JP4267700B2 - エリスロマイシンの新規な誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用 - Google Patents
エリスロマイシンの新規な誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、エリスロマイシンの新規な誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用に関する。
従って、本発明の主題は、次式（Ｉ）：
｛ここで、
Ｒは水素原子、ハロゲン原子により置換されていてもよい１２個までの炭素原子を含有するアルキル基、又は式：（ＣＨ2）mＡｒの基若しくは次式：
（両式において、ｍは１〜８の整数を表し、ｎ及びｐは同一であっても異なっていてもよく、０〜６の整数を表し、Ａ及びＢは同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又は８個までの炭素原子を含有するアルキルを表し、Ａｒは置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す）
の基を表し、
Ｚは水素原子か又は１８個までの炭素原子を含有するカルボン酸の残基を表す｝
の化合物にある。
置換基の定義において、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル若しくはｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デシル又はドデシル基であることができる。ハロゲンは、好ましくは弗素、塩素又は臭素原子である。アリール基はフェニル又はナフチル基であってよい。ヘテロアリール基はチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル若しくはイソピラゾリル基、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル若しくはピラジニル基、又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジル若しくはキノリニル基であることができる。アリール又はヘテロアリール基は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＮＯ2基、Ｃ≡Ｎ基１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい１２個までの炭素原子を含有するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル若しくはＯ−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル若しくはＳ−アルキニル及びＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル若しくはＮ−アルキニル基、次式：
（ここで、Ｒa及びＲbは同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は１２個までの炭素原子を含有するアルキル基を表す）
の基、次式：
（ここで、Ｒ3は１２個までの炭素原子を含有するアルキル基を表す）
の基、アリール若しくは１個以上のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員のヘテロアリール基（これらのアリール基は上記した置換基の１個以上により置換されいてもよい）よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されることができる。
好ましいヘテロ環式基としては、下記の基が挙げられる。
並びにヨーロッパ特許出願第４８７４１１、５９６８０２、６７６４０９及び６８０９６７号に示されたヘテロ環式基。
これらの基は上で示した置換基の１個以上により置換されることができる。
本発明の特定の主題は、Ｚが水素原子を表す式（Ｉ）の化合物、Ｒが水素原子を表す式（Ｉ）の化合物、Ｒが式：（ＣＨ2）mＡｒ（ここで、ｍ及びＡｒは上記と同じ意味を有する）の基を表す式（Ｉ）の化合物、特別にはＲが式：（ＣＨ2）m’Ａｒ（ここで、ｍ’は３、４、５又は６の数を表す）の基を表す式（Ｉ）の化合物、例えば、Ａｒが４−キノリニル基（２個のキノリン環の一方及び（又は）他方が置換されていてもよい）を表す式（Ｉ）の化合物、特に、Ａｒが非置換４−キノリニル基を表す式（Ｉ）の化合物、或いはまたＡｒが次式：
の基（２個の環の一方及び（又は）他方が置換されていてもよい）を表す式（Ｉ）の化合物、特にＡｒ基が非置換であるものにある。
本発明の全く特定の主題は、その製造を後記の実験の部に示す化合物、特に例４の化合物にある。
一般式（Ｉ）の化合物は、葡萄球菌属、連鎖球菌属、肺炎球菌属のようなグラム陽性細菌に対し非常に良好な抗生物質活性を持っている。
したがって、本発明の化合物は、感受性細菌に起因する感染症の治療に、特に、葡萄球菌性敗血症、顔又は皮膚の悪性葡萄球菌感染症、膿皮症、敗血性又は化膿性びらん、せつ、炭疽、フレグモーネ、丹毒及びざ瘡のような葡萄球菌感染症、原発性又はインフルエンザ後急性アンギナ、気管支肺炎、肺化膿症のような葡萄球菌感染症、急性アンギナ、耳炎、副鼻腔炎、猩紅熱のような連鎖球菌感染症、肺炎、気管支炎のような肺炎球菌症、ブルセラ症、ジフテリア、淋菌感染症の治療に使用することができる。
また、本発明の化合物は、インフルエンザ菌、リケッチャ菌、肺炎マイコプラズマ、クラミジア属、レジュネラ菌、ウレアプラズマ属、トキソプラズマのような細菌や、マイコバクテリウム属の細菌による感染症に対して活性である。
従って、本発明の主題は、上記のような式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩よりなる薬剤、特に抗生物質（抗菌）剤にある。
本発明のさらに特別の主題は、実施例の化合物よりなる薬剤、特に抗生物質剤にある。
また、本発明の主題は、前記の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物にある。
これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経口的に或いは皮膚及び粘膜上への局部適用として局部経路で投与することができるが、好ましい投与経路は経口投与である。
これらの製薬組成物は、固体又は液体状であってよく、人の医薬として慣用されているあらゆる製薬形態で、例えば無味錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェルの形で提供できる。これらは、通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができる。
これらの組成物は、また、適当なビヒクル、例えば非発熱性無菌水に即時に溶解するように意図された粉末の形態で提供できる。
投薬量は、治療する疾病、問題の患者、投与経路及び化合物によって変わる。それは、例えば、例４に記載の化合物については、成人の場合に経口投与で１に当たり５０ｍｇ〜５００ｍｇであろう。
出発物質として使用される式（II）の化合物は、ヨーロッパ特許出願第０５９６８０２号に記載されている。
また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）：
（ここで、Ｚは上記した意味を有する）
の化合物にヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンハロゲン化水素酸塩を作用させて次式（ＩA）：
の化合物を得、所望ならばこの化合物に２’位でメタノリシス剤を作用させて、Ｚが水素原子を表す相当する次式（ＩB）：
の化合物を得、次いで式（ＩA）又は式（ＩB）の化合物に次式（III）：
Ｒ’Ｈａｌ （III）
（ここで、Ｒ’は水素原子を除いたＲと同じ意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）
の化合物を作用させて相当する式（ＩC）の化合物を得、要すればこの化合物に式：
の存在しうる二重結合の水素化剤を作用させ及び（又は）２’位のヒドロキシル官能基の遊離化剤を作用させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法にある。
また、本発明の主題は、その製造を後記の実験の部に示す式（III）の化合物にある。
本発明の製造法の好ましい実施法において、
・操作は、過剰のヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩酸塩の存在下に、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジメチルスルホキシドのような溶媒中で行われる。
・２’位のヒドロキシルの遊離化は、メタノリシスによって行われる。
・２’位のエステル化は標準的な方法によって行われ、式（III）の化合物のＨａｌは好ましくは臭素、塩素又は沃素原子である。
・式（ＩA）の化合物と式（III）の化合物との間の反応は水素化ナトリウムの存在下に行われる。
・鎖：
の場合により行う還元はパラジウム、白金のような触媒の存在下に、また同様に塩酸若しくは酢酸のような酸の存在下若しくは不存在下に水素を使用して行われる。
以下の実施例は本発明を例示するためのものである。
例１：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（ヒドロキシイミノ）エリスロマイシン
５．９ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩と２０ｃｍ3の水を含有する溶液に２００ｃｍ3のアセトニトリル及び２０ｇの１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１２−Ｏ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルボニル）−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン２’−アセテートを添加する。３時間攪拌し、次いで蒸発乾固させ、メタノールで溶解し、周囲温度で再度２０時間攪拌する。蒸発乾固させた後、残留物を塩化メチレンで溶解させ、水洗し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発乾固させる。１７．４ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、ＡｃＯＥｔ−ＴＥＡ−ＭｅＯＨ混合物（９８−０．７５−０．７５）で溶離する。次いで、イソプロピルエーテル−ＴＥＡ−ＭｅＯＨ系（９０−５−５）を溶離剤としてクロマトグラフィーにより２．０６ｇの化合物を得た。所期の化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ
０．８８：ＣＨ3ＣＨ2；１．２：８Ｍｅ；１．２５：５’Ｍｅ；１．３１：４Ｍｅ；１．３９：２Ｍｅ；１．３３−１．４９：６及び１２Ｍｅ；１．５５及び１．９４：１３位のＣＨ2；１．６７及び１．８９：７位のＣＨ2；１．６７：３’位のＣＨ2；２．２７：Ｎ（Ｍｅ）2；２．４６：Ｈ３’；２．６８：６ＯＭｅ；２．７２：Ｈ８；３．０４：Ｈ４；３．１４：Ｈ１０；３．１８：Ｈ２’；３．５７：Ｈ５’；３．８２：Ｈ１１；３．８４：Ｈ２；４．２６：Ｈ５；４．３５：Ｈ１’；５．１４：Ｈ１３
例２：（Ｅ）１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（３−フェニル−２−プロペニル）オキシ）イミノ）エリスロマイシン
３２８ｍｇの例１の化合物及び４ｃｍ3のＤＭＦを含有する溶液を０℃に冷却する。４１ｍｇの６０％油中水素化ナトリウムを添加する。０℃で１５分間攪拌し、１１３ｍｇの臭化シンナミルを２ｍｌのＤＭＦに溶解してなる溶液（シリポライトで処理）を添加する。反応媒体を氷上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水洗し、乾燥し、蒸発乾固させる。４２０ｍｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、イソプロピルエーテル−トリエチルアミン−メタノール混合物（９−０．４−０．４）で溶離して精製する。所期の化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ
０．７４：ＣＨ3ＣＨ2；１．１４：８及び１０Ｍｅ；１．２４：５’Ｍｅ；１．３１：４Ｍｅ；１．４１及び１．４９：６及び１２Ｍｅ；１．３９：２Ｍｅ；１．５０及び１．８２：１４位のＣＨ2；１．２５及び１．６８：４’位のＣＨ2；２．２９：Ｎ（Ｍｅ）2；２．４８：Ｈ３’；２．８０：Ｈ８；２．８３：６ＯＭｅ；３．０３：Ｈ１０；３．１９：Ｈ２’；３．５４：Ｈ５’；３．８４：Ｈ２；４．１８：Ｈ１１；４．２４：Ｈ５；４．２９：Ｈ１’；４．５２及び４．６１：ＯＣＨ2ＣＨ3；５．１１：Ｈ１３；６．４０及び６．７６：Ｅエチレン；７．２〜７．４３：芳香族
例３：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（３−フェニルプロポキシ）イミノ）エリスロマイシン
５７ｍｇの例２の化合物、１５ｍｌの酢酸エチル及び８ｍｇのパラジウム担持炭を含有する混合物を水素雰囲気下に置き、２時間撹拌し、次いでろ過し、酢酸エチルですすぎ、蒸発乾固させる。５６ｍｇの粗製の所期化合物を得た。これをイソプロピルエーテル−トリエチルアミン−メタノール混合物（９−０．４５−０．４５）を溶離剤としてシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。このようにして４５ｍｇの所期の化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ
０．８９：ＣＨ3ＣＨ2；１．１３−１．１５−１．２４−１．２９−１．３６：ＣＨ3−ＣＨ；１．３７−１．５０：６及び１２Ｍｅ；１．９９：中央ＣＨ2；２．２７：Ｎ（Ｍｅ）2；２．４６：Ｈ３’；２．６９：６ＯＭｅ；２．７４：ＣＨ2Ｐｈ及びＨ８；２．９７：Ｈ１０；３．０８：Ｈ４；３．１７：Ｈ２’；３．５２：Ｈ５’；３．８２：Ｈ２；３．９０及び３．９８：ＣＨ2−Ｏ−Ｎ；４．２：Ｈ５；４．２１：Ｈ１１；４．２６：Ｈ１’；５．１２：Ｈ１３；７．１〜７．３：フェニル
例４：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（３−（４−キノリニル）プロポキシ）イミノ）エリスロマイシン
例１の化合物及び製造例１の化合物から出発し、例２におけるように操作を実施して、所期の化合物を得た。Ｍｐ＝２２４℃。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ
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例５：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（３−（４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）イミノ）エリスロマイシン
例１の化合物及び製造例２の化合物から出発し、例２におけるように操作を実施して、所期の化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ
０．８８：ＣＨ3ＣＨ2；１．１５：１０Ｍｅ；１．１７：８Ｍｅ；１．２４：５’Ｍｅ；１．２９：４Ｍｅ；１．３５：２Ｍｅ；１．３７−１．５１：６及び１２Ｍｅ；１．３０−１．７５：４’位のＣＨ2；１．６２−１．７２：４’位のＣＨ2；１．６２及び１．７２：７位のＣＨ2；１．６０−１．９２：１４位のＣＨ2；２．１７：中央ＣＨ2；２．２９：Ｎ（Ｍｅ）2；２．４８：Ｈ３’；２．６８：６ＯＭｅ及びＨ８；３．０６：Ｈ３；３．０８：Ｈ１０；３．１９：Ｈ２’；３．５３：Ｈ５’；２．８３：Ｈ２；３．９８：ＣＨ2−Ｎ；４．０５：Ｈ１１；４．２１：Ｈ５；４．２７：Ｈ１’；４．１５〜４．４０：ＮＯ−ＣＨ2；５．０９：Ｈ１３；７．４９及び７．６８：イミダゾール；７．２９−８．１−８．４６−８．９０：ピリジン
製造例１：４−（３−ヨードプロピル）キノリン
工程Ａ：４−（３−クロルプロピル）−２−（ジエトキシホスフィニル）−１（２Ｈ）−キノリンカルボン酸エチル
７．０ｇの２−（ジエトキシホスフィニル）−１（２Ｈ）−キノリンカルボン酸エチルと７０ｍｌのＴＨＦの溶液を−６５℃に冷却する。１７．６ｍｌのブチルリチウムと４ｍｌのブロムクロルプロパンを１５分間で添加する。３時間３０分攪拌し、反応媒体を５０ｃｍ3の氷冷水中に注ぎ、次いで酢酸エチルで注し、水洗し、乾燥し、蒸発乾固させる。粗製の所期化合物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（４−６）で溶離することによって精製する。このようにして、６．５４１ｇの所期の化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ
０．９８−１．１９−１．３３：ＣＨ3；２．０１：中央ＣＨ2；２．５５〜２．８５；＝ＣＨ2；３．５９：ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ；３．７１〜４．１４：ＰＯＥｔのＣＨ2；４．３０：ＣＯ2ＥｔのＣＨ2；４．３０：ＣＯ2ＥｔのＣＨ2；５．５７：Ｐ−ＣＨ；５．９２：＝ＣＨ−ＣＨ−Ｐ；７．１１−７．２６−７．６０：芳香族
工程Ｂ：４−（３−クロルプロピル）キノリン
６．５ｇの工程Ａの化合物、６５ｃｍ3のエチルアルコール及び６５ｃｍ3の２Ｎ苛性ソーダ液を１２０℃で２時間攪拌する。蒸発させた後、エーテルで抽出し、次いで水洗し、乾燥し、蒸発乾固させる。１．８７ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチル混合物（８−２）で溶離する。０．６１７ｇの所期の化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ
２．２４：中央ＣＨ3；３．２７：ＣＨ2Ｃ＝；３．６２：ＣＨ2−Ｘ；７．２８−７．５９−７．７２−８．０６−８．１３−８．８３：キノリン
工程Ｃ：４−（３−ヨードプロピル）キノリン
２６８ｍｇの工程Ｂの化合物、５ｍｌのアセトン、１．０４２ｇの沃化ナトリウム及び３０ｍｇの沃化テトラブチルアンモニウムの混合物を６０℃で４時間攪拌する。アセトンを蒸発させ、残留物を塩化メチレンで溶解させ、次いで１０％亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させる。３．９１ｇの所期の化合物を得た。
製造例２：３−［１−（３−ブロムプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４００ｍｇの３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン、３ｍｌのＤＭＦ及び１３２ｍｇの６０％油中水素化ナトリウムを含有する溶液を６０℃で１時間攪拌する。３．２２ｇのジブロムプロパンを２ｍｌのＤＭＦに溶解してなる溶液を滴下する。周囲温度で１時間攪拌し、次いで氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発乾固させる。得られた生成物をシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−メタノール混合物（９−１）で溶離する。３．６ｍｇの所期の化合物を得た。
製薬組成物の例
下記の成分を含有する配合剤を調製した。
例４の化合物・・・・・・・１５０ｍｇ
補助剤・・・・・１ｇとするに要する量
（補助剤の詳細：でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
本発明の化合物の薬理学的研究
液体培地中での希釈法
一組の試験管を用意し、これらに同一量の無菌栄養培地を分配する。各試験管に被検化合物を量を増大しながら分配し、次いで各試験管に細菌株を播種する。
３７℃の加熱室で２４時間インキュベートした後、光透過法により増殖の抑止率を決定する。これにより最小抑止濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｃｍ3表わされる）が評価できる。
例４の化合物について下記の結果（２４時間後の読み）が得られた。
グラム陽性菌株
Stapylcoccus aureus 011UC4 0.04
Stapylcoccus aureus 011G025I 0.15
Stapylcoccus epidermidis 012G011I 0.15
Streptococcus pyogenes group A 02A1UC1 ≦0.02
Streptococcus agalactiae group B 02B1HT1 ≦0.02
Streptococcus faecalis group D 02D2UC1 ≦0.02
Streptococcus faecium group D 02D3HT1 ≦0.02
Streptococcus sp group G 02G0GR5 ≦0.02
Streptococcus mitis 02mitCB1 0.04
Streptococcus agalactiae group B 02B1SJ1 0.08
Streptococcus pneumoniae 032UC1 ≦0.02
Streptococcus pneumoniae 030SJ5 0.08
さらに、例４の化合物はグラム陰性菌株：インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）３５１ＨＴ３、３５１ＣＢ１２、３５１ＣＡ１及び３５１ＧＲ６に対して有用な活性を有することが立証された。
従って、本発明の主題は、次式（Ｉ）：
Ｒは水素原子、ハロゲン原子により置換されていてもよい１２個までの炭素原子を含有するアルキル基、又は式：（ＣＨ2）mＡｒの基若しくは次式：
の基を表し、
Ｚは水素原子か又は１８個までの炭素原子を含有するカルボン酸の残基を表す｝
の化合物にある。
置換基の定義において、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル若しくはｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デシル又はドデシル基であることができる。ハロゲンは、好ましくは弗素、塩素又は臭素原子である。アリール基はフェニル又はナフチル基であってよい。ヘテロアリール基はチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル若しくはイソピラゾリル基、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル若しくはピラジニル基、又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジル若しくはキノリニル基であることができる。アリール又はヘテロアリール基は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＮＯ2基、Ｃ≡Ｎ基１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい１２個までの炭素原子を含有するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル若しくはＯ−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル若しくはＳ−アルキニル及びＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル若しくはＮ−アルキニル基、次式：
の基、次式：
の基、アリール若しくは１個以上のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員のヘテロアリール基（これらのアリール基は上記した置換基の１個以上により置換されいてもよい）よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されることができる。
好ましいヘテロ環式基としては、下記の基が挙げられる。
これらの基は上で示した置換基の１個以上により置換されることができる。
本発明の特定の主題は、Ｚが水素原子を表す式（Ｉ）の化合物、Ｒが水素原子を表す式（Ｉ）の化合物、Ｒが式：（ＣＨ2）mＡｒ（ここで、ｍ及びＡｒは上記と同じ意味を有する）の基を表す式（Ｉ）の化合物、特別にはＲが式：（ＣＨ2）m’Ａｒ（ここで、ｍ’は３、４、５又は６の数を表す）の基を表す式（Ｉ）の化合物、例えば、Ａｒが４−キノリニル基（２個のキノリン環の一方及び（又は）他方が置換されていてもよい）を表す式（Ｉ）の化合物、特に、Ａｒが非置換４−キノリニル基を表す式（Ｉ）の化合物、或いはまたＡｒが次式：
本発明の全く特定の主題は、その製造を後記の実験の部に示す化合物、特に例４の化合物にある。
一般式（Ｉ）の化合物は、葡萄球菌属、連鎖球菌属、肺炎球菌属のようなグラム陽性細菌に対し非常に良好な抗生物質活性を持っている。
したがって、本発明の化合物は、感受性細菌に起因する感染症の治療に、特に、葡萄球菌性敗血症、顔又は皮膚の悪性葡萄球菌感染症、膿皮症、敗血性又は化膿性びらん、せつ、炭疽、フレグモーネ、丹毒及びざ瘡のような葡萄球菌感染症、原発性又はインフルエンザ後急性アンギナ、気管支肺炎、肺化膿症のような葡萄球菌感染症、急性アンギナ、耳炎、副鼻腔炎、猩紅熱のような連鎖球菌感染症、肺炎、気管支炎のような肺炎球菌症、ブルセラ症、ジフテリア、淋菌感染症の治療に使用することができる。
また、本発明の化合物は、インフルエンザ菌、リケッチャ菌、肺炎マイコプラズマ、クラミジア属、レジュネラ菌、ウレアプラズマ属、トキソプラズマのような細菌や、マイコバクテリウム属の細菌による感染症に対して活性である。
従って、本発明の主題は、上記のような式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩よりなる薬剤、特に抗生物質（抗菌）剤にある。
本発明のさらに特別の主題は、実施例の化合物よりなる薬剤、特に抗生物質剤にある。
また、本発明の主題は、前記の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物にある。
これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経口的に或いは皮膚及び粘膜上への局部適用として局部経路で投与することができるが、好ましい投与経路は経口投与である。
これらの製薬組成物は、固体又は液体状であってよく、人の医薬として慣用されているあらゆる製薬形態で、例えば無味錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェルの形で提供できる。これらは、通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができる。
これらの組成物は、また、適当なビヒクル、例えば非発熱性無菌水に即時に溶解するように意図された粉末の形態で提供できる。
投薬量は、治療する疾病、問題の患者、投与経路及び化合物によって変わる。それは、例えば、例４に記載の化合物については、成人の場合に経口投与で１に当たり５０ｍｇ〜５００ｍｇであろう。
出発物質として使用される式（II）の化合物は、ヨーロッパ特許出願第０５９６８０２号に記載されている。
また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）：
の化合物にヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンハロゲン化水素酸塩を作用させて次式（ＩA）：
Ｒ’Ｈａｌ （III）
（ここで、Ｒ’は水素原子を除いたＲと同じ意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）
の化合物を作用させて相当する式（ＩC）の化合物を得、要すればこの化合物に式：
また、本発明の主題は、その製造を後記の実験の部に示す式（III）の化合物にある。
本発明の製造法の好ましい実施法において、
・操作は、過剰のヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩酸塩の存在下に、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジメチルスルホキシドのような溶媒中で行われる。
・２’位のヒドロキシルの遊離化は、メタノリシスによって行われる。
・２’位のエステル化は標準的な方法によって行われ、式（III）の化合物のＨａｌは好ましくは臭素、塩素又は沃素原子である。
・式（ＩA）の化合物と式（III）の化合物との間の反応は水素化ナトリウムの存在下に行われる。
・鎖：
以下の実施例は本発明を例示するためのものである。
例１：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（ヒドロキシイミノ）エリスロマイシン
５．９ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩と２０ｃｍ3の水を含有する溶液に２００ｃｍ3のアセトニトリル及び２０ｇの１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１２−Ｏ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルボニル）−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン２’−アセテートを添加する。３時間攪拌し、次いで蒸発乾固させ、メタノールで溶解し、周囲温度で再度２０時間攪拌する。蒸発乾固させた後、残留物を塩化メチレンで溶解させ、水洗し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発乾固させる。１７．４ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、ＡｃＯＥｔ−ＴＥＡ−ＭｅＯＨ混合物（９８−０．７５−０．７５）で溶離する。次いで、イソプロピルエーテル−ＴＥＡ−ＭｅＯＨ系（９０−５−５）を溶離剤としてクロマトグラフィーにより２．０６ｇの化合物を得た。所期の化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ
０．８８：ＣＨ3ＣＨ2；１．２：８Ｍｅ；１．２５：５’Ｍｅ；１．３１：４Ｍｅ；１．３９：２Ｍｅ；１．３３−１．４９：６及び１２Ｍｅ；１．５５及び１．９４：１３位のＣＨ2；１．６７及び１．８９：７位のＣＨ2；１．６７：３’位のＣＨ2；２．２７：Ｎ（Ｍｅ）2；２．４６：Ｈ３’；２．６８：６ＯＭｅ；２．７２：Ｈ８；３．０４：Ｈ４；３．１４：Ｈ１０；３．１８：Ｈ２’；３．５７：Ｈ５’；３．８２：Ｈ１１；３．８４：Ｈ２；４．２６：Ｈ５；４．３５：Ｈ１’；５．１４：Ｈ１３
例２：（Ｅ）１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（３−フェニル−２−プロペニル）オキシ）イミノ）エリスロマイシン
３２８ｍｇの例１の化合物及び４ｃｍ3のＤＭＦを含有する溶液を０℃に冷却する。４１ｍｇの６０％油中水素化ナトリウムを添加する。０℃で１５分間攪拌し、１１３ｍｇの臭化シンナミルを２ｍｌのＤＭＦに溶解してなる溶液（シリポライトで処理）を添加する。反応媒体を氷上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水洗し、乾燥し、蒸発乾固させる。４２０ｍｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、イソプロピルエーテル−トリエチルアミン−メタノール混合物（９−０．４−０．４）で溶離して精製する。所期の化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ
０．７４：ＣＨ3ＣＨ2；１．１４：８及び１０Ｍｅ；１．２４：５’Ｍｅ；１．３１：４Ｍｅ；１．４１及び１．４９：６及び１２Ｍｅ；１．３９：２Ｍｅ；１．５０及び１．８２：１４位のＣＨ2；１．２５及び１．６８：４’位のＣＨ2；２．２９：Ｎ（Ｍｅ）2；２．４８：Ｈ３’；２．８０：Ｈ８；２．８３：６ＯＭｅ；３．０３：Ｈ１０；３．１９：Ｈ２’；３．５４：Ｈ５’；３．８４：Ｈ２；４．１８：Ｈ１１；４．２４：Ｈ５；４．２９：Ｈ１’；４．５２及び４．６１：ＯＣＨ2ＣＨ3；５．１１：Ｈ１３；６．４０及び６．７６：Ｅエチレン；７．２〜７．４３：芳香族
例３：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（３−フェニルプロポキシ）イミノ）エリスロマイシン
５７ｍｇの例２の化合物、１５ｍｌの酢酸エチル及び８ｍｇのパラジウム担持炭を含有する混合物を水素雰囲気下に置き、２時間撹拌し、次いでろ過し、酢酸エチルですすぎ、蒸発乾固させる。５６ｍｇの粗製の所期化合物を得た。これをイソプロピルエーテル−トリエチルアミン−メタノール混合物（９−０．４５−０．４５）を溶離剤としてシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。このようにして４５ｍｇの所期の化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ
０．８９：ＣＨ3ＣＨ2；１．１３−１．１５−１．２４−１．２９−１．３６：ＣＨ3−ＣＨ；１．３７−１．５０：６及び１２Ｍｅ；１．９９：中央ＣＨ2；２．２７：Ｎ（Ｍｅ）2；２．４６：Ｈ３’；２．６９：６ＯＭｅ；２．７４：ＣＨ2Ｐｈ及びＨ８；２．９７：Ｈ１０；３．０８：Ｈ４；３．１７：Ｈ２’；３．５２：Ｈ５’；３．８２：Ｈ２；３．９０及び３．９８：ＣＨ2−Ｏ−Ｎ；４．２：Ｈ５；４．２１：Ｈ１１；４．２６：Ｈ１’；５．１２：Ｈ１３；７．１〜７．３：フェニル
例４：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（３−（４−キノリニル）プロポキシ）イミノ）エリスロマイシン
例１の化合物及び製造例１の化合物から出発し、例２におけるように操作を実施して、所期の化合物を得た。Ｍｐ＝２２４℃。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ
０．８８：ＣＨ3ＣＨ2；１．１３：８Ｍｅ；１．１８：１０Ｍｅ；１．２３：５’Ｍｅ；１．２９：４Ｍｅ；１．３５：２Ｍｅ；１．３４−１．５１：６及び１２Ｍｅ；１．２５及び１．６９：４’位のＣＨ2；１．５９及び１．９２：７位のＣＨ2；２．１３：鎖の中央ＣＨ2；２．２８：Ｎ（Ｍｅ）2；２．４５：Ｈ３’；２．６８：６ＯＭｅ；２．７２：Ｈ８；３．０５：Ｈ１０；３．０７：Ｈ４；３．１７：Ｈ２’；３．２８：ＣＨ2Ｃ＝；３．５２：Ｈ５’；３．８９：Ｈ２；４．０１及び４．０８：ＣＨ2ＯＮＣ＝Ｏ；４．１６：Ｈ１１；４．２：Ｈ５；４．２７：Ｈ１’；５．１２：Ｈ１３；７．３３−７．５６−７．６９−８．１０−８．８０：キノリン
例５：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（３−（４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）イミノ）エリスロマイシン
例１の化合物及び製造例２の化合物から出発し、例２におけるように操作を実施して、所期の化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ
０．８８：ＣＨ3ＣＨ2；１．１５：１０Ｍｅ；１．１７：８Ｍｅ；１．２４：５’Ｍｅ；１．２９：４Ｍｅ；１．３５：２Ｍｅ；１．３７−１．５１：６及び１２Ｍｅ；１．３０−１．７５：４’位のＣＨ2；１．６２−１．７２：４’位のＣＨ2；１．６２及び１．７２：７位のＣＨ2；１．６０−１．９２：１４位のＣＨ2；２．１７：中央ＣＨ2；２．２９：Ｎ（Ｍｅ）2；２．４８：Ｈ３’；２．６８：６ＯＭｅ及びＨ８；３．０６：Ｈ３；３．０８：Ｈ１０；３．１９：Ｈ２’；３．５３：Ｈ５’；２．８３：Ｈ２；３．９８：ＣＨ2−Ｎ；４．０５：Ｈ１１；４．２１：Ｈ５；４．２７：Ｈ１’；４．１５〜４．４０：ＮＯ−ＣＨ2；５．０９：Ｈ１３；７．４９及び７．６８：イミダゾール；７．２９−８．１−８．４６−８．９０：ピリジン
製造例１：４−（３−ヨードプロピル）キノリン
工程Ａ：４−（３−クロルプロピル）−２−（ジエトキシホスフィニル）−１（２Ｈ）−キノリンカルボン酸エチル
７．０ｇの２−（ジエトキシホスフィニル）−１（２Ｈ）−キノリンカルボン酸エチルと７０ｍｌのＴＨＦの溶液を−６５℃に冷却する。１７．６ｍｌのブチルリチウムと４ｍｌのブロムクロルプロパンを１５分間で添加する。３時間３０分攪拌し、反応媒体を５０ｃｍ3の氷冷水中に注ぎ、次いで酢酸エチルで注し、水洗し、乾燥し、蒸発乾固させる。粗製の所期化合物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（４−６）で溶離することによって精製する。このようにして、６．５４１ｇの所期の化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ
０．９８−１．１９−１．３３：ＣＨ3；２．０１：中央ＣＨ2；２．５５〜２．８５；＝ＣＨ2；３．５９：ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ；３．７１〜４．１４：ＰＯＥｔのＣＨ2；４．３０：ＣＯ2ＥｔのＣＨ2；４．３０：ＣＯ2ＥｔのＣＨ2；５．５７：Ｐ−ＣＨ；５．９２：＝ＣＨ−ＣＨ−Ｐ；７．１１−７．２６−７．６０：芳香族
工程Ｂ：４−（３−クロルプロピル）キノリン
６．５ｇの工程Ａの化合物、６５ｃｍ3のエチルアルコール及び６５ｃｍ3の２Ｎ苛性ソーダ液を１２０℃で２時間攪拌する。蒸発させた後、エーテルで抽出し、次いで水洗し、乾燥し、蒸発乾固させる。１．８７ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチル混合物（８−２）で溶離する。０．６１７ｇの所期の化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ
２．２４：中央ＣＨ3；３．２７：ＣＨ2Ｃ＝；３．６２：ＣＨ2−Ｘ；７．２８−７．５９−７．７２−８．０６−８．１３−８．８３：キノリン
工程Ｃ：４−（３−ヨードプロピル）キノリン
２６８ｍｇの工程Ｂの化合物、５ｍｌのアセトン、１．０４２ｇの沃化ナトリウム及び３０ｍｇの沃化テトラブチルアンモニウムの混合物を６０℃で４時間攪拌する。アセトンを蒸発させ、残留物を塩化メチレンで溶解させ、次いで１０％亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させる。３．９１ｇの所期の化合物を得た。
製造例２：３−［１−（３−ブロムプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
４００ｍｇの３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン、３ｍｌのＤＭＦ及び１３２ｍｇの６０％油中水素化ナトリウムを含有する溶液を６０℃で１時間攪拌する。３．２２ｇのジブロムプロパンを２ｍｌのＤＭＦに溶解してなる溶液を滴下する。周囲温度で１時間攪拌し、次いで氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発乾固させる。得られた生成物をシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−メタノール混合物（９−１）で溶離する。３．６ｍｇの所期の化合物を得た。
製薬組成物の例
下記の成分を含有する配合剤を調製した。
例４の化合物・・・・・・・１５０ｍｇ
補助剤・・・・・１ｇとするに要する量
（補助剤の詳細：でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
本発明の化合物の薬理学的研究
液体培地中での希釈法
一組の試験管を用意し、これらに同一量の無菌栄養培地を分配する。各試験管に被検化合物を量を増大しながら分配し、次いで各試験管に細菌株を播種する。
３７℃の加熱室で２４時間インキュベートした後、光透過法により増殖の抑止率を決定する。これにより最小抑止濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｃｍ3表わされる）が評価できる。
例４の化合物について下記の結果（２４時間後の読み）が得られた。
グラム陽性菌株
Stapylcoccus aureus 011UC4 0.04
Stapylcoccus aureus 011G025I 0.15
Stapylcoccus epidermidis 012G011I 0.15
Streptococcus pyogenes group A 02A1UC1 ≦0.02
Streptococcus agalactiae group B 02B1HT1 ≦0.02
Streptococcus faecalis group D 02D2UC1 ≦0.02
Streptococcus faecium group D 02D3HT1 ≦0.02
Streptococcus sp group G 02G0GR5 ≦0.02
Streptococcus mitis 02mitCB1 0.04
Streptococcus agalactiae group B 02B1SJ1 0.08
Streptococcus pneumoniae 032UC1 ≦0.02
Streptococcus pneumoniae 030SJ5 0.08
さらに、例４の化合物はグラム陰性菌株：インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）３５１ＨＴ３、３５１ＣＢ１２、３５１ＣＡ１及び３５１ＧＲ６に対して有用な活性を有することが立証された。
Claims (5)
- 次式（Ｉ）：
｛ここで、
Ｒは式：（ＣＨ 2 ） m’ Ａｒの基
（式中、ｍ’は３、４、５又は６の整数を表し、Ａｒは、４−キノリニル基（２個のキノリン環の一方及び（又は）他方が置換されていてもよい）又は次式：
の基（２個の環の一方及び（又は）他方が置換されていてもよい）を表す。）を表し、
Ｚは水素原子か又は１８個までの炭素原子を含有するカルボン酸の残基を表す｝
の化合物。 - 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物からなる薬剤。
- 請求項２に記載の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物。
- 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）：
（ここで、Ｚは上記した意味を有する）
の化合物にヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンハロゲン化水素酸塩を作用させて次式（ＩA）：
の化合物を得、随意にこの化合物に２’位でメタノリシス剤を作用させて、Ｚが水素原子を表す相当する次式（ＩB）：
の化合物を得、次いで式（ＩA）又は式（ＩB）の化合物に次式（III）：
Ｒ’Ｈａｌ （III）
（ここで、Ｒ’は水素原子を除いたＲと同じ意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）
の化合物を作用させて相当する式（ＩC）の化合物を得、随意にこの化合物に２’位のヒドロキシル官能基の遊離化剤を作用させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法。 - 新規な化学物質としての次の化合物名を有する式（III）の化合物：
・４−（３−ヨードプロピル）キノリン
・３−［１−（３−ブロムプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン。
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