルで洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状物を得
た。次いでこれを常法によりシュウ酸塩とし、白色結晶
の標題化合物シュウ酸塩 205mgを得た。(収率；60%) シュウ酸塩: 融点； 114-116℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.22(t,J=7.2Hz,3
H)、1.76(t,J=7.6Hz,2H)、2.78(t,J=7.6Hz,2H)、2.99(q,J=
7.2Hz,2H)、3.20(br,4H)、3.48(t,J=7.6Hz,2H)、3.89(br,4
H)、7.44(d,J=8.0Hz,1H)、7.55(d,J=5.2Hz,1H)、8.02(d,J=
8.0Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.08(d,J=5.2Hz,1H)、8.14(s,1
H). MS(FAB) m/z 416(M+H)+.
【０５７１】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
1.91-1.98(m,2H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.69(t,J=4.8Hz,
4H)、2.88(t,J=7.6Hz,2H)、3.73(t,J=7.6Hz,2H)、3.85(t,J
=4.8Hz,4H)、7.31(d,J=8.0Hz,1H)、7.34(d,J=5.6Hz,1H)、
7.58(d,J=5.6Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.90(dd,J=8.0,2.0Hz,
1H)、8.09(d,J=2.0Hz,1H).
【０５７２】実施例２５８ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ
[2,3-c]ピリジン・二塩酸塩の合成 (258-1) 酢酸3-ブロモフェノキシエチルエステル
【化３９８】 実施例300-2と同様にして、3-ブロモフェノール(10.062
g)と酢酸2-ブロモエチルエステル(24.4g)から、無色油
状の標題化合物 11.213gを得た。(収率；74%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.10(3H,s)、4.15(2H,
t,J=4.6Hz)、4.41(2H,t,J=4.6Hz)、6.85(1H,ddd,J=8Hz,2.
4Hz,1.2Hz)、7.07-7.12(2H,m)、7.15(1H,t,J=8Hz).
【０５７３】(258-2) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-5-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]
ピリジン・二塩酸塩
【化３９９】 実施例161-1と同様にして、酢酸3-ブロモフェノキシエ
チルエステル(3.454g)とビス(トリブチルチン)(5.1ml)
から、無色油状の酢酸3-トリブチルスタンニルフェノキ
シエチルエステル 2.255gを得た。この一部(394mg)と7-
(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]
ピリジン(137mg)を、実施例300-4と同様に処理して、薄
黄色結晶の標題化合物塩酸塩 34mgを得た。(収率；18%) 塩酸塩: 融点； 132-135℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.29(3H,t,J=7.2H
z)、3.13-3.22(4H,m)、3.58(2H,t,J=14.4Hz)、3.62(2H,d,J
=11.2Hz)、3.74(2H,t,J=5.2Hz)、4.07(2H,t,J=5.2Hz)、4.4
0(2H,d,J=14.4Hz)、6.97(1H,ddd,J=8Hz,2.6Hz,1.6Hz)、7.
37(1H,t,J=8Hz)、7.55(1H,d,J=5.6Hz)、7.68(1H,dd,J=2.6
Hz,1Hz)、7.69(1H,ddd,J=8Hz,1.6Hz,1Hz)、8.05(1H,s)、8.
06(1H,d,J=5.6Hz)、11.15-11.25(1H,br-s). FAB-Mass； 384(MH+).
【０５７４】実施例２５９ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ
[2,3-c]ピリジン・塩酸塩の合成 (259-1) 3-ブロモ-2-チオフェンカルボキサルデヒド
【化４００】 3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチルエステル(23.5
g)をザンドマイヤー法で3-ブロモ-2-チオフェンカルボ
ン酸メチルエステル(20.8g)とし、得られたエステルを
水素化アルミニウムリチウム(2.8g)で還元した。続いて
活性二酸化マンガン(30.0g)で酸化して、標題化合物 1
4.5gを得た。
【０５７５】(259-2) 1-[(1,3-ジオキソラン-2-イル)
メチルオキシ]-4-ヨードベンゼン
【化４０１】 65%水素化ナトリウム(9.3g)／ジメチルホルムアミド(10
0ml)懸濁液を氷冷し、4-ヨードフェノール(50.5g)／ジ
メチルホルムアミド(200ml)溶液を加え、3時間撹拌し
た。この混合溶液に(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル
ブロミド(46.0g)を加え、60℃で1日反応させた。反応液
を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食
塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留去し
た。残渣をNHシリカゲルカラムクロマト(クロロホルム)
で精製し、さらに酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し
て、淡黄色プリズム状の標題化合物 32.7gを得た。
【０５７６】(259-3) 1-[(1,3-ジオキソラン-2-イル)
メチルオキシ]-4-エチニルベンゼン
【化４０２】 1-[(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルオキシ]-4-ヨード
ベンゼン(36.3g)と、トリメチルシリルアセチレン(50.0
g)を、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリ
ド(2.50g)、ヨウ化第一銅(1.25g)の存在下、トリエチル
アミン(140ml)、ピリジン(70ml)中で、60℃で2時間反応
させた。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水
洗、乾燥、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、2N水
酸化ナトリウムで処理して標題化合物 20.1gを得た。
【０５７７】(259-4) 3-[2-(4-メトキシフェニル)エチ
ニル]-2-チオフェンカルボキシアルデヒド
【化４０３】 3-ブロモ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(7.5g)と1
-[(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルオキシ]-4-エチニ
ルベンゼン(7.8g)を、ジメチルホルムアミド(25ml)中、
ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(0.4
8g)、ヨウ化第一銅(0.13g)、トリエチルアミン(25ml)の
存在下、60℃で12時間反応させた。反応液を減圧濃縮
し、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の標題化
合物 7.2gを得た。
【０５７８】(259-5) 5-(4-メトキシフェニル)チエノ
[2,3-c]ピリジン-6-オキシド
【化４０４】 3-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-2-チオフェンカ
ルボキシアルデヒド(7.2g)と、ヒドロキシルアミン・塩
酸塩(2.4g)、酢酸ナトリウム(3.3g)を、エタノール(100
ml)中、60℃で2時間反応させた後、濃縮した。残渣に炭
酸カリウム(3.0g)、水(10ml)、1-ブタノール(50ml)を加
え、100℃で3日反応させた。反応液を減圧濃縮し、塩化
メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、白色アモル
ファス状の標題化合物 3.04gを得た。
【０５７９】(259-6) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-5-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン
【化４０５】 5-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-6-オキ
シド(3.0g)を、オキシ塩化リン(15ml)と100℃で3時間反
応させた。反応混合物を氷水に注ぎ、炭酸ナトリウムで
中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄、乾燥した。抽出液をシリカゲルを通してろ過
し、カラムを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を合わせて濃縮
した。得られた7-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)チエ
ノ[2,3-c]ピリジン(2.1g)を、N-エチルピペラジン(5ml)
とジメチルスルホキシド(20ml)中、炭酸カリウム(5.0g)
を加えて100℃で1日反応させた。反応液を減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メ
タノール系)で精製して、淡褐色油状の標題化合物 0.93
gを得た。
【０５８０】(259-7) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-5-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン
【化４０６】 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェニ
ル)チエノ[2,3-c]ピリジン(0.43g)を、48%臭化水素酸(1
0ml)と120℃で2時間反応させた。反応液を冷却した後、
5N水酸化ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出し
た。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、得られた淡褐色固体
をヘキサン／酸エチル(20:1)で洗浄し、標題化合物 0.1
3gを得た。
【０５８１】(259-8) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-5-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]
ピリジン
【化４０７】 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェ
ニル)チエノ[2,3-c]ピリジン(130mg)／ジメチルホルム
アミド(10ml)溶液に、60%水素化ナトリウム(23mg)を室
温で加えた。水素の発生が終了した後、ジメチル-(t-ブ
チル)シリルオキシエチルブロミド(100mg)を加え、室温
で12時間反応させた。反応液に酢酸エチルと塩化アンモ
ニウム水を加え、有機層を分離、水洗、乾燥、濃縮し
た。残渣にエタノール(20ml)と2N塩酸水(10ml)を加え、
50℃で30分反応させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
と水に分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル)で精製して淡黄色油状の標題
化合物 73mgを得た。これを常法に従って塩酸塩とし、
黄色粉末状の標題化合物 77mgを得た。 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.28 (t,J=7.2Hz,
3 H)、3.14-3.25(m,4H)、3.54(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、
3.73(m,2H)、3.90-4.18(m,2H)、4.41(br-d,2H)、7.03(d,J=
8.4Hz,2H)、7.54(d,J=5.6Hz,1H)、7.97(s,1H)、8.03-8.10
(m,2H). 融点； 135-136℃ MS(FAB) m/z 384(M+H)+.
【０５８２】実施例２６０ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニ
ル]チエノ[2,3-c]ピリジン・二塩酸塩の合成 (260-1) (4-ブロモフェノキシ)酢酸エチルエステル
【化４０８】 実施例300-2と同様にして、2-ブロモフェノール(30.121
g)とブロモ酢酸エチルエステル(40.304g)から、無色固
体の標題化合物 41.938gを得た。(収率；92%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2Hz)、
4.27(2H,q,J=7.2Hz)、4.59(2H,s)、6.80(2H,d,J=8.8Hz)、
7.39(2H,d,J=8.8Hz).
【０５８３】(260-2) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-5-[(4-エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]チエノ
[2,3-c]ピリジン
【化４０９】 実施例161-2と同様にして、(4-ブロモフェノキシ)酢酸
エチルエステル(9.069g)とビス(トリブチルチン)(18ml)
から、(4-トリブチルスタンニルフェノキシ)酢酸エチル
エステルを無色油状物(5.594g)として得た。これと7-(1
-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピ
リジン(368mg)を実施例161-3と同様に処理して、無色油
状の標題化合物 339mgを得た。(収率；73%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(3H,t,J=7.2Hz)、
1.31(3H,t,J=7.2Hz)、2.51(2H,q,J=7.2Hz)、2.68(4H,t,J=
5Hz)、3.84(4H,t,J=5Hz)、4.29(2H,q,J=7.2Hz)、4.70(2H,
s)、6.99(2H,d,J=8.8Hz)、7.32(1H,d,J=5.2Hz)、7.54(1H,
d,J=5.2Hz)、7.60(1H,s)、8.05(2H,d,J=8.8Hz).
【０５８４】(260-3) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-5-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]チ
エノ[2,3-c]ピリジン・二塩酸塩
【化４１０】 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[(4-エトキシカルボ
ニルメトキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン(339mg)
をテトラヒドロフラン(12ml)に溶解し、氷冷下、3Mメチ
ルマグネシウムブロマイド／エーテル溶液(1.3ml)を加
えて1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニア
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥
(MgSO4)、減圧濃縮し、(NH)シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。次い
でこれを常法により塩酸塩とし、エタノール／イソプロ
ピルエーテルから再結晶して、薄黄色固体の標題化合物
塩酸塩 326mgを得た。(収率；88%) 塩酸塩: 融点； 137-139℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.21(6H.s)、1.29
(3H,t,J=7.2Hz)、3.13-3.23(4H,m)、3.53(2H,t,J=13.6H
z)、3.63(2H,d,J=11.6Hz)、3.76(2H,s)、4.39(2H,d,J=13.6
Hz)、7.03(2H,d,J=8.8Hz)、7.52(1H,d,J=5.6Hz)、7.95(1H,
s)、8.04(1H,d,J=5.6Hz)、8.06(2H,d,J=8.8Hz)、10.90(1H,
br-s). FAB-Mass ； 412(MH+).
【０５８５】実施例２６１ 5-[3-(3-ヒドロキシプロピ
ル)-4-メトキシフェニル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)チエノ[2,3-c]ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化４１１】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
3-(3-アセトキシプロピル)-4-メトキシベンゼン(2.57g)
および5-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ
[2,3-c]ピリジン(1.7g)から油状物を得た。これにメタ
ノール(9ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、
1時間加熱還流させた。反応液を酢酸エチルと水に分配
し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精
製して、無色油状物 188mgを得た(収率；64%)。これを
常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白
色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 98-102℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.21(t,J=7.2Hz,3
H)、1.65-1.78(m,4H)、2.66(t,J=7.2Hz,2H)、2.97(q,J=7.2
Hz,2H)、3.72(br,4H)、3.46(t,J=6.8Hz,2H)、3.59-3.62(m,
2H)、3.84(s,3H)、7.05(d,J=8.4Hz,1H)、7.53(d,J=5.2Hz,1
H)、7.89(br,1H)、7.92(s,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,1H)、8.03
(d,J=5.2Hz,1H). MS(FAB) m/z 412(M+H)+.
【０５８６】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.6Hz,3H)、
1.88-1.94(m,2H)、2.51(q,J=7.6Hz,2H)、2.69(t,J=4.8Hz,
4H)、2.81(t,J=7.2Hz,2H)、3.65(t,J=6.0Hz,2H)、3.84(t,J
=4.8Hz,4H)、3.88(s,3H)、6.94(d,J=8.8Hz,1H)、7.32(d,J=
5.6Hz,1H)、7.54(d,J=5.6Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.87(d,J=
2.4Hz,1H)、7.94(dd,J=8.8,2.0Hz,1H).
【０５８７】実施例２６２ 5-[4-(3-ヒドロキシプロピ
ル)-3-シアノフェニル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)チエノ[2,3-c]ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化４１２】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-(3-アセトキシプロピル)-3-シアノベンゼン(610mg)お
よび5-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ
[2,3-c]ピリジン(164mg)から黄色油状物を得た。これに
THF(5ml)、四塩化炭素(5ml)とトリフェニルホスフィン
(630mg)を加え、60℃で2時間反応させた。反応液を酢酸
エチルと水に分配し、有機層から2N塩酸で抽出した。水
層を2N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチル
で逆抽出した。有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残
渣にメタノール(10ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(1m
l)を加え、50℃で30分間反応させた。反応溶液を酢酸エ
チルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、
減圧濃縮した後、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状物
75mgを得た(収率；38%)。これを常法によりシュウ酸塩
とし、標題化合物シュウ酸の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 132-134℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23(t,J=7.2Hz,3
H)、1.76-1.84(m,2H)、2.88(t,J=7.6Hz,2H)、3.06(q,J=7.2
Hz,2H)、3.27(br,4H)、3.48(t,J=5.2Hz,2H)、3.92(br,4H)、
7.56(d,J=5.6Hz,1H)、7.60(d,J=8.4Hz,1H)、8.10(d,J=5.6
Hz,1H)、8.13(s,1H)、8.38(dd,J=8.4,1.6Hz,1H)、8.49(d,J
=1.6Hz,1H). MS(FAB) m/z 407(M+H)+.
【０５８８】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.6Hz,3H)、
1.95-2.05(m,2H)、2.53(q,J=7.6Hz,2H)、2.70(t,J=4.8Hz,
4H)、3.00(t,J=7.6Hz,2H)、3.75(t,J=6.4Hz,2H)、3.87(t,J
=4.8Hz,4H)、7.37(d,J=5.6Hz,1H)、7.43(d,J=8.0Hz,1H)、
7.61(d,J=5.6Hz,1H)、7.65(s,1H)、8.22(dd,J=8.0,2.0Hz,
1H)、8.37(d,J=2.0Hz,1H).
【０５８９】実施例２６３ 5-[2-(4-モルホリニル)ピ
リジン-5-イル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ
[2,3-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化４１３】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-
2-(4-モルホリニル)ピリジン(756mg)および5-ブロモ-7-
(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン(2
00mg)から油状物 209mgを得た(収率；83%)。これを常法
によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結
晶を得た。 塩酸塩: 融点； 182-185℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、3.15-3.27(m,4H)、3.58-3.66(m,4H)、3.76-3.79(m,8
H)、4.44(d,J=14.0Hz,2H)、7.45(d,J=9.6Hz,1H)、7.56(d,J
=5.6Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.13(d,J=5.6Hz,1H)、8.67(d,J=
9.6Hz,1H)、8.69(s,1H). MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０５９０】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.6Hz,3H)、
2.51(q,J=7.6Hz,2H)、2.68(t,J=5.2Hz,4H)、3.58(t,J=5.2
Hz,4H)、3.85(t,J=5.2Hz,8H)、6.72(d,J=8.8Hz,1H)、7.33
(d,J=5.6Hz,1H)、7.56(d,J=5.6Hz,1H)、7.57(s,1H)、8.21
(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、8.97(d,J=2.4Hz,1H).
【０５９１】実施例２６４ 5-[2-(4-チオモルホリニ
ル)ピリジン-5-イル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)
チエノ [2,3-ｃ]ピリジン・塩酸塩の合成
【化４１４】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-
2-(4-チオモルホリニル)ピリジン(848mg)および5-ブロ
モ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリ
ジン(200mg)から無色油状物 240mgを得た(収率；92%)。
これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色
結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 201-203℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3
H)、2.75(br,4H)、3.16-3.26(m,4H)、3.55-3.66(m,4H)、4.1
0(br,4H)、4.42(d,J=14.0Hz,2H)、7.36(br,1H)、7.56(d,J=
5.6Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.11(d,J=5.6Hz,1H)、8.54(br,1
H)、8.73(s,1H). MS(FAB) m/z 426(M+H)+.
【０５９２】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.6Hz,3H)、
2.53(q,J=7.6Hz,2H)、2.66-2.72(m,4H)、2.69(t,J=4.8Hz,
4H)、3.84(t,J=4.8Hz,4H)、4.02-4.04(m,4H)、6.70(d,J=8.
8Hz,1H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.55(d,J=5.6Hz,1H)、7.55
(s,1H)、8.18(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、8.95(d,J=2.4Hz,1H).
【０５９３】実施例２６５ 5-[2-(4-ヒドロキシピペリ
ジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-7-(4-エチルピペラジン
-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化４１５】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-
2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン(554mg)お
よび5-ブロモ-７-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ
[2,3-ｃ]ピリジン(200mg)から油状物を得た。これにメ
タノール(10ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加
え、1時間加熱還流させた。この反応溶液を酢酸エチル
と水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸
エチル系)で精製して、無色油状物 224mgを得た(収率；
86%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シ
ュウ酸塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 208-210℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.25(t,J=7.2Hz,3
H)、1.36-1.42(m,2H)、1.76-1.82(m,2H)、3.11-3.19(m,4
H)、3.34(br,4H)、3.70-3.78(m,1H)、3.92(br,4H)、4.09(d,
J=13.6Hz,2H)、6.93(d,J=8.8Hz,1H)、7.51(d,J=5.2Hz,1
H)、7.90(s,1H)、8.04(d,J=5.2Hz,1H)、8.20(d,J=8.8Hz,1
H)、8.89(s,1H). MS(FAB) m/z 424(M+H)+.
【０５９４】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
1.58-1.64(m,2H)、1.99-2.05(m,2H)、2.51(q,J=7.2Hz,2
H)、2.68(t,J=4.8Hz,4H)、3.24(dt,J=9.6,3.2Hz,2H)、3.85
(t,J=4.8Hz,4H)、3.92-3.95(m,1H)、4.12-4.18(m,2H)、6.7
6(d,J=8.8Hz,1H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.55(d,J=5.6Hz,
1H)、7.55(s,1H)、8.18(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、8.95(d,J=2.
4Hz,1H).
【０５９５】実施例２６６ 5-[4-(5,6-ジヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)フェニル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)チエノ[2,3-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化４１６】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン(690mg)お
よび3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン(200mg)から無色油状物 222mgを得た(収率；89%)。
これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色
結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 176-179℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20(br,4H)、3.57-3.70(m,4H)、3.85(t,J=5.2Hz,4H)、
4.26(br,2H)、4.42(d,J=13.2Hz,2H)、6.37(s,1H)、7.56(d,
J=8.4Hz,2H)、7.57(d,J=5.6Hz,1H)、8.06(s,1H)、8.09(d,J
=5.6Hz,1H)、8.13(d,J=8.4Hz,2H). MS(FAB) m/z 406(M+H)+.
【０５９６】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.6Hz,3H)、
2.52(q,J=7.6Hz,2H)、2.57-2.59(m,2H)、2.69(t,J=5.2Hz,
4H)、3.86(t,J=5.2Hz,4H)、3.97(t,J=5.6Hz,2H)、4.36(q,J
=2.8Hz,2H)、6.21(br,1H)、7.35(d,J=5.6Hz,1H)、7.49(d,J
=8.4Hz,2H)、7.57(d,J=5.6Hz,1H)、7.69(s,1H)、8.08(d,J=
8.4Hz,2H).
【０５９７】実施例２６７ 5-[2-(2-メトキシエトキシ
-2-メチル)ピリジン-5-イル]-7-(4-エチルピペラジン-1
-イル )チエノ[2,3-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化４１７】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-
2-(2-メトキシエトキシ-2-メチル)ピリジン(563mg)およ
び5-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3
-c]ピリジン(180mg)から無色油状物 193mgを得た(収
率；85%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩
酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 112-114℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.2Hz,3
H)、1.30-1.34(m,3H)、3.10-3.25(m,4H)、3.30(s,3H)、3.48
-3.68(m,6H)、4.45(d,J=13.6Hz,2H)、5.35-5.43(m,1H)、6.
93(d,J=8.8Hz,1H)、7.55(d,J=5.2Hz,1H)、8.02(s,1H)、8.1
0(d,J=5.2Hz,1H)、8.35(s,1H)、8.43(dd,J=8.8,2.4Hz,1
H)、8.93(d,J=2.4Hz,1H). MS(FAB) m/z 413(M+H)+.
【０５９８】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
1.38(d,J=6.4Hz,3H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=4.8
Hz,4H)、3.43(s,3H)、3.56-3.66(m,2H)、3.85(t,J=4.8Hz,4
H)、5.46-5.50(m,1H)、6.83(d,J=8.8Hz,1H)、7.34(d,J=5.6
Hz,1H)、7.57(d,J=5.6Hz,1H)、7.58(s,1H)、8.25(dd,J=8.
8,2.4Hz,1H)、8.88(d,J=2.4Hz,1H).
【０５９９】実施例２６８ 5-[2-(2-ヒドロキシエトキ
シ)ピリジン-5-イル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)
チエノ[2,3-c]ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化４１８】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-
2-(2-ベンジルオキシエトキシ)ピリジン(610mg)および5
-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]
ピリジン(200mg)から黄色油状物を得た。これにメタノ
ール(15ml)とパラジウム／カーボン触媒(230mg)を加
え、水素雰囲気下、室温で終夜反応させた。残渣に1N水
酸化ナトリウム水溶液を加えててアルカリ性にし、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、
減圧濃縮した後、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状物
69mgを得た(収率；38%)。これを常法によりシュウ酸塩
とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 124-125℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.21(t,J=7.2Hz,3
H)、3.01(br,2H)、3.20(br,4H)、3.55-3.62(m,2H)、3.72-3.
78(m,2H)、3.89(br,2H)、4.30-4.35(m,2H)、6.93(d,J=8.4H
z,1H)、7.54(d,J=5.2Hz,1H)、7.99(s,1H)、8.07(d,J=5.2H
z,1H)、8.41(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、8.92(d,J=2.4Hz,1H). MS(FAB) m/z 385(M+H)+.
【０６００】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=5.2Hz,4H)、3.86(t,J=5.2
Hz,4H)、3.96-3.99(m,2H)、4.50-4.54(m,2H)、6.89(d,J=8.
8Hz,1H)、7.35(d,J=5.6Hz,1H)、7.59(d,J=5.6Hz,1H)、7.59
(s,1H)、8.31(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、8.85(d,J=2.4Hz,1H).
【０６０１】実施例２６９ 5-[2-(2-メトキシエトキ
シ)ピリジン-5-イル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)
チエノ [2,3-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化４１９】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-
2-メトキシエトキシピリジン(607mg)および5-ブロモ-7-
(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン(2
00mg)から無色油状物 192mgを得た(収率；79%)。これを
常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を
得た。 塩酸塩: 融点； 116-118℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3
H)、3.15-3.35(m,4H)、3.32(s,3H)、3.58-3.64(m,4H)、3.69
(t,J=8.0Hz,2H)、4.42-4.48(m,4H)、6.96(d,J=8.4Hz,1H)、
7.55(d,J=5.6Hz,1H)、8.02(s,1H)、8.10(d,J=5.6Hz,1H)、
8.44(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、8.93(d,J=2.4Hz,1H). MS(FAB) m/z 399(M+H)+.
【０６０２】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=4.8Hz,4H)、3.46(s,3H)、
3.79(t,J=4.8Hz,2H)、3.85(t,J=4.8Hz,4H)、4.54(t,J=4.8
Hz,2H)、6.89(d,J=8.8Hz,1H)、7.34(d,J=5.6Hz,1H)、7.57
(d,J=5.6Hz,1H)、7.58(s,1H)、8.27(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、
8.88(d,J=2.4Hz,1H).
【０６０３】実施例２７０ 5-[4-(4-ヒドロキシシクロ
ヘキセン-1-イル)フェニル]-7-(4-エチルピペラジン-1-
イル )チエノ[2,3-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化４２０】 実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-
4-(4-アセトキシシクロヘキセン-1-イル)ベンゼン(477m
g)および5-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエ
ノ[2,3-c]ピリジン(200mg)から油状物を得た。これにメ
タノール(10ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加
えて、1時間加熱還流させた。この反応溶液を酢酸エチ
ルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸
エチル系)で精製して、無色油状物175mgを得た(収率；6
8%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩
の白色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 168-170℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3
H)、1.60-1.70(m,1H)、2.05-2.15(m,1H)、2.40-2.60(m,2
H)、3.19(br,5H)、3.54-3.66(m,5H)、3.80(br,1H)、4.43(d,
J=14.0Hz,2H)、6.15(br,1H)、7.53(d,J=8.4Hz,2H)、7.57
(d,J=5.2Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.08(d,J=5.2Hz,1H)、8.10
(d,J=8.4Hz,2H). MS(FAB) m/z 420(M+H)+.
【０６０４】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.6Hz,3H)、
1.82-1.89(m,1H)、2.02-2.07(m,1H)、2.22-2.28(m,1H)、2.
53(q,J=7.6Hz,2H)、2.50-2.66(m,3H)、2.70(t,J=5.2Hz,4
H)、3.86(t,J=5.2Hz,4H)、4.06-4.11(m,1H)、6.08-6.09(m,
1H)、7.34(d,J=5.6Hz,1H)、7.47(d,J=8.8Hz,2H)、7.56(d,J
=5.6Hz,1H)、7.68(s,1H)、8.06(d,J=8.8Hz,2H).
【０６０５】実施例２７１ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-(4-ペンタノイルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリ
ジン・二塩酸塩の合成 (271-1) 4-トリブチルスタンニルバレロフェノン
【化４２１】 実施例161-2と同様にして、4-ブロモバレロフェノン(1.
206g)から、無色油状の標題化合物 1.297mgを得た。(収
率；58%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.88(9H,t,J=7.2Hz)、
0.95(3H,t,J=7.2Hz)、1.06-1.76(20H,m)、2.95(2H,t,J=7.
6Hz)、7.57(2H,d,J=8Hz)、7.87(2H,d,J=8Hz).
【０６０６】(271-2) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-5-(4-ペンタノイルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン・
二塩酸塩
【化４２２】 実施例161-3と同様にして、4-トリブチルスタンニルバ
レロフェノン(269mg)と7-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(120mg)から、黄色結
晶の標題化合物塩酸塩 118mgを得た。(収率；68%) 塩酸塩: 融点； 109-114℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.90(3H,t,J=7.4H
z)、1.30(3H,t,J=7.2Hz)、1.30-1.40(2H,m)、1.56-1.64(2
H,m)、3.03(2H,t,J=7.4Hz)、3.13-3.24(4H,m)、3.56-3.66
(4H,m)、4.43(2H,d,J=14Hz)、7.59(1H,d,J=5.4Hz)、8.05(2
H,d,J=8.4Hz)、8.10(1H,d,J=5.4Hz)、8.15(1H,s)、8.26(2
H,d,J=8.4Hz)、11.30-11.40(1H,br-s). ESI-Mass； 408(MH+).
【０６０７】実施例２７２ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-[4-(3-メチルブタノイル)フェニル]チエノ[2,3
-c]ピリジン・二塩酸塩の合成 (272-1) 4-ブロモイソバレロフェノン
【化４２３】 塩化アルミニウム(32.8g)を1,2-ジクロロエタン(200ml)
に懸濁し、氷冷下、ブロモベンゼン(21.6ml)とイソバレ
リルクロライド(25ml)の1,2-ジクロロエタン(20ml)溶液
を滴下し1時間撹拌した。その後室温で1時間撹拌し、続
いて60℃で1時間撹拌した。放冷後、反応混合物を氷に
少量ずつ注いだ。ここからクロロホルムで抽出し、有機
層を5N水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS
O4)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、褐色
固体の標題化合物 26.105gを得た。(収率；53%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.99(6H,d,J=6.8Hz)、
2.21-2.37(1H,m)、2.80(2H,d,J=6.8Hz)、7.60(2H,d,J=8.8
Hz)、7.82(2H,d,J=8.8Hz).
【０６０８】(272-2) 4-トリブチルスタンニルイソバ
レロフェノン
【化４２４】 実施例161-2と同様にして、4-ブロモイソバレロフェノ
ン(1.577g)から、無色油状の標題化合物 1.493mgを得
た。(収率；51%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.89(9H,t,J=7.4Hz)、
0.99(6H,d,J=6.8Hz)、1.06-1.11(6H,m)、1.28-1.38(6H,
m)、1.50-1.58(6H,m)、2.24-2.36(1H,m)、2.82(2H,d,J=7.2
Hz)、7.57(2H,d,J=8Hz)、7.86(2H,d,J=8Hz).
【０６０９】(272-3) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-5-[4-(3-メチルブタノイル)フェニル]チエノ[2,3-c] ピ
リジン・二塩酸塩
【化４２５】 実施例161-3と同様にして、4-トリブチルスタンニルイ
ソバレロフェノン(322mg)と7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(140mg)から、黄
色結晶の標題化合物塩酸塩 130mgを得た。(収率；63%) 塩酸塩: 融点； 139-141℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.94(6H,d,J=6.4H
z)、1.30(3H,t,J=7.2Hz)、2.11-2.21(1H,m)、2.91(2H,d,J=
7.2Hz)、3.13-3.23(4H,m)、3.56-3.66(4H.m)、4.43(2H,d,J
=14Hz)、7.59(1H,d,J=5.2Hz)、8.05(2H,d,J=8.4Hz)、8.10
(1H,d,J=5.2Hz)、8.15(1H,s)、8.26(2H,d,J=8.4Hz)、11.15
-11.25(1H,br-s). ESI-Mass； 408(MH+).
【０６１０】実施例２７３ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-[4-(N-シクロヘキシルアミド)フェニル]チエノ
[2,3-c]ピリジンカルボキシアミド・二塩酸塩の合成 (273-1) 4-ブロモ-N-シクロヘキシルベンズアミド
【化４２６】 シクロヘキシルアミン(9.111g)をテトラヒドロフラン(1
00ml)に溶解し、4-ブロモベンゾイルクロライド(5.04g)
／テトラヒドロフラン溶液(30ml)を、氷冷下に加え、20
分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、
有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、残渣を酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶して、薄桃色固体の標題化
合物 5.236gを得た。(収率；83%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18-1.28(2H,m)、1.3
8-1.46(2H,m)、1.73-1.79(2H,m)、2.01-2.06(2H,m)、3.80-
3.40(1H,m)、5.70-5.90(1H,m)、7.56(2H,d,J=8Hz)、7.62(2
H,d,J=8Hz).
【０６１１】(273-2) 4-トリブチルスタンニル -N-シク
ロヘキシルベンズアミド
【化４２７】 実施例161-2と同様にして、4-ブロモ-N-シクロヘキシル
ベンズアミド(1.129g)から、無色固体の標題化合物 798
mgを得た。(収率；40%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.88(9H,t,J=7.2Hz)、
1.04-2.04(28H,m)、3.59-4.01(1H,m)、5.95(1H,d,J=8.4H
z)、7.52(2H,d,J=8Hz)、7.67(2H,d,J=8Hz).
【０６１２】(273-3) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル
チエノ)-5-[4-(N-シクロヘキシルアミド)フェニル][2,3
-c]ピリジン・二塩酸塩
【化４２８】 実施例161-3と同様にして、4-トリブチルスタンニル-N-
シクロヘキシルベンズアミド(457mg)と7-(1-エチルピペ
ラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(228m
g)から、薄黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩を得
た。(収率；14%) 塩酸塩: 融点； 160-165℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.03-1.20(1H,m)、
1.29(3H,t,J=7.2Hz)、1.27-1.35(4H,m)、1.57-1.85(3H,
m)、3.14-3.23(4H,m)、3.56(2H,t,J=14Hz)、3.63(2H,t,J=1
4Hz)、3.63(2H,d,12Hz)、3.70-3.82(1H,m)、4.43(2H,d,J=1
4Hz)、7.58(1H,d,J=5.6Hz)、7.94(2H,d,J=8.8Hz)、8.09(1
H,d,J=5.6Hz)、8.12(1H,s)、8.19(2H,d,J=8.8Hz)、8.26(1
H,d,J=8Hz)、10.85-10.95(1H,br-s). ESI-Mass； 449(MH+).
【０６１３】実施例２７４ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-[4-(ピロリジニル-1-カルボニル)フェニル]チ
エノ[2,3-c]ピリジン・二塩酸塩の合成 (274-1) (4-ブロモベンゾイル)ピロリジン
【化４２９】 実施例273-1と同様にして、4-ブロモベンゾイルクロラ
イド(5.027g)とピロリジン(6.543g)から、無色固体の標
題化合物 5.07gを得た。(収率；87%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.89(2H,qui,J=6.8H
z)、1.97(2H,qui,J=6.8Hz)、3.41(2H,t,J=6.8Hz)、3.63(2
H,t,J=6.8Hz)、7.40(2H,d,J=8.8Hz)、7.54(2H,d,J=8.8H
z).
【０６１４】(274-2) (4-トリブチルスタンニルベンゾ
イル)ピロリジン
【化４３０】 実施例161-2と同様にして、(4-ブロモベンゾイル)ピロ
リジン(1.574g)から、無色油状の標題化合物 976mgを得
た。(収率；53%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.88(9H,t,J=7.4Hz)、
1.03-1.08(6H,m)、1.29-1.37(6H,m)、1.49-1.56(6H,m)、1.
84-1.99(4H,m)、3.45(2H,t,J=6.6Hz)、3.65(2H,t,J=7Hz)、
7.44(2H,d,J=8Hz)、7.48(2H,d,J=8Hz).
【０６１５】(274-3) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-5-[4-(ピロリジニル-1-カルボニル)フェニル]チエノ
[2,3-c]ピリジン・二塩酸塩
【化４３１】 実施例161-3と同様にして、(4-トリブチルスタンニルベ
ンゾイル)ピロリジン(564mg)と7-(1-エチルピペラジン-
4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(223mg)から、
黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 183mgを得た。
(収率；57%) 塩酸塩: 融点； 143-146℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.29(3H,t,J=7.2H
z)、1.76-1.90(4H,m)、3.14-3.23(4H,m)、3.42(4H,t,J=6.4
Hz)、3.47(4H,t,J=6.8Hz)、3.57(2H,d,J=8.4Hz)、3.62(2H,
d,J=12Hz)、4.42(2H,d,J=14Hz)、7.57(1H,d,J=5.6Hz)、8.0
9(1H,d,J=5.6Hz)、8.10(1H,s)、8.18(2H,d,J=8.8Hz)、10.9
5-11.05(1H,br-s). ESI-Mass； 421(MH+).
【０６１６】実施例２７５ 5-[4-(2-ヒドロキシエトキ
シ)フェニル]-7-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1
-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化４３２】 5-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)チエ
ノ[2,3-c]ピリジン(139mg)をDMF(6ml)に溶解し、60%水
素化ナトリウム(33mg)とブロモ酢酸エチル(0.068ml)を
加え、60℃で1時間反応させた。反応液を飽和塩化アン
モニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を
水洗、乾燥、減圧濃縮した。氷冷下、残渣にテトラヒド
ロフラン(10ml)と1.0Mリチウムアルニウムハイドライド
／テトラヒドロフラン溶液(0.9ml)を加え、氷冷下で10
分間反応させた。その後、水(0.03ml)、5N水酸化ナトリ
ウム水溶液(0.03ml)、水(0.09ml)を順次加え、室温にて
30分間撹拌した。残渣を濾過し、酢酸エチルで洗浄した
後、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
／酢酸エチル系)で精製し、無色油状物 30mgを得た(収
率；21%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合
物シュウ酸塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 105-107℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 2.93(br,2H)、3.12
(br,4H)、3.70(t,J=4.8Hz,2H)、3.75(t,J=4.8Hz,2H)、3.85
(br,4H)、4.05(t,J=4.8Hz,2H)、7.04(d,J=8.8Hz,2H)、7.51
(d,J=5.6Hz,1H)、7.90(s,1H)、8.01(d,J=5.6Hz,1H)、8.07
(d,J=8.8Hz,2H). MS(FAB) m/z 400(M+H)+.
【０６１７】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.66(t,J=5.6Hz,2H)、
2.76(t,J=4.8Hz,4H)、3.69(t,J=5.6Hz,2H)、3.82(t,J=4.8
Hz,4H)、4.00(t,J=4.4Hz,2H)、4.15(t,J=4.4Hz,2H)、7.01
(d,J=8.8Hz,2H)、7.34(d,J=5.6Hz,1H)、7.56(d,J=5.6Hz,1
H)、7.64(s,1H)、8.05(d,J=8.8Hz,2H).
【０６１８】実施例２７６ 5-(4-メトキシフェニル)-7
-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]チエノ
[2,3-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化４３３】 7-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジ
ン(920mg)にDMSO(6ml)と4-ヒドロキシエチルピペラジン
(6ml)を加え、140℃で終夜反応させた。反応液を酢酸エ
チルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮し、
残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン／酢酸エチル系)で精製して、黄色油状物 350mgを得
た(収率；28%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化
合物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 129-131℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 3.25-3.32(m,4H)、
3.56-3.70(m,6H)、3.84(s,3H)、4.41(t,J=14.4Hz,2H)、7.0
5(d,J=8.8Hz,2H)、7.54(d,J=5.6Hz,1H)、7.96(s,1H)、8.05
(d,J=5.6Hz,1H)、8.09(d,J=8.8Hz,2H). MS(FAB) m/z 370(M+H)+.
【０６１９】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.65(t,J=5.2Hz,2H)、
2.76(t,J=5.2Hz,4H)、3.69(t,J=5.2Hz,2H)、3.82(t,J=5.2
Hz,4H)、3.87(s,3H)、6.99(d,J=8.8Hz,2H)、7.33(d,J=5.6H
z,1H)、7.56(d,J=5.6Hz,1H)、7.63(s,1H)、8.04(d,J=8.8H
z,2H).
【０６２０】実施例２７７ 4-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-6-(4-メトキシフェニル)チエノ[3,4-c]ピリジン・
シュウ酸塩の合成
【化４３４】 実施例10と同様にして、4-クロロ-6-(4-メトキシフェニ
ル)チエノ[3,4-c]ピリジン(356mg)とエチルピペラジン
(6ml)から標題化合物の遊離体 57mgを得た(収率；13
%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュ
ウ酸塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.25(t,J=7.2Hz,3
H)、3.12(q,J=7.2Hz,2H)、3.32(br,4H)、3.81(s,3H)、3.93
(br,4H)、7.01(d,J=8.8Hz,2H)、7.59(s,1H)、7.93(d,J=2.4
Hz,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2H)、8.46(br,1H).
【０６２１】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.73(br,4H)、3.85(br,4H)、3.87(s,
3H)、6.97(d,J=8.4Hz,2H)、7.36(s,1H)、7.52(d,J=3.2Hz,1
H)、7.86(d,J=3.2Hz,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2H).
【０６２２】実施例２７８ 4-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-6-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ
[3,4-c]ピリジン・シュウ酸塩の合成 (278-1) 3-ホルミル-4-ブロモチオフェン
【化４３５】 3,4-ジブロモチオフェン(30g)をジエチルエーテル(150m
l)に溶解し、-78℃にて、2.5M n-ブチルリチウム(60ml)
を加えた。その後、DMF(14ml)／ジエチルエーテル溶液
(50ml)を加え、加熱還流下、3時間撹拌した。反応液を1
N塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
重炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、乾
燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油
状化合物 14.7gを得た(収率；62%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.37(d,J=3.6Hz,1H)、
8.17(d,J=3.6Hz,1H)、9.96(s,1H).
【０６２３】(278-2) 4-メトキシメトキシ-1-エチニル
ベンゼン
【化４３６】 パラヨードフェノール(25g)をDMF(100ml)に溶解し、カ
リウムt-ブトキシド(25g)とメトキシメチルクロライド
(13ml)を加え、60℃で終夜反応させた。この反応溶液を
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和
食塩水洗浄、乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルショートカ
ラムを通して、油状の4-メトキシメトキシ-1-ヨードベ
ンゼン 26.5gを得た(収率；88%)。この油状物(26.5g)
に、トリメチルシリルアセチレン(28ml)、ピリジン(50m
l)、トリエチルアミン(100ml)、CuI(0.35g)、Pd(PPh3)
２Cl２(0.7g)を加え、60℃で終夜反応させた。この反応
溶液を1N塩酸中に注ぎ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、減圧濃縮し、
油状物を得た。この油状物をメタノール溶液(90ml)に溶
解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、1時間
加熱還流した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機
層を水洗、乾燥、濃縮し、溶媒を減圧留去して、黄色油
状の標題化合物 11.4gを得た。(収率；70%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.00(s,1H)、3.47(s,3
H)、5.18(s,2H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、7.42(d,J=8.8Hz,2
H).
【０６２４】(278-3) 4-クロロ-6-[4-(メトキシメトキ
シ)フェニル]チエノ[3,4-c]ピリジン
【化４３７】 3-ホルミル-4-ブロモチオフェン(14.7g)をDMF(100ml)に
溶解し、トリエチルアミン(100ml)、CuI(0.25g)、Pd(PP
h3)２Cl２(0.5g)と4-メトキシメトキシ-1-エチニルベン
ゼン(11.4g)を加え、70℃で終夜反応させた。反応液を
セライト濾過した後、1N塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和食
塩水で洗浄した後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル
系)で精製して、無色油状の3-{[4-(メトキシメトキシ)
フェニル]エチニル}-4-ホルミルチオフェン 12.8gを得
た(収率；47%) この油状物(12.8g)をエタノール(150ml)に溶解し、水(5
0ml)と塩酸ヒドロキシルアミン(4.9g)、酢酸ナトリウム
(7.7g)を加え、3時間加熱還流させた。反応液を減圧濃
縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
洗浄、乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ
ー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、茶色油状の3-
{[4-(メトキシメトキシ)フェニル]エチニル}-4-ホルミ
ルチオフェンオキシム 10.5gを得た。(収率；77%) この茶色油状物(10.5g)をn-ブタノール(100ml)に溶解
し、水(25ml)と炭酸カリウム(7.5 g)を加え、加熱還流
下、終夜反応させた。この反応液を減圧濃縮した後、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄、乾燥、
減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロ
メタン／メタノール系)で精製して、黄色油状の6-[4-
(メトキシメトキシ)フェニル]チエノ[3,4-c]ピリジン N
-オキシド 2.6gを得た。(収率；25%) この黄色油状物(2.6g)をクロロホルム(100ml)に溶解
し、ジイソプロピルアミン(16 ml)とオキシ塩化リン(1.
7ml)を加え、加熱還流下、20分間反応させた。この反応
液を氷冷した後、メタノールを加えて減圧濃縮した。得
られた残渣を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチル層を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した
後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、
無色油状の標題化合物 1.1gを得た。(収率；39%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.50(s,3H)、5.23(s,2
H)、7.12(d,J=8.8Hz,2H)、7.53(s,1H)、7.65(d,J=8.8Hz,2
H)、7.74(s,1H)、8.79(s,1H).
【０６２５】(278-4) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-6-(4-メトキシメトキシフェニル)チエノ[3,4-c]ピリジ
ン
【化４３８】 実施例1と同様にして、4-クロロ-6-(4-メトキシメトキ
シフェニル)チエノ[3,4-c]ピリジン(1.1g)、炭酸カリウ
ム(1g)、エチルピペラジン(0.8ml)とDMF(10ml)から、黄
色油状物 695mgを得た。(収率；51%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H),
2.53(q,J=7.2Hz,2H),2.70(t,J=4.8Hz,4 H),3.56(s,3H),
3.84(t,J=4.8Hz,4H),5.22(s,2H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),
7.35(d,J=0.8Hz,1H),7.52(d,J=3.2Hz,1H),7.86(dd,J=3.
2,0.8Hz,1H),8.02(d,J=8.8Hz,2H).
【０６２６】(278-5) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-6-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[3,4-c]
ピリジン
【化４３９】 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(メトキシメトキ
シ)フェニル]チエノ[3,4-c]ピリジン(695mg)をエタノー
ル(10ml)に溶解し、5N塩酸水溶液(1ml)を加えて、加熱
還流下、1時間反応させた。この反応液を1N水酸化ナト
リウム水溶液で中性した後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水洗浄、乾燥、減圧濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール系)で
精製して、黄色油状の4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-
6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,4-c]ピリジン 70mg
を得た。(収率；11%) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェ
ニル)チエノ[3,4-c]ピリジン(70mg)をDMF(10ml)に溶解
し、2-ブロモエトキシ(t-ブチル)ジメチルシラン(300m
g)と60%水素化ナトリウム(33mg)を加えて、60℃で終夜
反応させた。この反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和
食塩水洗浄、乾燥、減圧濃縮して、油状の4-(4-エチル
ピペラジン-1-イル)-6-{4-[2-(t-ブチル)ジメチルシリ
ルオキシエトキシ]フェニル}チエノ[3,4-c]ピリジンを
得た。これをテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、1.0M
テトラブチルアンモニウムフルオライド／テトラヒドロ
フラン溶液(5ml)を加え、室温で1時間攪拌した。この反
応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾
燥、濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状
物 18 mgを得た(収率；23%)。これを常法によりシュウ
酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 130℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６) ； δ(ppm) 1.27(t,J=7.2Hz,
3H),3.19(br,4H),3.39(br,6H),3.74(br,2H),4.04(t,J=
4.8Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),7.61(s,1H),7.94(d,J=
2.8Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,2H),8.48(d,J=2.8Hz,1H). MS(FAB) m/z 384(M+H)+.
【０６２７】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3) ； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3
H),2.58(q,J=7.2Hz,2H),2.77(br,4H),3.89(br,4H),3.99
(t,J=4.4Hz,2H),4.15(t,J=4.0Hz,2H),6.99(d,J=8.8Hz,2
H),7.36(s,1H),7.53(d,J=3.2Hz,1H),7.85(d,J=3.2Hz,1
H),8.03(d,J=8.8Hz,2H).
【０６２８】実施例２７９ 4-(4-メチルピペラジン-1-
イル)-6-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ
[3,2-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化４４０】 実施例289-6と同様にして、4-クロロ-6-(4-メトキシフ
ェニル)チエノ[3,2-c]ピリジンとN-メチルピペラジンか
ら得た、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロ
キシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(413mg)をDMF(10m
l)に溶解し、炭酸カリウム(526mg)と2-ブロモエタノー
ル(0.18ml)を加えた。80℃にて2日間撹拌した後、反応
液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、減
圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、黄色油状
物 202mgを得た(収率；43%)。これを常法により塩酸塩
とし、標題化合物を黄色結晶として得た。 塩酸塩: 融点； 148-150℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 2.85(d,J=4.4Hz,3
H)、3.27-3.33(m,2H)、3.47-3.55(m,4H)、3.75(t,J=4.8Hz,
2H)、4.00-4.06(m,2H)、4.21(d,J=13.2Hz,2H)、7.04(d,J=
8.8Hz,2H)、7.61(d,J=5.6Hz,1H)、7.78(d,J=5.6Hz,1H)、8.
10(d,J=8.8Hz,2H)、8.18(s,1H). MS(FAB) m/z 370(M+H)+.
【０６２９】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.39(s,3H)、2.66(t,J
=4.8Hz,4H)、3.69(t,J=4.8Hz,4H)、3.99(t,J=4.8Hz,2H)、
4.14(t,J=4.8Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.32(d,J=5.6
Hz,1H)、7.39(d,J=5.6Hz,1H)、7.72(s,1H)、8.05(d,J=8.8H
z,2H).
【０６３０】実施例２８０ 4-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジ
ン・塩酸塩の合成
【化４４１】 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニ
ル)チエノ[3,2-c]ピリジン(1.85g)を48%臭化水素酸(15m
l)に溶解し、加熱還流下で6時間反応させた。反応液を
氷冷した後、8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカ
リ性にし、28%アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮して得た結晶
を、ヘキサン、次いでジエチル／エーテルで洗浄後、乾
燥し、白色結晶 1.44gを得た(収率；81%)。これを常法
により塩酸塩とし、標題化合物を白色結晶として得た。 塩酸塩: 融点； 173-175℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3
H)、3.13-3.30(m,4H)、3.49-3.60(m,4H)、4.19(d,J=14.0H
z,2H)、6.88(d,J=8.8Hz,2H)、7.60(d,J=5.6Hz,1H)、7.77
(d,J=5.6Hz,1H)、7.79(d,J=8.8Hz,2H)、8.11(s,1H). MS(FAB) m/z 340(M+H)+.
【０６３１】遊離体:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.06(t,J=7.2Hz,3
H)、2.41(q,J=7.2Hz,2H)、2.59(t,J=4.8Hz,4H)、3.54(t,J=
4.8Hz,4H)、6.84(d,J=8.8Hz,2H)、7.48(d,J=5.6Hz,1H)、7.
66(d,J=5.6Hz,1H)、7.98(d,J=8.8Hz,2H)、9.64(s,1H).
【０６３２】実施例２８１ 4-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-6-[4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]チエノ[3,2
-c]ピリジン・シュウ酸塩 (281-1) 6-(4-ブロモフェニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリ
ジン-4-オン
【化４４２】 N-メチル-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸アミド(13.
0g)のテトラヒドロフラン(130ml)溶液に、-70℃で2.5M
ブチルリチウム(74ml)を滴下した。反応液を-70℃で2時
間撹拌した後、4-ブロモベンゾニトリル(15.3g)を一度
に加えた。ドライアイス／アセトン浴をはずし、反応混
合物を室温に戻した。3時間後、飽和塩化アンモニウム
水溶液とエーテルを加え、混合物をさらに1時間撹拌し
た。析出した白色沈殿物をろ取し、水、エーテル、n-ヘ
キサンの順に洗浄した。これを乾燥して標題化合物 4.9
gを得た。(収率；19%)
【０６３３】(281-2) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-6-(4-ブロモフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン
【化４４３】 6-(4-ブロモフェニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オ
ン(4.87g)をオキシ塩化リン(30ml)に加え、100℃で3時
間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと
水を加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、4-クロロ-6-(4-ブロモフェニル)チ
エノ[3,2-c]ピリジンを得た。次いでこれを、N-エチル
ピペラジン(50ml)と100℃で2時間加熱した。反応混合物
を減圧濃縮し、残渣に炭酸カリウムと水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をNH-シ
リカゲルカラムクロマト(酢酸エチル／ヘキサン系)で精
製して、淡褐色油状の標題化合物 3.76gを得た。(収
率；58.8%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(3H,t,J=7.2Hz)、
2.53(2H,q,J=7.2Hz)、2.68(4H,br)、3.71(4H,br)、7.37(1
H,d,J=5.6Hz)、7.41(1H,d,J=5.6Hz)、7.56(2H,d,J=8.4H
z)、7.76(1H,s)、7.96(2H,d,J=8.4Hz).
【０６３４】(281-3) 6-[4-(3,3-ジメチル-3-ヒドロキ
シ-1-プロピニル)フェニル]-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)チエノ[3,2-c]ピリジン
【化４４４】 6-(4-ブロモフェニル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)
チエノ[3,2-c]ピリジン(0.96g)を、2-メチル-3-ブチン-
2-オール(0.26g)、ピリジン(15ml)、トリエチルアミン
(30ml)中で、ビストリフェニルホスフィンジクロリド(4
8mg)、トリフェニルホスフィン(174mg)、ヨウ化第一銅
(46mg)の存在下、1.5時間加熱還流した。反応液を減圧
濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の
標題化合物 0.80gを得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(3H,t,J=7.2Hz)、
1.63(6H,s)、2.53(2H,q,J=7.2Hz)、2.68(4H,br)、3.70(4H,
br)、7.36(1H,d,J=5.6Hz)、7.41(1H,d,J=5.6Hz)、7.47(2H,
d,J=8.4Hz)、7.78(1H,s)、8.03(2H,d,J=8.4Hz).
【０６３５】(281-4) ６-(4-エチニルフェニル)-(4-エ
チルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン
【化４４５】 6-[4-(3,3-ジメチル-3-ヒドロキシ-1-プロピニル)フェ
ニル]-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリ
ジン(0.80g)を1-ブタノール(15ml)に溶解し、水酸化カ
リウム(0.47g)を加えて20分加熱還流した。反応液を減
圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をエーテルに
溶解し、NH-シリカゲルを通してろ過し、ろ液を濃縮し
て淡黄色油状の標題化合物 0.59gを得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(3H,t,J=7.2Hz)、
2.53(2H,q,J=7.2Hz)、2.68(4H,br)、3.13(1H,s)、3.70(4H,
br)、7.37(1H,d,J=5.6Hz)、7.41(1H,d,J=5.6Hz)、7.58(2H,
d,J=8.4Hz)、7.80(1H,s)、8.06(2H,d,J=8.4Hz).
【０６３６】(281-5) 6-(4-アセチルフェニル)-(4-エ
チルピペラジン-1-イル) チエノ[3,2-c]ピリジン
【化４４６】 6-(4-エチニルフェニル)-(4-エチルピペラジン-1-イル)
チエノ[3,2-c]ピリジン(0.59g)を、ギ酸(15ml)中、100
℃で12時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、炭酸カリ
ウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣
をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル
／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物 0.
37gを得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(3H,t,J=7.2Hz)、
2.56(2H,q,J=7.2Hz)、2.64(3H,s)、2.73(4H,br)、3.13(1H,
s)、3.73(4H,br)、7.40-7.43(2H,m)、7.86(1H,s)、8.04(1H,
s)、8.10(2H,d,J=8.4Hz).
【０６３７】(281-6) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-6-[4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]チエノ[3,2-c] ピ
リジン
【化４４７】 6-(4-アセチルフェニル)-(4-エチルピペラジン-1-イル)
チエノ[3,2-c]ピリジン(0.37g)をメタノール(10ml)に溶
解し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(50mg)を室温で加
え、30分反応させた。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルと水に分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾
燥して濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル)で精製して、淡黄色油状の標題
化合物0.31gを得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
1.34(d,J=6.0Hz,3H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(m,4H)、
3.71(m,4H)、4.96(q,J=6.4Hz,1H)、7.35(d,J=5.6Hz,1H)、
7.41(d,J=5.6Hz,1H)、7.47(d,J=8.0Hz,2H)、7.78(s,1H)、
8.07(d,J=8.0Hz,2H).
【０６３８】得られた遊離体を常法に従ってシュウ酸塩
とし、白色粉末の標題化合物 0.29gを得た。 シュウ酸塩: 融点； 134-135℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.25(t,J=7.2Hz,3
H)、1.36(d,J=6.0Hz,3H)、3.11(q,J=7.2Hz,2H)、3.31(m,4
H)、3.80(m,4H)、4.78(q,J=6.4Hz,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,2
H)、7.63(d,J=5.6Hz,1H)、7.81(d,J=5.6Hz,1H)、8.09(d,J=
8.4Hz,2H)、8.22(s,1H). MS(FAB) m/z 368(M+H)+.
【０６３９】実施例２８２ 4-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-6-[4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル]チエノ
[3,2-c]ピリジン・シュウ酸塩 (282-1) 6-[4-(1、3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]-5
H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【化４４８】 N-メチル-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸アミド(18.
5g)のテトラヒドロフラン(350ml)溶液に、-70℃で、2.5
M ｎ-ブチルリチウム(100ml)を滴下した。反応液を-70
℃で1.5時間撹拌した後、4-(1、3-ジオキソラン-2-イル)
ベンゾニトリル(20.9g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶
液を一度に加えた。ドライアイス／アセトン浴をはず
し、反応混合物を室温に戻した。3時間後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、有機層を分離、水洗し、乾燥
した。ろ液を濃縮し、得られた固体を酢酸エチル、テト
ラヒドロフラン／エーテル、n-ヘキサンの順に洗浄し
た。これを乾燥して、白色結晶の標題化合物 6.24gを得
た。(収率；31.7%)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 3.94-4.10(4H,m)、
5.79(1H,s)、7.24(1H,s)、7.48-7.56(3H,m)、7.63(2H,d,J=
5.6Hz)、7.78(2H,d,J=8.4Hz)、11.67(1H,br-s).
【０６４０】(282-2) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-6-(4-ホルミルフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン
【化４４９】 6-[4-(1、3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]-5H-チエノ
[3,2-c]ピリジン-4-オン(6.2g)にオキシ塩化リン(22.7
g)を室温で加え、70℃で2時間反応させた。反応液を減
圧濃縮し、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出、乾燥した。溶媒を減圧下留去して4-クロロ-6
-[4-(1、3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]-5H-チエノ
[3,2-c]ピリジンを得た。次いでこれを、N-エチルピペ
ラジン(40ml)と120℃で12時間反応させた。反応液を減
圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を2N塩
酸水(100ml)で抽出し、50℃で1時間処理した。反応液を
冷却し、8N水酸化ナトリウム水でアルカリ性とし、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾
燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト(トル
エン／アセトン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合
物 0.40gを得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(m,4H)、3.73(m,4H)、7.41-7.44
(m,2H)、7.88(s,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,2H)、8.25(d,J=8.4H
z,2H)、10.07(s,1H).
【０６４１】(282-3) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-6-[4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル]チエノ[3,2-c]
ピリジン
【化４５０】 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ホルミルフェニ
ル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.20g)のテトラヒドロフラ
ン(20ml)溶液に、3Mエチルマグネシウムブロミド／ジエ
チルエーテル溶液(0.5ml)を加え、室温で30分反応させ
た。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥
し、NH-シリカゲルを通してろ過、酢酸エチルで洗浄
し、ろ液を濃縮して、白色結晶の標題化合物 0.17gを得
た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.96(t,J=7.2Hz,3H)、
1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.74-1.90(m,2H)、2.54(q,J=7.2Hz,
2H)、2.70(m,4H)、3.71(m,4H)、4.64(m,1H)、7.34(d,J=5.6H
z,1H)、7.39-7.45(m,3H)、7.79(s,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,2
H).
【０６４２】常法により、遊離体をシュウ酸塩とし、白
色粉末状の標題化合物 0.16gを得た。 シュウ酸塩: 融点； 130-131℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.84(t,J=7.2Hz,3
H)、1.23(d,J=6.0Hz,3H)、1.59-1.70(m,2H)、3.07(q,J=7.2
Hz,2H)、3.27(m,4H)、3.78(m,4H)、4.48(t,J=6.4Hz,1H)、7.
40(d,J=8.4Hz,2H)、7.62 (d,J=5.6Hz,1H)、7.78(d,J=5.6H
z,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,2H)、8.12(s,1H). MS(ESI) m/z 382(M+H)+.
【０６４３】実施例２８３ 4-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-6-[4-(1-ヒドロキシブチル)フェニル]チエノ[3,2
-c]ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化４５１】 実施例282-2で得た4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-
(4-ホルミルフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.20g)の
テトラヒドロフラン(20ml)溶液に、2M n-プロピルマグ
ネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液(1.0ml)を加
え、室温で30分反応させた。反応液に塩化アンモニウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄、乾燥し、NH-シリカゲルを通してろ過
した後、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮して、白色固
体の標題化合物 0.16gを得た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.95(t,J=7.2Hz,3H)、
1.16(d,J=6.0Hz,3H)、1.28-1.53(m,2H)、1.63-1.89(m,2
H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(m,4H)、3.71(m,4H)、4.76
(m,J=6.4Hz,1H)、7.34(d,J=5.6Hz,1H)、7.39-7.45(m,2H)、
7.78(s,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,2H).
【０６４４】得られた遊離体を、常法によりシュウ酸塩
とし、白色粉末状の標題化合物を得た(0.14g)。 シュウ酸塩: 融点； 135-136℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.85(t,J=7.2Hz,3
H)、1.22(t,J=7.2Hz,3H)、1.20-1.68(m,4H)、3.11(m,2H)、
3.26(m,4H)、3.77(m,4H)、4.57(m,1H)、7.39(d,J=8.4Hz,2
H)、7.63(d,J=5.6Hz,1H)、7.79(d,J=5.6Hz,1H)、8.07(d,J=
8.4Hz,2H)、8.19(s,1H).
【０６４５】実施例２８４ 4-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-6-[3-(2-ヒドロキエトキシ)フェニル]チエノ[3,2
-c]ピリジン・二塩酸塩の合成(284-1) 2-メチル-3-チオ
フェンカルボキシアルデヒド
【化４５２】 2-(チオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン(5.076g)をテ
トラヒドロフラン(50ml)に溶解し、窒素雰囲気下、-20
℃で2.5M n-ブチルリチウム／ヘキサン溶液(13ml)を加
えて1時間半撹拌した後、-70℃でヨウ化メチル(2.6ml)
を反応混合物に加え、30分間撹拌した。その後冷浴を取
り除き、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
と水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮
した。残渣をテトラヒドロフラン(30ml) に溶解し、1N
塩酸(30ml)を加えて室温で1時間撹拌した。ここから酢
酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル／ヘキサン系)で精製して、薄黄色油状の標題化合
物 3.258gを得た。(収率；81%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.79(3H,s)、7.07(1H,
d,J=5.4Hz)、7.38(1H,d,J=5.4Hz)、10.04(1H,s).
【０６４６】(284-2) 2-メチル-3- シアノチオフェン
【化４５３】 2-メチル-3-チオフェンカルボキシアルデヒド(3.258g)
をエタノール(50ml)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸
塩(2.515g)と酢酸ナトリウム(4.266g)の水溶液(25ml)を
加えて、70℃で25分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水洗、
乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチ
レン(20ml)に溶解し、トリエチルアミン(8ml)を加え、
窒素雰囲気下撹拌しながら、-70℃でトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物(6ml)を滴下した。反応混合物に飽
和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水
洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、
褐色油状の標題化合物 2.108gを得た。(収率；65%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.67(3H,s)、7.11(1H,
d,J=5.4Hz)、7.14(1H,d,J=5.4Hz).
【０６４７】(284-3) 2-ブロモメチル-3-シアノチオフ
ェン
【化４５４】 2-メチル-3-シアノチオフェン(2.108g)をベンゼン(30m
l)に溶解し、N-ブロモこはく酸イミド(4.8g)と70%過酸
化ベンゾイル(202mg)を加え、80℃で2時間撹拌した。反
応混合物を冷却し、析出物を濾去後、酢酸エチルで希釈
した。飽和重曹水で洗浄し、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状の標題化合
物 2.746gを得た。(収率；82%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 4.80(2H,s)、7.18(1H,
d,J=5.4Hz)、7.39(1H,d,J=5.4Hz).
【０６４８】(284-4) 2-シアノメチル-3-シアノチオフ
ェン
【化４５５】 2-ブロモメチル-3-シアノチオフェン(2.746g)をトルエ
ン(40ml)に溶解し、シアン化ナトリウム(2.002g)／水(1
5ml)溶液を加えて、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を
酢酸エチルで希釈して、飽和重曹水で洗浄し、乾燥(MgS
O4)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、薄黄色
固体の標題化合物 823mgを得た。(収率；43%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 4.13(2H,s)、7.23(1H,
d,J=5.2Hz)、7.41(1H,d,J=5.2Hz).
【０６４９】(284-5) 6-アミノ-4- ブロモチエノ[3,2-
c]ピリジン
【化４５６】 2-シアノメチル-3-シアノチオフェン(823mg)を25%臭化
水素酢酸溶液(30ml)に加え、氷冷下、90分間撹拌した。
8N水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出
し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／
ヘキサン系)で精製して、黄色固体の標題化合物 894mg
を得た。(収率；70%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 4.49(2H,br-s)、6.85
(1H,d,J=0.8Hz)、7.14(1H,d,J=5.6Hz)、7.25(1H,dd,J=5.6
Hz,0.8Hz).
【０６５０】(284-6) 4-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-6-[3-(2-ヒドロキエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c] ピ
リジン・二塩酸塩
【化４５７】 6-アミノ-4-ブロモチエノ[3,2-c]ピリジン(894mg)を実
施例245-1と同様に処理して、4,6-ジブロモチエノ[3,2-
c]ピリジンと4,6,7-トリブロモチエノ[3,2-c]ピリジン
の混合物(6:4)を得た。続いてこの混合物を実施例245-2
と同様の操作を行い、さらに酢酸3-トリブチルスタンニ
ルフェノキシエチルエステル(394mg)と実施例300-4と同
様に処理した。次いで反応混合物をN,N-ジメチルホルム
アミド(15ml)に溶解し、t-ブチルジメチルシリルクロラ
イド(241mg)とイミダゾール(136mg)加えて、室温で1時
間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層
を水洗し、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をテトラ
ヒドロフラン(12ml)に溶解し、窒素雰囲気下、-70℃で
2.5M n-ブチルリチウム／ヘキサン溶液(480ml)を加え30
分間撹拌した後、飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃
縮し、残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。次いでこれを常
法により塩酸塩とし、無色アモルファス状の標題化合物
塩酸塩 288mgを得た。(収率；15%) 塩酸塩: 融点； 126-130℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.29(3H,t,J=7.2H
z)、3.13-3.27(4H,m)、3.47-3.62(4H,m)、3.74(2H,t,J=5H
z)、4.07(2H,t,J=5Hz)、4.20(2H,d,J=13.6Hz)、6.96(1H,d
d,J=8.2Hz,2.4Hz)、7.37(1H,t,J=8.2Hz)、7.63(1H,d,J=5.
6Hz)、7.70(1H,d,J=2.4Hz)、7.71(1H,d,J=8.4Hz)、7.83(1
H,d,J=5.6Hz)、8.28(1H,s)、11.00-11.10(1H,br-s). ESI-Mass； 384(MH+).
【０６５１】実施例２８５ 4-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-6-[4-(3-ヒドロキシブチル)フェニル]チエノ[3,2
-c]ピリジン・塩酸塩の合成 (285-1) 4-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-ブロモチ
エノ[3,2-c]ピリジン
【化４５８】 2-シアノメチルチオフェン-3-カルボン酸(2.331g)を、
実施例300-1と同様に処理して、黄色油状の標題化合物
183mgを得た。(収率；4%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.14(3H,t,J=7.2Hz)、
2.50(2H,q,J=7.2Hz)、2.63(4H,t,J=5Hz)、3.66(4H,t,J=5H
z)、7.30(1H,d,J=5.6Hz)、7.35(1H,d,J=5.6Hz,0.8Hz)、7.4
3(1H,d,J=0.8Hz).
【０６５２】(285-2) 4-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-6-[4-(3-ヒドロキシブチル)フェニル]チエノ[3,2-c] ピ
リジン・塩酸塩
【化４５９】 実施例167-3と同様にして、4-[3-(t-ブチルジメチルシ
リルオキシ)ブチル]-1-ブロモベンゼン(889mg)と4-(1-
エチルピペラジン-4-イル)-6-ブロモチエノ[3,2-c]ピリ
ジン(183mg)から、薄黄色アモルファス状の標題化合物
塩酸塩 98mgを得た。(収率；33%) 塩酸塩: 融点； 122-124℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.08(3H,d,J=6.4H
z)、1.29(3H,t,J=7.2Hz)、1.58-1.66(2H,m)、2.57-2.74(2
H,m)、3.14-3.25(4H,m)、3.49-3.62(5H,m)、4.19(2H,d,J=
8.8Hz)、7.61(1H,d,J=5.2Hz)、7.80(1H,d,J=5.2Hz)、8.03
(2H,d,J=8.8Hz)、8.2(1H,s)、11.00-11.10(1H,br-s). ESI-Mass； 396(MH+).
【０６５３】実施例２８６ (4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-6-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[3,2
-c]ピリジン・二塩酸塩の合成
【化４６０】 実施例289-7で得た4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-
(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(1.01g)
をDMF(4ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(0.16g)を加
えた。水素の発生終了後、2-(t-ブチルジメチルシリル
オキシ)エチルブロミド(1.43g)を加え、50℃で一晩撹拌
した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水
洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣をTHF(10ml)に溶解し、
1.0M-テトラ(n-ブチル)アンモニウムフルオリド／THF溶
液(1.75ml)を加え、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧
留去し、残渣をを酢酸エチルと水に分配し、生成物を有
機層から2N塩酸で抽出した。水層を2N水酸化ナトリウム
でアルカリ性とし、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を
水洗、乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)およびNH
-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で
精製して、無色油状の標題化合物の遊離体 0.475gを得
た。 遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.09(br-s,1H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(t,J=4.8Hz,4
H)、3.70(t,J=4.8Hz,4H)、4.00(br-t,2H)、4.15(t,J=4.4H
z,2H)、7.00(d,J=9.0Hz,2H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.39(d
d,J=0.8,5.6Hz,1H)、7.72(d,J=0.8Hz,1H)、8.05(d,J=9.0H
z,2H).
【０６５４】得られた遊離体を、常法により塩酸塩と
し、淡黄色粉末状の標題化合物 0.565gを得た。 塩酸塩: 融点； 128-129℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.28(m,4H)、3.50(br-t,2H)、3.60(br-d,2H)、3.7
5(t,J=5.1Hz,2H)、4.05(t,J=5.1Hz,2H)、4.22(br-d,2H)、
7.05(d,J=8.8Hz,2H)、7.62(d,J=7.2Hz,1H)、7.79(d,J=5.6
Hz,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H)、8.18(s,1H)、10.76(br-s,1
H). MS(ESI) m/z 384(M+H)+.
【０６５５】実施例２８７ 4-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-6-[4-(2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]チエノ
[3,2-c]ピリジンの合成 (287-1) 1-ブロモ-O-(t-ブチル)ジフェニルシリル-2-
プロパノール
【化４６１】 ［式中、TBDPSは、(t-ブチル)ジフェニルシリル基を意
味する。］ J.Am.Chem.Soc.,1985,107,5556.に従って合成した2-(t-
ブチル)ジフェニルシリルオキシプロパノール 5.27g(1
6.8mmol) 、トリフェニルホスフィン 4.40g(1.0当量)、
ピリジン 2.03ml(1.5当量)、乾燥THF(50 ml)の溶液を、
氷冷下撹拌した。ここに臭素 0.864ml(1.0当量)を滴下
し、さらに50分間撹拌した。酢酸エチルと水を加えて撹
拌し、有機層を分液した。有機層をチオ硫酸ナトリウム
水溶液、水、飽和食塩水の順に洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン／酢酸エチル系)で
精製した。得られた生成物にn-ヘキサンを加えて溶解
し、不溶物を濾去した。溶媒を減圧溜去して、無色油状
の標題化合物 5.706gを得た。（収率；90%）1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.07(s, 9H)、1.22(d,
J=6.0Hz,3H)、3.25(dd,J=6.4,10.0Hz)、3.31(dd,J=4.4,1
0.0Hz)、3.96-4.03(m,1H)、7.36-7.46(m,6H)、7.66-7.71
(m,4H).
【０６５６】(287-2) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-6-[4-(2-t-ブチルジフェニルシリルオキシプロポキシ)
フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
【化４６２】 66%-水素化ナトリウム 0.26g(1.2当量)をn-ヘキサンで
洗い、DMF 1mlに懸濁させて、氷冷下撹拌した。ここに
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェ
ニル)チエノ[3,2-c]ピリジン 2.00g(5.88mmol)をDMF 20
mlに溶解して加え、室温で45分間撹拌した。ここに1-ブ
ロモ-O-(t-ブチル)ジフェニルシリル-2-プロパノール
4.44g(2.0当量)をDMF 15mlに溶解して加え、窒素雰囲気
下、50℃で18時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽
出した。有機層を水で3回、飽和食塩水で順次洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧溜去し、残渣
をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒／
酢酸エチル系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物 3.
38gを得た。（収率；90%）。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.08(s,9H)、1.16
(t,J=7.2Hz,3H)、1.21(d,J=6.4Hz,3H)、2.53(q,J=7.2Hz,2
H)、2.70(t,J=4.8Hz,4H)、3.70(t,J=4.8Hz,4H)、3.81(dd,J
=5.4,9.2Hz,1H)、3.97(dd,J=6.0,9.2Hz,1H)、4.17-4.24
(m,1H)、7.80(d,J=8.8Hz,2H)、7.31(d,J=5.6Hz,1H)、7.34-
7.45(m,7H)、7.70-7.74(m,5H)、7.97(d,J=8.8Hz,2H).
【０６５７】(287-3) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-6-[4-(2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-
c]ピリジン
【化４６３】 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-t-ブチルジフ
ェニルシリルオキシプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-
c]ピリジン 3.38g(5.31mmol)をTHF 20mlに溶解し、室温
で撹拌した。ここに1.0M-フッ化テトラブチルアンモニ
ウム／THF溶液 10.6ml(2.0当量)を加え、さらに8時間撹
拌した。溶媒を減圧下去し、残渣に水を加えて、酢酸エ
チルで抽出した。水で3回、飽和食塩水で順次洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧溜去し、残渣
をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン
／酢酸エチル系)で精製し、無色油状の標題化合物 1.65
gを得た。（収率；78%） これを常法により塩酸塩とし、(エタノール／ジイソプ
ロピルエーテル／水)から再沈殿させて、淡黄色粉末状
の標題化合物塩酸塩 1.91gを得た。 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.17(d,J=7.2Hz,3
H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.28(m,4H)、3.49(br-t,2
H)、3.60(br-d,2H)、3.83-3.91(m,2H)、3.94-4.01(m,1H)、
4.21(br-d,2H)、7.04(d,J=9.2Hz,2H)、7.62(d,J=5.6Hz,1
H)、7.79(d,J=5.6Hz,1H)、8.07-8.11(m,3H)、8.18(s,1 H)、
10.72(br-s,1H). MS(FAB) m/z 398(M+H)+.
【０６５８】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
1.31(d,J=6.4Hz,3H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(t,J=4.8
Hz,4H)、3.70(t,J=4.8Hz,4H)、3.86(dd,J=8.0,9.2Hz,1H)、
4.01(dd,J=3.0,9.2Hz,1H)、4.20-4.27(m,1H)、6.99(d,J=
8.8Hz,2H)、7.32(d,J=5.4Hz,1H)、7.39(dd,J=0.4,5.4Hz,1
H)、7.72(d,J=7.2Hz,1H)、8.05(d,J=8.8Hz,2H).
【０６５９】実施例２８８ 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロ
キシ)プロポキシフェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-
イル)チエノ[3,2-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化４６４】 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェ
ニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(543mg)をDMF(20ml)に溶解
し、60%水素化ナトリウム(87mg)を加えた。室温にて30
分間撹拌した後、0℃でブロモ酢酸エチル(0.185ml)を加
え、15分間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配
し、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣をTHF(30
ml)に溶解して、氷冷下、3.0Mメチルマグネシウムブロ
ミド／エーテル溶液(3.3ml)を加え、室温で1.5時間反応
させた。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水
洗、乾燥、減圧濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し
て、無色油状物 209mgを得た(収率；31%)。これを常法
により塩酸塩とし、標題化合物を黄色結晶として得た。 塩酸塩: 融点； 135-138℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23(s,6H)、2.86
(d,J=4.8Hz,3H)、3.25-3.33(m,2H)、3.45(t,J=13.2Hz,2
H)、3.54(d,J=11.2Hz,2H)、3.78(s,2H)、4.21(d,J=14.0Hz,
2H)、7.04(d,J=8.8Hz,2H)、7.61(d,J=5.6Hz,1H)、7.78(d,J
=5.6Hz,1H)、8.09(d,J=8.8Hz,2H)、8.18(s,1H). MS(FAB) m/z 398(M+H)+.
【０６６０】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.37(s,6H)、2.39(s,3
H)、2.66(t,J=4.8Hz,4H)、3.69(t,J=4.8Hz,4H)、3.86(s,2
H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.32(d,1H,J=5.6Hz)、7.38(d,J=
5.6Hz,1H)、7.73(s,1H)、8.05(d,J=8.8Hz,2H).
【０６６１】実施例２８９ 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロ
キシ)プロポキシフェニル]-4-(4-プロピルピペラジン-1
-イル )チエノ[3,2-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化４６５】 実施例289と同様にして、4-(4-プロピルピペラジン-1-
イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジ
ン(603mg)と、ブロモ酢酸エチル(0.18ml)および3.0Mメ
チルマグネシウムブロミド(1.6ml)から、黄色化合物 24
0mgを得た(収率；35%)。これを常法により塩酸塩とし、
標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 133-135℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.19(t,J=7.2Hz,3
H)、1.23(s,6H)、1.70-1.81(m,2H)、3.03-3.13(m,4H)、3.20
-3.30(m,2H)、3.50-3.61(m,2H)、3.78(s,2H)、4.19(d,J=1
2.8Hz,2H)、7.04(d,J=8.8Hz,2H)、7.61(d,J=5.6Hz,1H)、7.
78(d,J=5.6Hz,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H)、8.18(s,1H). MS(FAB) m/z 426(M+H)+.
【０６６２】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.95(t,J=7.6Hz,3H)、
1.37(s,6H)、1.56-1.61(m,2H)、2.38-2.43(m,2H)、 2.68
(t,J=5.2Hz,4H)、3.69(t,J=5.2Hz,4H)、3.86(s,2H)、7.00
(d,J=8.8Hz,2H)、7.31(d,J=5.6Hz,1H)、7.39(d,J=5.6Hz,1
H)、7.72(s,1H)、8.05(d,J=8.8Hz,2H).
【０６６３】実施例２９０ 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロ
キシ)プロポキシフェニル]-4-(4-エチルピペラジン-1-
イル)チエノ[3,2-c]ピリジン・二塩酸塩の合成 (290-1) 2-メチル-3-チオフェンカルボン酸
【化４６６】 1.5M-リチウムジイソプロピルアミド／シクロヘキサン
溶液(600ml)とTHF(300ml)の溶液に、激しく撹拌しなが
ら、3-チオフェンカルボン酸(50.0g)／THF(150ml)溶液
を、-70℃で滴下した。そのまま反応混合物を-70℃で2
時間撹拌した後、ヨウ化メチル(60.0g)を滴下し、ドラ
イアイス／アセトン浴を外して終夜反応させた。反応液
に5N塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗、飽和食塩水洗し、乾燥、減圧濃縮して標題
化合物 54gを得た。
【０６６４】(290-2) 2-メチル-3- チオフェンカルボン
酸クロリド
【化４６７】 2-メチル-3-チオフェンカルボン酸(54g)を塩化チオニル
(100ml)と、60℃で1.5時間反応させた。反応液を減圧濃
縮し、残渣にTHF(100ml×2)を加え、過剰の塩化チオニ
ルを留去して、標題化合物 60.5gを得た。
【０６６５】(290-3) N-メチル-2- メチルチオフェン-3
-カルボン酸アミド
【化４６８】 40%メチルアミン水溶液(400ml)に、2-メチル-3-チオフ
ェンカルボン酸クロリド(60.5g)／THF(300ml)溶液を0℃
で滴下した。酢酸エチル(2l)を加え、有機層を、水、5N
塩酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水の
順に洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサンか
ら結晶化して、白色粉末状の標題化合物43.5gを得た。
(収率；71.8%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.70(3H,s)、2.96(3H,
d,J=7.2Hz)、5.82(1H,br)、7.03(1H,d,J=5.2Hz)、7.08(1H,
d,J=5.2Hz).
【０６６６】(290-4) 6-(4-メトキシフェニル)-5H-チ
エノ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【化４６９】 N-メチル-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸アミド(36.
0g)のTHF(500ml)溶液に、-70℃で2.5M n-BuLi／THF溶液
(200ml)を滴下した。反応液を-70℃で2時間撹拌した
後、アニソニトリル(31.0g)を一度に加えた。ドライア
イス／アセトン浴をはずし、反応混合物を室温に戻し
た。3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液とエーテル
を加えて、混合物をさらに1時間撹拌した。析出した白
色沈殿物をろ取し、水、エーテル、n-ヘキサンの順に洗
浄した。これを乾燥して標題化合物 17.9gを得た。(収
率；30%)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 3.81(3H,s)、7.04
(2H,d,J=8.4Hz)、7.15(1H,s)、7.47(1H,d,J=5.2Hz)、7.56
(1H,d,J=5.2Hz)、7.73(2H,d,J=8.4Hz).
【０６６７】(290-5) 4-クロロ-6-(4-メトキシフェニ
ル)チエノ[3,2-c]ピリジン
【化４７０】 6-(4-メトキシフェニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-
オン(9.1g)をオキシ塩化リン(90g)に加え、120℃で3時
間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと
水を加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、白色粉
末状の標題化合物 6.6gを得た。(収率；73%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.86(3H,s)、7.01(2H,
d,J=8.8Hz)、7.50(2H,m)、8.01(2H,d,J=8.8Hz)、8.06(1H,
s).
【０６６８】(290-6) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-6-(4-メトキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン
【化４７１】 4-クロロ-6-(4-メトキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジ
ン(6.6g)とN-エチルピペラジン(30ml)の混合物を、130
℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に
炭酸カリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製
して、淡褐色油状の標題化合物 5.2gを得た。(収率；6
1.5%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(3H,t,J=7.2Hz)、
2.55(2H,q,J=7.2Hz)、2.72(4H,br)、3.71(4H,br)、6.99(2
H,d,J=8.8Hz)、7.32(1H,d,J=6.0Hz)、7.38(1H,dd,J=6.0,
0.8Hz)、7.73(1H,d,J=0.8Hz)、8.05(2H,d,J=8.8Hz).
【０６６９】(290-7) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン
【化４７２】 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-６-(４-メトキシフェ
ニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(5.2g)を48%臭化水素酸(50
ml)に溶解し、130℃で1.5時間反応させた。反応液を減
圧濃縮し、炭酸カリウムでアルカリ性としクロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を水洗、乾燥、減圧濃縮
し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル)で精製して、薄茶色粉末状の標題化合物 4.0g
を得た。(収率；80%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.21(3H,t,J=7.2Hz)、
2.62(2H,q,J=7.2Hz)、7.82(4H,br)、3.76(4H,br)、6,92(2
H,d,J=8.4Hz)、7.33(1H,d,J=5.6Hz)、7.37(1H,d,J=5.6H
z)、7.73(1H,s)、7.99(2H,d,J=8.4Hz).
【０６７０】(290-8) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシ)
プロポキシフェニル]-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)
チエノ[3,2-c]ピリジン・塩酸塩
【化４７３】 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェ
ニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(1.10g)をDMF(30ml)に溶解
し、60%水素化ナトリウム(0.18g)を加えた。水素の発生
終了後、ブロモ酢酸エチル(0.55g)を加え、0℃で30分間
撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を
水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣をTHF(30ml)に溶解
し、氷冷下に3Mメチルマグネシウムブロミド／エーテル
溶液(3.3ml)を加え、室温で1.5時間反応させた。反応液
を酢酸エチルと水に分配し、有機層から2N塩酸で抽出し
た。水層を2N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸
エチルで逆抽出した。有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化
メチレン／メタノール系)およびNH-シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、無色油状の
標題化合物の遊離体 0.71gを得た。(収率；53.2%) これを常法により塩酸塩とし、淡黄色粉末状の標題化合
物 0.72gを得た。 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.28(m,2H)、3.40(q,J=7.2Hz,2H)、3.50(br-t,2
H)、3.62(br-d,2H)、3.97(br-d,2H)、6.90(d,J=8.8Hz,2H)、
7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.71(t,J=8.0Hz,1H)、7.93(s,2H)、
7.91-7.96(m,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2H)、8.08(d,J=8.8Hz,
2H)、10.92(br-s,1H). MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【０６７１】実施例２９１ 4-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-6-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]
チエノ[3,2-c]ピリジン・二塩酸塩の合成
【化４７４】 6-(4-ブロモフェニル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)
チエノ[3,2-c]ピリジン(1.265g)と2-メチル-3-ブチン-2
-オール(915μl)を、DMF(12ml)とトリエチルアミン(20m
l)中で、ビストリフェニルホスフィンジクロリド(44m
g)、トリフェニルホスフィン(165mg)およびヨウ化第一
銅(22mg)の存在下、1.5時間加熱還流した。反応液を減
圧濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状
の6-[4-(3-メチル-3-ヒドロキシ-1-ブチニル)フェニル]
-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン
(0.414g)を得た。6-[4-(3-メチル-3-ヒドロキシ-1-ブチ
ニル)フェニル]-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ
[3,2-c]ピリジン(0.299g)をベンゼン(30ml)／THF(15ml)
混合液に溶解し、クロロトリストリフェニルホスフィン
ロジウムを触媒として水素添加反応を行った。反応液を
ろ過、メタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣をNH
-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン系)で精製して、淡黄色油状の4-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)-6-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フ
ェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン 0.097gを得た。
【０６７２】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
1.31(s,6H)、1.81-1.85(m,2H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.69
(t,J=5.0Hz,4H)、2.73-2.77(m,2H)、3.70(t,J=5.0Hz,4H)、
7.28(d,J=8.4Hz,2H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.39(dd,J=0.
8,5.6Hz,1H)、7.76(d,J=0.8Hz,1H)、8.01(d,J=8.4Hz,2H).
【０６７３】これを常法により塩酸塩とし、標題化合物
を淡黄色粉末として得た(0.72g)。 塩酸塩: 融点； 116-117.5℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.16(s,6H)、1.31
(t,J=7.2Hz,3H)、1.65-1.69(m,2H)、2.65-2.69(m,2H)、3.1
7-3.28(m,4H)、3.51(br-t,2H)、3.60(br-d,2H)、4.22(br-
d,2H)、7.30(d,J=8.4Hz,2H)、7.63(d,J=5.6Hz,1H)、7.82
(d,J=5.6Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,2H)、8.22(s,1H)、10.80
(br-s,1H). MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０６７４】実施例２９２ 6-[4-(4-メチル-4-ヒドロ
キシペンチルオキシ)フェニル]-4-(4-エチルピペラジン
-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化４７５】 実施例289と同様にして、4-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン
(816mg)と、エチル-4-ブロモブチレート(0.42ml)および
3.0Mメチルマグネシウムブロミド／THF溶液(1.3ml)か
ら、黄色化合物 359mgを得た(収率；55%)。これを常法
により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得
た。 塩酸塩: 融点； 116-118℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.12(s,6H)、1.30
(t,J=7.2Hz,3H)、1.48-1.52(m,2H)、1.74-1.82(m,2H)、 3.
17-3.28(m,4H)、3.48(t,J=12.0Hz,2H)、3.58-3.62(m,2H)、
4.02(t,J=5.6Hz,2H)、4.02(d,J=14.0Hz,2H)、7.02(d,J=8.
8Hz,2H)、7.61(d,J=5.6Hz,1H)、7.78(d,J=5.6Hz,1H)、8.09
(d,J=8.8Hz,2H)、8.17(s,1H). MS(FAB) m/z 440(M+H)+.
【０６７５】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.6Hz,3H)、
1.27(s,6H)、1.65-1.69(m,2H)、1.89-1.94(m,2H)、2.52(q,
J=7.6Hz,2H)、2.69(t,J=4.8Hz,4H)、3.69(t,J=4.8Hz,4H)、
4.05(t,J=6.4Hz,2H)、6.97(d,J=8.4Hz,2H)、7.31(d,J=5.6
Hz,1H)、7.39(d,J=5.6Hz,1H)、7.71(s,1H)、8.03(d,J=8.4H
z,2H).
【０６７６】実施例２９３ 4-(4-プロピルピペラジン-
1-イル)-6-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ
[3,2-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化４７６】 実施例289と同様にして、4-(4-プロピルピペラジン-1-
イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジ
ン(603mg)と2-ブロモエタノール(0.24ml)から、黄色化
合物 310mg得た(収率；82%)。これを常法により塩酸塩
とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 128-130℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3
H)、1.76-2.09(m,2H)、3.02-3.12(m,2H)、3.23-3.29(m,2
H)、3.59-3.62(m,4H)、3.75(t,J=4.8Hz,2H)、4.05(t,J=4.8
Hz,2H)、4.19(d,J=13.6Hz,2H)、7.04(d,J=8.8Hz,2H)、7.61
(d,J=5.6Hz,1H)、7.78(d,J=5.6Hz,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2
H)、8.18(s,1H). MS(FAB) m/z 398(M+H)+.
【０６７７】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.95(t,J=7.6Hz,3H)、
1.56-1.62(m,2H)、2.39-2.43(m,2H)、 2.68(t,J=5.2Hz,4
H)、3.68(t,J=4.8Hz,4H)、4.00(br-t,2H)、4.15(t,J=4.8H
z,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.39
(d,J=5.6Hz,1H)、7.72(s,1H)、8.05(d,J=8.8Hz,2H).
【０６７８】実施例２９４ 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロ
キシプロポキシ)フェニル]-4-[4-(2-フルオロエチル)ピ
ペラジン-1-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化４７７】 実施例289と同様にして、4-[4-(2-フルオロエチル)ピペ
ラジン-1-イル]-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-
c]ピリジン(600mg)と、ブロモ酢酸エチル(0.18ml)およ
び3.0Mメチルマグネシウムブロミド(1.7ml)から黄色化
合物 245mgを得た(収率；34%)。これを常法により塩酸
塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 135-137℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23(s,6H)、3.35-
3.45(m,2H)、3.54-3.65(m,6H)、3.78(s,2H)、4.22(d,J=13.
6Hz,2H)、4.92(t,J=4.4Hz,1H)、5.04(t,J=4.4Hz,1H)、7.04
(d,J=8.8Hz,2H)、7.63(d,J=5.6Hz,1H)、7.79(d,J=5.6Hz,1
H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H)、8.19(s,1H). MS(FAB) m/z 430(M+H)+.
【０６７９】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.37(s,6H)、2.77-2.8
0(m,1H)、2.79(t,J=4.8Hz,4H)、2.85(t,J=5.2Hz,1H)、 3.7
0(t,J=4.8Hz,4H)、3.85(s,2H)、4.59(t,J=4.8Hz,1H)、4.71
(t,J=4.8Hz,1H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.32(d,J=5.6Hz,1
H)、7.38(d,J=5.6Hz,1H)、7.73(s,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2
H).
【０６８０】実施例２９５ 4-[4-(2-フルオロエチル )
ピペラジン-1-イル]-6-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェ
ニル]チエノ[3,2-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化４７８】 実施例289と同様にして、4-[4-(2-フルオロエチル)ピペ
ラジン-1-イル]-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-
c]ピリジン(300mg)と2-ブロモエタノール(0.12ml)か
ら、黄色化合物 231mgを得た(収率；68%)。これを常法
により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得
た。 塩酸塩: 融点； 138-140℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 3.36-3.43(m,2H)、
3.53-3.66(m,6H)、 3.75(t,J=4.8Hz,2H)、4.05(t,J=4.8H
z,2H)、4.23(d,J=13.6Hz,2H)、4.92(t,J=4.4Hz,1H)、5.03
(d,J=4.4Hz,1H)、7.05(d,J=8.8Hz,2H)、7.63(d,J=5.6Hz,1
H)、7.79(d,J=5.6Hz,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H)、8.19(s,1
H). MS(FAB) m/z 402(M+H)+.
【０６８１】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.77-2.85(m,1H)、2.7
9(t,J=4.4Hz,4H)、2.85(t,J=5.2Hz,1H)、 3.70(t,J=4.4H
z,4H)、3.99(brt,2H)、4.15(t,J=4.0Hz,2H)、4.59(t,J=4.8
Hz,1H)、4.71(t,J=4.8Hz,1H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.33
(d,J=5.6Hz,1H)、7.39(d,J=5.6Hz,1H)、7.73(s,1H)、8.05
(d,J=8.8Hz,2H).
【０６８２】実施例２９６ 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロ
キシプロポキシ)フェニル]-4-[4-(2-ヒドロキシエチル)
ピペラジン-1-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン・塩酸塩の合
成
【化４７９】 実施例289と同様にして、4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピ
ペラジン-1-イル]-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,
2-c]ピリジン(600mg)と、ブロモ酢酸エチル(0.18ml)お
よび3.0Mメチルマグネシウムブロミド／THF溶液(1.7ml)
から、黄色化合物 234mgを得た(収率；32%)。これを常
法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得
た。 塩酸塩: 融点； 139-142℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23(s,6H)、3.25-
3.40(m,2H)、3.55(t,J=13.2Hz,44H)、 3.65(d,J=12.0Hz,2
H)、3.78(s,2H)、3.84(br,2H)、4.20(d,J=13.2Hz,2H)、7.05
(d,J=8.8Hz,2H)、7.63(d,J=5.6Hz,1H)、7.79(d,J=5.6Hz,1
H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H)、8.19(s,1H). MS(FAB) m/z 428(M+H)+.
【０６８３】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.38(s,6H)、2.67(t,J
=5.2Hz,2H)、2.78(t,J=5.2Hz,4H)、3.67-3.71(m,6H)、3.86
(s,2H)、7.02(d,J=8.8Hz,2H)、7.38(d,J=5.6Hz,1H)、7.38
(d,J=5.6Hz,1H)、7.74(s,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2H).
【０６８４】実施例２９７ 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロ
キシプロポキシ)フェニル]-4-[4-(2-フェニルエチル)ピ
ペラジン-1-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化４８０】 実施例289と同様にして、4-(4-フェニルエチルピペラジ
ン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピ
リジン(605mg)と、ブロモ酢酸エチル(0.18ml)および3.0
Mメチルマグネシウムブロミド(1.2ml)から、黄色化合物
485mgを得た(収率；69%)。これを常法により塩酸塩と
し、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 140-142℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23(s,6H)、3.12-
3.16(m,2H)、3.30-3.45(m,4H)、3.56(br-t,2H)、3.71(d,J=
11.6Hz,2H)、3.78(s,2H)、4.23(d,J=14.0Hz,2H)、7.05(d,J
=8.8Hz,2H)、7.23-7.39(m,5H)、7.63(d,J=5.6Hz,1H)、7.79
(d,J=5.6Hz,1H)、8.01(d,J=8.8Hz,2H)、8.18(s,1H). MS(FAB) m/z 488(M+H)+.
【０６８５】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.38(s,6H)、2.69-2.7
4(m,2H)、2.78(t,J=4.8Hz,4H)、2.87- 2.91(m,2H)、3.71
(t,J=4.8Hz,4H)、3.86(s,2H)、7.44(d,J=8.8Hz,2H)、7.20-
7.33(m,5H)、7.33(d,J=5.6Hz,1H)、7.40(d,J=5.6Hz,1H)、
7.74(s,1H)、8.05(d,J=8.8Hz,2H).
【０６８６】実施例２９８ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]フロ[2,3
-c]ピリジン・二塩酸塩の合成
【化４８１】 実施例301-4と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(200mg)と酢酸3-ト
リブチルスタンニルフェノキシエチルエステル(563mg)
から、薄黄色結晶の標題化合物塩酸塩 215mgを得た。
(収率；83%) 塩酸塩: 融点； 117-121℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.28(3H,t,J=7.2H
z)、3.07-3.18(2H,m)、3.56(2H,t,J=14.8Hz)、3.61(2H,d,J
=11.6Hz)、3.74(2H,t,J=5Hz)、4.72(2H,d,J=14.8hz)、6.93
(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、7.02(1H,d,J=2.4Hz)、7.34(1H,t,J
=8Hz)、7.60(1H,s)、7.61(1H,d,J=8Hz)、7.71(1H,s)、8.15
(1H,d,J=2.4Hz)、11.00-11.10(1H,br-s). FAB-Mass； 368(MH+).
【０６８７】実施例２９９ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]フロ[2,3
-c]ピリジン・二塩酸塩の合成 (299-1) 3-(4-ブロモフェニル)-2-プロピン-1-オール
【化４８２】 実施例139-1と同様にして、4-ブロムヨードベンゼン(1
9.804g)とプロパルギルアルコール(4.5ml)から、黄色固
体の標題化合物 13.792gを得た。(収率；93%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.75(1H,t,J=6.4Hz)、
4.49(2H,d,J=6.4Hz)、7.30(2H,d,J=8.8Hz)、7.45(2H,d,J=
8.8Hz).
【０６８８】(299-2) 3-(4-ブロモフェニル )-1-プロパ
ノール
【化４８３】 実施例139-2と同様にして、3-(4-ブロモフェニル)-2-プ
ロピン-1-オール(5.276g)から、褐色固体の標題化合物
4.64gを得た。(収率；88%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.40(1H,br-s)、1.82-
1.90(2H,m)、2.67(2H,t,J=7.8Hz)、3.66(2H,t,J=6.2Hz)、
7.07(2H,d,J=8.8Hz)、7.40(2H,d,J=8.8Hz).
【０６８９】(299-3) 4-[3-(t-ブチルジメチルシリル
オキシ)プロピル]-1-ブロモベンゼン
【化４８４】 実施例163-1と同様にして、3-(4-ブロモフェニル)-1-プ
ロパノール(1.513g)とt-ブチルジメチルシリルクロライ
ド(1.161g)から、無色油状の標題化合物 2.263gを得
た。(収率；100%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.04(6H,s)、0.90(9H,
s)、1.76-1.83(2H,m)、2.63(2H,t,J=7.8Hz)、3.61(2H,t,J=
6.2Hz)、7.06(2H,d,J=8.8Hz)、7.39(2H,d,J=8.8Hz).
【０６９０】(299-4) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]フロ[2,3-c] ピ
リジン
【化４８５】 実施例167-2と同様にして、4-[3-(t-ブチルジメチルシ
リルオキシ)プロピル]-1-ブロモベンゼン(2.263g)と7-
(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピ
リジン(380mg)から、無色結晶の標題化合物塩酸塩(エタ
ノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 417mgを得
た。(収率；83%) 塩酸塩: 融点； 126-130℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.28(3H,t,J=7.2H
z)、1.63-1.78(2H,m)、2.63(2H,t,J=7.8Hz)、3.06-3.18(4
H,m)、3.42(2H,t,J=6.4Hz)、3.56(2H,t,J=14.4Hz)、3.60(2
H,d,J=10.8Hz)、4.73(2H,d,J=14.4Hz)、7.02(1H,d,J=2.4H
z)、7.26(2H,d,J=8.8Hz)、7.65(1H,s)、7.95(2H,d,J=8.8H
z)、8.13(1H,d,J=2.4Hz)、11.05(1H,br-s). FAB-Mass； 366(MH+).
【０６９１】実施例３００ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-[4-(3-ヒドロキシブチル)フェニル]フロ[2,3-
c]ピリジン・二塩酸塩の合成 (300-1) 4-(4-ブロモフェニル)-3-ブチン-2-オール
【化４８６】 実施例139-1と同様にして、4-ブロモヨードベンゼン(1
6.609g)と3-ブチン-2-オール(4.526g)から、褐色固体の
標題化合物 13.792gを得た。(収率；93%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.55(3H,d,J=6.8Hz)、
1.85(1H,d,J=5.2Hz)、4.71-4.78(1H,m)、7.34(2H,d,J=8.8
Hz)、7.44(2H,d,J=8.8Hz).
【０６９２】(300-2) 3-(4-ブロモフェニル )-1-メチル
-1-プロパノール
【化４８７】 実施例139-2と同様にして、4-(4-ブロモフェニル)-3-ブ
チン-2-オール(11.791g)から、褐色油状の標題化合物
4.259gを得た。(収率；37%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.23(3H,d,J=6Hz)、1.
32(1H,s)、1.70-1.79(2H,m)、2.59-2.76(2H,m)、3.76-3.86
(1H,m)、7.08(2H,d,J=8.8Hz)、7.40(2H,d,J=8.8Hz).
【０６９３】(300-3) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-5-[4-(3-ヒドロキシブチル)フェニル]フロ[2,3-c]ピリ
ジン
【化４８８】 3-(4-ブロモフェニル)-1-メチル-1-プロパノール(2.186
g)とt-ブチルジメチルシリルクロライド(1.575g)から、
実施例163-1と同様に処理して、4-[3-(t-ブチルジメチ
ルシリルオキシ)-3-メチルプロパン-1-イル]-1-ブロモ
ベンゼンを無色油状物(2.396g)として得た。次いで7-(1
-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリ
ジン(404mg)と実施例167-2と同様に処理して、無色結晶
の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテ
ルから再結晶) 390mgを得た。(収率；69%) 塩酸塩: 融点； 175-177℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.08(3H,d,J=6H
z)、1.28(3H,t,J=7.2Hz)、1.58-1.65(2H,m)、2.55-2.73(2
H,m)、3.07-3.18(4H,m)、3.50-3.64(5H,m)、4.73(2H,d,J=1
4.8Hz)、7.01(1H,d,J=2.4Hz)、7.26(2H,d,J=8.8Hz)、7.65
(1H,s)、7.94(2H,d,J=8.8Hz)、8.14(1H,d,J=2.4Hz)、10.95
(1H,br-s). FAB-Mass； 380(MH+).
【０６９４】実施例３０１ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]フロ[2,3
-c]ピリジン・シュウ酸塩の合成 (301-1) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモフ
ロ[2,3-c]ピリジン
【化４８９】 Bull.Soc.chim.Fr.,No.5-6,II-270,1978.に従って合成
した3-シアノメチル-2-フランカルボン酸(9.046g)に、
オキシ臭化リン(20.214g)と三臭化リン(40ml)を加え、1
40℃で3時間撹拌した。放冷後、エタノールを少量ず
つ、発熱がおさまるまで加えた。反応液を減圧濃縮し、
残渣に1-エチルピペラジン(240ml)を加え、20分間撹拌
した後、減圧濃縮した。これを酢酸エチルと水に分配
し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣
を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル／ヘキサン系)で精製して、薄黄色固体の標題化合物
9.594gを得た。(収率；56%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.14(3H,t,J=7.2Hz)、
2.47(2H,q,7J=.2Hz)、2.58(4H,t,J=5.2Hz)、3.92(4H,t,J=
5.2Hz)、6.64(1H,d,J=2Hz)、7.02(1H,s)、7.60(1H,d,J=2H
z).
【０６９５】(301-2) 酢酸4-ブロモフェノキシエチル
エステル
【化４９０】 2-ブロモフェノール(26.128g)をN,N-ジメチルホルムア
ミド(70ml)に溶解し、酢酸2-ブロモエチルエステル(32.
224g)と炭酸カリウム(21g)を加え、100℃で一晩撹拌し
た。放冷後、不溶物を濾去し、減圧濃縮した。残渣を(N
H)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／
ヘキサン系)で精製して、薄黄色油状の標題化合物 33.9
15gを得た。(収率；87%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.10(3H,s)、4.14(2H,
t,J=4.6Hz)、6.80(2H,d,J=8.8Hz)、7.38(2H,d,J=8.8Hz).
【０６９６】(301-3) 酢酸4-トリブチルスタンニルフ
ェノキシエチルエステル
【化４９１】 実施例161-2と同様にして、酢酸4-ブロモフェノキシエ
チルエステル(5.182g)とビス(トリブチルチン)(11ml)か
ら、無色油状の標題化合物 3.452gを得た。(収率；35%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.88(9H,t,J=7.2Hz)、
1.00-1.05(6H,m)、1.27-1.37(6H,m)、1.48-1.57(6H,m)、2.
10(3H,s)、4.17(2H,t,J=4.8Hz)、6.91(2H,d,J=8.8Hz)、7.3
7(2H,d,J=8.8Hz).
【０６９７】(301-4) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-5-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]フロ[2,3-c] ピ
リジン・シュウ酸塩
【化４９２】 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]
ピリジン(564mg)と酢酸4-トリブチルスタンニルフェノ
キシエチルエステル(3.452g)を、実施例161-3と同様に
処理して得た生成物を、エタノール(16ml)に溶解し、1N
水酸化ナトリウム水溶液(6ml)を加えて70℃で1時間撹拌
した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチルと水に分配
し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣
を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル／ヘキサン系)で精製した。次いでこれを常法により
シュウ酸塩とし、無色結晶の標題化合物のシュウ酸塩 4
17mgを得た。(収率；90%) シュウ酸塩: 融点； 145-152℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.19(3H,t,J=7.2H
z)、2.98(2H,q,J=7.2Hz)、3.14-3.22(4H,m)、3.72(2H,t,J=
5Hz)、3.96-4.10(4H,br-s)、4.02(2H,t,J=5Hz)、6.98(1H,
d,J=2Hz)、6.99(2H,d,J=8.8Hz)、7.57(1H,s)、7.98(2H,d,J
=8.8Hz)、8.10(1H,d,J=2Hz). FAB-Mass； 368(MH+).
【０６９８】実施例３０２ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-{4-[(R)-2-ヒドロキシ-1-メトキシエトキシ]フ
ェニル}フロ[2,3-c]ピリジン・二塩酸塩の合成
【化４９３】 実施例301-4と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(373mg)と酢酸2-(4
-トリブチルスタンニルフェノキシ)-(R)-2-メチルエチ
ルエステル(889mg)から、薄黄色アモルファス状の標題
化合物塩酸塩 348mgを得た。(収率；67%) 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.21(3H,d,J=6.4H
z)、1.28(3H,t,J=7.2Hz)、3.06-3.18(4H,m)、3.46(1H,dd,J
=11.2Hz,5Hz)、3.56(2H,dd,J=11.2Hz,5.6Hz)、3.56-3.62
(3H,m)、4.88-4.90(1H,m)、4.71(2H,d,J=14.4Hz)、6.99(2
H,d,J=8.8Hz)、7.00(1H,d,J=2Hz)、7.59(1H,s)、7.96(2H,
d,J=8.8Hz)、8.12(1H,d,J=2Hz)、11.15(1H,br-s). FAB-Mass； 382(MH+).
【０６９９】実施例３０３ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-{4-[(S)-2-ヒドロキシ-1-メトキシエトキシ]フ
ェニル}フロ[2,3-c]ピリジン・二塩酸塩の合成
【化４９４】 実施例301-4と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(373mg)と酢酸2-(4
-トリブチルスタンニルフェノキシ)-(S)-2-メチルエチ
ルエステル(889mg)から、薄黄色アモルファス状の標題
化合物塩酸塩 348mgを得た。(収率；67%) 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.21(3H,d,J=6H
z)、1.28(3H,t,J=7.2Hz)、3.05-3.18(4H,m)、3.46(1H,dd,J
=11.2Hz,4.8Hz)、3.54(1H,dd,J=11.2Hz,5.6Hz)、3.60(4H,
t,J=11.2Hz)、4.43-4.50(1H,m)、4.71(2H,d,J=14.4Hz)、6.
99(2H,d,J=8.8Hz)、7.00(1H,d,J=2.4Hz)、7.50(1H,s)、7.9
6(2H,d,J=8.8Hz)、8.13(1H,d,J=2.4Hz)、11.20(1H,br-s). FAB-Mass； 382(MH+).
【０７００】実施例３０４ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-{4-[(S)-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル}フ
ロ[2,3-c]ピリジン・二塩酸塩の合成
【化４９５】 実施例301-4と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(373mg)と酢酸2-(4
-トリブチルスタンニルフェノキシ)-(S)-1-メチルエチ
ルエステル(889mg)から、薄黄色アモルファス状の標題
化合物塩酸塩 348mgを得た。(収率；67%) 塩酸塩:1 H-NMR (400MHz, DMSO-d６)； δ(ppm) 1.15(3H,d,J=6.
4Hz)、1.28(3H,t,J=7.2Hz)、3.05-3.18(4H,m)、3.57(2H,t,
J=14.4Hz)、3.59(2H,d,J=12.4Hz)、3.79-3.88(2H,m)、3.92
-4.00(1H,m)、4.71(2H,d,J=14.4Hz)、6.98(2H,d,J=8.8H
z)、6.99(1H,d,J=2Hz)、7.60(1H,d,J=2Hz)、7.60(1H,s)、7.
99(2H,d,J=8.8Hz)、8.12(1H,d,J=2Hz)、11.65(1H,br-s). FAB-Mass； 382(MH+).
【０７０１】実施例３０５ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-{4-[(R)-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル}フ
ロ[2,3-c]ピリジン・二塩酸塩の合成
【化４９６】 実施例301-4と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(373mg)と酢酸2-(4
-トリブチルスタンニルフェノキシ)-(R)-1-メチルエチ
ルエステル(920mg)から、薄黄色アモルファス状の標題
化合物塩酸塩 73mgを得た。(収率；17%) 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.15(3H,d,J=6.4H
z)、1.28(3H,t,J=7.2Hz)、3.06-3.18(4H,m)、3.52-3.62(4
H,m)、3.79-3.88(2H,m)、3.91-3.99(1H,m)、4.72(2H,d,J=1
4.8Hz)、6.98(2H,d,J=8.8Hz)、6.99(1H,d,J=2Hz)、7.60(1
H,s)、7.97(2H,d,J=8.8Hz)、8.12(1H,d,J=2Hz)、11.10(1H,
br-s). FAB-Mass； 382(MH+).
【０７０２】実施例３０６ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェニ
ル] フロ[2,3-c]ピリジン・二塩酸塩の合成 (306-1) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[(4-エト
キシカルボニルメトキシ)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジ
ン
【化４９７】 実施例161-3と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(465mg)と2-(4-ト
リブチルスタンニルフェノキシ)酢酸エチルエステルか
ら、無色油状の標題化合物 484mgを得た。(収率；80%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(3H,t,J=7.2Hz)、
1.31(3H,t,J=7.2Hz)、2.50(2H,q,J=7.2Hz)、2.65(4H,t,J=
5Hz)、3.99(4H,t,J=5Hz)、4.29(2H,q,J=7.2Hz)、4.67(1H,
s)、6.73(1H,d,J=2.4Hz)、6.97(2H,d,J=8.8Hz)、7.32(1H,
s)、7.61(1H,d,J=2.4Hz)、7.98(2H,d,J=8.8Hz).
【０７０３】(306-2) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-5-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェニル]フロ
[2,3-c]ピリジン・二塩酸塩
【化４９８】 実施例260-3と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-[(4-エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]フ
ロ[2,3-c]ピリジン(484mg)と3Mメチルマグネシウムブロ
マイド／エーテル溶液(2ml)から、無色固体の標題化合
物塩酸塩 435mgを得た。(収率；75%) 塩酸塩: 融点；123-125℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.20(6H,s)、1.28
(3H,t,J=7.2Hz)、3.10-3.18(4H,m)、3.56(2H,t,J=14.4H
z)、3.60(2H,d,J=11.2Hz)、4.71(2H,d,J=14.4Hz)、6.99(2
H,d,J=8.8Hz)、7.00(1H,d,J=2Hz)、7.60(1H,s)、7.98(2H,
d,J=8.8Hz)、8.12(1H,d,J=2Hz)、11.05-11.15(1H,br-s). FAB-Mass； 396(MH+).
【０７０４】実施例３０７ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-{トランス-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェ
ニル]エテニル}フロ[2,3-c]ピリジン・ シュウ酸塩の合成
【化４９９】 実施例189と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(372mg)と2-(4-ビニ
ルフェノキシ)エタノール(246mg)から、黄色アモルファ
ス状の標題化合物シュウ酸塩 106mgを得た。(収率；17
%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.21(3H,t,J=7.2H
z)、3.03(2H,q,J=7.2Hz)、3.16-3.26(4H,m)、3.71(2H,t,J=
5Hz)、3.94-4.14(4H,m)、3.99(2H,t,J=5Hz)、6.94(2H,d,J=
8.8Hz)、6.97(1H,d,J=2Hz)、7.08(1H,d,J=16Hz)、7.15(1H,
s)、7.46(1H,d,J=16Hz)、7.53(2H,d,J=8.8Hz)、8.08(1H,d,
J=2Hz). FAB-Mass； 394(MH+).
【０７０５】実施例３０８ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-{トランス-2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェ
ニル]エテニル}フロ[2,3-c]ピリジン・ シュウ酸塩の合成
【化５００】 実施例189と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(372mg)と2-(2-ビニ
ルフェノキシ)エタノール(246mg)から、黄色アモルファ
ス状の標題化合物シュウ酸塩 366mgを得た。(収率；67
%) シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.21(3H,t,J=7.2H
z)、3.02(2H,q,J=7.2Hz)、3.14-3.26(4H,m)、3.80(2H,t,J=
5Hz)、4.05(2H,t,J=5Hz)、6.96(1H,dd,J=7.8Hz,7.4Hz)、6.
98(1H,d,J=2.4Hz)、7.03(1H,d,J=8.2Hz)、7.16(1H,s)、7.2
3(1H,dd,J=8.2Hz,7.4Hz)、7.24(1H,d,J=15.6Hz)、7.65(1
H,dd,J=7.8Hz,2Hz)、7.88(1H,d,J=15.6Hz)、8.09(1H,d,J=
2.4Hz). FAB-Mass； 394(MH+).
【０７０６】実施例３０９ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニ
ル]イソキノリン・二塩酸塩の合成 (309-1) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[(4-エト
キシカルボニルメトキシ)フェニル]イソキノリン
【化５０１】 実施例161-3と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-ブロモイソキノリン(480mg)と2-(4-トリブチル
スタンニルフェノキシ)酢酸エチルエステルから、標題
化合物を薄黄色油状物(473mg,73%)として得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(3H,t,J=7.2Hz)、
1.32(3H,t,J=7.2Hz)、2.55(2H,q,J=7.2Hz)、2.75(4H,t,J=
4.4Hz)、3.58(4H,t,J=4.4Hz)、4.29(2H,q,J=7.2Hz)、4.68
(2H,s)、7.01(2H,d,J=8.8Hz)、7.43(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.
2Hz)、7.56(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.61(1H,s)、7.76
(1H,d,J=8Hz)、8.06(1H,d,J=8Hz)、8.12(2H,d,J=8.8Hz).
【０７０７】(309-2) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-3-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]イ
ソキノリン・二塩酸塩
【化５０２】 実施例260-3と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-[(4-エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]イ
ソキノリン(473mg)と3Mメチルマグネシウムブロマイド
／エーテル溶液(1.8ml)から、黄色結晶の標題化合物塩
酸塩 172mgを得た。(収率；36%) 塩酸塩: 融点； 129-134℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.21(6H,s)、1.31
(3H,t,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2H
z)、3.31(1H,t,J=11.2Hz)、3.34(1H,t,J=11.2Hz)、3.60(2
H,d,J=1.2Hz)、3.77(2H,s)、3.95(2H,d,J=13.6Hz)、7.05(2
H,d,J=8.8Hz)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70(1H,
ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、7.98
(1H,s)、8.07(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、8.13(2H,d,J=8.8Hz)、
11.15(1H,br-s). FAB-Mass； 406(MH+).
【０７０８】実施例３１０ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-3-(3-フェニル-3-ヒドロキシ-1-プロピニル)イソ
キノリン・塩酸塩の合成
【化５０３】 実施例177と同様にして、1-フェニル-2-プロピン-1-オ
ール(858mg)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロ
モイソキノリン(1.386mg)から、褐色固体の標題化合物
1.222gを得た。(収率；77%) これを常法により塩酸塩とした。 塩酸塩: 融点； 203-209℃
【０７０９】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.15(3H,t,J=7.2Hz)、
2.54(2H,q,7J=.2Hz)、2.72(4H,t,J=4.4Hz)、3.51(4H,t,J=
4.4Hz)、5.76(1H,s)、7.32-7.53(5H,m)、7.59(1H,ddd,J=8H
z,7Hz,1.2Hz)、7.65-7.70(3H,m)、8.04(1H,dd,J=8Hz,1.2H
z). ESI-Mass； 372(MH+).
【０７１０】実施例３１１ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-8-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン・
塩酸塩の合成 (311-1) 2,6-ジメチル-N-メチルベンズアミド
【化５０４】 実施例225-1と同様にして、2,6-ジメチル安息香酸(10.1
25g)から、無色固体の標題化合物 10.761gを得た。(収
率；100%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.31(6H,s)、3.02(3H,
d,J=4.8Hz)、5.64(1H,br-s)、7.01(2H,d,J=8Hz)、7.15(1H,
t,J=8Hz).
【０７１１】(311-2) 8-メチル-3-(4-メトキシフェニ
ル)イソキノリン-1-(2H)-オン
【化５０５】 実施例10と同様にして、2,6-ジメチル-N-メチルベンズ
アミド(4.986g)とアニソニトリル(4.128g)から、無色固
体の標題化合物 168mgを得た。(収率；2%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.96(3H,s)、3.88(3H,
s)、6.65(1H,s)、7.01(2H,d,J=8.8Hz)、7.18(1H,d,J=7.6H
z)、7.38(1H,d,J=7.6Hz)、7.47(1H,t,J=7.6Hz)、7.74(2H,
d,J=8.8Hz)、10.41(1H,br-s).
【０７１２】(311-3) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-8-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン・塩酸
塩
【化５０６】 5-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1-(2H)
-オン(168mg)を、実施例252-3と同様に処理して、黄色
結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエ
ーテルから再結晶) 215mgを得た。(収率；78%) 塩酸塩: 融点； 248-253℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2H
z)、2.68(3H,s)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2H
z)、3.31(1H,t,J=10.5Hz)、3.34(1H,t,J=10.5Hz)、3.48(2
H,t,J=13.6Hz)、3.60(2H,d,J=10.5Hz)、3.81(3H,s)、3.93
(2H,d,J=13.6Hz)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.44(1H,dd,J=8.
2Hz,6.8Hz)、7.54(1H,d,J=6.8Hz)、7.93(1H,d,J=8.2Hz)、
7.93(1H,s)、8.18(2H,d,J=8.8Hz)、10.95(1H,br-s). ESI-Mass； 362(MH+).
【０７１３】実施例３１２ 1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-4-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン・
塩酸塩の合成
【化５０７】 実施例252-3と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-4-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(318mg)と3Mメチルマグネシウムブロマイド／エーテル
溶液(5.3ml)、塩化[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プ
ロパン]ニッケル(II) (70mg)をトルエン(14ml)に溶解・
懸濁し、窒素雰囲気下、80℃で4日間撹拌後処理して、
薄黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 36mgを得
た。(収率；10%) 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2H
z)、2.52(3H,s)、3.18(1H,q,J=7.2Hz)、3.19(1H,q,J=7.2H
z)、3.29(1H,t,J=10.7Hz)、3.32(1H,t,J=10.7Hz)、3.47-3.
56(4H,m)、3.81(3H,s)、3.85(2H,d,J=13.6Hz)、7.04(2H,d,
J=8.8Hz)、7.56(2H,d,J=8.8Hz)、7.65(1H,t,J=8.4Hz)、7.8
3(1H,t,J=8.4Hz)、8.08(1H,d,8.4Hz)、10.30(1H,br-s). ESI-Mass； 362(MH+).
【０７１４】実施例３１３ 1-[1-(2-シアノエチル)ピ
ペラジン-4-イル]-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリ
ン・二塩酸塩の合成
【化５０８】 実施例236-3と同様にして、1-ピペラジニル-3-(4-メト
キシフェニル)イソキノリン(319mg)と3-ブロモプロピオ
ニトリル(100ml)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エ
タノールから再結晶) 346mgを得た。(収率；80%) 塩酸塩: 融点； 164-166℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 3.23(2H,t,J=7.2H
z)、3.38-3.54(4H,m)、3.57(2H,t,J=7.2Hz)、3.60-3.68(2
H,br-d)、3.81(3H,s)、3.96-4.04(2H,br-d)、7.05(2H,d,J=
8.8Hz)、7.56(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70(1H,ddd,J=
8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8Hz)、7.98(1H,s)、8.07(1
H,d,J=8Hz)、8.13(2H,d,J=8.8Hz). ESI-Mass； 373(MH+).
【０７１５】実施例３１４ 1-[1-(カルバモイルメチ
ル )ピペラジン-4-イル]-3-(4-メトキシフェニル)イソキ
ノリン・二塩酸塩の合成
【化５０９】 実施例236-3と同様にして、1-ピペラジニル-3-(4-メト
キシフェニル)イソキノリン(319mg)とブロモアセトアミ
ド(166mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノー
ル／イソプロピルエーテルから再結晶) 228mgを得た。
(収率；50%) 塩酸塩: 融点； 153-155℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 3.46-3.57(4H,m)、
3.58-3.66(2H,m)、3.81(3H,s)、3.92-4.02(2H,br-d)、4.05
(2H,s)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.
2Hz)、7.70(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.73(1H,s)、7.93
(1H,d,J=8Hz)、7.97(1H,s)、8.06(1H,d,J=8Hz)、8.07(1H,
s)、8.13(2H,d,J=8.8Hz). ESI-Mass； 377(MH+).
【０７１６】実施例３１５ 1-(4-エチルスルホニルピ
ペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリ
ン・塩酸塩の合成
【化５１０】 1-ピペラジニル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(140mg)をテトラヒドロフラン溶液(2 ml)に溶解し、ト
リエチルアミン(0.12ml)とエチルスルホニルクロライド
(0.08ml)を加えて2時間反応させた。この反応液を酢酸
エチルと2N水酸化ナトリウム水溶液に分配し、有機層を
水洗、飽和食塩水洗浄、乾燥した後、ヘキサン／酢酸エ
チルから再結晶して、標題化合物 139mgを得た(収率；7
7%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シ
ュウ酸塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.28(t,J=7.2Hz,3
H),3.18(q,J=7.2Hz,2H),3.52(br,8H),3.83(s,3H),7.07
(d,J=8.8Hz,2H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1
H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.95(s,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1
H),8.14(d,J=8.8Hz,2H). MS(FAB) m/z 412(M+H)+.
【０７１７】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.44(t,J=7.6Hz,3H),
3.05(q,J=7.6Hz,2H),3.61(br,8H),3.88(s,3H),7.01(d,J
=8.8Hz,2H),7.47(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H),7.60(ddd,J
=8.4,8.0,1.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),
8.01(d,J=8.4Hz,1H),8.09(d,J=8.8Hz,2H).
【０７１８】実施例３１６ 4-ピペラジニル-6-[4-(2-
メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-
c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化５１１】 実施例289と同様にして、4-[4-(ｔ-ブトキシカルボニ
ル)ピペラジン-1-イル]-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエ
ノ[3,2-c]ピリジン(872mg)と、ブロモ酢酸エチル(0.32m
l)および3.0Mメチルマグネシウムブロミド／THF溶液(1.
7ml)から油状物を得た。これにTHF(10ml)と5N塩酸水溶
液(2ml)を加え、60℃で20分間加熱還流させた。この反
応溶液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアル
カリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗、乾燥、濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し、無色
油状の標題物の遊離体 534mgを得た(収率；66%)。これ
を常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の白色結晶
を得た。 塩酸塩: 融点； 154-156℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23(s,6H),3.34
(br,4H),3.73(br,4H),3.78(s,2H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),
7.62(d,J=5.2Hz,1H),7.77(d,J=5.2Hz,1H),8.09(d,J=8.8
Hz,2H),8.18(s,1H). MS(FAB) m/z 384(M+H)+.
【０７１９】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.37(s,6H),3.12(t,J
=4.8Hz,4H),3.61(t,J=4.8Hz,4H),3.86(s,2H),7.00(d,J=
8.8Hz,2H),7.32(d,J=5.6Hz,1H),7.39(d,J=5.6Hz,1H),7.
73(s,1H),8.04(d,J=8.8Hz,2H).
【０７２０】実施例３１７ 7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]フロ
[2,3-c]ピリジン・二塩酸塩の合成
【化５１２】 実施例161-2と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(373mg)と1-(4-ト
リブチルスタンニルフェノキシ)-3-テトラヒドロピラニ
ルオキシプロパン(1.404g) から、無色アモルファス状
の標題化合物塩酸塩 353mgを得た。(収率；67%)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.28(3H,t,J=7.2H
z)、1.86(2H,qui,J=6.4Hz)、3.06-3.18(4H,m)、3.50-3.62
(6H,m)、4.07(2H,t,J=6.4Hz)、4.72(2H,d,J=14.4Hz)、6.99
(2H,d,J=8.8Hz)、7.00(1H,d,J=2Hz)、7.60(1H,m)、7.97(2
H,d,J=8.8Hz)、8.12(1H,d,J=2Hz). FAB-Mass； 382(MH+).
【０７２１】実施例３１８ 1-(4-エチルピペリジン-1-
イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン・塩酸塩の
合成 (318-1) 1-ベンジル-4-(1-エチニル)ピペリジン
【化５１３】 エチル・トリフェニルホスホニウムブロマイド(25g)をテ
トラヒドロフラン(100ml)に懸濁し、氷冷下、60%水素化
ナトリウム(2.68g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応
液を再び氷冷し、1-ベンジル-4-ピペリドン(11.55g)を
加えて一晩室温撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水
に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン系)で精製して、無色油状の標題化合物 6.08gを
得た。(収率；52%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.57(3H,d,J=6.8Hz)、
2.19(2H,t,J=5.6Hz)、2.26(2H,t,J=5.6Hz)、2.40(2H,t,J=
5.6Hz)、2.41(2H,t,J=5.6Hz)、3.51(2H,s)、5.18(1H,q,J=
6.8Hz)、7.22-7.36(5H,m).
【０７２２】(318-2) 4-エチルピペリジン
【化５１４】 1-ベンジル-４-(1-エチレン)ピペリジン(6.084g)をメタ
ノール(60ml)に溶解し、20%水酸化パラジウム／炭素触
媒(617mg)を加えて、水素雰囲気下、一晩室温で撹拌し
た。不溶物を濾去後、減圧濃縮し、塩化メチレンと飽和
重曹水に分配し、有機層を乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、
薄黄色油状標題化合物 1.042gを得た。(収率；28%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.89(3H,t,J=7.2Hz)、
1.18-1.33(5H,m)、1.75(2H,d,J=12Hz)、2.66(2H,t,J=11.6
Hz)、3.19(2H,d,J=11Hz)、5.00(1H,br-s).
【０７２３】(318-3) 1-(4-エチルピペリジン-1-イル)
-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン・塩酸塩
【化５１５】 1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(405mg)
と4-エチルピペリジン(168mg)をN,N-ジメチルホルムア
ミド(5ml)に溶解し、トリエチルアミン(251ml)を加え
て、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水
に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル／ヘキサン系)で精製した。次いでこれを常法により
塩酸塩とし、エタノール／イソプロピルエーテルから再
結晶して、無色結晶の標題化合物塩酸塩 87mgを得た。
(収率；13%) 塩酸塩: 融点； 109-114℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.92(3H,t,J=7.2H
z)、1.30-1.38(2H,br-quin)、1.40-1.53(3H,m)、1.80-1.90
(2H,br-d)、3.02-3.12(2H,br-t)、3.88-3.98(2H,br-d)、7.
05(2H,d,J=8.8Hz)、7.56(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.72
(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.83(1H,s)、7.90(1H,d,J=8H
z)、8.03(1H,d,J=8Hz)、8.05(2H,d,J=8.8Hz). ESI-Mass； 347(MH+).
【０７２４】実施例３１９ 1-{N-[2-(2-ジメチルアミ
ノ)エチル]-N-メチルアミノ}-3-(4-メトキシフェニル)
イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５１６】 実施例2と同様にして、1-クロロ-3-(4-メトキシフェニ
ル)イソキノリン(514mg)とN,N,N'-トリメチルエチレン
ジアミン(4.8ml)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エ
タノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 433mgを
得た。(収率；58%) 塩酸塩 融点； 160-162℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 2.79(3H,s)、2.81
(3H,s)、3.13(3H,s)、3.45(1H,t,J=6.4Hz)、3.46(1H,t,J=
6.4Hz)、3.81(3H,s)、3.87(2H,t,J=6.4Hz)、7.04(2H,d,J=
8.8Hz)、7.52(1H,ddd,J=8Hz,6.8Hz,1.2Hz)、7.61(1H,ddd,
J=8Hz,6.8Hz,1.2Hz)、7.87(1H,s)、7.89(1H,d,J=8Hz)、8.1
1(2H,d,J=8.8Hz)、8.18(1H,d,J=8Hz)、10.08(1H,br-s). ESI-Mass； 336(MH+).
【０７２５】実施例３２０ 1-(4-モルホリニル)-3-(4-
メトキシフェニル)イソキノリン・塩酸塩の合成
【化５１７】 実施例2と同様にして、1-クロロ-3-(4-メトキシフェニ
ル)イソキノリン(468mg)とモルホリン(3.1ml)から、黄
色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノールから再結晶) 371
mgを得た。(収率；56%) 塩酸塩: 融点； 137-139℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 3.38(4H,t,J=4.4H
z)、3.80(3H,s)、3.87(4H,t,J=4.4Hz)、7.04(2H,d,J=8.8H
z)、7.51(1H,ddd,J=8.4Hz,7Hz,1.2Hz)、7.66(1H,ddd,J=8H
z,7Hz,1.2Hz)、7.89(1H,d,J=8Hz)、7.90(1H,s)、8.07(1H,
d,J=8.4Hz)、8.13(2H,d,J=8.8Hz). ESI-Mass； 321(MH+).
【０７２６】実施例３２１ 1-(1-エチル-2- ピロリジニ
ル)メチルアミノ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
・二塩酸塩の合成
【化５１８】 実施例2と同様にして、1-クロロ-３-(４-メトキシフェ
ニル)イソキノリン(486mg)と2-アミノメチル-1-エチル
ピロリジン(5.2ml)から、褐色アモルファス状の標題化
合物塩酸塩 85mgを得た。(収率；11%) 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.18(3H,t,J=6.8H
z)、1.20-1.35(1H,m)、1.85-2.00(4H,m)、2.15-2.25(1H,
m)、3.03-3.15(2H,m)、3.35-3.45(1H,m)、3.50-3.60(1H,
m)、3.85-3.95(1H,m)、3.95-4.05(1H,m)、4.15-4.25(1H,
m)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.47(1H,s)、7.50-7.58(1H,m)、
7.66-7.75(1H,m)、7.82(1H,d,J=8.4Hz)、7.98(2H,d,J=8.8
Hz)、8.38-8.54(1H,m). ESI-Mass； 362(MH+).
【０７２７】実施例３２２ 3-(4-メトキシフェニル)-1
-[2-(2-ピリジル)エチル]アミノイソキノリン・塩酸塩の
合成
【化５１９】 実施例10-1と同様にして、1-クロロ-3-(4-メトキシフェ
ニル)イソキノリン(117mg)および2-(2-アミノエチル)ピ
リジン(0.52ml)から、標題化合物の遊離体 107mgを得た
(収率；69%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合
物塩酸塩の黄色結晶を得た。 塩酸塩: 融点； 138-140℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 3.30(t,J=7.2Hz,2
H)、3.83(s,3H)、4.01(br-t,2H)、7.40(d,J=8.8Hz,2H)、7.3
7(dd,J=7.6,5.6Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.45(t,J=8.0Hz,1
H)、7.49(d,J=7.6Hz,1H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.76(d,J=
8.0Hz,1H)、7.89(t,J=7.6Hz,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H)、8.
20(d,J=8.0Hz,1H)、8.54(dd,J=5.6,0.8Hz,1H). MS(FAB) m/z 356(M+H)+
【０７２８】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.27(t,J=6.4Hz,2H)、
3.88(s,3H)、 4.11-4.16(m,2H)、 6.40(br-t,1H)、6.99(d,
J=8.8Hz,2H)、7.16(ddd,J=7.6,4.8,1.2Hz,1H)、7.23(d,J=
7.6Hz,1H)、7.32(s,1H)、7.38(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.54
(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.61(dt,J=7.6,2.0Hz,1H)、7.69
(d,J=8.0Hz,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(d,J=8.8Hz,2
H)、8.62(dd,J=4.8,1.2Hz,1H).
【０７２９】実施例３２３ 1-[2-(4-モルホリニル)エ
チル]アミノ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン・二
塩酸塩の合成
【化５２０】 1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(405mg)
と4-(2-アミノエチル)モルホリン(394ml)をN,N-ジメチ
ルホルムアミド(5ml)に溶解し、炭酸カリウム(415mg)加
え、120℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと
水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化
メチレン／メタノール系)で精製した。次いでこれを常
法により塩酸塩とし、エタノール／イソプロピルエーテ
ルから再結晶して、薄黄色結晶の標題化合物塩酸塩 190
mgを得た。(収率；27%) 塩酸塩: 融点； 135-136℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 3.28-3.52(2H,m)、
3.48-3.56(2H,m)、3.81(3H,s)、3.84-3.94(4H,m)、4.06-4.
16(4H,m)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.47(1H,s)、7.50-7.58(1
H,m)、7.66-7.78(1H,m)、7.82(1H,d,J=8Hz)、7.94-8.06(2
H,m)、8.40-8.58(1H,m). ESI-Mass； 364(MH+).
【０７３０】実施例３２４ 1-(1-イミダゾリル)-3-(4-
メトキシフェニル)イソキノリン・塩酸塩の合成
【化５２１】 1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(405mg)
とイミダゾール(204mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(5m
l)に溶解し、60%水素化ナトリウム(60mg)を加えて80℃
で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配
し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノ
ール系)で精製した。次いでこれを常法により塩酸塩と
し、薄黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 255mgを
得た。(収率；53%) 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 3.83(3H,s)、7.10
(2H,d,J=8.8Hz)、7.90-7.96(2H,m)、8.00(1H,s)、8.17-8.2
3(3H,m)、8.40(1H,s)、8.69(1H,s)、9.80(1H,s). ESI-Mass； 302(MH+).
【０７３１】実施例３２５ 1-[4-(ピペリジン-1-イル)
ピペリジン-1-イル]-3-(4-メトキシフェニル)イソキノ
リン・二塩酸塩の合成
【化５２２】 実施例321と同様にして、1-クロロ-3-(4-メトキシフェ
ニル)イソキノリン(405mg)と4-(ピペリジン-1-イル)ピ
ペリジン(425mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エ
タノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 278mgを
得た。(収率；40%) 塩酸塩: 融点； 223-228℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.67-1.75(1H,m)、
1.78-1.86(4H,m)、1.97-2.09(2H,m)、2.19-2.26(2H,m)、2.
90-3.08(5H,m)、3.36-3.50(3H,m)、3.80(3H,s)、3.96-4.04
(2H,m)、7.04(2H,d,J=8.8Hz)、7.53(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.
2Hz)、7.67(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.89(1H,s)、7.90
(1H,d,J=8Hz)、8.01(1H,d,J=8Hz)、8.12(2H,d,J=8.8Hz). ESI-Mass； 402(MH+).
【０７３２】実施例３２６ 1-(1,4,5,6-テトラヒドロ
ピリミジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノ
リン・塩酸塩の合成
【化５２３】 実施例324と同様にして、1-クロロ-3-(4-メトキシフェ
ニル)イソキノリン(405mg)と1,4,5,6-テトラヒドロピリ
ミジン(370mg)から、褐色アモルファス状の標題化合物
塩酸塩 80mgを得た。(収率；13%) 塩酸塩:1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 2.24(2H,qui,J=5.
6Hz)、3.58(2H,t,J=5.6Hz)、4.15(2H,t,J=5.6Hz)、7.09(2
H,d,J=8.8Hz)、7.74(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.88(1H,
ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、8.11(1H,d,J=8Hz)、8.13(1H,d,J=
8Hz)、8.16(2H,d,J=8.8Hz)、8.50(1H,s)、8.91(1H,d,J=6H
z)、11.02(1H,br-s). ESI-Mass； 318(MH+).
【０７３３】実施例３２７ 1-(1-エチルホモピペラジ
ン -4-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン・二塩
酸塩の合成 (327-1) 1-(1-ホルミルホモピペラジン-4-イル)-3-(4-
メトキシフェニル)イソキノリン
【化５２４】 実施例2と同様にして、1-クロロ-3-(4-メトキシフェニ
ル)イソキノリン(3.506g)と1-ホルミルホモピペラジン
(5g)から、褐色油状の標題化合物 3.173gを得た。(収
率；68%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3) ； δ(ppm) 2.06-2.16(2H,m)、3.
59(1H,t,J=6Hz)、3.67-3.98(5H,m)、3.85(3H,s)、3.83-3.9
1(2H,m)、6.99(1H,d,J=8.8Hz)、7.00(1H,d,J=8.8Hz)、7.41
(0.5H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.42(0.5H,ddd,J=8Hz,7H
z,1.2Hz)、7.55(0.5H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.56(0.5H,
ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.58(1H,s)、7.74(1H,d,J=8Hz)、
7.99(0.5H,d,J=8Hz)、8.00(0.5H,d,J=8Hz)、8.05(1H,d,J=
8.8Hz)、8.06(1H,d,J=8.8Hz)、8 .14(0.5H,s)、8.18(0.5H,
s).
【０７３４】(327-2) 1-(1-ホモピペラジニル)-3-(4-
メトキシフェニル)イソキノリン
【化５２５】 実施例236と同様にして、1-(1-ホルミルホモピペラジン
-4-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(3.173
g)から、薄黄色固体の標題化合物 2.467gを得た。(収
率；84%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.01-2.08(2H,m)、3.0
9(2H,t,J=5.8Hz)、3.20-3.23(2H,m)、3.85-3.90(7H,m)、7.
00(2H,d,J=8.8Hz)、7.39(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.53
(1H,s)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.74(1H,d,J=8H
z)、8.10(2H,d,J=8.8Hz).
【０７３５】(327-3) 1-(1-エチルホモピペラジニル-4
-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン・塩酸塩
【化５２６】 実施例236と同様にして、1-(1-ホモピペラジニル)-3-(4
-メトキシフェニル)イソキノリン(355mg)と1-ブロモエ
タン(87ml)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノ
ール／イソプロピルエーテルから再結晶) 228mgを得
た。(収率；82%) 塩酸塩: 融点； 124-125℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.28(3H,t,J=7.2H
z)、2.15-2.25(1H,m)、2.30-2.45(1H,m)、3.15-3.28(3H,
m)、3.50-3.60(2H,m)、3.68-3.78(2H,m)、3.80(3H,s)、3.90
-4.08(2H,m)、4.10-4.18(1H,m)、7.03(2H,d,J=8.8Hz)、7.4
8(1H,ddd,J=8.4Hz,7Hz,1.2Hz)、7.65(1H,ddd,J=8.4Hz,7H
z,1.2Hz)、7.80(1H,s)、7.87(1H,d,J=8.4Hz)、8.04(1H,d,J
=8.4Hz)、8.10(1H,d,J=8.8Hz)、10.62(1H,br-s). ESI-Mass； 362(MH+).
【０７３６】実施例３２８ 3-(4-メトキシフェニル)-1
-(4-エチルピペラジン-1-イル)メチルイソキノリン・シ
ュウ酸塩の合成
【化５２７】 3-(4-メトキシフェニル)-1-クロロイソキノリン(3.25g)
をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、3.0Mメチルマグ
ネシウムブロマイドジエチルエーテル溶液(12ml)とNiCl
２(dppp)(50mg)を0℃にて加えた。室温にて終夜反応さ
せた後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水
洗浄、乾燥、減圧濃縮して、油状の3-(4-メトキシフェ
ニル)-1-メチルイソキノリン 3.3gを得た(収率；100
%)。この油状物(3.3g)に、氷冷下、クロロホルム(30ml)
とm-クロロ過安息香酸(MCPBA, 4.4g)を加え、室温で1時
間反応させた。この反応液に2N水酸化ナトリウム水溶液
を加えて10分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗、飽和食塩水洗浄、乾燥した後、NH-シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル
系)で精製し、黄色油状の3-(4-メトキシフェニル)-1-メ
チルイソキノリン N-オキシド 2.42gを得た。(収率；76
%) この油状物(2.4g)にクロロホルム(10ml)とp-トルエンス
ルホニルクロライド(1.9g)加え、50℃で終夜反応させ
た。この反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え10
分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗、飽和食塩水洗浄、乾燥した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し
て、3-(4-メトキシフェニル)-1-クロロメチルイソキノ
リン 783mgを得た。(収率；30%) 実施例1と同様にして、3-(4-メトキシフェニル)-1-クロ
ロメチルイソキノリン(783mg)とエチルピペラジン(0.57
ml)から、標題化合物 995mgを得た。(収率；99%) これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸
塩の白色結晶を得た。 シュウ酸塩: 融点； 219-221℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3
H)、2.87(br,4H)、3.04(q,J=7.2Hz,2H)、3.14(br,4H)、3.84
(s,3H)、4.26(s,2H)、7.09(d,J=8.8Hz,2H)、7.62(dt,J=8.
4,1.2Hz,1H)、7.76(dt,J=8.4,1.2Hz,1H)、8.01(d,J=8.4H
z,1H)、8.19(d,J=8.8Hz,2H)、8.28(s,1H)、8.43(d,J=8.4H
z,1H). MS(FAB) m/z 362(M+H)+.
【０７３７】遊離体:1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.08(t,J=7.2Hz,3H)、
2.42(q,J=7.2Hz,2H)、2.50(br,4H)、2.72(br,4H)、3.88(s,
3H)、4.20(s,2H)、7.03(d,J=8.8Hz,2H)、7.52(t,J=8.4Hz,1
H)、7.63(t,J=8.4Hz,1H)、7.82(d,J=8.4Hz,1H)、7.90(s,1
H)、8.11(d,J=8.8Hz,2H)、8.45(d,J=8.4Hz,1H).
【０７３８】実施例３２９ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノ
リン・二塩酸塩の合成
【化５２８】 実施例10-1および10-2の方法に従い、N-メチル-2-メチ
ルベンズアミド(5.97g)と3-メトキシベンゾニトリル(5.
33g)から、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(t-ブ
チルジメチルシリルオキシ)エトキシ]フェニルイソキノ
リン(0.59g)を得た。得られた1-(4-エチルピペラジン-1
-イル)-3-[2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキ
シ]フェニルイソキノリン(0.58g)をテトラヒドロフラン
(5ml)に溶解した。ここに1.0M-テトラブチルアンモニウ
ムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液(1.42ml)を加
え、7.5時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、残渣を酢酸
エチルに溶解した。これを水洗(4回)、飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧溜去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標
題化合物の遊離体(0.32g)を得た。得られた遊離体を常
法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶
して、黄色粉末状の標題化合物(0.34g)を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3
H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.59(br-t,4H)、
4.02(t,J=4.5Hz,2H)、4.20(t,J=4.5Hz,2H)、6.94(dd,J=2.
6,8.2Hz,1H)、7.38(t,J=8.0Hz,1H)、7.47(br-t,1H)、7.59
(br-t,1H)、7.70(s,1H)、7.75(br-d,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,
1H)、7.82(br-t,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H). MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【０７３９】実施例３３０ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(4-エトキシフェニル)イソキノリン・二塩酸塩
の合成
【化５２９】 実施例7の方法に従い、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリンを得た。水素
化ナトリウム(0.04g)をn-ヘキサンで洗浄し、N,N-ジメ
チルホルムアミド(2ml)に懸濁させ、氷冷下攪拌した。
ここに上記1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒド
ロキシフェニル)イソキノリン(0.25g)を加え、室温で35
分間攪拌した。再度氷冷し、ヨウ化エチル(90ml)を加え
て、窒素雰囲気下、50℃で1.5時間攪拌した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油
状の標題化合物の遊離体(0.22g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
1.44(t,J=7.0Hz,3H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(br-t,4
H)、3.58(br-t,4H)、4.08(q,J=7.0Hz,2H)、6.98(d,J=8.8H
z,2H)、7.41(br-t,1H)、7.54(br-t,1H)、7.60(s,1H)、7.74
(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、8.11(d,J=8.8Hz,2
H).
【０７４０】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 197-198℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、1.37(t,J=6.8Hz,3H)、3.20-3.27(m,2H)、3.31-3.39(m,
2H)、3.51(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、3.98(br-d,2H)、4.10
(q,J=6.8Hz,2H)、7.05(d,J=9.2Hz,2H)、7.57(br-t,1H)、7.
72(br-t,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、7.99(s,1H)、8.10(d,J
=8.4Hz,1H)、8.14(d,J=9.2Hz,2H)、10.86(br-s,1H). MS(FAB) m/z 362(M+H)+.
【０７４１】実施例３３１ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]イソキ
ノリン・二塩酸塩の合成
【化５３０】 実施例7の方法に従い、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリンを得た。水素
化ナトリウム(0.08g)をn-ヘキサンで洗浄し、N,N-ジメ
チルホルムアミド(4ml)に懸濁させ、氷冷下攪拌した。
ここに上記1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒド
ロキシフェニル)イソキノリン(0.49g)を加え、室温で25
分間攪拌した。再度氷冷し、3-(テトラヒドロピラニル
オキシ)プロピルブロミド(0.50g)を加え、窒素雰囲気
下、50℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール
系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物のテトラヒド
ロピラニル保護体(0.66g)を得た。上記保護体(0.65g)に
メタノール(5ml)と2N塩酸(5ml)を加えて溶解し、室温で
1.5時間放置した。溶媒を溜去し、残渣に5N水酸化ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油状
の標題化合物の遊離体(0.43g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.4Hz,3H)、
2.08(quintet,J=6.0Hz,2H)、2.56(q,J=7.4Hz,2H)、2.76(b
r-t,4H)、3.58(br-t,4H)、3.90(t,J=6.0Hz,2H)、4.20(t,J=
6.0Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.43(br-t,1H)、7.56(br
-t,1H)、7.61(s,1H)、7.76(d,J=7.6Hz,1H)、8.06(d,J=8.4H
z,1H)、8.12(d,J=8.8Hz,2H).
【０７４２】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 112-113℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.4Hz,3
H)、1.90(quintet,J=6.2Hz,2H)、3.22-3.28(m,2H)、3.34-
3.48(m,4H)、3.59(t,J=6.2Hz,2H)、3.64(br-d,2H)、4.00(b
r-d,2H)、4.11(t,J=6.2Hz,2H)、7.06(d,J=8.8Hz,2H)、7.57
(br-t,1H)、7.72(br-t,1H)、7.95(d,J=8.4Hz,1H)、8.00(s,
1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.8Hz,2H)、10.37(br
-s,1H). MS(FAB) m/z 392(M+H)+.
【０７４３】実施例３３２ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)イソキノリン
・二塩酸塩の合成
【化５３１】 実施例10-1の方法に従い、N-メチル-2-メチルベンズア
ミド(5.97g)と3,4-エチレンジオキシベンゾニトリル(6.
41g)を反応させて、3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)
イソキノリン-1-オン(3.58g)を得た。得られた3-(3,4-
エチレンジオキシフェニル)イソキノリン-1-オン(1.94
g)を実施例10-2の方法に従い、オキシ塩化リン(20ml)と
反応させて、1-クロロ-3-(3,4-エチレンジオキシフェニ
ル)イソキノリンを得た。これをそのまま、N-エチルピ
ペラジン(6ml)と100℃で一晩反応させた。反応液を減圧
濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチ
ル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製
して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体(1.63g)を得
た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br-t,4H)、3.57(br-t,4H)、4.3
2(s,4H)、6.95(d,J=8.4Hz,1H)、7.43(br-t,1H)、7.56(br-
t,1H)、7.59(s,1H)、7.66(dd,J=0.8,8.4Hz,1H)、7.74-7.77
(m,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H).
【０７４４】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 141-143℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,,
3H)、3.20-3.26(m,2H)、3.30-3.37(m,2H)、3.51(br-t,2H)、
3.62(br-d,2H)、3.97(br-d,2H)、4.30(s,4H)、6.98(d,J=8.
4Hz,1H)、7.58(br-t,1H)、7.68-7.74(m,3H)、7.95(d,J=8.0
Hz,1H)、7.99(s,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,1H)、11.01(s,1H). MS(FAB) m/z 376(M+H)+.
【０７４５】実施例３３３ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(3-メトキシプロピル)フェニル]イソキノリ
ン・二塩酸塩の合成
【化５３２】 実施例10-1の方法に従い、N-メチル-2-メチルベンズア
ミド(3.75g)と4-(3-メトキシプロピル)ベンゾニトリル
(4.40g)を反応させて、3-[4-(3-メトキシプロピル)フェ
ニル]イソキノリン-1-オン(1.98g)を得た。得られた3-
[4-(3-メトキシプロピル)フェニル]イソキノリン-1-オ
ン(1.85g)を実施例10-2の方法に従い、オキシ塩化リン
(20ml)と反応させて、1-クロロ-3-[4-(3-メトキシプロ
ピル)フェニル]イソキノリンを得た。これをそのまま、
N-エチルピペラジン(6ml)と100℃で一晩反応させた。反
応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加え
た。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノ
ール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体
(0.63g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、
1.88-1.95(m,2H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.71-2.74(m,6
H)、3.33(s,3H)、3.39(t,J=6.4Hz,2H)、3.56(br-t,4H)、7.2
7(d,J=8.0Hz,2H)、7.41(br-t,1H)、7.53(br-t,1H)、7.64
(s,1H)、7.73(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.08
(d,J=8.0Hz,2H).
【０７４６】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 191-192℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.06(t,J=7.2Hz,3
H)、1.33(t,J=7.4Hz,3H)、1.81-1.88(m,2H)、2.68(br-t,2
H)、3.19-3.25(m,2H)、3.25(s,3H)、3.30-3.38(m,2H)、3.35
(t,J=6.4Hz,2H)、3.54(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、3.99(br
-d,2H)、7.34(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、7.74(br-t,
1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(s,1H)、8.11-8.13(m,3H)、
11.09(br-s,1H). MS(FAB) m/z 390(M+H)+.
【０７４７】実施例３３４ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(n-ブチル)フェニル]イソキノリン・二塩酸
塩の合成
【化５３３】 実施例10-1の方法に従い、N-メチル-2-メチルベンズア
ミド(4.28g)と4-(n-ブチル)ベンゾニトリル(4.57g)を反
応させて、3-[4-(n-ブチル)フェニル]イソキノリン-1-
オン(2.51g)を得た。得られた3-[4-(n-ブチル)フェニ
ル]イソキノリン-1-オン(2.44g)を実施例10-2の方法に
従い、オキシ塩化リン(20ml)と反応させて、1-クロロ-3
-[4-(n-ブチル)フェニル]イソキノリンを得た。これを
そのまま、N-エチルピペラジン(11ml)と100℃で一晩反
応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精
製水を加えた。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化
合物の遊離体(1.78g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.95(t,J=7.2Hz,3H)、
1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.35-1.44(m,2H)、1.61-1.68(m,2
H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.67(t,J=7.8Hz,2H)、2.76(br-
t,4H)、3.59(br-t,4H)、7.28(d,J=8.4Hz,2H)、7.44(br-t,1
H)、7.57(br-t,1H)、7.67(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.0
6-8.09(m,3H).
【０７４８】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 190-192℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.92(t,J=7.4Hz,3
H)、1.29-1.39(m,5H)、1.56-1.64(m,2H)、2.64(t,J=7.6Hz,
2H)、3.19-3.26(m,2H)、3.30-3.39(m,2H)、3.54-3.63(m,4
H)、3.98(br-d,2H)、7.33(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、
7.74(br-t,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.11
(d,J=8.4Hz,2H)、11.33(br-s,1H). MS(FAB) m/z 374(M+H)+.
【０７４９】実施例３３５ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(4-メトキシピリジン-2-イル)イソキノリン・
二塩酸塩の合成
【化５３４】 実施例10-1の方法に従い、N-メチル-2-メチルベンズア
ミド(4.96g)と2-シアノ-4-メトキシピリジン(4.46g)を
反応させて、3-(4-メトキシピリジン-2-イル)イソキノ
リン-1-オン(2.51g)を得た。得られた3-(4-メトキシピ
リジン-2-イル)イソキノリン-1-オン(0.85g)を実施例10
-2の方法に従い、オキシ塩化リン(10ml)と反応させて、
1-クロロ-3-(4-メトキシピリジン-2-イル)イソキノリン
を得た。これをそのまま、N-エチルピペラジン(2.5ml)
と100℃で一晩反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣
に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色
油状の標題化合物の遊離体(0.40g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.58(br-t,4H)、3.9
5(s,3H)、6.80(dd,J=2.6,5.6Hz,1H)、7.50(br-t,1H)、7.60
(br-t,1H)、7.88(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、8.
12(d,J=2.6Hz,1H)、8.40(s,1H)、8.51(d,J=5.6Hz,1H).
【０７５０】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 172-173℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.26(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.59-3.68(m,4
H)、4.18(s,3H)、4.22(br-d,2H)、7.50(br-d,1H)、7.80(br-
t,1H)、7.90(br-t,1H)、8.09(d,J=7.6Hz,1H)、8.22(d,J=8.
4Hz,1H)、8.26(d,J=2.0Hz,1H)、8.73(s,1H)、8.77(d,J=6.8
Hz,1H)、11.36(br-s,1H). MS(FAB) m/z 349(M+H)+.
【０７５１】実施例３３６ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチルオキシ)フ
ェニル]イソキノリンの合成
【化５３５】 実施例7の方法に従い、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリンを得た。得ら
れた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ
フェニル)イソキノリン(0.53g)をN,N-ジメチルホルムア
ミド(5ml)に溶解した。ここに炭酸カリウム(0.24g)と2-
ブロモメチル-1,3-ジオキソラン(250ml)を加え、90℃で
一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡
黄色油状の標題化合物(0.47g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.4Hz,3H)、
2.55(q,J=7.4Hz,2H)、2.75(br-t,4H)、3.58(br-t,4H)、3.9
7-4.10(m,4H)、4.11(d,J=4.0Hz,2H)、5.33(t,J=4.0Hz,1
H)、7.03(d,J=8.6Hz,2H)、7.43(br-t,1H)、7.56(br-t,1H)、
7.61(s,1H)、7.76(d,J=7.6Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、
8.11(d,J=8.6Hz,2H). MS(FAB) m/z 420(M+H)+.
【０７５２】実施例３３７ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]イ
ソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５３６】 実施例7の方法に従い、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリンを得た。水素
化ナトリウム(0.07g)をn-ヘキサンで洗浄し、N,N-ジメ
チルホルムアミド(0.5ml)に懸濁させ、氷冷下攪拌し
た。ここに上記1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-
ヒドロキシフェニル)イソキノリン(0.52g)をN,N-ジメチ
ルホルムアミド(5ml)に溶解して加え、室温で20分間攪
拌した。再度氷冷し、(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン
-4-イル)メチル・トシレート(0.67g)を加え、窒素雰囲
気下50℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール
系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物のアセトナイ
ド保護体(0.55g)を得た。上記保護体(0.53g)に2N塩酸25
mlを加えて溶解し、室温で1時間放置した。8N水酸化ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。10％炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メ
タノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊
離体を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.58(br-t,4H)、3.7
9(dd,J=5.2,11.6Hz,1H)、3.88(dd,J=4.0,11.6Hz,1H)、4.1
0-4.18(m,3H)、7.01(d,J=9.2Hz,2H)、7.44(br-t,1H)、7.57
(br-t,1H)、7.62(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=
8.4Hz,1H)、8.25(d,J=9.2Hz,2H).
【０７５３】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化
合物(0.26g)を得た。 塩酸塩： 融点； 133-135℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.47(t,J=7.2Hz,3
H)、3.36-3.41(m,2H)、3.52-3.58(m,2H)、3.66-3.82(m,6
H)、3.99-4.09(m,2H)、4.16(dd,J=4.4,9.6Hz,1H)、4.29(br
-d,2H)、7.13(d,J=8.8Hz,2H)、7.71(br-t,1H)、7.86(br-t,
1H)、7.88(s,1H)、7.97(d,J=8.8Hz,2H)、8.01(d,J=8.0Hz,1
H)、8.24(d,J=8.4Hz,1H)、10.79(br-s,1H) MS(FAB) m/z 408(M+H)+.
【０７５４】実施例３３８ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(4-カルバモイルメトキシフェニル)イソキノリ
ン・二塩酸塩の合成
【化５３７】 実施例7の方法に従い、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリンを得た。得ら
れた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ
フェニル)イソキノリン(0.57g)をN,N-ジメチルホルムア
ミド(5ml)に溶解した。ここに炭酸カリウム(0.24g)とブ
ロモ酢酸エチル(210ml)を加え、室温で二日間攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗、
飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色
粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(エト
キシカルボニルメトキシ)フェニル]イソキノリン(0.57
g)を得た。上記1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-
(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]イソキノリン
(0.55g)に10％アンモニア／エタノール溶液20mlを加え
て溶解し、密栓して室温で二日間放置した。溶媒を減圧
溜去し、残渣を再結晶(クロロホルム／n-ヘキサン系)で
精製して、無色粉末状の標題化合物の遊離体(0.47g)を
得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.59(br-t,4H)、4.5
8(s,2H)、5.64(br-s,1H)、6.59(br-s,1H)、7.03(d,J=8.8H
z,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.63(s,1H)、7.78
(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(d,J=8.8Hz,2
H).
【０７５５】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化
合物(0.26g)を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.27(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.50(br-t,2H)、
3.62(br-d,2H)、4.00(br-d,2H)、4.51(s,2H)、7.09(d,J=9.
0Hz,2H)、7.44(br-s,1H)、7.56-7.60(m,2H)、7.73(br-t,1
H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,1
H)、8.16(d,J=9.0Hz,2H)、10.78(br-s,1H). MS(FAB) m/z 391(M+H)+.
【０７５６】実施例３３９ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)イソキノリ
ン・二塩酸塩の合成
【化５３８】 実施例10-1の方法に従い、N-メチル-2-メチルベンズア
ミド(5.97g)と4-トリフルオロメトキシベンゾニトリル
(7.49g)を反応させて、3-(4-トリフルオロメトキシフェ
ニル)イソキノリン-1-オン(3.04g)を得た。得られた3-
(4-トリフルオロメトキシフェニル)イソキノリン-1-オ
ン(3.01g)を実施例10-2の方法に従い、オキシ塩化リン
(20ml)と反応させて、1-クロロ-3-(4-トリフルオロメト
キシフェニル)イソキノリンを得た。これをそのまま、N
-エチルピペラジン(40ml)と90℃で一晩反応させた。反
応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加え
た。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノ
ール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体
(3.65g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.4Hz,3H)、
2.56(q,J=7.4Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.59(br-t,4H)、7.3
1(d,J=8.8Hz,2H)、7.48(br-t,1H)、7.60(br-t,1H)、7.67
(s,1H)、7.80(d,J=7.6Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.19
(d,J=8.8Hz,2H).
【０７５７】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 113-115℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.35(t,J=7.4Hz,3
H)、3.19-3.26(m,2H)、3.30-3.39(m,2H)、3.56-3.63(m,4
H)、4.01(br-d,2H)、7.51(d,J=8.4Hz,2H)、7.64(br-t,1H)、
7.77(br-t,1H)、8.01(d,J=8.4Hz,1H)、8.14(br-d,1H)、8.1
5(s,1H)、8.33(d,J=8.4Hz,2H)、11.45(br-s,1H). MS(FAB) m/z 402(M+H)+.
【０７５８】実施例３４０ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシフェニ
ル]イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５３９】 実施例10-1の方法に従い、N-メチル-2-メチルベンズア
ミド(5.97g)と4-(2-ベンジルオキシエトキシ)-3-メトキ
シベンゾニトリル(9.57g)を反応させて、3-[4-(2-ベン
ジルオキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]イソキノリ
ン-1-オン(3.20g)を得た。得られた3-[4-(2-ベンジルオ
キシエトキシ)-3-メトキシフェニル]イソキノリン-1-オ
ン(3.15g)を実施例10-2の方法に従い、オキシ塩化リン
(20ml)と反応させて、3-[4-(2-ベンジルオキシエトキ
シ)-3-メトキシフェニル]-2-クロロイソキノリンを得
た。これをそのまま、N-エチルピペラジン(30ml)と炭酸
カリウム1.83gを加えて、90℃で一晩反応させた。反応
液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。
酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去して、3-[4-(2-ベンジ
ルオキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(4-エチル
ピペラジン-1-イル)イソキノリンを得た。これをメタノ
ール100mlに溶解し、10％-パラジウム／炭素触媒(0.50
g)を加え、常圧で一晩接触還元した。触媒を濾去し、溶
媒を減圧溜去した。水を加え、次いで炭酸ナトリウムを
加えてpH＝8とし、不溶物として1-(4-エチルピペラジン
-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシフ
ェニル]イソキノリンを得た。濾液を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧溜去した。得られた1-(4-エチルピペラジン-
1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシフェ
ニル]イソキノリンを先に濾取したものと合わせ、クロ
ロホルム／n-ヘキサンから再結晶して、無色粉末状の標
題化合物の遊離体(1.20g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-s,4H)、3.58(br-s,4H)、3.9
7(t,J=4.4Hz,2H)、4.00(s,3H)、4.20(t,J=4.4Hz,2H)、7.03
(d,J=8.4Hz,1H)、7.45(br-t,1H)、7.59(br-t,1H)、7.64(s,
1H)、7.69(dd,J=2.0,8.4Hz,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、7.8
6(d,J=2.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H).
【０７５９】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 融点； 128-129℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.4Hz,3
H)、3.20-3.26(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.53(br-t,2H)、
3.63(br-d,2H)、3.76(t,J=5.2Hz,2H)、3.90(s,3H)、4.00(b
r-d,2H)、4.05(t,J=5.2Hz,2H)、7.09(d,J=8.4Hz,1H)、7.58
(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.76-7.80(m,2H)、7.96(d,J=
8.4Hz,1H)、8.04(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、10.95(br-
s,1H). MS(FAB) m/z 408(M+H)+.
【０７６０】実施例３４１ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(4-メチルチオフェニル)イソキノリン・二塩酸
塩の合成
【化５４０】 実施例10-1の方法に従い、N-メチル-2-メチルベンズア
ミド(5.97g)と4-シアノチオアニソール(5.97g)を反応さ
せて、3-(4-メチルチオフェニル)イソキノリン-1-オン
(5.00g)を得た。得られた3-(4-メチルチオフェニル)イ
ソキノリン-1-オン(0.73g)を実施例10-2の方法に従い、
オキシ塩化リン(5ml)と反応させて、1-クロロ-3-(4-メ
チルチオフェニル)イソキノリンを得た。これをそのま
ま、N-エチルピペラジン(10ml)と炭酸カリウム(0.36g)
を加え、100℃で一晩反応させた。反応液を減圧濃縮
し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層
を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製し
て、淡黄色油状の標題化合物の遊離体(0.95g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.54(s,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.58(b
r-t,4H)、7.35(d,J=8.4Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-
t,1H)、7.66(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4H
z,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,2H).
【０７６１】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 215-218℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.4Hz,3
H)、2.54(s,3H)、3.19-3.26(m,2H)、3.31-3.38(m,2H)、3.54
(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、3.99(br-d,2H)、7.39(d,J=8.6
Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.98(d,J=7.6Hz,
1H)、8.08(s,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(d,J=8.6Hz,2
H)、11.14(br-s,1H). MS(FAB) m/z 364(M+H)+.
【０７６２】実施例３４２ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(4-メチルスルホニルフェニル)イソキノリン・
二塩酸塩の合成
【化５４１】 実施例10-1の方法に従い、N-メチル-2-メチルベンズア
ミド(5.97g)と4-シアノチオアニソール(5.97g)を反応さ
せて、3-(4-メチルチオフェニル)イソキノリン-1-オン
(5.00g)を得た。得られた3-(4-メチルチオフェニル)イ
ソキノリン-1-オン(2.18g)を実施例10-2の方法に従い、
オキシ塩化リン(20ml)と反応させて、1-クロロ-3-(4-メ
チルチオフェニル)イソキノリンを得た。これをそのま
ま、N-ホルミルピペラジン(4.66g)、炭酸カリウム(1.13
g)およびジメチルスルホキシド(20ml)を加え、100℃で
一晩反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチ
ルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水(6回)、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色非晶質の
1-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルチオフ
ェニル)イソキノリン(2.03g)を得た。得られた1-(4-ホ
ルミルピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルチオフェニル)
イソキノリン(0.80g)をクロロホルム(40ml)に溶解し、
氷冷下撹拌した。ここにm-クロロ過安息香酸(2.63g)を
クロロホルム(20ml)に溶解して加え、一晩撹拌した。5N
水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で順に洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n−ヘキサン
系)で精製して、1-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-3-
(4-メチルスルホニルフェニル)イソキノリン(0.80g)を
得た。得られた1-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-3-(4
-メチルスルホニルフェニルイ)ソキノリン(0.78g)にエ
タノール(30ml)と8N水酸化ナトリウム水溶液(740ml)を
加え、窒素雰囲気下、4時間加熱還流させた。溶媒を減
圧溜去し、残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離
した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧溜去し、1-(ピペラジン-1-イル)-3-(4-
メチルスルホニルフェニル)イソキノリン(0.62g)を淡黄
色非晶質として得た。上記1-(ピペラジン-1-イル)-3-(4
-メチルスルホニルフェニル)イソキノリン(0.61g)をN,N
-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、トリエチルアミ
ン(255ml)とヨウ化エチル(146ml)を加え、密栓して50℃
で一晩反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を水(3回)、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、
残渣を酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶して、淡褐色
粉末状の標題化合物の遊離体(0.46g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.10(s,3H)、3.60(b
r-t,4H)、7.54(br-t,1H)、7.64(br-t,1H)、7.78(s,1H)、7.8
4(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,2H)、8.11(d,J=8.4Hz,
1H)、8.36(d,J=8.4Hz,2H).
【０７６３】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 216.5-218℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.23(br-s,2H)、3.28(s,3H)、3.31-3.40(m,2H)、3.55(b
r-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.04(br-d,2H)、7.68(br-t,1H)、
7.80(br-t,1H)、8.05(d,J=7.6Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,,2
H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.46(d,J=8.4Hz,2
H)、11.02(br-s,1H). MS(FAB) m/z 396(M+H)+.
【０７６４】実施例３４３ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ)フェ
ニル]イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５４２】 実施例7の方法に従い、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリンを得た。得ら
れた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ
フェニル)イソキノリン(0.52g)にジメチルスルホキシド
(5ml)、2-(メトキシメチル)オキシラン(3ml)および炭酸
カリウム(0.21g)を加え、封管中にて、120℃で一日間反
応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を水(6回)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタ
ノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離
体(0.15g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.43(s,3H)、3.55-
3.61(m,6H)、4.05-4.12(m,2H)、4.18-4.23(m,1H)、7.01(d,
J=9.2Hz,2H)、7.43(br-t,1H)、7.56(br-t,1H)、7.61(s,1
H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(d,J=
8.8Hz,2H).
【０７６５】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 216.5-218℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.26(m,2H)、3.30(s,3H)、3.33-3.55(m,6H)、3.62
(br-d,2H)、3.94-4.04(m,5H)、7.07(d,J=9.0Hz,2H)、7.57
(br-t,1H)、7.72(br-t,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.00(s,
1H)、8.10(d,J=8.8Hz,1H)、8.15(d,J=9.0Hz,2H)、10.99(br
-s,1H). MS(FAB) m/z 422(M+H)+.
【０７６６】実施例３４４ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(2-メトキシピリジン-5-イル)イソキノリンの
合成
【化５４３】 2-メトキシ-5-トリブチルスタニルピリジン(1.41g)と、
実施例28-2で得た3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)イソキノリン(0.57g)を、テトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム(0)(0.10g)の存在下、キシレン中
にて、窒素雰囲気下で30分間加熱還流させた。冷却後、
反応液をろ過し、2N塩酸で抽出した。水層を酢酸エチル
で2回洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10と
して酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐
色粉末の標題化合物の遊離体(0.38g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.72(br-t,4H)、3.57(br-t,4H)、4.0
0(s,3H)、6.82(d,J=8.8Hz,1H)、7.43(br-t,1H)、7.54(s,1
H)、7.55(br-t,1H)、7.74(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.4H
z,1H)、8.30(dd,J=2.4,8.8Hz,1H)、8.97(d,J=2.4Hz,1H). MS(FAB) m/z 349(M+H)+.
【０７６７】実施例３４５ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル]
イソキノリンの合成
【化５４４】 4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニルホウ酸
(0.41g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イ
ソキノリン(0.62g)を、テトラキストリフェニルホスフ
ィンパラジウム(0)(0.11g)の存在下、トルエン(50ml)と
10％炭酸ナトリウム水溶液(30ml)中にて、窒素雰囲気下
で30分間120℃で反応させた。有機層を分離し、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム／メタノール系)で精製して、1-(4-エチ
ルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチル-1,3-ジオキソラ
ン-2-イル)フェニル]イソキノリンを得た。これを酢酸
エチルに溶解し、2N塩酸で抽出した。水層を酢酸エチル
で洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として
酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧溜去し、淡褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-
1-イル)-3-(4-アセチルフェニル)イソキノリン(0.55g)
を得た。得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4
-アセチルフェニル)イソキノリン(0.10g)をテトラヒド
ロフラン(10ml)に溶解し、氷冷下攪拌した。ここに3.0M
-メチルマグネシウムブロミド／エーテル溶液(1.1ml)を
加え、さらに1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム
水溶液、10％炭酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え
て攪拌し、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の
標題化合物の遊離体(0.05g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
1.63(s,6H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.59(b
r-t,4H)、7.45(br-t,1H)、7.56-7.61(m,3H)、7.68(s,1H)、
7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=7.6Hz,1H)、8.14(d,J=8.4
Hz,2H). MS(FAB) m/z 376(M+H)+.
【０７６８】実施例３４６ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-{4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]フ
ェニル}イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５４５】 N-(2-ベンジルオキシエチル)-4-トリブチルスタニルベ
ンズアミド(1.23g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-
1-イル)イソキノリン(0.49g)を、テトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム(0)(0.13g)の存在下、キシレン
中窒素雰囲気下、3時間加熱還流させた。冷却後、反応
液をろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製した。
さらに得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、2N塩酸で
抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナト
リウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％
炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、淡褐色粘稠油
状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-ベン
ジルオキシエチル)カルバモイル]フェニル}イソキノリ
ン(0.17g)を得た。得られた1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-{4-[N-(2-ベンジルオキシエチル)カルバモイ
ル]フェニル}イソキノリン(0.17g)を常法によって塩酸
塩とした。この塩酸塩をメタノール(10ml)に溶解し、10
％-パラジウム／炭素触媒(0.03g)を加え、常圧で二日間
接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去した。水
を加え、次いで炭酸ナトリウムを加えてpH＝8とし、酢
酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノー
ル系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体
(0.05g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、2.84(br-s,1H)、3.5
8(br-t,4H)、3.65(br-q,2H)、3.85(t,J=5.0Hz,2H)、6.88
(t,J=5.6Hz,1H)、7.48(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.69(s,
1H)、7.75(d,J=7.6Hz,1H)、7.87(d,J=8.4Hz,2H)、8.06(d,J
=8.0Hz,1H)、8.19(d,J=8.4Hz,2H).
【０７６９】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 154-155℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.27(m,2H)、3.32-3.40(m,4H)、3.51-3.57(m,4
H)、3.64(br-d,2H)、4.02(br-d,2H)、7.65(br-t,1H)、7.78
(br-t,1H)、8.00-8.03(m,3H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、8.22
(s,1H)、8.29(d,J=8.4Hz,2H)、8.58(t,J=5.6Hz,1H)、10.96
(br-s,1H). MS(FAB) m/z 405(M+H)+.
【０７７０】実施例３４７ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-{4-[N-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル]
フェニル}イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５４６】 N-(2-ベンジルオキシエチル)4-トリブチルスタニルベン
ゼンスルホニルアミド(0.92g)と3-ブロモ-1-(4-エチル
ピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.42g)を、テトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.09g)の存在
下、キシレン中窒素雰囲気下にて、45分間加熱還流させ
た。冷却後、反応液をろ過、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノー
ル系)で精製した。さらに得られた生成物を酢酸エチル
に溶解し、2N塩酸で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄
した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エ
チルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜
去し、淡褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-{4-[N-(2-ベンジルオキシエチル)スルファモイ
ル]フェニル}イソキノリン(0.34g)を得た。得られた1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-ベンジルオ
キシエチル)スルファモイル]フェニル}イソキノリン(0.
34g)を常法によって塩酸塩とした。この塩酸塩をメタノ
ール(20ml)に溶解し、10％-パラジウム／炭素触媒(0.08
g)を加え、常圧で二日間接触還元した。触媒を濾去し、
溶媒を減圧溜去した。水を加え、次いで炭酸ナトリウム
を加えてpH＝8とし、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶
質の標題化合物の遊離体(0.19g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.16(br-q,2H)、3.6
0(br-t,2H)、3.72(t,J=5.0Hz,2H)、4.93(t,J=5.8Hz,1H)、
7.53(br-t,1H)、7.64(br-t,1H)、7.76(s,1H)、7.82(d,J=8.
8Hz,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,2H)、8.10(d,J=7.6Hz,1H)、8.32
(d,J=8.4Hz,2H).
【０７７１】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 136-138.5℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、2.84(br-q,2H)、3.21-3.28(m,2H)、3.34-3.41(m,2H)、
3.39(t,J=6.4Hz,2H)、3.51(br-t,2H)、3.63(br-d,2H0,4.0
4(br-d,2H)、7.67(br-t,1H)、7.71(br-t,1H)、7.79(br-t,1
H)、7.93(d,J=8.6Hz,2H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=
8.4Hz,1H)、8.24(s,1H)、8.40(d,J=8.6Hz,2H)、10.69(br-
s,1H). MS(FAB) m/z 441(M+H)+.
【０７７２】実施例３４８ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]イソキノリ
ン・2塩酸塩の合成
【化５４７】 実施例345で中間体として得た1-(4-エチルピペラジン-1
-イル)-3-(4-アセチルフェニル)イソキノリン(0.20g)を
メタノール20mlに溶解し、TLC上にて出発物質が消失す
るまで水素化ホウ素ナトリウムを加えた。溶媒を減圧溜
去し、残渣に水と8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH
＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製し
て、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.13g)を得
た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
1.54(d,J=6.4Hz,3H)、2.43(br-s,1H)、2.55(q,J=7.2Hz,2
H)、2.74(br-t,4H)、3.57(br-t,4H)、4.95(q,J=6.4Hz,1H)、
7.45(br-t,1H)、7.47(d,J=8.4Hz,2H)、7.58(br-t,1H)、7.6
7(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、8.14
(d,J=8.4Hz,2H).
【０７７３】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 135.5-136℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、1.37(d,J=6.4Hz,3H)、3.20-3.27(m,2H)、3.32-3.39(m,
2H)、3.51(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.01(br-d,2H)、4.79
(q,J=6.4Hz,1H)、7.47(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(br-t,1H)、7.
74(br-t,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.12(d,J
=8.0Hz,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,2H)、10.79(br-s,1H). MS(FAB) m/z 362(M+H)+.
【０７７４】実施例３４９ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(プロピルスルホニル)フェニル]イソキノリ
ン・2塩酸塩の合成
【化５４８】 (4-トリブチルスタニルフェニル)プロピルスルホン(1.2
4g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキ
ノリン(0.54g)を、テトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム(0)(0.15g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気
下にて、一日間加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸
エチルで希釈し、ろ過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水
層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液
でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製
して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.60g)を得
た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.01(t,J=7.2Hz,3H)、
1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.77-1.83(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,
2H)、2.77(br-t,4H)、3.09-3.13(m,2H)、3.59(br-t,4H)、7.
54(br-t,1H)、7.62(br-t,1H)、7.83(br-d,1H)、7.98(d,J=
8.8Hz,2H)、8.10(br-d,1H)、8.35(d,J=8.8Hz,2H).
【０７７５】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 240.5-242℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.94(t,J=7.4Hz,3
H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.55-1.65(m,2H)、3.20-3.27(m,
2H)、3.28-3.40(m,4H)、3.50-3.64(m,4H)、4.03(br-d,2H)、
7.68(br-t,1H)、7.80(br-t,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,2H)、8.0
5(d,J=7.6Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.47
(d,J=8.4Hz,2H)、11.25(br-s,1H). MS(FAB) m/z 424(M+H)+.
【０７７６】実施例３５０ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-{4-[(3-メトキシプロピル)スルホニル]フェニ
ル}イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５４９】 (4-トリブチルスタニルフェニル)(3-メトキシプロピル)
スルホン(1.70g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)イソキノリン(0.93g)を、テトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム(0)(0.20g)の存在下、キシレン中
窒素雰囲気下、一日間加熱還流させた。冷却後、反応液
を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。濾液を2N塩酸で抽出
し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム
水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)
で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.87
g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.99-2.06(m,2H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、
3.22-3.26(m,2H)、3.28(s,3H)、3.44(t,J=6.2Hz,2H)、3.61
(br-t,4H)、7.53(br-t,1H)、7.64(br-t,1H)、7.78(s,1H)、
7.84(d,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.6Hz,2H)、8.11(d,J=8.4
Hz,1H)、8.35(d,J=8.6Hz,2H).
【０７７７】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 177.5-180℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、1.76-1.83(m,2H)、3.18(s,3H)、3.21-3.28(m,2H)、3.33
-3.39(m,6H)、3.53(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、4.04(br-d,
2H)、7.68(br-t,1H)、7.80(br-t,1H)、8.03(d,J=8.8Hz,2
H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.0Hz,1H)、8.29(s,1
H)、8.47(d,J=8.8Hz,2H)、10.85(br-s,1H). MS(FAB) m/z 454(M+H)+.
【０７７８】実施例３５１ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]イソキノリ
ン・2塩酸塩の合成
【化５５０】 4-(2-ベンジルオキシエチル)フェニルホウ酸(0.40g)と3
-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(0.65g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム(0)(0.09g)の存在下、トルエン(50ml)中と10％炭酸
ナトリウム水溶液(30ml)にて、窒素雰囲気下で1時間加
熱還流させた。ここに4-(2-ベンジルオキシエチル)フェ
ニルホウ酸(0.40g)を追加し、1.5時間加熱還流させた。
再度4-(2-ベンジルオキシエチル)フェニルホウ酸(0.40
g)を追加し、一晩加熱還流させた。有機層を分離し、2N
塩酸で2回抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水
酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出
し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム
／メタノール系、次いで酢酸エチル／アセトン系)で精
製して、無色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-[4-(2-ベンジルオキシエチル)フェニル]イソキノ
リン(0.48g)を得た。得られた1-(4-エチルピペラジン-1
-イル)-3-[4-(2-ベンジルオキシエチル)フェニル]イソ
キノリン(0.46g)を、常法によって塩酸塩とした。この
塩酸塩をメタノール(50ml)に溶解し、10％-パラジウム
／炭素触媒(0.10g)を加え、常圧で一晩接触還元した。
触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去した。水を加え、次いで
1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH＝8とし、酢酸エ
チルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)
で精製して、淡褐色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.2
4g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、2.94(t,J=6.6Hz,2
H)、3.59(br-t,4H)、3.91(t,J=6.6Hz,2H)、7.34(d,J=8.4H
z,2H)、7.46(br-t,1H)、7.59(br-t,1H)、7.68(s,1H)、7.79
(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,2
H).
【０７７９】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 134-136℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、2.79(t,J=7.0Hz,2H)、3.19-3.26(m,2H)、3.30-3.38(m,
2H)、3.55(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、3.65(t,J=7.0Hz,2
H)、3.99(br-d,2H)、7.36(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、
7.74(br-t,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.11
(d,J=8.4Hz,2H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、11.12(br-s,1H). MS(FAB) m/z 362(M+H)+.
【０７８０】実施例３５２ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)スルホニルフェニ
ル]イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５５１】 (4-トリブチルスタニルフェニル)(3-ベンジルオキシプ
ロピル)スルホン(5.78g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)イソキノリン(2.13g)を、テトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム(0)(0.58g)の存在下、キ
シレン中窒素雰囲気下にて、7時間加熱還流させた。冷
却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。濾液を
2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸
化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出
し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム
／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の1-(4-エチ
ルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ベンジルオキシプロピ
ル)スルホニルフェニル]イソキノリン(2.56g)を得た。
得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ベン
ジルオキシエチル)スルホニルフェニル]イソキノリン
(2.56g)を常法によって塩酸塩とした。この塩酸塩をメ
タノール(50ml)に溶解し、10％-パラジウム／炭素触媒
(0.07g)を加え、常圧で一晩接触還元した。ここに10％-
パラジウム／炭素触媒(0.05g)を追加し、さらに常圧で1
日間接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去し
た。水を加え、次いで1N水酸化ナトリウム水溶液を加え
てpH＝8とし、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色非晶質の
標題化合物の遊離体(1.23g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.98-2.05(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、
3.27-3.31(m,2H)、3.59(br-t,4H)、3.75(t,J=6.0Hz,2H)、
7.53(br-t,1H)、7.64(br-t,1H)、7.77(s,1H)、7.83(d,J=7.
6Hz,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,2H)、8.09(d,J=8.4Hz,1H)、8.34
(d,J=8.4Hz,2H).
【０７８１】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄色針状晶の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 213-215℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、1.67-1.74(m,2H)、3.22-3.28(m,2H)、3.33-3.44(m,6
H)、3.51(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、4.05(br-d,2H)、7.68
(br-t,1H)、7.80(br-t,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,2H)、8.05(d,
J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.8Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.47(d,J
=8.4Hz,2H)、10.68(br-s,1H). MS(FAB) m/z 439(M+H)+.
【０７８２】実施例３５３ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(N-プロピルスルファモイル)フェニル]イソ
キノリン・2塩酸塩の合成
【化５５２】 N-プロピル-4-トリブチルスタニルベンゼンスルホニル
アミド(1.05g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリン(0.46g)を、テトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム(0)(0.12g)の存在下、キシレン中窒
素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液
を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出
し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム
水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)
で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.41
g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.89(t,J=7.2Hz,3H)、
1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.52(tq,J=7.2,7.2Hz,2H)、2.57(q,
J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、2.97(q,J=7.2Hz,2H)、3.60
(br-t,4H)、4.38(br-t,1H)、7.52(br-t,1H)、7.63(br-t,1
H)、7.77(s,1H)、7.83(d,J=8.4Hz,1H)、7.95(d,J=8.4Hz,2
H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.31(d,J=8.4Hz,2H).
【０７８３】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、淡褐色粉末状の
標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 226.5-227.5℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.81(t,J=7.2Hz,3
H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.40(tq,J=7.2Hz,2H)、2.74(br-
q,2H)、3.22-3.28(m,2H)、3.32-3.41(m,2H)、3.50(br-t,2
H)、3.64(br-d,2H)、4.05(br-d,2H)、7.65-4.70(m,2H)、7.7
9(br-t,1H)、7.91(d,J=8.8Hz,2H)、8.03(d,J=8.0Hz,1H)、
8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.24(s,1H)、8.40(d,J=8.8Hz,2H)、1
0.56(br-s,1H). MS(FAB) m/z 439(M+H)+.
【０７８４】実施例３５４ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-{4-[N-(2-メトキシエチル)スルファモイル]フ
ェニル}イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５５３】 N-(2-メトキシエチル)-4-トリブチルスタニルベンゼン
スルホニルアミド(1.07g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペ
ラジン-1-イル)イソキノリン(0.45g)を、テトラキスト
リフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.12g)の存在下、
キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷
却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を
2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸
化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出
し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム
／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合
物の遊離体(0.43g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.17(dt,J=5.0,6.0
Hz,2H)、3.28(s,3H)、3.43(t,J=5.0Hz,2H)、3.60(br-t,4
H)、4.87(t,J=6.0Hz,1H)、7.52(br-t,1H)、7.63(br-t,1H)、
7.77(s,1H)、7.84(d,J=8.0Hz,1H)、7.95(d,J=8.4Hz,2H)、
8.10(d,J=9.2Hz,1H)、8.31(d,J=8.4Hz,2H).
【０７８５】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、淡褐色粉末状の
標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 222-224℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、2.95(dt,J=5.8Hz,2H)、3.18(s,3H)、3.20-3.27(m,2H)、
3.33(t,J=5.8Hz,2H)、3.36(br-t,2H)、3.56(br-t,2H)、3.6
3(br-d,2H)、4.04(br-d,2H)、7.67(br-t,1H)、7.79(br-t,1
H)、7.84(t,J=5.8Hz,1H)、7.93(d,J=8.4Hz,2H)、8.03(d,J=
7.6Hz,1H)、8.16(d,J=8.0Hz,1H)、8.24(s,1H)、8.40(d,J=
8.4Hz,2H)、11.09(br-s,1H). MS(FAB) m/z 455(M+H)+.
【０７８６】実施例３５５ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(3-フルオロプロピル)スルホニルフェニル]
イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５５４】 無水塩化メチレン(3ml)にジエチルアミノサルファー・ト
リフルオリド(DAST, 0.14ml)を加え、窒素雰囲気下、-7
8℃で攪拌した。ここに実施例352で得た1-(4-エチルピ
ペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)スルホ
ニルフェニル]イソキノリン(0.31g)を塩化メチレン(5m
l)に溶解して加え、さらに6時間攪拌した。ここでDAST
(0.09ml)を追加し、さらに一晩攪拌した。内温は室温と
なった。クロロホルムで反応液を希釈し、10％炭酸ナト
リウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色粘
稠油状の標題化合物の遊離体(0.23g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.11-2.26(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、
3.26-3.30(m,2H)、3.60(br-t,4H)、4.53(dt,J=5.6,46.8H
z,2H)、7.53(br-t,1H)、7.64(br-t,1H)、7.77(s,1H)、7.83
(d,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,2H)、8.10(d,J=8.4Hz,1
H)、8.36(d,J=8.8Hz,2H).
【０７８７】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、淡黄色針状晶の
標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 224-225℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、1.90-2.04(m,2H)、3.22-3.28(m,2H)、3.32-3.41(m,2
H)、3.44-3.54(m,4H)、3.64(br-d,2H)、4.05(br-d,2H)、4.5
0(dt,J=6.0,46.8Hz,2H)、7.69(br-t,1H)、7.81(br-t,1H)、
8.03-8.06(m,3H)、8.17(d,J=8.4Hz,1H)、8.30(s,1H)、8.48
(d,J=8.4Hz,2H)、10.62(br-s,1H). MS(FAB) m/z 442(M+H)+.
【０７８８】実施例３５６ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(ピロリジン-1-イル)スルホニルフェニル]
イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５５５】 ピロリジン・4-トリブチルスタニルベンゼンスルホニル
アミド(1.17g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリン(0.64g)を、テトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム(0)(0.09g)の存在下、キシレン中に
て、窒素雰囲気下、一晩加熱還流させた。冷却後、反応
液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽
出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウ
ム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精
製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.47g)を
得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.76-1.79(m,4H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、
3.28-3.31(m,2H)、3.60(br-t,4H)、7.52(br-t,1H)、7.64(b
r-t,1H)、7.77(s,1H)、7.83(d,J=8.0Hz,1H)、7.92(d,J=8.6
Hz,2H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.32(d,J=8.6Hz,2H).
【０７８９】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、淡褐色粉末状の
標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 238.5-240℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、1.65-1.68(m,4H)、3.18-3.27(m,6H)、3.32-3.40(m,2
H)、3.56(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.02(br-d,2H)、7.68
(br-t,1H)、7.80(br-t,1H)、7.94(d,J=8.8Hz,2H)、8.05(d,
J=7.6Hz,1H)、8.16(d,J=8.8Hz,1H)、8.27(s,1H)、8.45(d,J
=8.4Hz,2H)、11.17(br-s,1H). MS(FAB) m/z 451(M+H)+.
【０７９０】実施例３５７ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(N-エチルスルファモイル)フェニル]イソキ
ノリン・2塩酸塩の合成
【化５５６】 N-エチル-4-トリブチルスタニルベンゼンスルホニルア
ミド(1.05g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリン(0.61g)を、テトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム(0)(0.09g)の存在下、キシレン中窒
素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液
を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出
し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム
水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)
で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.49
g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.14(t,J=7.2Hz,3H)、
1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4
H)、3.07(dq,J=6.0,7.2Hz,2H)、3.60(br-t,4H)、4.30(t,J=
6.0Hz,1H)、7.52(br-t,1H)、7.63(br-t,1H)、7.77(s,1H)、
7.83(d,J=8.8Hz,1H)、7.95(d,J=8.4Hz,2H)、8.10(d,J=8.4
Hz,1H)、8.31(d,J=8.4Hz,2H).
【０７９１】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、淡褐色粉末状の
標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 147-149℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.00(t,J=7.2Hz,3
H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、2.79-2.86(m,2H)、3.21-3.27(m,
2H)、3.32-3.4(m,2H)、3.53(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.0
4(br-d,2H)、7.64-7.69(m,2H)、7.79(br-t,1H)、7.92(d,J=
8.4Hz,2H)、8.03(d,J=7.6Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.
24(s,1H)、8.41(d,J=8.4Hz,2H)、10.86(br-s,1H). MS(FAB) m/z 425(M+H)+.
【０７９２】実施例３５８ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(N-メチル-N-プロピルスルファモイル)フェ
ニル]イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５５７】 N-メチル-N-プロピル-4-トリブチルスタニルベンゼンス
ルホニルアミド(2.00g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)イソキノリン(0.64g)を、テトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム(0)(0.15g)の存在下、キ
シレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却
後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N
塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化
ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、
10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メ
タノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の
遊離体(0.56g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.95(t,J=7.2Hz,3H)、
1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.59(tq,J=7.2,7.2Hz,2H)、2.57(q,
J=7.2Hz,2H)、2.75-2.78(77H)、3.01(t,J=7.2Hz,2H)、3.60
(br-t,4H)、7.52(br-t,1H)、7.63(br-t,1H)、7.77(s,1H)、
7.83(d,J=8.0Hz,1H)、7.87(d,J=8.6Hz,2H)、8.10(d,J=8.0
Hz,1H)、8.18(d,J=8.6Hz,2H).
【０７９３】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、淡褐色粉末状の
標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 199.5-200.5℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.86(t,J=7.2Hz,3
H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.50(tq,J=7.2,7.2Hz,2H)、2.70
(s,3H)、2.95(t,J=7.2Hz,2H)、3.20-3.27(m,2H)、3.32-3.4
0(m,2H)、3.56(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.02(br-d,2H)、
7.68(br-t,1H)、7.80(br-t,1H)、7.90(d,J=8.8Hz,2H)、8.0
5(d,J=7.6Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.26(s,1H)、8.44
(d,J=8.4Hz,2H)、11.18(br-s,1H). MS(FAB) m/z 453(M+H)+.
【０７９４】実施例３５９ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(N,N-ジエチルスルファモイル)フェニル]イ
ソキノリン・ 2塩酸塩の合成
【化５５８】 N,N-ジエチル-4-トリブチルスタニルベンゼンスルホニ
ルアミド(1.29g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)イソキノリン(0.55g)を、テトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム(0)(0.10g)の存在下、キシレン中
窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応
液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽
出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウ
ム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール
系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.
48g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,6H)、
1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4
H)、3.28(q,J=7.2Hz,4H)、3.60(br-t,4H)、7.52(br-t,1H)、
7.63(br-t,1H)、7.76(s,1H)、7.83(d,J=8.8Hz,1H)、7.90
(d,J=8.4Hz,2H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.29(d,J=8.4Hz,2
H).
【０７９５】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、淡褐色粉末状の
標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 210-212℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.07(t,J=7.2Hz,6
H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.26(m,6H)、3.32-3.39(m,
2H)、3.56(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、4.02(br-d,2H)、7.67
(br-t,1H)、7.79(br-t,1H)、7.92(d,J=8.8Hz,2H)、8.04(d,
J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.41(d,J
=8.8Hz,2H)、11.22(br-s,1H). MS(FAB) m/z 453(M+H)+.
【０７９６】実施例３６０ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-{4-[N-(1-メチルプロピル)スルファモイル]フ
ェニル}イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５５９】 N-(1-メチルプロピル)-4-トリブチルスタニルベンゼン
スルホニルアミド(0.98g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペ
ラジン-1-イル)イソキノリン(0.42g)を、テトラキスト
リフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.08g)の存在下、
キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷
却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を
2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸
化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出
し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム
／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合
物の遊離体(0.36g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.83(t,J=7.2Hz,3H)、
1.06(d,J=6.4Hz,3H)、1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.39-1.47(m,
2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.28-3.34(m,1
H)、3.59(br-t,4H)、4.75(d,J=8.0Hz,1H)、7.51(br-t,1H)、
7.61(br-t,1H)、7.76(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、7.98
(d,J=8.8Hz,2H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H)、8.31(d,J=8.8Hz,2
H).
【０７９７】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、淡褐色粉末状の
標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 155-156℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.74(t,J=7.2Hz,3
H)、0.90(d,J=6.4Hz,3H)、1.30-1.37(m,5H)、3.08-3.27(m,
3H)、3.33-3.40(m,2H)、3.54(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.
04(br-d,2H)、7.62(d,J=7.6Hz,1H)、7.67(br-t,1H)、7.79
(br-t,1H)、7.93(d,J=8.4Hz,2H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H)、8.
15(d,J=8.0Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.40(d,J=8.4Hz,2H)、10.
95(br-s,1H). MS(FAB) m/z 453(M+H)+.
【０７９８】実施例３６１ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(N-メチルスルファモイル)フェニル]イソキ
ノリン・2塩酸塩の合成
【化５６０】 N-メチル-4-トリブチルスタニルベンゼンスルホニルア
ミド(1.23g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリン(0.73g)を、テトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム(0)(0.10g)の存在下、キシレン中窒
素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液
を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出
し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム
水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)
で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.38
g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.71(s,1.5H)、2.72(s,1.5H)、2.77
(br-t,4H)、3.60(br-t,4H)、4.35(br-q,1H)、7.53(br-t,1
H)、7.64(br-t,1H)、7.77(s,1H)、7.83(d,J=8.0Hz,1H)、7.9
5(d,J=8.4Hz,2H)、8.10(d,J=8.0Hz,2H)、8.32(d,J=8.8Hz,
2H).
【０７９９】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の標題
化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 170-172℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、2.46(br-d,3H)、3.20-3.27(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、
3.56(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.03(br-d,2H)、7.57(br-
s,1H)、7.67(br-t,1H)、7.79(br-t,1H)、7.91(d,J=8.4Hz,2
H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.0Hz,1H)、8.24(s,1
H)、8.42(d,J=8.4Hz,2H)、11.11(br-s,1H). MS(FAB) m/z 411(M+H)+.
【０８００】実施例３６２ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル]イ
ソキノリン・ 2塩酸塩の合成
【化５６１】 N,N-ジメチル-4-トリブチルスタニルベンゼンスルホニ
ルアミド(1.21g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)イソキノリン(0.55g)を、テトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム(0)(0.10g)の存在下、キシレン中
窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応
液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽
出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウ
ム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール
系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.
51g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(s,6H)、2.77(br-t,4H)、3.61(b
r-t,4H)、7.53(br-t,1H)、7.64(br-t,1H)、7.78(s,1H)、7.8
7(d,J=8.8Hz,2H)、8.11(br-d,1H)、8.34(d,J=8.8Hz,2H).
【０８０１】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、淡褐色粉末状の
標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 155-156℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、2.66(s,6H)、3.21-3.27(m,2H)、3.33-3.40(m,2H)、3.54
(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.03(br-d,2H)、7.68(br-t,2
H)、7.80(br-t,2H)、7.88(d,J=8.6Hz,2H)、8.05(d,J=8.4H
z,1H)、8.28(s,1H)、8.46(d,J=8.6Hz,2H)、10.97(br-s,1
H). MS(FAB) m/z 425(M+H)+.
【０８０２】実施例３６３ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(N-シクロプロピルスルファモイル)フェニ
ル]イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５６２】 N-シクロプロピル-4-トリブチルスタニルベンゼンスル
ホニルアミド(1.00g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジ
ン-1-イル)イソキノリン(0.56g)を、テトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム(0)(0.08g)の存在下、キシ
レン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却
後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N
塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化
ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、
10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メ
タノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の
遊離体(0.43g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.39-0.52(m,4H)、
1.08(t,J=7.2Hz,3H)、2.15(br-s,1H)、2.68(br-t,4H)、3.4
7(br-t,4H)、7.62(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.92(d,J=8.
6Hz,2H)、7.96-7.99(m,2H)、7.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(s,
1H)、8.42(d,J=8.6Hz,2H).
【０８０３】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題
化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 158-159.5℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.39-0.53(m,4H)、
1.34(t,J=7.2Hz,3H)、2.16(br-s,1H)、3.20-3.27(m,2H)、
3.32-3.40(m,2H)、3.56(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.04(b
r-d,2H)、7.67(br-t,1H)、7.80(br-t,1H)、7.94(d,J=8.4H
z,2H)、8.00-8.05(m,2H)、8.16(d,J=8.6Hz,1H)、8.25(s,1
H)、8.43(d,J=8.6Hz,2H)、11.14(br-s,1H). MS(FAB) m/z 437(M+H)+.
【０８０４】実施例３６４ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(N-エチルカルバモイル)フェニル]イソキノ
リン・2塩酸塩の合成
【化５６３】 N-エチル-4-トリブチルスタニルベンズアミド(1.35g)と
3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(0.82g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム(0)(0.12g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下に
て、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチル
で希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢
酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝
10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製し
て、淡黄色粉末の標題化合物の遊離体(0.58g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.29(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4
H)、3.54(dq,J=5.6,7.2Hz,2H)、3.60(br-t,4H)、6.14(br-
t,1H)、7.50(br-t,1H)、7.61(br-t,1H)、7.75(s,1H)、7.82
(d,J=8.0Hz,1H)、7.86(d,J=8.8Hz,2H)、8.09(d,J=8.4Hz,1
H)、8.24(d,J=8.8Hz,2H).
【０８０５】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の標題
化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 160-160.5℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3
H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.27(m,2H)、3.29-3.40(m,
2H)、3.55(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.02(br-d,2H)、7.64
(br-t,1H)、7.77(br-t,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,2H)、8.02(d,
J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、8.21(s,1H)、8.29(d,J
=8.4Hz,2H)、8.59(t,J=5.4Hz,1H)、11.07(br-s,1H). MS(FAB) m/z 389(M+H)+.
【０８０６】実施例３６５ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(N-メチルカルバモイル)フェニル]イソキノ
リン・2塩酸塩の合成
【化５６４】 N-メチル-4-トリブチルスタニルベンズアミド(1.35g)と
3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(0.82g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム(0)(0.12g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下に
て、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチル
で希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢
酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝
10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製し
て、淡黄色粉末の標題化合物の遊離体(0.58g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.05(s,1.5H)、3.06
(s,1.5H)、3.60(br-t,4H)、6.21(br-q,1H)、7.49(br-t,1
H)、7.61(br-t,1H)、7.75(s,1H)、7.80(d,J=8.4Hz,1H)、7.8
6(d,J=8.4Hz,2H)、8.09(d,J=8.4Hz,1H)、8.23(d,J=8.4Hz,
2H).
【０８０７】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の標題
化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 161.5-163℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、2.82(s,1.5H)、2.83(s,1.5H)、3.21-3.27(m,2H)、3.32-
3.40(m,2H)、3.53(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、4.02(br-d,2
H)、7.65(br-t,1H)、7.77(br-t,1H)、7.98(d,J=8.4Hz,2H)、
8.02(d,J=7.6Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、8.21(s,1H)、
8.29(d,J=8.4Hz,2H)、8.55(br-q,1H)、10.90(br-s,1H). MS(FAB) m/z 375(M+H)+.
【０８０８】実施例３６６ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(エチルスルホニル)フェニル]イソキノリン
・2 塩酸塩の合成
【化５６５】 エチル(4-トリブチルスタニルフェニル)スルホン(1.53
g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン(0.71g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム(0)(0.13g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下
にて、一日加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチ
ルで希釈し、ろ過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を
酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH
＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製し
て、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.68g)を得
た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.32(t,J=7.2Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4
H)、3.16(q,J=7.2Hz,2H)、3.61(br-t,4H)、7.53(br-t,1H)、
7.64(br-t,1H)、7.79(s,1H)、7.84(d,J=8.0Hz,1H)、7.99
(d,J=8.4Hz,2H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、8.36(d,J=8.4Hz,2
H).
【０８０９】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
メタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 150-151.5℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.14(t,J=7.2Hz,3
H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.27(m,2H)、3.32-3.40(m,
4H)、3.55(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.04(br-d,2H)、7.68
(br-t,1H)、7.80(br-t,1H)、8.01(d,J=8.4Hz,2H)、8.05(d,
J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.47(d,J
=8.4Hz,2H)、11.07(br-s,1H). MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０８１０】実施例３６７ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(3-フルオロ-4-メトキシエトキシフェニル)イ
ソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５６６】 4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニルホウ酸(1.97g)と
3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(2.57g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム(0)(0.09g)の存在下、トルエン(250ml)および10％
炭酸ナトリウム水溶液(150ml)中、窒素雰囲気下にて2時
間加熱還流させた。ここに4-ベンジルオキシ-3-フルオ
ロフェニルホウ酸(0.99g)を追加して、30分間加熱還流
させた。再度4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニルホ
ウ酸(1.43g)を追加し、一晩加熱還流させた。有機層を
分離し、2N塩酸で2回抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄
した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エ
チルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク
ロロホルム／メタノール系)で精製して、褐色粘稠油状
の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ベンジルオキ
シ-3-フルオロフェニル)イソキノリンを得た(3.19g)。
得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ベンジ
ルオキシ-3-フルオロフェニル)イソキノリン(3.19g)を
常法によって塩酸塩とした。この塩酸塩をメタノール(2
00ml)に溶解し、10％-パラジウム／炭素触媒(0.31g)を
加え、常圧で三日間接触還元した。触媒を濾去し、溶媒
を減圧溜去した。水を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色粘稠
油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-
4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(1.01g)を得た。水
素化ナトリウム(0.03g)をn-ヘキサンで洗浄し、N,N-ジ
メチルホルムアミド(2ml)に懸濁させて、氷冷下攪拌し
た。ここに上記1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-
フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(0.20g)
をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解して加え、室
温で50分間攪拌した。再度氷冷し、2-メトキシエチルブ
ロミド(79ml)を加え、窒素雰囲気下、50℃で一晩攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗、
飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色
粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.16g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br-t,4H)、3.47(s,3H)、3.58(b
r-t,4H)、3.79-3.82(m,2H)、4.24-4.26(m,2H)、7.06(dd,J=
8.6,8.6Hz,1H)、7.45(br-t,1H)、7.57(br-t,1H)、7.59(s,1
H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、7.85-7.88(m,1H)、7.95(dd,J=2.
0,12.8Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H).
【０８１１】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、淡黄褐色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 112.5-114℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.27(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.34(s,3H)、3.52
(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.71-373(m,2H)、4.00(br-d,2
H)、4.24-4.26(m,2H)、7.31(dd,J=8.8,8.8Hz,1H)、7.60(br
-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.95-8.06(m,3H)、8.08(s,1H)、8.
11(d,J=8.4Hz,1H)、10.96(br-s,1H). MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０８１２】実施例３６８ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシエトキシフェニ
ル)イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５６７】 4-ベンジルオキシ-3,5-ジフルオロフェニルホウ酸(1.97
g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
リン(5.20g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム(0)(0.50g)の存在下、トルエン250mlおよび10
％炭酸ナトリウム水溶液(150ml)中にて、窒素雰囲気
下、1時間加熱還流させた。ここに4-ベンジルオキシ-3,
5-ジフルオロフェニルホウ酸(1.15g)を追加し、1時間加
熱還流させた。再度4-ベンジルオキシ-3,5-ジフルオロ
フェニルホウ酸(1.15g)を追加し、一晩加熱還流させ
た。有機層を分離し、2N塩酸で2回抽出した。水層を酢
酸エチルで洗浄後、8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10
として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製し
て、褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-
(4-ベンジルオキシ-3,5-ジフルオロフェニル)イソキノ
リンを得た(6.44g)。得られた1-(4-エチルピペラジン-1
-イル)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジフルオロフェニル)
イソキノリン(6.44g)を常法によって塩酸塩とした。こ
の塩酸塩をメタノール(200ml)に溶解し、10％-パラジウ
ム／炭素触媒(0.48g)を加え、常圧で一晩接触還元し
た。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去した。水を加え、次
いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホル
ムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧溜去し、淡褐色非晶質の1-(4-エ
チルピペラジン-1-イル)-3-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロ
キシフェニル)イソキノリン(3.36g)を得た。水素化ナト
リウム(0.04g)をn-ヘキサンで洗浄し、N,N-ジメチルホ
ルムアミド(2ml)に懸濁させ、氷冷下攪拌した。ここに
上記1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3,5-ジフルオ
ロ-4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(0.30g)をN,N-
ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解して加え、室温で50
分間攪拌した。再度氷冷し、2-メトキシエチルブロミド
(115ml)を加え、窒素雰囲気下、50℃で一晩攪拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和
食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム／メタノール系)で精製して、褐色粘稠油
状の標題化合物の遊離体(0.26g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br-t,4H)、3.46(s,3H)、3.56(b
r-t,4H)、3.74-3.76(m,2H)、4.32-4.34(m,2H)、7.47(br-t,
1H)、7.57(s,1H)、7.59(br-t,1H)、7.69-7.77(m,3H)、8.06
(d,J=8.0Hz,1H).
【０８１３】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
メタノール／エーテルから再沈澱して、淡黄褐色粉末状
の標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 110-112℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、3.19-3.26(m,2H)、3.30-3.37(m,2H)、3.31(s,3H)、3.55
(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、3.65-3.67(m,2H)、4.01(br-d,
2H)、4.28-4.30(m,2H)、7.64(br-t,1H)、7.77(br-t,1H)、7.
93-7.80(m,3H)、8.13(d,J=8.4Hz,1H)、8.18(s,1H)、11.20
(br-s,1H). MS(FAB) m/z 428(M+H)+.
【０８１４】実施例３６９ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニ
ル]イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５６８】 水素化ナトリウム(0.08g)をn-ヘキサンで洗浄し、N,N-
ジメチルホルムアミド(0.5ml)に懸濁させ、氷冷下攪拌
した。ここに実施例367と同様にして得た1-(4-エチルピ
ペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニ
ル)イソキノリン(0.50g)をN,N-ジメチルホルムアミド(2
ml)に溶解して加え、室温で30分間攪拌した。再度氷冷
し、2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルブロ
ミド(0.51g)をN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し
て加え、窒素雰囲気下50℃で一晩攪拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム／メタノール系)で精製して、淡褐色粘稠油状の1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{3-フルオロ-4-[2-(te
rt-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ]フェニル}イ
ソキノリン(0.62g)を得た。得られた1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)-3-{3-フルオロ-4-[2-(tert-ブチルジメチ
ルシリルオキシ)エトキシ]フェニル}イソキノリン(0.62
g)をテトラヒドロフラン(6ml)に溶解した。ここに1.0M-
テトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフ
ラン溶液(1.46ml)を加え、2時間攪拌した。溶媒を減圧
溜去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、水洗(3回)、飽
和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、黄色粉末
の標題化合物の遊離体(0.42g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.58(br-t,4H)、4.0
2(t,J=4.4Hz,2H)、4.22(t,J=4.4Hz,2H)、7.07(dd,J=8.6,
8.6Hz,1H)、7.46(br-t,1H)、7.59(br-t,1H)、7.61(s,1H)、
7.78(d,J=8.4Hz,1H)、7.87-7.90(m,1H)、7.96(dd,J=2.2,1
3.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H).
【０８１５】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、淡黄褐色粉末状
の標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 119-120℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.27(m,2H)、3.31-3.38(m,2H)、3.52(br-t,2H)、
3.63(br-d,2H)、3.77(t,J=5.0Hz,2H)、4.00(br-d,2H)、4.1
5(t,J=5.0Hz,2H)、7.31(dd,J=8.8,8.8Hz,1H)、7.60(br-t,
1H)、7.74(br-t,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、7.97-8.00(m,1
H)、8.04(dd,J=2.0,13.2Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.11(d,J=8.
4Hz,1H)、10.93(br-s,1H). MS(FAB) m/z 396(M+H)+.
【０８１６】実施例３７０ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フ
ェニル]イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５６９】 水素化ナトリウム(0.07g)をn-ヘキサンで洗浄し、N,N-
ジメチルホルムアミド(0.5ml)に懸濁させ、氷冷下攪拌
した。ここに実施例368と同様にして得た1-(4-エチルピ
ペラジン-1-イル)-3-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフ
ェニル)イソキノリン(0.52g)をN,N-ジメチルホルムアミ
ド(2ml)に溶解して加え、室温で50分間攪拌した。再度
氷冷し、2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル
ブロミド(0.51g)をN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)に溶
解して加え、窒素雰囲気下、50℃で一晩攪拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩
水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク
ロロホルム／メタノール系)で精製して、褐色粘稠油状
の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{3,5-ジフルオロ-
4-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ]フ
ェニル}イソキノリン(0.62g)を得た。得られた1-(4-エ
チルピペラジン-1-イル)-3-{3,5-ジフルオロ-4-[2-(ter
t-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ]フェニル}イ
ソキノリン(0.62g)をテトラヒドロフラン6mlに溶解し
た。ここに1.0M-テトラブチルアンモニウムフルオリド
／テトラヒドロフラン溶液(1.41ml)を加え、75分間攪拌
した。溶媒を減圧溜去し、残渣を酢酸エチルに溶解し
て、水洗(3回)、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で
精製して、淡褐色粉末の標題化合物の遊離体(0.46g)を
得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.58(br-t,4H)、3.9
3(t,J=4.4Hz,2H)、4.31(t,J=4.4Hz,2H)、7.49(br-t,1H)、
7.60(s,1H)、7.61(br-t,1H)、7.72-7.80(m,3H)、8.08(d,J=
8.4Hz,1H).
【０８１７】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、黄褐色粉末状の
標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 112.5-114℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.27(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.52(br-t,2H0,
3.63(br-d,2H)、3.71(d,J=5.0Hz,2H)、4.20(d,J=5.0Hz,2
H)、7.64(br-t,1H)、7.77(br-t,1H)、7.92-7.99(m,3H)、8.1
3(d,J=8.0Hz,1H)、8.18(s,1H)、10.97(br-s,1H). MS(FAB) m/z 414(M+H)+.
【０８１８】実施例３７１ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(2-フルオロエトキシ)フェ
ニル]イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５７０】 水素化ナトリウム(0.05g)をn-ヘキサンで洗浄し、N,N-
ジメチルホルムアミド(0.5ml)に懸濁させ、氷冷下攪拌
した。ここに実施例368と同様にして得た1-(4-エチルピ
ペラジン-1-イル)-3-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフ
ェニル)イソキノリン(0.31g)をN,N-ジメチルホルムアミ
ド(2ml)に溶解して加え、室温で35分間攪拌した。再度
氷冷し、2-フルオロエチルブロミド(95ml)を加え、窒素
雰囲気下、50℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタ
ノール系)で精製して、褐色粘稠油状の標題化合物の遊
離体(0.20g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br-t,4H)、3.57(br-t,4H)、4.4
3(dt,J=4.0,28.4Hz,2H)、4.75(dt,J=4.0,47.2Hz,2H)、7.4
8(br-t,1H)、7.58(s,1H)、7.60(br-t,1H)、7.70-7.78(m,3
H)、8.07(d,J=8.8Hz,1H).
【０８１９】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、淡黄色粉末状の
標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 105.0-105.5℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、3.21-3.28(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.48(br-t,2H)、
3.64(br-d,2H)、4.03(br-d,2H)、4.43(dt,J=3.8,30.4Hz,2
H)、4.73(dt,J=3.8,48.0Hz,2H)、7.65(br-t,1H)、7.78(br-
t,1H)、7.96-8.02(m,3H)、8.13(d,J=8.4Hz,1H)、8.20(s,1
H)、10.57(br-s,1H). MS(FAB) m/z 416(M+H)+.
【０８２０】実施例３７２ 1-[4-(2-ヒドロキシエチ
ル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(N-エチルスルファモイ
ル)フェニル]イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５７１】 N-エチル-4-トリブチルスタニルベンゼンスルホニルア
ミド(1.42g)と3-ブロモ-1-(4-ホルミルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリン(0.82g)を、テトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム(0)(0.12g)の存在下、キシレン中窒
素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液
を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を5N塩酸で抽出
し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム
水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製
して、1-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-エチ
ルスルファモイル)フェニル]イソキノリン(0.45g)を得
た。得られた1-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-3-[4-
(N-エチルスルファモイル)フェニル]イソキノリン(0.45
g)にエタノール(20ml)と8N水酸化ナトリウム水溶液(651
ml)を加え、窒素雰囲気下、1.5時間加熱還流させた。溶
媒を減圧溜去し、残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層
を分離した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧溜去して、1-(ピペラジン-1-イ
ル)-3-[4-(N-エチルスルファモイル)フェニル]イソキノ
リン(0.49g)を、無色粉末として得た。上記1-(ピペラジ
ン-1-イル)-3-[4-(N-エチルスルファモイル)フェニル]
イソキノリン(0.49g)をN,N-ジメチルホルムアミド(10m
l)に溶解し、トリエチルアミン(290ml)とエチレンブロ
モヒドリン(185ml)を加え、窒素雰囲気下、50℃で一晩
反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を水(4回)、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／
メタノール系)で精製して、無色粉末状の標題化合物の
遊離体(0.20g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.14(t,J=7.2Hz,3H)、
2.71(t,J=5.4Hz,2H)、2.84(br-t,4H)、3.07(dq,J=6.2,7.2
Hz,2H)、3.59(br-s,4H)、3.71(t,J=5.4Hz,2H)、4.30(t,J=
6.2Hz,1H)、7.54(br-t,1H)、7.65(br-t,1H)、7.79(s,1H)、
7.84(d,J=8.0Hz,1H)、7.96(d,J=8.6Hz,2H)、8.10(d,J=8.4
Hz,1H)、8.31(d,J=8.6Hz,2H).
【０８２１】得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩と
し、エタノール／IPEから再結晶して、無色粉末状の標
題化合物を得た。 シュウ酸塩： 融点； 172-174℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.00(t,J=7.2Hz,3
H)、2.79-2.86(m,2H)、2.92(br-s,2H)、3.15(br-s,4H)、3.6
1(br-s,4H)、3.70(t,J=7.2Hz,2H)、7.61-7.67(m,2H)、7.77
(br-t,1H)、7.91(d,J=8.6Hz,2H)、8.01(d,J=8.0Hz,1H)、8.
12(d,J=8.4Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.40(d,J=8.6Hz,2H). MS(FAB) m/z 441(M+H)+.
【０８２２】実施例３７３ 1-[4-(2-ヒドロキシエチ
ル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(プロピルスルホニル)フ
ェニル]イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５７２】 プロピル-(4-トリブチルスタニルフェニル)スルホン(1.
59g)と3-ブロモ-1-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)イソ
キノリン(0.93g)を、テトラキストリフェニルホスフィ
ンパラジウム(0)(0.13g)の存在下、キシレン中窒素雰囲
気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸
エチルで希釈し、濾過した。濾液を5N塩酸で抽出し、水
層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液
でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、
1-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-3-[4-(プロピルスル
ホニル)フェニル]イソキノリン(0.76g)を得た。得られ
た1-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-3-[4-(プロピルス
ルホニル)フェニル]イソキノリン(0.72g)にエタノール
(25ml)と8N水酸化ナトリウム水溶液(1.06ml)を加え、窒
素雰囲気下、1.5時間加熱還流させた。溶媒を減圧溜去
し、残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧溜去し、1-(ピペラジン-1-イル)-3-[4-(プロピ
ルスルホニル)フェニル]イソキノリン(0.61g)を無色粉
末として得た。上記1-(ピペラジン-1-イル)-3-[4-(プロ
ピルスルホニル)フェニル]イソキノリン(0.61g)をN,N-
ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、トリエチルアミ
ン(401μl)とエチレンブロモヒドリン(255μl)を加え、
窒素雰囲気下、50℃で一晩反応させた。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水(4回)、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、無色
粉末の標題化合物の遊離体(0.59g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.02(t,J=7.2Hz,3H)、
1.74-1.83(m,2H)、2.71(t,J=5.4Hz,2H)、2.85(br-t,4H)、
3.09-3.13(m,2H)、3.59(br-s,4H)、3.71(t,J=5.4Hz,2H)、
7.55(br-t,1H)、7.65(br-t,1H)、7.81(s,1H)、7.85(d,J=8.
0Hz,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,2H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.35
(d,J=8.4Hz,2H).
【０８２３】得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩と
し、エタノール／IPEから再結晶して、無色粉末状の標
題化合物を得た。 シュウ酸塩： 融点； 127-129℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.94(t,J=7.2Hz,3
H)、1.55-1.64(m,2H)、3.04(br-s,2H)、3.27(br-s,4H)、3.3
1-3.35(m,2H)、3.66(br-s,4H)、3.73(t,J=5.6Hz,2H)、7.66
(br-t,1H)、7.78(br-t,1H)、8.01(d,J=8.4Hz,2H)、8.03(br
-d,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、8.24(s,1H)、8.46(d,J=8.4H
z,2H). MS(FAB) m/z 440(M+H)+.
【０８２４】実施例３７４ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(フェニルチオ)イソキノリン・シュウ酸塩の合
成
【化５７３】 3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(0.51g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、窒素雰
囲気下、-78℃に冷却した。ここに2.5M-(n-ブチル)リチ
ウム／ヘキサン溶液(0.73ml)を滴下し、さらに1時間攪
拌した。次いで、ジフェニルジスルフィド(0.40g)をテ
トラヒドロフラン(10ml)に溶解して加え、さらに一晩攪
拌しつつ室温まで昇温させた。水を加えて酢酸エチルで
抽出し、2N水酸化ナトリウム水溶液をで洗浄し(3回)、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(トルエン／アセトン系)で精製して、黄色粘稠油
状の標題化合物の遊離体(0.35g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.14(t,J=7.2Hz,3H)、
2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.65(br-t,4H)、3.46(br-t,4H)、6.8
7(s,1H)、7.34-7.66(m,8H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H).
【０８２５】得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩と
し、エタノール／IPEから再結晶して、無色粉末状の標
題化合物を得た。 シュウ酸塩： 融点； 181.5-183℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.22(t,J=7.2Hz,3
H)、3.02-3.09(m,2H)、3.22(br-s,4H)、3.53(br-s,4H)、7.4
4-7.79(m,9H)、8.02(d,J=8.4Hz,1H). MS(FAB) m/z 350(M+H)+.
【０８２６】実施例３７５ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(2-オキソプロピル)フェニル]イソキノリン
・2 塩酸塩の合成
【化５７４】 (4-トリブチルスタニル)フェニルアセトン(2.23g)と3-
ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(1.41g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム(0)(0.21g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下に
て、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチル
で希釈し、ろ過した。濾液を2N塩酸で抽出した。水層を
酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH
＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、淡褐
色非晶質の標題化合物の遊離体(0.97g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.19(s,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.59(b
r-t,4H)、3.75(s,2H)、7.31(d,J=8.4Hz,2H)、7.47(br-t,1
H)、7.59(br-t,1H)、7.69(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.0
8(d,J=8.0Hz,1H)、8.15(d,J=7.2Hz,2H).
【０８２７】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
メタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 125-126℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、2.17(s,3H)、3.21-3.28(m,2H)、3.31-3.40(m,2H)、3.49
(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.84(s,2H)、4.01(br-d,2H)、
7.33(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(br-t,1H)、7.75(br-t,1H)、7.9
9(d,J=7.6Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.13-8.16(m,3H)、10.59(b
r-s,1H). MS(FAB) m/z 374(M+H)+.
【０８２８】実施例３７６ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(2-ヒドロキシプロピル)フェニル]イソキノ
リン・シュウ酸塩の合成
【化５７５】 前実施例で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-
(2-オキソプロピル)フェニル]イソキノリン(0.27g)をメ
タノール(40ml)に溶解し、ここに水素化ホウ素ナトリウ
ムを少量ずつ加えた。原料の消失をTLC上で確認し、溶
媒を減圧溜去した。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧溜去して、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体
(0.25g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.0Hz,3H)、
1.29(d,J=6.0Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.73-2.78(m,
5H)、2.86(dd,J=4.6,13.4Hz,1H)、3.60(br-t,4H)、4.04-4.
13(m,1H)、7.32(d,J=8.4Hz,2H)、7.46(br-t,1H)、7.59(br-
t,1H)、7.68(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.4H
z,1H)、8.13(d,J=8.4Hz,2H).
【０８２９】得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩と
し、エタノール／IPEから再沈澱して、淡褐色粉末状の
標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 174-176℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.07(d,J=6.4Hz,3
H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H)、2.63(dd,J=6.2,13.4Hz,1H)、2.7
6(dd,J=6.6,13.4Hz,1H)、3.15(br-q,2H)、3.39(br-s,4H)、
3.67(br-s,4H)、3.83-3.91(m,1H)、7.33(d,J=8.4Hz,2H)、
7.59(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、8.0
3(s,1H)、8.09-8.12(m,3H). MS(FAB) m/z 376(M+H)+.
【０８３０】実施例３７７ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニ
ル] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５７６】 実施例375で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-
(2-オキソプロピル)フェニル]イソキノリン(0.27g)をテ
トラヒドロフラン(10ml)に溶解し、氷冷下攪拌した。こ
こに3.0M-メチルマグネシウムブロミド／エーテル溶液
(0.44ml)を加え、さらに20分間攪拌した。飽和塩化アン
モニウム水溶液、酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を
分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去して、淡褐色非晶質の
標題化合物の遊離体(0.25g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.28(s,6H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、2.84
(s,2H)、3.60(br-t,4H)、7.32(d,J=8.2Hz,2H)、7.46(br-t,
1H)、7.59(br-t,1H)、7.69(s,1H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、8.
08(d,J=8.4Hz,1H)、8.13(d,J=8.2Hz,2H).
【０８３１】得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩と
し、エタノール／IPEから再沈澱して、淡褐色粉末状の
標題化合物を得た。 シュウ酸塩： 融点； 184-186℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.10(s,6H)、1.26
(t,J=7.2Hz,3H)、2.17(s,2H)、3.12-3.18(m,2H)、3.39(br-
s,4H)、3.67(br-s,4H)、7.34(d,J=8.0Hz,2H)、7.59(br-t,1
H)、7.73(br-t,1H)、7.97(d,J=7.6Hz,1H)、8.04(s,1H)、8.0
8-8.12(m,3H). MS(FAB) m/z 390(M+H)+.
【０８３２】実施例３７８ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(2-ピリジルチオ)イソキノリン・シュウ酸塩の
合成
【化５７７】 3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(0.44g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、窒素雰
囲気下、-78℃に冷却した。ここに2.5M-(n-ブチル)リチ
ウム／ヘキサン溶液(0.57ml)を滴下し、さらに30分間攪
拌した。次いで、ジ(2-ピリジル)ジスルフィド(0.31g)
をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解して加え、さらに一
晩攪拌しつつ室温まで昇温させた。水を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、2N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し(3
回)、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製し
て、黄色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.05g)を得
た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.14(t,J=7.2Hz,3H)、
2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.65(br-t,4H)、3.46(br-t,4H)、7.0
9(ddd,J=1.1,4.9,7.5Hz,1H)、7.39-7.41(m,1H)、7.46-7.6
1(m,4H)、7.66(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H)、8.49
-8.51(m,1H).
【０８３３】得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩と
し、エタノール／IPEから再結晶して、無色粉末状の標
題化合物を得た。 シュウ酸塩： 融点； 178-181℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3
H)、3.02(br-s,2H)、3.20(br-s,4H)、3.51(br-s,4H)、7.25
(ddd,J=0.8,4.9,7.4Hz,1H)、7.34(ddd,J=0.8,0.8,7.4Hz,
1H)、7.65(br-t,1H)、7.70-7.78(m,2H)、7.71(s,1H)、7.90
(d,J=8.8Hz,1H)、7.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.47-8.49(m,1H). MS(FAB) m/z 351(M+H)+.
【０８３４】実施例３７９ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(4-ブチリルフェニル)イソキノリン・2塩酸塩
の合成
【化５７８】 (n-プロピル)[(4-トリブチルスタニル)フェニル]ケトン
(1.57g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イ
ソキノリン(0.99g)を、テトラキストリフェニルホスフ
ィンパラジウム(0)(0.14g)の存在下、キシレン中窒素雰
囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢
酸エチルで希釈し、ろ過した。濾液を2N塩酸で抽出し
た。水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム
水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出した。有機層を
10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセト
ン系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体
(0.84g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.04(t,J=7.2Hz,3H)、
1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.81(tq,J=7.2,7.2Hz,2H)、2.56(q,
J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.00(t,J=7.2Hz,2H)、3.61
(br-t,4H)、7.51(br-t,1H)、7.62(br-t,1H)、7.78(s,1H)、
7.83(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,2H)、8.10(d,J=8.4
Hz,1H)、8.26(d,J=8.4Hz,2H).
【０８３５】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
メタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 110-112.5℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.96(t,J=7.2Hz,3
H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.68(tq,J=7.2,7.2Hz,2H)、3.06
(t,J=7.2Hz,2H)、3.20-3.29(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.5
5(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.03(br-d,J=7.2Hz,2H)、7.6
6(br-t,1H)、7.79(br-t,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.10
(d,J=8.4Hz,2H)、8.15(d,J=8.4Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.35
(d,J=8.4Hz,2H)、11.03(br-s,1H). MS(FAB) m/z 388(M+H)+.
【０８３６】実施例３８０ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(1-ヒドロキシイミノブチル)フェニル]イソ
キノリン・シュウ酸塩の合成
【化５７９】 前実施例で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-
ブチリルフェニル)イソキノリン(0.27g)をエタノール(4
0ml)に溶解し、ここに、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.1
4g)と酢酸ナトリウム(0.22g)を水(10ml)に溶解した溶液
を加え、加熱還流させた。溶媒を減圧溜去し、残渣をNH
-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／メ
タノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の
遊離体(0.23g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.00(t,J=7.2Hz,3H)、
1.19(t,J=7.2Hz,3H)、1.60-1.67(m,4H)、2.59(q,J=7.2Hz,
2H)、2.79-2.85(m,6H)、3.63(br-t,4H)、7.47(br-t,1H)、7.
60(Br-t,1H)、7.72-7.75(m,2H)、7.80(br-d,1H)、8.08(br-
d,1H)、8.18-8.21(m,2H)、8.32(br-s,1H).
【０８３７】得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩と
し、メタノール／IPEから再結晶して、無色粉末状の標
題化合物を得た。 シュウ酸塩： 融点； 179.5-180℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.94(t,J=7.2Hz,3
H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H)、1.47-1.57(m,2H)、2.76(br-t,2
H)、3.11(br-q,2H)、3.35(br-s,4H)、3.67(br-s,4H)、7.62
(br-t,1H)、7.75(br-t,1H)、7.78(d,J=8.4Hz,2H)、8.00(d,
J=8.0Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,1H)、8.22(d,J
=8.4Hz,2H)、11.19(br-s,1H). MS(FAB) m/z 403(M+H)+.
【０８３８】実施例３８１ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(N-メチル-N-プロピルカルバモイル)フェニ
ル]イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５８０】 N-メチル-N-プロピル-4-トリブチルスタニルベンズアミ
ド(2.36g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン(1.02g)を、テトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム(0)(0.15g)の存在下、キシレン中窒素
雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を
酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出
し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム
水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)
で精製して、淡黄色粉末の標題化合物の遊離体(0.72g)
を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.80(br-t,1.5H)、1.0
1(br-t,1.5H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.56-1.75(m,2H)、2.
56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.00-3.54(m,5H)、3.6
0(br-t,4H)、7.48(br-t,1H)、7.60(br-t,1H)、7.73(s,1H)、
7.80(d,J=8.4Hz,1H)、8.09(d,J=7.6Hz,1H)、8.21(d,J=8.4
Hz,2H).
【０８３９】得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩と
し、エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の
標題化合物を得た。 シュウ酸塩： 融点； 131-132℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.71(br-s,1.5H)、
0.93(br-s,1.5H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H)、1.51-1.67(br-d,
2H)、2.94-3.66(m,15H)、7.50(br-t,t,1H)、7.76(br-t,1
H)、8.01(d,J=7.6Hz,1H)、8.12-8.15(m,2H)、8.26(d,J=8.4
Hz,2H). MS(FAB) m/z 417(M+H)+.
【０８４０】実施例３８２ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-{4-[N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルカルバ
モイル]フェニル}イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５８１】 N-メチル-N-(2-ベンジルオキシエチル)-4-トリブチルス
タニルベンズアミド(1.93g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピ
ペラジン-1-イル)イソキノリン(0.93g)を、テトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.13g)の存在
下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させ
た。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。
濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。
8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで
抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム／メタノール系)で精製して、淡黄色粘稠油状の1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-ベンジルオ
キシエチル)-N-メチルカルバモイル]フェニル}イソキノ
リン(0.69g)を得た。次いで、得られた1-(4-エチルピペ
ラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-ベンジルオキシエチル)-N-
メチルカルバモイル]フェニル}イソキノリン(0.69g)を
常法によって塩酸塩とし、メタノール(50ml)に溶解し
た。ここに10％-パラジウム／炭素触媒(0.20g)を加え、
常圧下にて一晩接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を減
圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色非晶
質の標題化合物の遊離体(0.41g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.13(br-s,3H)、3.6
0(br-t,4H)、3.77(br-s,2H)、3.94(br-s,2H)、7.49(br-t,1
H)、7.57(br-d,2H)、7.61(br-t,1H)、7.74(s,1H)、7.81(d,J
=8.0Hz,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,1H)、8.22(d,J=8.0Hz,2H).
【０８４１】得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩と
し、エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の
標題化合物を得た。 シュウ酸塩： 融点； 116-118℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.26(t,J=7.2Hz,3
H)、3.01(s,3H)、3.12(br-q,2H)、3.36(br-s,6H)、3.52(br-
s,2H)、3.67(br-s,4H)、7.54(d,J=8.4Hz,2H)、7.63(br-t,1
H)、7.76(br-t,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、8.12-8.14(m,2
H)、8.24(br-d,2H). MS(FAB) m/z 419(M+H)+.
【０８４２】実施例３８３ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-1-メチルプロピル)フェニ
ル] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５８２】 3-(4-トリブチルスタニルフェニル)酪酸エチル(5.46g)
と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン(1.33g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム(0)(0.19g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下に
て、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチル
で希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出した。水層を
酢酸エチルで洗浄後、8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝
10として酢酸エチルで抽出した。有機層を10％炭酸ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で
精製して、淡黄色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(1-エトキシカルボニルプロパン-2-イル)フ
ェニル]イソキノリン(1.34g)を得た。次いで、得られた
1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-エトキシカル
ボニルプロパン-2-イル)フェニル]イソキノリン(0.69g)
をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解した。この溶液を、
水素化アルミニウムリチウム(0.12g)のテトラヒドロフ
ラン(20ml)懸濁液中に、食塩-氷寒剤冷却下に加え、さ
らに20分間攪拌した。反応液に水(120ml)、5N水酸化ナ
トリウム水溶液(120ml)、水(360ml)を順に加え、沈澱を
濾去した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製し
て、淡褐色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.32g)を得
た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.33(d,J=7.2Hz,3H)、1.91(dt,J=7.2,7.2Hz,2H)、2.56(q,
J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、2.96(tq,J=7.2,7.2Hz,1H)、
3.55-3.66(m,6H)、7.31(d,J=8.2Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、
7.58(br-t,1H)、7.67(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.08
(d,J=8.4Hz,1H)、9.06(d,J=8.2Hz,2H).
【０８４３】得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩と
し、エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の
標題化合物を得た。 シュウ酸塩： 融点； 106-108℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.24(d,J=6.8Hz,3
H)、1.25(t,J=7.2Hz,3H)、1.74(br-q,2H)、2.86-2.95(m,1
H)、3.11(br-s,2H)、3.28-3.38(m,6H)、3.65(br-s,4H)、7.3
4(d,J=8.4Hz,2H)、7.59(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.97
(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(s,1H)、8.11(br-d,3H). MS(FAB) m/z 390(M+H)+.
【０８４４】実施例３８４ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(N-プロピルカルバモイル)-3-フルオロフェ
ニル]イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５８３】 N-プロピル-3-フルオロ-4-トリブチルスタニルベンズア
ミド(2.23g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリン(0.96g)を、テトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム(0)(0.14g)の存在下、キシレン中窒
素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液
を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出
した。水層を酢酸エチルで洗浄後、8N水酸化ナトリウム
水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出した。有機層を
10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メ
タノール系)で精製して、淡黄色粉末の標題化合物の遊
離体(0.83g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.02(t,J=7.2Hz,3H)、
1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.68(tq,J=7.2,7.2Hz,2H)、2.56(q,
J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.46-3.51(m,2H)、3.60(br-
t,4H)、6.80-6.86(m,1H)、7.52(br-t,1H)、7.63(br-t,1H)、
7.75(s,1H)、7.82(d,J=8.0Hz,1H)、7.98-8.02(m,2H)、8.09
(d,J=8.0Hz,1H)、8.19(dt,J=8.2Hz,1H).
【０８４５】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題
化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 124-125℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.92(t,J=7.6Hz,3
H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.55(tq,J=7.2Hz,2H)、3.21-3.2
7(m,4H)、3.32-3.39(m,2H)、3.53(br-t,2H)、3.64(br-d,2
H)、4.03(br-d,2H)、7.67(br-t,1H)、7.73(dd,J=7.8Hz,1
H)、7.79(br-t,1H)、8.02(d,J=7.6Hz,1H)、8.07(br-d,1H)、
8.10(dd,J=1.8,8.2Hz,1H)、8.15(d,J=8.0Hz,1H)、8.26(s,
1H)、8.36(br-t,1H)、10.89(br-s,1H). MS(FAB) m/z 421(M+H)+.
【０８４６】実施例３８５ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)フェニ
ル]イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５８４】 酢酸2-(3-フルオロ-4-トリブチルスタニルフェニル)エ
チル(2.77g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリン(1.19g)を、テトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム(0)(0.17g)の存在下、キシレン中窒
素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液
を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出
した。水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウ
ム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出した。有機層
を10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、褐色粘
稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-フルオ
ロ-4-(2-アセトキシエチル)フェニル]イソキノリンと原
料の混合物(1.44g)を得た。次いで、得られた上記混合
物(1.44g)をメタノール(30ml)に溶解した。ここに5N水
酸化ナトリウム水溶液(11.8ml)を加え、室温で2時間攪
拌した。溶媒を減圧溜去し、残渣に水を加え酢酸エチル
で抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トル
エン／アセトン系)で精製して、淡黄色固体の標題化合
物の遊離体(0.91g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、3.76(br-t,4H)、2.98(t,J=6.6Hz,2
H)、3.59(br-t,4H)、3.91(t,J=6.6Hz,2H)、7.33(dd,J=8.0H
z,1H)、7.48(br-t,1H)、7.60(br-t,1H)、7.66(s,1H)、7.79
(d,J=8.0Hz,1H)、7.86-7.91(m,2H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H).
【０８４７】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題
化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 213-215℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、2.82(t,J=6.8Hz,2H)、3.20-3.27(m,2H)、3.31-3.39(m,
2H)、3.51(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.65(t,J=6.8Hz,2
H)、4.01(br-d,2H)、7.45(dd,J=8.0Hz,1H)、7.63(br-t,1
H)、7.76(br-t,1H)、7.93-8.00(m,3H)、8.12-8.13(m,2H)、1
0.78(br-s,1H). MS(FAB) m/z 380(M+H)+.
【０８４８】実施例３８６ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニ
ル] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５８５】 2-メチル-3-(4-トリブチルスタニルフェニル)プロピオ
ン酸メチル(2.69g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-
1-イル)イソキノリン(1.16g)を、テトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム(0)(0.17g)の存在下、キシレン
中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反
応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で
抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリ
ウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭
酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で
精製して、淡黄色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(2-メトキシカルボニルプロピル)フェニル]
イソキノリン(1.34g)を得た。次いで、得られた1-(4-エ
チルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メトキシカルボニル
プロピル)フェニル]イソキノリン(1.34g)をテトラヒド
ロフラン(10ml)に溶解した。この溶液を、水素化アルミ
ニウムリチウム(0.13g)のテトラヒドロフラン(20ml)懸
濁液中に、食塩-氷寒剤冷却下に加え、さらに30分間攪
拌した。反応液に水(130ml)、5N水酸化ナトリウム水溶
液(130ml)、水(390ml)を順に加え、沈澱を濾去した。溶
媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(トルエン／アセトン系)で精製して、淡褐色粘稠
油状の標題化合物の遊離体(0.62g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.96(d,J=6.8Hz,3H)、
1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.96-2.05(m,1H)、2.49(dd,J=8.0,1
3.6Hz,1H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、2.82(d
d,J=6.4,13.6Hz,1H)、3.52(dd,J=6.0,10.8Hz,1H)、3.58(d
d,J=6.0,10.8Hz,1H)、3.59(br-t,4H)、7.28(d,J=8.2Hz,2
H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.68(s,1H)、7.78(d,J
=7.6Hz,1H)、8.07(br-d,1H)、8.10(d,J=8.2Hz,2H).
【０８４９】得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩と
し、エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の
標題化合物を得た。 シュウ酸塩： 融点； 195-196℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.82(d,J=6.8Hz,3
H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H)、1.79-1.88(m,2H)、2.35(dd,J=8.
6,13.2Hz,1H)、2.78(dd,J=5.6,13.2Hz,1H)、3.12(br-q,2
H)、3.26(dd,J=6.0,10.4Hz,1H)、3.31(dd,J=6.0,10.4Hz,1
H)、3.36(br-s,4H)、3.66(br-s,4H)、7.30(d,J=8.0Hz,2H)、
7.59(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、8.0
4(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,2H). MS(FAB) m/z 390(M+H)+.
【０８５０】実施例３８７ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニル]イソキ
ノリン・2塩酸塩の合成
【化５８６】 2,2-ジメチル-4-(4-トリブチルスタニルフェニル)-1,3-
ジオキソラン(3.64g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジ
ン-1-イル)イソキノリン(1.05g)を、テトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム(0)(0.15g)の存在下、キシ
レン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却
後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液に2N
塩酸を加え、室温で2時間攪拌し、水層を酢酸エチルで
洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢
酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(トルエン／アセトン系)で精製し、次いでクロロホルム
／n-ヘキサンから再結晶して、淡褐色粉末状の標題化合
物の遊離体(0.73g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.58(br-t,4H)、3.7
2(dd,J=8.0,11.2Hz,1H)、3.82(dd,J=3.6,11.2Hz,1H)、4.9
0(dd,J=3.6,8.0Hz,1H)、7.45-7.49(m,3H)、7.59(br-t,1
H)、7.69(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1
H)、8.17(d,J=8.4Hz,2H).
【０８５１】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の標題
化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 132-133℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.27(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.48(d,J=6.0Hz,
2H)、3.53(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.00(br-d,2H)、4.61
(t,J=6.0Hz,1H)、7.47(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(br-t,1H)、7.
74(br-t,1H)、7.99(d,J=7.6Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.11-8.1
5(m,3H)、10.94(br-s,1H). MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【０８５２】実施例３８８ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]
イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５８７】 4-(4-トリブチルスタニルフェニル)-2-ブタノン(2.46g)
と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
ン(1.41g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム(0)(0.22g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下に
て、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチル
で希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢
酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝
10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、淡黄
色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-
オキソブチル)フェニル]イソキノリン(1.07g)を得た。
次いで、得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4
-(3-オキソブチル)フェニル]イソキノリン(0.50g)をテ
トラヒドロフラン(50ml)に溶解し、氷冷下撹拌した。こ
こに3.0M-メチルマグネシウムブロミド／エーテル溶液
(860μl)を加え、30分間撹拌した。さらに3.0M-メチル
マグネシウムブロミド／エチルエーテル溶液(860μl)を
追加し、2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トル
エン／アセトン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化
合物の遊離体(0.21g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.32(s,6H)、1.82-1.86(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.75
-2.79(m,6H)、3.59(br-t,4H)、7.31(d,J=8.0Hz,2H)、7.45
(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.67(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,
1H)、8.07(br-d,1H0,8.09(d,J=8.0Hz,2H).
【０８５３】得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩と
し、エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の
標題化合物を得た。 シュウ酸塩： 融点； 205-206℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.17(s,6H)、1.26
(t,J=7.2Hz,3H)、1.66-1.70(m,2H)、2.66-2.70(m,2H)、3.1
2(br-q,2H)、3.36(br-s,4H)、3.66(br-s,4H)、7.33(d,J=8.
0Hz,2H)、7.59(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.97(d,J=8.0H
z,1H)、8.03(s,1H)、8.09-8.12(m,3H). MS(FAB) m/z 404(M+H)+.
【０８５４】実施例３８９ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェ
ニル]イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５８８】 2,2-ジメチル-3-(4-トリブチルスタニルフェニル)プロ
ピオン酸メチル(2.81g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)イソキノリン(1.18g)を、テトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム(0)(0.17g)の存在下、キ
シレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却
後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N
塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化
ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、
10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセト
ン系)で精製して、褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジ
ン-1-イル)-3-[4-(2-メトキシカルボニル-2-メチルプロ
ピル)フェニル]イソキノリン(1.51g)を得た。次いで、
得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メト
キシカルボニル-2-メチルプロピル)フェニル]イソキノ
リン(1.51g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解した。
この溶液を、水素化アルミニウムリチウム(0.14g)のテ
トラヒドロフラン(20ml)懸濁液中に、食塩-氷寒剤冷却
下に加え、さらに30分間攪拌した。反応液に水(140m
l)、5N水酸化ナトリウム水溶液(140ml)、水(420ml)を順
に加え、沈澱を濾去した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセト
ン系)で精製して、淡褐色粘稠油状の標題化合物の遊離
体(0.90g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.93(s,6H)、1.18(t,J
=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.64(s,2H)、2.76(br-
t,4H)、3.36(s,2H)、3.60(br-t,4H)、7.27(d,J=8.0Hz,2H)、
7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.68(s,1H)、7.79(d,J=8.
0Hz,1H)、8.08(br-d,1H)、8.09(d,J=8.0Hz,2H).
【０８５５】得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩と
し、エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の
標題化合物を得た。 シュウ酸塩： 融点； 194-195℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.80(s,6H)、1.26
(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(s,2H)、3.10-3.16(m,2H)、3.12(s,2
H)、3.38(br-s,4H)、3.68(br-s,4H)、7.28(d,J=8.0Hz,2H)、
7.59(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、8.0
4(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,2H)、8.11(br-d,1H). MS(FAB) m/z 404(M+H)+.
【０８５６】実施例３９０ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロピル)フェ
ニル]イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５８９】 酢酸3-メチル-3-(4-トリブチルスタニルフェニル)ブチ
ル(4.05g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン(1.10g)を、テトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム(0)(0.16g)の存在下、キシレン中窒素
雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を
酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出
し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム
水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、褐色粘稠油状の1-(4
-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-アセトキシ-1,1-
ジメチルプロピル)フェニル]イソキノリンと原料の混合
物(1.32g)を得た。次いで、得られた上記混合物(1.32g)
をメタノール(30ml)に溶解した。この溶液に5N水酸化ナ
トリウム水溶液(3.00ml)を加え、室温で1.5時間攪拌し
た。溶媒を減圧溜去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽
出した。有機層を10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(トルエン／アセトン系)で精製して、淡黄色固体の標題
化合物の遊離体(0.74g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.40(s,6H)、2.01(t,J=7.4Hz,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、
2.76(br-t,4H)、3.55(t,J=7.2Hz,2H)、3.59(br-t,4H)、7.4
3-7.47(m,3H)、7.58(br-t,1H)、7.68(s,1H)、7.79(d,J=8.0
Hz,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,2H).
【０８５７】得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩と
し、エタノール／エーテルから再結晶して、淡褐色粉末
状の標題化合物を得た。 シュウ酸塩： 融点； 134-135℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.26(t,J=7.2Hz,3
H)、1.32(s,6H)、1.85(t,J=7.6Hz,2H)、3.12(br-q,2H)、3.2
3(d,J=7.6Hz,2H)、3.36(br-s,4H)、3.67(br-s,4H)、7.48
(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.98(d,
J=8.0Hz,1H)、8.03(s,1H)、8.11(br-d,1H)、8.12(d,J=8.4H
z,2H). MS(FAB) m/z 404(M+H)+.
【０８５８】実施例３９１ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(1,3-ジヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)
フェニル ]イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５９０】 2,2,5,5-テトラメチル-4-(4-トリブチルスタニルフェニ
ル)-1,3-ジオキサン(3.22g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピ
ペラジン-1-イル)イソキノリン(1.27g)を、テトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.18g)の存在
下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させ
た。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。
濾液に2N塩酸を加え、室温で20分間攪拌した。水層を酢
酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝
10として酢酸エチルで抽出した。有機層を10％炭酸ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製
後、クロロホルム／n-ヘキサンから再結晶して、淡褐色
粉末状の標題化合物の遊離体(0.93g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.91(s,3H)、0.94(s,3
H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br-
t,4H)、3.54-3.65(m,6H)、4.73(s,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,2
H)、7.46(br-t,1H)、7.59(br-t,1H)、7.69(s,1H)、7.79(d,J
=8.4Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,2H).
【０８５９】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再結晶して、淡褐色粉末状の
標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 150.5-151.5℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.70(s,3H)、0.84
(s,3H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.16(d,J=10.2Hz,1H)、3.21
-3.27(m,2H)、3.34(d,J=10.2Hz,1H)、3.32-3.39(m,2H)、3.
51(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.01(br-d,2H)、4.56(s,1
H)、7.42(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(br-t,1H0,7.74(br-t,1H)、
7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.11(br-d,1H0,8.13
(d,J=8.4Hz,2H)、10.79(br-s,1H). MS(FAB) m/z 420(M+H)+.
【０８６０】実施例３９２ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-{4-[4-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロピラ
ン-4-イル]フェニル}イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５９１】 4-(2-アセトキシエチル)-4-(4-トリブチルスタニルフェ
ニル)テトラヒドロピラン(2.20g)と3-ブロモ-1-(4-エチ
ルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.83g)を、テトラ
キストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.12g)の存
在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させ
た。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。
濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。
8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで
抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、
褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-
[4-(2-アセトキシエチル)テトラヒドロピラン-4-イル]
フェニル}イソキノリンと原料の混合物(1.14g)を得た。
次いで、得られた上記混合物(1.14g)をメタノール(30m
l)に溶解した。この溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液
(2.35ml)を加え、室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧溜
去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製
して、淡黄色固体の標題化合物の遊離体(0.83g)を得
た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.92-1.99(m,2H)、1.98(t,J=7.2Hz,2H)、2.25(br-d,2H)、
2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.46(t,J=7.2Hz,2
H)、3.59-3.65(m,6H)、3.80-3.85(m,2H)、7.41(d,J=8.4Hz,
2H)、7.47(br-t,1H)、7.60(br-t,1H)、7.70(s,1H)、7.80(d,
J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.4Hz,2H).
【０８６１】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、淡褐色粉末状の
標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 138-139℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、1.82-1.88(m,4H)、2.10(br-d,2H)、3.08-3.16(m,2H)、
3.18-3.26(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.45(br-t,2H)、3.53
-3.63(m,4H)、3.68-3.74(m,2H)、4.00(br-d,2H)、7.47(d,J
=8.4Hz,2H)、7.61(br-t,1H)、7.75(br-t,1H)、8.00(d,J=8.
0Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,1H)、8.17(d,J=8.4
Hz,2H)、11.11(br-s,1H). MS(FAB) m/z 446(M+H)+.
【０８６２】実施例３９３ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(2-ヒドロキシメチルインダン-5-イル)イソキ
ノリン・2塩酸塩の合成
【化５９２】 2-エトキシカルボニル-5-(トリブチルスタニル)インダ
ン(3.04g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン(0.87g)を、テトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム(0)(0.12g)の存在下、キシレン中窒素
雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を
酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出
し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム
水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、褐色粘稠油状の1-(4
-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-エトキシカルボニル
インダン-5-イル)イソキノリン(1.06g)を得た。次い
で、得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-エ
トキシカルボニルインダン-5-イル)イソキノリン(1.06
g)をテトラヒドロフラン(6ml)に溶解した。食塩／氷寒
剤冷却下に、この溶液を、水素化アルミニウムリチウム
(0.10g)のテトラヒドロフラン(10ml)懸濁液中に加え、
さらに20分間攪拌した。反応液に水(100ml)、5N水酸化
ナトリウム水溶液(100ml)、水(300ml)を順に加え、沈澱
を濾去した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製し
て、淡黄色非晶質の標題化合物の遊離体(0.35g)を得
た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.72-2.86(m,7H)、3.09-3.20(m,2
H)、3.58(br-t,4H)、3.70(d,J=6.8Hz,2H)、7.29(d,J=8.0H
z,1H)、7.44(br-t,1H)、7.57(br-t,1H)、7.66(s,1H)、7.78
(d,J=8.4Hz,1H)、7.95(br-d,1H)、8.01(s,1H)、8.07(d,J=
8.4Hz,1H).
【０８６３】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題
化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 136.5-138℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、2.57-2.65(m,1H)、2.70-2.80(m,2H)、2.96-3.07(m,2
H)、3.21-3.27(m,2H)、3.31-3.40(m,2H)、3.41(d,J=6.8Hz,
2H)、3.49(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、3.98(br-d,2H)、7.32
(d,J=8.0Hz,2H)、7.59(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.97(d,
J=8.0Hz,2H)、8.03(br-d,1H)、8.04(s,1H)、8.11(d,J=8.0H
z,1H)、10.79(br-s,1H). MS(FAB) m/z 388(M+H)+.
【０８６４】実施例３９４ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[(3,4-ジヒドロキシメチル)フェニル]イソキノ
リン・2塩酸塩の合成
【化５９３】 3,4-ビス(アセトキシメチル)トリブチルスタニルベンゼ
ン(1.91g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
イソキノリン(1.00g)を、テトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム(0)(0.14g)の存在下、キシレン中窒素
雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を
酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出
し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム
水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、褐色粘稠油状の1-(4
-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3,4-ビス(アセトキシメ
チル)フェニル]イソキノリンと原料の混合物(1.36g)を
得た。次いで、得られた上記混合物(1.36g)をメタノー
ル(30ml)に溶解した。この溶液に5N水酸化ナトリウム水
溶液(7.22ml)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減
圧溜去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、10％炭
酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で
精製して、淡黄色固体の標題化合物の遊離体(0.79g)を
得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.58(br-t,4H)、4.8
1(s,2H)、4.87(s,2H)、7.46(d,J=7.6Hz,1H)、7.48(br-t,1
H)、7.60(br-t,1H)、7.70(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.0
7-8.11(m,2H)、8.17(d,J=1.6Hz,1H).
【０８６５】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題
化合物を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、3.(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.54(br-t,2H0,3.64(br-
d,2H)、3.99(br-d,2H)、4.61(s,2H)、4.64(s,2H)、7.53(d,J
=8.2Hz,1H)、7.61(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、8.02(d,J=8.
0Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.08(dd,J=2.0,8.2Hz,1H)、8.12(d,
J=8.8Hz,1H)、8.23(d,J=2.0Hz,1H)、11.11(br-s,1H). MS(FAB) m/z 378(M+H)+. 融点； 130.5-132℃(分解)
【０８６６】実施例３９５ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(1,4-ジオキサン-2-イル)フェニル]イソキ
ノリン・2塩酸塩の合成
【化５９４】 2-(4-トリブチルスタニルフェニル)-1,4-ジオキサン(2.
63g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキ
ノリン(1.15g)を、テトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム(0)(0.16g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気
下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エ
チルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層
を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液で
pH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製し
て、淡褐色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.41g)を得
た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.03(d,J=4.8Hz,2
H)、3.59(br-t,4H)、3.84-3.90(m,2H)、3.93-3.99(m,2H)、
5.12(t,J=4.8Hz,1H)、7.38(d,J=8.2Hz,2H)、7.45(br-t,1
H)、7.58(br-t,1H)、7.67(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.0
7(d,J=7.6Hz,1H)、8.11(d,J=8.2Hz,2H).
【０８６７】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 163-166℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.21-3.28(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.39(d,J=0.4Hz,
2H)、3.50(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.76-3.92(m,4H)、4.
01(br-d,2H)、5.03(t,J=0.4Hz,1H)、7.38-7.41(m,1H)、7.5
8-7.63(m,1H)、7.72-7.78(m,1H)、7.99(br-d,1H)、8.07-8.
16(m,5H). MS(FAB) m/z 404(M+H)+.
【０８６８】実施例３９６ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(テトラヒドロフラン-2-イル)フェニル]イ
ソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５９５】 2-(4-トリブチルスタニルフェニル)テトラヒドロフラン
(1.88g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イ
ソキノリン(1.18g)を、テトラキストリフェニルホスフ
ィンパラジウム(0)(0.17g)の存在下、キシレン中窒素雰
囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢
酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、
水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶
液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精
製して、淡黄色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.78g)
を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.81-1.90(m,1H)、1.99-2.07(m,2H)、2.32-2.40(m,1H)、2.
56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.59(br-t,4H)、3.97
(dt,J=6.4,8.0Hz,1H)、4.14(dt,J=6.8,8.4Hz,1H)、4.97
(t,J=7.0Hz,1H)、7.43(d,J=8.2Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、7.
58(br-t,1H)、7.69(s,1H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、8.08(d,J
=8.8Hz,1H)、8.14(d,J=8.2Hz,2H).
【０８６９】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 129-130℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、1.66-1.75(m,1H)、1.93-2.01(m,2H)、2.30-2.38(m,1
H)、3.20-3.27(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.52(br-t,2H)、
3.63(br-d,2H)、3.81-3.87(m,1H)、3.98-4.05(m,3H)、4.87
(t,J=7.2Hz,1H)、7.45(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(br-t,1H)、7.
75(br-t,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.12(d,J
=8.8Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,2H)、10.92(br-s,1H). MS(FAB) m/z 388(M+H)+.
【０８７０】実施例３９７ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェニ
ル]イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５９６】 cis-4-(トリブチルスタニルフェニル)シクロヘキシル・
アセテート(1.37g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-
1-イル)イソキノリン(1.11g)を、テトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム(0)(0.16g)の存在下、キシレン
中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反
応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で
抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリ
ウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭
酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、褐色粘稠油状の
1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(cis-4-アセトキ
シシクロヘキシル)フェニル]イソキノリンと原料の混合
物(1.24g)を得た。次いで、得られた上記混合物(1.24g)
をメタノール(20ml)に溶解した。この溶液に5N水酸化ナ
トリウム水溶液(2.72ml)を加え、室温で3.5時間攪拌し
た。溶媒を減圧溜去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽
出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン
／アセトン系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物
の遊離体(0.52g)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.17(br-t,4H)、1.94(br-t,4H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.6
1(br-t,1H)、2.76(br-t,4H)、3.59(br-t,4H)、4.16(s,1H)、
7.35(d,J=8.4Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.6
7(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(br-d,1H)、8.10(d,J=
8.4Hz,2H).
【０８７１】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題
化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 152-153℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、1.57(br-t,4H)、1.77(br-d,2H)、1.84-1.94(m,2H)、2.5
8(br-t,1H)、3.21-3.28(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.47(br
-t,2H)、3.64(br-d,2H)、3.92(br-s,1H)、4.00(br-d,2H)、
7.36(d,J=8.6Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.9
8(br-d,1H)、8.05(s,1H)、8.11(d,J=8.6Hz,2H)、10.56(br-
s,1H). MS(FAB) m/z 416(M+H)+.
【０８７２】実施例３９８ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェ
ニル]イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５９７】 酢酸trans-4-(トリブチルスタニルフェニル)シクロヘキ
シル(0.56g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリン(0.46g)を、テトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム(0)(0.06g)の存在下、キシレン中窒
素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液
を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出
し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム
水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、褐色粘稠油状の1-(4
-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(trans-4-アセトキシ
シクロヘキシル)フェニル]イソキノリンと原料の混合物
(0.44g)を得た。次いで、得られた上記混合物(0.44g)を
メタノール(8ml)に溶解した。この溶液に5N水酸化ナト
リウム水溶液(987ml)を加え、室温で3時間攪拌した。溶
媒を減圧溜去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、
10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセト
ン系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体
(0.13g)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
1.40-1.50(m,2H)、1.53-1.63(m,2H)、1.97(br-d,2H)、2.12
(br-d,2H)、2.52-2.59(m,1H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75
(br-t,4H)、3.58(br-t,4H)、3.67-3.74(m,1H)、7.30(d,J=
8.4Hz,2H)、7.44(br-t,1H)、7.57(br-t,1H)、7.66(s,1H)、
7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.06-8.10(m,3H).
【０８７３】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題
化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 157-158℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.27-1.37(m,2H)、
1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.47-1.58(m,2H)、1.82(br-d,2H)、
1.95(br-d,2H)、3.20-3.27(m,2H)、3.31-3.38(m,2H)、3.46
-3.53(m,3H)、3.63(br-d,2H)、3.99(br-d,2H)、7.36(d,J=
8.4Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.98(d,J=8.0
Hz,1H)、8.04(s,1H)、8.09-8.12(m,3H)、10.77(br-s,1H). MS(FAB) m/z 416(M+H)+.
【０８７４】実施例３９９ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)メチルフェニ
ル]イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化５９８】 4-(テトラヒドロフラン-4-イル)メチルトリブチルスタ
ニルベンゼン(0.67g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジ
ン-1-イル)イソキノリン(0.59g)を、テトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム(0)(0.08g)の存在下、キシ
レン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却
後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N
塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化
ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、
10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メ
タノール系)で精製して、淡黄色粘稠油状の標題化合物
の遊離体(0.30g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.32-1.43(m,2H)、1.61(br-d,2H)、1.75-1.86(m,1H)、2.56
(q,J=7.2Hz,2H)、2.61(d,J=6.8Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.
35(br-t,2H)、3.59(br-t,4H)、3.96(br-q,2H)、7.24-7.26
(m,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.68(s,1H)、7.79
(d,J=8.0Hz,1H)、8.07-8.11(m,3H).
【０８７５】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 182-184℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.19-1.30(m,2H)、
1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.51(br-d,2H)、1.72-1.84(m,1H)、
2.58(d,J=7.2Hz,2H)、3.20-3.28(m,4H)、3.31-3.39(m,2
H)、3.53(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、3.82(br-q,2H)、3.99
(br-d,2H)、7.31(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、7.74(br
-t,1H)、7.98(d,J=7.6Hz,1H)、8.06(s,1H)、8.12(br-d,3
H)、11.00(br-s,1H). MS(FAB) m/z 416(M+H)+.
【０８７６】実施例４００ 4-クロロ-1-(4- エチルピペ
ラジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
・2塩酸塩の合成
【化５９９】 実施例10-1で得た3-(4-メトキシフェニル)-1,2-ジヒド
ロイソキノリン-2-オン(5.03g)に五塩化リン(12.50g)を
加え、140℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を10％炭酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製後、
クロロホルム／n-ヘキサンから再結晶して1,4-ジクロロ
-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(2.17g)を得た。
得られた1,4-ジクロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキ
ノリン(0.30g)に、炭酸カリウム(0.14g)、N-エチルピペ
ラジン(126ml)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)を加
え、室温で一晩攪拌した。ここにN-エチルピペラジン(1
26ml)を追加し、さらに4時間室温で攪拌した。さらにN-
エチルピペラジン(378ml)を追加し、1.5時間50℃で攪拌
した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水(4回)、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／アセトン系)で
精製して、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.10g)
を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.72(br-t,4H)、3.52(br-t,4H)、3.8
8(s,3H)、7.01(d,J=9.0Hz,2H)、7.53(br-t,1H)、7.72(br-
t,1H)、7.88(d,J=9.0Hz,2H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H)、8.27
(d,J=8.0Hz,1H).
【０８７７】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 200.5-201.5℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.25(m,2H)、3.28-3.36(m,2H)、3.50(br-t,2H)、
3.58(br-d,2H)、3.84(s,3H)、3.95(br-d,2H)、7.08(d,J=9.
0Hz,2H)、7.74(br-t,1H)、7.81(d,J=9.0Hz,2H)、7.93(br-
t,1H)、8.20(d,J=8.0Hz,1H)、8.26(d,J=8.0Hz,1H)、10.95
(br-s,1H). MS(FAB) m/z 382,384(M+H)+.
【０８７８】実施例４０１ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(cis-4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-2-
イル)フェニル]イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化６００】 cis-4-アセトキシ-2-(トリブチルスタニルフェニル)テ
トラヒドロピラン(1.81g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペ
ラジン-1-イル)イソキノリン(0.98g)を、テトラキスト
リフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.14g)の存在下、
キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷
却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を
2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸
化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出
し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、褐色
粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(cis-
4-アセトキシテトラヒドロピラン-2-イル)フェニル]イ
ソキノリンと原料の混合物を得た。次いで、得られた上
記混合物をメタノール(20ml)に溶解した。この溶液に5N
水酸化ナトリウム水溶液(3.0ml)を加え、室温で一晩攪
拌した。溶媒を減圧溜去し、残渣に水を加え酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製
して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.75g)を得
た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.55-1.72(m,2H)、1.97-2.03(m,1H)、2.21-2.27(m,1H)、2.
56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.59-3.65(m,5H)、3.9
4-4.02(m,1H)、4.19-4.24(m,1H)、4.39(dd,J=2.0,11.4Hz,
1H)、7.42-7.48(m,1H)、7.45(d,J=8.4Hz,2H)、7.58(br-t,1
H)、7.69(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1
H)、8.15(d,J=8.4Hz,2H).
【０８７９】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 148-149.5℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.28-1.36(m,1H)、
1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.39-1.49(m,1H)、1.81-1.86(m,1
H)、2.06-2.11(m,1H)、3.20-3.26(m,2H)、3.31-3.39(m,2
H)、3.48-3.64(m,5H)、3.74-3.82(m,1H)、3.99(br-d,2H)、
4.02-4.07(m,1H)、4.38(dd,J=1.6,11.2Hz,1H)、7.46(d,J=
8.4Hz,2H)、7.61(br-t,1H)、7.75(br-t,1H)、7.99(d,J=8.4
Hz,1H)、8.09(s,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(d,J=8.4H
z,2H)、11.09(br-s,1H). MS(FAB) m/z 418(M+H)+.
【０８８０】実施例４０２ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-2
-イル)フェニル]イソキノリン・2塩酸塩の合成
【化６０１】 trans-4-アセトキシ-2-(トリブチルスタニルフェニル)
テトラヒドロピラン(3.35g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピ
ペラジン-1-イル)イソキノリン(1.36g)を、テトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.19g)の存在
下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させ
た。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。
濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。
8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで
抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧溜去し、褐色粘稠油状の1-(4-エチル
ピペラジン-1-イル)-3-[4-(trans-4-アセトキシテトラ
ヒドロピラン-2-イル)フェニル]イソキノリンと原料の
混合物を得た。次いで、得られた上記混合物をメタノー
ル(20ml)に溶解した。この溶液に5N水酸化ナトリウム水
溶液(3.0ml)を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧
溜去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム／メタノール系)で精製して、褐色非晶質
の標題化合物の遊離体(1.06g)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.64-1.70(m,1H)、1.88-2.06(m,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2
H)、2.76(br-t,4H)、3.59(br-t,4H)、3.95-4.00(m,1H)、4.0
7-4.13(m,1H)、4.34-4.37(m,1H)、4.89(dd,J=4.8,9.2Hz,1
H)、7.45(br-t,1H)、7.46(d,J=8.4Hz,2H)、7.58(br-t,1H)、
7.69(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、
8.14(d,J=8.4Hz,2H).
【０８８１】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 151-152.5℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、1.55(br-d,1H)、1.68(br-t,1H)、1.75-1.86(m,2H)、3.1
9-3.26(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.53-3.64(m,4H)、3.82
(dd,J=4.6,10.6Hz,1H)、3.92-4.00(m,4H)、4.79(dd,J=2.
0,11.2Hz,1H)、7.44(d,J=8.2Hz,2H)、7.61(br-t,1H)、7.75
(br-t,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.12(d,J=
8.4Hz,1H)、8.16(d,J=8.2Hz,2H)、11.29(br-s,1H). MS(FAB) m/z 418(M+H)+.
【０８８２】実施例４０３ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-{4-[2-(R)-ヒドロキシプロポキシ]フェニル}イ
ソキノリン・二塩酸塩の合成
【化６０２】 実施例7の方法に従い、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリンを得た。次い
で実施例287と同様にして、無色粘稠油状の1-(4-エチル
ピペラジン-1-イル)-3-{4-[2-(R)-(tert-ブチルジメチ
ルシリルオキシ)プロポキシ]フェニル}イソキノリン(0.
43g)を得た。得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-
3-{4-[2-(R)-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロ
ポキシ]フェニル}イソキノリン(0.43g)に、メタノール
(10ml)、2N塩酸(50ml)を加えて溶解し、室温で4.5時間
攪拌した。溶媒を減圧溜去し、8N水酸化ナトリウム水溶
液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム／メタノール系)で精製して、無色非晶質の標
題化合物の遊離体(0.22g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.32(d,J=6.4Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4
H)、3.59(br-t,4H)、3.87(dd,J=8.0,9.2Hz,1H)、4.02(dd,J
=2.8,8.2Hz,1H)、4.20-4.28(m,1H)、7.01(d,J=8.8Hz,2H)、
7.44(br-t,1H)、7.57(br-t,1H)、7.62(s,1H)、7.77(d,J=8.
0Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.8Hz,2H).
【０８８３】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 112-114℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.18(d,J=6.0Hz,3
H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.21-3.28(m,2H)、3.31-3.39(m,
2H)、3.48(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.85-4.02(m,5H)、7.
07(d,J=8.8Hz,2H)、7.58(br-t,1H)、7.72(br-t,1H)、7.96
(d,J=8.4Hz,1H)、8.00(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.15
(d,J=8.8Hz,2H)、10.68(br-s,1H). MS(FAB) m/z 392(M+H)+.
【０８８４】実施例４０４ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-{4-[2-ヒドロキシ-1-(S)-メチルエトキシ]フェ
ニル}イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化６０３】 実施例7の方法に従い、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリンを得た。次い
で実施例287と同様にして、無色粘稠油状の1-(4-エチル
ピペラジン-1-イル)-3-{4-[2-トリチルオキシ-1-(S)-メ
チルエトキシ]フェニル}イソキノリン(1.21g)を得た。
得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[2-トリ
チルオキシ-1-(S)-メチルエトキシ]フェニル}イソキノ
リン(1.21g)に、ベンゼン(10ml)、メタノール(50ml)お
よび2N塩酸(10ml)を加えて溶解し、室温で45分間攪拌し
た。溶媒を減圧溜去し、8N水酸化ナトリウム水溶液でpH
＝10として酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、無色
非晶質の標題化合物の遊離体(0.36g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
1.32(d,J=6.0Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4
H)、3.59(br-t,4H)、3.75(dd,J=6.4,11.6Hz,1H)、3.80(dd,
J=3.6,11.6Hz,1H)、4.55-4.62(m,1H)、7.03(d,J=8.8Hz,2
H)、7.44(br-t,1H)、7.57(br-t,1H)、7.62(s,1H)、7.77(d,J
=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=7.2Hz,1H)、8.12(d,J=8.8Hz,2H).
【０８８５】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 128-129℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.25(d,J=6.0Hz,3
H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.26(m,2H)、3.31-3.38(m,
2H)、3.48-3.63(m,6H)、4.48-4.56(m,1H)、7.07(d,J=9.0H
z,2H)、7.57(br-t,1H)、7.72(br-t,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1
H)、7.99(s,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.13(d,J=9.0Hz,2
H)、11.03(br-s,1H). MS(FAB) m/z 392(M+H)+.
【０８８６】実施例４０５ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)イソキノリンの
合成
【化６０４】 実施例10-1の方法に従って、N-メチル-o-トルアミド(2.
90g)と4-シアノ-2-メトキシピリジン(2.60g)を反応させ
て得た3-(2-メトキシピリジン-4-イル)イソキノリン-1-
オン(1.22g)に、オキシ塩化リン(25.7g)を加え、100℃
で2時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エ
チルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた1-クロロ-3
-(2-メトキシフェニル)イソキノリンを、そのままN-エ
チルピペラジン(20ml)と120℃で8時間反応させた。反応
液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。
酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール
系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体(0.62
g)を得た。（収率；9.2%） これを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.28(m,2H)、3.28-3.41(m,2H)、3.48-3.67(m,4
H)、3.94(s,3H)、3.99-4.08(m,2H)、7.62(br-s,1H)、7.66-
7.73(m,1H)、7.77-7.84(m,2H)、8.04(br-d,1H)、8.16(br-
d,1H)、8.28-8.33(m,2H)、 10.98(m,1H). 融点； 174-176℃ MS(FAB) m/z 349(M+H)+.
【０８８７】実施例４０６ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(2-ベンジルオキシピリジン-4-イル)イソキノ
リンおよび1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-クロ
ロピリジン-4-イル)イソキノリンの合成
【化６０５】 実施例10-1の方法に従って、N-メチル-o-トルアミド(3.
00g)と4-シアノ-2-ベンジルオキシピリジン(4.20g)を反
応させて得た3-(2-ベンジルオキシピリジン-4-イル)イ
ソキノリン-1-オン(2.84g)に、オキシ塩化リン(37.7g)
を加え、100℃で2時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、
残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を
水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得ら
れた1-クロロ-3-(2-ベンジルオキシピリジン-4-イル)イ
ソキノリンを、そのままN-エチルピペラジン(20ml)と12
0℃で8時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢
酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状
の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ベンジルオキ
シピリジン-4-イル)イソキノリン(0.21g)と1-(4-エチル
ピペラジン-1-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)イソ
キノリン(0.32g)を得た。常法に従ってそれぞれを塩酸
塩とし、黄色アモルファスおよび黄色粉末を得た。
【０８８８】1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ベ
ンジルオキシピリジン-4-イル)イソキノリン塩酸塩(黄
色アモルファス)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.40(m,4H)、3.41-3.53(m,2H)、3.58-3.66(m,2
H)、3.96-4.07(m,2H)、5.42(s,2H). MS(FAB) m/z 425(M+H)+.
【０８８９】1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ク
ロロピリジン-4-イル)イソキノリン塩酸塩(黄色粉末)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.41(m,4H)、3.44-3.56(m,2H)、3.58-3.66(m,2
H)、4.00-4.08(m,2H)、7.68-7.75(m,1H)、7.79-7.85(m,1
H)、8.05(br-d,1H)、8.15-8.21(m,2H)、8.24(s,1H)、8.42
(s,1H)、8.55(d,J=5.6Hz,1H). 融点； 165-167℃
【０８９０】実施例４０７ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル]イ
ソキノリンの合成
【化６０６】 2-メトキシエタノール(50ml)に、60%油性水素化ナトリ
ウム(0.20g)を氷冷下に少量ずつ加えた。この溶液に前
実施例で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ク
ロロピリジン-4-イル)イソキノリン(0.20g)を添加し、3
日間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エ
チルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩
化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の
標題化合物(0.12g)を得た。これを常法により塩酸塩と
し、黄色粉末を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、3.17-3.27(m,2H)、3.27-3.41(m,2H)、3.50-3.67(m,4
H)、3.69-3.74(m,2H)、3.97-4.07(m,2H)、4.44-4.49(m,2
H)、7.64(br-s,1H)、7.66-7.75(m,1H)、7.76-7.85(m,1H)、
8.01-8.06(m,1H)、8.14-8.20(m,1H)、8.29(d,J=5.6Hz,1
H)、8.34(s,1H)、11.52(m,1H). 融点； 139-140℃ MS(FAB) m/z 393(M+H)+.
【０８９１】実施例４０８ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(4-カルバモイルフェニル)イソキノリンの合成
【化６０７】 実施例62で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-
シアノフェニル)イソキノリン(1.0g)を、濃硫酸(40ml)
中、60℃で5時間反応させた。反応液を冷却後氷中にあ
け、8N水酸化ナトリウム水溶液でpHを8〜9に調整した。
析出した白色沈殿を濾取し、水で洗浄、乾燥して標題化
合物(0.25g)を得た。（収率；23.8%） これを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末結晶(0.21g)
を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.28(m,2H)、3.30-3.41(m,2H)、3.51-3.67(m,4
H)、3.98-4.06(m,2H)、7.43(m,1H)、7.62-7.67(m,1H)、7.75
-7.80(m,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,2H)、8.05-8.12(m,1H)、8.1
4(d,J=8.4Hz,1H)、8.21(s,1H)、8.28(d,J=8.4Hz,2H)、11.1
4(m,1H). 融点； 197-199℃ MS(FAB) m/z 361(M+H)+.
【０８９２】実施例４０９ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニ
ル]イソキノリンの合成
【化６０８】 実施例17で中間体として得た1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(4-ホルミルフェニル)イソキノリン(0.35g)の
テトラヒドロフラン(5ml)溶液に、2M-シクロヘキシルマ
グネシウムクロリド／エーテル溶液(1ml)を室温で加
え、0.5時間反応させた。反応液を酢酸エチルで希釈
し、飽和塩化アンモニウム水、水、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチ
レン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化
合物(0.21g)を得た。これを常法により塩酸塩とし、黄
色粉末(0.18g)を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3
H)、0.90-1.90(m,11H)、3.17-3.28(m,2H)、3.29-3.41(m,2
H)、3.50-3.66(m,4H)、3.96-4.05(m,2H)、4.32(d,J=6.4Hz,
1H)、7.40(d,J=8.4Hz,2H)、7.58-7.64(m,1H)、7.72-7.77
(m,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.10-8.16(m,3
H)、11.28(m,1H). 融点； 153-155℃ MS(FAB) m/z 430(M+H)+.
【０８９３】実施例４１０ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)
フェニル]イソキノリンの合成
【化６０９】 実施例10-1の方法に従って、N-メチル-o-トルアミド(7.
50g)と4-ブロモベンゾニトリル(9.10g)を反応させて得
た3-(4-ブロモフェニル)イソキノリン-1-オン(3.86g)
に、オキシ塩化リン(38.6g)を加え、100℃で2時間加熱
した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水
を加えた。酢酸エチル層を水、炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた1-クロロ-3-(4-ブロモ
フェニル)イソキノリンを、そのままN-エチルピペラジ
ン(30ml)と120℃で8時間反応させた。反応液を減圧濃縮
し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層
を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製し
て、淡黄色油状の3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-エチルピ
ペラジン-1-イル)イソキノリン(1.62g)を得た。得られ
た3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)イソキノリン(0.61g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶
液を-78℃に冷却し、1.6M n-BuLi (1.1ml)を窒素雰囲気
下で滴下した。15分後、テトラヒドロピラン-4-オン(0.
17g)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を加え、室温まで
徐々に昇温した。3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄
色油状の標題化合物(0.21g)を得た。（収率；32.1%） これを常法に従って塩酸塩とし、黄色アモルファスを得
た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
1.76(br-d,2H)、2.20-2.30(m,2H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、
2.76(m,4H)、3.58(m,4H)、3.89-4.02(m,4H)、7.43-7.48(m,
1H)、7.56-7.62(m,1H)、7.59(d,J=8.4Hz,2H)、7.68(s,1H)、
7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.4
Hz,2H). MS(FAB) m/z 418(M+H)+.
【０８９４】実施例４１１ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-{4-[ビス(1,3-チアゾール-2-イル)ヒドロキシ
メチル]フェニル}イソキノリンの合成
【化６１０】 チアゾール(0.75g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を-
78℃に冷却し、2.5M n-BuLi (3.8ml)を滴下した。15分
後、実施例17で中間体として得た1-(4-エチルピペラジ
ン-1-イル)-3-(4-ホルミルフェニル)イソキノリン(1.0
g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下した。反応液
を徐々に室温まで昇温した。反応液を酢酸エチルで希釈
し、飽和塩化アンモニウム水、水、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチ
レン／メタノール系)で精製して淡黄色油状の標題化合
物(0.27g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(d,J=7.2Hz,2H)、2.74(m,4H)、3.57(m,4H)、5.75(br-
s,1H)、7.37(d,J=3.2Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、7.56(br-t,1
H)、7.65(s,1H)、7.73-7.80(m,3H)、7.82(d,J=3.2Hz,2H)、
8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.0Hz,2H).
【０８９５】これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末
(0.18g)を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.37(t,J=7.2Hz,3
H)、3.17-3.62(m,8H)、3.96-4.03(m,2H)、7.70-7.76(m,5
H)、7.80(d,J=3.2Hz,2H)、7.96(br-d,1H)、8.05(s,1H)、8.0
9(br-d,1H)、8.14(d,J=8.0Hz,2H). 融点； 157-158℃ MS(FAB) m/z 514(M+H)+.
【０８９６】副生成物として1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)カルボニルフェニ
ル]イソキノリン(0.18g)を得た。
【０８９７】実施例４１２ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)ヒドロキシメチル
フェニル]イソキノリンの合成
【化６１１】 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1,3-チアゾール
-2-イル)カルボニルフェニル]イソキノリン(0.18g)をメ
タノール(10ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.0
2g)と反応させた。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル
(50ml)と水(20ml)に分配した。酢酸エチル層を水、飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油
状の標題化合物(0.12g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.58(d,J=7.2Hz,2H)、2.77(m,4H)、3.60(m,4H)、6.15(s,1
H)、7.29(br-s,1H)、7.44(t,J=8.0Hz,1H)、7.55-7.60(m,1
H)、7.58(d,J=8.0Hz,2H)、7.66(s,1H)、7.72(d,J=2.8Hz,2
H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=
8.0Hz,2H). MS(FAB) m/z 431(M+H)+.
【０８９８】これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末
(0.10g)を得た。
【０８９９】実施例４１３ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[(3-ピリジル)ヒドロキシメチル]イソキノリン
の合成
【化６１２】 実施例28-2で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-ブ
ロモイソキノリン(0.39g)のテトラヒドロフラン(10ml)
溶液を-78℃に冷却し、2.5M n-BuLi (0.6ml)を滴下し
た。15分後、3-ホルミルピリジン(0.2g)のテトラヒドロ
フラン(3ml)溶液を滴下し、反応液を徐々に室温まで昇
温した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモ
ニウム水、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で
精製して、淡黄色油状の標題化合物(0.15g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.57(d,J=7.2Hz,2H)、2.74(m,4H)、3.55(m,4H)、5.80(s,1
H)、7.00(s,1H)、7.23-7.28(m,1H)、7.46(br-t,1H)、7.57(b
r-t,1H)、7.65(br-d,1H)、7.75(br-d,1H)、8.04(br-d,2H)、
8.52(br-d,1H)、8.72(s,1H).
【０９００】これを常法によりシュウ酸塩とし、淡黄色
粉末(0.17g)を得た。 シュウ酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.25(t,J=7.2Hz,3
H)、3.14(q,J=7.2Hz,2H)、3.21-3.70(m,8H)、7.33(dd,J=8.
0,1.2Hz,1H)、7.58(t,J=7.6Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.72(t,J
=7.6Hz,1H)、7.83(d,J=7.6Hz,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、
7.95(d,J=8.0Hz,1H)、8.43(dd,J=4.8,1.6Hz,1H)、8.71(d,
J=1.6Hz,1H). 融点； 174-175℃ MS(FAB) m/z 349(M+H)+.
【０９０１】実施例４１４ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(1-インダノン-5-イル)イソキノリンの合成
【化６１３】 5-ブロモ-1-インダノン(3.0g)とヘキサブチルジチン(8.
2g)をキシレン(50ml)中、テトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム(0)(0.3g)の存在下、140℃で2時間反
応させた。反応液を室温に戻し、直接シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)を通して
精製し、淡黄色油状の5-トリブチルスタニル-1-インダ
ノン(1.20g)を得た。これをさらに1-(4-エチルピペラジ
ン-1-イル)-3-ブロモイソキノリン(0.6g)とキシレン(50
ml)中にて、テトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム(0)(0.3g)の存在下、140℃で4時間反応させた。反
応液を2N塩酸水(20ml)で抽出し、炭酸ナトリウムでアル
カリ性に戻して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製し
て、淡黄色油状の標題化合物(0.41g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(d,J=7.2Hz,2H)、2.73-2.81(m,6H)、3.20-3.26(m,2
H)、3.60(m,4H)、7.50(t,J=7.6Hz,1H)、7.62(t,J=7.6Hz,1
H)、7.79(s,1H)、7.81-7.86(m,2H)、8.09(br-d,1H)、8.15(b
r-d,1H)、8.29(s,1H).
【０９０２】標題化合物(0.21g)を常法により塩酸塩と
し、黄色粉末(0.19g)を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、2.68-2.74(m,2H)、3.19-3.52(m,6H)、3.63(br-d,2H)、
4.02(br-d,2H)、7.68(br-t,1H)、7.75-7.83(m,2H)、8.04
(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.0Hz,1H)、8.26-8.30(m,1H)、
8.29(s,1H)、8.40(s,1H). 融点； 233℃(分解) MS(FAB) m/z 372(M+H)+.
【０９０３】実施例４１５ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(1-ヒドロキシインダン-5-イル)イソキノリン
の合成
【化６１４】 前実施例で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(1-
インダノン-5-イル)イソキノリン(0.20g)をメタノール
(20ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.10g)を室
温で加え、15分間反応させた。反応液を濃縮し、残渣を
酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を分離し、
水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製し
て、淡黄色油状の標題化合物(0.12g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
1.96-2.07(m,1H)、2.50-2.60(m,3H)、2.75(m,4H)、2.86-2.
96(m,1H)、3.10-3.21(m,1H)、3.58(m,4H)、5.29-5.33(m,1
H)、7.46(br-t,1H)、7.51(d,J=8.0Hz,1H)、7.58(br-t,1H)、
7.67(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.03-8.09(m,2H)、8.05
(s,1H).
【０９０４】標題化合物を常法によりシュウ酸塩とし、
淡黄色粉末(0.11g)を得た。 シュウ酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.25(t,J=7.2Hz,3
H)、1.78-1.88(m,1H)、2.35-2.43(m,1H)、2.75-2.86(m,1
H)、2.94-3.08(m,1H)、3.09-3.70(m,10H)、5.10(br-t,1H)、
7.45(d,J=8.4Hz,1H)、7.60(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.9
7(d,J=8.4Hz,1H)、8.04(s,1H)、8.05(s,1H)、8.11(d,J=8.8
Hz,1H). 融点； 193-195℃ MS(FAB) m/z 374(M+H)+.
【０９０５】実施例４１６ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-フルオ
ロフェニル]イソキノリンの合成
【化６１５】 60%-油性水素化ナトリウム(0.18g)のテトラヒドロフラ
ン(25ml)懸濁液に、トリエチルホスホノ酢酸エステル
(1.0g)を、氷冷下に加えた。水素の発生終了後、この反
応液に実施例28-3で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)イソキノリン
(0.65g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下した。2
時間撹拌した後、反応液に精製水を加え、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をエタノ
ール(10ml)に溶解し、酸化白金(0.05g)の存在下、水素
添加した。触媒を濾去し、エタノールで洗浄、濾液を濃
縮した。残渣のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に3M-メ
チルマグネシウムブロミド／エーテル溶液(1ml)を加
え、室温で1時間反応させた。反応液に塩化アンモニウ
ム水を加え、酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層を水、飽
和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油
状の標題化合物(0.28g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
1.31(s,6H)、1.77-1.85(m,2H)、2.55(q,J=7.2Hz,3H)、2.73
-2.81(m,6H)、3.57(m,4H)、7.27(t,J=8.0Hz,1H)、7.45(br-
t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.65(s,1H)、7.77(d,J=8.4Hz,1H)、
7.82-7.79(m,2H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H).
【０９０６】標題化合物を常法により塩酸塩とし、淡黄
色粉末(0.20g)を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.18(s,6H)、1.33
(t,J=7.2Hz,3H)、1.62-1.69(m,2H)、2.66-2.75(m,2H)、3.1
8-3.29(m,2H)、3.36(br-q,2H)、3.51(br-t,2H)、3.63(br-
d,2H)、4.00(br-d,2H)、7.41(t,J=8.0Hz,1H)、7.63(br-t,1
H)、7.76(br-t,1H)、7.91-8.00(m,3H)、8.10-8.15(m,2H)、1
0.86(m,1H). 融点； 206-207℃ MS(FAB) m/z 422(M+H)+.
【０９０７】実施例４１７ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[3-シアノ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニ
ル]イソキノリンの合成
【化６１６】 2-(2-ベンジルオキシエトキシ)-5-ブロモベンゾニトリ
ル(2.01g)とヘキサブチルジチン(3.84g)を、キシレン(5
0ml)中にて、テトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム(0)(0.20g)の存在下、140℃で1.5時間反応させた。
反応液を室温に戻し、直接シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)を通して、淡黄色油
状の2-(2-ベンジルオキシエトキシ)-5-トリブチルスタ
ニルベンゾニトリル(1.70g)を得た。さらにこれをその
まま、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-ブロモイソキ
ノリン(0.48g)と、キシレン(50ml)中にて、テトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.21g)の存在
下、140℃で4時間反応させた。反応液を2N塩酸水(20ml)
で抽出し、炭酸ナトリウムでアルカリ性に戻して、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化
メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の1-
(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-シアノ-4-(2-ベン
ジルオキシエトキシ)フェニル]イソキノリン(0.52g)を
得た。1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-シアノ-4-
(2-ベンジルオキシエトキシ)フェニル]イソキノリン(0.
50g)をメタノール(20ml)に溶解し、10％-パラジウム／
炭素触媒(0.05g)の存在下、室温で水素添加した。触媒
を濾去し、メタノールで洗浄後、濾液を濃縮して淡黄色
油状の標題化合物(0.28g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,3H)、2.77(m,4H)、3.58(m,4H)、4.05(m,3
H)、4.24(m,3H)、7.08(d,J=8.0Hz,1H)、7.47(br-t,1H)、7.6
0(s,1H)、7.58-7.63(m,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,
J=8.0Hz,1H)、8.35(d,J=8.0Hz,1H)、8.39(s,1H).
【０９０８】これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末
(0.25g)を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.20-3.29(m,2H)、3.36(br-q,2H)、3.51(br-t,2H)、3.6
4(br-d,2H)、3.78-3.83(m,12H)、4.02(br-d,2H)、7.43(br-
d,1H)、7.62(br-t,1H)、7.76(br-t,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,1
H)、8.13(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.46-8.53(m,2H)、1
0.76(m,1H). 融点； 162-164℃ MS(FAB) m/z 403(M+H)+.
【０９０９】実施例４１８ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[3-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]イソキノ
リンの合成
【化６１７】 3-(3-ブロモフェニル)プロピオン酸エチル(3.3g)とヘキ
サブチルジチン(7.5g)を、キシレン(50ml)中にて、テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.50g)の
存在下、140℃で1.5時間反応させた。反応液を室温に戻
し、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル／ヘキサン系)を通して、淡黄色油状の1-(2-エトキ
シカルボニルエチル)-3-トリブチルスタニルベンゼン
(2.70g)を得た。さらにこれをそのまま、1-(4-エチルピ
ペラジン-1-イル)-3-ブロモイソキノリン(1.13g)と、キ
シレン(30ml)中にて、テトラキストリフェニルホスフィ
ンパラジウム(0)(0.3g)の存在下、140℃で4時間反応さ
せた。反応液を2N塩酸(20ml)で抽出し、炭酸ナトリウム
でアルカリ性に戻して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精
製して、淡黄色油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-
3-[3-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル]イソキノ
リン(0.85g)を得た。水素化リチウムアルミニウム(0.1
g)のテトラヒドロフラン(30ml)懸濁液に、1-(4-エチル
ピペラジン-1-イル)-3-[3-(2-エトキシカルボニルエチ
ル)フェニル]イソキノリン(0.85g)のテトラヒドロフラ
ン(10ml)溶液を室温で滴下し、30分間撹拌した。反応混
合物を冷却し、水(1ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(1m
l)、水(3ml)の順に加え、室温で1時間撹拌した。沈殿物
を濾去し、酢酸エチルで洗浄後、濾液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／
メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(0.
51g)を得た。これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末
(0.50g)を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、1.76-1.85(m,2H)、2.75(br-t,2H)、3.19-3.28(m,2H)、
3.30-3.41(m,2H)、3.47(t,J=7.2Hz,3H)、3.52(br-t,2H)、
3.64(br-d,2H)、4.00(br-d,2H)、7.26(d,J=8.0Hz,1H)、7.4
2(t,J=8.0Hz,1H)、7.61(br-t,1H)、7.75(br-t,1H)、7.98-
8.04(m,3H)、8.10(s,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(br-
d,1H). 融点； 101-103℃ MS(FAB) m/z 376(M+H)+.
【０９１０】実施例４１９ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-ベンジルイソキノリンの合成
【化６１８】 0℃に冷却した1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-ブロ
モイソキノリン(0.71g)と、[1，3-ビス(ジフェニルホス
フィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)(0.05g)のジエ
チルエーテル(20ml)混合液に、窒素雰囲気下、1M-ベン
ジルマグネシウムクロリド／エーテル溶液(4.5ml)を滴
下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応液をエ
ーテル(30ml)で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／アセ
トン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(0.44g, 5
9.5%)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.73(m,4H)、3.49(m,4H)、4.12(s,2
H)、6.98(s,1H)、7.19(t,J=8.0Hz,1H)、7.24-7.30(m,2H)、
7.36(d,J=8.0Hz,2H)、7.40(d,J=8.0Hz,1H)、7.51(t,J=8.0
Hz,1H)、7.61(d,J=8.0Hz,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H).
【０９１１】これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末
(0.49g)を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.36(t,J=7.2Hz,3
H)、3.35(q,J=7.2Hz,2H)、3.50(br-t,2H)、3.77-3.88(m,6
H)、4.26-4.34(m,4H)、4.31(s,2H)、7.26-7.40(m,6H)、7.74
(dt,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.61(d,J=8.0Hz,1H)、7.74(dt,J=
8.0,0.8Hz,1H)、8.15(d,J=8.0Hz,1H). 融点； 118-119℃ MS(FAB) m/z 332(M+H)+.
【０９１２】実施例４２０ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)イソキノリ
ンの合成
【化６１９】 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-ブロモイソキノリン
(1.00g)、アセトフェノン(1.50g)と、tert-ブトキシカ
リウム(1.40g)のジメチルスルホキシド(50ml)混合液
に、室温で5時間、光(450W 水銀灯)照射を行った。反応
液に水(200ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄後、2N塩酸水(100ml)で抽出し
た。水層を炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチ
ルで抽出、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、淡黄色油状
の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フェナシルイソキ
ノリン(1.0g)を得た。この1-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-3-フェナシルイソキノリン(0.92g)のメタノール(30
ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.12g)を室温で加
えた。1時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルと水に分配し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して淡黄色油状の標題化合物(0.81g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(m,4H)、3.14(d,J=6.8Hz,2H)、
3.55(m,4H)、5.15(br-t,1H)、6.75(br-s,1H)、7.02(s,1H)、
7.22-7.28(m,1H)、7.35(t,J=8.0Hz,2H)、7.42-7.49(m,3
H)、7.58(t,J=8.0Hz,1H)、7.65(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=
8.0Hz,1H).
【０９１３】これを常法によりシュウ酸塩として淡黄色
粉末(0.88g)を得た。 シュウ酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.26(t,J=7.2Hz,3
H)、3.00-3.64(m,12H)、5.08(t,J=6.8Hz,1H)、7.19-7.37
(m,6H)、7.56(t,J=8.0Hz,1H)、7.68(t,J=8.0Hz,1H)、7.80
(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H). 融点； 148-149℃
【０９１４】実施例４２１ 3-ベンズアミド-1-(4-エチ
ルピペラジン-1-イル)イソキノリンの合成
【化６２０】 α-シアノ-トルニトリル(20.0g)の酢酸(50ml)懸濁液
に、25％臭化水素／酢酸溶液(150ml)を加え、室温で終
夜反応させた。沈殿物を濾取し、10％炭酸カリウム水溶
液に加えると、黄色粉末から淡黄色粉末へ変化した。こ
れを濾取し、水およびヘキサンで洗浄後、50℃で減圧乾
燥して、3-アミノ-1-ブロモイソキノリン(28.5g, 90.8
%)を得た。3-アミノ-1-ブロモイソキノリン(10.3g)と1-
エチルピペラジン(10.5g)を、炭酸カリウム(13.8g)の存
在下、N,N-ジメチルホルムアミド(80ml)中にて、室温で
3日間反応させた。反応液を濃縮し、精製水(500ml)を加
え、氷冷下1時間撹拌した。析出した黄土色の沈殿物を
濾取し、少量の氷水とヘキサンで洗浄後、50℃で減圧乾
燥し、3-アミノ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキ
ノリン(4.5g)を得た。3-アミノ-1-(4-エチルピペラジン
-1-イル)イソキノリン(0.5g)のピリジン(10ml)溶液に塩
化ベンゾイル(0.28g)を加え、室温で5時間反応させた。
反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得た残渣をNH-シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製し
て、淡黄色固体の標題化合物(0.57g,%)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.73(m,4H)、3.45(m,4H)、7.36(t,J=
8.0Hz,1H)、7.48-7.60(m,4H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、7.93-
8.02(m,3H)、8.27(s,1H)、8.38(s,1H).
【０９１５】これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末
(0.58g)を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、3.14-3.38(m,4H)、3.48-3.60(m,4H)、3.92(br-d,2H)、
7.45-7.68(m,5H)、7.89(d,J=8.4Hz,1H)、7.98-8.08(m,3
H)、8.21(s,1H)、10.45(s,1H)、11.15(m,1H). 融点； 160-162℃ MS(FAB) m/z 362(M+H)+.
【０９１６】実施例４２２ 3-ベンゼンスルホニルアミ
ド-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリンの合成
【化６２１】 3-アミノ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(0.4g)のピリジン(10ml)溶液に、ベンゼンスルホニルク
ロリド(0.29g)を加え、室温で5時間反応させた。反応液
を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して得た残渣をNH-シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄
色固体の標題化合物(0.48g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.14(t,J=7.2Hz,3H)、
2.48(q,J=7.2Hz,2H)、2.62(m,4H)、3.35(m,4H)、7.16(s,1
H)、7.33(br-t,1H)、7.42(br-t,2H)、7.48-7.53(m,2H)、7.6
4(d,J=8.0Hz,1H)、7.88-7.94(m,2H).
【０９１７】これを常法により塩酸塩とし、黄色アモル
ファス(0.54g)を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、3.15-3.26(m,2H)、3.27-3.39(m,2H)、3.48-3.60(m,4
H)、3.94(br-d,2H)、7.48-7.71(m,5H)、7.90(d,J=8.0Hz,1
H)、8.00-8.08(m,3H)、8.23(s,1H)、10.45(s,1H)、10.98(m,
1H). 融点； amorphous MS(ESI) m/z 397(M+H)+.
【０９１８】実施例４２３ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(4-メトキシベンゼンスルホニルアミド)イソキ
ノリンの合成
【化６２２】 3-アミノ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(0.4g)のピリジン(10ml)溶液に、4-メトキシベンゼンス
ルホニルクロリド(0.33g)を加え、室温で5時間反応させ
た。反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得た残渣をNH-シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製
して、淡黄色固体の標題化合物(0.52g,%)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.05(t,J=7.2Hz,3
H)、2.38(q,J=7.2Hz,2H)、2.50(m,4H)、3.20(m,4H)、3.79
(s,3H)、6.87(s,1H)、7.05(d,J=8.0Hz,2H)、7.36(br-t,1
H)、7.55(br-t,2H)、7.68(d,J=8.0Hz,1H)、7.84(d,J=8.0H
z,2H)、7.80-7.88(m,1H)、10.54(m,1H).
【０９１９】これを常法により塩酸塩とし、淡黄色アモ
ルファス(0.59g)を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.2Hz,3
H)、3.10-3.25(m,2H)、3.40(br-t,2H)、3.51(br-d,2H)、3.7
1(br-d,2H)、3.79(s,3H)、6.98(s,1H)、7.11(d,J=9.2Hz,2
H)、7.40(br-t,1H)、7.60(br-t,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、
7.87(d,J=9.2Hz,2H)、7.93(br-d,1H)、10.80(s,1H)、11.09
(m,1H). MS(ESI) m/z 427(M+H)+.
【０９２０】実施例４２４ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(4-メトキシフェノキシメチル)イソキノリン・
塩酸塩の合成
【化６２３】 4-(4-エチルピペリジン-1-イル)-3-ブロモイソキノリン
(1.03g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を-78℃に冷却
し、1.7M tert-ブチルリチウム(3ml)を滴下した。15分
後、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)を加え、反応を
室温に戻した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢
酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、減
圧濃縮した。残渣をメタノール(15ml)に溶解し、水素化
ホウ素ナトリウム(0.4g)と反応させた。溶媒を留去し、
酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色
油状の4-(4-エチルピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシメ
チルイソキノリン(0.46g, 52.7%)を得た。4-(4-エチル
ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシメチルイソキノリン
(0.25g)、4-メトキシフェノール(0.12g)およびトリフェ
ニルホスフィン(0.29g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶
液を-30℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル(0.19g)
を滴下した。反応を徐々に室温まで昇温し、さらに12時
間反応させた。反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈
し、2N塩酸水で抽出した。5N水酸化ナトリウム水でアル
カリ性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／
メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物を
得た(0.21g) 標題化合物を常法により塩酸塩として黄色粉末(0.18g)
を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、3.16-3.38(m,4H)、3.45(br-t,2H)、3.59(br-d,2H)、3.6
9(s,3H)、3.89(br-d,2H)、5.15(s,2H)、6.88(dd,J=8.8,1.6
Hz,2H)、7.02(dd,J=8.8,1.6Hz,2H)、7.57(s,1H)、7.62(br-
t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.94(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.
4Hz,1H). 融点； 101-102℃ MS(ESI) m/z 378(M+H)+.
【０９２１】実施例４２５ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-メトキシフェニ
ル]イソキノリン・塩酸塩の合成
【化６２４】 実施例36-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(1.70g)と4-
(2-ベンジルオキシエトキシ)-2-メトキシベンゾニトリ
ル(3.30g)を反応させて、3-[4-(2-ベンジルオキシエト
キシ)-2-メトキシフェニル]イソキノリン-1-オン(0.47
g)を得た。得られた3-[4-(2-ベンジルオキシエトキシ)-
2-メトキシフェニル]イソキノリン-1-オン(0.47g)をオ
キシ塩化リン(10ml)に加え、室温で終夜反応させた。反
応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加え
た。酢酸エチル層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、得られた1-クロロ-3-[4-(2-ベンジルオ
キシエトキシ)-2-メトキシフェニル]イソキノリンを、
そのままN-エチルピペラジン(5ml)と炭酸カリウム(1.2
g)の存在下、120℃で24時間反応させた。反応液を減圧
濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチ
ル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をNH-シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製
して、黄色粉末の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4
-(2-ベンジルオキシエトキシ)-2-メトキシフェニル]イ
ソキノリン・塩酸塩(0.11g)を得た。1-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)-3-[4-(2-ベンジルオキシエトキシ)-2-メ
トキシフェニル]イソキノリン・塩酸塩(0.10g)をメタノ
ール(20ml)に溶解し、10％-パラジウム／炭素触媒(0.03
g)の存在下、室温で6時間水素添加した。触媒を濾去
し、メタノールで洗浄後、濾液を減圧濃縮し、残渣をエ
タノール／エーテルから結晶化して、黄色粉末状の標題
化合物(0.04g)を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,D２O)； δ(ppm) 1.37(t,J=7.2Hz,3H)、
3.35(q,J=7.2Hz,2H)、3.42-3.60(m,2H)、3.70-3.95(m,6
H)、3.92(s,3H)、4.16(m,2H)、4.25(br-d,2H)、6.70(s+d,2
H)、7.57(d,J=8.0Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.72-7.77(m,1H)、
7.94(m,2H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H). 融点； 140-142℃ MS(FAB) m/z 408(M+H)+.
【０９２２】実施例４２６ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-[4-(2-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ)フェ
ニル]イソキノリン・塩酸塩の合成
【化６２５】 実施例7で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒ
ドロキシフェニル)イソキノリン(380mg)をテトラヒドロ
フラン(20ml)に溶解し、60%-油性水素化ナトリウム(48m
g)を室温で加えた。30分後、溶媒を留去し、シクロヘキ
センオキシド(15ml)を加え、150℃で3時間反応させた。
冷却後、酢酸エチルで希釈し5N塩酸水で抽出した。水層
を8N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をNH-
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離
体を得た。これを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末の
標題化合物(240mg)を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.23-1.42(m,7H)、
1.59-1.68(m,2H)、1.85-1.94(m,1H)、2.00-2.08(m,1H)、3.
20-3.66(m,9H)、3.97(br-d,2H)、4.10-4.20(m,1H)、7.07
(d,J=8.0Hz,2H)、7.52-7.61(m,1H)、7.66-7.75(m,1H)、7.9
0-8.14(m,5H)、10.82(m,1H). 融点； 143-144℃ MS(ESI) m/z 432(M+H)+.
【０９２３】実施例４２７ 4-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-2-(4-メトキシフェニル)キナゾリン・2塩酸塩の
合成
【化６２６】 4-(1-エチルピペラジン-4-イル)-2-クロロキナゾリン
(0.56g)、4-メトキシフェニルホウ酸(0.46g)、テトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.12g)、トル
エン(50ml)および10％炭酸ナトリウム水溶液(30ml)の混
合物を窒素雰囲気下、100℃で1時間激しく攪拌した。こ
こに4-メトキシフェニルホウ酸(0.31g)を追加し、さら
に2時間攪拌した。4-メトキシフェニルホウ酸(0.31g)を
追加し、さらに1時間攪拌した。ここで4-メトキシフェ
ニルホウ酸(0.31g)を追加し、さらに一晩攪拌した。不
溶物を濾去し、有機層を分離した。2N塩酸で2回抽出
し、8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10とし、酢
酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣を、NH
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-
ヘキサン系)で精製して、淡黄色粘稠油状の標題化合物
の遊離体(0.58g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(t,J=5.0Hz,4H)、3.89(s,3H)、
3.90(t,J=5.0Hz,4H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.37(ddd,J=
1.2,8.4,8.4Hz,1H)、7.70(ddd,J=1.2,8.4,8.4Hz,1H)、7.8
8(dd,J=1.2,8.4Hz,1H)、7.93(dd,J=1.2,8.4Hz,1H)、8.51
(d,J=8.8Hz,2H).
【０９２４】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 224.5-226℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3
H)、3.15-3.21(m,2H)、3.24-3.32(m,2H)、3.65(br-d,2H)、
4.03(br-s,2H)、4.84(br-s,2H)、7.19(d,J=8.8Hz,2H)、7.6
7(br-t,1H)、8.02(br-t,1H)、8.20(br-d,1H)、8.28(br-s,1
H)、8.54(d,J=8.8Hz,2H)、11.64(br-s,1H). MS(ESI) m/z 349(M+H)+.
【０９２５】実施例４２８ 1-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-3-(4-メトキシフェニル)-7-アザイソキノリンの
合成
【化６２７】 4-クロロ-3-シアノピリジン(1.50g)と4-メトキシフェニ
ルアセチレン(1.60g)を、ジクロロビストリフェニルホ
スフィンパラジウム(0.14g)、ヨウ化第一銅(75mg)およ
びトリエチルアミン(10ml)の存在下、N,N-ジメチルホル
ムアミド(25ml)中にて、窒素雰囲気下100℃で終夜反応
させた。反応混合物を水(100ml)に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精
製して、淡黄色油状の4-(4-メトキシフェニルエチニル)
-3-シアノピリジン(2.13g, 95%)を得た。4-(4-メトキシ
フェニルエチニル)-3-シアノピリジン(2.10g)を、ポリ
リン酸(10ml)中にて、120℃で15分間反応させた。反応
混合物に水(40ml)を加え、炭酸カリウムでpHを6.5に調
整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残渣に酢酸アンモニウム(10g)を加え、140℃で
終夜反応させた。冷却後、反応液を水(100ml)で希釈
し、ジクロロエタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して、3-(4-メトキシフェニル)-7-アザ-2H-ジヒドロイ
ソキニリン-1-オン・酢酸塩(1.70g, 58％)を得た。3-(4-
メトキシフェニル)-7-アザ-2H-ジヒドロイソキニリン-1
-オン酢酸塩(0.25g)を、オキシ塩化リン(10g)と100℃で
4時間反応させた。混合物を濃縮し、水を加え、炭酸カ
リウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。有
機層をシリカゲルを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄
し、濾液を濃縮し、1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)-
7-アザイソキノリン(0.12g)を得た。これに1-エチルピ
ペリジン(10ml)と炭酸カリウム(0.5g)を加え、80℃で6
時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸
エチルと水に分配した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン
系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(0.10g, 65%)
を得た。
【０９２６】遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(m,4H)、3.70(m,4H)、3.88(s,3
H)、7.01(d,J=8.0Hz,2H)、7.48(s,1H)、7.52(d,J=8.0Hz,1
H)、8.12(d,J=8.0Hz,2H)、8.54(d,J=8.0Hz,1H)、9.40(br-
d,1H).
【０９２７】これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末
(0.11g)を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3
H)、3.15-4.00(m,8H)、3.85(s,1H)、4.34(br-d,2H)、7.13
(d,J=8.4Hz,2H)、8.12(s,1H)、8.16(br-d,1H)、8.24(d,J=
8.4Hz,2H)、8.63(m,1H)、9.63(br-s,1H)、11.52(m,1H). 融点； 222℃(分解) MS(ESI) m/z 349(M+H)+.
【０９２８】実施例４２９ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[2-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-5-イル]
チエノ[2,3-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化６２８】 3-シアノメチル-2-チオフェンカルボン酸(7.50g)を、三
臭化リン(40ml)中にて、170℃で5時間反応させた。反応
を室温に戻し、冷却しながら水を加えた。炭酸カリウム
で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキ
サン系)で精製して、淡褐色固体の5,7-ジブロモチエノ
[2,3-c]ピリジン(2.04g, 15.5%)を得た。5,7-ジブロモ
チエノ[2,3-c]ピリジン(2.04g)、1-エチルピペリジン
(0.95g)および炭酸カリウム(2.0g)を、N,N-ジメチルホ
ルムアミド(15ml)中にて、70℃で2時間反応させた。反
応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配し
た。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル／メタノール系)で精製して、褐
色油状の7-(4-エチルピペリジン-1-イル)-5-ブロモチエ
ノ[2,3-c]ピリジン(1.95g)を得た。5-ブロモ-2-[3-(ter
t-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル]ピリジン(3.2
6g)とヘキサブチルジチン(5.80g)を、テトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム(0)の存在下、キシレン中
で加熱して2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プ
ロピル]-5-トリブチルスタニルピリジン(1.80g)を得
た。これと、先に得た7-(4-エチルピペリジン-1-イル)-
5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.54g)を、テトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.20g)の存在
下、キシレン中窒素雰囲気中で1時間反応させた。反応
液に2N塩酸水(30ml)を加え、30分撹拌した後、水層を分
離し、5N水酸化ナトリウム水でアルカリ性とし、酢酸エ
チルで逆抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗
浄後、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精
製して、淡黄色油状の標題化合物(0.31g)を得た。これ
を常法により塩酸塩とし、黄色粉末(0.38g)を得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、1.89-1.98(m,2H)、3.08-3.27(m,5H)、3.49(t,J=6.4Hz,
2H)、3.58-3.70(m,4H)、4.48(br-d,2H)、7.62(d,J=5.2Hz,1
H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.19(d,J=5.2Hz,1H)、8.32(s,1
H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H)、9.34(br-s,1H)、11.34(m,1H). 融点； 204-205℃ MS(ESI) m/z 383(M+H)+.
【０９２９】実施例４３０ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)スチリル]チエノ
[2,3-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化６２９】 7-(4-エチルピペリジン-1-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-
c]ピリジン(300mg)と3-(2-ヒドロキシエトキシ)スチレ
ン(300mg)を、パラジウムアセテート(30mg)、トリ-o-ト
ルイルホスフィン(81mg)およびトリエチルアミン(2ml)
の存在下、N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)中にて、窒
素雰囲気下で6時間反応させた。冷却後、反応液を酢酸
エチル(200ml)で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾
燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、
淡黄色油状の標題化合物を得た(100mg)。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.69(m,4H)、3.82(m,4H)、3.98(m,2
H)、4.15(m,2H)、7.01(t,J=8.0Hz,2H)、7.13(d,J=18.0Hz,1
H)、7.22(s,1H)、7.21-7.25(d,1H)、7.29(d,J=5.2Hz,1H)、
7.55(d,J=5.2Hz,2H)、7.65(br-d,1H)、8.07(d,J=18.0Hz,1
H).
【０９３０】これを常法によりシュウ酸塩とし、白色粉
末(57mg)を得た。 シュウ酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.25(br-t,3H)、3.
04-3.80(m,10H)、3.76(br-t,2H)、4.06(br-t,2H)、6.86-6.
91(m,1H)、7.19-7.36(m,3H)、7.51(s,1H)、7.54(d,J=5.2H
z,1H)、7.62(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=5.2Hz,1H). 融点； 98-99℃ MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０９３１】実施例４３１ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)スチリル]チエノ
[2,3-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化６３０】 7-(4-エチルピペリジン-1-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-
c]ピリジン(300mg)と4-(2-ヒドロキシエトキシ)スチレ
ン(300mg)を、パラジウムアセテート(30mg)、トリ-o-ト
ルイルホスフィン(81mg)およびトリエチルアミン(2ml)
の存在下、N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)中にて、窒
素雰囲気下で6時間反応させた。冷却後、反応液を酢酸
エチル(200ml)で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾
燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、
淡黄色油状の標題化合物(120mg)を得た。これを常法に
よりシュウ酸塩とし、白色粉末(68mg)を得た。 シュウ酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.25(br-t,3H)、3.
09(br-q,2H)、3.29(m,4H)3.73(t,J=5.2Hz,1H)、3.80-3.99
(m,4H)、4.02(t,J=5.2Hz,1H)、6.97(d,J=8.4Hz,2H)、7.16
(d,J=12.0Hz,1H)、7.46(s,1H)、7.51(d,J=5.2Hz,1H)、7.58
(d,J=8.4Hz,1H)、7.60(d,J=12.0Hz,1H)、8.03(d,J=5.2Hz,
1H). 融点； 143-145℃ MS(ESI) m/z 410(M+H)+.
【０９３２】実施例４３２ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]チエノ
[2,3-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化６３１】 7-(4-エチルピペリジン-1-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-
c]ピリジン(200mg)と3-(4-トリブチルスタニルフェニ
ル)プロピオン酸エチル(400mg)を、テトラキストリフェ
ニルホスフィンパラジウム(0)(50mg)の存在下、キシレ
ン(10ml)中にて、窒素雰囲気下で5時間反応させた。冷
却後、反応液を酢酸エチル(200ml)で希釈し、2N塩酸水
で抽出した。5N水酸化ナトリウム水でアルカリ性とし、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水
で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で
精製して、淡黄色油状の7-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-5-[4-(エトキシカルボニルエチル)フェニル]チエノ
[2,3-c]ピリジン(0.20g)を得た。これ(0.20g)をテトラ
ヒドロフラン(5ml)に溶解し、室温で水素化アルミニウ
ムリチウム(0.07g)のテトラヒドロフラン(20ml)懸濁液
に滴加した。反応混合物を1時間撹拌し、水(0.07ml)、5
N水酸化ナトリウム水溶液(0.07ml)、水(0.21ml)の順に
加え、室温で1時間撹拌した。沈殿を濾去し、酢酸エチ
ルで洗浄後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で
精製して、淡黄色油状の標題化合物(0.12g)を得た。標
題化合物を常法により塩酸塩とし、黄色粉末(0.10g)を
得た。 塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3
H)、1.71-1.80(m,2H)、2.67(t,J=7.2Hz,2H)、3.14-3.26(m,
4H)、3.44(t,J=7.2Hz,2H)、3.55(br-t,2H)、3.64(br-d,2
H)、4.43(br-d,2H)、7.32(d,J=8.0Hz,2H)、7.56(d,J=5.6H
z,1H)、8.01(s,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,2H)、8.07(d,J=5.6H
z,1H)、10.82(m,1H). 融点； 112-113℃ MS(FAB) m/z 382(M+H)+.
【０９３３】実施例４３３ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メトキシフェニ
ル]チエノ[2,3-c]ピリジン・塩酸塩の合成
【化６３２】 5-ブロモ-2-(3-アセトキシプロピル)アニソール(2.27g)
とヘキサブチルジチン(5.28g)を、テトラキストリフェ
ニルホスフィンパラジウム(0)の存在下、キシレン中で
加熱して2-(3-アセトキシプロピル)-5-トリブチルスタ
ニルアニソール(0.92g)を得た。これと7-(4-エチルピペ
リジン-1-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.21
g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
(0)(0.12g)の存在下、キシレン中にて、窒素雰囲気下で
1時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノ
ール系)で精製して、淡黄色油状の7-(4-エチルピペラジ
ン-1-イル)-5-[4-(3-アセトキシプロピル)-3-メトキシ
フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン(42mg)を得た。これを
メタノール(15ml)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液
(5ml)と、室温で終夜反応させた。反応液を濃縮し、残
渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去して、標題化合物の遊離体を得た。これを常法に
より塩酸塩として、黄色粉末の標題化合物(31mg)を得
た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17-1.25(m,3H)、1.8
0-1.92(m,2H)、2.62(m,2H)、2.68-2.84(m,6H)、3.63(m,2
H)、3.83-3.98(m,4H)、3.95(s,3H)、7.22(d,J=8.0Hz,1H)、
7.36(d,J=5.2Hz,1H)、7.58(m,2H)、7.67(s,2H).
【０９３４】塩酸塩：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3
H)、1.66-1.75(m,2H)、2.62(t,J=7.6Hz,2H)、3.14-3.25(m,
4H)、3.44(q,J=6.4Hz,2H)、3.55-3.68(m,4H)、3.91(s,3H)、
4.43(br-d,2H)、7.23(d,J=8.0Hz,1H)、7.57(d,J=5.2Hz,1
H)、7.65(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、7.69(br-s,1H)、8.06(s,1
H)、8.08(d,J=5.2Hz,1H)、11.10(m,1H). 融点； 114-115℃ MS(FAB) m/z 412(M+H)+.
【０９３５】実施例４３４ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]チエノ
[2,3-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６３３】 実施例161-2と同様にして、1-(4-ブロモフェノキシ)-3-
(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)プロパン(2.08g)と
ビス(トリブチルチン)(3.3ml)から、無色油状の1-[4-
(トリブチルスタニル)フェノキシ]-3-(テトラヒドロピ
ラン-2-イル)オキシプロパン(1.73g)を得た。これと7-
(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]
ピリジン(0.29g)を、実施例300-4と同様に反応させて、
7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-{4-[3-(テトラヒド
ロピラン-2-イル)オキシプロポキシ]フェニル}チエノ
[2,3-c]ピリジンを含む反応液を得た。反応液に酢酸エ
チルと2N塩酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離
し、有機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エ
チルで3回洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加え
てpH=10とし、酢酸エチルで3回抽出した。飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去し
た。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色非晶質の
標題化合物の遊離体(0.26g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.09(quintet,J=5.9Hz,2H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.69
(t,J=5.0Hz,4H)、3.85(t,J=5.0Hz,4H)、3.90(t,J=5.9Hz,2
H)、4.20(t,J=5.9Hz,2H)、6.99(d,J=9.2Hz,2H)、7.33(d,J=
5.6Hz,1H)、7.55(d,J=5.6Hz,1H)、7.61(s,1H)、8.04(d,J=
9.2Hz,2H).
【０９３６】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、淡黄色粉末状の
標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 126-127℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3
H)、1.89(quintet,J=6.2Hz,2H)、3.16-3.23(m,4H)、3.53-
3.66(m,4H)、3.58(t,J=6.2Hz,2H)、4.10(t,J=6.2Hz,2H)、
3.42(br-d,2H)、7.04(d,J=8.8Hz,2H)、7.54(d,J=5.2Hz,1
H)、7.96(s,1H)、8.05-8.09(m,3H)、10.99(br-s,1H). MS(FAB) m/z 398(M+H)+.
【０９３７】実施例４３５ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-{4-[2-(R)-ヒドロキシプロポキシ]フェニル}チ
エノ[2,3-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６３４】 実施例161-2と同様にして、2-(R)-アセトキシ-1-(4-ブ
ロモフェノキシ)プロパン(1.94g)とビス(トリブチルチ
ン)(3.6ml)から、無色油状の2-(R)-アセトキシ-1-[4-
(トリブチルスタニル)フェノキシ]プロパン(1.31g)を得
た。これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチ
エノ[2,3-c]ピリジン(0.29g)を、実施例300-4と同様に
反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-{4-[2-
(R)-アセトキシプロポキシ]フェニル}チエノ[2,3-c]ピ
リジンを含む反応液を得た。反応液に酢酸エチルと2N塩
酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離し、有機層を
2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エチルで2回洗
浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10と
し、次いで反応液が均一となるまでメタノールを加え
た。そのまま室温で45分間放置した。溶媒を減圧溜去
し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去
した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色粘稠油状
の標題化合物の遊離体(0.22g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
1.31(d,J=6.4Hz,3H)、2.37(br-s,1H)、2.52(q,J=7.2Hz,2
H)、2.69(t,J=5.0Hz,4H)、3.84-3.88(m,5H)、4.01(dd,J=3.
2,9.2Hz,1H)、4.19-4.28(m,1H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.3
3(d,J=5.4Hz,1H)、7.55(d,J=5.4Hz,1H)、7.62(s,1H)、8.05
(d,J=8.8Hz,2H).
【０９３８】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 126-127℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.18(d,J=6.4Hz,3
H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.16-3.24(m,2H)、3.55(br-t,2
H)、3.64(br-d,2H)、3.84(dd,J=5.2,9.6Hz,1H)、3.89(dd,J
=6.0,9.6Hz,1H)、3.95-4.01(m,1H)、4.42(br-d,2H)、7.05
(d,J=8.8Hz,2H)、7.54(d,J=5.6Hz,1H)、7.97(s,1H)、8.05-
8.09(m,3H)、10.91(br-s,1H). MS(FAB) m/z 398(M+H)+.
【０９３９】実施例４３６ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(2-ヒドロキシプロピル)フェニル]チエノ
[2,3-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６３５】 実施例161-2と同様にして、1-(4-ブロモフェニル)プロ
パン-2-オン(2.09g)とビス(トリブチルチン)(5.0ml)か
ら、無色油状の1-[4-(トリブチルスタニル)フェニル]プ
ロパン-2-オン(1.98g)を得た。これと7-(1-エチルピペ
ラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.29
g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピ
ペラジン-1-イル)-5-[4-(2-オキソプロピル)フェニル]
チエノ[2,3-c]ピリジン(0.20g)を得た。次いで、得られ
た7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-オキソプロ
ピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン(0.20g)をテトラ
ヒドロフラン(5ml)に溶解した。この溶液を、水素化ア
ルミニウムリチウム(0.04g)のテトラヒドロフラン(1ml)
懸濁液中に、食塩-氷寒剤冷却下に加え、さらに15分間
攪拌した。反応液に水(40ml)、5N水酸化ナトリウム水溶
液(40ml)、水(120ml)を順に加え、酢酸エチルで希釈
後、沈澱を濾去した。溶媒を減圧溜去し、残渣をNHシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキ
サン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化合物の遊離
体(0.15g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
1.27(d,J=6.0Hz,3H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=5.0
Hz,4H)、2.75(dd,J=8.0,13.6Hz,1H)、2.84(dd,J=4.0,13.6
Hz,1H)、3.85(t,J=5.0Hz,4H)、4.02-4.10(m,1H)、7.30(d,J
=8.4Hz,2H)、7.33(d,J=5.6Hz,1H)、7.55(d,J=5.6Hz,1H)、
7.65(s,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,2H).
【０９４０】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、淡黄色粉末状の
標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 66-67℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.06(d,J=6.4Hz,3
H)、1.03(t,J=7.2Hz,3H)、2.62(dd,J=6.4,13.2Hz,1H)、2.7
5(dd,J=6.8,13.2Hz,1H)、3.17-3.23(m,2H)、3.55(br-t,2
H)、3.64(br-d,2H)、3.83-3.91(m,1H)、4.43(br-d,2H)、7.3
1(d,J=8.2Hz,2H)、7.56(d,J=5.2Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.04
(d,J=8.2Hz,2H)、8.07(d,J=5.2Hz,1H)、10.79(br-s,1H). MS(FAB) m/z 382(M+H)+.
【０９４１】実施例４３７ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニ
ル]チエノ[2,3-c]ピリジンの合成
【化６３６】 実施例161-2と同様にして、2-アセトキシ-1-(4-ブロモ-
2-クロロフェノキシ)エタン(1.32g)とビス(トリブチル
チン)(2.3ml)から、無色油状の2-アセトキシ-1-[2-クロ
ロ-4-(トリブチルスタニル)フェノキシ]エタン(0.58g)
を得た。これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロ
モチエノ[2,3-c]ピリジン(0.19g)を、実施例300-4と同
様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4
-(2-アセトキシエトキシ)-3-クロロフェニル]チエノ[2,
3-c]ピリジンを含む反応液を得た。反応液に酢酸エチル
と2N塩酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離し、有
機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エチルで
2回洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10
とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。
残渣にメタノール(6ml加えて溶解し、8N水酸化ナトリウ
ム水溶液(0.75ml)を加えた。室温で45分間放置し、溶媒
を減圧溜去し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無
色粘稠油状の標題化合物(0.03g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.69(t,J=4.8Hz,4H)、3.85(t,J=4.8
Hz,4H)、4.30(t,J=4.8Hz,2H)、4.50(t,J=4.8Hz,2H)、7.01
(d,J=8.4Hz,1H)、7.34(d,J=5.6Hz,1H)、7.57(d,J=5.6Hz,1
H)、7.60(s,1H)、7.95(dd,J=2.4,8.4Hz,1H)、8.13(d,J=2.4
Hz,1H). MS(FAB) m/z 418,420(M+H)+.
【０９４２】実施例４３８ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-{4-[1-(S)-メチル-2-ヒドロキシエトキシ]フェ
ニル}チエノ[2,3-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６３７】 実施例161-2と同様にして、(S)-1-アセトキシ-2-(4-ブ
ロモフェノキシ)プロパン(1.61g)とビス(トリブチルチ
ン)(3.0ml)から、無色油状の(S)-1-アセトキシ-2-[4-
(トリブチルスタニル)フェノキシ]プロパン(1.12g)を得
た。これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチ
エノ[2,3-c]ピリジン(0.19g)を、実施例300-4と同様に
反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(S)
-(1-アセトキシプロパン-2-イル)オキシフェニル]チエ
ノ[2,3-c]ピリジンを含む反応液を得た。反応液に酢酸
エチルと2N塩酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離
し、有機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エ
チルで2回洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加え
てpH=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去し
た。残渣にメタノール(6ml)を加えて溶解し、8N水酸化
ナトリウム水溶液(1.48ml)を加えた。室温で2時間放置
し、溶媒を減圧溜去し、水を加え、酢酸エチルで3回抽
出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製
して、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.15g)を得
た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
1.31(d,J=6.4Hz,3H)、2.37(br-s,1H)、2.52(q,J=7.2Hz,2
H)、2.69(t,J=5.0Hz,4H)、3.84-3.88(m,5H)、4.01(dd,J=3.
2,9.2Hz,1H)、4.19-4.28(m,1H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.3
3(d,J=5.4Hz,1H)、7.55(d,J=5.4Hz,1H)、7.62(s,1H)、8.05
(d,J=8.8Hz,2H).
【０９４３】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 126-127℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.18(d,J=6.4Hz,3
H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.16-3.24(m,2H)、3.55(br-t,2
H)、3.64(br-d,2H)、3.84(dd,J=5.2,9.6Hz,1H)、3.89(dd,J
=6.0,9.6Hz,1H)、3.95-4.01(m,1H)、4.42(br-d,2H)、7.05
(d,J=8.8Hz,2H)、7.54(d,J=5.6Hz,1H)、7.97(s,1H)、8.05-
8.09(m,3H)、10.91(br-s,1H). MS(FAB) m/z 398(M+H)+.
【０９４４】実施例４３９ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]
チエノ[2,3-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６３８】 実施例161-2と同様にして、4-(4-ブロモフェニル)ブタ
ン-2-オン(1.36g)とビス(トリブチルチン)(3.0ml)か
ら、無色油状の4-[4-(トリブチルスタニル)フェニル]ブ
タン-2-オン(1.61g)を得た。これと7-(1-エチルピペラ
ジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.33g)
を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペ
ラジン-1-イル)-5-[4-(3-オキソブチル)フェニル]チエ
ノ[2,3-c]ピリジン(0.23g)を得た。得られた7-(4-エチ
ルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-オキソブチル)フェニ
ル]チエノ[2,3-c]ピリジン(0.23g)をテトラヒドロフラ
ン(10ml)に溶解し、氷冷下攪拌した。ここに3.0M-メチ
ルマグネシウムブロミド／エーテル溶液(0.39ml)を加
え、さらに3時間攪拌した。ここに3.0M-メチルマグネシ
ウムブロミド／エーテル溶液(0.39ml)を追加し、さらに
4.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸
エチルを加えて攪拌し、有機層を分離した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥した。溶媒
を減圧溜去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色粘
稠油状の標題化合物の遊離体(0.10g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
1.31(s,6H)、1.81-1.86(m,2H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.69
(t,J=5.0Hz,4H)、2.74-2.78(m,2H)、3.85(t,J=5.0Hz,4H)、
7.29(d,J=8.4Hz,2H)、7.33(d,J=5.4Hz,1H)、7.55(d,J=5.4
Hz,1H)、7.65(s,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,2H).
【０９４５】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 122-123.5℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.17(s,6H)、1.32
(t,J=7.2Hz,3H)、1.65-1.70(m,2H)、2.65-2.70(m,2H)、3.1
5-3.24(m,4H)、3.57-3.65(m,4H)、4.42(br-d,2H)、7.31(d,
J=8.0Hz,2H)、7.56(d,J=5.4Hz,1H)、8.00(s,1H)、8.04(d,J
=8.0Hz,2H)、8.08(d,J=5.4Hz,1H)、11.28(br-s,1H). MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０９４６】実施例４４０ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(3-ヒドロキシブチル)フェニル]チエノ[2,3
-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６３９】 実施例161-2と同様にして、4-(4-ブロモフェニル)ブタ
ン-2-オン(1.29g)とビス(トリブチルチン)(2.9ml)か
ら、無色油状の4-[4-(トリブチルスタニル)フェニル］
ブタン-2-オン(1.59g)を得た。これと7-(1-エチルピペ
ラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.22
g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピ
ペラジン-1-イル)-5-[4-(3-オキソブチル)フェニル]チ
エノ[2,3-c]ピリジンを得た。得られた7-(4-エチルピペ
ラジン-1-イル)-5-[4-(3-オキソブチル)フェニル]チエ
ノ[2,3-c]ピリジンをテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し
た。この溶液を、水素化アルミニウムリチウム(0.04g)
のテトラヒドロフラン(1ml)懸濁液中に、氷冷下で加
え、さらに15分間攪拌した。反応液に水(40ml)、5N水酸
化ナトリウム水溶液(40ml)、水(120ml)を順に加え、酢
酸エチルで希釈後、沈澱を濾去した。溶媒を減圧溜去
し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色粘稠油状の
標題化合物の遊離体(0.18g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
1.25(d,J=3.2Hz,3H)、1.78-1.85(m,2H)、2.52(q,J=7.2Hz,
2H)、2.69(t,J=5.0Hz,4H)、2.65-2.85(m,2H)、3.84-3.89
(m,5H)、7.29(d,J=8.4Hz,2H)、7.34(d,J=5.4Hz,1H)、7.56
(d,J=5.4Hz,1H)、7.66(s,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,2H).
【０９４７】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 110.5-112℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.10(d,J=6.0Hz,3
H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、1.62-1.68(m,2H)、2.60-2.76(m,
2H)、3.15-3.23(m,4H)、3.57-3.65(m,4H)、4.42(br-d,2H)、
7.31(d,J=8.4Hz,2H)、7.56(d,J=5.4Hz,1H)、8.00(s,1H)、
8.04(d,J=8.0Hz,2H)、8.08(d,J=5.4Hz,1H)、11.26(br-s,1
H). MS(FAB) m/z 396(M+H)+.
【０９４８】実施例４４１ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニ
ル] チエノ[2,3-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６４０】 実施例161-2と同様にして、3-(4-ブロモフェニル)-2-メ
チルプロピオン酸メチル(1.36g)とビス(トリブチルチ
ン)(2.7ml)から、無色油状の2-メチル-3-[4-(トリブチ
ルスタニル)フェニル]プロピオン酸メチル(1.52g)を得
た。これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチ
エノ[2,3-c]ピリジン(0.22g)を、実施例300-4と同様に
反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-
メトキシカルボニルプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]
ピリジンを得た。得られた7-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-5-[4-(2-メトキシカルボニルプロピル)フェニル]チ
エノ[2,3-c]ピリジンをテトラヒドロフラン(5ml)に溶解
した。この溶液を、水素化アルミニウムリチウム(0.05
g)のテトラヒドロフラン(0.5ml)懸濁液中に、氷冷下で
加え、さらに20分間攪拌した。反応液に水(50ml)、5N水
酸化ナトリウム水溶液(50ml)、水(150ml)を順に加え、
酢酸エチルで希釈後、沈澱を濾去した。溶媒を減圧溜去
し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色粘稠油状の
標題化合物の遊離体(0.17g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.94(d,J=6.8Hz,3H)、
1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.93-2.02(m,1H)、2.46(dd,J=8.2,1
3.6Hz,1H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=5.0Hz,4H)、2.
81(dd,J=6.0,13.6Hz,1H)、3.49(dd,J=6.0,10.4Hz,1H)、3.
55(dd,J=6.0,10.4Hz,1H)、3.85(t,J=5.0Hz,4H)、7.25(d,J
=8.4Hz,2H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.54(d,J=5.6Hz,1H)、
7.65(s,1H)、8.01(d,J=8.4Hz,2H).
【０９４９】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 108-110℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.82(d,J=6.8Hz,3
H)、1.32(t,J=7.2Hz,3H)、1.79-1.88(m,1H)、2.35(dd,J=8.
2,13.2Hz,1H)、2.78(dd,J=5.6,13.2Hz,1H)、3.15-3.24(m,
4H)、3.26(dd,J=6.2,10.4Hz,1H)、3.31(dd,J=6.0,10.4Hz,
1H)、3.62(br-t,4H)、4.42(br-d,2H)、7.29(d,J=8.0Hz,2
H)、7.57(d,J=5.4Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1
H)、8.08(d,J=5.4Hz,1H)、11.28(br-s,1H). MS(FAB) m/z 396(M+H)+.
【０９５０】実施例４４２ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェ
ニル]チエノ[2,3-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６４１】 実施例161-2と同様にして、3-(4-ブロモフェニル)-2,2-
ジメチルプロピオン酸メチル(1.29g)とビス(トリブチル
チン)(2.4ml)から、無色油状の2,2-ジメチル-3-[4-(ト
リブチルスタニル)フェニル]プロピオン酸メチル(1.51
g)を得た。これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブ
ロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.23g)を、実施例300-4と
同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-
[4-(2-メトキシカルボニル-2-メチルプロピル)フェニ
ル]チエノ[2,3-c]ピリジンを得た。得られた7-(4-エチ
ルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-メトキシカルボニルプ
ロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンをテトラヒド
ロフラン(5ml)に溶解した。この溶液を、水素化アルミ
ニウムリチウム(0.05g)のテトラヒドロフラン(1ml)懸濁
液中に、氷冷下で加え、さらに30分間攪拌した。反応液
に水(50ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(50ml)、水(150
ml)を順に加え、酢酸エチルで希釈後、沈澱を濾去し
た。溶媒を減圧溜去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製し
て、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.22g)を得
た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.91(s,6H)、1.16(t,J
=7.2Hz,3H)、1.93(br-s,1H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.62
(s,2H)、2.68(t,J=5.0Hz,4H)、3.34(s,2H)、3.85(t,J=5.0H
z,4H)、7.24(d,J=8.2Hz,2H)、7.32(d,J=5.4Hz,1H)、7.54
(d,J=5.4Hz,1H)、7.66(s,1H)、8.01(d,J=8.2Hz,2H).
【０９５１】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 113-114℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.81(s,6H)、1.32
(t,J=7.2Hz,3H)、1.92(s,2H)、3.12(s,2H)、3.15-3.24(m,4
H)、3.62-3.68(m,4H)、4.43(br-d,2H)、7.27(d,J=8.2Hz,2
H)、7.57(d,J=5.4Hz,1H)、8.02(s,1H)、8.04(d,J=8.2Hz,2
H)、8.09(d,J=5.4Hz,1H)、11.49(br-s,1H). MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０９５２】実施例４４３ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロピル)フェ
ニル]チエノ[2,3-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６４２】 実施例161-2と同様にして、1-アセトキシ-3-(4-ブロモ
フェノキシ)-3-メチルブタン(1.34g)とビス(トリブチル
チン)(2.4ml)から、無色油状の3-アセトキシ-1,1-ジメ
チル-1-[4-(トリブチルスタニル)フェノキシ]プロパン
(1.36g)を得た。これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.20g)を、実施例300
-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イ
ル)-5-[4-(3-アセトキシ-1,1-ジメチルプロピル)フェニ
ル]チエノ[2,3-c]ピリジンを含む反応液を得た。この反
応液に酢酸エチルと2N塩酸を加え、不要物を濾去した。
水層を分離し、有機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わ
せて酢酸エチルで2回洗浄した。8N水酸化ナトリウム水
溶液を加えてpH=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧溜去した。残渣にメタノール(10ml)を加えて溶解
し、8N水酸化ナトリウム水溶液(0.75ml)を加えた。室温
で2時間放置し、溶媒を減圧溜去し、水を加え、酢酸エ
チルで3回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキ
サン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化合物の遊離
体(0.16g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、
1.38(s,6H)、1.98(t,J=7.6Hz,2H)、2.50(q,J=7.2Hz,2H)、
2.67(t,J=5.0Hz,2H)、3.51(t,J=7.6Hz,2H)、3.84(t,J=5.0
Hz,4H)、7.32(d,J=5.4Hz,1H)、7.43(d,J=8.4Hz,2H)、7.53
(d,J=5.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,2H).
【０９５３】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 125.5-127.5℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.2Hz,3
H)、1.32(s,6H)、1.85(t,J=7.8Hz,2H)、3.15-3.25(m,2H)、
3.57(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、4.44(br-d,2H)、7.46(d,J
=8.4Hz,2H)、7.57(d,J=5.4Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.06(d,J=
8.4Hz,2H)、8.08(d,J=5.4Hz,1H)、10.89(br-s,1H). MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０９５４】実施例４４４ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(R)-(2-ヒドロキシプロピルチオ)フェニル]
チエノ[2,3-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６４３】 実施例161-2と同様にして、(R)-2-アセトキシ-1-(4-ブ
ロモフェニルチオ)プロパン(1.14g)とビス(トリブチル
チン)(2.2ml)から、無色油状の(R)-2-アセトキシ-1-[4-
(トリブチルスタニル)フェニルチオ]プロパン(0.79g)を
得た。これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモ
チエノ[2,3-c]ピリジン(0.20g)を、実施例300-4と同様
に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-
(R)-(2-アセトキシプロピルチオ)フェニル]チエノ[2,3-
c]ピリジンを含む反応液を得た。反応液に酢酸エチルと
2N塩酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離し、有機
層を2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エチルで2
回洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10
とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。
残渣にメタノール(10ml)を加えて溶解し、8N水酸化ナト
リウム水溶液(0.74ml)を加えた。室温で2時間放置し、
溶媒を減圧溜去し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出し
た。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製し
て、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.14g)を得
た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
1.29(d,J=6.4Hz,3H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=5.0
Hz,4H)、2.89(dd,J=8.6,13.6Hz,1H)、3.15(dd,J=3.6,13.6
Hz,1H)、3.85(t,J=5.0Hz,4H)、3.86-3.94(m,1H)、7.33(d,J
=5.4Hz,1H)、7.46(d,J=8.4Hz,2H)、7.56(d,J=5.4Hz,1H)、
7.64(s,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,2H).
【０９５５】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 98.5-99.5℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.19(d,J=6.0Hz,3
H)、1.30(t,J=7.2Hz,3H)、2.97(dd,J=6.2,13.2Hz,1H)、3.0
8(dd,J=6.0,13.2Hz,1H)、3.16-3.23(m,4H)、3.56(br-t,2
H)、3.64(br-d,2H)、4.43(br-d,2H)、7.43(d,J=8.8Hz,2H)、
7.56(d,J=5.2Hz,1H)、8.03(s,1H)、8.06-8.09(m,3H)、10.8
7(br-s,1H). MS(ESI) m/z 414(M+H)+.
【０９５６】実施例４４５ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-(4-メタンスルホニルフェニル)チエノ[2,3-c]
ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６４４】 実施例161-2と同様にして、4-メタンスルホニルブロモ
ベンゼン(1.50g)とビス(トリブチルチン)(3.6ml)から、
無色油状の1-メタンスルホニル-4-(トリブチルスタニ
ル)ベンゼン(0.58g)を得た。これと7-(1-エチルピペラ
ジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.18g)
を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペ
ラジン-1-イル)-5-(4-メタンスルホニルフェニル)チエ
ノ[2,3-c]ピリジンを含む反応液を得た。反応液に酢酸
エチルと2N塩酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離
し、有機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エ
チルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH
=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。
残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル／n-ヘキサン系)で精製して、淡褐色粘稠油状の
標題化合物の遊離体(0.19g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.71(t,J=5.0Hz,4H)、3.10(s,3H)、
3.88(t,J=5.0Hz,4H)、7.40(d,J=5.2Hz,1H)、7.64(d,J=5.2
Hz,1H)、7.75(s,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,2H)、8.29(d,J=8.4H
z,2H).
【０９５７】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 222.5-225℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.28(m,4H)、3.28(s,3H)、3.55(br-t,2H)、3.66(b
r-d,2H)、4.48(br-d,2H)、7.62(d,J=5.4Hz,1H)、8.03(d,J=
8.4Hz,2H)、8.15(d,J=5.4Hz,1H)、8.21(s,1H)、8.40(d,J=
8.4Hz,2H)、10.59(br-s,1H). MS(FAB) m/z 402(M+H)+
【０９５８】実施例４４６ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(1-ヒドロキシブチル)フェニル]チエノ[2,3
-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６４５】 実施例161-2と同様にして、1-(4-ブロモフェニル)ブタ
ン-1-オン(1.91g)とビス(トリブチルチン)(4.7ml)か
ら、無色油状の1-[4-(トリブチルスタニル)フェニル］
ブタン-1-オン(1.74g)を得た。これと7-(1-エチルピペ
ラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.22
g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピ
ペラジン-1-イル)-5-(4-ブチリルフェニル)チエノ[2,3-
c]ピリジン(0.17g)を得た。得られた7-(4-エチルピペラ
ジン-1-イル)-5-(4-ブチリルフェニル)チエノ[2,3-c]ピ
リジン(0.17g)をテトラヒドロフラン(6ml)に溶解した。
この溶液を、水素化アルミニウムリチウム(0.02g)のテ
トラヒドロフラン(0.5ml)懸濁液中に、氷冷下で加え、
さらに25分間攪拌した。反応液に水(20ml)、5N水酸化ナ
トリウム水溶液(20ml)、水(60ml)を順に加え、酢酸エチ
ルで希釈後、沈澱を濾去した。溶媒を減圧溜去し、残渣
をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル
／n-ヘキサン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化合
物の遊離体(0.13g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.94(t,J=7.2Hz,3H)、
1.15(t,J=7.2Hz,3H)、1.29-1.40(m,1H)、1.40-1.52(m,1
H)、1.66-1.75(m,1H)、1.78-1.88(m,1H)、2.42(br-s,1H)、
2.49(q,J=7.2Hz,2H)、2.66(t,J=5.0Hz,4H)、3.82(t,J=5.0
Hz,4H)、4.71(br-t,1H)、7.32(d,J=5.4Hz,1H)、7.41(d,J=
8.2Hz,2H)、7.54(d,J=5.4Hz,1H)、8.06(d,J=8.2Hz,2H).
【０９５９】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 112-114℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.88(t,J=7.4Hz,3
H)、1.06(t,J=6.8Hz,3H)、1.23-1.42(m,2H)、1.52-1.69(m,
2H)、3.15-3.23(m,4H)、3.58-3.66(m,4H)、4.42(br-d,2H)、
4.58(t,J=6.4Hz,1H)、7.43(d,J=8.2Hz,2H)、7.57(d,J=5.6
Hz,1H)、8.02(s,1H)、8.08(d,J=8.2Hz,2H)、8.09(d,J=5.6H
z,1H)、11.46(br-s,1H). MS(FAB) m/z 396(M+H)+.
【０９６０】実施例４４７ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(N-メチルカルバモイル)フェニル]チエノ
[2,3-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６４６】 実施例161-2と同様にして、N-メチル-4-ブロモベンズア
ミド(1.13g)とビス(トリブチルチン)(2.9ml)から、無色
油状のN-メチル-4-(トリブチルスタニル)ベンズアミド
(0.90g)を得た。これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.19g)を、実施例300
-4と同様に反応させて、無色粘稠油状の標題化合物の遊
離体(0.16g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、
2.51(q,J=7.2Hz,2H)、3.68(t,J=5.0Hz,4H)、3.03(d,J=4.8
Hz,3H)、3.85(t,J=5.0Hz,4H)、6.35(br-q,1H)、7.33(d,J=
5.4Hz,1H)、7.57(d,J=5.4Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.84(d,J=
9.0Hz,2H)、8.14(d,J=9.0Hz,2H).
【０９６１】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 150.5-152℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.2Hz,3
H)、2.82(d,J=3.6Hz,3H)、3.18-3.26(m,4H)、3.55(br-t,2
H)、3.66(br-d,2H)、4.47(br-d,2H)、7.59(d,J=5.4Hz,1H)、
7.95(d,J=8.4Hz,1H)、8.11(d,J=5.4Hz,1H)、8.15(s,1H)、
8.22(d,J=8.4Hz,2H)、8.53(br-q,1H)、10.65(br-s,1H). MS(FAB) m/z 381(M+H)+.
【０９６２】実施例４４８ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(N-エチルカルバモイル)フェニル]チエノ
[2,3-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６４７】 実施例161-2と同様にして、N-エチル-4-ブロモベンズア
ミド(1.11g)とビス(トリブチルチン)(2.7ml)から、無色
油状のN-エチル-4-(トリブチルスタニル)ベンズアミド
(0.84g)を得た。これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.19g)を、実施例300
-4と同様に反応させて、無色粘稠油状の標題化合物の遊
離体(0.19g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
1.27(t,J=7.2Hz,3H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=5.0
Hz,4H)、3.52(qd,J=5.2,7.2Hz,2H)、3.85(t,J=5.0Hz,4H)、
6.26(br-t,1H)、7.34(d,J=5.4Hz,1H)、7.57(d,J=5.4Hz,1
H)、7.70(s,1H)、7.84(d,J=8.2Hz,2H)、8.14(d,J=8.2Hz,2
H).
【０９６３】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再結晶して、淡黄色粉末状の標題
化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 142-143℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3
H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.17-3.25(m,4H)、3.29-3.35(m,
2H)、3.58(br-t,2H)、3.66(br-d,2H)、4.46(br-d,2H)、7.59
(d,J=5.6Hz,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,2H)、8.10(d,J=5.6Hz,1
H)、8.15(s,1H)、8.22(d,J=8.4Hz,2H)、8.57(t,J=5.4Hz,1
H)、10.97(br-s,1H). MS(FAB) m/z 395(M+H)+.
【０９６４】実施例４４９ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(N-プロピルカルバモイル)フェニル]チエノ
[2,3-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６４８】 実施例161-2と同様にして、N-プロピル-4-ブロモベンズ
アミド(1.13g)とビス(トリブチルチン)(2.6ml)から、無
色油状のN-エチル-4-(トリブチルスタニル)ベンズアミ
ド(0.66g)を得た。これと7-(1-エチルピペラジン-4-イ
ル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.21g)を、実施例
300-4と同様に反応させて、無色粘稠油状の標題化合物
の遊離体(0.21g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.99(t,J=7.4Hz,3H)、
1.15(t,J=7.2Hz,3H)、1.66(qt,J=7.2,7.2Hz,2H)、2.50(q,
J=7.2Hz,2H)、2.67(t,J=5.0Hz,4H)、3.44(br-q,2H)、3.85
(t,J=5.0Hz,4H)、6.36(t,J=5.6Hz,1H)、7.32(d,J=5.4Hz,1
H)、7.56(d,J=5.4Hz,2H)、7.68(s,1H)、7.84(d,J=8.8Hz,2
H)、8.14(d,J=8.4Hz,2H).
【０９６５】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、淡黄色粉末状の標題
化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 136.5-138℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.91(t,J=7.2Hz,3
H)、1.30(t,J=7.2Hz,3H)、1.56(qt,J=7.2,7.2Hz,2H)、3.18
-3.27(m,6H)、3.55(br-t,2H)、3.66(br-d,2H)、4.47(br-d,
2H)、7.60(d,J=5.4Hz,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,2H)、8.11(d,J
=5.4Hz,1H)、8.14(s,1H)、8.22(d,J=8.4Hz,2H)、8.54(t,J=
5.6Hz,1H)、10.63(br-s,1H). MS(FAB) m/z 409(M+H)+.
【０９６６】実施例４５０ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-(4-エタンスルホニルフェニル)チエノ[2,3-c]
ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６４９】 実施例161-2と同様にして、4-エタンスルホニルブロモ
ベンゼン(1.23g)とビス(トリブチルチン)(2.7ml)から、
無色油状の1-エタンスルホニル-4-(トリブチルスタニ
ル)ベンゼン(0.70g)を得た。これと7-(1-エチルピペラ
ジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.18g)
を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペ
ラジン-1-イル)-5-(4-エタンスルホニルフェニル)チエ
ノ[2,3-c]ピリジンを含む反応液を得た。反応液に酢酸
エチルと2N塩酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離
し、有機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エ
チルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH
=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。
残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル／n-ヘキサン系)で精製して、淡褐色粘稠油状の
標題化合物の遊離体(0.20g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.4Hz,3H)、
1.31(t,J=7.4Hz,3H)、2.52(q,J=7.4Hz,2H)、2.69(t,J=5.0
Hz,4H)、3.15(q,J=7.4Hz,2H)、3.87(t,J=5.0Hz,4H)、7.38
(d,J=5.4Hz,1H)、7.61(d,J=5.4Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.97
(d,J=8.6Hz,2H)、8.28(d,J=8.6Hz,2H).
【０９６７】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 230-232.0℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.14(t,J=7.4Hz,3
H)、1.30(t,J=7.4Hz,3H)、3.18-3.26(m,4H)、3.35(q,J=7.4
Hz,2H)、3.54(br-t,2H)、3.66(br-d,2H)、4.49(br-d,2H)、
7.62(d,J=5.4Hz,1H)、7.99(d,J=8.6Hz,2H)、8.14(d,J=5.4
Hz,1H)、8.21(s,1H)、8.41(d,J=8.6Hz,2H)、10.48(br-s,1
H). MS(ESI) m/z 416(M+H)+.
【０９６８】実施例４５１ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-(4-プロパンスルホニルフェニル)チエノ[2,3-
c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６５０】 実施例161-2と同様にして、4-プロパンスルホニルブロ
モベンゼン(1.40g)とビス(トリブチルチン)(3.0ml)か
ら、無色油状の1-プロパンスルホニル-4-(トリブチルス
タニル)ベンゼン(1.09g)を得た。これと7-(1-エチルピ
ペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.1
8g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチル
ピペラジン-1-イル)-5-(4-プロパンスルホニルフェニ
ル)チエノ[2,3-c]ピリジンを含む反応液を得た。この反
応液に酢酸エチルと2N塩酸を加え、不要物を濾去した。
水層を分離し、有機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わ
せて酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液
を加えてpH=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、淡褐色粘
稠油状の標題化合物の遊離体(0.19g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.01(t,J=7.4Hz,3H)、
1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.73-1.83(m,2H)、2.52(q,J=7.2Hz,
2H)、2.69(t,J=5.0Hz,4H)、3.08-3.12(m,2H)、3.87(t,J=5.
0Hz,4H)、7.38(d,J=5.6Hz,1H)、7.62(d,J=5.6Hz,1H)、7.74
(s,1H)、7.97(d,J=8.6Hz,2H)、7.27(d,J=8.6Hz,2H).
【０９６９】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 230.5-233.5℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.94(t,J=7.4Hz,3
H)、1.30(t,J=7.2Hz,3H)、1.55-1.64(m,2H)、3.17-3.27(m,
4H)、3.31-3.35(m,2H)、3.54(br-t,2H)、3.66(br-d,2H)、3.
49(br-d,2H)、7.62(d,J=5.6Hz,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,2H)、
8.14(d,J=5.6Hz,1H)、8.21(s,1H)、8.40(d,J=8.4Hz,2H)、1
0.47(br-s,1H). MS(FAB) m/z 430(M+H)+.
【０９７０】実施例４５２ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(N-ブチルカルバモイル)フェニル]チエノ
[2,3-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６５１】 実施例161-2と同様にして、N-ブチル-4-ブロモベンズア
ミド(1.21g)とビス(トリブチルチン)(2.6ml)から、無色
油状のN-ブチル-4-(トリブチルスタニル)ベンズアミド
(0.80g)を得た。これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)
-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.20g)を、実施例300
-4と同様に反応させて、無色結晶の標題化合物の遊離体
(0.20g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.96(t,J=7.2Hz,3H)、
1.15(t,J=7.2Hz,3H)、1.42(tq,J=7.2,7.2Hz,2H)、1.57-1.
65(m,2H)、2.50(q,J=7.2Hz,2H)、2.66(t,J=5.0Hz,4H)、3.4
4-3.49(m,2H)、3.84(t,J=5.0Hz,4H)、6.38(t,J=5.4Hz,1
H)、7.31(d,J=5.6Hz,2H)、7.55(d,J=5.6Hz,1H)、7.67(s,1
H)、7.84(d,J=8.4Hz,2H)、8.13(d,J=8.4Hz,2H).
【０９７１】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、淡黄色粉末状の標題
化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 127.5-128℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.92(t,J=7.2Hz,3
H)、1.30(t,J=7.2Hz,3H)、1.30-1.40(m,2H)、1.50-1.57(m,
2H)、3.18-3.31(m,6H)、3.54(br-t,2H)、3.66(br-d,2H)、4.
47(br-d,2H)、7.59(d,J=5.6Hz,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,2H)、
8.11(d,J=5.6Hz,1H)、8.14(s,1H)、8.22(d,J=8.4Hz,1H)、
8.52(t,J=5.8Hz,1H)、10.57(br-s,1H). MS(FAB) m/z 423(M+H)+.
【０９７２】実施例４５３ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(N-シクロペンチルカルバモイル)フェニル]
チエノ[2,3-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６５２】 実施例161-2と同様にして、N-シクロペンチル-4-ブロモ
ベンズアミド(1.22g)とビス(トリブチルチン)(2.5ml)か
ら、無色油状のN-シクロペンチル-4-(トリブチルスタニ
ル)ベンズアミド(0.92g)を得た。これと7-(1-エチルピ
ペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.2
1g)を、実施例300-4と同様に反応させて、無色結晶の標
題化合物の遊離体(0.21g)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、
1.47-1.56(m,2H)、1.60-1.78(m,4H)、2.06-2.14(m,2H)、2.
50(q,J=7.2Hz,2H)、2.66(t,J=5.0Hz,4H)、3.84(t,J=5.0H
z,4H)、4.38-4.47(m,1H)、6.26(d,J=7.6Hz,1H)、7.31(d,J=
5.2Hz,1H)、7.55(d,J=5.2Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.83(d,J=
8.4Hz,2H)、8.13(d,J=8.4Hz,2H).
【０９７３】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、淡黄色粉末状の標題
化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 148-149℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.2Hz,3
H)、1.52-1.62(m,4H)、1.67-1.74(m,2H)、1.86-1.95(m,2
H)、3.18-3.26(m,4H)、3.55(br-t,2H)、3.66(br-d,2H)、4.2
6(br-q,1H)、4.46(br-d,2H)、7.60(d,J=5.4Hz,1H)、7.96
(d,J=8.4Hz,2H)、8.11(d,J=5.4Hz,1H)、8.14(s,1H)、8.21
(d,J=8.4Hz,2H)、8.35(d,J=7.6Hz,1H)、10.65(br-s,1H). MS(FAB) m/z 435(M+H)+.
【０９７４】実施例４５４ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(cis-4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-2-
イル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６５３】 実施例161-2と同様にして、cis-4-アセトキシ-2-(4-ブ
ロモフェニル)テトラヒドロピラン(1.20g)とビス(トリ
ブチルチン)(2.2ml)から、無色油状のcis-4-アセトキシ
-2-[4-(トリブチルスタニル)フェニル]テトラヒドロピ
ラン(1.00g)を得た。これと7-(1-エチルピペラジン-4-
イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.21g)を、実施
例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1
-イル)-5-[4-(cis-4-アセトキシテトラヒドロピラン-2-
イル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンを含む反応液を
得た。反応液に酢酸エチルと2N塩酸を加え、不要物を濾
去した。水層を分離し、有機層を2N塩酸で抽出した。水
層を合わせて酢酸エチルで2回洗浄した。8N水酸化ナト
リウム水溶液を加えてpH=10とし、酢酸エチルで2回抽出
した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧溜去した。残渣にメタノール(10ml)を加
えて溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え
た。室温で1時間放置し、溶媒を減圧溜去し、水を加
え、酢酸エチルで3回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣
を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル／n-ヘキサン系)で精製して、無色非晶質の標題化合
物の遊離体(0.20g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、
1.53-1.70(m,2H)、1.93-1.99(m,1H)、2.15(br-s,1H)、2.16
-2.22(m,1H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=5.0Hz,4H)、
3.59(dt,J=2.0,12.4Hz,1H)、3.85(t,J=5.0Hz,4H)、3.89-
3.97(m,1H)、4.16-4.21(m,1H)、4.34-4.37(m,1H)、7.33(d,
J=5.4Hz,1H)、7.42(d,J=8.4Hz,2H)、7.54(d,J=5.4Hz,1H)、
7.66(s,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,2H).
【０９７５】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 157-159℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.04(d,J=6.0Hz,3
H)、1.31(t,J=7.4Hz,3H)、1.38-1.48(m,1H)、1.80-1.86(m,
1H)、2.04-2.10(m,1H)、3.16-3.24(m,4H)、3.48-3.66(m,5
H)、3.73-3.81(m,1H)、4.02-4.06(m,1H)、4.37(dd,J=1.6,1
1.2Hz,1H)、4.43(br-d,2H)、7.43(d,J=8.4Hz,2H)、7.57(d,
J=5.4Hz,1H)、8.03(s,1H)、8.08(d,J=5.4Hz,1H)、8.09(d,J
=8.4Hz,2H)、10.94(br-s,1H). MS(FAB) m/z 424(M+H)+.
【０９７６】実施例４５５ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-2
-イル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン・2塩酸塩の合
成
【化６５４】 実施例161-2と同様にして、trans-4-アセトキシ-2-(4-
ブロモフェニル)テトラヒドロピラン(1.31g)とビス(ト
リブチルチン)(2.4ml)から、無色油状のtrans-4-アセト
キシ-2-[4-(トリブチルスタニル)フェニル]テトラヒド
ロピラン(1.29g)を得た。これと7-(1-エチルピペラジン
-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.21g)を、
実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジ
ン-1-イル)-5-[4-(trans-4-アセトキシテトラヒドロピ
ラン-2-イル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンを含む反
応液を得た。反応液に酢酸エチルと2N塩酸を加え、不要
物を濾去した。水層を分離し、有機層を2N塩酸で抽出し
た。水層を合わせて酢酸エチルで2回洗浄した。8N水酸
化ナトリウム水溶液を加えてpH=10とし、酢酸エチルで2
回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣にメタノール(10ml)
を加えて溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加
えた。室温で1時間放置し、溶媒を減圧溜去し、水を加
え、酢酸エチルで3回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣
を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル／n-ヘキサン系)で精製して、無色非晶質の標題化合
物の遊離体(0.18g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
1.64(br-d,1H)、1.88-1.91(m,2H)、1.94-2.03(m,1H)、2.06
(br-s,1H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=5.0Hz,4H)、3.
85(t,J=5.0Hz,4H)、3.95(ddd,J=1.6,5.2,11.6Hz,1H)、4.0
9(br-dt,1H)、4.31(br-quintet,1H)、4.84-4.92(m,1H)、7.
32(d,J=5.4Hz,1H)、7.43(d,J=8.4Hz,2H)、7.54(d,J=5.4H
z,1H)、7.66(s,1H)、7.06(d,J=8.4Hz,2H).
【０９７７】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 融点； 146-148℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.2Hz,3
H)、1.54(br-d,1H)、1.68(br-t,1H)、1.74-1.84(m,2H)、1.1
7-1.24(m,4H)、3.54(br-t,2H)、3.65(br-d,2H)、3.81(br-
q,1H)、3.94(br-t,1H)、4.11(br-quintet,1H)、4.43(br-d,
2H)、4.77(br-d,1H)、7.41(d,J=8.4Hz,2H)、7.57(d,J=5.6H
z,1H)、8.03(s,1H)、8.08(d,J=5.6Hz,1H)、8.09(d,J=8.4H
z,2H)、10.71(br-s,1H). MS(FAB) m/z 424(M+H)+.
【０９７８】実施例４５６ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-(2,3-ジヒドロ-2-ヒドロキシメチル-2-メチル
ベンゾフラン-5-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン・2塩酸塩
の合成
【化６５５】 実施例161-2と同様にして、5-ブロモ-2-エトキシカルボ
ニル-2,3-ジヒドロ-2-メチルベンゾフラン(1.34g)とビ
ス(トリブチルチン)(2.6ml)から、無色油状の2-エトキ
シカルボニル-2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-(トリブチルス
タニル)ベンゾフラン(1.10g)を得た。これと7-(1-エチ
ルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン
(0.29g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エ
チルピペラジン-1-イル)-5-(2-エトキシカルボニル-2,3
-ジヒドロ-2-メチルベンゾフラン-5-イル)チエノ[2,3-
c]ピリジンを得た。得られた7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-(2-エトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-2-メチ
ルベンゾフラン-5-イル)チエノ[2,3-c]ピリジンをテト
ラヒドロフラン(10ml)に溶解した。この溶液を、水素化
アルミニウムリチウム(0.06g)のテトラヒドロフラン(1m
l)懸濁液中に、氷冷下で加え、さらに15分間攪拌した。
反応液に水(60ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(60ml)、
水(180ml)を順に加え、酢酸エチルで希釈後、沈澱を濾
去した。溶媒を減圧溜去し、残渣をNHシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製
てし、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.20g)を得
た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、
1.46(s,3H)、2.50(q,J=7.2Hz,2H)、2.61(br-s,1H)、2.67
(t,J=5.0Hz,4H)、2.96(d,J=15.6Hz,1H)、3.31(d,J=15.6H
z,1H)、3.64(d,J=11.6Hz,1H)、3.69(d,J=11.6Hz,1H)、3.82
(t,J=5.0Hz,4H)、6.80(d,J=8.4Hz,1H)、7.28(d,J=5.4Hz,1
H)、7.51(d,J=5.4Hz,1H)、7.55(s,1H)、7.84(dd,J=1.4,8.4
Hz,1H)、7.90(d,J=1.4Hz,1H).
【０９７９】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 138-140℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3
H)、1.38(s,3H)、2.91(d,J=15.8Hz,1H)、3.15-3.2(m,4H)、
3.30(d,J=15.8Hz,1H)、3.45(d,J=7.0Hz,1H)、3.49(d,J=7.
0Hz,1H)、3.55-3.65(m,4H)、4.39(br-d,2H)、6.79(d,J=8.6
Hz,1H)、7.52(d,J=5.6Hz,1H)、7.88(dd,J=1.6,8.6Hz,1H)、
7.91(s,1H)、7.95(br-s,1H)、8.05(d,J=5.6Hz,1H)、11.25
(br-s,1H). MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０９８０】実施例４５７ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニ
ル]チエノ[2,3-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６５６】 実施例161-2と同様にして、4-(シクロヘキシルアセトキ
シメチル)ブロモベンゼン(1.36g)とビス(トリブチルチ
ン)(2.1ml)から、無色油状の4-(シクロヘキシルアセト
キシメチル)-1-(トリブチルスタニル)ベンゼン(1.39g)
を得た。これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロ
モチエノ[2,3-c]ピリジン(0.20g)を、実施例300-4と同
様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4
-(シクロヘキシルアセトキシメチル)フェニル]チエノ
[2,3-c]ピリジンを含む反応液を得た。反応液に酢酸エ
チルと2N塩酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離
し、有機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エ
チルで2回洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加え
てpH=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去し
た。残渣にメタノール(10ml)を加えて溶解し、5N水酸化
ナトリウム水溶液(1ml)を加えた。室温で1時間放置し、
溶媒を減圧溜去し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出し
た。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製し
て、無色非晶質の標題化合物の遊離体(0.12g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.91-1.28(m,3H)、1.1
6(t,J=7.2Hz,3H)、1.45(br-d,1H)、1.45(br-d,1H)、1.61-
1.69(m,3H)、1.77(br-d,1H)、2.02(br-d,1H)、2.23(br-s,1
H)、2.50(q,J=7.2Hz,2H)、2.66(t,J=5.0Hz,4H)、3.83(t,J=
7.2Hz,4H)、4.41(d,J=7.2Hz,1H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.
37(d,J=8.4Hz,2H)、7.54(d,J=5.6Hz,1H)、7.64(s,1H)、8.0
5(d,J=8.4Hz,2H).
【０９８１】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 融点； 127.5-129℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 0.92-1.88(m,4H)、
1.32(t,J=7.2Hz,3H)、1.38(br-d,1H)、1.46-1.70(m,4H)、
1.85(br-d,1H)、3.15-3.24(m,4H)、3.57-3.66(m,5H)、4.30
(d,J=6.4Hz,1H)、4.43(br-d,2H)、7.38(d,J=8.4Hz,2H)、7.
57(d,J=5.6Hz,1H)、8.02(s,1H)、8.06-8.09(m,3H)、11.41
(br-s,1H). MS(FAB) m/z 436(M+H)+.
【０９８２】実施例４５８ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-[4-(シクロペンチルヒドロキシメチル)フェニ
ル]チエノ[2,3-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６５７】 実施例161-2と同様にして、(4-ブロモフェニル)シクロ
ペンチルケトン(1.57g)とビス(トリブチルチン)(3.1ml)
から、無色油状の(4-トリブチルスタニルフェニル)シク
ロペンチルケトン(1.21g)を得た。これと7-(1-エチルピ
ペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.2
2g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチル
ピペラジン-1-イル)-5-[4-(シクロペンチルカルボニル)
フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンを得た。得られた7-(4
-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(シクロペンタンカル
ボニル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンをテトラヒド
ロフラン(5ml)に溶解した。この溶液を、水素化アルミ
ニウムリチウム(0.06g)のテトラヒドロフラン(1ml)懸濁
液中に、氷冷下で加え、さらに10分間攪拌した。反応液
に水(60ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(60ml)、水(180
ml)を順に加え、酢酸エチルで希釈後、沈澱を濾去し
た。溶媒を減圧溜去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製し
て、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.14g)を得
た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、
1.14-1.70(m,7H)、1.88-1.95(m,1H)、2.20-2.31(m,1H)、2.
30(br-s,1H)、2.49(q,J=7.2Hz,2H)、2.66(t,J=5.0Hz,4H)、
3.83(t,J=5.0Hz,4H)、4.44(d,J=8.4Hz,1H)、7.32(d,J=5.2
Hz,1H)、7.41(d,J=8.4Hz,2H)、7.54(d,J=5.2Hz,1H)、7.64
(s,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,2H).
【０９８３】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化
合物を得た。 塩酸塩： 融点； 128-129℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.18-1.61(m,7H)、
1.31(t,J=7.2Hz,3H)、1.65-1.72(m,1H)、2.07-2.17(m,1
H)、3.16-3.24(m,4H)、3.55-3.66(m,4H)、4.34(d,J=7.6Hz,
1H)、4.43(br-d,2H)、7.42(d,J=8.4Hz,2H)、7.57(d,J=5.2H
z,1H)、8.02(s,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,2H)、8.07(d,J=5.2H
z,1H)、11.01(br-s,1H). MS(FAB) m/z 422(M+H)+.
【０９８４】実施例４５９ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン
・2塩酸塩の合成
【化６５８】 5-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-
c]ピリジン(0.35g)、4-メトキシフェニルホウ酸(0.24
g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)
(0.06g)、トルエン(30ml)および10％炭酸ナトリウム水
溶液(20ml)の混合物を窒素雰囲気下、100℃で1時間激し
く攪拌した。ここに4-メトキシフェニルホウ酸(0.16g)
を追加し、さらに2時間攪拌した。4-メトキシフェニル
ホウ酸(0.16g)を追加し、さらに6.5時間攪拌した。不溶
物を濾去し、有機層を分離した。2N塩酸で2回抽出し、8
N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10とし、酢酸エチ
ルで2回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサ
ン系)で精製して、淡黄色粘稠油状の標題化合物の遊離
体(0.34g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、
2.50(q,J=7.2Hz,2H)、2.67(t,J=5.0Hz,4H)、3.84(t,J=5.0
Hz,4H)、3.85(s,3H)、6.98(d,J=9.0Hz,2H)、7.30(d,J=5.2H
z,1H)、7.51(d,J=5.2Hz,1H)、7.59(s,1H)、8.04(d,J=9.0H
z,2H).
【０９８５】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 113-115℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.4Hz,3
H)、3.16-3.24(m,4H)、3.53(br-t,2H)、3.65(br-d,2H)、3.8
2(s,3H)、4.43(br-d,2H)、7.05(d,J=8.8Hz,2H)、7.54(d,J=
5.4Hz,1H)、7.97(s,1H)、8.06(d,J=5.4Hz,1H)、8.09(d,J=
8.8Hz,2H)、10.64(br-s,1H). MS(ESI) m/z 354(M+H)+.
【０９８６】実施例４６０ 4-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-6-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)メトキシフェニ
ル]チエノ[3,2-c]ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化６５９】 実施例259と同様にして、2-ブロモ-3-チオフェンカルボ
キシアルデヒド(5.19g)および1-(1,3-ジオキソラン-2-
イル)メトキシ-4-エチニルベンゼン(5.89g)から、黄色
粘稠油状の4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(1,3-
ジオキソラン-2-イル)メトキシフェニル]チエノ[3,2-c]
ピリジンの遊離体(1.60g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.69(br-t,4H)、3.70(br-t,4H)、3.9
6-4.02(m,2H)、4.04-4.12(m,2H)、4.10(d,J=4.0Hz,2H)、5.
33(t,J=4.0Hz,1H)、7.02(d,J=9.2Hz,2H)、7.31(d,J=5.6H
z,1H)、7.39(dd,J=0.8,5.6Hz,1H)、7.72(d,J=0.8Hz,1H)、
8.04(d,J=9.2Hz,2H).
【０９８７】得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩と
し、メタノール／エーテルから再結晶して、淡黄色粉末
状の標題化合物を得た。 シュウ酸塩： 融点； 188-189℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.24(t,J=7.2Hz,3
H)、3.08(br-q,2H)、3.28(br-s,4H)、3.76(br-s,4H)、3.86-
3.92(m,2H)、3.94-4.00(m,2H)、4.07(d,J=4.0Hz,2H)、5.23
(J=4.0Hz,1H)、7.06(d,J=9.2Hz,2H)、7.60(d,J=5.6Hz,1
H)、7.77(d,J=5.6Hz,1H)、8.10(d,J=9.2Hz,2H)、8.16(s,1
H). MS(ESI) m/z 416(M+H)+.
【０９８８】実施例４６１ 4-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-6-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ
[3,2-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６６０】 実施例280の方法で得た4-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.5
2g)を、実施例417と同様にして、淡黄色プリズム状の標
題化合物の遊離体(0.20g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.09(br-s,1H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(t,J=4.8Hz,4
H)、3.70(t,J=4.8Hz,4H)、4.00(br-t,2H)、4.15(t,J=4.4H
z,2H)、7.00(d,J=9.0Hz,2H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.39(d
d,J=0.8,5.6Hz,1H)、7.72(d,J=0.8Hz,1H)、8.05(d,J=9.0H
z,2H).
【０９８９】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、淡黄色粉末状の
標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 128-129℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3
H)、3.18-3.28(m,4H)、3.50(br-t,2H)、3.60(br-d,2H)、3.7
5(t,J=5.1Hz,2H)、4.05(t,J=5.1Hz,2H)、4.22(br-d,2H)、
7.05(d,J=8.8Hz,2H)、7.62(d,J=7.2Hz,1H)、7.79(d,J=5.6
Hz,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H)、8.18(s,1H)、10.76(br-s,1
H). MS(ESI) m/z 384(M+H)+.
【０９９０】実施例４６２ 4-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-6-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]チエノ
[3,2-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６６１】 実施例280の方法で得た4-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.4
0g)を、実施例417と同様にして、淡黄色粘稠油状の4-(4
-エチルピペラジン-1-イル)-6-{4-[2-(3-テトラヒドロ
ピラン-2-イル)オキシプロポキシ]フェニル}チエノ[3,2
-c]ピリジン(0.47g)を得た。得られた4-(4-エチルピペ
ラジン-1-イル)-6-{4-[2-(3-テトラヒドロピラン-2-イ
ル)オキシプロポキシ]フェニル}チエノ[3,2-c]ピリジン
(0.47g)にメタノール(5ml)と2N塩酸(2ml)を加えて室温
で攪拌した。溶媒を減圧溜去し、8N水酸化ナトリウム水
溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色粘稠油状
の標題化合物の遊離体(0.18g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、
2.04(tt,J=6.0,6.0Hz,2H)、2.48-2.53(br-s,1H)、2.51(q,
J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=4.9Hz,4H)、3.69(t,J=4.9Hz,4H)、
3.85(t,J=6.0Hz,2H)、4.15(t,J=6.0Hz,2H)、6.96(d,J=9.0
Hz,2H)、7.29(d,J=5.6Hz,1H)、7.36(dd,J=1.6,5.6Hz,1H)、
7.69(d,J=1.6Hz,1H)、8.01(d,J=9.0Hz,2H).
【０９９１】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、淡黄色粉末状の
標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 102-104℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3
H)、1.89(tt,J=6.2,6.2Hz,2H)、3.17-3.28(m,4H)、3.50(br
-t,2H)、3.57-3.61(m,2H)、3.58(t,J=6.2Hz,2H)、4.10(t,J
=6.2Hz,2H)、4.21(br-d,2H)、7.03(d,J=8.8Hz,2H)、7.61
(d,J=5.6Hz,1H)、7.78(d,J=5.6Hz,1H)、8.10(d,J=5.6Hz,1
H)、8.18(s,1H)、10.77(br-s,1H). MS(ESI) m/z 398(M+H)+.
【０９９２】実施例４６３ 4-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-6-[4-(2-ヒドロキシ-1-(R)-メチルエトキシ)フェ
ニル]チエノ[3,2-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６６２】 実施例280の方法で得た4-(4-エチルピペラジン-1-イル)
-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.3
1g)を、実施例464と同様にして、淡黄色プリズム状の標
題化合物の遊離体(0.16g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
1.32(d,J=6.4Hz,3H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.71(t,J=5.0
Hz,4H)、3.70(t,J=5.0Hz,4H)、3.75(dd,J=6.4,11.6Hz,1
H)、3.80(dd,J=3.6,11.6Hz,1H)、4.54-4.61(m,1H)、7.01
(d,J=8.8Hz,2H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.39(dd,J=0.8,5.
6Hz,1H)、7.72(d,J=0.8Hz,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2H).
【０９９３】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、淡黄色粉末状の
標題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 124-125℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.24(d,J=6.0Hz,3
H)、1.30(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.37(m,4H)、3.44-3.51(m,
3H)、3.56-3.61(m,3H)、4.22(br-d,2H)、4.48-4.54(m,1H)、
7.04(d,J=9.0Hz,2H)、7.62(d,J=5.6Hz,1H)、7.79(d,J=5.6
Hz,1H)、8.08(d,J=9.0Hz,2H)、8.17(s,1H)、10.56(br-s,1
H). MS(FAB) m/z 398(M+H)+.
【０９９４】実施例４６４ 4-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-6-[4-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)フェニル]チ
エノ[3,2-c]ピリジンの合成
【化６６３】 実施例281-3と同様にして、6-(4-ブロモフェニル)-4-(4
-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン(1.2
7g)とプロパルギルアルコール(0.92ml)を反応させ、ク
ロロホルム／n-ヘキサンから再結晶して、淡黄色針状晶
の標題化合物(0.41g)を得た。 遊離体： 融点； 149.5-150.5℃(分解)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、
2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(t,J=5.0Hz,4H)、3.71(t,J=5.0
Hz,4H)、4.53(s,2H)、7.37(d,J=5.6Hz,1H)、7.42(dd,J=0.
8,5.6Hz,1H)、7.52(d,J=8.4Hz,2H)、7.80(d,J=0.8Hz,1H)、
8.06(d,J=8.4Hz,2H). MS(ESI) m/z 378(M+H)+.
【０９９５】実施例４６５ 4-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-6-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]チエノ
[3,2-c]ピリジン・2塩酸塩の合成
【化６６４】 前実施例で得た4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-
(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)フェニル]チエノ[3,2-c]
ピリジン(0.30g)を、実施例291と同様に還元して、標題
化合物の遊離体(0.10g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.4Hz,3H)、
1.89-1.96(m,2H)、2.52(q,J=7.4Hz,2H)、2.69(t,J=4.8Hz,
4H)、2.76(t,J=7.6Hz,2H)、3.68-3.71(m,6H)、7.28(d,J=8.
6Hz,2H)、7.33(d,J=5.6Hz,1H)、7.40(dd,J=0.8,5.6Hz,1
H)、7.76(d,J=0.8Hz,1H)、8.02(d,J=8.6Hz,2H).
【０９９６】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、無色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 125.5-126.5℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.2Hz,3
H)、1.72-1.79(m,2H)、2.67(t,J=7.6Hz,2H)、3.18-3.29(m,
4H)、3.44(t,J=6.4Hz,2H)、3.48(br-t,2H)、3.61(br-d,2
H)、4.23(br-d,2H)、7.31(d,J=8.4Hz,2H)、7.64(d,J=5.6H
z,1H)、7.82(d,J=5.6Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,2H)、8.23
(s,1H)、10.51(br-s,1H). MS(ESI) m/z 382(M+H)+.
【０９９７】実施例４６６ 4-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-6-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチニル) フェ
ニル]チエノ[3,2-c]ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化６６５】 実施例281-3と同様にして、6-(4-ブロモフェニル)-4-(4
-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.5
0g)と2-メチル-3-ブチン-2-オール(0.16ml)を反応させ
て、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.28g)を得
た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
1.65(s,6H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(t,J=5.0Hz,4H)、
3.71(t,J=5.0Hz,4H)、7.37(d,J=5.4Hz,1H)、7.41(dd,J=0.
8,5.4Hz,1H)、7.49(d,J=8.2Hz,2H)、7.80(d,J=0.8Hz,1H)、
8.05(d,J=8.2Hz,2H).
【０９９８】得られた遊離体を常法によりシュウ塩と
し、エタノール／エーテルから再沈澱して、無色粉末状
の標題化合物を得た。 シュウ酸塩： 融点； 124.5-125.5℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.24(t,J=7.2Hz,3
H)、1.49(s,6H)、3.08(br-q,2H)、3.29(br-t,4H)、3.78(br-
t,4H)、7.49(d,J=8.4Hz,2H)、7.64(d,J=5.4Hz,1H)、7.85
(d,J=5.4Hz,1H)、8.17(d,J=8.4Hz,2H)、8.29(s,1H). MS(ESI) m/z 406(M+H)+.
【０９９９】実施例４６７ 7-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-5-(4-メトキシフェニル)フロ[2,3-c]ピリジン・2
塩酸塩の合成
【化６６６】 5-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]
ピリジン(0.34g)、4-メトキシフェニルホウ酸(0.25g)、
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.06
g)、トルエン(30ml)および10％炭酸ナトリウム水溶液(2
0ml)の混合物を窒素雰囲気下、1時間100℃で激しく攪拌
した。ここで4-メトキシフェニルホウ酸(0.17g)を追加
し、さらに一晩攪拌した。不溶物を濾去し、有機層を分
離した。2N塩酸で2回抽出し、8N水酸化ナトリウム水溶
液を加えてpH=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、淡黄色
粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.31g)を得た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.50(q,J=7.2Hz,2H)、2.65(t,J=5.0Hz,4H)、3.86(s,3H)、
3.99(t,J=5.0Hz,4H)、6.73(d,J=2.2Hz,1H)、6.97(d,J=9.0
Hz,2H)、7.32(s,1H)、7.61(d,J=2.2Hz,1H)、7.97(d,J=9.0H
z,2H).
【１０００】得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、
エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標
題化合物を得た。 塩酸塩： 融点； 127-128℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.29(t,J=7.2Hz,3
H)、3.10-3.20(m,4H)、3.55(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、3.8
1(s,3H)、4.75(br-d,2H)、7.01(d,J=9.0Hz,2H)、7.02(d,J=
1.8Hz,1H)、7.63(s,1H)、8.01(d,J=9.0Hz,2H)、8.14(d,J=
1.8Hz,1H)、10.84(br-s,1H). MS(ESI) m/z 338(M+H)+.
【１００１】実施例４６８ 4-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-6-(4-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン・
シュウ酸塩の合成
【化６６７】 実施例259と同様にして、2-ブロモ-3-フランカルボキシ
アルデヒド(5.79g)および4-エチニルアニソール(8.74g)
から、褐色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.29g)を得
た。 遊離体：1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、
2.50(q,J=7.2Hz,2H)、2.65(t,J=5.0Hz,4H)、3.86(t,J=5.0
Hz,4H)、3.86(s,3H)、6.81(dd,J=0.8,2.4Hz,1H)、6.97(d,J
=9.0Hz,2H)、7.31(d,J=0.8Hz,1H)、7.51(d,J=2.4Hz,1H)、
8.01(d,J=9.0Hz,2H).
【１００２】得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩と
し、メタノール／エーテルから再沈澱して、淡黄色粉末
状の標題化合物を得た。 1/2シュウ酸塩： 融点； 170-172℃(分解)1 H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.21(t,J=7.2Hz,3
H)、2.96(br-q,2H)、3.13(br-s,4H)、3.81(s,3H)、3.92(br-
s,4H)、7.02(d,J=8.8Hz,2H)、7.22(d,J=2.0Hz,1H)、7.64
(s,1H)、7.98(d,J=2.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.8Hz,2H). MS(FAB) m/z 338(M+H)+.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/50 31/50 31/505 31/505 31/535 31/535 31/54 31/54 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２１１ ２１３ ２１３ ２３１ ２３１ ２３３ ２３３ ２３９ ２３９ ２４３ ２４３ 401/06 ２１３ 401/06 ２１３ ２３７ ２３７ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ 401/10 ２１１ 401/10 ２１１ 401/12 ２０７ 401/12 ２０７ ２１３ ２１３ ２３３ ２３３ 401/14 ２１１ 401/14 ２１１ 405/04 ２１７ 405/04 ２１７ 405/14 ２１３ 405/14 ２１３ 409/04 ２１７ 409/04 ２１７ 409/14 ２１７ 409/14 ２１７ 413/10 ２１７ 413/10 ２１７ 413/14 ２１３ 413/14 ２１３ 417/04 ２１７ 417/04 ２１７ 471/04 １１３ 471/04 １１３ 491/048 491/048 491/10 491/10 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ (72)発明者 北澤 則孝 茨城県取手市取手 １−12−21−105 (72)発明者 高橋 恵子 茨城県牛久市南 ３−19−１ ガーデンハ ウスＫ−Ｎ１ (72)発明者 山本 昇 つくば市吾妻 ４−15−３ ベルエール高 野103 (72)発明者 鈴木 裕一 つくば市春日 ４−19−13 エーザイ （株）紫山寮304 (72)発明者 松永 学 茨城県つくば市桜 ２−36−６ (72)発明者 窪田 篤彦 茨城県土浦市永国 1130−９ Ｆターム(参考） 4C034 AL03 4C063 AA01 AA03 BB01 BB03 CC15 CC25 CC28 CC29 CC62 CC82 CC92 DD12 DD15 DD62 DD78 EE01 4C065 AA05 BB09 CC01 DD02 EE02 HH04 JJ08 KK01 LL01 PP03 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 DD13 DD14 DD17 EE13 FF06 GG03 HH16 JJ01 JJ08 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC30 GA02 GA04 GA07 GA08 MA04 NA14 ZA20 ZA94 ZC14

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式で表される縮合ピリジン誘導
    体(I)、その薬理学的に許容される塩またはいずれかの
    水和物。 【化１】 ［式中、環Ａはベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環
    またはフラン環を意味する。R1は、水素原子、ハロゲン
    原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味す
    る。R2は、4-モルホリニル基、1-イミダゾリル基、1-低
    級アルキルホモピペラジン-4-イル基または下記一般式
    で表される基から選ばれたいずれかの基を意味する。 【化２】 （式中、Tは窒素原子またはメチン基を意味する。R
    3は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
    低級アルコキシ基を意味する。R4は、水素原子、低級ア
    ルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン化低級
    アルキル基。低級シクロアルキル基、アリール基、アラ
    ルキル基、1-ピペリジル基、アルケニル基、シアノ低級
    アルキル基、カルバモイル低級アルキル基、低級アシル
    基、芳香族アシル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
    リールオキシカルボニル基またはアラルキルオキシカル
    ボニル基を意味する。R5,R6は、同一または相異なって
    水素原子、低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノアル
    キル基、置換されていてもよいヘテロアリール低級アル
    キル基を意味する。） nは、0または1〜6の整数を意味する。Bは、置換されて
    いてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロア
    リール基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、
    アリール(ヒドロキシ)アルキル基、芳香族アシルアミノ
    基、アリールスルホニルアミノ基、低級アルコキシアリ
    ールスルホニルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシス
    チリル基、低級アルコキシアリールオキシ基、4-フェニ
    ルピペリジン-1-イル基、4-ピリジルピペリジン-1-イル
    基、置換されていてもよいアリールアルケニル基、置換
    されていてもよいアリールアルキニル基、置換されてい
    てもよいヘテロアリールアルケニル基、置換されていて
    もよいヘテロアリールアルキニル基、芳香族アシルアル
    キニル基、窒素原子が置換されていてもよいアミノ低級
    アルキル基、置換されていてもよいアリールアミノ基、
    置換されていてもよいアラルキルアミノ基または下記一
    般式で表される基から選ばれたいずれかの基を意味す
    る。 【化３】 （式中、z は0または1を意味する。Qは窒素原子または
    メチン基を意味する。R7,R8,R9は、同一または相異なっ
    て水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、
    低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ
    基、低級チオアルコキシ基、ヒドロキシ低級チオアルコ
    キシ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテ
    ロアリール(ヒドロキシ)アルキル基、ハロゲン化低級ア
    ルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ジヒドロキシ低
    級アルキル基、ハロゲン化(ヒドロキシ)低級アルキル
    基、ヒドロキシアルケニル基、ヒドロキシアルキニル
    基、ヒドロキシ低級シクロアルケニル基、低級アルコキ
    シ(ヒドロキシ)アルキル基、低級アルコキシ(ヒドロキ
    シ)アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級ア
    ルコキシアルコキシ基、低級チオアルコキシアルコキシ
    基、低級アルキルスルホニルアルコキシ基、ヒドロキシ
    低級アルコキシ基、ジヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒ
    ドロキシ低級アルキルアルコキシ基、ヒドロキシイミノ
    低級アルキル基、低級シクロアルキル(ヒドロキシ)アル
    キル基、アラルキル基、ヒドロキシアラルキル基、シア
    ノ基、シアノ低級アルキル基、アミド基、N-低級アルキ
    ルアミド基、N-低級シクロアルキルアミド基、N,N-ジ低
    級アルキルアミド基、N-ヒドロキシ低級アルキルアミド
    基、N-ヒドロキシ低級アルキル-N-低級アルキルアミド
    基、N-アリールアミド基、サイクリックアミノカルボニ
    ル基、カルバモイル基、N-低級アルキルカルバモイル
    基、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル基、アミノスルホ
    ニル基、サイクリックアミノスルホニル基、N-低級アル
    キルアミノスルホニル基、N-低級シクロアルキルアミノ
    スルホニル基、N,N-ジ低級アルキルアミノスルホニル
    基、N-ヒドロキシ低級アルキルアミノスルホニル基、N-
    低級アルコキシアルキルアミノスルホニル基、N-ハロゲ
    ン化低級アルキルスルホニル基、ピロリジニルスルホニ
    ル基、低級アルキルスルホニルアミノアルキル基、N-低
    級アルキルアミノスルホニルアルキル基、N,N-ジ低級ア
    ルキルアミノスルホニルアルキル基、低級アシル基、低
    級アシルアルキル基、低級シクロアルキル(ヒドロキシ)
    メチル基、テトラヒドロピラニル基、ヒドロキシテトラ
    ヒドロピラニル基、ヒドロキシ低級アルキルテトラヒド
    ロピラニル基、低級アシルアミノアルキル基、(チアゾ
    ール-2-イル)ヒドロキシメチル基、ジ(チアゾール-2-イ
    ル)ヒドロキシメチル基、低級アルキルスルホニル基、
    低級アルコキシアルキルスルホニル基、ヒドロキシ低級
    アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアルキ
    ル基、N-低級アルキルアミドアルキル基、アリール基、
    アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール低級
    アルキル基、ヘテロアリール低級アルコキシ基、ヘテロ
    アリールスルホニル基、4-モルホリニルスルホニル基、
    4-オキシチオモルホリニルスルホニル基、4-ジオキシチ
    オモルホリニルスルホニル基、4-モルホリニルスルホニ
    ル基、ヒドロキシ低級シクロアルキル基、ヒドロキシ低
    級シクロアルキルオキシ基、ヒドロキシシクロアルケニ
    ル基、ハロゲン化ヒドロキシ低級アルキル基、4-ヒドロ
    キシピペリジル基、4-低級アルコキシピペリジル基、
    ω,ω-低級アルキレンジオキシアルキル基、ω,ω-低級
    アルキレンジオキシアルコキシ基、低級シクロアルキル
    ヒドロキシメチル基、アリールオキシ基、アリールアミ
    ノスルホニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ
    低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ
    基、低級アシルアミノ基、ヒドロキシ低級アシルアミノ
    基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ピリジル低級ア
    ルコキシ基、低級アルキルピリジルアルコキシ基、低級
    アルコキシヒドロキシアルコキシ基、低級チオアルコキ
    シアルコキシ基、低級アルキルスルホニルアルコキシ
    基、N-低級アルキルカルバモイル基、N,N-ジ低級アルキ
    ルカルバモイル基、N-ヒドロキシ低級アルキルカルバモ
    イル基、N-ヒドロキシ低級アルキル-N-低級アルキルカ
    ルバモイル基、ハロゲン化低級アルコキシ基、シアノ低
    級アルコキシ基、ヒドロキシ低級シクロアルコキシ基、
    トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミ
    ノ低級アルコキシ基、N-低級アルキルアミノアルコキシ
    基、N,N-ジ低級アルキルアミノアルコキシ基、低級アシ
    ルアルコキシ基、低級アシルアミノアルコキシ基、(1,3
    -ジオキソラニル)低級アルキル基、(1,3-ジオキソラニ
    ル)低級アルコキシ基、アミド低級アルコキシ基、4-(ヒ
    ドロキシアルキル)テトラヒドロピラン-4-イル基、2,3-
    ジヒドロベンゾフラニル基、2-ヒドロキシ-2-アルキル-
    2,3-ジヒドロベンゾフラニル基、インダノニル基、ヒド
    ロキシインダニル基、イミダゾリル低級アルコキシ基、
    スクシイミド基または2-オキサゾリドン-3-イル基を意
    味する。さらにR7は水素原子でありR8とR9でシクロペン
    タノン環、ヒドロキシシクロペンタン環、ヒドロキシア
    ルキルシクロペンタン環、シクロヘキサノン環、ヒドロ
    キシシクロヘキサン環、ヒドロキシアルキルシクロヘキ
    サン環、2-ヒドロキシメチル-2-メチルシクロペンタノ
    ン環、1,2-エチレンジオキシ環またはメチレンジオキシ
    環を形成してもよい。mまたはpは、それぞれ0または1〜
    6の整数を意味する。R10,R12,R13,R14,R15,R16,R17,
    R18,R19,R20,R21,R22,R23,R25,R27,R29は、それぞれ水
    素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒ
    ドロキシ低級アルコキシ基またはテトラヒドロピラニル
    基を意味する。R11は、水素原子、ハロゲン原子、水酸
    基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味す
    る。R24は、水素原子または低級アルキル基を意味す
    る。R26は、水素原子またはヒドロキシ低級アルキル基
    を意味する。R28は、水素原子または低級アルキル基を
    意味する。R30は、水素原子、低級アルキル基、低級ア
    ルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基またはヒドロキ
    シ低級アルコキシ基を意味する。Wは、硫黄原子または
    酸素原子を意味する。各式中、下記一般式で表される結
    合 【化４】 は、単結合または二重結合を、下記一般式で表される結
    合 【化５】 は、トランス結合またはシス結合を意味する。）］
  2. 【請求項２】 下記一般式で表される縮合ピリジン誘導
    体(II)、その薬理学的に許容される塩またはいずれかの
    水和物。 【化６】 ［式中、環Ａはベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環
    またはフラン環を意味する。R1は、水素原子、ハロゲン
    原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味す
    る。R2は、4-モルホリニル基、1-イミダゾリル基、1-低
    級アルキルホモピペラジン-4-イル基または下記一般式
    で表される基から選ばれたいずれかの基を意味する。 【化７】 （式中、Tは窒素原子またはメチン基を意味する。R
    4は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
    キル基、ハロゲン化低級アルキル基。低級シクロアルキ
    ル基、アリール基、アラルキル基、1-ピペリジル基、ア
    ルケニル基、シアノ低級アルキル基、カルバモイル低級
    アルキル基、低級アシル基、芳香族アシル基、低級アル
    コキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基また
    はアラルキルオキシカルボニル基を意味する。R5,R
    6は、同一または相異なって水素原子、低級アルキル
    基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、置換されていて
    もよいヘテロアリール低級アルキル基を意味する。） nは、0または1〜6の整数を意味する。Bは、置換されて
    いてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロア
    リール基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、
    アリール(ヒドロキシ)アルキル基、芳香族アシルアミノ
    基、アリールスルホニルアミノ基、低級アルコキシアリ
    ールスルホニルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシス
    チリル基、低級アルコキシアリールオキシ基、4-フェニ
    ルピペリジン-1-イル基、4-ピリジルピペリジン-1-イル
    基、置換されていてもよいアリールアルケニル基、置換
    されていてもよいアリールアルキニル基、置換されてい
    てもよいヘテロアリールアルケニル基、置換されていて
    もよいヘテロアリールアルキニル基、芳香族アシルアル
    キニル基、窒素原子が置換されていてもよいアミノ低級
    アルキル基、置換されていてもよいアリールアミノ基、
    置換されていてもよいアラルキルアミノ基または下記一
    般式で表される基から選ばれたいずれかの基を意味す
    る。 【化８】 （式中、z は0または1を意味する。Qは窒素原子または
    メチン基を意味する。R7,R8,R9は、同一または相異なっ
    て水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、
    低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ
    基、低級チオアルコキシ基、ヒドロキシ低級チオアルコ
    キシ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテ
    ロアリール(ヒドロキシ)アルキル基、ハロゲン化低級ア
    ルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ジヒドロキシ低
    級アルキル基、ハロゲン化(ヒドロキシ)低級アルキル
    基、ヒドロキシアルケニル基、ヒドロキシアルキニル
    基、ヒドロキシ低級シクロアルケニル基、低級アルコキ
    シ(ヒドロキシ)アルキル基、低級アルコキシ(ヒドロキ
    シ)アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級ア
    ルコキシアルコキシ基、低級チオアルコキシアルコキシ
    基、低級アルキルスルホニルアルコキシ基、ヒドロキシ
    低級アルコキシ基、ジヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒ
    ドロキシ低級アルキルアルコキシ基、ヒドロキシイミノ
    低級アルキル基、低級シクロアルキル(ヒドロキシ)アル
    キル基、アラルキル基、ヒドロキシアラルキル基、シア
    ノ基、シアノ低級アルキル基、アミド基、N-低級アルキ
    ルアミド基、N-低級シクロアルキルアミド基、N,N-ジ低
    級アルキルアミド基、N-ヒドロキシ低級アルキルアミド
    基、N-ヒドロキシ低級アルキル-N-低級アルキルアミド
    基、N-アリールアミド基、サイクリックアミノカルボニ
    ル基、カルバモイル基、N-低級アルキルカルバモイル
    基、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル基、アミノスルホ
    ニル基、サイクリックアミノスルホニル基、N-低級アル
    キルアミノスルホニル基、N-低級シクロアルキルアミノ
    スルホニル基、N,N-ジ低級アルキルアミノスルホニル
    基、N-ヒドロキシ低級アルキルアミノスルホニル基、N-
    低級アルコキシアルキルアミノスルホニル基、N-ハロゲ
    ン化低級アルキルスルホニル基、ピロリジニルスルホニ
    ル基、低級アルキルスルホニルアミノアルキル基、N-低
    級アルキルアミノスルホニルアルキル基、N,N-ジ低級ア
    ルキルアミノスルホニルアルキル基、低級アシル基、低
    級アシルアルキル基、低級シクロアルキル(ヒドロキシ)
    メチル基、テトラヒドロピラニル基、ヒドロキシテトラ
    ヒドロピラニル基、ヒドロキシ低級アルキルテトラヒド
    ロピラニル基、低級アシルアミノアルキル基、(チアゾ
    ール-2-イル)ヒドロキシメチル基、ジ(チアゾール-2-イ
    ル)ヒドロキシメチル基、低級アルキルスルホニル基、
    低級アルコキシアルキルスルホニル基、ヒドロキシ低級
    アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアルキ
    ル基、N-低級アルキルアミドアルキル基、アリール基、
    アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール低級
    アルキル基、ヘテロアリール低級アルコキシ基、ヘテロ
    アリールスルホニル基、4-モルホリニルスルホニル基、
    4-オキシチオモルホリニルスルホニル基、4-ジオキシチ
    オモルホリニルスルホニル基、4-モルホリニルスルホニ
    ル基、ヒドロキシ低級シクロアルキル基、ヒドロキシ低
    級シクロアルキルオキシ基、ヒドロキシシクロアルケニ
    ル基、ハロゲン化ヒドロキシ低級アルキル基、4-ヒドロ
    キシピペリジル基、4-低級アルコキシピペリジル基、
    ω,ω-低級アルキレンジオキシアルキル基、ω,ω-低級
    アルキレンジオキシアルコキシ基、低級シクロアルキル
    ヒドロキシメチル基、アリールオキシ基、アリールアミ
    ノスルホニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ
    低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ
    基、低級アシルアミノ基、ヒドロキシ低級アシルアミノ
    基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ピリジル低級ア
    ルコキシ基、低級アルキルピリジルアルコキシ基、低級
    アルコキシヒドロキシアルコキシ基、低級チオアルコキ
    シアルコキシ基、低級アルキルスルホニルアルコキシ
    基、N-低級アルキルカルバモイル基、N,N-ジ低級アルキ
    ルカルバモイル基、N-ヒドロキシ低級アルキルカルバモ
    イル基、N-ヒドロキシ低級アルキル-N-低級アルキルカ
    ルバモイル基、ハロゲン化低級アルコキシ基、シアノ低
    級アルコキシ基、ヒドロキシ低級シクロアルコキシ基、
    トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミ
    ノ低級アルコキシ基、N-低級アルキルアミノアルコキシ
    基、N,N-ジ低級アルキルアミノアルコキシ基、低級アシ
    ルアルコキシ基、低級アシルアミノアルコキシ基、(1,3
    -ジオキソラニル)低級アルキル基、(1,3-ジオキソラニ
    ル)低級アルコキシ基、アミド低級アルコキシ基、4-(ヒ
    ドロキシアルキル)テトラヒドロピラン-4-イル基、2,3-
    ジヒドロベンゾフラニル基、2-ヒドロキシ-2-アルキル-
    2,3-ジヒドロベンゾフラニル基、インダノニル基、ヒド
    ロキシインダニル基、イミダゾリル低級アルコキシ基、
    スクシイミド基または2-オキサゾリドン-3-イル基を意
    味する。さらにR7は水素原子でありR8とR9でシクロペン
    タノン環、ヒドロキシシクロペンタン環、ヒドロキシア
    ルキルシクロペンタン環、シクロヘキサノン環、ヒドロ
    キシシクロヘキサン環、ヒドロキシアルキルシクロヘキ
    サン環、2-ヒドロキシメチル-2-メチルシクロペンタノ
    ン環、1,2-エチレンジオキシ環またはメチレンジオキシ
    環を形成してもよい。mまたはpは、それぞれ0または1〜
    6の整数を意味する。R10,R12,R13,R14,R15,R16,R17,
    R18,R19,R20,R21,R22,R23,R25,R27,R29は、それぞれ水
    素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒ
    ドロキシ低級アルコキシ基またはテトラヒドロピラニル
    基を意味する。R11は、水素原子、ハロゲン原子、水酸
    基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味す
    る。R24は、水素原子または低級アルキル基を意味す
    る。R26は、水素原子またはヒドロキシ低級アルキル基
    を意味する。R28は、水素原子または低級アルキル基を
    意味する。R30は、水素原子、低級アルキル基、低級ア
    ルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基またはヒドロキ
    シ低級アルコキシ基を意味する。Wは、硫黄原子または
    酸素原子を意味する。各式中、下記一般式で表される結
    合 【化９】 は、単結合または二重結合を、下記一般式で表される結
    合 【化１０】 は、トランス結合またはシス結合を意味する。）］
  3. 【請求項３】 縮合ピリジン誘導体が、下記一般式で表
    される化合物群から選ばれた１種、その薬理学的に許容
    される塩またはいずれかの水和物である請求項１または
    ２記載の縮合ピリジン誘導体。 【化１１】 （式中、R31は前記R1と、R32は前記R2と、R33は前記B
    と、それぞれ同様の意味を有する。）
  4. 【請求項４】 縮合ピリジン誘導体が、下記一般式で表
    される化合物、その薬理学的に許容される塩またはいず
    れかの水和物である請求項１ないし３記載の縮合ピリジ
    ン誘導体。 【化１２】 （式中、R31は前記R1と、R32は前記R2と、R33は前記B
    と、それぞれ同様の意味を有する。）
  5. 【請求項５】 縮合ピリジン誘導体が、下記一般式で表
    される化合物群から選ばれた１種、その薬理学的に許容
    される塩またはいずれかの水和物である請求項１ないし
    ３記載の縮合ピリジン誘導体。 【化１３】 （式中、R31は前記R1と、R32は前記R2と、R33は前記B
    と、それぞれ同様の意味を有する。）
  6. 【請求項６】 縮合ピリジン誘導体が、下記一般式で表
    される化合物群から選ばれた１種、その薬理学的に許容
    される塩またはいずれかの水和物である請求項１ないし
    ３記載の縮合ピリジン誘導体。 【化１４】 （式中、R31は前記R1と、R32は前記R2と、R33は前記B
    と、それぞれ同様の意味を有する。）
  7. 【請求項７】 縮合ピリジン誘導体が、下記一般式で表
    される化合物群から選ばれた１種、その薬理学的に許容
    される塩またはいずれかの水和物である請求項１ないし
    ３記載の縮合ピリジン誘導体。 【化１５】 （式中、R31は前記R1と、R32は前記R2と、R33は前記B
    と、それぞれ同様の意味を有する。）
  8. 【請求項８】 縮合ピリジン誘導体が、下記化合物群か
    ら選ばれた１種、その薬理学的に許容される塩またはい
    ずれかの水和物である請求項１ないし３記載の縮合ピリ
    ジン誘導体。 (1) 3-(4-ベンジルオキシブチル)-1-(4-エチルピペラジ
    ン-1-イル)イソキノリン (2) 1-(1-メチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシフ
    ェニル)イソキノリン (3) 1-(1-メチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(2-ヒドロキ
    シエトキシ)フェニル]イソキノリン (4) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-トリフルオ
    ロメチルフェニル)イソキノリン (5) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-フルオロ
    プロピル)フェニル]イソキノリン (6) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシ
    フェニル)イソキノリン (7) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ
    フェニル)イソキノリン (8) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-メトキシフ
    ェニル)イソキノリン (9) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-メトキシフ
    ェニル)イソキノリン (10) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシフ
    ェニル)イソキノリン (11) 3-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラ
    ジン-1-イル)イソキノリン (12) 3-(2,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラ
    ジン-1-イル)イソキノリン (13) 3-(2,5-ジメトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラ
    ジン-1-イル)イソキノリン (14) 3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラ
    ジン-1-イル)イソキノリン (15) 3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラ
    ジン-1-イル)イソキノリン (16) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2,4,5-トリメ
    トキシフェニル)イソキノリン (17) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ
    メチルフェニル)イソキノリン (18) 3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1-(4-エ
    チルピペラジン-1-イル)イソキノリン (19) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロ
    キシプロピル)フェニル]イソキノリン (20) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
    キシプロピル)フェニル]イソキノリン (21) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロ
    キシブチル)フェニル]イソキノリン (22) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
    キシブチル)フェニル]イソキノリン (23) 3-[4-(4-ヒドロキシブチル)フェニル]-1-(4-エチ
    ルピペラジン-1-イル)イソキノリン (24) 3-[4-(1,3-ジヒドロキシプロピル)フェニル]-1-(4
    -エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (25) 3-[4-(1,3-ジヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニ
    ル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (26) 3-[4-(3-ヒドロキシ-1-メトキシブチル)フェニル]
    -1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (27) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
    キシ-1-フルオロプロピル)フェニル]イソキノリン (28) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-ヒドロ
    キシメチル-3-フルオロ)フェニル]イソキノリン (29) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-フルオロ-4
    -(1-ヒドロキシプロピル)フェニル]イソキノリン (30) 3-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]
    -1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (31) 3-[3-カルボキシアミド-4-(3-ヒドロキシプロピ
    ル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
    リン (32) 3-[3-シアノ-4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]
    -1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (33) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
    キシプロピル)-3-メトキシフェニル]イソキノリン (34) 3-[3-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メトキシフェニ
    ル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (35) 3-[3-(4-ヒドロキシブチル)-4-メトキシフェニル]
    -1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (36) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)フェニル]イソキノリン (37) 3-[3,4-ジ(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1-(4
    -エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (38) 3-[3,5-ジ(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1-(4
    -エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (39) 3-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]
    -1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (40) 3-[3-メチル-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]
    -1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (41) 3-[3-イソプロピル-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フ
    ェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (42) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メトキ
    シエトキシ)フェニル]イソキノリン (43) 3-[3,4-ジ(2-メトキシエトキシ)フェニル]-1-(4-
    エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (44) 3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチルフェニル]-1-
    (4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (45) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-フルオ
    ロエトキシ)フェニル]イソキノリン (46) 3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-1-(4-エチル
    ピペラジン-1-イル)イソキノリン (47) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-アセトニル
    オキシフェニル)イソキノリン (48) 3-[4-(3-アミノプロポキシ)フェニル]-1-(4-エチ
    ルピペラジン-1-イル)イソキノリン (49) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(2-ジメチ
    ルアミノエトキシ)フェニル]イソキノリン (50) 3-[4-(3-アセトアミドプロポキシ)フェニル]-1-(4
    -エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (51) 3-(4-シアノメトキシフェニル)-1-(4-エチルピペ
    ラジン-1-イル)イソキノリン (52) 3-[4-(2-シアノエトキシ)フェニル]-1-(4-エチル
    ピペラジン-1-イル)イソキノリン (53) 3-[4-(3-シアノプロポキシ)フェニル]-1-(4-エチ
    ルピペラジン-1-イル)イソキノリン (54) 3-[4-(3-メチルチオプロポキシ)フェニル]-1-(4-
    エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (55) 3-[4-(3-メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]-
    1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (56) 3-{4-[2-(1-イミダゾニル)エトキシ]フェニル}-1-
    (4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (57) 3-{4-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]フェニル}-1-(4
    -エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (58) 3-{4-[2-(2-メチルピリジン-5-イル)エトキシ]フ
    ェニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (59) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(N-エチル
    カルバミル)フェニル]イソキノリン (60) (Z)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロ
    キシイミノメチルフェニル)イソキノリン (61) (E)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロ
    キシイミノメチルフェニル)イソキノリン (62) 3-(4-シアノフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-
    イル)イソキノリン (63) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-N-プロピル
    アミノカルボニルフェニル)イソキノリン (64) 3-[4-(4-ヒドロキシ-1-シクロヘキセン-1-イル)フ
    ェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (65) 3-(4-アミノフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-
    イル)イソキノリン (66) 3-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-1-(4-エチ
    ルピペラジン-1-イル)イソキノリン (67) 3-[4-(2-ヒドロキシエチル)アミノフェニル]-1-(4
    -エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (68) 3-(4-アセタミドフェニル)-1-(4-エチルピペラジ
    ン-1-イル)イソキノリン (69) 3-(4-エチルカルボニルアミノフェニル)-1-(4-エ
    チルピペラジン-1-イル)イソキノリン (70) 3-(4-プロピルカルボニルアミノフェニル)-1-(4-
    エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (71) 3-(4-エチルスルホニルアミノフェニル)-1-(4-エ
    チルピペラジン-1-イル)イソキノリン (72) 3-(4-プロピルスルホニルアミノフェニル)-1-(4-
    エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (73) 3-(4-ブチルスルホニルアミノフェニル)-1-(4-エ
    チルピペラジン-1-イル)イソキノリン (74) 3-(4-スルホニルアミドフェニル)-1-(4-エチルピ
    ペラジン-1-イル)イソキノリン (75) 3-[(4-モルホリニル)スルホニルフェニル]-1-(4-
    エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (76) 3-[(4-チオモルホリニル)スルホニルフェニル]-1-
    (4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (77) 3-[(1,1-ジオキシチオモルホリニル)スルホニルフ
    ェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (78) 3-(4-エチルスルホニルアミノメチルフェニル)-1-
    (4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (79) 3-(4-エチルスルホニルアミノエチルフェニル)-1-
    (4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (80) 3-(4-エチルアミノスルホニルメチルフェニル)-1-
    (4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (81) 3-(4-プロピルアミノスルホニルメチルフェニル)-
    1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (82) 3-[4-(N,N-ジエチルアミノ)スルホニルメチルフェ
    ニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (83) 3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)フェニル]-1-
    (4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (84) 3-[4-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]
    -1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (85) 3-(4-エチルカルボニルアミノメチルフェニル)-1-
    (4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (86) 3-(4-プロピルカルボニルアミノメチルフェニル)-
    1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (87) 3-(4-エチルアミノカルボニルメチルフェニル)-1-
    (4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (88) 3-(4-プロピルアミノカルボニルメチルフェニル)-
    1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (89) 3-(4-ブチルアミノカルボニルメチルフェニル)-1-
    (4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (90) 3-(4-メチルスルホニルメチルフェニル)-1-(4-エ
    チルピペラジン-1-イル)イソキノリン (91) 3-(3-クロロ-4-エチルスルホニルアミノメチルフ
    ェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (92) 3-(3-クロロ-4-プロピルスルホニルアミノメチル
    フェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
    ン (93) 3-(4-モルホリニルメチルフェニル)-1-(4-エチル
    ピペラジン-1-イル)イソキノリン (94) 3-(4-チオモルホリニルメチルフェニル)-1-(4-エ
    チルピペラジン-1-イル)イソキノリン (95) 3-[4-(3-オキサゾリジノン)フェニル]-1-(4-エチ
    ルピペラジン-1-イル)イソキノリン (96) 3-[4-(4,4-エチレンジオキシピペリジン-1-イル)
    フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
    ン (97) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-ヒドロ
    キシピペリジン-1-イル)フェニル]イソキノリン (98) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-メトキ
    シピペリジン-1-イル)フェニル]イソキノリン (99) 3-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-
    イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (100) 3-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル]-
    1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (101) 3-(2-メトキシベンジル)-1-(4-エチルピペラジン
    -1-イル)イソキノリン (102) 3-[α-メチル-(4-メトキシベンジル)]-1-(4-エチ
    ルピペラジン-1-イル)イソキノリン (103) 3-[α-ヒドロキシ-(2-メトキシベンジル)]-1-(4-
    エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (104) 3-[α-ヒドロキシ-(4-メトキシベンジル)]-1-(4-
    エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (105) 3-[α-メチル-α-ヒドロキシ-(4-メトキシベンジ
    ル)]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (106) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシ
    フェネチル)イソキノリン (107) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)フェネチル]イソキノリン (108) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[3-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)フェネチル]イソキノリン (109) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)フェネチル]イソキノリン (110) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-{3-[2-(2-ヒ
    ドロキシエトキシ)フェニル]プロピル}イソキノリン (111) 3-(2-メトキシフェニルカルボニル)-1-(4-エチル
    ピペラジン-1-イル)イソキノリン (112) 3-(4-メトキシフェニルカルボニル)-1-(4-エチル
    ピペラジン-1-イル)イソキノリン (113) 3-(4-メトキシインダン-1-イル)-1-(4-エチルピ
    ペラジン-1-イル)イソキノリン (114) 3-(6-メトキシインダン-1-イル)-1-(4-エチルピ
    ペラジン-1-イル)イソキノリン (115) 3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)インダン-1-イル]-
    1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (116) 3-(8-メトキシ-1,2-ジヒドロナフタレン-4-イル)
    -1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (117) 3-(7-メトキシ-1,2-ジヒドロナフタレン-4-イル)
    -1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (118) 3-(6-メトキシ-1,2-ジヒドロナフタレン-4-イル)
    -1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (119) 3-(5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン
    -1-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (120) 3-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン
    -1-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (121) 3-(7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン
    -1-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (122) 3-(3-ヒドロキシメチルクロマン-6-イル)-1-(4-
    エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (123) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ピリジル)
    イソキノリン (124) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[5-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)ピリジン-2-イル]イソキノリン (125) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)ピリジン-5-イル]イソキノリン (126) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(2-メトキ
    シエトキシ)ピリジン-5-イル]イソキノリン (127) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[5-(2-メトキ
    シエトキシ)ピリジン-2-イル]イソキノリン (128) 3-(2-プロピルカルボニルアミノピリジン-5-イ
    ル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (129) 3-[(2-メチルスルホニルピリジン)-5-イル]-1-(4
    -エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (130) 3-[(2-エチルスルホニルピリジン)-5-イル]-1-(4
    -エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (131) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ブチルピ
    リジン-5-イル)イソキノリン (132) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[5-(3-フルオ
    ロプロピル)ピリジン-2-イル]イソキノリン (133) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-フルオ
    ロプロピル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (134) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[5-(3-ヒドロ
    キシプロピル)ピリジン-2-イル]イソキノリン (135) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-ヒドロ
    キシプロピル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (136) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-ヒドロ
    キシブチル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (137) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(4-ヒドロ
    キシブチル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (138) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-ヒドロ
    キシ-3-メチルブチル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (139) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-メトキ
    シプロピル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (140) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[3-(3-メトキ
    シプロピル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (141) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[5-(3-メトキ
    シプロピル)ピリジン-2-イル]イソキノリン (142) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-エトキ
    シプロピル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (143) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-{2-[3-(2-プ
    ロポキシ)プロピル]ピリジン-5-イル}イソキノリン （１４４） １−（１−エチルピペラジン-4-イル)-3-
    [2-(3-メトキシブチル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (145) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-{2-[2-(2-ヒ
    ドロキシ-2-シクロヘキシル)エチニル]ピリジン-4-イ
    ル}イソキノリン (146) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(1-ブチニ
    ル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (147) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(モルホリ
    ン-4-イル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (148) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[5-(モルホリ
    ン-4-イル)ピリジン-2-イル]イソキノリン (149) 3-[2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)ピリジン
    -5-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (150) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(チオモル
    ホリン-4-イル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (151) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(S-オキシ
    チオモルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (152) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(4-ヒドロ
    キシピペリジン-1-イル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (153) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(4-メトキ
    シピペリジン-1-イル)ピリジン-5-イル]イソキノリン (154) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(4-ヒドロ
    キシメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-5-イル]イソキ
    ノリン (155) 3-[2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン
    -5-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (156) 3-[2-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-5-
    イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (157) 3-{4-[3-(3-ピリジル)プロポキシ]フェニル}-1-
    (4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (158) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(1-フェニル
    ピペラジン-4-イル)イソキノリン (159) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[1-(2-ピリジ
    ル)ピペラジン-4-イル]イソキノリン (160) 3-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-1-(4-エチルピ
    ペラジン-1-イル)イソキノリン (161) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ヒドロキ
    シメチルチオフェン-4-イル)イソキノリン (162) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ヒドロキ
    シメチルチオフェン-5-イル)イソキノリン (163) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(2-ヒドロ
    キシエチル)チオフェン-5-イル]イソキノリン (164) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(1-ヒドロ
    キシプロピル)チオフェン-4-イル]イソキノリン (165) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(1-ヒドロ
    キシプロピル)チオフェン-5-イル]イソキノリン (166) 3-[2-(テトラヒドロピラン-4-イル)チオフェン-5
    -イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (167) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-メチル-5-
    (2-ヒドロキシエチル)チアゾール-2-イル]イソキノリン (168) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ヒドロキ
    シメチルチアゾール-5-イル)イソキノリン (169) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[1-(2-ヒドロ
    キシエチル)ピラゾール-3-イル]イソキノリン (170) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[(1-ヒドロキ
    シプロピル)チアゾール-5-イル]イソキノリン (171) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-ヒドロ
    キシプロピル)チアゾール-5-イル]イソキノリン (172) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-メトキ
    シプロピル)チアゾール-5-イル]イソキノリン (173) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(4-モルホ
    リニル)チアゾール-5-イル]イソキノリン (174) 3-(2-プロピルカルボニルアミノピリミジン-5-イ
    ル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (175) 3-[2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェ
    ン-4-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
    ン (176) 3-[2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェ
    ン-5-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
    ン (177) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(フェニルエ
    チニル)イソキノリン (178) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシ
    フェニル)エチニルイソキノリン (179) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ピリジル)
    エチニルイソキノリン (180) 3-(3-モルホリニル-1-プロピニル)-1-(4-エチル
    ピペラジン-1-イル)イソキノリン (181) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(3-フェニル-
    1-プロピニル)イソキノリン (182) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-フェニル-
    1-ブチニル)イソキノリン (183) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)フェニルエチニル]イソキノリン (184) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ベンゾイルエ
    チニルイソキノリン (185) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2,4-ジメト
    キシフェニルエチニル)イソキノリン (186) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[3-(3-メトキ
    シプロピル)-5-ピリジル]エチニルイソキノリン (187) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)フェニル]エチニルイソキノリン (188) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[3-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)-2-ピリジル]エチニルイソキノリン (189) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(トランス-2-
    フェニルエテニル)イソキノリン (190) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-2-
    (4-メトキシフェニル)エテニル]イソキノリン (191) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[シス-2-(4-
    メトキシフェニル)エテニル]イソキノリン (192) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(シス-1-メチ
    ル-2-フェニルエテニル)イソキノリン (193) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(トランス-1-
    メチル-2-フェニルエテニル)イソキノリン (194) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-2-
    (2-ヒドロキシエトキシフェニル)エテニル]イソキノリ
    ン (195) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-2-
    (2-メトキシフェニル)エテニル]イソキノリン (196) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(トランス-2-
    メチル-2-フェニルエテン-1-イル)イソキノリン (197) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-2-
    (2-フルオロフェニル)エテニル]イソキノリン (198) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[(E)-4-(2-ヒ
    ドロキシエトキシ)スチリル]イソキノリン (199) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-{トランス-2-
    [3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]エテニル}イソキ
    ノリン (200) 3-{(E)-2-[2-(4-モルホリニル)ピリジン-5-イル]
    エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
    ン (201) 3-[(E)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)エテニ
    ル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (202) 3-[(E)-2-(2-メチルスルホニルフェニル)エテニ
    ル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (203) 3-[(E)-2-(4-メチルスルホニルメチルフェニル)
    エテニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
    ン (204) 3-{(E)-2-[3-(4-モルホリニル)フェニル]エテニ
    ル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (205) 3-{(E)-2-[4-(4-モルホリニル)フェニル]エテニ
    ル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (206) 3-{(E)-2-メチル-2-[4-(4-モルホリニル)フェニ
    ル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
    リン (207) 3-{(E)-2-メチル-2-[3-(4-モルホリニル)フェニ
    ル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
    リン (208) 3-[(E)-2-メトキシメチル-2-フェニルエテニル]-
    1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン (209) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-2-
    (2-ピリジル)エテニル]イソキノリン (210) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-2-
    (4-ピリジル)エテニル]イソキノリン (211) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[3-(2-メトキ
    シ)フェニル-2-プロペニル]イソキノリン (212) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[3-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)フェニル-1-プロペニル]イソキノリン (213) 3-{(E)-2-[2-(4-モルホリニル)ピリジン-5-イル]
    エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
    ン (214) 3-{(E)-2-[3-(4-モルホリニル)ピリダジン-6-イ
    ル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
    リン (215) 3-{(E)-2-[4-(4-モルホリニル)ピリミジン-6-イ
    ル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノ
    リン (216) 3-{(E)-2-[2-(4-モルホリニル)ピラジン-6-イル]
    エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリ
    ン (217) 3-[1-(4-メトキシフェニル)エテニル]-1-(4-エチ
    ルピペラジン-1-イル)イソキノリン (218) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-N-フェニル-3-
    イソキノリンカルボキシアミド (219) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシ
    アニリノメチル)イソキノリン (220) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシ
    ベンジルアミノ)イソキノリン (221) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-4-メトキシ-3-
    (4-メトキシフェニル)イソキノリン (222) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-メチル-3-(4-
    メトキシフェニル)イソキノリン (223) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)フェニル]-6-フルオロイソキノリン (224) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-フルオロ-3-
    (4-メトキシフェニル)イソキノリン (225) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-メチル-3-(4-
    メトキシフェニル)イソキノリン (226) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-3-
    (4-トリフルオロメチルフェニル)イソキノリン (227) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-3-
    (4-メトキシフェニル)イソキノリン (228) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-7-メチル-3-(4-
    メトキシフェニル)イソキノリン (229) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-3-
    (4-メトキシフェニル)イソキノリン (230) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)フェニル]-7-フルオロイソキノリン (231) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-7-メトキシ-3-
    フェニルイソキノリン (232) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-7-メトキシ-3-
    (2-メトキシフェニル)イソキノリン (233) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-8-フルオロ-3-
    (4-メトキシフェニル)イソキノリン (234) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-8-フルオロ-3-
    [4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン (235) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-8-メトキシ-3-
    (4-メトキシフェニル)イソキノリン (236) 1-(1-プロピルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキ
    シフェニル)イソキノリン (237) 1-(1-プロピルピペラジン-4-イル)-3-[4-(2-ヒド
    ロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン (238) 1-(1-イソプロピルピペラジン-4-イル)-3-(4-メ
    トキシフェニル)イソキノリン (239) 1-(1-シクロプロピルピペラジン-4-イル)-3-(4-
    メトキシフェニル)イソキノリン (240) 1-(1-アリルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシ
    フェニル)イソキノリン (241) 1-[1-(2-フルオロエチル)ピペラジン-4-イル]-3-
    (4-メトキシフェニル)イソキノリン (242) 1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-
    3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン (243) 3-(4-エチルスルホニルアミノメチルフェニル)-1
    -[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]イソキノ
    リン (244) 8-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-メトキシ
    フェニル)ピリド[2,3-c]ピリジン (245) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)フェニル]-1,7-ナフチリジン (246) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-{4-[(S)-2-ヒ
    ドロキシプロポキシ]フェニル}-1,7-ナフチリジン (247) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[4-(3-ヒドロ
    キシプロピル)フェニル]-1,7-ナフチリジン (248) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[4-(3-ヒドロ
    キシブチル)フェニル]-1,7-ナフチリジン (249) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[4-(3-ヒドロ
    キシ-1-フルオロプロピル)フェニル]-1,7-ナフチリジン (250) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
    キシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-1,7-ナフチリジン (251) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシ
    フェニル)-2,6-ナフチリジン (252) 5-(1-エチルピペラジン-4-イル)-7-(4-メトキシ
    フェニル)-1,6-ナフチリジン (253) 5-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-7-(4-メ
    チルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン (254) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(1-ヒドロ
    キシペンチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (255) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(1-ヒドロ
    キシ-3-メチルブチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (256) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
    キシ-1-フルオロプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリ
    ジン (257) 5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-クロロフェニ
    ル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリ
    ジン (258) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[3-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (259) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキ
    シエトキシフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン (260) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(2-ヒドロ
    キシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリ
    ジン (261) 5-[3-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メトキシフェニ
    ル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリ
    ジン (262) 5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-シアノフェニ
    ル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリ
    ジン (263) 5-[2-(4-モルホリニル)ピリジン-5-イル]-7-(4-
    エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン (264) 5-[2-(4-チオモルホリニル)ピリジン-5-イル]-7-
    (4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン (265) 5-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン
    -5-イル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-
    c]ピリジン (266) 5-[4-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニ
    ル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリ
    ジン (267) 5-[2-(2-メトキシエトキシ-2-メチル)ピリジン-5
    -イル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]
    ピリジン (268) 5-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-5-イル]-
    7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン (269) 5-[2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-5-イル]-7-
    (4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン (270) 5-[4-(4-ヒドロキシシクロヘキセン-1-イル)フェ
    ニル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピ
    リジン (271) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-(4-ペンタノ
    イルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン (272) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(3-メチル
    ブタノイル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (273) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(N-シクロ
    ヘキシルアミド)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンカル
    ボキシアミド (274) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(ピロリジ
    ニル-1-カルボニル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (275) 5-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-7-[4-(2
    -ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[3,2-c]
    ピリジン (276) 5-(4-メトキシフェニル)-7-[4-(2-ヒドロキシエ
    チル)ピペラジン-1-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン (277) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-メトキシ
    フェニル)チエノ[3,4-c]ピリジン (278) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)フェニル]チエノ[3,4-c]ピリジン (279) 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (280) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキ
    シフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン (281) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(1-ヒドロ
    キシエチル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (282) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(1-ヒドロ
    キシプロピル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (283) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(1-ヒドロ
    キシブチル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (284) 4-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[3-(2-ヒドロ
    キエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (285) 4-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[4-(3-ヒドロ
    キシブチル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (286) (4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロキ
    シエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (287) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
    キシプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (288) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニ
    ル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリ
    ジン (289) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニ
    ル]-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピ
    リジン (290) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニ
    ル]-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリ
    ジン (291) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(3-ヒドロ
    キシ-3-メチルブチル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (292) 6-[4-(4-メチル-4-ヒドロキシペンチルオキシ)フ
    ェニル]-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]
    ピリジン (293) 4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒド
    ロキシエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (294) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニ
    ル]-4-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]チエ
    ノ[3,2-c]ピリジン (295) 4-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]-6-
    [4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピ
    リジン (296) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニ
    ル]-4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]チ
    エノ[3,2-c]ピリジン (297) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニ
    ル]-4-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]チエ
    ノ[3,2-c]ピリジン (298) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[3-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン (299) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
    キシプロピル)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン (300) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
    キシブチル)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン (301) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン (302) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-{4-[(R)-2-ヒ
    ドロキシ-1-メチルエトキシ]フェニル}フロ[2,3-c]ピリ
    ジン (303) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-{4-[(S)-2-ヒ
    ドロキシ-1-メチルエトキシ]フェニル}フロ[2,3-c]ピリ
    ジン (304) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-{4-[(S)-2-ヒ
    ドロキシプロポキシ]フェニル}フロ[2,3-c]ピリジン (305) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-{4-[(R)-2-ヒ
    ドロキシプロポキシ]フェニル}フロ[2,3-c]ピリジン (306) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
    キシ-3-メチルブトキシ)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン (307) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-{トランス-2-
    [4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]エテニル}フロ[2,
    3-c]ピリジン (308) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-{トランス-2-
    [2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]エテニル}フロ[2,
    3-c]ピリジン (309) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
    キシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]イソキノリン (310) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(3-フェニル-
    3-ヒドロキシ-1-プロピニル)イソキノリン (311) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-8-メチル-3-(4-
    メトキシフェニル)イソキノリン (312) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-4-メチル-3-(4-
    メトキシフェニル)イソキノリン (313) 1-[1-(2-シアノエチル)ピペラジン-4-イル]-3-(4
    -メトキシフェニル)イソキノリン (314) 1-[1-(カルバモイルメチル)ピペラジン-4-イル]-
    3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン (315) 1-(4-エチルスルホニルピペラジン-1-イル)-3-(4
    -メトキシフェニル)イソキノリン (316) 4-ピペラジニル-6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプ
    ロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (317) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
    キシプロポキシ)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン (318) 1-(4-エチルピペリジン-1-イル)-3-(4-メトキシ
    フェニル)イソキノリン (319) 1-{N-[2-(2-ジメチルアミノ)エチル]-N-メチルア
    ミノ}-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン (320) 1-(4-モルホリニル)-3-(4-メトキシフェニル)イ
    ソキノリン (321) 1-(1-エチル-2-ピロリジニル)メチルアミノ-3-(4
    -メトキシフェニル)イソキノリン (322) 3-(4-メトキシフェニル)-1-[2-(2-ピリジル)エチ
    ル]アミノイソキノリン (323) 1-[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ-3-(4-メト
    キシフェニル)イソキノリン (324) 1-(1-イミダゾリル)-3-(4-メトキシフェニル)イ
    ソキノリン (325) 1-[4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3
    -(4-メトキシフェニル)イソキノリン (326) 1-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-1-イル)-3-
    (4-メトキシフェニル)イソキノリン (327) 1-(1-エチルホモピペラジン-4-イル)-3-(4-メト
    キシフェニル)イソキノリン (328) 3-(4-メトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラジン
    -1-イル)メチルイソキノリン (329) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)フェニル]イソキノリン (330) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-エトキシ
    フェニル)イソキノリン (331) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
    キシプロポキシ)フェニル]イソキノリン (332) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3,4-エチレ
    ンジオキシフェニル)イソキノリン (333) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-メトキ
    シプロピル)フェニル]イソキノリン (334) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(n-ブチ
    ル)フェニル]イソキノリン (335) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシ
    ピリジン-2-イル)イソキノリン (336) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1,3-ジオ
    キソラン-2-イルメチルオキシ)フェニル]イソキノリン (337) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2,3-ジヒ
    ドロキシプロポキシ)フェニル]イソキノリン (338) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-カルバモ
    イルメトキシフェニル)イソキノリン (339) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-トリフル
    オロメトキシフェニル)イソキノリン (340) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)-3-メトキシフェニル]イソキノリン (341) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルチ
    オフェニル)イソキノリン (342) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルス
    ルホニルフェニル)イソキノリン (343) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
    キシ-3-メトキシプロポキシ)フェニル]イソキノリン (344) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-メトキシ
    ピリジン-5-イル)イソキノリン (345) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロ
    キシ-1-メチルエチル)フェニル]イソキノリン (346) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-ヒ
    ドロキシエチル)カルバモイル]フェニル}イソキノリン (347) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-ヒ
    ドロキシエチル)スルファモイル]フェニル}イソキノリ
    ン (348) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロ
    キシエチル)フェニル]イソキノリン (349) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(プロピル
    スルホニル)フェニル]イソキノリン (350) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[(3-メト
    キシプロピル)スルホニル]フェニル}イソキノリン (351) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
    キシエチル)フェニル]イソキノリン (352) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
    キシプロピル)スルホニルフェニル]イソキノリン (353) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-プロピ
    ルスルファモイル)フェニル]イソキノリン (354) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-メ
    トキシエチル)スルファモイル]フェニル}イソキノリン (355) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-フルオ
    ロプロピル)スルホニルフェニル]イソキノリン (356) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(ピロリジ
    ン-1-イル)スルホニルフェニル]イソキノリン (357) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-エチル
    スルファモイル)フェニル]イソキノリン (358) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-メチル
    -N-プロピルスルファモイル)フェニル]イソキノリン (359) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N,N-ジエ
    チルスルファモイル)フェニル]イソキノリン (360) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(1-メ
    チルプロピル)スルファモイル]フェニル}イソキノリン (361) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-メチル
    スルファモイル)フェニル]イソキノリン (362) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N,N-ジメ
    チルスルファモイル)フェニル]イソキノリン (363) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-シクロ
    プロピルスルファモイル)フェニル]イソキノリン (364) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-エチル
    カルバモイル)フェニル]イソキノリン (365) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-メチル
    カルバモイル)フェニル]イソキノリン (366) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(エチルス
    ルホニル)フェニル]イソキノリン (367) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-
    4-メトキシエトキシフェニル)イソキノリン (368) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3,5-ジフル
    オロ-4-メトキシエトキシフェニル)イソキノリン (369) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-フルオロ-
    4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン (370) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3,5-ジフル
    オロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン
    （３７１） １−（４−エチルピペラジン-1-イル)-3-
    [3,5-ジフルオロ-4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]イ
    ソキノリン (372) 1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-
    3-[4-(N-エチルスルファモイル)フェニル]イソキノリン (373) 1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-
    3-[4-(プロピルスルホニル)フェニル]イソキノリン (374) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(フェニルチ
    オ)イソキノリン (375) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-オキソ
    プロピル)フェニル]イソキノリン (376) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
    キシプロピル)フェニル]イソキノリン (377) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
    キシ-2-メチルプロピル)フェニル]イソキノリン (378) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ピリジル
    チオ)イソキノリン (379) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ブチリル
    フェニル)イソキノリン (380) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロ
    キシイミノブチル)フェニル]イソキノリン (381) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-メチル
    -N-プロピルカルバモイル)フェニル]イソキノリン (382) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-ヒ
    ドロキシエチル)-N-メチルカルバモイル]フェニル}イソ
    キノリン (383) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
    キシ-1-メチルプロピル)フェニル]イソキノリン (384) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-プロピ
    ルカルバモイル)-3-フルオロフェニル]イソキノリン (385) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-フルオロ-
    4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]イソキノリン (386) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
    キシ-2-メチルプロピル)フェニル]イソキノリン (387) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1,2-ジヒ
    ドロキシエチル)フェニル]イソキノリン (388) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
    キシ-3-メチルブチル)フェニル]イソキノリン (389) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
    キシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニル]イソキノリン (390) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
    キシ-1,1-ジメチルプロピル)フェニル]イソキノリン (391) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1,3-ジヒ
    ドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニル]イソキノリ
    ン (392) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[4-(2-ヒ
    ドロキシエチル)テトラヒドロピラン-4-イル]フェニル}
    イソキノリン (393) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ヒドロキ
    シメチルインダン-5-イル)イソキノリン (394) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[(3,4-ジヒド
    ロキシメチル)フェニル]イソキノリン (395) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1,4-ジオ
    キサン-2-イル)フェニル]イソキノリン (396) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(テトラヒ
    ドロフラン-2-イル)フェニル]イソキノリン (397) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(cis-4-ヒ
    ドロキシシクロヘキシル)フェニル]イソキノリン (398) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(trans-4-
    ヒドロキシシクロヘキシル)フェニル]イソキノリン (399) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(テトラヒ
    ドロピラン-4-イル)メチルフェニル]イソキノリン (400) 4-クロロ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-
    メトキシフェニル)イソキノリン (401) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(cis-4-ヒ
    ドロキシテトラヒドロピラン-2-イル)フェニル]イソキ
    ノリン (402) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(trans-4-
    ヒドロキシテトラヒドロピラン-2-イル)フェニル]イソ
    キノリン (403) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
    キシプロポキシ)フェニル]イソキノリン (404) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
    キシ-1-メチルエトキシ)フェニル]イソキノリン (405) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-メトキシ
    ピリジン-4-イル)イソキノリン (406) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ベンジル
    オキシピリジン-4-イル)イソキノリンおよび1-(4-エチ
    ルピペラジン-1-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)イ
    ソキノリン (407) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(2-メトキ
    シエトキシ)ピリジン-4-イル]イソキノリン (408) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-カルバモ
    イルフェニル)イソキノリン (409) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(シクロヘ
    キシルヒドロキシメチル)フェニル]イソキノリン (410) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-ヒドロ
    キシテトラヒドロピラン-4-イル)フェニル]イソキノリ
    ン (411) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[ビス(1,3
    -チアゾール-2-イル)ヒドロキシメチル]フェニル}イソ
    キノリン (412) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1,3-チア
    ゾール-2-イル)ヒドロキシメチルフェニル]イソキノリ
    ン (413) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[(3-ピリジ
    ル)ヒドロキシメチル]イソキノリン (414) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(1-インダノ
    ン-5-イル)イソキノリン (415) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(1-ヒドロキ
    シインダン-5-イル)イソキノリン (416) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロ
    キシ-3-メチルブチル)-3-フルオロフェニル]イソキノリ
    ン (417) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-シアノ-4-
    (2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン (418) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-(3-ヒドロ
    キシプロピル)フェニル]イソキノリン (419) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-ベンジルイソ
    キノリン (420) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ヒドロキ
    シ-2-フェニルエチル)イソキノリン (421) 3-ベンズアミド-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)
    イソキノリン (422) 3-ベンゼンスルホニルアミド-1-(4-エチルピペラ
    ジン-1-イル)イソキノリン (423) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシ
    ベンゼンスルホニルアミド)イソキノリン (424) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシ
    フェノキシメチル)イソキノリン (425) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)-2-メトキシフェニル]イソキノリン (426) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロ
    キシシクロヘキシルオキシ)フェニル]イソキノリン (427) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(4-メトキシ
    フェニル)キナゾリン (428) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシ
    フェニル)-7-アザイソキノリン (429) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[2-(3-ヒドロ
    キシプロピル)ピリジン-5-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン (430) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[3-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)スチリル]チエノ[2,3-c]ピリジン (431) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)スチリル]チエノ[2,3-c]ピリジン (432) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
    キシプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (433) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
    キシプロピル)-3-メトキシフェニル]チエノ[2,3-c]ピリ
    ジン (434) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
    キシプロポキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (435) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-ヒドロ
    キシプロポキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (436) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-ヒドロ
    キシプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (437) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[3-クロロ-4-
    (2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジ
    ン (438) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(1-メチル
    -2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジ
    ン (439) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
    キシ-3-メチルブチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (440) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
    キシブチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (441) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
    キシ-2-メチルプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジ
    ン (442) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
    キシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピ
    リジン (443) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロ
    キシ-1,1-ジメチルプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピ
    リジン (444) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-ヒドロ
    キシプロピルチオ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (445) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-メタンス
    ルホニルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン (446) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(1-ヒドロ
    キシブチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (447) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(N-メチル
    カルバモイル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (448) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(N-エチル
    カルバモイル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (449) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(N-プロピ
    ルカルバモイル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (450) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-エタンス
    ルホニルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン (451) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-プロパン
    スルホニルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン (452) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(N-ブチル
    カルバモイル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン (453) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(N-シクロ
    ペンチルカルバモイル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジ
    ン (454) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(cis-4-ヒ
    ドロキシテトラヒドロピラン-2-イル)フェニル]チエノ
    [2,3-c]ピリジン (455) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(trans-4-
    ヒドロキシテトラヒドロピラン-2-イル)フェニル]チエ
    ノ[2,3-c]ピリジン (456) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(2,3-ジヒド
    ロ-2-ヒドロキシメチル-2-メチルベンゾフラン-5-イル)
    チエノ[2,3-c]ピリジン (457) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(シクロヘ
    キシルヒドロキシメチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリ
    ジン (458) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(シクロペ
    ンチルヒドロキシメチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリ
    ジン (459) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-メトキシ
    フェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン (460) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(1,3-ジオ
    キソラン-2-イル)メトキシフェニル]チエノ[3,2-c]ピリ
    ジン (461) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
    キシエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (462) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(3-ヒドロ
    キシプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (463) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
    キシ-1-メチルエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジ
    ン (464) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(3-ヒドロ
    キシ-1-プロピニル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (465) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(3-ヒドロ
    キシプロピル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (466) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(3-ヒドロ
    キシ-3-メチル-1-ブチニル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピ
    リジン (467) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-メトキシ
    フェニル)フロ[2,3-c]ピリジン (468) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-メトキシ
    フェニル)フロ[3,2-c]ピリジン
  9. 【請求項９】 請求項１ないし８記載の縮合ピリジン誘
    導体、その薬理学的に許容される塩またはいずれかの水
    和物からなる医薬。
  10. 【請求項１０】 請求項１ないし８記載の縮合ピリジン
    誘導体、その薬理学的に許容される塩またはいずれかの
    水和物を有効成分とするセロトニン拮抗作用が有効な疾
    患の治療・改善・予防剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１ないし８記載の縮合ピリジン
    誘導体、その薬理学的に許容される塩またはいずれかの
    水和物を有効成分とする痙性麻痺治療・改善・予防剤。
  12. 【請求項１２】 請求項１ないし８記載の縮合ピリジン
    誘導体、その薬理学的に許容される塩またはいずれかの
    水和物を有効成分とする筋弛緩剤。
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