UA48244C2 - Похідні еритроміцину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція - Google Patents
Похідні еритроміцину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA48244C2 UA48244C2 UA99020995A UA99020995A UA48244C2 UA 48244 C2 UA48244 C2 UA 48244C2 UA 99020995 A UA99020995 A UA 99020995A UA 99020995 A UA99020995 A UA 99020995A UA 48244 C2 UA48244 C2 UA 48244C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- radical
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- ZTOLHHJHZAYAAT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-iodopropyl)quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(CCCI)=CC=NC2=C1 ZTOLHHJHZAYAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000711796 Homo sapiens Sclerostin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 102100034201 Sclerostin Human genes 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- GTJNQHWEJNBLLS-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CCN(CC)CC.CC(C)OC(C)C GTJNQHWEJNBLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHCDQOGLUIFYII-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl bromide Chemical compound BrC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 PHCDQOGLUIFYII-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromopropane Chemical compound CCC(Br)Br ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYOAGWAIGJXNQH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloropropane Chemical compound CCC(Cl)Br HYOAGWAIGJXNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEQNYQNBZBIQOI-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-2H-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(P(=O)(OCC)OCC)C=CC2=C1 FEQNYQNBZBIQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFOKBFRTGLSZLU-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-yl)pyridine Chemical compound N1C=NC=C1C1=CC=CN=C1 YFOKBFRTGLSZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- 101100436085 Caenorhabditis elegans asm-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010007247 Carbuncle Diseases 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- QROGIFZRVHSFLM-QHHAFSJGSA-N [(e)-prop-1-enyl]benzene Chemical group C\C=C\C1=CC=CC=C1 QROGIFZRVHSFLM-QHHAFSJGSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PQSOLLURQXDZSZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O.CCN(CC)CC PQSOLLURQXDZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується нових сполук формули (І), де R є воднем або алкілом, що може бути заміщеним галогеном чи радикалом (СН2)n-(СА=СВ)-(СН2)pAr, де m є цілим числом від 1 до 8, n та p, однакові і різні, позначають цілі числа від 0 до 6; А і В, однакові чи різні, являють собою атом водню чи галогену або алкіл Ar є арилом або гетероарилом, і Z є воднем чи залишком карбонової кислоти. Винахід стосується також способу одержання названих сполук та їх застосування як медикаментів. Нові сполуки виявляють антибіотичну активність.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується нових похідних еритроміцину, способу їх одержання та їх застосування як 2 антибіотиків Об'єктом винаходу є сполуки формули І: (9)
І рий в
Мо о ю о ЙО иоме
М не "ен и (6) Тт сннанитииШНю г Ге. п, (1) (о; о о
М
-
Е
07 де К являє собою атом водню; алкільний радикал, що містить аж до 12 атомів вуглецю, який може бути заміщеним галогеном чи радикалами (сна Ак або «СН (С-202)-(СНараг с
І т - ціле число від 1 до 8, п і р, однакові чи різні, позначають цілі числа від 0 до 6; А і В, однакові чи різні, являють собою атом водню або галогену чи алкіл, що містить аж до 8 атомів вуглецю; Аг - арильний або гетероарильний радикали, можливо заміщені, і 7 - атом водню чи залишок карбонової кислоти, яка містить аж до « 18 атомів вуглецю. «
У наведеному вище описі замісників алкільний радикал може означати метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо- чи трет-бутил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, децил або додецил. Галоген, більш СМ прийнятно, є атомом фтору, хлору чи брому. Арильний радикал може бути фенілом або нафтилом. со
Гетероарильний радикал може являти собою тієніл, фурил, піроліл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, тіадіазоліл, піразоліл або ізопіразоліл, піридил, піримідил, піридазиніл чи піразиніл, а також індоліл, « бензофураніл, бензотіазил або хінолініл. Арильний чи гетероарильний радикали можуть бути заміщеними кількома замісниками з групи, до якої входять гідроксил, атоми галогену, радикали МО »5 та СМ, алкіл, алкеніл або алкініл, О-алкал, О-алкеніл чи О-алкініл, З-алкіл, З-алкеніл або бБ-алкініл, М-алкіл, М-алкеніл і «
М-алкініл, що містять аж до 12 атомів вуглецю, які можуть бути заміщеними одним чи кількома атомами вуглецю, радикал ші с Ба . р "» м -
Кр де Ка та Кр, однакові або різні - атом водню або алкіл, що містить аж до 12 атомів вуглецю, радикал ї о со І -05- к38 іме) ї» 50 де Кз - це алкіл, що містить аж до 12 атомів вуглецю, або арил чи гетероарильний радикал, який може бути заміщеним, причому карбоциклічні радикали арил, О-арил чи 5-арил або п'яти- чи шестиланкові гетероциклічні ї» арил, О-арил або 5-арил з одним чи кількома гетероатомами, які можуть бути заміщеними одним чи кількома наведеними нижче замісниками.
Як більш прийнятні гетероциклічні радикали можна назвати такі радикали: іме) бо б5
Х ин не щі ро. Ше ге а, у, / о ла Ци
Ж
70 М
М-М М І
ПЗ а АК "
М. / ра дп АХ я й и З с м м | р! р. лиш ослиее де ТІ у Я
І
Ше ! сто бо бу 5 5 у / с / в сс по сч
Й. й "У "- Й З о
І
- д- по вт й ї хх Х « що с
БВЗхО 0 Осо їй . но СС ринилья з с «
СО ) 5 20 зи а я ! н не) с . з
М . хо р ч 45 | М
М м т
Ц м (ее) М З з т» - | о
ГТ» ї ИН і ра Що М А о
І о м вх м сх, м й »м 0 Я СА, УК
АХ. й ще а нас й нас ї | З І бо гетероциклічні радикали, що їх описано в заявках Європейських патентів 487411, 596802, 676409 та 680967.
Радикали можуть бути заміщеними одним чи кількома названими вище замісниками.
Більш конкретно, об'єктом винаходу є сполуки формули І, де 7 є атомом водню, сполуки формули І, де К є атомом водню, сполуки формули І, де К являє собою (СН 25)»пАг, де т І Аг зберігають подані вище значення, 65 зокрема, ті сполуки формули І, де К являє собою (СН 5)» Аг, де т - З, 4, 5 або 6, як, наприклад, сполуки, де
Аг являє собою 4-хінолініл, який може бути заміщеним в одному чи обох циклах хінолінілу; і, особливо, ті сполуки формули І, де Аг являє собою незаміщений 4-хінолініл, або ж сполуки формули І, де Аг є радикалом: --Ф6 ода; шт с-к який може бути заміщеним в одному та/або в другому з двох циклів, і, найбільш прийнятно, ті сполуки, де радикал Аг не має замісників.
Найбільш конкретно, об'єктом винаходу є сполуки, одержання яких подано нижче в експериментальній 7/о частині, зокрема, сполука з прикладу 4.
Продукти загальної формули ! характеризуються дуже високою антибіотичною активністю щодо грам-позитивних бактерій, таких як стафілококи, стрептококи і пневмококи.
Сполуки відповідно до винаходу можуть, таким чином, застосовуватись як медикаменти при лікуванні інфекцій, що спричинюються чутливими до медикаментів збудниками, при лікуванні стафілококових інфекцій, /5 таких як стафілококовий сепсис, злоякісні стафілококові захворювання обличчя і злоякісні шкірні захворювання, піодерміти, септичні та гнійні рани, фурункули, карбункули, флегмони, бешихи, вугри; такі стафілококові інфекції, як самостійні чи післягрипозні ангіни, бронхопневмонії, гнійні легеневі захворювання, такі стрептококові інфекції, як гострі ангіни, отити, синусити, скарлатина; такі пневмококові інфекції, як пневмонії та бронхіти; бруцельоз, дифтерія і гонококова інфекція.
Продукти цього винаходу мають також активність щодо інфекцій, що спричинюються такими збудниками, як
Наеторнпіиз Іпйчепгає, КісКейвзіІєв, Мусоріазта рпештопіає, Спіатуаіа, І едіопеїйа, Огеаріазта, Тохоріазта та збудники роду Мусобрасіегіит.
Об'єктом цього винаходу є описані вище продукти формули І, що використовуються як медикаменти, зокрема, антибіотики, а також їх фармацевтично прийнятні солі з мінеральними та органічними кислотами. сч
Більш конкретно, об'єктом винаходу є продукти, що використовуються як медикаменти, зокрема, антибіотики, о які описано в прикладах.
Об'єктом винаходу є також фармацевтичні композиції, що містять як активну основу, принаймні, визначені вище медикаменти.
Ці композиції можуть вводитись перорально, ректально, парентерально або наноситись місцево на шкіру чи «г
З0р спизові тканини, але більш прийнятним методом нанесення є пероральний метод.
Композиції можуть бути твердими або рідкими і випускатись у вигляді дуже поширених у практичній медицині - лікарських форм, таких, наприклад, як прості таблетки чи драже, желатинові капсули, гранули, свічі, с ін'єкційні препарати, мазі, креми та гелі. Вони можуть готуватись у звичайні способи. Активна основа чи активні основи можуть вводитись в них разом з ексципієнтами, що часто застосовуються у фармкомпозиціях, со
Зб такими як тальк, гуміарабік, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, какао масло, водні і неводні носії, жирові «Е речовини тваринного і рослинного походження, парафінові похідні, гліколі, різноманітні змочувальні агенти, диспергатори чи емульгатори і консерванти.
Композиції можуть також випускатись у вигляді порошку, призначеного для розчинення безпосередньо перед прийманням у підхожому розчиннику, наприклад, у стерильній апірогенній воді. «
Доза, що вводиться, залежить від природи захворювання, особливостей хворого, метода введення, в с конкретного продукту. Наприклад, для продукту, що його описано в прикладі 4, при пероральному застосуванні добова доза для дорослого коливається в межах від 50 до 50Омг. ;» Сполуки формули ІІ, які використовуються як вихідні продукти, описано та заявлено у заявці Європейського патенту 0596802.
Об'єктом винаходу є також спосіб, який полягає в тому, що сполуку формули ІІ: т. по о о (ее) гли сої дк ж їз 20 (9; и ОМе и "у
Т» не є ІТ гнати НО г Ге! 1. ( ІІ ) (о) 0) в) о Й во 07 де 7 має наведене вище значення, піддають дії гідроксиламіну чи його галогенгідрату, одержуючи сполуку Ід: б5
(в) ой
Ілон (в; 7 ОМе ши чн й о І зненванчнини ШО ри" о тв, (Ід) о г) о ра
М
Е
07 яку, при бажанні, піддають реакції з агентом метанолізу по позиції 2" з одержанням відповідної сполуки формули Ів: (є) дій
Кк он (в) ща оме и теп с
Її о в Їенеенннно нн нти влив г о в (Ів) (о) о я 1, їй ж
Си «І
Н с бн со де 7 являє собою атом водню, потім сполуку Ід або Ів вводять у реакцію із сполукою формули ІП: вна! (ПІВ), « де К позначає те саме, що й К, за винятком водню, а Наї є атомом галогену, з одержанням відповідної сполуки формули Іс, яку можна піддати дії агента гідрування можливого подвійного зв'язку в радикалі КК" (Сна)п-СНАСНАСНО з рАг «
І
А В в) с та/або агента, що вивільнює гідроксильну функцію в позиції 2. :з» Об'єктом винаходу є також сполуки формули ІП, спосіб одержання яких подано нижче в експериментальній частині. 15 У більш прийнятному варіанті втілення способу, що пропонується у винаході: їз працюють у присутності надлишку гідроксиламіну чи його галогенгідрату в середовищі розчинника, яким може бути ацетонітрил, діоксан, диметилформамід, тетрагідрофуран, диметиловий ефір етиленгліколю або (ее) диметилсульфоксид, т вилучення гідроксилу в позиції 2" здійснюють за допомогою метанолізу, етерифікацію в позиції 2" здійснюють згідно з класичними методами, На! у сполуці формули І є, більш
Її прийнятне, атомом брому, хлору чи йоду,
ГТ» реакцію між сполукою Ід та сполукою ІЇЇ проводять у присутності гідриду натрію, можливе відновлення ланцюга -(Сною- сс -(СНО)рАє
І
А В
ГФ) здійснюють за допомогою водню у присутності паладієвого чи платинового каталізатора незалежно від 7 наявності в реакційному середовищі хлористоводневої або оцтової кислоти. Винахід ілюструється такими прикладами: во Приклад І; 11, 12-дидезокси-3-де|(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і! -рибогексопіранозил)окси|-6-О-метил-3-оксо-12, 11-(оксикарбоніл(гідроксиіміно)|-еритроміцин 200см З ацетонітрилу та 20г 2-ацетату 11-дезокси-10,11-дидегідро-3-де|(2, б-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і! -рибогексопіранозил)окси)|-12-0О-(11Н-імідазол-1-іл)карбоніл|-6-О-мет 65 ил-З-оксоеритроміцину додають до розчину, що містить 5,9г гідроксиламін-гідрохлориду та 20см? води, перемішують протягом Згодин, до сухого упарюють, залишок поглинають метанолом і знову перемішують впродовж 20годин при кімнатній температурі. Після цього розчин до сухого упарюють, залишок поглинають хлористим метиленом, промивають водою, екстрагують етилацетатом, сушать і упарюють до сухого, одержуючи 17 4г продукту, який хроматографують на силікагелі, еглююючи сумішшю етилацетат-триетиламін-метанол (98/0, 75/0, 75). При хроматографуванні одержаного продукту з використанням як елюенту системи діїзопропіловий ефір-триетиламін-метанол (90/5/5) одержують 2,06г кінцевого продукту.
Спектр ЯМР(4ООМГц, СОСТ5), м.д. 0,88: СНЗУСН»; 1,2: 8-Ме; 1,25: 5-Ме; 1,31 : 4-Ме; 1,39 : 2-Ме; 1,33-1,49 : б та 12Ме ; 1,55 та 1,94: 13-СН»; 1,67 та 1,89: 7-СН»; 1,67 : 3-СН»; 2,27 : ММе»; 2,46 : НУ ; 2,68: 6-ОМе; 2,72 : НВ; 3,04 : На; 3,14: НІ0; у/0 318: Н2 3,57: НУ: 3,82: НІ1; 3,84: Н2; 426: Н5; 4,35: НТ; 5,14: НІЗ.
Приклад 2: (Є) 11,12-дидезокси-3-де|2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопіранозил)окси|-6-О-метил-3-оксо-1 2,11-(оксикарбоніл|(З-феніл-2-пропеніл)окси|імінозоеритроміцин
Розчин, що містить З328мг продукту з прикладу 1 та Асм3 диметилформаміду, охолоджують до 0"С, додають 75 Амг 6095-вого гідриду натрію в маслі, перемішують 15хвилин при 0"С та додають 11Змг бромангідриду коричної кислоти в 2мл диметилформаміді на силіпориті. Суміш виливають на лід, екстрагують хлористим метиленом, промивають водою, сушать і упарюють до сухого. Одержують 420мг продукту, який очищають на силікагелі, елююючи сумішшю діізопропіловий ефір-триетиламін-метанол (9/0, 4/0, 4).
Спектр ЯМР(ІЗООМГц, СОС»), м. д.: 0,74: СНУСН»; 1,14 : 8-Ме та 10-Ме; 1,24 : 5-Ме; 1,31 : 4-Ме; 1,41 і 1,49: б та 12Ме; 1,39 : 2-Ме; 1,50 і 1,82: 14-СН»; 1,25 та 1,68 : 4-СН»; 2,29 : ММе»; 2,48 : НУ; 2,80 : НВ; 2,83 : 6-ОМе; 3,03: НІ1О0; 3,19: Н2"; 3,54: НУ; 3,84: Н2; 4,18: НІ11; 4,24 : Н5; 4,29: НТ; 4,52 та 4,61: ОСНОСН»; 5,11 : НІ3; 6,40 та 6,76: етиленові групи; 7,2 - 7,43: ароматичні групи.
Приклад 3: Га 11,12-дидезокси-3-де|(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Ї -рибогексопіранозил)окси|-6-О-метил-3-оксо- 12,11-(оксикарбоніл(З-фенілпро-покси)іміно|-еритроміцин і9)
Суміш, що містить 57мг продукту з прикладу 2, 15мл етилацетату та 8Змг паладію на вугіллі, перемішують протягом 2годин в атмосфері водню, фільтрують, промивають етилацетатом і до сухого упарюють, одержуючи 5бмг неочищеного цільового продукту, який очищують на силікагелі, елююючи сумішшю діїззопропіловий «І ефір-триетиламін-метанол (9/0, 45/0, 45), внаслідок чого одержують 45мг чистого цільового продукту.
Спектр ЯМР (СОС), мМ. д.: М 0,89: СНЗСН»; 1,13 - 1,15 - 1,24 - 1,36; СНУЗУ-СН; 1,37 - 1,50: 6 та 12-Ме; 1,99: СН» в середині ланцюга; 2,27: Ге
ММе»: 2,46: НУ; 2,69: 6-ОМе; 2,74: СРОРА та НВ; 2,97: НІ10; 3,08: На; 3,17: Н2"; 3,52: Н5; 3,82: Н2; 3,90 і 3,98:
СНЬО-М; 4,2: Н5; 4,21: НІ11; 4,26: НТ; 5,12: НІ13; 71 та 7,3: феніл. со
Приклад 4: «Її 11,12-дидезокси-3-де|(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і! -рибогексопіранозил)окси)|-6-О-метил-3-оксо- 12,11--оксикарбоніл(|З3-(4-хінолі-ніл)упропокси|їміно)-еритроміцин
Продукт одержують, виконуючи процедури, що їх описано в прикладі 2, виходячи з продукту, який одержано в « прикладі 1, та продукту, одержаного в Приготуванні 1. Т.пл. - 22476.
Спектр ЯМР(СОСТ»з), м. д.: - с 0,88: СНУСНо: 1,13: 8-Ме; 1,18: 10-Ме; 1,23: 5-Ме; 1,29: 4-Ме; 1,35: 2-Ме; 1,34 - 1,51: 6 та 12-Ме; ц 1,25 і 1,69: 2-СН»; 1,59 та 1,92: 7-СН»; 2,13: СН» в середині ланцюга; 2,28: ММе»; 2,45: НУ; 2,68: 6-ОМе; 2,72: "» НВ; 3,05: НІ; 3,07: На; 3,17: Н2"; 3,28: СНьЬСЯ-; 3,52: Н5; 3,89: Н2; 4,01 та 4,08: СНЬОМС-О; 4,16: НІ11; 4,2: НБ; 4,27: НТ; 5,12: НІ13; 7,33 - 7,56 - 7,69 - 8,10 - 8,80: хінолін.
Приклад 5: «г» 11,12-дидезокси-3-де|(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і! -рибогексопіранозил)окси)|-6-О-метил-3-оксо- 12,11--оксикарбоніл(|3-(4-(3-піриди-ніл)-1Н-імідазол-1-іл)упропокси)|імінозоеритроміцин со Продукт одержують, виконуючи процедури, які описано в прикладі 2, виходячи з продукту, що його одержано ко в прикладі 1, та продукту, одержаного у Приготуванні 2.
Спектр ЯМР(СОСТ,), м. д.: ть 0,88: СНЗСН»; 1,15: 10-Ме; 1,17: 8-Ме; 1,24: 5-Ме; 1,29: 4-Ме; 1,35: 2-Ме; 1,37 - 1,51: 6 і 12 Ме; 1,30 «г» - 1,75: 42-СН»; 1,62 - 1,72: 2-СН»; 1,62 - 1,72: 7-СН»; 1,60 - 1,92: 14-СН»; 2,17: СН» у середині ланцюга; 2,29:
ММе»: 2,48: НУ; 2,68: 6-ОМе та НВ; 3,06: НЗ; 3,08: НІ10; 3,19: Н2"; 3,53: Н5; 2,83: Н2; 3,98: СНо-М; 4,05: НІ11; 4,21: Н5; 4,27: НТ; 4,15 - 4,40: МО-СН»; 5,09: НІ13; 7,49 та 7,68: імідазол; 7,29 - 8,1 - 8,46 - 8,90: піридин.
Приготування І: 4-(3-йодпропіл)хінолін
Ф, Стадія А: етиловий ефір 4-(З-хлорпропіл)-2-(діетоксифосфініл)-1(2Н)-хінолінкарбонової кислоти ко Розчин 7,0г етилового ефіру 2-(діетоксифосфініл)-1(2Н)-хінолінкарбонової кислоти у 70 мл тетрагідрофурану охолоджують до -65"С, додають протягом 15хвилин 17,бмл бутиллітію в 4мл бромхлорпропану, перемішують бо впродовж Згодин ЗОхвилин, виливають на 50смуз крижаної води, екстрагують етилацетатом, промивають водою, сушать і упарюють до сухого, одержуючи неочищений цільовий продукт, який очищують хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю циклогексан-етилацетат(4/6). Вихід чистого цільового продукту становить 6,541г.
Спектр ЯМР(І25ОМГц, СОС»), м. д.: 0,98 - 1,19 - 1,33: групи СН»; 2,01; СН» у середині ланцюга; 2,55 - 2,85: «СН»; 3,59: СНО-СНьо-Х; 3,71 - 4,14: СН» 65 В РОЕК; 4,30: СНо в СООЕС 4,30: СНо в СО2ЕС 5,57: Р-СН; 5,92: ЕСН-СН-Р; 7,11 - 7,26 - 7,60: ароматичні групи.
Стадія Б: 4-(З-хлорпропіл)хінолін б,Бг продукту стадії А протягом 2годин перемішують при 1207 з ббсм З етилового спирту та ббсм? 2 М розчину гідроксиду натрію, упарюють, екстрагують ефіром, промивають водою, сушать і упарюють до сухого, одержуючи 1,87г неочищеного продукту, який очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю
Хлористий метилен-етилацетат(8/2). Вихід чистого цільового продукту становить 0,617г. Спектр ЯМР(СОСТІ»), м. д.: 2,24: СН» в середині ланцюга; 3,27: СНьЬС-; 3,62: СНо-Х; 7,28 - 7,59 - 7,72 - 8,06 - 8,13 - 8,83: хінолін.
Стадія В: 4-(З-йодпропіл)хінолін
Суміш 268мг продукту стадії Б, бмл ацетону, 1,042г йодиду натрію та ЗОмг тетрабутиламоніййодиду 70 перемішують протягом 4годин при 60"С, відганяють ацетон, залишок поглинають хлористим метиленом промивають 1095-вим розчином сульфіту натрію, сушать та до сухого упарюють, одержуючи 3,91мг потрібного продукту.
Приготування 2: 3-(1-(3-бромпропіл)-1Н-імідазол-4-іл|піридин
Розчин, що містить 400мг 3-(1Н-імідазол-4-іл)упіридину, Змл диметилформаміду та 132мг 6095-вого гідриду 75 натрію в маслі, перемішують ігодину при 60"С, додають краплями розчин 3,22г дибромпропану в 2мл диметилформаміду та перемішують ще годину при кімнатній температурі. Одержану суміш виливають на крижану воду, екстрагують етилацетатом, сушать та упарюють до сухого. Залишок хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю хлористий метилен-метанол(9/1). Вихід чистого цільового продукту становить
Зобмг.
Приклад фармацевтичної композиції
Одержують композицію, що містить:
Продукт, одержаний в прикладі 4 150мг
Ексципієнт до 1г с й й
Як ексципієнт можна використовувати крохмаль, тальк, стеарат магнію. о
Фармакологічне дослідження продуктів відповідно до винаходу
Метод розбавлення рідким середовищем
Готують кілька пробірок, у які приміщують однакову кількість стерильного живильного середовища. Потім у - 20 пробірки приміщують висходиві кількості досліджуваного продукту, після чого кожну з пробірок засівають штамом бактерій. «І
Після інкубації впродовж 24годин в термостатованій шафі при 377"С методом просвічування оцінюють сч затримку росту, що дає змогу визначити мінімальні інгібуючі концентрації, що їх виражають у мікрограмах на 1см3 (ее)
Для продукту, який було синтезовано у прикладі 4, отримали такі результати(замір через 24години): «Е
Грам(х) бактеріальні штами:
Зарпуіососсив ацгеив 011004 0,04
Зарпуіососсив ацгев 01150251 0,15 « егарпуіососсив ерідептідіє 01250111 0,15 шщ с згеріососсив руодепев група А О2АТИСІ1 «0,02 згеріососсив адаіасЦає група В 02В1НТІ1 «0,02 з згеріососсизв їаеса|І5 група ОО 02020С1 «0,02 згеріососсив Таесішт група ОО 020О3НТ1 «0,02 згеріососсив 5р група С 0265005 «0,02 т» згеріососсив тів 02тисВв1 0,04 згеріососсив адаіаснцає група В 0281571 0,08 бо згеріососсив рпейтопіає 0320С1 «0,02 ке згеріососсив рпептопіае 0305975 0,04 їз Око | | но крім цього, продукт прикладу 4 виявив корисну активність щодо грам-негативних штамів бактерій: ї» Наеторнпіиз ІпПчепгае З51НТЗ, 3512812, ЗБ1СА1 та 35151565.
Claims (14)
- Формула винаходу(Ф) 1. Похідні еритроміцину формули І; іме) 60 б5(в) , ди п І | от . шини п пе о Ти пнннанаанвн НІНО 70 Г Ге! че о о ЇЇ кп-М. 07 де К являє собою атом водню; алкільний радикал, що містить аж до 12 атомів вуглецю, який може бути заміщеним галогеном чи радикалами (СНо)тАг або - (СНО) -(СА-СВ)-(СНо)тАг, де т - ціле число від 1 до 8, п і р, однакові чи різні, позначають цілі числа від 0 до 6; А і В, однакові чи різні, являють собою атом водню або галогену чи алкіл, що містить аж до 8 атомів вуглецю; Аг - арильний або гетероарильний радикали, можливо заміщені, і 7 - атом водню чи залишок карбонової кислоти, яка містить аж до с 29 18 атомів вуглецю. Ге)
- 2. Сполуки формули І за п. 1, де 7 є атомом водню.
- З. Сполуки формули І за пп. 1 чи 2, де К є атомом водню.
- 4. Сполуки формули І за пп. 1, 2 або 3, де К являє собою групу (СН 5)гАг, де т і Аг мають ті самі значення, що в пункті 1. З
- 5. Сполуки формули | за п. 4, де К являє собою групу (СНо) Аг, де т! є цілим числом: 3, 4, 5 або 6. «І
- 6. Сполуки формули І за п. 5, де Аг являє собою радикал 4-хінолініл, який може мати замісники в одному та/або в другому з двох циклів хіноліну. с
- 7. Сполуки формули І за п. 6, де Аг являє собою незаміщений 4-хінолініл. с
- 8. Сполуки формули | за п. 5, де Аг є радикалом формули: « тугу який може мати замісники в одному та/або в другому з двох циклів. З с
- 9. Сполуки формули | за п. 8, де Аг не має замісників. "»
- 10. Сполука формули І за п. 1, що має таку назву: " 11,12-дидезокси-3-де|(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і! -рибогексопіранозил)окси)|-6-О-метил-3-оксо- 12,11--оксикарбонілц|З3-(4-хінолініл)/пропокси|іміноздеритроміцин.
- 11. Сполуки формули І, що їх описано в будь-якому з пунктів 1-10, як медикаменти. о
- 12. Фармацевтична композиція, що містить як активну основу, принаймні, один медикамент згідно з пунктом Го! 11.
- 13. Спосіб одержання сполук формули І згідно з будь-яким з пунктів 1-10, який відрізняється тим, що сполуку ю формули ІІ: М ЯТІ ї» фун 7 о сме и тичне55 . Тл о аееяен но опр НУ те г т о іме) о 9 а Р Шо бо т Гелі де 7 має значення, наведені в п. 1, піддають взаємодії з гідроксиламіном чи його галогенгідратом з одержанням сполуки формули Ід: б5 г 1 «вій ще он га М й пає "п" теп не І. Й І) ЕТ сани у ЕН ІЗ СІ й а ть о з о р м 02 яку, при бажанні, піддають дії реагенту, що здійснює метаноліз гідроксилу в позиції 27 щоб одержати відповідну сполуку формули Ід, де 7 є атомом водню: Гн 1 й и" сен а ва Ома шт Тичя Й о чи ген позаватиз ІДЛИ ИЙ се й а Ше Ї о о - Її, 7 м - і « он с потім сполуку формули ІА або Ів вводять у реакцію із сполукою формули ПП: со наї! (ПП), Зо де К' позначає те саме, що й К, за винятком водню, а На)! є атомом галогену, з метою одержання відповідної « сполуки формули Іс, яку можна піддати дії агента гідрування можливого подвійного зв'язку в радикалі В'(СНг)-СН-СН- (СНг) вах « | | ші с А В :з» та/або агента, що вивільнює гідроксильну групу в позиції 2.
- 14. Сполуки формули І, що мають такі назви: 4-(3-йодпропіл)хінолін та й и ст. іл, 1» 3-(1-(3-бромпропіл)-1Н-імідазол-4-іл|піридин, як нові хімічні продукти. (ее) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних т мікросхем", 2002, М 8, 15.08.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ЧК» «з» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609285A FR2751656B1 (fr) | 1996-07-24 | 1996-07-24 | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| PCT/FR1997/001372 WO1998003530A1 (fr) | 1996-07-24 | 1997-07-23 | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA48244C2 true UA48244C2 (uk) | 2002-08-15 |
Family
ID=9494403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99020995A UA48244C2 (uk) | 1996-07-24 | 1997-07-23 | Похідні еритроміцину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6162793A (uk) |
| EP (1) | EP0931088B1 (uk) |
| JP (1) | JP4267700B2 (uk) |
| KR (1) | KR100458240B1 (uk) |
| CN (1) | CN1178951C (uk) |
| AP (1) | AP1078A (uk) |
| AT (1) | ATE225798T1 (uk) |
| AU (1) | AU710478B2 (uk) |
| BG (1) | BG62812B1 (uk) |
| BR (1) | BRPI9710537B8 (uk) |
| CA (1) | CA2261098C (uk) |
| CZ (1) | CZ292561B6 (uk) |
| DE (1) | DE69716284T2 (uk) |
| DK (1) | DK0931088T3 (uk) |
| EA (1) | EA002168B1 (uk) |
| ES (1) | ES2181016T3 (uk) |
| FR (1) | FR2751656B1 (uk) |
| HU (1) | HUP9903424A3 (uk) |
| IL (2) | IL128182A0 (uk) |
| NO (1) | NO313332B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ333559A (uk) |
| PL (1) | PL186297B1 (uk) |
| PT (1) | PT931088E (uk) |
| SK (1) | SK283713B6 (uk) |
| TR (1) | TR199900095T2 (uk) |
| UA (1) | UA48244C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998003530A1 (uk) |
| YU (1) | YU3099A (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2781484B1 (fr) | 1998-07-21 | 2001-08-10 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE69933897T2 (de) * | 1998-12-10 | 2007-03-15 | Pfizer Products Inc., Groton | Carbamat- und Carbazatketolid-Antibiotika |
| WO2000044761A2 (en) | 1999-01-27 | 2000-08-03 | Pfizer Products Inc. | Ketolide antibiotics |
| MXPA01010524A (es) * | 1999-04-16 | 2002-03-14 | Kosan Biosciences Inc | Agentes macrolidos anti-infecciosos. |
| CZ20013733A3 (cs) | 1999-05-24 | 2002-11-13 | Pfizer Products Inc. | Deriváty 13-methylerythromycinu |
| CL2004000409A1 (es) * | 2003-03-03 | 2005-01-07 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu |
| GB0402578D0 (en) * | 2004-02-05 | 2004-03-10 | Cambridge Theranostics Ltd | Methods of treatment of atherosclerosis |
| CN101120011A (zh) * | 2004-12-21 | 2008-02-06 | 辉瑞产品公司 | 大环内酯 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR487411A (fr) * | 1916-03-06 | 1918-07-03 | Henri Dreyfus | Procédé pour la fabrication de l'aldéhyde acétique en partant de l'acétylène |
| FR596802A (fr) * | 1924-07-28 | 1925-11-02 | Ste Chim Usines Rhone | Procédé pour rendre la cellulose facilement éthérifiable |
| FR676409A (fr) * | 1929-06-08 | 1930-02-22 | Moule multiple | |
| IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2742757B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1996
- 1996-07-24 FR FR9609285A patent/FR2751656B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-23 KR KR10-1999-7000575A patent/KR100458240B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 DE DE69716284T patent/DE69716284T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 HU HU9903424A patent/HUP9903424A3/hu unknown
- 1997-07-23 PL PL97331153A patent/PL186297B1/pl unknown
- 1997-07-23 EA EA199900156A patent/EA002168B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 CZ CZ1999203A patent/CZ292561B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 AP APAP/P/1999/001454A patent/AP1078A/en active
- 1997-07-23 YU YU3099A patent/YU3099A/sh unknown
- 1997-07-23 PT PT97935607T patent/PT931088E/pt unknown
- 1997-07-23 EP EP97935607A patent/EP0931088B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 TR TR1999/00095T patent/TR199900095T2/xx unknown
- 1997-07-23 BR BRPI9710537A patent/BRPI9710537B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 DK DK97935607T patent/DK0931088T3/da active
- 1997-07-23 AT AT97935607T patent/ATE225798T1/de active
- 1997-07-23 CA CA002261098A patent/CA2261098C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 JP JP50666298A patent/JP4267700B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 WO PCT/FR1997/001372 patent/WO1998003530A1/fr active IP Right Grant
- 1997-07-23 ES ES97935607T patent/ES2181016T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 SK SK72-99A patent/SK283713B6/sk unknown
- 1997-07-23 IL IL12818297A patent/IL128182A0/xx active IP Right Grant
- 1997-07-23 NZ NZ333559A patent/NZ333559A/en unknown
- 1997-07-23 US US09/230,126 patent/US6162793A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 UA UA99020995A patent/UA48244C2/uk unknown
- 1997-07-23 CN CNB971967121A patent/CN1178951C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 AU AU38535/97A patent/AU710478B2/en not_active Expired
-
1999
- 1999-01-04 BG BG103050A patent/BG62812B1/bg unknown
- 1999-01-21 IL IL128182A patent/IL128182A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-01-22 NO NO19990302A patent/NO313332B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100317148B1 (ko) | 신규한에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도 | |
| JP4102440B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用 | |
| AU697876B2 (en) | New erythromycin derivatives, their preparation process and their use as medicaments | |
| JPH09511498A (ja) | エリスロマイシンおよびアジスロマイシンの３”−デスメトキシ誘導体 | |
| TWI247747B (en) | New derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments | |
| UA48244C2 (uk) | Похідні еритроміцину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція | |
| JP4573925B2 (ja) | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 | |
| WO2011097950A1 (zh) | 6-o-甲基红霉素9-o-(3-杂芳基-2-丙烯基)肟酮内酯衍生物、制备方法及其药物组合物 | |
| JP5188520B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、製造方法及び医薬としての利用 | |
| JP4363666B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの医薬としての利用 | |
| FR2754821A1 (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| WO1999029709A1 (fr) | Derives d'erythromycine | |
| CN106916194B (zh) | 一种新型含有氨基的酮内酯衍生物、制备方法及应用 | |
| MXPA99000571A (en) | New derivatives of erythromycin, its procedure for preparation and its application as a medicine | |
| EA003776B1 (ru) | Производные 6-деоксиэритромицина, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств | |
| EP1474431A2 (en) | Macrolide antibacterial compounds | |
| JPS63246392A (ja) | タイロシン誘導体 |