CZ20399A3

CZ20399A3 - Derivát erytrhomycinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ20399A3
Application number: CZ99203A
Authority: CZ
Inventors: Constantin Ing. Chem. Agouridas; Jean-François Chanton; Alexis Denis; Jean-Marie Pejac
Original assignee: Hoechst Marion Roussel
Priority date: 1996-07-24
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 1999-05-12
Also published as: CA2261098A1; DE69716284D1; DE69716284T2; BR9710537A; AP1078A; PT931088E; KR20000068014A; FR2751656A1; FR2751656B1; AU3853597A; ATE225798T1; HUP9903424A1; CZ292561B6; HUP9903424A3; KR100458240B1; WO1998003530A1; PL331153A1; UA48244C2; BG103050A; NO990302L

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů erytrhomycinu, způsobu je j ich-.pří pravya - je j ich-použ i t í jako„antibiotik. ,

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát ervtrhomycinu obecného vzor-

kde znamená

R atom vodíku, alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo skupinu obecného vzorce (CHiimAr nebo skupinu obecného vzorce

-(CHz )n - (C = C) - í CHz )pAr • ft ft ft $ ftftft · ftft ft • ft ftft· ftftftft • ftftftft ftft ftftft ftftft • ftftftft ftft •ftftft «·· ·· ftftft · ** kde znamená m celé číslo 1 až 8, nap které jsou stejné nebo různé, celé číslo O až 6,

i. »

A a B „které . jsou^stejné^nebo,různéatom vodíku nebo a tom halogenu nebo alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku a

Ar popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu a

Z atom vodí k uT nebo z by ťě lf karboxyloVé'kyše 1iny s až 18 atomy uhlíku.

Alkylovou skupinou se vždy míní skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová nebo terč.-butylová, cyklobutylová, cykTopentylová, cyklohexýlová, decylůvá nebo dodecylová skupina. Atomem halogenu se myslí zvláště atom fluoru, chloru nebo bromu. Arylovou skupinou může být skupina fenylová nebo nftylová. Heteroaryovou skupinou může být skupina thienylová, furylová, pyrolylová, thiazolylová, oxazolylová, imidazolylová, thiadiazolylová, pyrazolylová nebo isopyrazolylová, pyridylová, pyrimidylová, pyridazinylová nebo pyrazinylová nebo také skupina indolylová, benzofuranylová, benzothiazylová nebo chinolinylová. Arylová a heteroarylová skupina jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího hydroxylové skupiny, atomy halogenu, nitroskupiny, skupiny C=N, skupiny alkylové, alkenylové a alkinylové, O-alkylové, O-alkenylové a O-alkinylové, S-alkylové, S-alkenylové a S-alkinylové, N-alkylové, N-alkenylové a N-alkinylové obsahující vždy až 12 atomů uhlíku a popřípadě substituované jedním nebo několika atomy halogenu, skupinu obecného vzorce

Ra /

N \

Rb

kde R_a a Rb, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vo díku nebo alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku, skupinu o becného vzorce

O · < · - · U. Th

II

-C-R3 kde znamená R3 alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku nebo po pří p^adě subst i tuovanouary lovou“nebo*heteroary lovou skupinu karboxylovou arylovou skupinu, O-arylovou skupinu nebo S-ary lovou skupinu nebo heterocyklickou arylovou skupinu, pětičlen nou nebo šestičlennou O-arylovou skupinu nebo S-arylovou sku pinu obsahující jeden nebo několik heteroatomů, popřípadě sub stituovanou jedním nebo několika shora uvedenými substituenTty

Jakožto výhodné heterocyklické skupiny se uvádějí

* 4 4

4»

·· * ♦ 4 *4	4	4 4 ♦	a 4	4 4 4	4 4
*	• 4	4		4 ·4	4
• 4	4	4			4
44*4 444		4 *	44 4	4 *

a heterocyklické skupiny, uvedné v evropském patentovém spise číslo 487411, 596802, 676409 a 680967.

_ ~, Uvedené skupíny jsou^popři pádě subst i tuovány jednou nebo několika shora uvedenými skupinami.

Vynález se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Z atom vodíku, sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Ř ’atom vodíkuT^sloučen in obecného' vzorce Ikde znamená'R skupinu (CHsJmAr, přičemž m a Ar mají shora uvedený význam, a zvláště sloučenin, kde znamená R skupinu (CH2)m’Ar, přičemž m’ znamená číslo 3, 4, 5 nebo 6 a například sloučenin, kde znamená Ar 4-chinolinylovou skupinu popřípadě substituovanou na jednom a/nebo na druhém ze dvou chino1inových kruhůa zcela především kde Ar znamená nesubstituovanou 4-chinolinylovou skupinu nebo také sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu

popřípadě substituovanou na jednom a/nebo na druhém ze dvou kruhů a zcela především kde znamená Ar nesubstituovanou skupinu.

Především se vynález týká sloučenin, jejichž příprava je popsána v příkladové části a zvláště sloučeniny popsané v příkladu 4.

Sloučeniny obecného vzorce I mají velmi dobré antibiotické působení na gram* bakterie, jako jsou stafylokoky, streptokoky a pneumokoky.

• 00 »

«00 ·

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se proto mohou používat jakožto léčiva při ošetřování infekcí způsobených citlivými choroboplodnými zárodky a zvláště stafylokoky jako

....... , -Wt a fy 1 nknk nvé. ,SPpt i if č.tni p ._ mn 1 i gní_k t a f y l nknr.i ť> pleti a'pokož^ . ky, pyodermatitidy, septických nebo hnisavých ran, vřídků, anthraxu, flegmón, erisipel a akné, stafylocie jako akutní primární nebo pochřipkové angíny, bronchopneumonie, pulmonární suppurace, streptokoky, jako je akutní angína, otitis, sinusitis a spála a pneumokoky, jako pneumonie, bronchitidy* bruče’-“ losy, záškrtu a gonocokální infekce.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou také aktivní proti infekcím způsobovaným choroboplodnými zárodky, jako jsou Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma nebo choroboplodnými zárodky rodu Mycobacterium.

Proto se vynález rovněž týká léčiv, zvláště antibiotických léčiv, produktů obecného vzorce shora definovaných, jakož také jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými minerálními nebo organickými kyselinami.

Především se vynález týká jakožto léčiv, zvláště antibiotických léčiv sloučenin objasněních v příkladové části.

Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jedno shora definované léčivo jakožo účinnou látku.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou podávat orálně, rektálně, parenterálně nebo místně například topicky na pokožku a na sliznice, výhodné je však podávání orální cestou.

Mohou být pevné nebo kapalné a mohou mít farmaceutickou

4* 4·

4 4 «4 4 · 44 * • 4

4 »4 • •4 formu běžně používanou v humánní medicíně, jako jsou například talety, cukrem povlečené tablety, kapsle, granule, čípky, vstřikovatelné prostředky, masti, krémy a gely. Takové farmaceut ické-*prostředky—se—-přípravuj í—o^sobě známými způsoby,. Účinná látka nebo účinné látky se mohou zpracovávat s běžně používanými excipienty, používanými ve framaceutických prostředcích, jako jsou mastek, arabská klovatina, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodné nebo nevodné nosiče, mastné látky živočišného nebo rostlinného původu, deriváty pa- . rafinu, glykoly, různá smáčedla, dispergační činidla nebo emulgátory a konzervační činidla.

Tyto farmaceutické prostředky mohou mít také podobu prášků určených k přímému rozpouštění ve vhodném nosiči, například v apyrogenické sterilní vodě.

Podávaná dávka se mění v závislosti na ošetřované nemoci, na ošetřovaném jedinci, na cestě podání a na případném prostředku. Může být například 50 až 500 mg na den při orálním podání pro dospělé v případě účinné látky podle příkladu 4.

Sloučeniny obecného vzorce II, používané jako výchozí látky jsou popsány a jsou předmětem evropské zveřejněné přihlášky vynálezu číslo 0 596802.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce II • 4

- 8 -	·· 4 44 ·	44	• 4
• · 4 a 4	4 4	• 4	• 4

	• · a ♦ 4	4 4	4··	4 4 4
	4 4 4 4	4	•	4
	44«· 4·· 4«	«4 4	4 ·	44

kde Z má shora uvedeny význam, nechává reagovat s hydroxylamínem nebo s hydroxy 1 aminhydrohalogenidetn a získaná sloučenina obecného vzorce Ia

o z (I_A) kde Z má shora uvedený význam, se popřípadě podrobuje působení methano 1 vzácní ho činidla v poloze 2' za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ib. kde znamená Z atom vodíku

načež se sloučenina obecného vzorce Ia nebo Ib nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

R’Hal (III) kde má R’ stejný význam jako shora uvedeno pro symbol R s tou výjimkou, že neznamená atom vodíku a Hal znamená atom halogenu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Ic, která se popřípadě podrobuje působení hydrogenaČního činidla případné dvojné vazby skupiny

R^,(CH;)n - CH - CH - (CfhlpAr

A B a/nebo působení činidla, které uvolňuje hydroxylovou skupinu v poloze 2’.

Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce III, jejichž způsob přípravy je popsán v příkladové Části.

• * · ·« · ···

Výhodně se způsob podle vynálezu ř

- provádí v přítomnosti nadbytku hydroxylaminu nebo hydrbxylaZ minhydrohalogenidu'^Jv * rozpouštědle Jjako je acetonitril, dioxan, dimethylformamid, tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dimethyl sulfoxid, .hydroxylová . skupina_v. poloze 2* ,se_uvolňuje methanolýzou,

- esterifikace v poloze 2’ se provádí o sobě známými způsoby, symbol Hal v obecném vzorci III znamená s výhodou atom bromu, chloru nebo jodu,

- reakce sloučeniny obecného vzorce Ia a III se provádí v přítomnosti hydridu sodného,

- případná readukce řetězce (CH2 )π - C = C - (CH2 )_PAr

A B se provádí za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium, platina a stejně dobře v přítomnosti nebo v nepřítomnosti kyseliny jako je chlorovodíková kyselina nebo octová kyselina.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

11,12-Dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methy1-3-O-methy1-a-L-r ibo hexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxykarbony 1(hydro11 «· • · ·· • · • » ·

··· · ··α *« · • · ·· • · » • · · ♦ • · · afr »·· • a ·» • · · a * o a o aaa aaa « a ·· a a xyimino))erythromycin

Přidá se 200 cm³ acetonitrilu a 20 g 11-deoxy-ΙΟ, 1 l/-didet —hydro-3-de ( { 2,6-dideoxy-3-C-methyl -3-0-met hyl-a-L-r i bohexopy--tranosyl)oxy))-12-0-(1lH-imidazol-l-y1)karbonyl)-6-0-methy1-3 - oxoerythromycin-2’-acetátu.. do roztoku obsahujícího 5,9 g hydroxylaminhydrochloridu a 20 cm³ vody. Míchá se po dobu tří hodin ’·. ^{3 se} k suchu> zbytek se vyjme do methanolu a míchá se opět po dobu 20 hodin při teplotě okolí. Odpaří se k suchu, zbytek se vyjme do methylenchloridu, roztok se promyje vodou, extrahuje se ethylacetátem, vysuší se a odpaří se k suchu. Získá se 17,4 g produktu, který se chromatografuje na oxidu _______křemičitém za použití jako elučního činidla systému AcOEt-TEAMeOH (98-0,75-0,75). Získá se 2,06 g žádaného produktu chromatografií za použití jako elučního činidla systému isopropylether-TEA-MeOH (90-5-5). Získá se žádaný produkt.

NMR spektrum (400 Mhz v CDCI3) ppm

0,88:CH3CH25 1,2: 8 Me1,25: 5* Me; 1,31: 4 Me; 1,39: 2 Me; 1,33-1,49: 6 a 12 Me; 1,55 a 1,94: CH2 v poloze 13; 1,67 a 1,89: CH2 v poloze 7; 1,67: CH2 v poloze 3’; 2,27: N(Me)í;

2,46: H3’; 2,68: 6 OMe; 2,72: H8; 3,O4:H4; 3,14: H10; 3,18: H2’; 3,57: H5’; 3,82: Hll; 3,84:H2; 4,26: H5; 4,35: Hl’; 5,14: H13.

Příklad 2 (E) 11,12-Dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-Lribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methy1-3-oxo-12,11-(oxykarbony 1(((3-feny1-2-propeny1)oxy)imíno))erythromycin

Roztok, obsahující 328 mg produktu podle příkladu 1 a 4 cm³ dimethylformamidu se ochladí na teplotu O ’C. Přidá se 41 mg hydridu sodného v podobě 60% v oleji. Míchá se po dobu 15 minut při teplotě O ’C a přidá se 113 mg cinnamylbromidu • « 4·

4 · 4 « 4 4 ·*· 444

4

4« *4 ·* ♦

O 9 5 a • · • · • ♦ ···· ··· v roztoku ve 2 ml dimethy1formamidu na siliporitu. Reakční směs se vlije na led, extrahuje se methylenchloridem, roztok se promyje vodou, vysuší se a odpaří se k suchu. Získá .se 420 /

mgproduktu-, který-se-čistí -chromatografují ’na-oxidu- křemičitém za použití jako elučního činidla systému isopropylethertriethylamin-methanol-(9-0,4-0,4), Získá se žádaný.produkt. .,

NMR^spektrum ( 3Q0_Mhz_v CDCla) ppm _

0,74: CH3CH2; 1,14: 8 a 10 Me; 1,24: 5’ Me; 1,31: 4 Me; 1,41 a 1,49: 6 a 12 Me; 1,39: 2Me; 1,50 a 1,82: CH₂ v poloze 14; 1,25 a 1,68: CH2 v poloze 4’; 2,29: N(Me)₂ ; 2,48: H3’ ; 2,80: H8;

2,83: 6 OMe; 3,03: H10; 3,19: H2’; 3,54: H5’; 3,84: H2; 4,18:

H11.4,24: H5 ;.....4,29: Η1 ’ ; ... 4,52. a . 4,61:. OCH2 CH3 ; .5,11: H13;

6,40 a 6,76: E ethylenické; 7,2 až 7,43: aromatické.

Příklad 3

11,12-Dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyí-3-O-methy1-a-L-ribohexopyranosy1)oxy)-6-0-methy1-3-oxo-12,11 — (oxykarbony1-{(3-feny lpropoxy)imino))erythromycin

Směs, obsahující 57 mg produktu podle příkladu 2, 15 ml ethylacetátu a 8 mg palladia na uhlí se zavede do prostředí vodíku a míchá se po dobu dvou hodin, směs se zfiltruje, promyje se ethylacetátem a odpaří se k suchu. Získá se 56 mg produktu, který se čistí chromatografují na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému isopropylether-triethylamin-methanol (9-0,45-0,45). Získá se 45 mg žádaného produktu.

NMR spektrum (CDCI3) ppm

0,89: CH3CH2; 1,13-1,15-1,24-1,29-1,36: CH3CH; 1,37-1,50: 6 a 12 Me; 1,99: centrální CH2 ; 2,27N(Me)₂; 2,46: H3’; 2,69: 6 OMe; 2,74: CH₂Ph a H8; 2,97:H1O; 3,08: H4; 3,17: H2’; 3,52: H5’; 3,82: H2; 3,90 a 3,98: CH2O-N; 4,20: H5; 4,21: Hll; 4,26: Hl’; 5,12: H13; 7,10 až 7,30: fenyl.

Příklad 4

11,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a-L-ri/ bohexopyranosy 1 )oxy) -6-O-methyl -3-oxo-12vi l - (oxykarbonyl -( 3·-·— (4-chinoliny1) propoxy)imino)) erythromycin

Způsobem podle příkladu 2 se ze sloučeniny podle příkladu^ l_f a z produktu^podle přípravy 1 získá žádaný produkt o teplotě tání 224 C.

NMR spektrum (CDCI3 ) ppm

0,88: CH3CH2; 1,13: 8 Me; 1,18: 10 Me; 1,23: 5’ Me; 1,29: 4 . Me ; 1,35 v 2Me;.1 , 34—1,51: 6_ a .12.. Me ; 1,25 a 1,69 : CH2 v po 1 oze 4’; 1,59 a 1,92: CH2 v poloze 7; 2,13: centrální CH2 řetězce;

2,28: N(Me)2 ; 2,45: H3 ’ ; 2,68: 6 OMe; 2,72: H8; 3,05: HlO;

3,07: H4; 3,17: H2’; 3,28: CH2C=; 3,52: H5’ ; 3,89: H2; 4,01 a

4,08: CH20NC=0; 4,16: Hll; 4,20: H5; 4,27: Hl ’ ; 5,12: H13;

7,33-7,56-7,69-8,10-8,80: chinolin.

Příklad 5

11,12-Dldeoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-ct-L~ribohexopyranosy1)oxy)-6-0-met hyl-3-oxo-12,11-(oxykarbony 1- (3(4-{3-pyridinyl) — 1H—imidazol-l-yl)propoxy)imino))eryt hromyc in

Způsobem podle příkladu 2 se ze sloučeniny podle příkladu 1 a z produktu podle přípravy 2 získá žádaný produkt.

NMR spektrum (CDCI3) ppm

0,88: CH3CH2;	1,15: 10 Me; 1,	17:	8 Me;	1,24: 5’	Me; 1,29: 4
Me; 1,35: 2Me	; 1,37-1,51: 6 a	12	Me; 1,30	a 1,75:	CH2 v poloze
4’; 1,62 - 1,	72: CH2 v poloze	4’;	1,62 -	1,72: CH2	v poloze 7;
1,60 - 1,92:	CH2 v poloze	14;	2,17:	centrální	CH2; 2,29:
N(Me)2; 2,48	: H3 ’ ; 2,68: 6	OMe	a H8;	3,06: H3	; 3,08: HlO;
3,19: H2’; 3	,53: H5’; 2,83:H2	; 3	,98: CHa	-N; 4,05:	Hll; 4,21:

4 ·♦ · * e * a - * · t · · ·

4 « I · · • 4 4 4 4

4« 44 444 4 4 4«·

4 4*

4 4 4

4 4 4 * 4 4 «

4

44

H5; 4,27: Hl’; 4,15 aaaaaaaž 4,40: NO-CH2; 5,09: H13; 7,49 a

7,68: imidazol; 7,29-8,1-8,46-8,90:pyridin.

- * i

***“Příprava¹1*-— ··· · -- ·„·-· ,·.....r,_ >* • -4-(3-Jodpropv 1 )chinoi in- ......,,,..... ..........

...... Stupeň_A__ ___{_} ____

Ethy1-4-(3-chlorpropy1)-2-(diethoxyfosf inyl)-l(2H)-chinolinkarboxy1át ,_____ Roztok 7,0. g e t hy 1.- 2 - (d i e t hoxy fosfinyl) — 1(2H) -chino 1 i karboxylátu a 70 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -65 “C. Přidá se 17,6 ml butyllithia a 4 ml bromchlorpropanu v průběhu 15 minut. V míchání se pokračuje po dobu 3 hodin 30 minut, reakční směs se vlije do 50 ml směsi ledu a vody, reakční směs se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se a odpaří se k suchu. Získá se produkt, který se Čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního Činidla systému cyklohexan-ethylacetát (4-6). Získá se 6,541 g žádaného produktu.

NMR spektrum (250 Mhz v CDCl3) ppm

0,98-1,19-1,33: CH3; 2,01: centrální CH2 ; 2,55 - 2,85: =CHž ;

3,59: CH2-CH2-X; 3,71 až 4,14: CH2 z POEt; 4,30: CH2 z C02Et; 4,30: CH2 z C02Et; 5,57: P-CH; 5,92: =CH-CH2-P; 7,11-7,267,60: aromatické.

Stupeň B

4-(3-Chiorpropyi)chinolin

Míchá se 6,5 g produktu ze stupně A, 65 cm³ ethylalkoholu a 65 cm³ 2N roztoku sody při teplotě 120 °C po dobu dvou «·« © β *· «· · · · · · • « · © ♦ © « »«···· • * © ©v© ·· ©· hodin. Po odpaření se extrakce provádí etherem, směs se promyje vodou, vysuší se a odpaří se k suchu. Získá se 1,87 g produktu, který se chromatografuje na oxidu křemičitém za,použití f

'jako elučního činidla systému* methy lenchl oři d-ethyl acet át (8-2). Získá se 0,617 g žádaného produktu.

NMR spektrum (CDCb ) ppm ___2,24: cent r á 1 π í CH3 3,2 7 : CH2C=; 3,62: Ch2-X; 7,28-7,59-7,728,06-8,13-8,83: chinolin.

Stupeň C .4-(3-Jodpropy1)chinolin

Směs 268 mg produktu ze stupně B, 5 ml acetonu, 1,042 g jodidu sodného a 30 mg tetrabutylamoniumjodidu se míchá při teplotě 60 °C po dobu čtyř hodin. Aceton se odpaří, zbytek se vyjme do methylenchloridu, promyje se 10% roztokem siřičitanu sodného, vysuší se a odpaří se k suchu. Získá se 3,91 g žádaného produktu.

Příprava 2

3-[1-(3-Brompropyl)-lH-imidazol-4-yl]pyridin

Roztok obsahující 400 mg 3-(lH-imidazol-4-y1)pyridinu, 3 ml dimethy1formamidu a 132 mg hydridu sodného v podobě 60% v oleji se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 60 ’C. Po kapkách se přidá roztok 3,22 g dibrompropanu ve 2 ml dimethylformamidu. V míchání se pokračuje po dobu jedné hodiny při teplotě okolí, směs se vlije do ledově chladné vody, extrahuje se ethylacetátem, vysuší se a odpaří se k suchu. Získaný produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid-methanol (9-1). Získá se 306 mg žádaného produktu.

• ♦ ft ftftft ftftft « ft

Složení farmaceutických prostředků objasňuje následující příklad:

produkt-pod 1 e příkladu<4excipient s . q. f .

150 mg„ 1 Ě

Excipient obsahuje škrob, mastek a stearát horečnatý.

Farmakologická studie produktů podle vynálezu

Připraví se série zkumavek, ve kterých je obsaženo stejné množství sterilního živného prostředí. Do každé zkumavky se přidá zvyšující se množství studovaného produktu a pak se každá zkumavka naočkuje bakteriálním kmenem. Inkubuje se 24 hodin v zahřáté komoře o teplotě 37 °C, inhibice růstu se hodnotí prosvícením, čímž je možno stanovit minimální inhibiční koncentraci (M.I.C.), vyjádřenou v mg/cm³.

V tabulce uvedené výsledky se získají s produktem podle příkladu 4 (přičemž se odečtení provádí po 24 hodinách).

GRAM⁺ bakteriální kmeny

Staphylococcus aureus 011UC4 Staphylococcus aureus 011G025I Staphylococcus epidermidis 012GO11I Streptococcus pyogenes

0,04

0,15

0,15 < 0,02 group A 02A1UC1 Streptococcus agalactiae < 0,02 group Β 02B1HT1 Streptococcus faecalis £ 0,02 group D 02D2UC1 Streptococcus faecium £ 0,02 group D 02D3HT1 Streptococcus sp £ 0,02 group G 02GOGR5 Streptococcus mitis 02mitCB1

0_f 04

4« 4 4 *4 · 4 · » 9 a· 3 β «44 * · 4 * · • 4 4 4 4 · · 4 · ·

4 4 444 4« 4«4

444 44« • ·

44

Streptococcus agalactiae group B 02B1SJ1

Streptococcus pneumoniae 032UC1 Streptococcus pneumoniae 030SJ5

0,08 ί 0,02 0_;04

Kromě .toho produkt podle příkladu 4 jeví užitečnou účinnost na gram^- bakteriální kmeny: Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 a 351GR6.

' 41 - ·“ . í* .pr -> w ít -

Průmyslová využitelnost

Derivát erytrhomycinu jakožto antibioticky účinná látka pro výrobu farmaceutických prostředků. _ __

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát erytrhomycinu obecného vzorce I

R atom vodíku, alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo skupinu obecného vzorce (CH2 ImAr nebo skupinu obecného vzorce

-(CH2 ln - (C=C> - (CH2 )_PAr f í

A B kde znamená m celé číslo 1 až 8, nap které jsou stejné nebo různé, celé číslo O až 6,

A a B které jsou stejné nebo různé, atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku a

Ar popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu a

Z atom vodíku nebo zbytek karboxylové kyseliny s až 18 atomy uhlíku.

• » ::
2. Derivát erytrhomycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam. /
3. Derivát erytrhomycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R atom vodíku a ostatní symboly mají’ v nároku 1 nebo 2 uvedený význam.
4. Derivát erytrhomycinu podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde znamená R skupinu (CHzlmAr, m a Ar má v nároku 1 uvedený význam a ostatní symboly mají v nároku 1, 2 nebo 3 uvedený význam.
5. Derivát erytrhomycinu podle nároku 4 obecného vzorce I, kde znamená R skupinu (CH2)m’Ar, kde znamená m’ číslo 3, 4, 5 nebo 6 a ostatní symboly mají v nároku 4 uvedený význam.

erytrhomycinu podle nároku 5 obecného vzorce I, skupinu 4-chino1iny1ovou popřípadě substituovaa/nebo na druhém ze dvou chino1inových kruhů a mají v nároku 5 uvedený význam.
6. Derivát kde znamená Ar nou na jednom ostatní symboly
7. Derivát erytrhomycinu podle nároku 6 obecného vzorce I, kde znamená Ar nesubstituovanou skupinu 4-chino1iny1ovou a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.

popřípadě substituovanou na jednom a/nebo na druhém ze dvou kruhů a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
9» 9 9 · 9 99 ♦ · »99» 5 5·« ♦*··

9 9 999 *99*

9 * 9 * * * 9 99999» « | i 9 9 9 9 • 999 999 *9 ··· *9 ··

9. Derivát erytrhomycinu podle nároku 8 obecného vzorce I, kde znamená Ar nesubstituovanou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 8 uvedený význam, ·’
10. Derivát erytrhomycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyΙ-α-L-ribohexopyranosy1)oxy)-ó-Q-methyl-3-oxo-12,11-(oxykarbony l-( 3-(4-chinolinyl)propoxy)imino)Jerythromycin.
11. Derivát erytrhomycinu podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I, který je léčivem.
12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jedno léčivo podle nároku 11.
13. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ♦teš 4 4 4 • 4 * * 4 4 I 4 • 4 4

4444 » 4 » 4» 4

4*

444 44*

4 4

4 4 44 ' kde Z má shora uvedený význam, nechává reagovat s hydroxy1 aminem nebo s hydroxylaminhydrohalogenidem a získaná sloučenina obecného vzorce Ia >

kde Z má shora uvedený význam, se popřípadě podrobuje působení methanolyzacního činidla v poloze 2’ za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ib, kde znamená Z atom vodíku

0 H

«4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 * · · * ί» 4 v 44 4 4 ·4» 4 4 4 * 4 4.4 4 4 4 4·· 4 4 4 • • «

«4 a sloučenina obecného vzorce Ia nebo Ib se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce ΪΙΙ !

- -R Ή a 1_----_;- (III)-kde má R’ stejný význam jako shora uvedeno pro symbol R s tou výjimkou, že neznamená atom vodíku a Hal znamená atom halogenu a získaná sloučenina obecného vzorce Ic se popřípadě podrobuje působení hydrogenačního činidla případné dvojné vazby skupiny

R’ (CHz )n - CH - CH - (CH2 )_PAr . I. ... .... ......... ... _____________ ..,- - -. .

A B a/nebo působení činidla, které uvolňuje hydroxylovou skupinu v poloze 2' .
14. Sloučenina obecného vzorce III, kterou je 4-(3-jodpropyl)chinolin nebo 3-[1-(3-brompropyl)-ΙΗ-imidazo1-4-y1Jpyridin jakožto meziprodukt pro způsob podle nároku 13.