JP2000514817A - エリスロマイシンの新規な誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 次式（Ｉ）： ｛ここで、Ｒは水素原子、ハロゲン原子により置換されていてもよいアルキル基、又は式：（ＣＨ₂）_mＡｒの基若しくは次式：

Description

【発明の詳細な説明】 エリスロマイシンの新規な誘導体、それらの製造法及び それらの薬剤としての使用 本発明は、エリスロマイシンの新規な誘導体、それらの製造法及びそれらの薬 剤としての使用に関する。 従って、本発明の主題は、次式（Ｉ）： ｛ここで、 Ｒは水素原子、ハロゲン原子により置換されていてもよい１２個までの炭素原 子を含有するアルキル基、又は式：（ＣＨ₂）_mＡｒの基若しくは次式： （両式において、ｍは１〜８の整数を表し、ｎ及びｐは同一であっても異なって いてもよく、０〜６の整数を表し、Ａ及びＢは同一であっても異なっていてもよ く、水素原子、ハロゲン原子又は８個までの炭素原子を含有するアルキルを表し 、Ａｒは置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す） の基を表し、 Ｚは水素原子か又は１８個までの炭素原子を含有するカルボン酸の残基を表す ｝ の化合物にある。 置換基の定義において、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ ル、ｎ−ブチル、イソブチル若しくはｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチ ル、シクロヘキシル、デシル又はドデシル基であることができる。ハロゲンは、 好ましくは弗素、塩素又は臭素原子である。アリール基はフェニル又はナフチル 基であってよい。ヘテロアリール基はチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル 、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル若しくはイソピラ ゾリル基、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル若しくはピラジニル基、又はイ ンドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジル若しくはキノリニル基であることが できる。アリール又はヘテロアリール基は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｎ Ｏ₂基、Ｃ≡Ｎ基１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい１２個ま での炭素原子を含有するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル、Ｏ−アルキ ル、Ｏ−アルケニル若しくはＯ−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル若 しくはＳ−アルキニル及びＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル若しくはＮ−アルキニ ル基、次式： （ここで、Ｒ_a及びＲ_bは同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は１２ 個までの炭素原子を含有するアルキル基を表す） の基、次式： （ここで、Ｒ₃は１２個までの炭素原子を含有するアルキル基を表す） の基、置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール基、炭素環式アリ ール、Ｏ−アリール若しくはＳ−アリール基、又は１個以上のヘテロ原子を含有 する５員若しくは６員のヘテロ環式アリール、Ｏ−アリール若しくはＳ−アリー ル基（これらのアリール基は上記した置換基の１個以上により置換されいてもよ い）よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されることができる 。 好ましいヘテロ環式基としては、下記の基が挙げられる。 並びにヨーロッパ特許出願第４８７４１１、５９６８０２、６７６４０９及び６ ８０９６７号に示されたヘテロ環式基。 これらの基は上で示した置換基の１個以上により置換されることができる。 本発明の特定の主題は、Ｚが水素原子を表す式（Ｉ）の化合物、Ｒが水素原子 を表す式（Ｉ）の化合物、Ｒが式：（ＣＨ₂）_mＡｒ（ここで、ｍ及びＡｒは上記 と同じ意味を有する）の基を表す式（Ｉ）の化合物、特別にはＲが式：（ＣＨ₂ ）_m'Ａｒ（ここで、ｍ’は３、４、５又は６の数を表す）の基を表す式（Ｉ）の 化合物、例えば、Ａｒが４−キノリニル基（２個のキノリン環の一方及び（又は ）他方が置換されていてもよい）を表す式（Ｉ）の化合物、特に、Ａｒが非置換 ４−キノリニル基を表す式（Ｉ）の化合物、或いはまたＡｒが次式： の基（２個の環の一方及び（又は）他方が置換されていてもよい）を表す式（Ｉ ）の化合台物、特にＡｒ基が非置換であるものにある。 本発明の全く特定の主題は、その製造を後記の実験の部に示す化合物、特に例 ４の化合物にある。 一般式（Ｉ）の化合物は、葡萄球菌属、連鎖球菌属、肺炎球菌属のようなグラ ム陽性細菌に対し非常に良好な抗生物質活性を持っている。 したがって、本発明の化合物は、感受性細菌に起因する感染症の治療に、特に 、葡萄球菌性敗血症、顔又は皮膚の悪性葡萄球菌感染症、膿皮症、敗血性又は化 膿性びらん、せつ、炭疽、フレグモーネ、丹毒及びざ瘡のような葡萄球菌感染症 、原発性又はインフルエンザ後急性アンギナ、気管支肺炎、肺化膿症のような葡 萄球菌感染症、急性アンギナ、耳炎、副鼻腔炎、猩紅熱のような連鎖球菌感染症 、肺炎、気管支炎のような肺炎球菌症、ブルセラ症、ジフテリア、淋菌感染症の 治療に使用することができる。 また、本発明の化合物は、インフルエンザ菌、リケッチャ菌、肺炎マイコプラ ズマ、クラミジア属、レジュネラ菌、ウレアプラズマ属、トキソプラズマのよう な細菌や、マイコバクテリウム属の細菌による感染症に対して活性である。 従って、本発明の主題は、上記のような式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬 上許容できる無機又は有機酸との付加塩よりなる薬剤、特に抗生物質（抗菌）剤 にある。 本発明のさらに特別の主題は、実施例の化合物よりなる薬剤、特に抗生物質剤 にある。 また、本発明の主題は、前記の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有す る製薬組成物にある。 これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経口的に或いは皮膚及び粘膜 上への局部適用として局部経路で投与することができるが、好ましい投与経路は 経口投与である。 これらの製薬組成物は、固体又は液体状であってよく、人の医薬として慣用さ れているあらゆる製薬形態で、例えば無味錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆粒、座 薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェルの形で提供できる。これらは、通常の 方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助 剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネ シウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質 、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と 配合することができる。 これらの組成物は、また、適当なビヒクル、例えば非発熱性無菌水に即時に溶 解するように意図された粉末の形態で提供できる。 投薬量は、治療する疾病、問題の患者、投与経路及び化合物によって変わる。 それは、例えば、例４に記載の化合物については、成人の場合に経口投与で１に 当たり５０ｍｇ〜５００ｍｇであろう。 出発物質として使用される式（II）の化合物は、ヨーロッパ特許出願第０５９ ６８０２号に記載されている。 また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）：（ここで、Ｚは上記した意味を有する） の化合物にヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンハロゲン化水素酸塩を作 用させて次式（Ｉ_A）： の化合物を得、所望ならばこの化合物に２’位でメタノリシス剤を作用させて、 Ｚが水素原子を表す相当する次式（Ｉ_B）：の化合物を得、次いで式（Ｉ_A）又は式（Ｉ_B）の化合物に次式（III）： Ｒ'Ｈａｌ （III） （ここで、Ｒ’は水素原子を除いたＲと同じ意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子 を表す） の化合物を作用させて相当する式（Ｉ_C）の化合物を得、要すればこの化合物に 式： の存在しうる二重結合の水素化剤を作用させ及び（又は）２’位のヒドロキシル 官能基の遊離化剤を作用させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法にあ る。 また、本発明の主題は、その製造を後記の実験の部に示す式（III）の化合物 にある。 本発明の製造法の好ましい実施法において、 ・操作は、過剰のヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩酸塩の存在下に 、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、 ジメトキシエタン又はジメチルスルホキシドのような溶媒中で行われる。 ・２’位のヒドロキシルの遊離化は、メタノリシスによって行われる。 ・２’位のエステル化は標準的な方法によって行われ、式（III）の化合物のＨ ａｌは好ましくは臭素、塩素又は沃素原子である。 ・式（Ｉ_A）の化合物と式（III）の化合物との間の反応は水素化ナトリウムの存 在下に行われる。 ・鎖： の場合により行う還元はパラジウム、白金のような触媒の存在下に、また同様に 塩酸若しくは酢酸のような酸の存在下若しくは不存在下に水素を使用して行われ る。 以下の実施例は本発明を例示するためのものである。例１ ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチ ル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（ヒドロキシイミノ）エリス ロマイシン ５．９ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩と２０ｃｍ³の水を含有する溶液に２０ ０ｃｍ³のアセトニトリル及び２０ｇの１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒド ロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチルーα−Ｌ −リボヘキソピラノシル）オキシ）−１２−Ｏ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ ル）カルボニル）−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン２’−アセテ ートを添加する。３時間攪拌し、次いで蒸発乾固させ、メタノールで溶解し、周 囲温度で再度２０時間攪拌する。蒸発乾固させた後、残留物を塩化メチレンで溶 解させ、水洗し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発乾固させる。１７．４ｇの 生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、ＡｃＯＥｔ−ＴＥＡ−Ｍ ｅＯＨ混合物（９８−０．７５−０．７５）で溶離する。次いで、イソプロピル エーテル−ＴＥＡ−ＭｅＯＨ系（９０−５−５）を溶離剤としてクロマトグラフ ィーにより２．０６ｇの化合物を得た。所期の化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ³）ｐｐｍ ０．８８：ＣＨ₃ＣＨ₂；１．２：８Ｍｅ；１．２５：５’Ｍｅ；１．３１：４ Ｍｅ；１．３９：２Ｍｅ；１．３３−１．４９：６及び１２Ｍｅ；１．５５及び １．９４：１３位のＣＨ₂；１．６７及び１．８９：７位のＣＨ₂；１．６７：３ ’位のＣＨ₂；２．２７：Ｎ（Ｍｅ）₂；２．４６：Ｈ３’；２．６８：６ＯＭｅ ；２．７２：Ｈ８；３．０４：Ｈ４；３．１４：Ｈ１０；３．１８：Ｈ２’；３ ．５７：Ｈ５’；３．８２：Ｈ１１；３．８４：Ｈ２；４．２６：Ｈ５；４．３ ５：Ｈ１’；５．１４：Ｈ１３例２ ：（Ｅ）１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ −メチル−３−Ｏ−メチルーα−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ −メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（３−フェニル−２ −プロペニル）オキシ）イミノ）エリスロマイシン ３２８ｍｇの例１の化合物及び４ｃｍ³のＤＭＦを含有する溶液を０℃に冷却 する。４１ｍｇの６０％油中水素化ナトリウムを添加する。０℃で１５分間攪拌 し、１１３ｍｇの臭化シンナミルを２ｍｌのＤＭＦに溶解してなる溶液（シリポ ライトで処理）を添加する。反応媒体を氷上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水 洗し、乾燥し、蒸発乾固させる。４２０ｍｇの生成物を得た。これをシリカでク ロマトグラフィーし、イソプロピルエーテル−トリエチルアミン−メタノール混 合 物（９−０．４−０．４）で溶離して精製する。所期の化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ ０．７４：ＣＨ₃ＣＨ₂；１．１４：８及び１０Ｍｅ；１．２４：５’Ｍｅ；１ ．３１：４Ｍｅ；１．４１及び１．４９：６及び１２Ｍｅ；１．３９：２Ｍｅ； １．５０及び１．８２：１４位のＣＨ₂；１．２５及び１．６８：４’位のＣＨ₂ ；２．２９：Ｎ（Ｍｅ）₂；２．４８：Ｈ３’；２．８０：Ｈ８；２．８３：６ ＯＭｅ；３．０３：Ｈ１０；３．１９：Ｈ２’；３．５４：Ｈ５’；３．８４： Ｈ２；４．１８：Ｈ１１；４．２４：Ｈ５；４．２９：Ｈ１’；４．５２及び４ ．６１：ＯＣＨ₂ＣＨ₃；５．１１：Ｈ１３；６．４０及び６．７６：Ｅエチレン ；７．２〜７．４３：芳香族例３ ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチ ル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（３−フェニルプロポキシ） イミノ）エリスロマイシン ５７ｍｇの例２の化合物、１５ｍｌの酢酸エチル及び８ｍｇのパラジウム担持 炭を含有する混合物を水素雰囲気下に置き、２時間撹拌し、次いでろ過し、酢酸 エチルですすぎ、蒸発乾固させる。５６ｍｇの粗製の所期化合物を得た。これを イソプロピルエーテル−トリエチルアミン−メタノール混合物（９−０．４５− ０．４５）を溶離剤としてシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する 。このようにして４５ｍｇの所期の化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ ０．８９：ＣＨ₃ＣＨ₂；１．１３−１．１５−１．２４−１．２９−１．３６ ：ＣＨ₃−ＣＨ；１．３７−１．５０：６及び１２Ｍｅ；１．９９：中央ＣＨ₂； ２．２７：Ｎ（Ｍｅ）₂；２．４６：Ｈ３’；２．６９：６ＯＭｅ；２．７４： ＣＨ₂Ｐｈ及びＨ８；２．９７：Ｈ１０；３．０８：Ｈ４；３．１７：Ｈ２’； ３．５２：Ｈ５’；３．８２：Ｈ２；３．９０及び３．９８：ＣＨ₂−Ｏ−Ｎ； ４．２：Ｈ５；４．２１：Ｈ１１；４．２６：Ｈ１’；５．１２：Ｈ１３；７． １〜７．３：フェニル例４ ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチ ル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（３−（４−キノリニル）プ ロポキシ）イミノ）エリスロマイシン 例１の化合物及び製造例１の化合物から出発し、例２におけるように操作を実 施して、所期の化合物を得た。Ｍｐ＝２２４℃。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ ０．８８：ＣＨ₃ＣＨ₂；１．１３：８Ｍｅ；１．１８：１０Ｍｅ；１．２３： ５’Ｍｅ；１．２９：４Ｍｅ；１．３５：２Ｍｅ；１．３４−１．５１：６及び １２Ｍｅ；１．２５及び１．６９：４’位のＣＨ₂；１．５９及び１．９２：７ 位のＣＨ₂；２．１３：鎖の中央ＣＨ₂；２．２８：Ｎ（Ｍｅ）₂；２．４５：Ｈ ３’；２．６８：６ＯＭｅ；２．７２：Ｈ８；３．０５：Ｈ１０；３．０７：Ｈ ４；３．１７：Ｈ２’；３．２８：ＣＨ₂Ｃ＝；３．５２：Ｈ５’；３．８９： Ｈ２；４．０１及び４．０８：ＣＨ₂ＯＮＣ＝Ｏ；４．１６：Ｈ１１；４．２： Ｈ５；４．２７：Ｈ１’；５．１２：Ｈ１３；７．３３−７．５６−７．６９− ８．１０−８．８０：キノリン例５ ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチ ル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（３−（４−（３−ピリジニ ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）イミノ）エリスロマイシン 例１の化合物及び製造例２の化合物から出発し、例２におけるように操作を実 施して、所期の化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ ０．８８：ＣＨ₃ＣＨ₂；１．１５：１０Ｍｅ；１．１７：８Ｍｅ；１．２４： ５’Ｍｅ；１．２９：４Ｍｅ；１．３５：２Ｍｅ；１．３７−１．５１：６及び １２Ｍｅ；１．３０−１．７５：４’位のＣＨ₂；１．６２−１．７２：４’位 のＣＨ₂；１．６２及び１．７２：７位のＣＨ₂；１．６０−１．９２：１４位の ＣＨ₂；２．１７：中央ＣＨ₂；２．２９：Ｎ（Ｍｅ）₂；２．４８：Ｈ３’；２ ．６８：６ＯＭｅ及びＨ８；３．０６：Ｈ３；３．０８：Ｈ１０；３．１９：Ｈ ２’；３．５３：Ｈ５’；２．８３：Ｈ２；３．９８：ＣＨ₂−Ｎ；４．０５： Ｈ１１ ；４．２１：Ｈ５；４．２７：Ｈ１’；４．１５〜４．４０：ＮＯ−ＣＨ₂；５ ．０９：Ｈ１３；７．４９及び７．６８：イミダゾール；７．２９−８．１−８ ．４６−８．９０：ピリジン製造例１ ：４−（３−ヨードプロピル）キノリン工程Ａ ：４−（３−クロルプロピル）−２−（ジエトキシホスフィニル）−１（ ２Ｈ）−キノリンカルボン酸エチル ７．０ｇの２−（ジエトキシホスフィニル）−１（２Ｈ）−キノリンカルボン 酸エチルと７０ｍｌのＴＨＦの溶液を−６５℃に冷却する。１７．６ｍｌのブチ ルリチウムと４ｍｌのブロムクロルプロパンを１５分間で添加する。３時間３０ 分攪拌し、反応媒体を５０ｃｍ³の氷冷水中に注ぎ、次いで酢酸エチルで注し、 水洗し、乾燥し、蒸発乾固させる。粗製の所期化合物を得た。これをシリカでク ロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（４−６）で溶離する ことによって精製する。このようにして、６．５４１ｇの所期の化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ ０．９８−１．１９−１．３３：ＣＨ₃；２．０１：中央ＣＨ₂；２．５５〜２ ．８５；＝ＣＨ₂；３．５９：ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｘ；３．７１〜４．１４：ＰＯＥ ｔのＣＨ₂；４．３０：ＣＯ₂ＥｔのＣＨ₂；４．３０：ＣＯ₂ＥｔのＣＨ₂；５． ５７：Ｐ−ＣＨ；５．９２：＝ＣＨ−ＣＨ−Ｐ；７．１１−７．２６−７．６０ ：芳香族工程Ｂ ：４−（３−クロルプロピル）キノリン ６．５ｇの工程Ａの化合物、６５ｃｍ³のエチルアルコール及び６５ｃｍ³の２ Ｎ苛性ソーダ液を１２０℃で２時間攪拌する。蒸発させた後、エーテルで抽出し 、次いで水洗し、乾燥し、蒸発乾固させる。１．８７ｇの生成物を得た。これを シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチル混合物（８−２）で 溶離する。０．６１７ｇの所期の化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ ２．２４：中央ＣＨ₃；３．２７：ＣＨ₂Ｃ＝；３．６２：ＣＨ₂−Ｘ；７．２ ８−７．５９−７．７２−８．０６−８．１３−８．８３：キノリン工程Ｃ ：４−（３−ヨードプロピル）キノリン ２６８ｍｇの工程Ｂの化合物、５ｍｌのアセトン、１．０４２ｇの沃化ナトリ ウム及び３０ｍｇの沃化テトラブチルアンモニウムの混合物を６０℃で４時間攪 拌する。アセトンを蒸発させ、残留物を塩化メチレンで溶解させ、次いで１０％ 亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させる。３．９１ｇの所期の 化合物を得た。製造例２ ：３−［１−（３−ブロムプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル ］−ピリジン ４００ｍｇの３−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）ピリジン、３ｍｌのＤＭ Ｆ及び１３２ｍｇの６０％油中水素化ナトリウムを含有する溶液を６０℃で１時 間攪拌する。３．２２ｇのジブロムプロパンを２ｍｌのＤＭＦに溶解してなる溶 液を滴下する。周囲温度で１時間攪拌し、次いで氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで 抽出し、乾燥し、蒸発乾固させる。得られた生成物をシリカでクロマトグラフィ ーし、酢酸エチル−メタノール混合物（９−１）で溶離する。３．６ｍｇの所期 の化合物を得た。製薬組成物の例 下記の成分を含有する配合剤を調製した。 例４の化合物・・・・・・・１５０ｍｇ 補助剤・・・・・１ｇとするに要する量 補助剤の詳細：でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム）本発明の化合物の薬理学的研究 液体培地中での希釈法 一組の試験管を用意し、これらに同一量の無菌栄養培地を分配する。各試験管 に被検化合物を量を増大しながら分配し、次いで各試験管に細菌株を播種する。 ３７℃の加熱室で２４時間インキュベートした後、光透過法により増殖の抑止 率を決定する。これにより最小抑止濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｃｍ³表わされる） が評価できる。 例４の化合物について下記の結果（２４時間後の読み）が得られた。 グラム陽性菌株 Stapylcoccus aureus 011UC4 0.04 Stapylcoccus aureus 011G025I 0.15 Stapylcoccus epidermidis 012G011I 0.15 Streptococcus pyogenes group A 02A1UC1 ≦0.02 Streptococcus agalactiae group B 02B1HT1 ≦0.02 Streptococcus faecalis group D 02D2UC1 ≦0.02 Streptococcus faecium group D 02D3HT1 ≦0.02 Streptococcus sp group G 02G0GR5 ≦0.02 Streptococcus mitis 02mitCB1 0.04 Streptococcus agalactiae group B 02B1SJ1 0.08 Streptococcus pneumoniae 032UC1 ≦0.02 Streptococcus pneumoniae 030SJ5 0.08 さらに、例４の化合物はグラム陰性菌株：インフルエンザ菌（Haemophilus in fluenzae）３５１ＨＴ３、３５１ＣＢ１２、３５１ＣＡ１及び３５１ＧＲ６に対 して有用な活性を有することが立証された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ドニ，アレクシー フランス国 エフ75011 パリ，リュ ゴ ードフルワー カヴェイニャック，37 (72)発明者 ペジャク，ジャンマリー フランス国 エフ93140 ボンディー，リ ュエル サントバルブ，５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次式（Ｉ）： ｛ここで、 Ｒは水素原子、ハロゲン原子により置換されていてもよい１２個までの炭素原 子を含有するアルキル基、又は式：（ＣＨ₂）_mＡｒの基若しくは次式： （両式において、ｍは１〜８の整数を表し、ｎ及びｐは同一であっても異なって いてもよく、０〜６の整数を表し、Ａ及びＢは同一であっても異なっていてもよ く、水素原子、ハロゲン原子又は８個までの炭素原子を含有するアルキルを表し 、Ａｒは置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す） の基を表し、 Ｚは水素原子か又は１８個までの炭素原子を含有するカルボン酸の残基を表す ｝ の化合物。 ２． Ｚが水素原子を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。 ３． Ｒが水素原子を表す請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。 ４． Ｒが式：（ＣＨ₂）_mＡｒ（ここで、ｍ及びＡｒは請求項１に記載の意味と と同じ意味を有する）の基を表す請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化 合物。 ５． Ｒが式：（ＣＨ₂）_m'Ａｒ（ここで、ｍ’は３、４、５又は６の数を表す ）の基を表す請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。 ６． Ａｒが４−キノリニル基（２個のキノリン環の一方及び（又は）他方が置 換されていてもよい）を表す請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。 ７． Ａｒが非置換４−キノリニル基を表す請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物 。 ８． Ａｒが次式： の基（２個の環の一方及び（又は）他方が置換されていてもよい）を表す請求項 ５に記載の式（Ｉ）の化合物。 ９． Ａｒ基が非置換である請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。 １０． 化合物名が ・１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル− ３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル− ３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（３−（４−キノリニル）プロポ キシ）イミノ）エリスロマイシン である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。 １１． 請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物からなる薬剤。 １２． 請求項１１に記載の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物。 １３． 請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあた り、次式（II）：（ここで、Ｚは上記した意味を有する） の化合物にヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンハロゲン化水素酸塩を作 用させて次式（Ｉ_A）： の化合物を得、所望ならばこの化合物に２’位でメタノリシス剤を作用させて、 Ｚが水素原子を表す相当する次式（Ｉ_B）：の化合物を得、次いで式（Ｉ_A）又は式（Ｉ_B）の化合物に次式（III）： Ｒ'Ｈａｌ （III） （ここで、Ｒ’は水素原子を除いたＲと同じ意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子 を表す） の化合物を作用させて相当する式（Ｉ_C）の化合物を得、要すればこの化合物に 式： の存在しうる二重結合の水素化剤を作用させ及び（又は）２’位のヒドロキシル 官能基の遊離化剤を作用させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法。 １４． 新規な化学物質としての次の化合物名を有する式（III）の化合物： ・４−（３−ヨードプロピル）キノリン ・３−［１−（３−ブロムプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリ ジン。