CZ417699A3 - Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv - Google Patents

Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ417699A3
CZ417699A3 CZ19994176A CZ417699A CZ417699A3 CZ 417699 A3 CZ417699 A3 CZ 417699A3 CZ 19994176 A CZ19994176 A CZ 19994176A CZ 417699 A CZ417699 A CZ 417699A CZ 417699 A3 CZ417699 A3 CZ 417699A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compounds
group
compound
methyl
Prior art date
Application number
CZ19994176A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexis Denis
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel filed Critical Hoechst Marion Roussel
Priority to CZ19994176A priority Critical patent/CZ417699A3/cs
Publication of CZ417699A3 publication Critical patent/CZ417699A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterémY znamená atomvodíku nebo atom fluoru, n znamená celé číslo od 1 do 8 a Z znamená atomvodíku nebo zbytek karboxylové kyseliny, kteréjsou případně substituované na heterocyklu jednímnebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, O-alkylovou skupinu, O-alkenylovou skupinu, O-alkinylovou skupinu, S-alkylovou skupinu, Salkenylovou skupinu a S-alkmylovou skupinu, přičemž tyto skupiny obsahují nejvýše 8 uhlíkových atomů, nebojedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující - OH, -NH2, -CN, -NO2 a -CF3, nebojednou nebo několika arylovými skupinami s nejvýše 14 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovými skupinami sjednímnebo několika heteroatom>' zvolenými z množiny zahrnující N, O, S, přičemž uvedené arylové nebo heteroarylové skupiny mohou být samy o sobě substituované,jakož ijejich adičních solí s kyselinami. Sloučeniny obecného vzorce I mají antibiotické vlastnosti. Předmětemřešeníjsou i způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a meziprodukty obecného vzorce III.

Description

Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů erythromycinu, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiv.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I ve
Y n
kterém znamená atom znamená celé
číslo od 1 do 8 a (I)
Z znamená atom vodíku nebo zbytek'karboxylové kyseliny, které jsou případně substituované na heterocyklu jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, O-alkylovou skupinu, O-alkenylovou skupinu, O-alkinylovou skupinu, S-alkylovou skupinu, S-alkenylovou skupinu, a S-alkinylovou skupinu, přičemž tyto skupiny • · · t • · · ·* obsahují nejvýše 8 uhlíkových atomů, nebo jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující -OH, -NH2, -CN, -N02 a -CF3, nebo jednou nebo několika arylovými skupinami obsahujícími nejvýše 14 uhlíkových atomů nebo heteroarylovými skupinami obsahujícími jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedené arylové nebo heteroarylové skupiny mohou být samy o sobě substituované, jakož i jejich adičních solí s kyselinami.
kyselinou kyselinou
Jakožto příklady adičních solí uvedených derivátů podle vynálezu s minerálními nebo organickými kyselinami lze uvést soli vytvořené s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinu maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, jodovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou a zejména s kyselinou stearovou, ethyljantarovou nebo kyselinou laurylsulfonovou .
kyselinou
V rámci uvedené definice substituentů znamená alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina výhodně methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, decylovou skupinu nebo dodecylovou skupinu, vinylovou skupinu, allylovou skupinu, ethinylovou skupinu, propinylovou skupinu, propargylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu.
Arylovou skupinou může být fenylová skupina nebo naftylová skupina.
Substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinou může být thienylová skupina, furylová skupina, pyrolylová skupina, thiazolylová skupina, oxazolylová skupina, imidazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, • · · · • · pyrazolylová skupina nebo isopyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyridazinylová skupina nebo pyrazinylová skupina nebo také indolylová skupina, benzofuranylová skupina, benzothiazylová skupina nebo chinolinylová skupina. Tyto arylové skupiny mohou obsahovat jeden nebo několik substituentů zvolených z výše definovaných množin.
Předmětem vynálezu jsou zejména sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku, sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n znamená 4, a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je skupina substituována skupinou
Předmětem vynálezu jsou zejména sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom vodíku.
Z uvedených výhodných sloučenin podle vynálezu lze uvést zejména ty sloučeniny, jejichž příprava je popsána dále v příkladové části, a obzvláště sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 1.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují velmi dobrou antibiotickou účinnost vůči bakteriím identifikovatelným při Gramové barvení, jakými jsou zejména stafylokoky, streptokoky a pneumokoky.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy použity jako léčiva pro léčení infekcí indukovaných choroboplodnými zárodky s odezvou na antibiotika, a zejména při léčení stafylokokových infekcí, jakými jsou stafylokoková septikémie, maligni stafylokoková infekce zasahující obličej nebo pokožku obecně, pyodermitidy, septické nebo hnisající rány, furunkly, antrax, flegmóna, erysipel a • · · ·
akné, stafylokokové infekce jako prvotní nebo pochřipkové akutní angíny, bronchopneumonie, hnisavý zápal plic, streptokokové infekce jako akutní angíny, otitídy, sunusitídy, spála, pneumokokové infekce jako pneumonie a bronchitídy a dále brucelosa, záškrt a gonokokie.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž účinné vůči infekcím způsobeným choroboplodnými zárodky, jakými jsou Haemophilus influenza, Rickettsie, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, nebo zárodky rodu Mycobacterium.
Předmětem vynálezu jsou tedy léčiva a zejména antiobiotická léčiva tvořená výše definovanými sloučeninami obecného vzorce I, jakož i jejich adičními solemi s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kyselinami.
Předmětem vynálezu jsou zejména léčiva a obzvláště antibiotická léčiva tvořená sloučeninou z příkladu 1 a jejími farmaceuticky přijatelnými solemi.
Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahují alespoň jedno z výše definovaných léčiv.
Tyto kompozice mohou být podávány perorálně, rektálně, parenterálně nebo lokálně topickou aplikací na pokožku nebo na sliznice, přičemž však výhodným způsobem podání je podání perorální.
Tyto kompozice mohou být pevné nebo kapalné a mohou být v některé z farmaceutických forem, které se běžně používají v humánní medicíně a kterými jsou například jednoduché nebo dražeované tablety, želatinové tobolky, granule, čípky, injikovatelné přípravky, pomády, krémy, a gely; tyto farmaceutické formy se připraví obvyklými postupy. Jedna nebo několik účinných látek mohou být takto zabudovány do pomocných látek, běžně používaných ve farmaceutických kompozicích, jakými jsou například talek, arabská guma, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodná nebo nevodná vehikula, tuky živočišného nebo rostlinného původu, parafinové deriváty, glykoly a různá smáčecí činidla, dispergační činidla, emulgační činidla a konzervační přísady.
Uvedené kompozice mohou být rovněž ve formě prášku, určeného v okamžiku potřeby k rozpuštění ve vhodném vehikulu, jakým je například sterilní apyrogenní voda.
Dávkování uvedené účinná látky bude záviset na charakterů léčené nemoci, na samotném pacientovi, na způsobu podání a na konkrétně použité účinné látce. Podaná dávka uvedené účinné látky se může například pohybovat od 50 do 3000 mg/den při perorálním podání sloučeniny z příkladu 1 dospělému pacientovi.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
\ (II) ve kterém Y má výše uvedený význam a M znamená zbytek kyseliny, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III
N-N—(CH2)nNH2 (III) • · · · ♦ · jejíž heterocyclická skupina může být substituována, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA, ve kterém Z znamená zbytek kyseliny, načež se tato sloučenina obecného vzorce IA případně uvede v reakci s činidlem schopným uvolnit hydroxylovou skupinu v poloze 2' za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce IB, ve kterém Z znamená atom vodíku, která se případně uvede v reakci s kyselinou za vniku soli, přičemž reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III probíhá v prostředí rozpouštědla, jakým je například acetonitril, dimethylformamid nebo také tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dimethylsulfoxid, hydrolýza esterové funkce v poloze 2' se provádí pomocí methanolu nebo vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a konverze na sůl se provádí za použití kyselin klasickými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých Y znamená atom vodíku a které jsou zde použity jako výchozí produkty, jsou popsané a nárokované v evropské patentové přihlášce 0 596 802.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých Y znamená atom fluoru, mohou být připraveny postupy, uvedenými dále v příkladové části.
Předmětem vynálezu jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce III a zejména sloučeniny obecného vzorce III, jejichž příprava je popsána v příkladové části, které jsou novými chemickými sloučeninami.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
• «« · ········ • « · · · · · ·««· «· · » · ··· * · *·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
11,12-didesoxy-3-[ (2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)oxy] -6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[ oxykarbonyl[ [ 4-[ 3- (3-pyridinyl) -ΙΗ-pyrazol-l-yl] butyl] imino] ] -erythromycin
Směs 26 cm3 acetonitrilu, 2,5 cm3 vody, 5,13 g aminu, připraveného postupem uvedeným dále (příprava 1), a 6,20 g 2 ' -acetátu-12-(lH-imidazol-l-ylkarboxylát)u
10, ll-didehydro-ll-desoxy-3-[ (2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-0methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy] -6-0-methyl-3-oxoerythromycinu se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 21 hodin. Reakční směs se potom nalije do vody a směs se extrahuje ethylacetátem a vysuší. Získá se 0,02 g produktu, který se zavede do 70 cm3 methanolu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a 30 minut. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 95:5:0,5. Získá se 3,59 produktu tajícího při teplotě 143 až 145 ,3C.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCl3,ppm)
Číslo XH Číslo XH
1 1' 4,28
2 3,86 2' 3,16
3 3' 2,44
4 3,07 4' 1,67 - 1,23
5 4,21 5' 3,52
6 5' Me 1,24
7 1,59 - 1,82 N(Me)z 2,26
8 2,60 NCH2 3,60 á 3,80
9 CH2 1,65
• · · ·
10 3,13 CH2 1,95
11 3,57 CH2N 4,21
12 Pyrazol H4 6,55
13 4,94 Pyrazol H5 7,47
14 1,95 - 1,57 pyridin
15 0,85 . H2 9,00
2Me 1,36 H4 8,11
4Me 1,31 H5 7,31
6Me 1,33 ou 1,47 H6 8,51
8Me 1,16
lOMe 1,00
12Me 1,33 ou 1,47
60Me 2,60
Příprava 1
3- (3-pyridinyl)-lH-pyrazol-l-butanamin
Stupeň A
2-[ 4-[ 3-(3-pyridinyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl] butyl] -lH-isoindol1,3 (2H)-dion
15,45 g 3-(lH-pyrazol-3-yl)pyridinu, připraveného postupem uvedeným v CA 68 P 95812 g (1968), se po kapkách zavede v průběhu 1 hodiny a při udržování teploty nižší než 30 °C nebo rovné 30°C do směsi 20 ml dimethylformamidu a 6,13 g hydridu sodného. Potom se po kapkách přidá roztok 29, 90 g 2-(4-brombutyl)-lH-isoindol-1,3 (2H)-dionu a 110 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při okolní teplotě. Směs se zahustí a nalije do 300 ml vody • · · · ochlazené na teplotu 10 °C, načež se extrahuje ethylacetátem, promyje vodou, vysuší, zfiltruje a zahustí. Zbytek se vyjme methylenchloridem, vysuší, zfiltruje a zahustí. Získá se 35,87 g produktu, který se ponechá vykrystalizovat z diethyletheru, krystaly se odstředí, promyjí vodou a vysuší. Takto se získá 22,93 g požadovaného produktu.
Stupeň B
3-(3-pyridinyl)-IH-pyrazol-l-butanamin
K suspenzi obsahující 450 ml ethanolu a 22,33 g produktu, získaného ve stupni A, se přidá 7 ml hydrazinhydrátu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Ethanol se odpaří a reakční směs se potom míchá s 200 ml ethylacetátu, načež se promyje solankou , vysuší, zfiltruje a zahustí. Takto se získá 9,60 g požadovaného produktu.
Příklad 2
11,12-didesoxy-3-[ (2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)oxy] -2-fluor-6-0-methyl-3-oxo-12,11[ oxykarbonyl[ [ 4-[ 3- (3-pyridinyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl] butyl] imino] -erythromycin
Postupuje se stejně jako v předcházejícím případě, přičemž se vychází z odpovídájícího 2-fluorovaného derivátu vzorce II, připraveného postupem uvedeným dále, přičemž se získá požadovaný produkt mající teplotu tání 117 až asi 121 °C.
Příprava sloučeniny vzorce II, ve kterém Y znamená atom fluoru
2'-acetoxy-2-alfa-fluor-12-(oxykarbonylimidazol)-11-desoxy10,ll-didehydro-[ (2,6-didesoxy-3-C-méthyl-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)oxy-6-0-methyl-3-oxoerythromycin Stupeň A • · · · ll-desoxy-10,ll-didehydro-3-[ (2,6-didesoxy-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)oxy] -6-0-methyl-3-oxoerythromycin
Směs 8,722 g 2' acetátu-ll-desoxy-10,ll-didehydro-3[ (2,6-didesoxy-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy] -6O-methyl-3-oxoerythromycinu a 350 ml bezvodého methanolu se míchá po dobu 44 hodin (EP 596802) . Získá se 8,794 g požadovaného produktu.
Stupeň B
2'-trimethylsilyloxy-11-desoxy-10,ll-didehydro-3-[ (2,6-didesoxy-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy] -6-O-methyl3-oxoerythromycin
Reakční směs obsahující 3,08 g produktu získaného v předcházejícím reakčním stupni, 340 mg imidazolu, 32 ml tetrahydrofuranu a 1,06 ml hexamethyldisilylazanu se míchá při okolní teplotě po dobu 4 dnů. Směs se potom odpaří k suchu, zbytek se vyjme směsí 60 ml methylenchloridu a 60 ml 0,5M hydrogenfosforečnanu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, dekantuje, extrahuje methylenchloridem, vysuší a odpaří k suchu. Takto se získá 3,345 g požadovaného produktu.
Stupeň C
2'-trimethylsilyloxy-2alfa-fluor-ll-deoxy-10,11-didehydro3-[ (2,6-didesoxy-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl) oxy] 6-0-methyl-3-oxoerythromycin
Do roztoku obsahujícího 668 mg 2'-trimethylsilyloxyll-desoxy-10, ll-didehydro-3-[ (2,6-didesoxy-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)oxy-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu a 6,7 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá při teplotě -12 °C a pod argonovou atmosférou 1,24 ml roztoku terč.butoxidu draselného v 0,97M tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 5 minut, načež se k ní přidá 378 mg N-fluordibenzensulfonimidu. Směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě -12 °C, načež se ponechá v průběhu 1 hodiny a minut ohřát na okolní teplotu. Po izolaci a přečištění se získá 695 mg požadovaného produktu.
Směs 5,476 tetrahydrofuranu tetrahydrofuranu Rozpouštědlo se
Stupeň D
2alfa-fluor-ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-[ (2,6-didesoxy-3-0-m ethyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl) oxy] -6-O-methyl-3 -oxoerythromycin g produktu z příkladu 2, 50 ml a 11,2 ml 1M tetrabutylamoniumfluoridu v se míchá po dobu 3 hodin a 30 minut, odpaří a ke zbytku se přidá 37 ml ethylacetátu, 37 ml vody a 7,5 ml 20% amoniaku. Směs se míchá po dobu 10 minut, dekantuje, extrahuje ethylacetátem, vysuší, zfiltruje a filtrát se zahustí k suchu. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu nasyceného amoniakem v objemovém poměru nejdříve 99:1 a potom v objemových poměrech 98:2, 97:3, 96:4 a 95:5. Takto se získá 2,452 g požadovaného produktu.
Stupeň E ' -acetoxy-2alfa-fluor-ll-desoxy-10, ll-didehydro-3-[ (2, 6didesoxy-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl) oxy] -6-0-methyl-3-oxoerythromycin
Směs 1,02 g produktu ze stupně A, 10 ml methylenchloridu a 241 mikrolitrů anhydridu kyseliny octové se míchá po dobu 3 hodin. Směs se potom odpaří a ke zbytku se přidá 10 ml ethylacetátu. Získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě, dekantuje, vysuší a odpaří. Získá se 1,01 g požadovaného produktu.
Stupeň F ' -acetoxy-2alfa-f luor-12- (oxykarbonylimidazol) -11-desoxy-l 0, ll-didehydro-3-[ (2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl) oxy] -6-0-methyl-3-oxoerythromycin
Do roztoku obsahujícího 1,01 g produktu z předcházejícího stupně a 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 0,338 g karbonyldiimidazolu a 24 mikrolitrů DBU. Tetrahydrofuran se odpaří a ke zbytku se přidá 10 ml vody a 10 ml ethylacetátu. Reakční směs se potom míchá po dobu 10 minut, extrahuje, vysuší a odpaří. Získá se 0,902 g surového požadovaného produktu, který se chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 96:4. Získá se 0,573 g požadovaného produktu.
Příklad 3
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se použije 4-(3-pyridinyl)-ΙΗ-pyrazol-l-butanamin a získá se
11,12-didesoxy-3-[ (2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)oxy] -6-0-methyl-3-oxo-12,11—[ oxykarbonyl[ [ 4-[ 4- (3-pyridinyl) -ΙΗ-pyrazol-l-yl] butyl] imino] erythromycin.
Hmotové spektrum MH+ = 812+,
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz v CDC1,)
H2 : 3.84 ppm ; H4 : 3006 ppm ; H5 : 4.22 ppm ; H7 : 1.58 35 1.83 ppm ; H8 : 2.58 ppm ; H10 : 3.12 ppm ; Hll : 3.56 ppm ;
H13 : 4.92 ppm ; H14 : 1.55 1. 94 ; H15 : 0.81 ppm ; 2Me :
1.35 ppm ; 4Me 1 .2 9 ppm ; 6 Me : 1.32 OU 1.46 ppm ; 8 Me 1.16
ppm ; 10 Me : 1. 01 ppm ; 12 Me : 1.32 OU 1.46 ppm ; 60 Me :
2.6 ppm ; 1' : 4 .2 7 ppm ; 2' 3.17 ppm ; 3' 2 .44 ppm ; 4' :
1.67 et 1.24 ppm ; 5' : 3.55 ppm ; Nme2 : 2.26 ppm ; NCH2
3.69 ppm ; CH2 : 1.64 1.94 ppm ; CH2N : 4.19 ppm ; pyrazol 7.77 ppm ; pyridin : 8.76 7.75 7.27 8.44 ppm.
Hmotové spektrum 812+ : MH+
850+ : MK+.
Výchozí amin byl připraven způsobem popsaným v přípravě z produktu schématu:
N-NH připraveného podle následujícího reakčního
CICPh3 ->DMAP
N—NH
Příklad 4
11,12-didesoxy-3-[ (2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)oxy] -2-fluor-6-0-methyl-3-oxo-12,11[ oxykarbonyl[ [ 4-[ 4-(3-pyridinyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl] butyl] imin o] erythromycin
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz v CDC13)
H4 : 3.53 ppm ; H5 : 4.05 ppm ; H7 : 1.51 1. 88 ppm ; H8 :
2.61 ppm ; H10 : 3.10 ppm ; Hll : 3.42 ppm ; H13 : 4.86 ppm
H14 : 1.63 1.95 ; H15 : 0.85 ppm ; 2Me : 1.75 ppm ; 4Me :
1.29 ppm ; 6 Me : 1.31 ou 1.49 ppm ; 8Me : 1 .17 ppm ; lOMe :
1.00 ppm ; 12Me : 1.31 ou 1.49 ppm ; 60Me : 2.51 ppm ; 1' :
4.30 ppm ; 2' : 3.19 ppm ; 3' : 2.48 ppm ; 4 ' : 1.68 et 1.26
ppm ; 5' : 3.53 ppm ; 5'Me : 1. 24 ppm ; Nme2 : 2.28 ppm ;
NCH2 : 3.55 á 3.80 ppm ; CH2 : 1 ..61 1.93 ppm ; CH2N : 4.19
ppm ; pyrazol : 7.75 7.78 ppm ; pyridin : 8.77 7.77 7.27
Hmotové spektrum 830* : MH*
158* : desosamin 673* : 830+ -158+H
Příklady farmaceutické kompozice
Připraví se tablety obsahující:
sloučenina z příkladu 1 150 mg pomocná látka doplnit do 1 g.
Specifický zástupce pomocné látky: škrob, talek, hořečnatý.
Farmakologická studie sloučenin podle vynálezu stearát
A) Metoda zředění v kapalném prostředí
Připraví se série zkumavek, přičemž do každé ze zkumavek se zavede stejné množství sterilního živného prostředí. Do těchto zkumavek se potom zavedou stoupající množství testovaného produktu a do živného prostředí ve zkumavkách se zaočkuje vždy jeden z testovaných bakteriálních kmenů. Po 24 hodinové inkubaci v sušárně při teplotě 37 °C se inhibice růstu bakteriálního kmene • · • · vyhodnotí prosvětlením, což umožňuje stanovit minimální inhibiční koncentrace (C.M.I.) vyjádřené v mikrogramech na cm’. Pro sloučeninu z příkladu 1 byly za použití tohoto testu získány následující výsledky (odečet byl proveden 24 hodin po započetí testu).
Gram-pozitivní bakteriální kmeny
S.aureus 011UC4 0.040
S.aureus 011UC4+sérum 50% 0.600
S.aureus 011B18C
S.aureus 011GR12C
S.aureus 011GO25Í 0.600
S.epidermidis 012GO11Í 0.040
S.aureus 011CB20C
S.epidermidis 012G040C
S. pyogenes 02A1UC1 0.02
S. agalactiae 02B1HT1 0.02
S. faecalis 02D2UC1 0.02
S. faecium 02D3HT1 0.02
Streptococcus gr.G 02GOGR5 0.02
S. mitis 02MitCBl 0.02
S. agalactiae 02B1SJ1C 0.050
S. faecalis 02D2DU15C 5.000
Streptococcus gr.G 02Gogr4c
S. sanguis 02SGrl0Í 0.02
S. mitis 02MitGR16Í 0.02
S. pneumoniae 032UC1 0.02
S. pneumoniae 030GR20 0.02
S. pneumoniae 030SJ5Í 0.040
S. pneumoniae 030CR18C 0.300
S. pneumoniae 030PW23C 0.02
S. pneumoniae 030R01Í 0.150
S. pneumoniae 030SJ1C 0.150
Kromě toho účinnost
Haemophilus ·· · · · · · · · · · ·· * · ·«·· • · · · · · ··«··· • · · · · · · »··· ·· ··· · · · ·· · · vykazuje sloučenina z příkladu 1 zajímavou vůči gram-negativním bakteriálním kmenům Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 a 351GR6.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
    Y znamená atom vodíku nebo atom fluoru, n znamená celé číslo od 1 do 8 a
    Z znamená atom vodíku nebo zbytek karboxylové kyseliny, které jsou případně substituované na heterocyklu jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, O-alkylovou skupinu, O-alkenylovou skupinu, O-alkinylovou skupinu, S-alkylovou skupinu, S-alkenylovou skupinu, a S-alkinylovou skupinu, přičemž tyto skupiny obsahují nejvýše 8 uhlíkových atomů, nebo jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující -OH, -NH2, -CN, -N02 a -CF,, nebo jednou nebo několika arylovými skupinami obsahujícími nejvýše 14 uhlíkových atomů nebo heteroarylovými skupinami obsahujícími jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedené arylové nebo heteroarylové skupiny mohou být samy o sobě substituované, • · » · • · • «0 · » jakož i jejich adičních solí s kyselinami
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých Z znamená atom vodíku.
  3. 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterých n znamená číslo 4.
  4. 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, 2 nebo 3, ve kterých je skupina substituována skupinou
  5. 5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku I, ve kterých Y znamená atom vodíku.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je 11,12-didesoxy-3-[ (2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)oxy] -6-0-methyl-3-oxo-12,ll-[ oxykarbonyl[ [ 4-[ 3- (3-pyridinyl) -ΙΗ-pyrazol-l-yl] butyl] imino] ] erythromycin .
  7. 7. Léčiva tvořená sloučeninami obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, jakož i jejich adičními solemi s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
  8. 8. Léčiva tvořená sloučeninou obecného vzorce I podle nároku 6, jakož i jejími adičními solemi s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
    • · ··· · • * · • · • 9 » · · • · · « « • · «4 · · · » • · · « · · • « · · 9 · · · ♦ β » · · • · «I · · « ♦ · · ·
  9. 9. Farmaceutické kompozice, vyznačené tím, že jako účinnou látku obsahují alespoň jedno léčivo podle nároku 7 nebo 8.
  10. 10. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém Y má výše uvedený význam a M znamená zbytek kyseliny, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III \\ .
    N—N—(CH-)nNH.
    (III) jejíž heterocyclická skupina může být substituována, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA, ve kterém Z znamená zbytek kyseliny, načež se tato sloučenina obecného vzorce IA případně uvede v reakci s činidlem schopným uvolnit hydroxylovou skupinu v poloze 2' za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce IB, ve kterém Z znamená atom vodíku, která se případně uvede v reakci s kyselinou za vniku soli.
    00 ···» •909 00
    0 0 »*00 00 00 · * · 0 • · 9 * « 9 • 0 » 9 · »> 99«
    9 » «0 >0 9 009 ·· 00
  11. 11. Sloučeniny obecného vzorce III definované v nároku 10.
  12. 12. Sloučeniny obecného vzorce III podle nároku 11, kterými jsou 3-(3-pyridinyl)-ΙΗ-pyrazol-l-butanamin a 4-(3-pyridinyl)-ΙΗ-pyrazol-l-butanamin.
CZ19994176A 1999-11-23 1999-11-23 Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv CZ417699A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19994176A CZ417699A3 (cs) 1999-11-23 1999-11-23 Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19994176A CZ417699A3 (cs) 1999-11-23 1999-11-23 Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ417699A3 true CZ417699A3 (cs) 2000-06-14

Family

ID=5467777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994176A CZ417699A3 (cs) 1999-11-23 1999-11-23 Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ417699A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100587445B1 (ko) 에리트로마이신의 신규한 유도체, 그의 제조 방법 및약제로서의 그의 용도
KR100312267B1 (ko) 신규한에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도
KR100567695B1 (ko) 에리쓰로마이신의 신규 유도체, 그의 제조 방법 및의약으로서 그의 용도
SK284079B6 (sk) Deriváty erytromycínu, postup ich prípravy a ich použitie ako liečiv
BG63207B1 (bg) Нови производни на еритромицин, метод за тяхното получаване и използването им като лекарствено средство
US6313101B1 (en) Derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments
JP4267700B2 (ja) エリスロマイシンの新規な誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用
FR2732684A1 (fr) Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
CZ417699A3 (cs) Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
CZ2001237A3 (cs) Nové deriváty 6-deoxyerytromycinu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiva
MXPA99000571A (en) New derivatives of erythromycin, its procedure for preparation and its application as a medicine

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic