JP2006522119A - イオンチャネルのモジュレーターとして有用なキナゾリン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、米国特許法119条のもとで、2003年3月3日に出願された米国仮出願番号:60/451,458(発明の名称:「Compositions Useful as Inhibitors of Voltage−Gated Sodium Channels」)および2003年4月18日に出願された同番号:60/463,797(発明の名称:「Compositions Useful as Inhibitors of Voltage−Gated Sodium Channels」)に対する優先権を主張し、そしてこれらの出願の各々の全ての内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、イオンチャネルのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこの組成物を使用する方法を提供する。
Naチャネルは、ニューロンおよび筋細胞のような全ての興奮性細胞における活動電位の発生に最も重要である。このNaチャネルは、興奮性組織(脳、消化管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道が挙げられる)において主要な役割を果たす。従って、このNaチャネルは、種々の疾患状態(例えば、癲癇(Moulard,B.およびD.Bertrand(2002)「Epilepsy and sodium channel blockers」Expert Opin.Ther.Patents 12(1):85〜91を参照のこと)、疼痛(Waxman,S.G.、S.Dib−Hajjら(1999)「Sodium channels and pain」Proc Natl Acad Sci USA 96(14):7635〜9およびWaxman、S.G.、T.R.Cumminsら(2000)「Voltage−gated sodium channnels and the molecular pathogenesis of pain:a review」J Rehabil Res Dev 37(5):517〜28を参照のこと)、筋緊張症(Meola,G.およびV.Sansone(2000)「Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies」Neurol Sci 21(5):S953〜61ならびにMankodi,AおよびC.A.Thornton (2002)「Myotonic syndromes」Curr Opin Neurol 15(5):545〜52を参照のこと)、運動失調(Meisler,M.H.、J.A.Kearneyら(2002)、「Mutations of voltage−gated sodium channels in movement disorders and epilepsy」Novartis Found Symp 241:72〜81を参照のこと)、多発性硬化症(Black,J.A.、S.Dib−Hajjら(2000)「Sensory neuron−specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis」Proc Natl Acad Sci USA 97(21):11598〜602、およびRenganathan,M.、M.Gelderblomら(2003)「Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells」Brain Res 959(2):235〜42を参照のこと)、過敏性腸(Su,X、R.E.Wachtelら(1999)「Capsaicin sensitivity and voltage−gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia」Am J Physiol 277(6 Pt 1):G1180〜8、およびLaird,J.M.、V.Souslovaら(2002)「Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)−null mice」J Neurosci 22(19):8352〜6を参照のこと)、尿失禁および内臓痛(Yoshimura,N.、S.Sekiら(2001)「The involvement of the tetrodotoxin−resistant sodium channel Na(v)1.8(PN3/SNS) in a rat model of visceral pain」J Neurosci 21(21):8690〜6を参照のこと)ならびに一群の精神医学的障害(例えば、不安症および抑うつ症)(Hurley,S.C.(2002)「Lamotrigine update and its use in mood disorders」Ann Pharmacother 36(5):860〜73を参照のこと))において、重要な役割を果たす。
・サブユニットα1Cα1Dα1Fまたはサブユニットα1S、サブユニットα2δおよびサブユニットβ3aを含むL型
・サブユニットα1B、サブユニットα2δ、サブユニットβ1bを含むN型
・サブユニットα1A、サブユニットα2δ、サブユニットβ4aを含むP型
・サブユニットα1A(スプライス改変体)、サブユニットα2δおよびサブユニットβ4aを含むQ型
・サブユニットα1E、サブユニットα2δおよびサブユニットβ1bを含むR型
・サブユニットα1G、サブユニットα1Hおよびサブユニットα1Iを含むT型
で構成されていると信じられている。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、電位依存性ナトリウムチャネルおよび電位依存性カルシウムチャネルのインヒビターとして有用であることが、現在見出されている。これらの化合物は、一般式I:
(I.本発明の化合物の全体的な記載)
本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルおよび電位依存性カルシウムチャネルのインヒビターとして有用な式Iの化合物:
Xは、OまたはNR2であり;
ここで、R1およびR2は、各々独立して、水素、C1〜6脂肪族、もしくはCy1より選択される必要に応じて置換された基であり、ここで、Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、5員〜7員の単環式アリール環もしくは8員〜10員の二環式アリール環であるか、または、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜12員環の飽和もしくは部分的に不飽和な単環式環もしくは二環式環であり、ここで、Cy1は、窒素原子に直接的に結合されるか、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合され、ここで、上記C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換されるか;または、R1およびR2が、これらが結合される窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、もしくは酸素より独立して選択される0個〜3個の追加のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3員〜12員の単環式もしくは二環式の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な環を形成し;ここで、R1およびR2、または一緒になったR1およびR2により形成された環は、各々必要に応じてかつ独立して、1個以上の置換可能な炭素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子において、−R4のz個の独立した存在で置換され、ここで、zは0〜5であり;
環Aは、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、5員〜7員の単環式アリール環もしくは8員〜10員の二環式環であるか、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜12員の単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和な単環式環であり、ここで、環Aは、必要に応じて、−R5のy個の独立した存在で置換され、ここで、yは0〜5であり、そして、R5aのq個の独立した存在で必要に応じてさらに置換され、ここで、qは0〜2であり;
xは0〜4であり;
R3、R4、およびR5の各存在は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2までの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−、または−POR−により置換され;そしてRXの各存在は、−R’、=O、=NR’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2より独立して選択され;
R5aの各存在は、独立して、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基、ハロゲン、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2であり;そして
Rの各存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そしてR’の各存在は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、3員〜8員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であって、上記環は、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する単環式環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜12員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な二環式系であるか;または、RおよびR’、Rの2つの存在、もしくはR’の2つの存在は、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された3員〜12員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環もしくは二環式環であって、上記環が、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する単環式環または二環式環である。
i)xが1であり、そして、R3が必要に応じて置換された6−フェニルまたは6−ピリジルであり、そして、R1が水素である場合、R2は、Cy1ではなく;そして
ii)ピペラジン、1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4(2−フラニルカルボニル)−モノヒドロクロリドおよびピペラジン、1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)カルボニル]−が除外される。
本発明の化合物としては、一般的に上に記載されたものが挙げられ、そして本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によりさらに例証される。本明細書に記載される場合、他に示されなければ、以下の定義が当てはまる。本発明の目的のために、化学元素が、Periodic Table of the Elements,CAS version、Handbook of Chemistry and Physics、第75版に従って同定される。さらに、有機化学の一般的な原理が、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版、Smith,M.B.、およびMarch,J.,John Wiley&Sons編、New York:2001に記載され、それらの全内容が本明細書中で参考として援用される。
=O、=S、=NNHR*、−NN(R*)2、−NNHC(O)R*、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)、もしくは=NR*が挙げられ、ここで、各R*は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基より選択される。
a)同一の原子に結合し、そしてこの原子と一緒になって環を形成する、Ro(または、R+、R、R’もしくは、本明細書中で同様に規定される任意の他の可変基)の2個の独立した存在(例えば、N(Ro)2)(ここで、Roの両存在は、窒素原子と一緒になって、ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基、またはモルホリン−4−イル基を形成する);およびb)異なる原子に結合し、そしてこれらの原子の両方と一緒になって、環を形成する、Ro(または、R+、R、R’もしくは、本明細書中で同様に規定される任意の他の可変基)の2個の独立した存在(例えば、フェニル基が2個のORoの存在で置換された、
一般的に上に記載されたように、本発明の化合物に関して、XはOまたはNR2である。従って、特定の実施形態では、XはNR2であり、そして化合物は、以下の式I−A:
I.式IAの化合物:
R1およびR2は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された3員〜12員の単環式または二環式の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な環を形成し、該環は、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される0個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する環を形成し;ここで、R1およびR2が一緒になって形成される該環は、必要に応じて一以上の置換可能な、炭素原子、窒素原子、または硫黄原子において、R4−というz個の独立した存在で置換され、ここで、zは0〜5であり:
環Aは、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のへテロ原子を有する5員〜7員の単環式アリール環または8員〜10員の二環式アリール環であるか、または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜12員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式環であり、ここで、環Aは、必要に応じて、−R5のy個の独立した存在で置換され、ここで、yは、0〜5であり、さらに、必要に応じて、R5aのq個の独立した存在で置換され、ここで、qは、0〜2であり;
xは、0〜4であり:
R3、R4、およびR5の各存在は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2までの非隣接メチレン単位が、必要に応じてかつ独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−、または−POR−により置換され;そしてRXの各存在は、−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2より独立して選択され;
R5aの各存在は、独立して、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基、ハロゲン、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2であり;そして
Rの各存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そしてR’の各存在は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、3員〜8員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であって、該環は、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有するか、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する、8員〜12員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な二環式系である;または、RおよびR’、2つのRの存在、もしくは2つのR’の存在は、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された3員〜12員の飽和、部分的に不飽和、または十分に不飽和な単環式または二環式環を形成し、該環は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する。
a.R1およびR2が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換される4員の単環式の飽和または部分的に不飽和な環を形成し、該環が、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される0個〜3個の追加のヘテロ原子を有する場合;2−オキサゾリジノン、3−[(3R,4R)−2−オキソ−1−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−4−[2−(3−ピリジニル)エテニル]−3−アゼチジニル]−4−フェニル−,(4S)−が除外され;
b.R1およびR2が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された5員の単環式の飽和または部分的に不飽和な環を形成し、該環が、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される0個〜3個の追加のヘテロ原子を有する場合;
i.環Aは、必要に応じて置換されたヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イルではなく;かつ、
ii.ベンゼンスルホンアミド、2−メトキシ−5−[2[[1−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−3−ピロリジニル]アミノ]エチル]−,(R),ビス(トリフルオロアセテート)、ベンゼンスルホンアミド、2−メトキシ−5−[2−[[1−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−3−ピロリジニル]アミノ]エチル]−,(S),ビス(トリフルオロアセテート)が除外され;
iii.3−ピロリジンアミン、1−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−、および(R)−3−ピロリジンアミン、1−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−,(S)−が除外され;
iv.一緒になったR1およびR2が、非置換のピロリジン−1−イルであり、環Aが非置換のフェニルであり、そしてxが1である場合、R3は、6−OMeでも6−OHでもなく;
v.一緒になったR1およびR2が、非置換のピロリジン−1−イルであり、環Aが非置換のフェニルであり、そしてxが2である場合、2のR3基は、6−OMeおよび7−OMeでなく;
vi.一緒になったR1およびR2が、非置換のピロリジン−1−イルである場合、環Aは、非置換のピロリジン−1−イルでも、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イルでも、非置換のモルホリン−1−イルでも、非置換のピペリジン−1−イルでもなく;
vii.一緒になったR1およびR2が、ピロリジン−1−イルであり、かつxが0であり、そして環Aが非置換のフェニルである場合、該ピロリジン−1−イル基は、3位にて−OHでも2−メトキシ−フェノキシでも置換されず;
viii.一緒になったR1およびR2が、非置換のピロリジン−1−イルであり、そしてxが0である場合、環Aは、2,3−キシリルでも、3−メチルフェニルでも、非置換のフェニルでも、4−ブロモフェニルでも、4−クロロフェニルでも、3−ニトロフェニルでも、非置換のピリド−3−イルでも、2,4−ジクロロフェニルでも、3,4−ジクロロフェニルでも、4−プロポキシフェニルでも、3−メチルフェニルでも、3,4,5−トリメトキシフェニルでも、2−クロロフェニルでも、非置換のピリド−4−イルでも、2−ヒドロキシフェニルでも、4−(1,1−ジメチルエチル)フェニルでもなく;
c.R1およびR2が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換される6員の単環式または二環式の飽和または部分的に不飽和な環を形成し、該環が、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される0個〜3個の追加のヘテロ原子を有する場合;
i.一緒になったR1およびR2が、非置換のモルホリノ環を形成し、かつ、環Aが非置換のフェニルである場合、xは0でないか、あるいはxが1または2である場合、R3は、以下:6−フルオロでも、6,7−ジメトキシでも、6−ニトロでも、6−AcHNでも、6−メトキシ(methox)でも、6−NH2でも、6−OCHNでも、6−OHでも、6−AcMeN−でも、6−TsHN−でも、6−Me2N−でも、7−OHでも、6−アミノ−チアゾール−2−イルでも、6−NHCOCOOEtでも、6−(4−フェニル−アミノ−チアゾール−2−イル)でもなく;
ii.一緒になったR1およびR2が、非置換のモルホリノ環を形成し、そして環Aが、非置換のシクロヘキシル、非置換のピリド−3−イル、非置換の2−フリル、2−フルオロフェニル、3−チエニル、ベンゾフラン、ピリダジン、フェニル環の3位、4位、もしくは5位の1箇所以上で置換されたフェニルであり、そしてxが1または2である場合、R3は、6−NH2でも、6−OHCHNでも、6−OHでも、7−OHでも、6−MsHN−でも、6−AcHN−でも、6−フルオロでも、6−OMeでもなく;
iii.一緒になったR1およびR2が、ピペリド−4−オン、ピペリド−4−オール、もしくはチオモルホリノ、またはジメチル置換モルホリノ環を形成し、環Aが非置換のフェニルであり、かつ、xが1である場合、R3は、6−OHではなく;
iv.xが0であり、かつ、Aが非置換のフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、または3,4−ジメトキシフェニルである場合、一緒になったR1およびR2は、必要に応じて置換されたピペリジニルでも必要に応じて置換されたピペラジニルでもなく;
v.xが2または3であり、かつ、R3が6,7−ジOMeまたは6,7,8−トリOMeである場合、一緒になったR1およびR2は、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イルでも、ピペラジン−1−イルでも、モルホリン−1−イルでもなく;
vi.xが0であり、かつ、環Aが非置換のフェニルである場合、一緒になったR1およびR2は、必要に応じて置換されたピペラジニルでも縮合したピペラジニルでもなく;
vii.xが0であり、かつ、環Aが、フェニル環の3位、4位、または5位の1箇所以上で必要に応じて置換されたフェニルである場合、一緒になったR1およびR2は、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イルでもモルホリン−1−イルでもなく;
viii.xが0であり、かつ、環Aが2−F−フェニルである場合、一緒になったR1およびR2は、4−(2−Cl−フェニル)−ピペラジン−1−イルでも、4−(3−Cl−フェニル)−ピペラジン−1−イルでも、または非置換のモルホリン−1−イルでもなく;
ix.xが0であり、かつ、環Aが2−Cl−フェニルである場合、一緒になったR1およびR2は、非置換のモルホリン−1−イルでも、4−Me−ピペラジン−1−イルでも、4−Et−ピペラジン−1−イルでも、4−フェニル−ピペラジン−1−イルでも、4−CH2Ph2−ピペラジン−1−イルでもなく;
x.xが0であり、かつ、環Aが2−OHフェニルである場合、一緒になったR1およびR2は、非置換のモルホリン−1−イルでも、4−(2−OMe−フェニル)−ピペラジン−1−イルでも、4−CH2Ph−ピペラジン−1−イルでも、4−Et−ピペラジン−1−イルでも、4−Me−ピペラジン−1−イルでもなく;
xi.xが0であるか、xが1であってかつR3が6−Brであるか、またはxが2であってかつR3が6−7−ジOMeであり、そして環Aが必要に応じて置換された2−チエニルまたは3−チエニルである場合、一緒になったR1およびR2は、4−Ph−ピペラジン−1−イルでも、4−(3−CF3−フェニル)−ピペラジン−1−イルでも、4−(2−OEt−フェニル)−ピペラジン−1−イルでも、4−Me−ピペラジニルでも、非置換のモルホリン−1−イルでもなく;
xii.xが0であり、かつ、環Aが非置換のピリド−3−イルまたはピリド−4−イルである場合、一緒になったR1およびR2は、必要に応じて置換されたモルホリン−1−イルでも、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イルでもなく;
xiii.xが0であり、かつ、環Aが必要に応じて置換された1H−イミダゾール−2−イルまたは1H−イミダゾール−1−イルである場合、一緒になったR1およびR2は、非置換のモルホリン1−イルでも、4−Me−ピペラジン−1−イルでも、4−CH2CH2OH−ピペラジン−1−イルでもなく;
xiv.xが0であり、かつ、環Aが5−NO2−チアゾール−2−イルである場合、一緒になったR1およびR2は、4−Me−ピペラジン−1−イルではなく;
xv.xが0であり、かつ、環Aが5−NO2−2−フラニルである場合、一緒になったR1およびR2は、4−CH2CH2OH−ピペラジン−1−イルでも、4−Me−ピペラジン−1−イルでも、非置換のモルホリン−1−イルでもなく;
xvi.xが1であり、R3が6−OHであり、かつ、環Aが非置換のフェニルである場合、一緒になったR1およびR2は、非置換のモルホリン−1−イルでも、4−Me−ピペラジン−1−イルでもなく;
xvii.xが0であり、かつ、一緒になったR1およびR2が、非置換のピペリジニルである場合、環Aは、2−OH−フェニルでも、4−OMeフェニルでも、4−F−フェニルでも、4−NO2−フェニルでも、ピリド−3−イルでも、ピリド−4−イルでも、2−Cl−フェニルでも、4−OnPr−フェニルでも、3,4−ジクロロフェニルでも、2−F−フェニルでも、4−Br−フェニルでも、4−Cl−フェニルでも、3−NO2−フェニルでも、2,4−ジクロロフェニルでもなく;
xviii.xが0であり、環Aが4−Br−フェニル、2−F−フェニル、2−Cl−フェニル、4−Cl−フェニル、4−OnPr−フェニル、2,4−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−Me−フェニル、3−Me−フェニル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル、2−OH−フェニル、4−NO2−フェニル、4−tBu−フェニルである場合、一緒になったR1およびR2は、2−Me−ピペリジン−1−イルでも、4−CH2−Ph−ピペリジン−1−イルでも、4−Me−ピペリジン−1−イルでも、3−COOEt−ピペリジン−1−イルでも、4−COOEt−ピペリジン−1−イルでも、2−Et−ピペリジン−1−イルでも、3−Me−ピペリジン−1−イルでも、3,5−ジMe−ピペリジン−1−イルでも、4−CONH2−ピペリジン−1−イルでも、(4−ピペリジニル,4−カルボキサミド)−ピペリジン−1−イルでも、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカンでも、3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニルでも、またはピペリジン−4−オンでもなく;
xix.xが1であり、R3が6−Br、6−Cl、6−OH、6−OMe、または6−Meであり、かつ、環Aが、4−ブロモフェニル、4−CH2P(O)(OH)(OEt)フェニル、または非置換のフェニルである場合、R1およびR2は、必要に応じて置換されたピペリジニルではなく;
xx.xが2であり、R3が6,7−ジメトキシであり、かつ、Aが非置換のフェニルである場合、一緒になったR1およびR2は、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカンでも3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニルでもなく;
xxi.xが3であり、R3の3個の存在が5−OAc、6−OAcおよび8−ピペリジニルであり、そして環Aが、非置換のフェニルである場合、一緒になったR1およびR2は、非置換のピペリジニル環ではなく;
xxii.xが3であり、かつ、R3の3個の存在が6−Me、7−COOEt、および8−Meであり、かつ、環Aが、2−Cl−フェニルである場合、一緒になったR1およびR2は、4−フェニル−ピペリジン−1−イルでも、4−(4−Cl−フェニル)−ピペラジン−1−イルでも、非置換のピペラジン−1−イルでも、4−CH2Ph−ピペラジン−1−イルでも、4(2−Cl−フェニル)ピペラジン−1−イルでも、4−COOEt−ピペラジン−1−イルでもなく;
c.R1およびR2が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換される7員の単環式または二環式の飽和または部分的に不飽和な環を形成し、該環は、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される0個〜3個の追加のヘテロ原子を有する場合;
i.ベンゼンスルホンアミド、2−メトキシ−5−[2−[5−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]エチル]−、およびビス(トリフルオロアセテート)2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−が除外され;
ii.xが2であり、かつ、R3の両方の存在がOMeであり、かつ、環Aが、4−Cl−フェニルである場合、一緒になったR1およびR2は、非置換のヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルでなく;
iii.xが0であり、かつ、一緒になったR1およびR2が、非置換のヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルである場合、環Aは、非置換のフェニルでも、4−F−フェニルでも、4−NO2−フェニルでも、ピリド−4−イルでも、3,4−ジCl−フェニルでも、2−Cl−フェニルでも、2,4−ジCl−フェニルでも、2,4−ジCl−フェニルでも、3−NO2−フェニルでも、4−Cl−フェニルでも、4−OnPr−フェニルでも、3−Me−フェニルでも、3,4−OMe−フェニルでも、3,4,5−OMe−フェニルでも、ピリド−3−イルでも、2−OH−フェニルでもなく;
d.R1およびR2が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換される8員の単環式または二環式の飽和または部分的に不飽和な環を形成し、該環が、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される0個〜3個の追加のヘテロ原子を有する場合;
i.ベンゼンスルホンアミド、2−メトキシ−5−[2−[8−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]エチル]−、ビス(トリフルオロアセテート)3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、3−(フェニルメチル)−8−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、8−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−;キナゾリン;2−(3−メチルフェニル)−4−(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル、モノヒドロクロリド;キナゾリン;2−(4−ニトロフェニル)−4−(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−;モノヒドロクロリド;キナゾリン;2−(3−メチルフェニル)−4−(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−;キナゾリン;2−(4−メチルフェニル)−4−(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−;およびキナゾリン;2−(4−ニトロフェニル)−4−(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−が除外され;そして
e.R1およびR2が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換される9員の単環式または二環式の飽和または部分的に不飽和な環を形成し、該環が、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される0〜3のヘテロ原子をさらに有する場合;ピペラジン、1−[4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル]−4−(2−フラニルカルボニル)−が除外される。
ここで、一緒になったR1およびR2により形成される環は、1個以上の置換可能な炭素原子、窒素原子、または硫黄原子の位置で、−R4の独立したz個の存在で必要に応じて置換され、そして、zは0〜5である。
yは、0〜5であり;
qは、0〜2であり;そして
R5aの各々の存在は、独立して、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基、ハロゲン、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2である。
b)ここで、zは、0〜5であり、R4基は、存在する場合、各々独立してハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’,−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択され;
c)ここでxは、0〜4であり、R3基は、存在する場合、各々独立してハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’,−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択され、
d)ここで、yは0〜5であり、R5基は、存在する場合、各々独立してハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OCOR’、−COR’、−CO2R’、−OCON(R’)2、−NR’SO2R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、−OPO(R’)2または必要に応じて置換された基であり、この基は、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択され;ならびに
e)R5aは、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、−COCH3、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシである。
b)zが0〜5であり、そしてR4基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択され;
c)xは、1または2であり、R3の各々の存在は、独立してCl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され;
d)ここで、yは0〜4であり、R5基は、存在する場合、各々独立してCl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、−COCH3、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシであり;そして
e)R5aは、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、または−COCH3である。
a)一緒になったR1およびR2は、必要に応じて置換された環であり、この環は、アゼチジン−1−イル(jj)、ピロリジン1−イル(ff)、ピペリジン−1−イル(dd)、またはピペラジン−1−イル(cc)より選択され;
b)zが0〜5であり、そしてR4基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択され;
c)xは1であり、R3の各々の存在は、独立して、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−OH、または−OCH3であり;
d)yは0または1であり、R5基は、存在する場合、各々独立してCl、Br、F、CF3、Me、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2であり;そして
e)R5aは、F、−OR’、またはNHSO2R’である。
xは0〜4であり;
yは0〜4であり;
R3、R4、およびR5の各々の存在は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2までの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−、または−POR−により置換され;そしてRXの各々の存在は、−R’、=O、=NR’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2より独立して選択され;
R5aは、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基、ハロゲン、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2であり;そして
Rの各々の存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そしてR’の各々の存在は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3員〜8員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全不飽和な単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜12員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な二環式環系であり;あるいは、RおよびR’、Rの2つの存在、もしくはR’の2つの存在は、これらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3員〜12員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な単環式もしくは二環式環を形成する。
a.xが0であり、R1が水素であり、そしてR5aが、Cl、Me、CF3、Br、またはFである場合、R2は、−(CH2)2−4−Cy1、−SO2CH2Cy1、または−CH2SO2Cy1のいずれでもなく、ここで、Cy1は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、5〜7員の単環式アリール環または8〜10員の二環式アリール環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和な単環式環または部分的に不飽和な単環式環であり;
b.xが0であり、そしてR5aが、Cl、Me、NO2、またはOHである場合:
i.R1が水素である場合、R2はMe、iBu、nBu、−COCH3、−CH2COOEt、−CH2COOMe、−CH2CH2OH、iPr、−CH2−ピリジル、−CH2Ph、−(CH2)3NH2、−(CH2)2−モルホリニル、または−CH2CH2Phのいずれでもなく;
ii.R1およびR2は、同時にEtまたはMeのいずれでもなく;そして
iii.R1がEtである場合、R2は、4−Me−フェニル、4−OMe−フェニル、または2−Me−フェニルのいずれでもなく;
c.xが1であり、R3が6−Cl、または7−Fである場合、あるいはxが0であり、R5aが−OPrnまたはClである場合、R1が水素であるならば、R2は、−(CH2)2−モルホリノまたは−CH2(ベンゾフラン)のいずれでもなく;ならびに
d.xが2であり、R3の一方の存在が6−OMeであり、R3の他方の存在が7−OMeであり、そしてR5aがFである場合、R1が水素であるならば、R2は−(CH2)3N(CH3)2ではない。
a)R1またはR2の一方は、水素であり、R1およびR2の他方は以下より選択される:
i)Cy1(ここで、Cy1は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を介して結合し、ここでC1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−もしくは−NRSO2で置換される);または
ii)必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基(ここで、C1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−または−NRSO2で置換される);あるいは、
b)R1およびR2は、各々独立してCy1(ここで、Cy1は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を介して結合し、ここでC1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−もしくは−NRSO2−で置換される);または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基(ここで、C1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−もしくは−NRSO2で置換される)より選択される。
a)R1またはR2の一方は、水素であり、R1およびR2の他方は、Cy1(ここで、Cy1は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を介して結合し、ここでC1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−もしくは−NRSO2−で置換される)、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基(ここで、C1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−または−NRSO2−で置換される)より選択されるか;あるいは、R1およびR2は、各々独立して、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基(C1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−もしくは−NRSO2−で置換される)であるか;またはCy1(ここで、Cy1は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を介して結合し、ここでC1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−もしくは−NRSO2−で置換される);より選択され;
b)zが0〜5であり、そしてR4基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−CONHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択され;
c)xは、0、1または2であり、R3の各々の存在は、独立してCl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され;
d)yは、0〜4であり、R5基は、存在する場合、各々独立してCl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、−COCH3、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシであり;そして
e)R5aは、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、または−COCH3である。
a)R1またはR2の一方は、水素であり、R1およびR2の他方は、Cy1(ここで、Cy1は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族を介して結合し、ここでC1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−もしくは−NRSO2−置換される);または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基(ここで、C1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−または−NRSO2−で置換される)より選択されるか;あるいはR1およびR2は、各々独立して、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基(C1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−もしくは−NRSO2−置換される);またはCy1(ここで、Cy1は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族を介して結合し、ここでC1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−もしくは−NRSO2−置換され)より選択され;そしてCy1は:
b)zは0〜5であり、そしてR4基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択され;
c)xは、0、1または2であり、R3の各々の存在は、独立してCl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され;
d)yは0〜4であり、R5基は、存在する場合、各々独立してCl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、−COCH3、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシである;そして
e)R5aは、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、または−COCH3である。
ここで、R1およびR2は、各々独立して、必要に応じて置換された基であって、この基は、C1〜6脂肪族、Cy1より選択され、ここで、Cy1は、独立して窒素、酸素もしくは硫黄より選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式アリール環であるか、あるいは、独立して窒素、酸素もしくは硫黄より選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜12員の飽和な単環式環、または部分的に不飽和な単環式環であり、ここで、Cy1は、窒素原子に直接結合されるか、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を介して結合され、ここでC1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、−NRSO2−で置換され;ここで、R1およびR2は、各々必要に応じてかつ独立して、1個以上の置換可能な炭素原子、窒素原子または硫黄原子において、−R4のz個の独立した存在で置換され、ここでzは0〜5であり;
xは1であり、R3は、キナゾリン環の6位または7位のどちらかにおいて置換され;
yは0〜4であり;
qは0、1または2であり;
R3、R4、およびR5の各々の存在は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2までの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−、または−POR−により置換され;そしてRXの各々の存在は、独立して−R’、=O、=NR’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2より選択され;
R5aの各々の存在は、独立して、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基、ハロゲン、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2であり;そして
Rの各々の存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そしてR’の各々の存在は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環であり、または窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環式系であり;あるいは、RおよびR’、Rの2つの存在、もしくはR’の2つの存在は、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された3〜12員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な単環式または二環式環であって、この環は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する。
a)R3が、キナゾリン環の7位に存在する場合:
i)R3がClもしくはMeであり、環Aは、不飽和ナフチルであり、R1は水素である場合、R2は−(CH2)3NMe2ではなく;
ii)R3がClであり、qとyの合計は1であり、フェニル環が4位においてBrで置換され、そして、R1が水素である場合、R2は、Cy1ではなく、ここで、Cy1は、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を介して窒素原子に結合され、ここで、C1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−または−NRSO2−で置換され;
iii)R3がClまたはOMeであり、qとyの合計は1であり、フェニル環が、4位においてOMeまたはClのいずれかで置換され、そしてR1が、水素である場合、R2は、−CH(CH3)(CH2)3N(Et)2ではなく;
iv)R3がMe、OMeまたはNO2であり、qおよびyが0である場合、R1およびR2は、両方ともメチルでなく;
v)R3がOMeであり、qおよびyが0であり、そしてR1が水素である場合、R2は−SO2(4−Me−フェニル)ではなく;
vi)R3がFであり、qおよびyの合計が1であり、フェニル環が2位においてClで置換され、そしてR1は水素である場合、R2は−(CH2)モルホリノではない;そして
b)R3がキナゾリン環の6位に存在する場合;
i)R3が、NH2、Me、Cl、Br、−NHAcであり、qとyとの合計が1であり、フェニル環が4位においてFで置換されるか、または環Aがナフチルで置換され、そしてR1が水素である場合、R2は、−(CH3)3−4N(R’)2ではなく;
ii)R3が、−OCH2PhまたはOHであり、そしてqおよびyが0である場合、R1が水素である場合、R2は、MeでもnBuでも−(CH2)2モルホリノでもないか、あるいはR1およびR2は、同時にMeでもEtでもなく;
iii)R3がMeまたはClであり、qとyとの合計が1である場合、フェニル環は、4位においてBrで置換されず;
iv)R3がClであり、qおよびyが0であり、そしてR1が水素である場合、R2は、−SO2(4−Me−フェニル)ではなく;
v)R3が、OMeであり、qおよびyが0であり、そしてR1が水素である場合、R2は−CH2CH2OHでも−CH2CH2ピロリジニルでもなく;
vi)R3がClまたはBrであり、qとyとの合計が1であり、フェニル環が4位において−CH2PO(OR’)2で置換される場合、R2が−Meであれば、R1は水素ではないか、あるいはR1およびR2は、同時にMeでもEtでもなく;
vii)R3がOHであり、qおよびyが0である場合、R1およびR2は、同時に−CH2CH2OMeではなく;
viii)R3がClであり、qとyの合計が1であり、フェニル環が2位において、OnPrで置換され、そしてR1は水素である場合、R2は、−CH2(1,3−ベンゾジオキソル)ではなく;
ix)R3がOMe、OH、Br、Cl、NO2、Meであり、qおよびyが0である場合、R1が水素であれば、R2はMeでも−CH2CH2COOMeでも−CH2COOMeでも−(CH2)3CH3でもなく、あるいはR1およびR2は同時にMeではなく;そして
x)R3がClであり、qとyとの合計が1であり、フェニル環が4位においてClで置換される場合、R1およびR2は同時にMeでもiPrでもない。
a)R1またはR2の一方は、水素であり、そしてR1およびR2の他方は以下:
i)Cy1(ここで、Cy1は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を介して結合し、ここでC1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−もしくは−NRSO2−で置換される);または
ii)必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基(ここで、C1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−または−NRSO2−で置換される);
より選択されるか、あるいは
b)R1およびR2は、各々独立してCy1(ここで、Cy1は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を介して結合し、ここでC1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−もしくは−NRSO2−で置換され);または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基(ここでC1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−もしくは−NRSO2−で置換される)より選択される。
a)R1およびR2は、各々独立して、C1〜6脂肪族、Cy1より選択される必要に応じて置換された基であり、ここで、Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の単環式アリール環または8〜10員の二環式アリール環であるか、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜12員の飽和な単環式環または部分的に不飽和な単環式環であり、ここでCy1は、窒素原子に直接結合されるか、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を介して結合され、ここでC1〜4脂肪族基において一つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換され;ここで、R1およびR2は、一つ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子または硫黄原子の位置において、−R4というz個の独立した存在で各々必要に応じてかつ独立して置換され、ここでzは0〜5であり;
b)zが0〜5であり、そしてR4基は、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択され;
c)R3は、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され;そして
d)R5aは、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(H3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、もしくは−COCH3である。
a)Cy1は:
b)zは0〜5であり、R4基は、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択され;
c)R3は、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシでより選択され;
d)R5aは、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、または−COCH3である。
b)zは0〜5であり、R4基は、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択され;
c)R3は、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され;そして
d)R5aは、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、または−COCH3である。
a)Cy1は:
b)zは0〜5であり、R4基は、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択され;
c)R3は、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され;そして
d)R5aは、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、または−COCH3である。
xは0〜4であり;
yは0〜2であり;
R3、R4、およびR5の各々の存在は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2までの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−、または−POR−により置換され;そしてRXの各々の存在は、独立して−R’、=O、=NR’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2より独立して選択され;
R5aは、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基、ハロゲン、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2であり;そして
Rの各々の存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そしてR’の各々の存在は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3員〜8員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全不飽和な単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜12員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な二環式系であり;あるいは、RおよびR’、2つのRの存在、もしくは2つのR’の存在は、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3員〜12員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な単環式または二環式環である。
a)R1またはR2の一方は、水素であり、R1およびR2の他方は以下より選択される:
i)Cy1(ここで、Cy1は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族を介して結合し、ここでC1〜4脂肪族基内の一つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−もしくは−NRSO2で置換される);または
ii)必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基(ここで、C1〜4脂肪族基内の一つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−または−NRSO2−で置換される);あるいは、
b)R1およびR2は、各々独立してCy1(ここで、Cy1は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を介して結合し、ここでC1〜4脂肪族基内の一つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−もしくは−NRSO2−で置換され);または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基(ここで、C1〜4脂肪族基内の一つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−もしくは−NRSO2−で置換される)より選択される。
a)一緒になったR1およびR2は、アゼチジン−1−イル(jj)、ピロリジン−1−イル(ff)、ピペリジン1−イル(dd)、ピペラジン−1−イル(cc)より選択される、必要に応じて置換された環であり;R1またはR2の一方は、水素であり、R1およびR2の他方は、Cy1(ここで、Cy1は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を介して結合し、ここでC1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−もしくは−NRSO2−で置換される)、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基(ここで、C1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−または−NRSO2−で置換される);あるいは、R1およびR2は、各々独立して、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基(ここで、C1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−もしくは−NRSO2−で置換される);あるいはCy1(ここで、Cy1は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族を介して結合し、ここでC1〜4脂肪族基における1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−もしくは−NRSO2−で置換される)より選択され;
b)zが0〜5であり、そしてR4基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択され;
c)xは、0、1または2であり、R3の各々の存在は、独立してCl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−C(O)NHCH2CH3、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され;
d)yは、0〜2であり、R5基は、存在する場合、各々独立してCl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、−COCH3、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシであり;ならびに
e)R5aは、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、または−COCH3である。
a)Cy1は:
b)zは0〜5であり、R4基は、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択され;
c)xは0、1または2であり、R3の各々の存在は、独立してCl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され;
d)yは0であり、そしてR5基は、存在する場合、各々独立してCl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、−COCH3、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシであり;そして
e)R5aは、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、または−COCH3である。
ここで、R1は、C1〜6脂肪族、Cy1より選択され、ここで、Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、5〜7員の単環式アリール環または8〜10員の二環式アリール環であるか、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜12員の飽和な単環式環または部分的に不飽和な単環式環であり、ここでCy1は、窒素原子に直接結合されるか、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を介して結合され、ここでC1〜4脂肪族基内の1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換され;ここで、R1は、1個以上の置換可能な炭素原子、窒素原子または硫黄原子において、−R4というz個の独立した存在で必要に応じて置換され、ここでzは0〜5であり、
xは0〜4であり;
yは0〜4であり;
R3、R4、およびR5の各々の存在は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2までの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−、または−POR−により置換され;そしてRXの各々の存在は、−R’、=O、=NR’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2より独立して選択され;
R5aの各々の存在は、独立して、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基、ハロゲン、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2であり;そして
Rの各々の存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そしてR’の各々の存在は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3員〜8員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全不飽和な単環式環であり、または窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜12員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な二環式系であり;あるいは、RおよびR’、2つのRの存在、もしくは2つのR’の存在は、これらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3員〜12員の必要に応じて置換された飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な単環式または二環式環を形成する。
a)R5aが、Me、ClまたはOMeであり、xは0である場合、R1はEtでもMeでもなく;
b)R5aが、Clであり、xは3であり、そしてR3の3つの存在は、6−Me、7−COOEtおよび8−Meである場合、R1は、−(CH2)2ピペリジン−1−ではなく;
c)R5aが、Meであり、xは1であり、そしてR3はNO2またはNH2である場合、R1はEtではなく;
d)R5aがOH、NHMeまたはN(NO)Meであり、そしてxが0である場合、R1は、Etでも、Meでも、−CH2CH=CH2でもなく;
e)R5aが、NH2であり、そしてxが0である場合、R1は−COCH3ではなく;
f)R5aがClまたはMeであり、yが0または1である場合、そしてyが1であり、R5は、4−Clであり、xは0である場合、R1は4−CN−フェニル、4−Me−フェニル、4−OMe−フェニル、4−Cl−フェニル、4−NO2−フェニル、−CH2CH2NHMe、Et、Me、4−COOMe−フェニル、−CH2Ph、iPr、2−Me−フェニル、4−フェニル−フェニル、−CH2CH=CH2のいずれでもない。
a)R1は、以下より選択される:
i)Cy1(ここで、Cy1は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族を介して結合し、ここでC1〜4脂肪族基中の1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−もしくは−NRSO2−で置換される);または
ii)必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基(ここで、C1〜4脂肪族基中の1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−または−NRSO2−で置換される)。
(n=1)またはKMnO4(n=2)。(c)R1R2C=O、THF、−78℃〜室温。(d)CO2、THF、−78℃〜室温。(e)R1=Hについて:R2NCO;他:R1R2COCl、THF。(f)i.H2C=O;ii.PBr3;iii.R1R2NH。(g)Het−OTf、Ni(acac)2、PPh3、MeMgBr、THF、室温。(h)R1=アリールについて:i.B(OMe)3;ii.ArX(X=ハロゲン)、Pd(PPh3)4、NaOEt、トルエン、80℃、R1=アルキルについて:R1I、THF、−78℃〜室温。(i)i.SOCl2、CH2Cl2;ii.R1Sn(R)3、Pd(PPh3)4、トルエン;iii.R2MgX、THF。(j)i.SOCl2、CH2Cl2;ii.R1R2NH、THF。(k)LiAlH4、THF。(l)ArXB(OR)2、Pd(PPh3)4、NaOEt、トルエン、80℃。
(薬学的に受容可能な組成物)
上で議論されるように、本発明は、電位型ナトリウムイオンチャネルのインヒビターおよび/または電位型カルシウムチャネルのインヒビターである化合物を提供し、従って、本化合物は、急性の疼痛、慢性の疼痛、神経障害性の疼痛もしくは炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身性の神経痛(general neuralgia)、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神病障害(例えば、不安、および抑うつ)、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁を含むがこれらに限定されない、疾患、障害、および状態の処置のために有用である。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されるとおりの化合物のいずれかを含み、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、1つ以上のさらなる治療剤を必要に応じてさらに含む。
さらに他の局面において、急性の疼痛、慢性の疼痛、神経障害性の疼痛、または、炎症性の疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛(general neuralgias)、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神病障害(例えば、不安および抑うつ)、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内蔵痛、変形性関接症の疼痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、歯根痛、坐骨神経痛、背中の疼痛、頭痛または首痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛(breakthrough pain)、手術後の痛み、または癌の疼痛の重篤度を処置するためあるいはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、これらを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。特定の実施形態において、急性の疼痛、慢性の疼痛、神経障害性の疼痛または炎症性疼痛を処置するため、あるいはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を、それを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。特定の他の実施形態において、歯根痛、坐骨神経痛、背中の疼痛、頭痛または首痛の重篤度を処置するため、あるいはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を、それを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。なお他の実施形態において、激痛または難治性疼痛、急性の疼痛、手術後の痛み、背中の疼痛、または癌の疼痛の重篤度を処置するため、あるいはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を、それを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。
(実施例1)
2−アミノ−4−トリフルオロ安息香酸(3.84g、18.73mmol)を30mLの乾燥1,4−ジオキサン中に溶解し、次に塩化O−アニソイル(3.3mL、24.35mmol)、次いでトリエチルアミン(7.85ml、56.19mmol)をゆっくりと添加し、そして窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、有機物を水とEtOAcとに分配し、そしてpHをHClで3に調節した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、白色固体へと濃縮した。6.35gを収率100%で得た。LC/MS(10〜99%)M/Z 339.9、保持時間3.58分。
2−(2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−トリフルオロメチル−安息香酸(7.04g、20.77mmol)を1,4−ジオキサン(125ml、62.31mmol)中の0.5Mアンモニア溶液に懸濁し、次にトリエチルアミン(5.78ml、41.54mmol)、次いでBOP試薬(12g、27.0mmol)を添加し、そして室温で16時間攪拌した。この生成物を減圧濾過により収集し、水で洗浄した。所望の生成物を、凍結乾燥器で24時間乾燥した。3.8gを白色固体として得た。LC/MS(10〜99%) M/Z 339.1、保持時間2.93分。
2−(2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(3.8g、11.24mmol)を145mlの5%NaOH水溶液中に懸濁し、次いで、120℃で3時間還流した。この反応物を室温まで冷却し、pH4に調節し、溶液から所望の生成物を沈澱させた。固体を、減圧濾過により白色固体として収集し、凍結乾燥器で24時間乾燥した。2.7g、収率75%の白色固体を得た。LC/MS(10〜99%) M/Z 321.1、保持時間3.25分。
2−アミノ−4−メチル−アントロニトリル(anthronitrile)(50.0g、378.3mmol)を1Lの乾燥ピリジン中に溶解し、0℃に冷却した。塩化O−アニソイル(63.0ml、453.96mmol)を40分間にわたって滴下し、この反応物を室温まで温め、窒素雰囲気下で16時間攪拌した。この反応物を2Lの氷に注ぎ、その生成物は沈殿物を形成した。この生成物を、減圧濾過により収集し、3日間乾燥し、所望の生成物である綿毛に覆われた黄褐色(fluffy tan)の固体を得た。92.0gを収率91%で回収した。LC/MS(10〜99%) M/Z 267.2、保持時間3.34分。
N−(2−シアノ−5−メチル−フェニル)−2−メトキシ−ベンズアミド(47.0g、176.5mmol)を1Lのエタノールに懸濁し、次に6MのNaOH水溶液(326ml)を添加し、次いで、H2O2の30%溶液(100ml)を添加した。この反応物を3時間還流し、室温に冷却しそして等量の氷上に注いだ。この溶液をpH3.5に調節し、溶液から生成物を沈澱した。所望の生成物を、減圧濾過により収集し、凍結乾燥器で24時間乾燥した。22.4g、収率48%を得た。LC/MS(10〜99%) M/Z 267.0、保持時間2.54分。
(2−アミノ−5−フルオロ−4−メチル−ベンゼン酸)
抱水クローラル(76g)を1Lの水に溶解し、次いで、250mlの5%水性HCl中の1kgのNa2SO4、94.1gのH2NOHHCl、および51.3gの4−フルオロ−3−メチルアニリンを添加した。この懸濁液を加熱して煮沸し、1分間煮沸したままにした。室温に冷却後、この固体を濾過し、温かい水(40℃)で2回洗浄した。減圧下、60℃で一晩乾燥した後の収量は275gであり、これを、さらに精製または乾燥することなく使用した。275gの粗製生成物を、50℃で500mlの濃H2SO4中にゆっくりと注ぎ、次いで温度を75℃未満に維持した。添加の完了後、黒色/紫色の溶液を85℃で15分間加熱した。室温に冷却後、この溶液を2Lの氷水に注ぎ、30分間そのままにした。この赤色固体を濾過し、冷水で2回洗浄した。その後、この固体を70℃、減圧下で乾燥した。収量:69.9g(定量的に4−フルオロ−3−メチルアニリン由来)の二つの位置異性体の混合物:約55:45の比における5−フルオロ3−メチルイサチンおよび3−フルオロ3−メチルイサチン。イサチンの混合物(69.4g)を、1Lの1N水性NaOH中に溶解し、その後、100mlの30%水性H2O2を滴下し、温度を30℃以下に維持した。添加の完了後、この混合物を、ガスの発生が止まるまで45℃に加熱した。この溶液を室温に冷却し、濾過し、氷酢酸で酸性化した。形成された沈殿物を、濾過し、水で2回洗浄し、45℃で空気乾燥した。収量:29.4gの5−フルオロ−4−メチルアントラニル酸iii。
4−(トリフルオロメチル)アニリン(25g、0.15mol)をTHF(275ml)中に溶解し、次いで、無水Boc(41g、0.19mol)、ET3N(19g、0.19mol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.1g、0.8mol)で処理した。この混合物を3時間還流し、溶媒を減圧下で除去し、そして有機残渣をEtOAcに溶解し、1MのNaOHで洗浄し、次いで1M HClで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。生じた生成物を、ヘプタンより再結晶化し、39gの最終生成物を白色固体として得た。この固体(0.15mol)をTHF(350mL)に溶解し、窒素下で−78℃まで冷却し、次いでBuLi(ヘキサン中1.6M、282mL、0.45mol)を滴下して処理した。1時間後、この溶液を、0℃に温め、1.5時間維持した。この混合物を過剰な固体CO2上に注ぎ、室温で一晩攪拌した。1M HClに対して分配した後、THF層をエバポレートし、残渣をEtOAcに溶解し、1M HClで洗浄し、次いで乾燥し、そして濃縮した。この固体産物をヘキサンで破砕し、最終産物(15.8g)を白色固体として得た。LC/MS保持時間2.70分、m/z(obs、M−H)304.1。最終的にアントラニ酸ルBoc(11.3g)をCH2Cl2(26mL)に溶解し、TFA(21mL)で処理した。室温で2時間攪拌した後、この溶液を減圧下で乾燥し、生じた残渣をトルエン(100mL)に溶解し、乾燥するまで濃縮し、この溶解/乾燥プロセスをさらに2回繰り返し、所望の生成物(10.8g)を白色固体として得た。LC/MS保持時間1.2分、m/z(obs、M−H)=204.0。
無水イサトイン酸(isatoic anhydride)(15g、0.062mol)を、1M水性NH4OH(340mL)と合わせ、室温で2日間攪拌した。この固体生成物を濾過により収集し、減圧下で乾燥した(6.6g)。LC/MS保持時間2.47分、m/z obs=215.2。
N2下で、2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−7−カルボン酸メチルエステル(12.2g、55.4mmol)、N,N−ジメチルアニリン(14.0mL、110.8mmol)、およびPOCl3(25mL)の攪拌懸濁液を、100℃で15分間加熱した。この溶液を、減圧下で乾燥するまでエバポレートし、残留油を、氷水(800mL)に注いだ。この混合物を、0℃で50%のNaOH水溶液を添加することにより強塩基性にした。この混合物をCH2Cl2とH2Oとに分配し、有機部分を、減圧下で乾燥するまでエバポレートした。残渣を70%ヘキサン/30%EtOAcを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、中間塩化物(5.1g、19.8mmol)を白色固体として得た。得られた中間体をCH2Cl2(100mL)に溶解した。この溶液を0℃まで冷却し、次にEt3N(5.5mL、39.6mmol)および塩酸ジメチルアミン(1.6g、19.8mmol)を添加した。この混合物を0℃で30分間攪拌した。この混合物を乾燥するまでエバポレートし、得られた残渣を70%ヘキサン/30%EtOAcを使用したシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、望ましいアミン(3.3g、12.4mmol、収率11%)を白色固体として得た。LC/MS(10〜99%)、M/Z 268.0 保持時間2.85分。
(2−クロロ−6−フルオロ−キナゾリン−4−イル)−ジメチルアミン(50mg、0.22mmol)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ヘキサン中260μL、0.26mmol,1.0M)、Pd2(dba)3(20mg、0.022mmol)
、2−(ジシクロヘキシル)ホスフィノビフェニル(19mg、0.053mmol)、およびTHF(1.0mL)の攪拌混合物を、密閉したチューブ内で、マイクロ波照射を介して65℃で1.5時間加熱した。1.0NのHCl水溶液(3.0mL)を添加し、この混合物を、室温で30分間攪拌した。この混合物を、H2OとEtOAcとに分配した。この有機部分を減圧下で乾燥するまでエバポレートした。得られた残渣を、95%CH2Cl2/5%MeOHを使用したシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、所望のアミン(40mg、19.4mmol、収率88%)を黄褐色固体として得た。LC/MS(10〜99%)、M/Z 206.9 保持時間1.18分。
6−フルオロ−N4,N4−ジメチルキナゾリン−2,4−ジアミン(30.0mg、0.13mmol)、無水コハク酸(12mg、0.12mmol)、およびp−ジオキサン(500μL)の攪拌混合物を、密閉したチューブ内で、マイクロ波照射を介して170℃で20分間加熱した。この混合物をHPLCを介して精製し、所望のコハク酸塩(40mg、0.10mmol、収率76%)をTFA塩として得た。LC/MS(10〜99%) M/Z 289.3 保持時間2.01分。
6−フルオロ−4−ピロリジン−1−イル−キナゾリン−2−イルアミン(30.0g、0.14mmol)、4−クロロブチリル塩化物(17μL、0.15mmol)、Et3N(42μL、0.30mmol)、およびp−ジオキサン(500μL)の攪拌混合物を、密閉したチューブ内で、マイクロ波照射を介して170℃で20分間加熱した。この混合物を、HPLCを介して精製し、所望のラクタム(45mg、0.11mmol、収率81%)をTFA塩として得た。LC/MS(10〜99%) M/Z 301.2 保持時間2.24分。
6−フルオロ−N4,N4−ジメチルキナゾリン−2,4−ジアミン(20.0mg、0.10mmol)、2,5−ジメトキシ−3−テトラヒドロフランカルボキサルデヒド(43μL、0.30mmol)、およびAcOH(500μL)の攪拌混合物を、90℃で30分加熱した。この混合物を、乾燥するまでエバポレートし、得られた残渣を70%ヘキサン/30%EtOAcを使用したシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、所望のアルデヒド(15mg、0.05mmol、収率50%)を白色固体として得た。LC/MS(10〜99%) M/Z 285.1 保持時間3.23分。
N2下で、ピロール(310mg、4.6mmol)およびDMF(5.0mL)の攪拌溶液に対し、NaH(鉱油中170mg、4.2mmol、60パーセント)を添加した。この混合物を、室温で10分間攪拌した。この溶液に対し、(2−クロロ−6−メトキシキナゾリン−4−イル)ジメチルアミン(1.0g、4.2mmol)を添加した。この混合物を、密閉したチューブ内で、マイクロ波照射を介して、220℃で20分間加熱した。この混合物を、乾燥するまでエバポレートし、得られた残渣を、70%ヘキサン/30%EtOAcを使用したシリカゲルクロマトグラフィーを使用したシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、所望のアルデヒド(15mg、0.05mmol、収率50%)を白色固体として得た。LC/MS(10〜99%) M/Z 269.0 保持時間2.39分。
N2下で、(6−メトキシ−2−ピロール−1−イル−キナゾリン−4−イル)ジメチル−アミン(25mg、0.09mmol)およびTHF(2.0mL)の攪拌溶液に対し、N−クロロスクシンイミド(13mg、0.09mmol)を添加した。この溶液を室温で17時間攪拌した。この混合物を、HPLCを介して精製し、所望のクロロピロール(23mg、0.06mmol、収率62%)のTFA塩として得た。LC/MS(10〜99%)M/Z 303.0 保持時間 2.71分。
N2下で、2−(4−クロロ−7−メチルキナゾリン−2−イル)−フェノール(100mg、0.35mmol)、Et3N(72μL、0.52mmol)、およびCH2Cl2(300μL)の攪拌溶液に対し、4−アミノピペリジン(54μL、0.52mmol)を添加した。この混合物を、室温で2時間攪拌した。この混合物を、減圧下で乾燥するまでエバポレートした。残渣を、98%CH2Cl2/2%MeOHを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望のアミン(11mg、0.31mmol、収率89%)を白色固体として得た。LC/MS(10〜99%)M/Z 349.3 保持時間2.22分。
N2下で、2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−7−メチルキナゾリン−2−イル]−フェノール(30mg、0.09mmol)、Et3N(25μL、0.18mmol)、およびCH2Cl2(500μL)の攪拌溶液に対し、塩化エタンスルホン(10μL、0.09mmol)を添加した。この混合物を、室温で3時間攪拌した。この混合物をHPLCを介して精製し、所望のスルホンアミド(33mg、0.06mmol、収率68%)をTFA塩として得た。LC/MS(10〜99%)M/Z 427.3 保持時間 2.80分。
N2下で、2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−7−メチルキナゾリン−2−イル]−フェノール(35mg、0.11mmol)、Et3N(30μL、0.22mmol)、およびCH2Cl2(300μL)の攪拌溶液に対し、塩化ジメチルスルファモイル(12μL、0.11mmol)を添加した。この混合物を、室温で17時間攪拌した。この混合物をHPLCを介して精製し、所望のスルホニル尿素(44mg、0.08mmol、収率71%)をTFA塩として得た。LC/MS(10〜99%)M/Z 442.4 保持時間 2.84分。
N2下で、2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−7−メチルキナゾリン−2−イル]−フェノール(30mg、0.09mmol)、Et3N(25μL、0.18mmol)、およびCH2Cl2(300μL)の攪拌溶液に対し、イソブチルクロロホルメート(12μL、0.09mmol)を添加した。この混合物を、室温で1時間攪拌した。この混合物をHPLCを介して精製し、所望のカルバメート(27mg、0.05mmol、収率58%)をTFA塩として得た。LC/MS(10〜99%)M/Z 435.2 保持時間3.21分。
N2下で、1−[2−(2−メトキシフェニル)−7−メチルキナゾリン−4−イル]−ピペリジン−4−オル(100mg、0.30mmol)およびTHF(500μL)の攪拌溶液に対し、ホスゲン(トルエン中317μL、0.60mmol、20%)を添加した。この混合物を、室温で15分間攪拌した。イソブチルアミン(300μL、3.0mmol)を、2分間にわたって滴下し、次に室温で1時間攪拌した。この混合物を、乾燥するまでエバポレートし、得られた残渣を、97%CH2Cl2/3%MeOHを使用したシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、所望のカルバメート中間体(90mg、0.20mmol)を透明な油状物として得た。N2下で、このカルバミン塩中間体(90mg、0.20mmol)およびCH2Cl2(15mL)の攪拌溶液に対し、−78℃で、BBr3(CH2Cl2中0.60mL、0.60mmol、1.0M)を2分間にわたって滴下した。次いで、この混合物を室温まで温め、次いで50℃で15分間加熱した。この混合物を、NaHCO3飽和水溶液(80mL)に注ぎ、有機部分を乾燥するまでエバポレートした。この残渣を、HPLCを介して精製し、所望のカルバミン塩(66mg、0.12mmol、収率39%)をTFA塩として得た。LC/MS(10〜99%)M/Z 435.3 保持時間3.08分。
N2下で、2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−7−メチルキナゾリン−2−イル]−フェノール(35mg、0.11mmol)、Et3N(30μL、0.22mmol)、およびCH2Cl2(300μL)の攪拌溶液に対し、塩化イソバレリル(14μL、0.11mmol)を添加した。この混合物を室温で17時間攪拌した。この混合物を、HPLCを介して精製し、所望のスルホンアミド(37mg、0.07mmol、収率59%)をTFA塩として得た。LC/MS(10〜99%)M/Z 419.3 保持時間2.77分。
(2−(4−クロロ−キナゾリン−2−イル)−フェノール(50mg、0.196mmol)を、攪拌棒を充填したマイクロ波チューブ内に置き、0.5mLの乾燥ジクロロメタンを溶解し、次に、2mLの乾燥エタノールを添加した。チューブを、キャップでシールし、CEMマイクロ波中で160〜200℃に1時間加熱した。溶媒を減圧下で取り除き、DMSO中で有機物をもどし、Gilson HPLCにより精製した。所望の化合物を、白色固体へと濃縮しTFA塩とした。LC/MS(10〜99%)M/Z 267.2、保持時間2.57分。
アルゴン雰囲気下、乾燥THF中で、[2−(2−メトキシ−フェニル)−キナゾリン−4−イル]−ジメチル−アミン(200mg、0.72mmol)の攪拌溶液に対し、−78℃で、ヘキサン(0.671ml、1.074mmol)の1.6μMのnBuLi溶液を滴下した。10分後、MeI(0.076ml、1.22mmol)を添加し、この反応物を室温まで温めた。10分後、室温で、この反応物を、NH4Cl飽和水溶液でクエンチし、水性とEtOAcとに分配した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、黄色油状物へと濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/90%ヘキサン)により精製し、生成物を白色固体として得た。146mg、収率50%を回収した。LC/MS(10〜99%) M/Z 294.0、保持時間3.23分。
窒素雰囲気下、−78℃でCH2Cl2中において、[2−(2−メトキシ−フェニル)−キナゾリン−4−イル]−ジメチル−アミン(54mg、0.184mmol)の攪拌溶液に対し、BBr3(0.92ml、0.92mmol)を添加した。この反応物を、室温まで温め、そして45℃で4時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、次いでNaHCO3水溶液で、pH8までクエンチした。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、黄色固体に濃縮した。Gilson HPLCにより精製し、所望の生成物を、TFA塩として単離した。LC/MS(10〜99%) M/Z 280.2、保持時間2.55分。
攪拌棒を充填したチューブに対し、2mLの乾燥トルエン中におけるPd2(dba)3(51.1mg、0.0558mmol)、ビフェニル−2−イル−ジ−tert−ブチル−ホスファン(67mg、0.223mmol)、NaOtBu(80mg、0.837mmol)に、4−ブロモ−2−(4−ジメチルアミノ−キナゾリン−2−イル)−フェノール(200mg、0.558mmol)およびモルホリン(0.073ml、0.837mmol)を添加した。この反応物を、ネジキャップでシールし、油浴内で100℃で16時間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(30%〜60%EtOAc/ヘキサン)により精製し、生成物を白色固体として得た。100mg、収率49%を回収した。LC/MS(10〜99%) M/Z 365.0、保持時間2.07時間。
窒素雰囲気下、−78℃でCH2Cl2中において、[2−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−キナゾリン−4−イル]−ジメチル−アミン(109mg、0.299mmol)の攪拌溶液に対し、BBr3(1.5ml、1.5mmol)を添加した。この反応物を、室温まで温め、40℃で2時間加熱した。この反応物を、NaHCO3水溶液でpH8までクエンチした。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、黄色固体に濃縮した。Gilson HPLCにより精製し、所望の生成物を、TFA塩として単離した。LC/MS(10〜99% )M/Z 351.4、保持時間1.89分。
アルゴン雰囲気下、−78℃で乾燥THF中において、[2−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−キナゾリン−4−イル]ジメチル−アミン(200mg、0.558mmol)の攪拌溶液に対し、ヘキサン(0.76ml、1.23mmol)中の1.6MのnBuLi溶液を滴下した。10分後、MeI(0.054ml、1.23mmol)を添加し、この反応物を室温まで温めた。10分後、室温で、この反応物を、NH4Cl飽和水溶液でクエンチし、水性とEtOAcとに分配した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、黄色油状物に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/70%ヘキサン)により精製し、生成物を白色固体として得た。146mg、収率89%を回収した。LC/MS(10〜99%) M/Z 294.4、保持時間2.64分。
窒素雰囲気下、−78℃でCH2Cl2中において、[2−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−キナゾリン−4−イル]−ジメチル−アミン(146mg、0.498ml)の攪拌溶液に対し、BBr3(2.49ml、2.49mmol)を添加した。この反応物を室温に温め、2時間後に完了した。この反応物をNaHCO3水溶液でpH8までクエンチした。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、黄色固体に濃縮した。Gilson HPLCにより精製し、所望の生成物を、TFA塩として単離した。LC/MS(10〜99%) M/Z 280.2、保持時間2.65分。
攪拌棒を備えた2mLのPersonal ChemistryのMicrowave反応容器に、2−(2’−ブロモフェニル)−4−ジメチルアミノキナゾリン(0.020g、61mmol)、ヨウ化銅(I)(0.017g、91mmol)、メタンスルホン酸ナトリウム(0.010g、97mmol)、および0.5mLのDMF1を充填した。この混合物を、180℃で10分間照射した。冷却後、水およびエーテルを添加し、そして抽出を実施した。次いで、エーテル層をセライトを介して濾過し、約20%のNH4OHを使用して、もう一度抽出し、さらに銅を取り除いた。濃縮後、この生成物をDMSO/MeOHの50/50溶液に再溶解した。精製を、LC/MS上で実施し、TFA塩を得た。LC/MS(10〜99%)M/Z 328.3、保持時間3.03分。
亜鉛粉末(1.18g、18.0mmol)を、酢酸(10.9mL、190mmol)中において2−(2’−ニトロフェニル)−4−ジメチルアミノキナゾリン(0.530g、1.80mmol)に、0℃で添加した。この反応混合物は凝固するが、氷浴を取り除いた後、攪拌を開始した。3,4この反応混合物を、室温で3時間攪拌した。次いで、脱イオン水(約10mL)を添加して溶液を作製し、次に沈殿物を形成した。次いで、この溶液を、水性NaHCO3で弱塩基性にした。この生成物を、酢酸エチルで3回抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。約20mgの生成物を、DMSO/MeOHの50/50溶液に再溶解し、LC/MSにより精製し、ビス−TFA塩を得た。LC/MS(10〜99%)M/Z 265.0、保持時間2.81分)。
炭酸カリウム(0.052g、0.374mmol)およびエタンチオール(0.055mL、0.748mmol)を、攪拌棒を備えたマイクロ波反応容器内の、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の2−(2’−フルオロフェニル)−4−ジメチルアミノキナゾリン(0.020g、0.0748mmol)の溶液に添加した。この混合物に、マイクロ波を135℃で1.5時間照射した。生じた混合物を、濾過し、次いで、LC/MSにより精製し、TFA塩を得た。LC/MS(10〜99%) M/Z 310.2、保持時間3.27分。
丸底フラスコに、2−(2’−ブロモフェニル)−4−ジメチルアミノキナゾリン(0.010g、0.305mmol)、シアン化カリウム(0.0040g、0.0609mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0018g、0.00152mmol)、ヨウ化銅(I)(0.00058g、0.00305mmol)、およびアセトニトリル(0.050mL)を充填し、一晩還流状態まで加熱した5。室温まで冷却した後、酢酸エチルを添加し、セライトを介して濾過した。次いで、水素化アンモニウム(約20%)を使用して、抽出を実施し、さらに銅を取り除いた。濃縮した後、この生成物をDMSO/MeOHの50/50溶液に再溶解し、LC/MSにより精製し、TFA塩を得た。LC/MS(10〜99%) M/Z 275.2、保持時間2.85分。
0.5Mの臭化イソプロペニルマグネシウム溶液(0.898mL、0.449mmol)を攪拌棒を備えたマイクロ波容器中において、エチレングリコールジメチルエーテル(1mL)中の2−(2’−フルオロフェニル)−4−ジメチルアミノキナゾリン(0.040g、0.150mmol)の溶液に添加した。このサンプルに、マイクロ波を170℃で5分間照射した。次いで、脱イオン化水(約2mL)を添加した。次いで、エーテルで抽出を実施した。濃縮した後、生成物をDMSO/MeOHの50/50溶液に再溶解し、LC/MSにより精製し、TFA塩を得た。LC/MS(10〜99%) M/Z 289.8、保持時間3.23分。
攪拌棒を備えたマイクロ波反応容器に、メタノール中において2−(2’−アセトキシフェニル)−4−ジメチルアミノ−6−ブロモキナゾリン(0.100g、0.259mmol)、ヨウ化銅(I)(0.0245g、0.129mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.90mL)、および0.5Mのナトリウムメトキシド溶液(1.04mL、0.518mmol)を充填した。このサンプルに、マイクロ波を150℃で20分間照射した。冷却後、このサンプルをエーテルで希釈し、次いで、セライトを介して濾過した。次に、水素化アンモニウム(約20%)を使用して抽出を実施し、さらに銅を取り除いた。濃縮した後、この生成物を、DMSO/MeOHの50/50溶液に再溶解し、LC/MS(20−99%)により精製し、TFA塩を得た。大まかな収率=60%(LC/MSによる)。LC/MS(10〜99%) M/Z 296.4、保持時間2.31分。
3−ブロモ−4−フルオロ−安息香酸(2.5g、11.42mmol)を、攪拌棒を備えた100mLの丸底フラスコに置き、隔壁でシールし、窒素雰囲気下に置き、そして9mlの乾燥THFおよび3mlの乾燥MeOH中に溶解した。エーテル中の2.0MのTMSジアゾメタン溶液(6.28ml、12.56mmol)を、攪拌されている酸の溶液に対し滴下した。酸のエステルへの転換を、LC/MS分析に従って20分後に完了した。この溶媒を、減圧下で取り除き、生成物を、さらに精製することなく使用した。軽油(2.66g、収率100%)を回収した。LC/MS(10〜99%) M/Z 234、保持時間3.09分。
攪拌棒を備えた丸底フラスコに対し、3−ブロモ−4−フルオロ−安息香酸メチルエステル(1.66g、7.12mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(2.2g、8.5mmol)、酢酸カリウム(2.1g、21.3mmol)、および(0.35g、0.43mmol)の[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの複合体(1:1)を添加した。この反応物を、隔壁でシールし、窒素雰囲気下に置き、次に、20mlの乾燥DMSOを添加した。この反応物を、油浴中で80℃に2時間加熱した。この反応液を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水層をさらに2回抽出した。全ての有機物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で黒色油状物に濃縮した。この生成物を、EtOAc/ヘキサンの0〜60%勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(1.48g、収率74%)を白色固体として得た。LC/MS(10〜99%) M/Z 281.4、保持時間2.73分)。
N2下で、隔壁ネジキャップを備えた、乾燥した反応チューブに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.012g、13.0mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.024g、38.8mmol)、カルボン酸セシウム(0.097g、298mmol)、トルエン(0.25mL)、2−(2’−アセトキシフェニル)−4−ジメチルアミノ−6−ブロモキナゾリン(0.050g、129mmol)、およびモルホリン(23μL、259mmol)を、上記の順で充填した2。次いで、この混合物を80℃に24時間加熱した。冷却後、この混合物を、エーテルで希釈し、セライトおよびシリカゲルを介して濾過し、濃縮した。この生成物を、DMSO/MeOHの50/50溶液に再溶解し、LC/MSにより精製し、ビス−TFA塩を得た。LC/MS(10〜99%) M/Z 351.0、保持時間2.75分。
4−クロロ−2−(2−メトキシ−フェニル)−7−メチル−キナゾリン(400mg、1.48mmol)を、10mlの乾燥DMFに溶解させ、次に、C−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シュウ酸メチルアミン(234mg、1.48mmol)を添加し、次いでトリエチルアミン(413μl、2.96mmol)を添加した。6時間後にこの反応を完了し、EtOAcと水とに分配した。この有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして油状物に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(60%EtOAc/40%ヘキサン)により精製し、所望の生成物である白色固体を得た。290mg回収、収率56%。LC/MS(10〜99%)M/Z 348.4、保持時間2.17分。
窒素雰囲気下、0℃で乾燥DMF中において新しく洗浄した水素化ナトリウム(42mg、1.04mmol)の攪拌懸濁液に対して、[2−(2−メトキシ−フェニル)−7−メチル−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−アミン(5mlのDMF中180mg、0.518mmol)を添加した。30分後、0℃でMeI(74μl、1.19mmol)を添加し、この反応物を、室温まで温めた。1時間後、この反応を水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして黄色油状物に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(50/50 EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物を無色油状物として得た。128mg、収率66%。LC/MS(10〜99%)M/Z 376.1、保持時間2.06分。
窒素雰囲気下、−78℃で、7mlの乾燥CH2Cl2中において[2−(2−メトキシ−フェニル)−7−メチル−キナゾリン−4−イル]−メチル−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−アミン(128mg、0.341mmol)の攪拌溶液に対し、BBr3(1.71ml、1.71mmol)を滴下した。この反応物を室温まで温め、3時間後、この反応をNaHCO3飽和水溶液でpH8までクエンチした。この有機物を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、淡黄色油状物に濃縮した。Gilson HPLCにより精製し、そして化合物をTFA塩として単離した。LC/MS(10〜99%)M/Z 362.3、保持時間2.12分。
(A)Micromass MUX LCT 4チャネル LC/MS、Waters 60Fポンプ、Gilson215 4プローブオートサンプラー、Gilson 849注射モジュール、1.5mL/分/カラム流速、10〜99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)勾配、Phenomenex Luna 5u C18 カラム(50×4.60mm)、Waters MUX UV−2488UV検出器、Cedex 75ELSD検出器。
A)化合物のNaV阻害特性をアッセイするための光学的方法:
本発明の化合物は、電位型ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を、以下のように評価した。目的のNaVを発現する細胞を、マイクロタイタープレート内に置いた。インキュベーション期間の後、細胞を、膜貫通電位に感受性の蛍光色素で染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに添加した。細胞を、化学的手段または電気的手段のいずれかにより刺激し、ブロックされていないチャネルからNaV依存性膜電位の変化を引き起こし、この変化を、膜貫通電位感受性色素で検出し、そして測定した。アンタゴニストを、刺激に応答した、減少した膜電位として検出した。この光学的膜電位アッセイでは、GonzalezおよびTsienにより記載された電位感受性FRETセンサー(Gonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien(1995)「Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells」 Biophys J 69(4):1272−80、ならびにGonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien(1997)「Improved indicators of Cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer」 Chem Biol 4(4):269−277を参照のこと)を蛍光変化を計測するための計測器(例えば、電位/イオンプローブリーダー(VIPR(登録商標))と組み合せて利用した。(Gonzalez,J.E.、K.Oadesら(1999)「Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets」 Drug Discov Today 4(9):431−439を参照のこと)。
VIPRでのアッセイの24時間前に、NaV1.2型電位型NaVを内生的に発現するCHO細胞を、96ウェルのポリリシン被覆プレートに、1ウェル当り60,000細胞で挿種する。他のサブタイプを、目的のNaVを発現する細胞株において、類似の様式で実施する。
1)アッセイの日に、培地を吸引し、細胞を225μLのBath溶液#2(BS#2)で2回洗浄する。
2)15μMのCC2−DMPE溶液を、5mMのクマリンストック溶液と10%プルロニック(Pluronic)127とを1:1で混合することにより調製し、次いでこの混合物を、適量のBS#2に溶解する。
3)Bath溶液を、96ウェルのプレートから取り除いた後、この細胞を、80μLのCC2−DMPE溶液とともに充填する。プレートを暗条件で、室温で30分間インキュベートする。
4)細胞を、クマリンで染色し、その間に、BS#2中の15μLのオキソノール溶液を調製する。DiSBAC2(3)に加えて、この溶液は、0.75mMのABSC1および30μLのベラトリジン(10mM EtOHストックから調製される、Sigma#V−5754)を含むべきである。
5)30分後、CC2−DMPEを取り除き、細胞を225μLのBS#2で2回洗浄する。前述のように、残量は、40μLであるべきである。
6)Bath溶液を取り除く際に、細胞を80μLのDiBAC2(3)溶液とともに装填し、その後、DMSOに溶解させた試験化合物を、各ウェルに対して所望の試験濃度に達するように、薬物添加プレートから添加し、そして十分に混合する。ウェル中の容量は、おおよそ121μLであるはずである。次いで、細胞を20〜30分間インキュベートする。
7)一旦インキュベートが完了すると、細胞を、ナトリウムのアッドバックプロトコルを使用してVIPR(登録商標)でアッセイする準備が整う。120μLのBath溶液#1を、NaV依存性脱分極を促進するために添加した。200μLのテトラカインを、NaVチャネルのブロックに関するアンタゴニストのポジティブコントロールとして使用した。
データを、460nmおよび580nmのチャネルにおいて測定される、バックグラウンドを差し引いた発光強度の正規化比として分析し、記録する。次いで、バックグラウンドの強度を、各アッセイのチャネルから差し引く。バックグラウンドの強度を、細胞の存在しない個別に処理されたアッセイウェルから同じ期間の間、発光強度を計測することにより、得る。次いで、時間関数としての応答を、以下の式を使用して得られた比として記録する。
溶液[mM]
Bath溶液#1:NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHを使用してpH7.4
Bath溶液#2:TMA−Cl 160、CaCl2 0.1、MgCl2 1、HEPES 10、KOHを使用してpH7.4(最終K濃度は約5mM)
CC2−DMPE:DMSO中の5mMストック溶液として調製し、そして−20℃で保管する。
DiSBAC2(3):DMSO中の12mMストックとして調製し、そして−20℃で保管する。
ABSC1:蒸留水中の200mMストックとして調製し、そして室温で保管する。
CHO細胞を、10%FBS(ウシ胎仔血清、適格;GibcoBRL#16140−071)および1%Pen−Strep(ペニシリン−ストレプトマイシン;GibcoBRL#15140−122)を補充したDMEM(Dulbecco’s Modified Eagle Medium;GibcoBRL#10569−010)中で増殖させる。細胞を、90%の湿度および10%のCO2で、通気キャップフラスコ(vented cap flask)内で100%コンフルエントまで増殖させる。これらを、通常、スケジューリングニーズに依存して、トリプシン処理により1:10、1:20に分割し、次の分割の前に2〜3日間増殖させる。
以下は、NaV1.3阻害活性を、光学的膜電位法#2を使用してどのように測定するかの例である。他のサブタイブを、目的のNaVを発現する細胞株において類似の様式で実施する。
乾燥DMSO中の100mg/mL プルロニックF−127(Sigma#P2443)
乾燥DMSO中の10mM DiSBAC2(3)(Aurora#00−100−010)
乾燥DMSO中の10mM CC2−DMPE(Aurora#00−100−008)
H2O中の200mM ABSCl
10mM HEPES(Gibco#15630−080)を補充したハンクス平衡塩類溶液(Hyclone #SH30268.02)
(充填プロトコル)
(2× CC2−DMPE=20μM CC2−DMPE)
10mMのCC2−DMPEを、当量の10%プルロニックとともにボルテックスし、次に、10mM HEPESを含有する必要量のHBSS中でボルテックスする。各細胞プレートは、5mLの2× CC2−DMPEを必要とする。50μLの2× CC2−DMPEを、洗浄した細胞を含むウェルに添加し、10μMの最終染色濃度を得る。この細胞を、暗条件下で室温にて30分間染色する。
必要量の10mM DISBAC2(3)を、50mlの円錐管に添加し、作成されるべき各々のmL溶液について1μLの10%プルロニックを混合し、共にボルテックスする。次いで、HBSS/HEPESを添加して、2×溶液を作製する。最後に、ABSClを添加する。
(アッセイ緩衝液#1)
140mMのNaCl、4.5mMのKCl、2mMのCaCl2、1mMのMgCl2、10mMのHEPES、10mMのグルコース、pH7.40、330mOsm
プルロニックストック(1000×):乾燥DMSO中の100mg/mL プルロニック127
オキソノールストック(3333×):乾燥DMSO中の10mM DiSBAC2(3)
クマリンストック(1000×):乾燥DMSO中の10mM CC2−DMPE
ABSClストック(400×):水中の200mM ABSCl
(アッセイプロトコル)
1.アッセイすべき各ウェルに電極を挿入するかまたは使用する
2.電流制御増幅器を使用して刺激のパルス波を3秒間送達する。2秒間の刺激前記録を行って、非刺激強度を得る。5秒間の刺激後記録を行って、休息状態に対するの緩和を試験する。
データを、460nmおよび580nmのチャネルにおいて測定される、バックグラウンドを差し引いた発光強度の正規化比として分析し、記録する。次いで、バックグラウンドの強度を、各アッセイのチャネルから差し引く。バックグラウンドの強度を、細胞の存在しない個別に処理されたアッセイウェルから同じ期間の間、発光強度を計測することにより、得る。次いで、時間関数としての応答を、以下の式を使用して得られた比として記録する。
パッチクランプ電気的生理学を、後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネルブロッカーの効力および選択性を評価するために使用した。ラットニューロンを、後根神経節から単離し、NGF(50ng/ml)の存在下で2〜10日間培養物中で維持した(培養培地は、B27、グルタミン、および抗生物質を補充したNeurobasalAからなる)。小さな直径のニューロン(侵害受容器、直径8〜12μm)は、視覚的に同定され、増幅器に接続された先端の細いガラス電極(Axon Instruments)で精査される。この「電圧固定」モードは、−60mVで細胞を保持する化合物のIC50を評価するために使用されている。さらに、「電流固定」モードは、電流流入に対する活動電位発生をブロックすることにおける、化合物の効力を試験するために使用されている。これらの実験の結果は、化合物の効率プロフィールの規定に貢献している。
TTX抵抗性ナトリウム電流を、パッチクランプ技術の全細胞バリエーションを使用してDRG細胞体から記録した。記録を、室温(約22℃)で、Axopatch 200B増幅器(Axon Instruments)を使用し、厚肉ホウケイ酸ガラス電極(WPI;抵抗3〜4MΩ)で行った。全細胞構成を確認した後、記録を開始する前に、ピペット溶液を、細胞内で約15分間平衡化した。電流を2〜5kHzの間で低域濾過し、10kHzにおいて、デジタル形式でサンプリングした。直列抵抗を、60〜70%補正し、実験を通して連続的にモニタリングした。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液間電位(−7mV)は、データ分析では考慮しなかった。試験溶液を、重力駆動高速灌流システム(gravity driven fast perfusion)(SF−77;Warner Instruments)を使用して細胞に適用した。
細胞内溶液(mM単位で):Cs−F(130)、NaCl(10)、MgCl2(1)、EGTA(1.5)、CaCl2(0.1)、HEPES(10)、グルコース(2)、pH=7.42、290mOsm。
細胞を、全細胞の構成において、Multiplamp 700A増幅器(Axon Inst)で電流固定した。ホウケイ酸ピペット(4〜5MOhm)を、150mMのK−グルコン酸、10mMのNaCl、0.1mMのEGTA、10mMのHepes、2mMのMgCl2(KOHを使用してpH7.34に緩衝化)で満たした。細胞を、140mMのNaCl、3mMのKCl、1mMのMgCl、1mMのCaCl、および10mMのHEPESで洗浄した。形成物をシールする前に、ピペット電位をゼロにした;取得中は、液間電位を、補正しなかった。記録は、室温で行った。
A)化合物のCaV阻害特性をアッセイするための光学的方法
本発明の化合物は、電位型カルシウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を、以下のように評価した。目的のCaVを発現する細胞を、マイクロタイタープレート内に置いた。インキュベーション期間の後、この細胞を、膜貫通電位に対して感受性の蛍光色素で染色した。試験化合物を、マイクロタイタープレートに添加した。この細胞を、電気的手段で刺激し、非ブロック化チャネルからのCaV依存性膜電位の変化を起こし、この変化を、膜貫通電位感受性色素で検出および測定した。アンタゴニストを、刺激に対して減少した膜電位として検出した。光学的膜電位アッセイでは、GonzalezおよびTsienによって記載された電位感受性FRETセンサー(Gonzalez、J.E.およびR.Y.Tsien(1995)「Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells」、Biophys J 69(4):1272−80、およびGonzalez、J.E.およびR.Y.Tsien(1997)「Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer」、Chem Biol 4(4):269−77を参照のこと)を、蛍光変化を計測するための計測器(例えば、電位/イオンプローブリーダー(VIPR(登録商標)))と組み合せて利用した(Gonzalez,J.E.、K.Oadesら(1999)「Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets」 Drug Discov Today 4(9):431−439を参照のこと)。
以下は、CaV2.2阻害活性を、光学的膜電位法を使用してどのように計測するかの例である。他のサブタイブを、目的のCaVを発現する細胞株において類似の様式で実施する。
乾燥DMSO中の100mg/mL プルロニックF−127(Sigma #P2443)
乾燥DMSO中の10mM DiSBAC6(3)(Aurora #00−100−010)
乾燥DMSO中の10mM CC2−DMPE(Aurora #00−100−008)
H2O中の200mM アシッドイエロー17(Aurora #VABSC)
H2O中の370mM 塩化バリウム(Sigma Cat#B6394)
(Bath X)
160mM NaCl(Sigma Cat#S−9888)
4.5mM KCl(Sigma Cat#P−5405)
1mM MgCl2(Fluka Cat#63064)
10mM HEPES(Sigma Cat #H−4034)
NaOHを使用してpH7.4。
(2× CC2−DMPE=20μM CC2−DMPE)
10mMのCC2−DMPEを、当量の10%プルロニックとともにボルテックスし、次に、10mM HEPESを含有する必要量のHBSS中でボルテックスする。各細胞プレートは、5mLの2× CC2−DMPEを必要とする。50μLの2× CC2−DMPEを、洗浄した細胞を含むウェルに添加し、10μMの最終染色濃度を得る。この細胞を、暗条件下で室温にて30分間染色する。
両色素を一緒に、当量の10%プルロニック(DMSO中)とともにボルテックスする。必要量のBath X中で、β−シクロデキストリンとボルテックスする。各々の96ウェル細胞プレートは、5mLの2× CC2DMPEを必要とする。プレートを、Bath Xを含む、ELx405で洗浄し、1ウェルあたり50μLの残量にする。50μLの2× CCD2DMPEおよびDISBAC6(3)を各ウェルに添加する。暗条件下、室温にて30分間染色する。
Bath Xを含む容器にアシッドイエロー17を添加する。十分に混合する。溶液を10分間静置する。370mMのBaCl2中でゆっくりと混合する。この溶液を、化合物プレートを溶媒和するために使用し得る。化合物プレートは、1.5×薬物濃度で作成され、通常の2×ではないことに留意する。CC2で染色したプレートを再度洗浄し、50μLの残量にする。100μL/ウェルのAY17溶液を添加する。暗条件下、室温にて15分間染色する。プレートに対し光学的読み取り装置で、実行する。
アッセイすべき各ウェルに電極を挿入するかまたは使用する
電流制御増幅器を使用して刺激のパルス波を3〜5秒間送達する。2秒間の刺激前記録を行って、非刺激強度を得る。5秒間の刺激後記録を行って、休息状態に対するの緩和を試験する。
データを、460nmおよび580nmのチャネルにおいて測定される、バックグラウンドを差し引いた発光強度の正規化比として分析し、記録する。次いで、バックグラウンドの強度を、各アッセイのチャネルから差し引く。バックグラウンドの強度を、細胞の存在しない個別に処理されたアッセイウェルから同じ期間の間、発光強度を計測することにより、得る。次いで、時間関数としての応答を、以下の式を使用して得られた比として記録する。
パッチクランプ電気的生理学を、HEK293細胞において発現されるカルシウムチャネルブロッカーの効力を評価するために使用した。CaV2.2を発現するHEK293細胞は、視覚的に同定され、増幅器(Axon Instruments)に接続される先端の細いのガラス電極で精査されている。この「電圧固定」様式を、−100mVで細胞を保持する化合物のIC50を評価するために使用されている。これらの実験の結果は、化合物の効力プロフィールの規定に寄与している。
CaV2.2カルシウム電流を、種々のパッチクランプ技術の全細胞バリエーションを使用してHEK293から記録した。記録を、室温(約22℃)で、Axopatch 200B増幅器(Axon Instruments)を使用し、厚肉ホウケイ酸ガラス電極(WPI;抵抗3〜4MΩ)で行った。全細胞構成を確認した後、記録を開始する前に、ピペット溶液を、細胞内で約15分間平衡化した。電流を2〜5kHzの間で低域濾過し、10kHzにおいて、デジタル形式でサンプリングした。直列抵抗を、60〜70%補正し、実験を通して連続的にモニタリングした。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液間電位(−7mV)は、データ分析では考慮しなかった。試験溶液を、重力駆動高速灌流システム(gravity driven fast perfusion)(SF−77;Warner Instruments)を使用して細胞に適用した。
細胞内溶液(mM単位で):Cs−F(130)、NaCl(10)、MgCl2(1)、EGTA(1.5)、CaCl2(0.1)、HEPES(10)、グルコース(2)、pH=7.42、290mOsm。
Claims (251)
- 式IAの化合物:
R1およびR2は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された3員〜12員の単環式または二環式の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な環を形成し、該環は、硫黄、または酸素より独立して選択される0個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する環を形成し、ここで、R1およびR2が一緒になって形成される該環は、必要に応じて一以上の置換可能な炭素原子、窒素原子、または硫黄原子において、R4−のz個の独立した存在で置換され、ここで、zは0〜5であり:
環Aは、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のへテロ原子を有する5員〜7員の単環式アリール環または8員〜10員の二環式アリール環であるか、または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜12員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式環であり、ここで、環Aは、必要に応じて、R5−のy個の独立した存在で置換され、ここで、yは、0〜5であり、さらに、必要に応じて、R5aのq個の独立した存在で置換され、ここで、qは、0〜2であり;
xは、0〜4であり:
R3、R4、およびR5の各存在は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2までの非隣接メチレン単位が、必要に応じてかつ独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−、または−POR−により置換され;そしてRXの各存在は、R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2より独立して選択され;
R5aの各存在は、独立して、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基、ハロゲン、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2であり;そして
Rの各存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そしてR’の各存在は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、3員〜8員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であって、該環は、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有するか、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜12員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な二環式系である;または、RおよびR’、2つのRの存在、もしくは2つのR’の存在は、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された3員〜12員の飽和、部分的に不飽和、または十分に不飽和な単環式または二環式環であって、該環は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、ただし:
a.R1およびR2が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換される4員の単環式の飽和または部分的に不飽和な環を形成し、該環が、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される0個〜3個の追加のヘテロ原子を有する場合;2−オキサゾリジノン、3−[(3R,4R)−2−オキソ−1−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−4−[2−(3−ピリジニル)エテニル]−3−アゼチジニル]−4−フェニル−,(4S)−が除外され;
b.R1およびR2が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された5員の単環式の飽和または部分的に不飽和な環を形成し、該環が、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される0個〜3個の追加のヘテロ原子を有する場合;
i.環Aは、必要に応じて置換されたヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イルではなく;かつ、
ii.ベンゼンスルホンアミド、2−メトキシ−5−[2[[1−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−3−ピロリジニル]アミノ]エチル]−,(R),ビス(トリフルオロアセテート)、ベンゼンスルホンアミド、2−メトキシ−5−[2−[[1−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−3−ピロリジニル]アミノ]エチル]−,(S),ビス(トリフルオロアセテート)が除外され;
iii.3−ピロリジンアミン、1−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−、および(R)−3−ピロリジンアミン、1−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−,(S)−が除外され;
iv.R1およびR2が、一緒になって、非置換のピロリジン−1−イルであり、環Aが非置換のフェニルであり、そしてxが1である場合、R3は、6−OMeでも6−OHでもなく;
v.R1およびR2が、一緒になって、非置換のピロリジン−1−イルであり、環Aが非置換のフェニルであり、そしてxが2である場合、2のR3基は、6−OMeおよび7−OMeでなく;
vi.R1およびR2が、一緒になって、非置換のピロリジン−1−イルである場合、環Aは、非置換のピロリジン−1−イルでも、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イルでも、非置換のモルホリン−1−イルでも、非置換のピペリジン−1−イルでもなく;
vii.R1およびR2が、一緒になって、ピロリジン−1−イルであり、かつxが0であり、そして環Aが非置換のフェニルである場合、該ピロリジン−1−イル基は、3位にて−OHでも2−メトキシ−フェノキシでも置換されず;
viii.R1およびR2が、一緒になって、非置換のピロリジン−1−イルであり、そしてxが0である場合、環Aは、2,3−キシリルでも、3−メチルフェニルでも、非置換のフェニルでも、4−ブロモフェニルでも、4−クロロフェニルでも、3−ニトロフェニルでも、非置換のピリド−3−イルでも、2,4−ジクロロフェニルでも、3,4−ジクロロフェニルでも、4−プロポキシフェニルでも、3−メチルフェニルでも、3,4,5−トリメトキシフェニルでも、2−クロロフェニルでも、非置換のピリド−4−イルでも、2−ヒドロキシフェニルでも、4−(1,1−ジメチルエチル)フェニルでもなく;
c.R1およびR2が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換される6員の単環式または二環式の飽和または部分的に不飽和な環を形成し、該環が、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される0個〜3個の追加のヘテロ原子を有する場合;
i.R1およびR2が、一緒になって、非置換のモルホリノ環を形成し、かつ、環Aが非置換のフェニルである場合、xは0でないか、あるいはxが1または2である場合、R3は、以下:6−フルオロでも、6,7−ジメトキシでも、6−ニトロでも、6−AcHNでも、6−メトキシ(methox)でも、6−NH2でも、6−OCHNでも、6−OHでも、6−AcMeN−でも、6−TsHN−でも、6−Me2N−でも、7−OHでも、6−アミノ−チアゾール−2−イルでも、6−NHCOCOOEtでも、6−(4−フェニル−アミノ−チアゾール−2−イル)でもなく;
ii.R1およびR2が、一緒になって、非置換のモルホリノ環を形成し、そして環Aが、非置換のシクロヘキシル、非置換のピリド−3−イル、非置換の2−フリル、2−フルオロフェニル、3−チエニル、ベンゾフラン、ピリダジン、フェニル環の3位、4位、もしくは5位の1箇所以上で置換されたフェニルであり、そしてxが1または2である場合、R3は、6−NH2でも、6−OHCHNでも、6−OHでも、7−OHでも、6−MsHN−でも、6−AcHN−でも、6−フルオロでも、6−OMeでもなく;
iii.R1およびR2が、一緒になって、ピペリド−4−オン、ピペリド−4−オール、もしくはチオモルホリノ、またはジメチル置換モルホリノ環を形成し、環Aが非置換のフェニルであり、かつ、xが1である場合、R3は、6−OHではなく;
iv.xが0であり、かつ、Aが非置換のフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、または3,4−ジメトキシフェニルである場合、R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されたピペリジニルでも必要に応じて置換されたピペラジニルでもなく;
v.xが2または3であり、かつ、R3が6,7−ジOMeまたは6,7,8−トリOMeである場合、R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イルでも、ピペラジン−1−イルでも、モルホリン−1−イルでもなく;
vi.xが0であり、かつ、環Aが非置換のフェニルである場合、R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されたピペラジニルでも縮合したピペラジニルでもなく;
vii.xが0であり、かつ、環Aが、フェニル環の3位、4位、または5位の1箇所以上で必要に応じて置換されたフェニルである場合、R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イルでもモルホリン−1−イルでもなく;
viii.xが0であり、かつ、環Aが2−F−フェニルである場合、R1およびR2は、一緒になって、4−(2−Cl−フェニル)−ピペラジン−1−イルでも、4−(3−Cl−フェニル)−ピペラジン−1−イルでも、または非置換のモルホリン−1−イルでもなく;
ix.xが0であり、かつ、環Aが2−Cl−フェニルである場合、R1およびR2は、一緒になって、非置換のモルホリン−1−イルでも、4−Me−ピペラジン−1−イルでも、4−Et−ピペラジン−1−イルでも、4−フェニル−ピペラジン−1−イルでも、4−CH2Ph2−ピペラジン−1−イルでもなく;
x.xが0であり、かつ、環Aが2−OHフェニルである場合、R1およびR2は、一緒になって、非置換のモルホリン−1−イルでも、4−(2−OMe−フェニル)−ピペラジン−1−イルでも、4−CH2Ph−ピペラジン−1−イルでも、4−Et−ピペラジン−1−イルでも、4−Me−ピペラジン−1−イルでもなく;
xi.xが0であるか、xが1であってかつR3が6−Brであるか、またはxが2であってかつR3が6−7−ジOMeであり、そして環Aが必要に応じて置換された2−チエニルまたは3−チエニルである場合、R1およびR2は、一緒になって、4−Ph−ピペラジン−1−イルでも、4−(3−CF3−フェニル)−ピペラジン−1−イルでも、4−(2−OEt−フェニル)−ピペラジン−1−イルでも、4−Me−ピペラジニルでも、非置換のモルホリン−1−イルでもなく;
xii.xが0であり、かつ、環Aが非置換のピリド−3−イルまたはピリド−4−イルである場合、R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されたモルホリン−1−イルでも、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イルでもなく;
xiii.xが0であり、かつ、環Aが必要に応じて置換された1H−イミダゾール−2−イルまたは1H−イミダゾール−1−イルである場合、R1およびR2は、一緒になって、非置換のモルホリン1−イルでも、4−Me−ピペラジン−1−イルでも、4−CH2CH2OH−ピペラジン−1−イルでもなく;
xiv.xが0であり、かつ、環Aが5−NO2−チアゾール−2−イルである場合、R1およびR2は、一緒になって、4−Me−ピペラジン−1−イルではなく;
xv.xが0であり、かつ、環Aが5−NO2−2−フラニルである場合、R1およびR2は、一緒になって、4−CH2CH2OH−ピペラジン−1−イルでも、4−Me−ピペラジン−1−イルでも、非置換のモルホリン−1−イルでもなく;
xvi.xが1であり、R3が6−OHであり、かつ、環Aが非置換のフェニルである場合、R1およびR2は、一緒になって、非置換のモルホリン−1−イルでも、4−Me−ピペラジン−1−イルでもなく;
xvii.xが0であり、かつ、R1およびR2が、一緒になって、非置換のピペリジニルである場合、環Aは、2−OH−フェニルでも、4−OMeフェニルでも、4−F−フェニルでも、4−NO2−フェニルでも、ピリド−3−イルでも、ピリド−4−イルでも、2−Cl−フェニルでも、4−OnPr−フェニルでも、3,4−ジクロロフェニルでも、2−F−フェニルでも、4−Br−フェニルでも、4−Cl−フェニルでも、3−NO2−フェニルでも、2,4−ジクロロフェニルでもなく;
xviii.xが0であり、環Aが4−Br−フェニル、2−F−フェニル、2−Cl−フェニル、4−Cl−フェニル、4−OnPr−フェニル、2,4−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−Me−フェニル、3−Me−フェニル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル、2−OH−フェニル、4−NO2−フェニル、4−tBu−フェニルである場合、R1およびR2は、一緒になって、2−Me−ピペリジン−1−イルでも、4−CH2−Ph−ピペリジン−1−イルでも、4−Me−ピペリジン−1−イルでも、3−COOEt−ピペリジン−1−イルでも、4−COOEt−ピペリジン−1−イルでも、2−Et−ピペリジン−1−イルでも、3−Me−ピペリジン−1−イルでも、3,5−ジMe−ピペリジン−1−イルでも、4−CONH2−ピペリジン−1−イルでも、(4−ピペリジニル,4−カルボキサミド)−ピペリジン−1−イルでも、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカンでも、3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニルでも、またはピペリジン−4−オンでもなく;
xix.xが1であり、R3が6−Br、6−Cl、6−OH、6−OMe、または6−Meであり、かつ、環Aが、4−ブロモフェニル、4−CH2P(O)(OH)(OEt)フェニル、または非置換のフェニルである場合、R1およびR2は、必要に応じて置換されたピペリジニルではなく;
xx.xが2であり、R3が6,7−ジメトキシであり、かつ、Aが非置換のフェニルである場合、R1およびR2は、一緒になって、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカンでも3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニルでもなく;
xxi.xが3であり、R3の3個の存在が5−OAc、6−OAcおよび8−ピペリジニルであり、そして環Aが、非置換のフェニルである場合、R1およびR2は、一緒になって、非置換のピペリジニル環ではなく;
xxii.xが3であり、かつ、R3の3個の存在が6−Me、7−COOEt、および8−Meであり、かつ、環Aが、2−Cl−フェニルである場合、R1およびR2は、一緒になって、4−フェニル−ピペリジン−1−イルでも、4−(4−Cl−フェニル)−ピペラジン−1−イルでも、非置換のピペラジン−1−イルでも、4−CH2Ph−ピペラジン−1−イルでも、4(2−Cl−フェニル)ピペラジン−1−イルでも、4−COOEt−ピペラジン−1−イルでもなく;
c.R1およびR2が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換される7員の単環式または二環式の飽和または部分的に不飽和な環を形成し、該環は、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される0個〜3個の追加のヘテロ原子を有する場合;
i.ベンゼンスルホンアミド、2−メトキシ−5−[2−[5−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]エチル]−、およびビス(トリフルオロアセテート)2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−が除外され;
ii.xが2であり、かつ、R3の両方の存在がOMeであり、かつ、環Aが、4−Cl−フェニルである場合、R1およびR2は、一緒になって、非置換のヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルでなく;
iii.xが0であり、かつ、R1およびR2が、一緒になって、非置換のヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルである場合、環Aは、非置換のフェニルでも、4−F−フェニルでも、4−NO2−フェニルでも、ピリド−4−イルでも、3,4−ジCl−フェニルでも、2−Cl−フェニルでも、2,4−ジCl−フェニルでも、2,4−ジCl−フェニルでも、3−NO2−フェニルでも、4−Cl−フェニルでも、4−OnPr−フェニルでも、3−Me−フェニルでも、3,4−OMe−フェニルでも、3,4,5−OMe−フェニルでも、ピリド−3−イルでも、2−OH−フェニルでもなく;
d.R1およびR2が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換される8員の単環式または二環式の飽和または部分的に不飽和な環を形成し、該環が、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される0個〜3個の追加のヘテロ原子を有する場合;
i.ベンゼンスルホンアミド、2−メトキシ−5−[2−[8−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]エチル]−、ビス(トリフルオロアセテート)3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、3−(フェニルメチル)−8−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、8−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−;キナゾリン;2−(3−メチルフェニル)−4−(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル−、モノヒドロクロリド;キナゾリン;2−(4−ニトロフェニル)−4−(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−;モノヒドロクロリド;キナゾリン;2−(3−メチルフェニル)−4−(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−;キナゾリン;2−(4−メチルフェニル)−4−(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−;およびキナゾリン;2−(4−ニトロフェニル)−4−(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−が除外され;そして
e.R1およびR2が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換される9員の単環式または二環式の飽和または部分的に不飽和な環を形成し、該環が、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される0〜3のヘテロ原子をさらに有する場合;ピペラジン、1−[4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル]−4−(2−フラニルカルボニル)−が除外される;
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 請求項2に記載の化合物であって、ここで、一緒になったR1およびR2が、アゼチジン−1−イル(jj)、ピロリジン−1−イル(ff)、ピペリジン−1−イル(dd)、ピペラジン−1−イル(cc)、またはモルホリン−4−イル(ee)より選択される必要に応じて置換された環である、化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、ここで、一緒になったR1およびR2が、アゼチジン−1−イル(jj)、ピロリジン−1−イル(ff)、ピペリジン−1−イル(dd)、またはピペラジン−1−イル(cc)より選択される必要に応じて置換された環である、化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、ここで、一緒になったR1およびR2が、以下:
a.zが1または2であり、そして少なくとも1個のR4の存在が、−NRSO2R’、−NRCOOR’、または−NRCOR’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
b.zが1であり、そしてR4が、−NRSO2R’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
c.zが1であり、そしてR4が、−NRCOOR’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
d.zが1であり、そしてR4が、−NRCOR’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
e.zが1または2であり、そしてR4が、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’、または−CH2OR’である、必要に応じて置換されたピロリジン−1−イル(ff);
f.zが1または2であり、そして少なくとも1個のR4の存在が、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’もしくは−CH2OR’、−NRSO2R’、−NRCOOR’または−OCON(R’)2である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
g.zが1であり、そしてR4がF、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’、または−CH2OR’である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
h.zが1であり、そしてR4が−NRSO2R’である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
i.zが1であり、そしてR4が−NRCOOR’である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
j.zが1または2であり、そして少なくとも1個のR4の存在が、−SOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−COR’、または−COOR’である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);
k.zが1であり、そしてR4が、−SOR’である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);
l.zが1であり、そしてR4が、−COOR’である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);
m.zが1であり、そしてR4が、−CON(R’)2である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);
n.zが1であり、そしてR4が、−SO2N(R’)2である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);あるいは
o.zが1であり、そしてR4が、−COR’である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);
より選択される、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、zが0〜5であり、そしてR4基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−NR’2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、zが0〜5であり、そしてR4基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、xが0〜4であり、そして、R3基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、または、必要に応じて選択された基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、xが1または2であり、そしてR3の各存在が、独立して、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−C(O)NHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、xが1または2であり、そして、各R3基が、独立して、ハロゲン、CN、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、OR’、N(R’)2、CON(R’)2、またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、xが1または2であり、そして、各R3基が、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、かつ、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、かつ、−CON(R’)2またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、かつ−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項17に記載の化合物であって、ここで、環Aが、必要に応じて置換されたフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、もしくは4−ピリジル、またはピロール−1−イルである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、yが0〜5であり、qが0〜2であり、そしてR5基およびR5a基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−−NRCOR’、−CON(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OCOR’、−COR’、−CO2R’,−OCON(R’)2、−NR’SO2R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、−OPO(R’)2、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、yが0〜5であり、そしてqが1または2であり、そしてR5aの各存在が、独立して、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、−COCH3、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
a.yが0であり、そしてqが1でかつR5aがFであるか;
b.yが0であり、qが1であり、そしてR5aがOR’であるか;
c.yが0であり、qが1であり、そしてR5aがOHであるか;
d.yが0であり、qが2であり、そしてR5aの一方の存在がOR’であり、そしてR5aのもう一方の存在がFであるか;あるいは、
e.yが0であり、qが2であり、そしてR5aの一方の存在がOHであり、そしてR5aのもう一方の存在がFである、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、環Aが、必要に応じて置換されたフェニルであり、そして化合物が、構造IA−i:
yが0〜5であり;
qが0〜2であり;そして
R5aの各存在が、独立して、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基、ハロゲン、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2である、化合物。 - 請求項24に記載の化合物であって、ここで、一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換された環であり、該環が、アゼチジン−1−イル(jj)、ピロリジン−1−イル(ff)、ピペリジン−1−イル(dd)、ピペラジン−1−イル(cc)、またはモルホリン−4−イル(ee)より選択される環である、化合物。
- 請求項24に記載の化合物であって、ここで、一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換された環であり、該環が、アゼチジン−1−イル(jj)、ピロリジン−1−イル(ff)、ピペリジン−1−イル(dd)、またはピペラジン−1−イル(cc)より選択される環である、化合物。
- 請求項23に記載の化合物であって、ここで、zが0〜5であり、そしてR4基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−NR’2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される、化合物。
- 請求項23に記載の化合物であって、ここで、zが0〜5であり、そしてR4基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択される、化合物。
- 請求項23に記載の化合物であって、ここで、一緒になったR1およびR2が、以下:
a.zが1または2であり、そして少なくとも1個のR4の存在が、−NRSO2R’、−NRCOOR’、または−NRCOR’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
b.zが1であり、そしてR4が、−NRSO2R’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
c.zが1であり、そしてR4が、−NRCOOR’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
d.zが1であり、そしてR4が、−NRCOR’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
e.zが1または2であり、そしてR4が、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’、または−CH2OR’である、必要に応じて置換されたピロリジン−1−イル(ff);
f.zが1または2であり、そして少なくとも1個のR4の存在が、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’もしくは−CH2OR’、−NRSO2R’、−NRCOOR’または−OCON(R’)2である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
g.zが1であり、そしてR4がF、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’、または−CH2OR’である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
h.zが1であり、そしてR4が−NRSO2R’である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
i.zが1であり、そしてR4が−NRCOOR’である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
j.zが1または2であり、そして少なくとも1個のR4の存在が、−SOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−COR’、または−COOR’である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);
k.zが1であり、そしてR4が、−SOR’である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);
l.zが1であり、そしてR4が、−COOR’である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);
m.zが1であり、そしてR4が、−CON(R’)2である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);
n.zが1であり、そしてR4が、−SO2N(R’)2である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);あるいは
o.zが1であり、そしてR4が、−COR’である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);
より選択される、化合物。 - 請求項23に記載の化合物であって、ここで、zが0〜4であり、そしてR3基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−NR’2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される、化合物。
- 請求項23に記載の化合物であって、ここで、xが1または2であり、そしてR3の各存在が、独立して、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−C(O)NHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択される、化合物。
- 請求項23に記載の化合物であって、ここで、xが1または2であり、そして、各R3基が、独立して、ハロゲン、CN、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、OR’、N(R’)2、CON(R’)2、またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項23に記載の化合物であって、ここで、xが1または2であり、そして、各R3基が、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項23に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項23に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項23に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項23に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、かつ、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項23に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、かつ、−CON(R’)2またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項23に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、かつ、−CON(R’)2またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項23に記載の化合物であって、ここで、yが0〜5であり、qが0〜2であり、そしてR5基およびR5a基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−−NRCOR’、−CON(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OCOR’、−COR’、−CO2R’,−OCON(R’)2、−NR’SO2R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、−OPO(R’)2、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される、化合物。
- 請求項23に記載の化合物であって、ここで、yが0〜5であり、そしてqが1または2であり、そしてR5aの各存在が、独立して、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、−COCH3、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシである、化合物。
- 請求項23に記載の化合物であって、ここで:
f.yが0であり、そしてqが1でかつR5aが、前記フェニル環の2位において置換されたFであるか;
g.yが0であり、qが1であり、そしてR5aが、該フェニル環の2位において置換されたOR’であるか;
h.yが0であり、qが1であり、そしてR5aが、該フェニル環の2位において置換されたOHであるか;
i.yが0であり、qが2であり、そしてR5aの一方の存在が、該フェニル環の2位において置換されたOR’であり、そしてR5aのもう一方の存在が、該フェニル環の6位において置換されたFであるか;または、
j.yが0であり、qが2であり、そしてR5aの一方の存在が、該フェニル環の2位において置換されたOHであり、そしてR5aのもう一方の存在が、該フェニル環の6位において置換されたFである、化合物。 - 請求項23に記載の化合物であって、ここで、qが1であり、かつR5aが、前記フェニル環の2位に存在し、そして化合物が、以下の構造IA−ii:
a)一緒になったR1およびR2により形成される環が、以下:
b)zが0〜5であり、そしてR4基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−NR’2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択され;
c)xが0〜4であり、そして、R3基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、または、必要に応じて選択された基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択され;
d)yが0〜5であり、そしてR5基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−−NRCOR’、−CON(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OCOR’、−COR’、−CO2R’,−OCON(R’)2、−NR’SO2R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、−OPO(R’)2、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択され;そして
e)R5aが、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、−COCH3、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシである、化合物。 - 請求項23に記載の化合物であって、ここで、qが1であり、かつ、R5aが前記フェニル環の2位に存在し、そして化合物が、以下の構造IA−ii:
a)一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換された環であり、該環が、アゼチジン−1−イル(jj)、ピロリジン−1−イル(ff)、ピペリジン 1−イル(dd)、またはピペラジン−1−イル(cc)より選択され;
b)zが0〜5であり、そしてR4基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択され;
c)xが1または2であり、そしてR3の各存在が、独立して、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され;
d)yが0〜4であり、そしてR5基が、存在する場合、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、−COCH3、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシであり;そして
e)R5aが、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、または−COCH3である、化合物。 - 請求項44に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項44に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項44に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求44に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、かつ、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項44に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、かつ、−CON(R’)2またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項44に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、かつ、−CON(R’)2またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項44に記載の化合物であって、ここで、R5aが、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、OR’,−OCH3、−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項44に記載の化合物であって、ここで、R5aが、OR’である、化合物。
- 請求項44に記載の化合物であって、ここで、R5aが、OHである、化合物。
- 請求項44に記載の化合物であって、ここで、R5aが、Fである、化合物。
- 請求項23に記載の化合物であって、ここで、qが1であり、かつ、R5aが、前記フェニル環の2位に存在し、そして化合物が、以下の構造IA−ii:
a)一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換された環であり、該環が、アゼチジン−1−イル(jj)、ピロリジン−1−イル(ff)、ピペリジン 1−イル(dd)、ピペラジン−1−イル(cc)より選択され;
b)zが0〜5であり、そしてR4基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択され;
c)xが1であり、R3の各存在が、独立して、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−OH、または−OCH3であり;
d)yが0または1であり、そして、R5基が、存在する場合、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、Me、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2であり;そして
e)R5aがF、−OR’またはNHSOR’である、化合物。 - 請求項55に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項55に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項55に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項55に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、かつ、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項55に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、かつ、−CON(R’)2またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項55に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、かつ、−CON(R’)2またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項55に記載の化合物であって、ここで、R5aがOR’であり、そしてxが1であり、そしてR3が前記キナゾリン環の6位に存在し、そして−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項55に記載の化合物であって、ここで、R5aがOR’であり、そしてxが1であり、そしてR3が前記キナゾリン環の7位に存在し、そして−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項55に記載の化合物であって、ここで、一緒になったR1およびR2が、以下:
a.zが1または2であり、そして少なくとも1個のR4の存在が、−NRSO2R’、−NRCOOR’、または−NRCOR’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
b.zが1であり、そしてR4が、−NRSO2R’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
c.zが1であり、そしてR4が、−NRCOOR’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
d.zが1であり、そしてR4が、−NRCOR’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
e.zが1または2であり、そしてR4が、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’、または−CH2OR’である、必要に応じて置換されたピロリジン−1−イル(ff);
f.zが1または2であり、そして少なくとも1個のR4の存在が、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’もしくは−CH2OR’、−NRSO2R’、−NRCOOR’または−OCON(R’)2である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
g.zが1であり、そしてR4がF、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’、または−CH2OR’である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
h.zが1であり、そしてR4が−NRSO2R’である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
i.zが1であり、そしてR4が−NRCOOR’である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
j.zが1または2であり、そして少なくとも1個のR4の存在が、−SOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−COR’、または−COOR’である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);
k.zが1であり、そしてR4が、−SOR’である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);
l.zが1であり、そしてR4が、−COOR’である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);
m.zが1であり、そしてR4が、−CON(R’)2である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);
n.zが1であり、そしてR4が、−SO2N(R’)2である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);あるいは
o.zが1であり、そしてR4が、−COR’である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);
より選択される、化合物。 - 式IA−iiの化合物:
xが0〜4であり;
yが0〜4であり;
R3、R4、およびR5の各存在は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2までの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−、または−POR−により置換され;そしてRXの各存在は、R’、=O、=NR’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2から独立して選択され;
R5aは、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基、ハロゲン、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2であり;そして
Rの各存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そしてR’の各存在は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であるか、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜8員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であるか、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜12員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な二環式系であり;あるいは、RおよびR’、2つのRの存在、または2つのR’の存在は、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された3員〜12員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な単環式または二環式環であって、該環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、ただし:
a.xが0であり、R1が水素であり、そしてR5aがCl、Me、CF3、BrまたはFである場合、R2は、(CH2)2−4−Cy1でも、−SO2CH2Cy1でも、−CH2SO2Cy1でもなく、ここで、Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、5員〜7員の単環式アリール環もしくは8員〜10員の二環式アリール環であるか、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和な単環式環であり;
b.xが0であり、そしてR5aがCl、Me、NO2、またはOHである場合:
i.R1が水素である場合、R2は、Meでも、iBuでも、nBuでも、−COCH3でも、−CH2COOEtでも、−CH2COOMeでも、−CH2CH2OHでも、iPrでも、−CH2−ピリジルでも、−CH2Phでも、−(CH2)3NH2でも、−(CH2)2−モルホリニルでも、−CH2CH2Phでもなく;
ii.R1およびR2は同時にEtでもMeでもなく;そして
iii.R1がEtである場合、R2は、4−Me−フェニルでも、4−OMe−フェニルでも、2−Me−フェニルでもなく;
c.xが1であり、かつR3が6−Cl、もしくは7−Fであるか、または、xが0であり、かつR5aが−OPrnもしくはClである場合、R1が水素である場合、R2は、−(CH2)2−モルホリノでも、−(CH2)ベンゾフランでもなく;そして
d.xが2であり、そしてR3の一方の存在が、6−OMeであり、そしてもう一方のR3の存在が7−OMeであり、そしてR5aがFである場合、R1が水素である場合、R2は、−(CH2)3N(CH3)2ではない;
化合物。 - 請求項65に記載の化合物であって、ここで、
a)R1またはR2の一方が水素であり、かつR1およびR2のもう一方が、以下:
i)Cy1であって、ここで、Cy1が、窒素原子に直接的に結合されるか、もしくは、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通じて結合され、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位は、−NR−、−O−、−COO−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−により必要に応じて置換される、Cy1であるか;または
ii)必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基であって、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換された、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基より選択されるか、あるいは;
b)R1およびR2が、各々独立して、Cy1であって、ここで、Cy1は、該窒素原子に直接的に結合されるか、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合され、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換された、Cy1;または、C1〜4脂肪族基であって、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が必要に応じて−NR−、−O−、−COO−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2により置換された必要に応じて置換された、C1〜4脂肪族基より選択される、
化合物。 - 請求項65に記載の化合物であって、ここで、R1基およびR2基は、各々独立して、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基であり、そして、各々独立して、必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、n−プロピル、プロペニル、シクロブチル、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、またはn−ブチルより選択される、化合物。
- 請求項65に記載の化合物であって、ここで、zは0〜5であり、そしてR4基は、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、または、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される、必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項65に記載の化合物であって、ここで、zは0〜5であり、そしてR4基は、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択される、必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項65に記載の化合物であって、ここで、xが0〜4であり、そして、R3基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される基である、化合物。
- 請求項65に記載の化合物であって、ここで、xが1または2であり、そして、R3の各存在が、独立して、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択される基である、化合物。
- 請求項65に記載の化合物であって、ここで、xが1または2であり、そして各R3基が、独立して、ハロゲン、CN、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、OR’、N(R’)2、CON(R’)2、またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項65に記載の化合物であって、ここで、xが1または2であり、かつ各R3基が、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項65に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、かつ、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項65に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、かつ、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項65に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項65に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、かつ、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項65に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、かつ、−CON(R’)2またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項65に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして、−CON(R’)2またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項65に記載の化合物であって、ここで、yが0〜4であり、qが0〜2であり、そしてR5基およびR5a基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OCOR’、−COR’、−CO2R’,−OCON(R’)2、−NR’SO2R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、−OPO(R’)2、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される基である、化合物。
- 請求項65に記載の化合物であって、ここで、yが0〜4であり、そしてqが1または2であり、そしてR5aの各存在が、独立して、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、−COCH3、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシである、化合物。
- 請求項65に記載の化合物であって、ここで:
yが0であり、qが1であり、そしてR5aがFであるか;
yが0であり、qが1であり、そしてR5aがOR’であるか;
yが0であり、qが1であり、そしてR5aがOHであるか;
yが1であり、R5aがOR’であり、そしてR5がFであり、ここで、OR’が、前記フェニル環の2位において置換され、そしてFが、該フェニル環の6位において置換されているか;または
yが1であり、R5aがOHであり、そしてR5がFであり、ここで、OHが、該フェニル環の2位において置換され、そしてFが、該フェニル環の6位において置換されている、
化合物。 - 請求項65に記載の化合物であって、ここで:
a)R1またはR2の一方が水素であり、R1およびR2のもう一方が、Cy1であって、ここで、Cy1は、前記窒素原子に直接的に結合されるか、もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合されたCy1であって、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2により置換された、Cy1、または、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基であって、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換された、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基、より選択されるか;あるいは、R1およびR2は、各々独立して、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基であって、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換された、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基;または、Cy1であって、ここで、Cy1が該窒素原子に直接的に結合されるか、もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合されたCy1であって、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換されたCy1、より選択され;
b)zが0〜5であり、そしてR4基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択される基であり;
c)xが0、1または2であり、そしてR3の各存在が、独立して、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択される基であり;
d)yが0〜4であり、そしてR5基が、存在する場合、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、−COCH3、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシであり;そして
e)R5aが、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、または−COCH3である、化合物。 - 請求項84に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、かつ、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項84に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、かつ、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項84に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、かつ、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項84に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項84に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−CON(R’)2またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項84に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして、−CON(R’)2またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項84に記載の化合物であって、ここで、R5aが、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項84に記載の化合物であって、ここで:
yが0であり、qが1であり、そしてR5aがFであるか;
yが0であり、qが1であり、そしてR5aがOR’であるか;
yが0であり、qが1であり、そしてR5aがOHであるか;
yが1であり、R5aがOR’であり、そしてR5がFであり、ここで、OR’が、前記フェニル環の2位において置換され、そしてFが、該フェニル環の6位において置換されているか;または
yが1であり、R5aがOHであり、そしてR5がFであり、ここで、OHが、該フェニル環の2位において置換され、そしてFが、該フェニル環の6位において置換されている、
化合物。 - 請求項84に記載の化合物であって、ここで:
a)R1またはR2の一方が水素であり、R1およびR2のもう一方が、Cy1であって、ここで、Cy1は、前記窒素原子に直接的に結合されるか、もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合されたCy1であって、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2により置換された、Cy1、または、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基であって、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換された、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基より選択されるか;あるいは、R1およびR2は、各々独立して、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基であって、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換された、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基;または、Cy1であって、ここで、Cy1が該窒素原子に直接的に結合されるか、もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合されたCy1であって、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換されたCy1であって、そしてCy1が、以下:
b)zが0〜5であり、そしてR4基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択される基であり;
c)xが0、1または2であり、そしてR3の各存在が、独立して、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択される基であり;
d)ここで、yは0〜4であり、そしてR5基が、存在する場合、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、−COCH3、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシであり;そして、
e)R5aが、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、または−COCH3である、化合物。 - 請求項93に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そしてR3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、かつ−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項93に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そしてR3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項93に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項93に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項93に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−CON(R’)2またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項93に記載の化合物であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして、−CON(R’)2またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項93に記載の化合物であって、ここで、R5aが、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項93に記載の化合物であって、ここで:
yが0であり、qが1であり、そしてR5aがFであるか;
yが0であり、qが1であり、そしてR5aがOR’であるか;
yが0であり、qが1であり、そしてR5aがOHであるか;
yが1であり、R5aがOR’であり、そしてR5がFであり、ここで、OR’が、前記フェニル環の2位において置換され、そしてFが、該フェニル環の6位において置換されているか;または、
yが1であり、R5aがOHであり、そしてR5がFであり、ここで、OHが、該フェニル環の2位において置換され、そしてFが、該フェニル環の6位において置換されている、
化合物。 - 式IA−iの化合物:
ここで、R1およびR2が、各々独立して、C1〜6脂肪族、Cy1より選択される、必要に応じて置換される基であり、ここで、Cy1は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、5員〜7員の単環式アリール環もしくは8員〜10員の二環式アリール環であるか、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜12員の飽和または部分的に不飽和な単環式環であって、ここで、Cy1は、前記窒素原子に直接的に結合されるか、または、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合されるかであり、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で必要に応じて置換され;ここで、R1およびR2が、各々必要に応じてかつ独立して、1個以上の置換可能な炭素原子、窒素原子、または硫黄原子において、−R4のz個の独立した存在で置換され、ここで、zが0〜5であり;
xが1であり、そしてR3が前記キナゾリン環の6位または7位のいずれかにおいて置換され;
yが0〜4であり;
qが0、1、または2であり;
R3、R4、およびR5の各存在は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2までの非隣接メチレン単位が、必要に応じてかつ独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−、または−POR−により置換され;そしてRXの各存在は、R’、=O、=NR’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2より独立して選択され;
R5aの各存在は、独立して、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基、ハロゲン、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2であり;そして
Rの各存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そしてR’の各存在は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、3員〜8員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であって、該環は、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する単環式環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜12員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な二環式系である;または、RおよびR’、2つのRの存在、もしくは2つのR’の存在は、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された3員〜12員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な単環式または二環式環であって、該環は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式環であり、ただし:
a)R3が、該キナゾリン環の7位に存在する場合;
i)R3が、ClまたはMeであり、環Aが、非置換のナフチルであり、そしてR1が水素である場合、R2が−(CH2)3NMe2であり;
ii)R3がClであり、qおよびyの合計が1であり、そして前記フェニル環が、4位においてBrで置換され、そしてR1が水素である場合、R2は、Cy1ではなく、ここで、Cy1は、該窒素原子に、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合され、ここで、該C1〜4脂肪族基の1以上のメチレン単位が、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、または−NRSO2−で必要に応じて置換され;
iii)R3がClまたはOMeである場合、qおよびyの合計が1であり、そして該フェニル環が、4位においてOMeまたはClのいずれかで置換され、そしてR1が水素である場合、R2は、CH(CH3)(CH2)3N(Et)2ではなく;
iv)R3がMe、OMe、またはNO2であり、そしてqおよびyが0である場合、R1およびR2は、両方ともメチルではなく;
v)R3がOMeであり、qおよびyが0であり、そしてR1が水素である場合、R2は、−SO2(4−Me−フェニル)ではなく;
vi)R3がFであり、qおよびyの合計が、1であり、該フェニル環が2位においてClで置換され、そしてR1が水素である場合、R2は、−(CH2)モルホリノではなく;そして
b)a)R3が、該キナゾリン環の6位に存在する場合:
i)R3がNH2、Me、Cl、Br、−NHAcである場合、qおよびyの合計が1であり、そして該フェニル環が、4位においてFで置換される場合、または、環Aがナフチルであり、そしてR1が水素である場合、R2は、−(CH3)3−4N(R’)2ではなく;
ii)R3が、−OCH2Phまたは−OHであり、そしてqおよびyが0である場合、R1が水素である場合、R2は、Meでも、nBuでも、−(CH2)2モルホリノでもないか、またはR1およびR2が、同時にMeでもEtでもなく;
iii)R3が、MeまたはClであり、qおよびyの合計が1である場合、該フェニル環が、4位においてBrで置換されず;
iv)R3がClであり、qおよびyが0であり、そしてR1が水素である場合、R2は、−SO2(4−Me−フェニル)ではなく;
v)R3がOMeであり、qおよびyが0であり、そしてR1が水素である場合、R2は、−CH2CH2OHでも、−CH2CH2ピロリジニルでもなく;
vi)R3がClまたはBrであり、qおよびyの合計が1であり、そして該フェニル環が、4位において−CH2PO(OR’)2で置換される場合、R1は、R2が−Meである場合に、水素ではないか、またはR1およびR2は、同時にMeでもEtでもなく;
vii)R3がOHであり、qおよびyの合計が0である場合、R1およびR2は、同時に−CH2CH2OMeではなく;
viii)R3がClであり、qおよびyの合計が1であり、該フェニル環が、2位においてOnPrで置換され、そしてR1が水素である場合、R2は、−CH2(1,3−ベンゾジオキソール)ではなく;
ix)R3がOMe、OH、Br、Cl、NO2、Meであり、そしてqおよびyが0である場合、R1が水素である場合、R2は、Meでも、−CH2CH2COOMeでも、−CH2COOMeでも、−(CH2)3CH3でもないか、R1およびR2が同時にMeでなく;そして
x)R3がClであり、qおよびyの合計が1であり、該フェニル環が4位においてClで置換される場合、R1およびR2は、同時にMeでもiPrでもない、
化合物。 - 請求項102に記載の化合物であって、ここで、
a)R1およびR2の一方が水素であり、そしてR1およびR2のもう一方が、以下:
i)Cy1であって、前記窒素原子に直接的に結合されるか、もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合され、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で必要に応じて置換されるCy1;または、
ii)必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基であって、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換されたC1〜4脂肪族基;あるいは、
b)R1およびR2が、各々独立して、Cy1より選択され、ここで、Cy1が、該窒素原子に直接的に結合されるか、または該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換される、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基;または、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基であって、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−により置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合される、
化合物。 - 請求項102に記載の化合物であって、ここで、R1基およびR2基が、各々独立して、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基であり、そして、各々独立して、必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、n−プロピル、プロペニル、シクロブチル、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、またはn−ブチルより選択される、
化合物。 - 請求項102に記載の化合物であって、ここで、zが0〜5であり、そしてR4基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、または、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される、必要に応じて置換された基である、
化合物。 - 請求項102に記載の化合物であって、ここで、zが0〜5であり、そしてR4基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択される、必要に応じて置換された基である、
化合物。 - 請求項102に記載の化合物であって、R3が、ハロゲン、CN、NO2、−NR’2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される基である、
化合物。 - 請求項104に記載の化合物であって、ここで、R3が、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択される基である、
化合物。 - 請求項102に記載の化合物であって、ここで、R3が、ハロゲン、CN、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、OR’、N(R’)2、CON(R’)2、またはNRCOR’である、
化合物。 - 請求項102に記載の化合物であって、ここで、R3が、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、
化合物。 - 請求項102に記載の化合物であって、ここで、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、
化合物。 - 請求項102に記載の化合物であって、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、
化合物。 - 請求項102に記載の化合物であって、ここで、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、
化合物。 - 請求項102に記載の化合物であって、ここで、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、
化合物。 - 請求項102に記載の化合物であって、ここで、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−CON(R’)2またはNRCOR’である、
化合物。 - 請求項102に記載の化合物であって、ここで、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして、−CON(R’)2またはNRCOR’である、
化合物。 - 請求項102に記載の化合物であって、ここで、yが0〜5であり、qが0〜2であり、そしてR5基およびR5a基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OCOR’、−COR’、−CO2R’,−OCON(R’)2、−NR’SO2R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、−OPO(R’)2、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される基である、
化合物。 - 請求項102に記載の化合物であって、ここで、yが0〜5であり、そしてqが1または2であり、そしてR5aの各存在が、独立して、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、−COCH3、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシである、
化合物。 - 請求項102に記載の化合物であって、ここで:
yが0であり、そしてR5aがFであるか;
yが0であり、qが1であり、そしてR5aがOR’であるか;
yが0であり、qが1であり、そしてR5aがOHであるか;
yが1であり、R5aがOR’であり、そしてR5がFであり、ここで、OR’が前記フェニル環の2位において置換され、そしてFが該フェニル環の6位において置換されるか;または
yが1であり、R5aがOHであり、そしてR5がFであり、ここで、OHが、該フェニル環の2位において置換され、そしてFが該フェニル環の6位において置換される、
化合物。 - 請求項122に記載の化合物であって、ここで:
a)ここで、R1およびR2が、各々独立して、C1〜6脂肪族、Cy1であり、ここで、Cy1は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、5員〜7員の単環式アリール環もしくは8員〜10員の二環式アリール環であるか、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜12員の飽和または部分的に不飽和な単環式環であって、ここで、Cy1は、前記窒素原子に直接的に結合されるか、または、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合されるかであり、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で必要に応じて置換され;ここで、R1およびR2が、必要に応じてかつ独立して、1個以上の置換可能な炭素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子において、−R4のz個の独立した存在で置換され、ここで、zが0〜5であり;
b)ここで、zが0〜5であり、そしてR4基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択される基であり;
c)R3が、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−C(O)NHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され;そして
d)R5aが、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、または−COCH3である、
化合物。 - 請求項122に記載の化合物であって、ここで、R3が、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、
化合物。 - 請求項122に記載の化合物であって、ここで、R3が、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項122に記載の化合物であって、ここで、R3が、−CON(R’)2またはNRCOR’である、
化合物。 - 請求項122に記載の化合物であって、ここで、R5aが、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3である、
化合物。 - 請求項122に記載の化合物であって、ここで:
R5aがFであるか;
R5aがOR’であるか;または
R5aがOHである、
化合物。 - 請求項122に記載の化合物であって、ここで:
a)Cy1が、以下:
b)zが0〜5であり、そしてR4基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択され;
c)R3が、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され;そして
d)R5aが、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、または−COCH3である、
化合物。 - 請求項122に記載の化合物であって、ここで、R3が、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、
化合物。 - 請求項122に記載の化合物であって、ここで、R3が、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、
化合物。 - 請求項122に記載の化合物であって、ここで、R3が、−CON(R’)2、またはNRCOR’である、
化合物。 - 請求項122に記載の化合物であって、ここで、R5aが、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3である、
化合物。 - 請求項122に記載の化合物であって、ここで、
R5aがFであるか;
R5aがOR’であるか;または
R5aがOHである、
化合物。 - 請求項135に記載の化合物であって、ここで:
a)ここで、R1およびR2が、各々独立して、C1〜6脂肪族、Cy1より選択される、必要に応じて置換される基であり、ここで、Cy1は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、5員〜7員の単環式アリール環もしくは8員〜10員の二環式アリール環であるか、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜12員の飽和または部分的に不飽和な単環式環であって、ここで、Cy1は、前記窒素原子に直接的に結合されるか、または、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合されるかであり、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で必要に応じて置換され;ここで、R1およびR2が、各々必要に応じてかつ独立して、1個以上の置換可能な炭素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子において、−R4のz個の独立した存在で置換され、ここで、zが0〜5であり;
b)zが0〜5であり、そしてR4基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択され;
c)R3が、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され;そして、
d)R5aが、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、または−COCH3である、
化合物。 - 請求項135に記載の化合物であって、ここで、R3が、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、
化合物。 - 請求項135に記載の化合物であって、ここで、R3が、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、
化合物。 - 請求項135に記載の化合物であって、ここで、R3が、−CON(R’)2またはNRCOR’である、
化合物。 - 請求項135に記載の化合物であって、ここで、R5aが、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3である、
化合物。 - 請求項135に記載の化合物であって、ここで:
R5aがFであるか;
R5aがOR’であるか;または
R5aがOHである、
化合物。 - 請求項135に記載の化合物であって、ここで:
a)Cy1が、以下:
b)zが0〜5であり、そしてR4基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択される、必要に応じて置換された基であり;
c)R3が、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であり、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され;そして
d)R5aが、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、または−COCH3である、
化合物。 - 化合物135に記載の化合物であって、ここで、R3が、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、
化合物。 - 化合物135に記載の化合物であって、ここで、R3が、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、
化合物。 - 化合物135に記載の化合物であって、ここで、R3が、−CON(R’)2、またはNRCOR’である、
化合物。 - 化合物135に記載の化合物であって、ここで、R5aが、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3である、
化合物。 - 化合物135に記載の化合物であって、ここで:
R5aがFであるか;
R5aがOR’であるか;または
R5aがOHである、
化合物。 - 式Vの化合物:
xは0〜4であり;
yは0〜2であり;
R3、R4、およびR5の各存在は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2までの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−、または−POR−により置換され;そしてRXの各存在は、−R’、=O、=NR’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2より独立して選択され;
R5aは、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基、ハロゲン、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2であり;そして
Rの各存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そしてR’の各存在は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、3員〜8員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であって、該環は、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有するか、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜12員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な二環式系であり;または、RおよびR’、2つのRの存在、もしくは2つのR’の存在は、これらが結合する該原子と一緒になって、必要に応じて置換された3員〜12員の飽和、部分的に不飽和、または十分に不飽和な単環式環または二環式環を形成し、該環は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し;ただし、xが1であり、そしてR3が6−OMeであり、R1が水素であり、そしてyおよびqが両方0である場合、R2は、−CH2CH2OCH2CH2OHでも、モノメタンスルホン酸塩でもない、化合物。 - 請求項148に記載の化合物であって、ここで、
a)R1またはR2の一つが水素であり、R1およびR2のもう一方が、以下:
i)Cy1であって、ここで、Cy1は、前記窒素原子に直接的に結合されるか、もしくは、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通じて結合され、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位は、−NR−、−O−、−COO−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で必要に応じて置換される、Cy1;または
ii)必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基であって、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、必要に応じて−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換される、C1〜4脂肪族基より選択されるか;あるいは、
b)R1およびR2は、各々独立して、Cy1より選択され、ここで、Cy1は、該窒素原子に直接的に結合されるか、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合され、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換されるか;または、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基で置換され、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、または−NRSO2により置換される、
化合物。 - 請求項148に記載の化合物であって、ここで、R1基およびR2基は、各々独立して、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基であり、そして、各々独立して、必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、n−プロピル、プロペニル、シクロブチル、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、またはn−ブチルより選択される、化合物。
- 請求項148に記載の化合物であって、ここで、一緒になったR1およびR2が、ピロリジン−1−イル(ff)、ピペリジン−1−イル(dd)、ピペラジン−1−イル(cc)、またはモルホリン−4−イル(ee)より選択される必要に応じて置換された環である、化合物。
- 請求項148に記載の化合物であって、ここで、一緒になったR1およびR2が、ピロリジン−1−イル(ff)、ピペリジン−1−イル(dd)、またはピペラジン−1−イル(cc)より選択される必要に応じて置換された環である、化合物。
- 請求項148に記載の化合物であって、ここで、zが0〜5であり、そしてR4基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、または、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項148に記載の化合物であって、ここで、zが0〜5であり、そしてR4基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択される、化合物。
- 請求項148に記載の化合物であって、ここで、xが0〜4であり、そして、R3基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、または、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項148に記載の化合物であって、ここで、R1およびR2が、一緒になって、以下:
a)zが1もしくは2であり、そして少なくとも1個のR4の存在が、−NRSO2R’、−NRCOOR’、または−NRCOR’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
b)zが1であり、そしてR4が、−NRSO2R’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
c)zが1であり、そしてR4が、−NRCOOR’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
d)zが1であり、そしてR4が、−NRCOR’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
e)zが1もしくは2であり、そしてR4が、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’もしくは−CH2OR’である、必要に応じて置換されたピロリジン−1−イル(ff);
f)zが1または2であり、そして少なくとも1個のR4の存在が、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’、もしくは−CH2OR’、−NRSO2R’、−NRCOOR’、または−OCON(R’)2である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
g)zが1であり、そしてR4がF、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’もしくは−CH2OR’である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
h)zが1であり、そしてR4が、−NRSO2R’である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
i)zが1であり、そしてR4が、−NRCOOR’である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
j)zが1または2であり、そして少なくとも1個のR4の存在が、−SOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−COR’、もしくは−COOR’である、必要に応じて置換されるピペラジン−1−イル(cc);
k)zが1であり、そしてR4が、−SOR’である、必要に応じて置換されるピペラジン−1−イル(cc);
l)zが1であり、そしてR4が、−COOR’である、必要に応じて置換されるピペラジン−1−イル(cc);
m)zが1であり、そしてR4が、−CON(R’)2である、必要に応じて置換されるピペラジン−1−イル(cc);
n)zが1であり、そしてR4が、−SO2N(R’)2である、必要に応じて置換されるピペラジン−1−イル(cc);あるいは、
o)zが1であり、そしてR4が、−COR’である、必要に応じて置換されるピペラジン−1−イル(cc)、
より選択される、化合物。 - 請求項148に記載の化合物であって、ここで、xは1または2であり、そして、R3の各存在は、独立して、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項148に記載の化合物であって、ここで、xは1または2であり、そして各R3基は、独立して、ハロゲン、CN、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、OR’、N(R’)2、CON(R’)2、またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項148に記載の化合物であって、ここで、xは1または2であり、そして各R3基は、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項148に記載の化合物であって、ここで、xは1であり、そして、R3は、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項148に記載の化合物であって、ここで、xは1であり、そして、R3は、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項148に記載の化合物であって、ここで、xは1であり、そして、R3は、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項148に記載の化合物であって、ここで、xは1であり、そして、R3は、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項148に記載の化合物であって、ここで、xは1であり、そして、R3は、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−CON(R’)2またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項148に記載の化合物であって、ここで、xは1であり、そして、R3は、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして、−CON(R’)2またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項148に記載の化合物であって、ここで、yは0〜2であり、qは0〜2であり、そしてR5基およびR5a基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OCOR’、−COR’、−CO2R’,−OCON(R’)2、−NR’SO2R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、−OPO(R’)2、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される基である、化合物。
- 請求項148に記載の化合物であって、ここで、yは0〜2であり、そしてqは1または2であり、そしてR5aの各存在が、独立して、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、−COCH3、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシである、化合物。
- 請求項148に記載の化合物であって、ここで:
a.yが0であり、そしてqが1であり、かつR5aがFであるか;
b.yが0であり、qが1であり、そしてR5aがOR’であるか;
c.yが0であり、qが1であり、そしてR5aがOHであるか;
d.yが0であり、qが2であり、そしてR5aの一方の存在がOR’であり、そしてR5aのもう一方の存在がFであるか;または、
e.yが0であり、qが2であり、そしてR5aの一方の存在がOHであり、そしてR5aのもう一方の存在がFである、化合物。 - 請求項148に記載の化合物であって、ここで:
a)一緒になったR1およびR2は、アゼチジン−1−イル(jj)、ピロリジン−1−イル(ff)、ピペリジン 1−イル(dd)、またはピペラジン−1−イル(cc)より選択される、必要に応じて置換された環;R1またはR2の一方が水素であり、R1およびR2のもう一方が、前記窒素原子に直接的に結合されたCy1、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合されたCy1より選択され、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2により置換されるか、または、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基であり、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換されるか;あるいは、R1およびR2は、各々独立して、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基であって、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換された、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基、または、Cy1であって、ここで、Cy1は該窒素原子に直接的に結合されるか、もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合され、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換されたCy1より選択され;
b)ここで、zは0〜5であり、そしてR4基は、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択される基であり;
c)xは0、1または2であり、そしてR3の各存在は、独立して、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択される基であり;
d)ここで、yは0〜2であり、そしてR5基は、存在する場合、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、−COCH3、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシであり;そして
e)R5aは、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、または−COCH3である、
化合物。 - 請求項172に記載の化合物であって、ここで、xは1であり、そして、R3は、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、
化合物。 - 請求項172に記載の化合物であって、ここで、xは1であり、そして、R3は、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項172に記載の化合物であって、ここで、xは1であり、そして、R3は、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項172に記載の化合物であって、ここで、xは1であり、そして、R3は、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項172に記載の化合物であって、ここで、xは1であり、そして、R3は、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−CON(R’)2またはNRCOR’である、
化合物。 - 請求項172に記載の化合物であって、ここで、xは1であり、そして、R3は、前記キナゾリン環の7位に存在し、かつ、−CON(R’)2またはNRCOR’である、
化合物。 - 請求項172に記載の化合物であって、R5aが、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3である、
化合物。 - 請求項172に記載の化合物であって、ここで:
a.yが0であり、そしてqが1であり、そしてR5aがFであるか;
b.yが0であり、qが1であり、そしてR5aがOR’であるか;
c.yが0であり、qが1であり、そしてR5aがOHであるか;
d.yが0であり、qが2であり、そしてR5aの一方の存在がOR’であり、そしてR5aのもう一方の存在がFであるか;または、
e.yが0であり、qが2であり、そしてR5aの一方の存在がOHであり、そしてR5aのもう一方の存在がFである、
化合物。 - 請求項172に記載の化合物であって、ここで:
a)Cy1は、以下:
b)zは0〜5であり、そしてR4基は、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択される基であり;
c)xは0、1または2であり、そしてR3の各存在は、独立して、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択される基であり;
d)ここで、yは0〜5であり、そしてR5基が、存在する場合、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、−COCH3、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシであり;そして
e)R5aは、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、または−COCH3である、
化合物。 - 請求項172に記載の化合物であって、ここで、xは1であり、そして、R3は、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項172に記載の化合物であって、ここで、xは1であり、そして、R3は、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項172に記載の化合物であって、ここで、xは1であり、そして、R3は、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項172に記載の化合物であって、ここで、xは1であり、そして、R3は、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項172に記載の化合物であって、ここで、xは1であり、そして、R3は、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−CON(R’)2またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項172に記載の化合物であって、ここで、xは1であり、そして、R3は、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして、−CON(R’)2またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項172に記載の化合物であって、ここで、R5aは、Cl、F、CF3、Me、Et、−OH、−OCH3、−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項172に記載の化合物であって、ここで、R5aは、OR’である、化合物。
- 請求項172に記載の化合物であって、ここで、R5aは、OHである、化合物。
- 請求項172に記載の化合物であって、ここで、R5aは、Fである、化合物。
- 式I−B−iの化合物:
ここで、R1は、C1〜6脂肪族、Cy1より選択され、ここで、Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、5員〜7員の単環式アリール環もしくは8員〜10員の二環式アリール環であるか、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜12員の飽和または部分的に不飽和な単環式環であり、ここで、Cy1は、前記窒素原子に直接に結合されるか、または、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合され、ここで、該C1〜4脂肪族基における1個以上のメチレン単位は、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、または−NRSO2−で必要に応じて置換され;ここで、R1は、1個以上の置換可能な炭素原子、窒素原子、または硫黄原子において、−R4のz個の独立した存在で置換され、ここで、zは0〜5であり;
xは、0〜4であり;
yは、0〜4であり;
R3、R4、およびR5の各存在は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、または、C1〜C6アルキデン鎖であり、ここで、Qの2個までの非隣接メチレン単位が、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−、もしくは−POR−により、必要に応じてかつ独立して置換され;そして、RXの各存在が、−R’、=O、=NR’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2から独立して選択され;
R5aの各存在は、独立して、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基、ハロゲン、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2であり;そして
Rの各存在が、独立して、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;R’の各存在は、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0個から3個のヘテロ原子を有する3員〜8員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜12員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な二環式環系であるか;あるいは、RおよびR’、Rの2個の存在、またはR’の2個の存在が、これらが結合する該原子と一緒に、必要に応じて置換された3員〜12員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な単環式または二環式環を形成し、該環が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、但し; 以下:
a)R5aが、Me、Cl、またはOMeであり、かつ、xが0である場合、R1は、EtでもMeでもなく;
b)R5aが、Clであり、xが3であり、かつ、R3の3個の存在が、6−Me、7−COOEt、および8−Meである場合、R1は、−(CH2)2ピペリジン−1−イルではなく;
c)R5aがMeであり、xが1であり、かつ、R3がNO2またはNH2である場合、R1は、Etではなく;
d)R5aがOH、NHMe、またはN(NO)Meであり、かつ、xが0である場合、R1は、Etでも、Meでも、−CH2CH=CH2でもなく;
e)R5aがNH2であり、かつ、xが0である場合、R1は、−COCH3ではなく;
f)R5aがClまたはMeであり、そしてyが0または1である場合、およびyが1であり、R5が4−Clであり、そしてxが0である場合、R1は、4−CN−フェニルでも、4−Me−フェニルでも、4−OMe−フェニルでも、4−Cl−フェニルでも、4−NO2−フェニルでも、−CH2CH2NHMeでも、Etでも、Meでも、4−COOMe−フェニルでも、−CH2Phでも、iPrでも、2−Me−フェニルでも、4−フェニル−フェニルでも、−CH2CH=CH2でもない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 請求項192に記載の化合物であって、ここで
a)R1が、以下:
i)前記窒素原子に直接的に結合されるか、または、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合されるCy1であって、ここで、該C1〜4脂肪族基の1個以上のメチレン単位が、−NR−、−O−、−COO−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で必要に応じて置換された置換された、Cy1;または、
ii)必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基であって、ここで、該C1〜4基の1以上のメチレン単位が、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換される、C1〜4脂肪族基である、化合物。 - 請求項192に記載の化合物であって、ここで、R1が、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基であり、そして各々独立して、必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、n−プロピル、プロペニル、シクロブチル、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、またはn−ブチルより選択される、化合物。
- 請求項192に記載の化合物であって、ここで、zが0〜5であり、そしてR4基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される基である、化合物。
- 請求項192に記載の化合物であって、ここで、zが0〜5であり、そしてR4基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択される、必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項192に記載の化合物であって、R3が、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される、化合物。
- 請求項192に記載の化合物であって、ここで、R3が、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択される、化合物。
- 請求項192に記載の化合物であって、ここで、R3が、ハロゲン、CN、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、OR’、N(R’)2、CON(R’)2、またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項192に記載の化合物であって、ここで、R3が、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項192に記載の化合物であって、ここで、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項192に記載の化合物であって、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、化合物。
- 請求項192に記載の化合物であって、ここで、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項192に記載の化合物であって、ここで、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、化合物。
- 請求項192に記載の化合物であって、ここで、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして、−CON(R’)2またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項192に記載の化合物であって、ここで、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして、−CON(R’)2またはNRCOR’である、化合物。
- 請求項192に記載の化合物であって、ここで、yが0〜5であり、qが0〜2であり、そしてR5基およびR5a基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OCOR’、−COR’、−CO2R’,−OCON(R’)2、−NR’SO2R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、−OPO(R’)2、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される、化合物。
- 請求項192に記載の化合物であって、ここで、yが0〜5であり、そしてqが1または2であり、そしてR5aの各存在が、独立して、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、−COCH3、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシである、化合物。
- 請求項192に記載の化合物であって、ここで:
a)yが0であり、qが1であり、そしてR5aがFであるか;
b)yが0であり、qが1であり、そしてR5aがOR’であるか;
c)yが0であり、qが1であり、そしてR5aがOHであるか;
d)yが1であり、R5aがOR’であり、そしてR5がFであり、ここで、OR’が前記フェニル環の2位において置換され、そしてFが該フェニル環の6位において置換されるか;または
e)yが1であり、R5aがOHであり、そしてR5がFであり、ここで、OHが、該フェニル環の2位において置換され、そしてFが該フェニル環の6位において置換された、化合物。 - 請求項1〜請求項211のいずれか1項に記載の化合物を包含する組成物であって;かつ、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、または希釈剤である、組成物。
- 急性の疼痛、慢性の疼痛、神経障害性の疼痛、または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全体神経痛、癲癇もしくは癲癇の状態、神経変性障害、不安症および抑うつ症などの精神医学的障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏症腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、歯根痛、坐骨神経痛、背中の疼痛、頭痛もしくは頚痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、抑えきれない痛み、手術後の疼痛、または癌の疼痛、より選択される疾患、障害または状態を処置するか、またはその重篤度を減らすための方法であって、前記患者に有効量の式I:
XがOまたはNR2であり;
R1およびR2が、各々独立して、必要に応じて置換された基であって、該基が、水素、C1〜6脂肪族、またはCy1より選択され、ここで、Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、5員〜7員の単環式アリール環もしくは8員〜10員の二環式アリール環であるか、または、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜12員の飽和もしくは部分的に不飽和な単環式環もしくは二環式環であり、ここで、Cy1は、前記窒素原子に直接に結合されるか、または、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合され、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位は、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、または−NRSO2−で必要に応じて置換されるか;あるいは、R1およびR2は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、もしくは酸素より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3員〜12員の単環式もしくは二環式の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な環を形成し;ここで、R1およびR2、もしくは一緒になったR1およびR2より形成される該環が、各々必要に応じてかつ独立して、1個以上の置換可能な炭素原子、窒素原子もしくは硫黄原子において、−R4のz個の独立した存在で置換され、ここで、zは0〜5であり;
環Aは、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のへテロ原子を有する、5員〜7員の単環式アリール環もしくは8員〜10員の二環式アリール環、または、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜12員の単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和な単環式環であり、ここで、環Aは、必要に応じて、−R5のy個の独立した存在で置換され、ここで、yが0〜5であり、そしてさらに必要に応じて、−R5aのq個の独立した存在で置換され、ここで、qは0〜2であり;
xは0〜4であり;
R3、R4、およびR5の各存在は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2までの非隣接メチレン単位が、必要に応じてかつ独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−、または−POR−により置換され;そしてRXの各存在は、独立して、−R’、=O、=NR’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2より選択され;
R5aの各存在は、独立して、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基、ハロゲン、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2であり;そして
Rの各存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そしてR’の各存在は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、3員〜8員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であって、該環は、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する単環式環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜12員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な二環式系であるか;または、RおよびR’、2つのRの存在、もしくは2つのR’の存在は、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された3員〜12員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な単環式または二環式環であって、該環は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式環を形成し、ただし:
i)xが1であり、そしてR3が必要に応じて置換された6−フェニルまたは6−ピリジルであり、そしてR1が水素である場合、R2は、Cy1ではなく;そして
ii)ピペラジン、1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4(2−フラニルカルボニル)−モノヒドロクロリドおよびピペラジン、1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)カルボニル]−が除外される、
方法。 - 請求項212に記載の方法であって、ここで、前記疾患、状態または障害が、電位依存性ナトリウムチャネルの過活性化に関与している、方法。
- 請求項212に記載の方法であって、ここで、前記疾患、状態または障害が、電位依存性カルシウムチャネルの過活性化に関与している、方法。
- 請求項212に記載の方法であって、ここで、前記疾患、状態または障害が、急性の疼痛、慢性の疼痛、神経障害性の疼痛、または炎症性の疼痛である、方法。
- 請求項212に記載の方法であって、ここで、前記疾患、状態または障害が、歯根痛、坐骨神経痛、背中の疼痛、頭痛、または頚痛である、方法。
- 請求項212に記載の方法であって、ここで、前記疾患、状態または障害が、重篤な疼痛もしくは難治性疼痛、手術後の疼痛、背中の疼痛、または癌の疼痛である、方法。
- 以下:
(a)患者;または
(b)生物学的サンプル;
における、NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、またはCaV2.2の活性のうちの1以上を阻害する方法であって、該方法は、該患者に式Iの化合物:
XがOまたはNR2であり;
ここで、R1およびR2が、各々独立して、必要に応じて置換された基であり、該基が、水素、C1〜6脂肪族、もしくはCy1より選択され、ここで、Cy1が、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、5員〜7員の単環式アリール環もしくは8員〜10員の二環式アリール環であるか、または、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜12員の飽和または部分的に不飽和な単環式環または二環式環であり、ここで、Cy1が、該窒素原子に直接的に結合されるか、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合され、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換された;あるいは、R1およびR2が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された、3員〜12員の単環式または二環式の、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な環を形成し、該環が、窒素、硫黄、もしくは酸素より独立して選択される0個〜3個のさらなるヘテロ原子を有し;ここで、R1およびR2、または、一緒になったR1およびR2により形成される該環が、各々必要に応じてかつ独立して、1個以上の置換可能な炭素原子、窒素原子、または硫黄原子において、−R4のz個の独立した存在で置換され、ここで、zが0〜5であり;
環Aが、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のへテロ原子を有する、5員〜7員の単環式アリール環または8員〜10員の二環式アリール環であるか、または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜12員の単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式環であり、ここで、環Aが、必要に応じて、−R5のy個の独立した存在で置換され、ここで、yが、0〜5であり、そして、さらに、必要に応じて、R5aのq個の独立した存在で置換され、ここで、qは、0〜2であり;
xが、0〜4であり:
R3、R4、およびR5の各存在が、独立してQ−RXであり;ここで、Qが、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2までの非隣接メチレン単位が、必要に応じてかつ独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−、または−POR−により置換され;そしてRXの各存在が、−R’、=O、=NR’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2より独立して選択され;
R5aの各存在が、独立して、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基、ハロゲン、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2であり;そして
Rの各存在が、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;そしてR’の各存在が、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、3員〜8員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であって、該環が、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有するか、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜12員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な二環式環系である;あるいは、RおよびR’、2個のRの存在、または2個のR’の存在が、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された3員〜12員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な単環式または二環式環を形成し、該環が、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する、
方法。 - 請求項212または請求項218に記載の方法であって、ここで、
a)R1またはR2の一つが水素であり、R1およびR2のもう一方が、以下:
i)C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換された、必要に応じて置換された該C1〜4脂肪族基であるか;または、Cy1が、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、5員〜7員の単環式アリール環もしくは8員〜10員の二環式アリール環であるか、または、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜12員の飽和もしくは部分的に不飽和な単環式環もしくは二環式環であって、ここで、Cy1が、前記窒素原子に直接的に結合されるか、もしくは、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通じて結合され、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−により置換された、Cy1である;あるいは、
ii)必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基であって、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換されたか;あるいは
b)R1およびR2が、各々独立して、Cy1または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基より選択され、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換され、Cy1が、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、5員〜7員の単環式アリール環もしくは8員〜10員の二環式アリール環であるか、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜12員の飽和もしくは部分的に不飽和な、単環式環もしくは二環式環であり、ここで、Cy1が、前記窒素原子に直接的に結合されるか、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基を通して結合され、ここで、該C1〜4脂肪族基における1以上のメチレン単位が、必要に応じて、−NR−、−O−、−COO−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−で置換される、
より選択される、方法。 - 請求項212または請求項218に記載の方法であって、ここで、R1基およびR2基が、各々独立して、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基であり、そして、各々独立して、必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、n−プロピル、プロペニル、シクロブチル、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、またはn−ブチルより選択される、方法。
- 請求項212または請求項218に記載の方法であって、ここで、一緒になったR1およびR2が、アゼチジン−1−イル(jj)、ピロリジン−1−イル(ff)、ピペリジン−1−イル(dd)、ピペラジン−1−イル(cc)、またはモルホリン−4−イル(ee)より選択される、必要に応じて置換された環である、方法。
- 請求項212または請求項218に記載の方法であって、ここで、一緒になったR1およびR2が、アゼチジン−1−イル(jj)、ピロリジン−1−イル(ff)、ピペリジン−1−イル(dd)、またはピペラジン−1−イル(cc)より選択される、必要に応じて置換された環である、方法。
- 請求項212または請求項218に記載の方法であって、ここで、zが0〜5であり、そして、R4が存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される、方法。
- 請求項212または請求項218に記載の方法であって、ここで、zが0〜5であり、そして、R4基は、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル、もしくは−CH2チアゾリルより選択される、方法。
- 請求項212または請求項218に記載の方法であって、ここで、一緒になったR1およびR2が、以下:
a)zが1もしくは2であり、そして少なくとも1個のR4の存在が、−NRSO2R’、−NRCOOR’、もしくは−NRCOR’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
b)zが1であり、そしてR4が、−NRSO2R’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
c)zが1であり、そしてR4が、−NRCOOR’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
d)zが1であり、そしてR4が、−NRCOR’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(jj);
e)zが1もしくは2であり、そしてR4が、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’もしくは−CH2OR’である、必要に応じて置換されたピロリジン−1−イル(ff);
f)zが1または2であり、そして少なくとも1個のR4の存在が、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’、もしくは−CH2OR’、−NRSO2R’、−NRCOOR’、または−OCON(R’)2である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
g)zが1であり、そしてR4がF、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’もしくは−CH2OR’である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
h)zが1であり、そしてR4が、−NRSO2R’である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
i)zが1であり、そしてR4が、−NRCOOR’である、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(dd);
j)zが1または2であり、そして少なくとも1個のR4の存在が、−SOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−COR’、もしくは−COOR’である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);
k)zが1であり、そしてR4が、−SOR’である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);
l)zが1であり、そしてR4が、−COOR’である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);
m)zが1であり、そしてR4が、−CON(R’)2である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);
n)zが1であり、そしてR4が、−SO2N(R’)2である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc);あるいは、
o)zが1であり、そしてR4が、−COR’である、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(cc)、
より選択される、方法。 - 請求項212または請求項218に記載の方法であって、ここで、xが0〜4であり、そしてR3基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、または、必要に応じて選択された基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される基である、方法。
- 請求項212または請求項218に記載の方法であって、ここで、xが1または2であり、そしてR3の各存在が、独立して、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−C(O)NHCH2CH3、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択される、方法。
- 請求項212または請求項218に記載の方法であって、ここで、xが1または2であり、そして、各R3基が、独立して、ハロゲン、CN、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、OR’、N(R’)2、CON(R’)2、またはNRCOR’である、方法。
- 請求項212または請求項218に記載の方法であって、ここで、xが1または2であり、そして、各R3基が、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、方法。
- 請求項212または請求項218に記載の方法であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、方法。
- 請求項212または請求項218に記載の方法であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3、または−CNである、方法。
- 請求項212または請求項218に記載の方法であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、方法。
- 請求項212または請求項218に記載の方法であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3、または−OCH2CH3である、方法。
- 請求項212または請求項218に記載の方法であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の6位に存在し、そして−CON(R’)2またはNRCOR’である、方法。
- 請求項212または請求項218に記載の方法であって、ここで、xが1であり、そして、R3が、前記キナゾリン環の7位に存在し、そして−CON(R’)2またはNRCOR’である、方法。
- 請求項212または請求項218に記載の方法であって、ここで、yが0〜5であり、そしてqが0〜2であり、そしてR5基およびR5a基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OCOR’、−COR’、−CO2R’、−OCON(R’)2、−NR’SO2R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、−OPO(R’)2、または、必要に応じて選択される基であって、該基が、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロ脂肪族C1〜C6アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族C1〜C6アルキルより選択される基である、方法。
- 請求項212または請求項218の方法であって、ここで、qが1であり、そしてyが0または1であり、そしてR5aがF、OR’、またはOHである、方法。
- 請求項212または請求項218に記載の方法であって、ここで、環Aが、必要に応じて置換されたフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、もしくは4−ピリジル、またはピロール−1−イルより選択される、方法。
- 請求項212または請求項218に記載の方法であって、請求項1〜請求項211のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 請求項218または245に記載の方法であって、NaV1.3またはNaV1.8の活性を阻害する工程を包含する、方法。
- 請求項218または245に記載の方法であって、CaV2.2の活性を阻害する工程を包含する、方法。
- 請求項218または245に記載の方法であって、NaV1.8およびCaV2.2の活性を阻害する工程を包含する、方法。
- 請求項218または245に記載の方法であって、NaV1.8の活性を阻害する工程を包含する、方法。
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