PL186297B1 - Nowe pochodne erytromycyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako leków - Google Patents
Nowe pochodne erytromycyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako lekówInfo
- Publication number
- PL186297B1 PL186297B1 PL97331153A PL33115397A PL186297B1 PL 186297 B1 PL186297 B1 PL 186297B1 PL 97331153 A PL97331153 A PL 97331153A PL 33115397 A PL33115397 A PL 33115397A PL 186297 B1 PL186297 B1 PL 186297B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- radical
- hydrogen
- compound
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 3
- -1 oxycarbonyl (3- (4-quinolinyl) propoxy) imino Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromopropane Chemical compound CCC(Br)Br ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYOAGWAIGJXNQH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloropropane Chemical compound CCC(Cl)Br HYOAGWAIGJXNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJJWEVDBNRQDD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCl)=CC=NC2=C1 XDJJWEVDBNRQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTOLHHJHZAYAAT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-iodopropyl)quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(CCCI)=CC=NC2=C1 ZTOLHHJHZAYAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241001134658 Streptococcus mitis Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- GDNCXORZAMVMIW-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound [CH2]CCCCCCCCCCC GDNCXORZAMVMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHAHTQAZZOWKGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphoryl-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)C=CC2=C1 VHAHTQAZZOWKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKIZXVJTDXIOG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-chloropropyl)-2-diethoxyphosphoryl-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)C=C(CCCCl)C2=C1 CWKIZXVJTDXIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000003453 lung abscess Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- GTJNQHWEJNBLLS-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CCN(CC)CC.CC(C)OC(C)C GTJNQHWEJNBLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe pochodne erytromycyny o wzorze (I): (I ) w których R oznacza atom wodoru, alkil zawierajacy do 12 atomów wegla, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, lub rodnik (CH2 )m Ar lub rodnik w którym m oznacza liczbe calkowita pomiedzy 1 i 8, n i p, identyczne lub rózne, oznaczaja liczbe calkowita pomiedzy 0 i 6, A i B, identyczne lub rózne, oznaczaja wodór lub chlorowiec lub rodnik alkilowy zawierajacy do 8 atomów wegla oraz Ar oznacza rodnik arylowy lub heteroarylowy, ewentualnie podstawiony, i Z oznacza atom wodoru lub reszte kwasu karboksylowego zawierajaca do 18 atomów wegla. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I):
(I)
OZ w których R oznacza atom wodoru, alkil zawierający do 12 atomów węgla, ewentualnie podA B stawiony atomem chlorowca, lub rodnik (CH2)mAr lub rodnik -(CH2)n-(Ć=Ć)-(CH2)pAr, w którym m oznacza liczbę całkowitą pomiędzy 1 i 8, n i p, identyczne lub różne, oznaczają liczbę całkowitą pomiędzy 0 i 6, A i B, identyczne lub różne, oznaczają wodór lub chlorowiec lub rodnik alkilowy zawierający do 8 atomów węgla oraz Ar oznacza rodnik arylowy lub heteroarylowy, ewentualnie podstawiony, i Z oznacza atom wodoru lub resztę kwasu karboksylowego zawierającą do 18 atomów węgla.
W definicji podstawników, rodnik alkilowy może oznaczać rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy lub t-butylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, decylowy lub dodecylowy. Chlorowcem jest korzystnie fluor, chlor lub brom. Rodnik arylowy może być rodnikiem fenylowym lub naftylowym. Rodnik heteroarylowy może być rodnikiem tienylowym, furylowym, pirolilowym, tiazolilowym, oksazolilowym, imidazolilowym, tiadiazolilowym, pirazolilowym lub izopirazolilowym, rodnikiem pirydylowym, pirymidylowym, pirydazynylowym lub pirazynylowym, lub także rodnikiem indolilowym, benzofuranylowym, benzotiazylowym lub chinolinylowym. Rodnik arylowy lub heteroarylowy może być podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej rodniki hydroksylowe, atomy chlorowca, rodniki NO2, rodniki C^N, alkilowe, alkenylowe lub alkinylowe, O-alkilowe, O-alkenylowe lub O-alkinylowe,
S-alkilowe, S-alkenylowe lub S-alkinylowe i N-alkilowe, N-alkenylowe lub N-alkinylowe, zawierające do 12 atomów węgla ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma atomami
186 297
ΝΖ \
chlorowca, rodnik Ν\ gdzie Ra i Rb, identyczne lub różne, reprezentują atom wodoru Rt, o lub rodnik alkilowy zawierający do 12 atomów węgla, rodnik ^gdzie, R3 reprezentuje rodnik alkilowy zawierający do 12 atomów węgla, lub ewentualnie podstawiony rodnik arylowy lub heteroarylowy, rodnik karboksyloarylowy, O-arylowy lub S-arylowy albo rodnik heterocykliczny arylowy, O-arylowy lub S-arylowy o 5 lub 6 członach zawierający jeden lub więcej heteroatomów, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wspomnianymi poniżej.
Jako korzystny rodnik heterocykliczny można wspomnieć następujące rodniki:
186 297
186 297
i heterocykliczne rodniki ujawnione w europejskich zgłoszeniach patentowych 487411, 596802, 676409 i 680967.
Rodniki mogą być podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wskazanymi powyżej. Dokładniej przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I), w których Z oznacza atom wodoru, związki o wzorze (I), w których R oznacza atom wodoru, związki o wzorze (I), w których R oznacza (CH2)mAr, gdzie m i Ar zachowują to samo znaczenie jak poprzednio, a w szczególności te, w których R oznacza rodnik (CH2)mAr, gdzie m' oznacza liczbę 3, 4, 5 lub 6, tak jak np. te, w których Ar oznacza rodnik 4-chinolinylowy ewentualnie podstawiony na jednym i/lub drugim z 2 pierścieni chinolinowych, a szczególnie te, w których Ar oznacza niepodstawiony rodnik 4-chinolinylowy, lub także związki o wzorze (I), w których Ar oznacza rodnik:
//
IM ewentualnie podstawiony na jednym i/lub drugim z 2 pierścieni, a szczególnie te, w których rodnik Ar nie jest podstawiony.
186 297
Szczególnie konkretnym przedmiotem wynalazku są związki, których wytwarzanie opisano dalej w części eksperymentalnej, a w szczególności związek z przykładu 4.
Produkty o wzorze ogólnym (I) mają bardzo dobrą aktywność antybiotyczną wobec bakterii Gram+ takich jak gronkowce, paciorkowce, pneumokoki.
Związki według wynalazku można więc stosować jako leki do leczenia infekcji powodowanych przez podatne zarazki i w szczególności, infekcji gronkowców, takich jak posocznice gronkowcowe, złośliwe gronkowcowe infekcje twarzy lub skóry, ropne zapalenia skóry, septyczne lub ropiejące rany, czyraki, wąglik, ropowice, róża i trądzik, chorób gronkowcowych takich jak ostra pierwotna lub pogrypowa angina, odoskrzelowe zapalenie płuc, ropienie płucne, infekcji paciorkowców takich jak ostre anginy, zapalenie ucha, zapalenie zatok, szkarlatyna, infekcji pneumokoków takich jak zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli; brucelozy, dyfterytu, infekcji gonokoków.
Produkty według niniejszego wynalazku są także aktywne wobec infekcji powodowanych przez zarazki takie jak Haemophilus influenzae, Rickettsia, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionelia, Ureaplasma, Toxoplasma lub przez zarazki rodzaju Mycobacterium.
Tak więc przedmiotem niniejszego wynalazku są także, jako leki i w szczególności leki antybiotykowe, produkty o wzorze (I) jak zdefiniowano powyżej, jak też ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi mineralnymi lub organicznymi kwasami.
Dokładniej przedmiotem wynalazku są, jako leki i w szczególności leki antybiotykowe, produkty z przykładów.
Przedmiotem wynalazku są także farmaceutyczne kompozycje zawierające co najmniej jeden z leków zdefiniowanych powyżej jako składnik czynny.
Te kompozycje można podawać drogą policzkową, doodbytniczą, pozajelitową lub drogami lokalnymi jako miejscowy lek na skórę i błony śluzowe, lecz korzystną drogą podawania jest droga policzkowa.
Mogą być one stałe lub ciekłe i mogą być podawane w postaciach farmaceutycznych zwykle stosowanych w leczeniu ludzi, takich jak np., zwykłe lub powlekane cukrem tabletki, kapsułki, granulki, czopki, preparaty do iniekcji, maści, kremy, żele; wytwarza się je zwykłymi sposobami. Składnik lub składniki czynne można wprowadzać z zarobkami zwykle stosowanymi w takich kompozycjach farmaceutycznych, takimi jak talk, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, masło kakaowe, wodne lub niewodne nośniki, substancje tłuszczowe zwierzęce lub roślinne, pochodne parafinowe, glikole, różne środki zwilżające, dyspergujące lub emulgujące, konserwanty.
Takie kompozycje można także podawać w postaci proszku do późniejszego rozpuszczania w odpowiednim nośniku, np. apirogennej sterylnej wodzie.
Dawka podawana jest różna w zależności od leczonej choroby, leczonego pacjenta, drogi podawania i rodzaju produktu. Może być, np., zawarta pomiędzy 50 mg i 500 mg dziennie doustnie, dla dorosłego i produktu z przykładu 4.
Związki o wzorze (II) użyte jako substraty opisano i zastrzeżono w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0596802.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób, znamienny tym, że związek o wzorze (II):
O
N
O .OMe
OZ (II)
186 297 w którym Z zachowuje poprzednie znaczenie, poddaje się działaniu hydroksyloaminy lub chlorowcowodorku hydroksyloaminy, w celu wytworzenia związku o wzorze (Ia)
który, w razie potrzeby, poddaje się działaniu środka metanolizującego w pozycji 2', w celu wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze (Ib), w którym Z oznacza atom wodoru
OH następnie związek (Ia) lub (Ib) poddaje się działaniu związku o wzorze (III):
R'Hal (III) w którym R' oznacza to samo, co R, za wyjątkiem wodoru, i Hal ' ‘ ....... -wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze (Ic), który ewentu „ . .i' .zYł , *
R (CH2)n-(.^“^)’(Cri2)pAr celu rodka uwodorniającego ewentualne podwójne wiązanie rodnika R.nĆH2),k^^2)XCH2X,Ar i/bub działaniu środka uwalniającego grupę hydroksylową w pozycji 2'.
W sposobie według wynalazku jako substraty stosuje się związki o wzorze (III), których wytwarzanie ilustrują przykłady 6 i 7. Związki opisane w tych przykładach, a mianowicie ^(S-jodopropyloj-chinolina i 3-[1-(3-brnmoprnpyln)-1H-imidazol-4-ilo)-pirydyna, są związkami nowymi.
W korzystnej odmianie sposobu według wynalazku:
186 297
- operację prowadzi się w obecności nadmiaru hydroksyloaminy lub chlorowcowodorku hydroksyloaminy, w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, dioksan, dimetyloformamid, tetrahydrofuran, dimetoksyetan lub dimetylosulfotlenek,
- uwalnianie hydroksylu w pozycji 2' prowadzi się przez metanolizę,
- estryfikację w pozycji 2' prowadzi się według .standardowych procesów, Hal w związku o wzorze (III) oznacza korzystnie a ι i lu,
- reakcja pomiędzy związkiem (hjiC^jn-kC—C)-ICH2)pAr i w obecności wodorku sodu,
- ewentualną redukcję łańcucha -(CH2)n-(C=C)-(CH2)pAr prowadzi się stosując wodór w obecności katalizatora, takiego jak pallad, platyna i równie dobrze w obecności lub nieobecności kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek:
Przykład 1: 11,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,1 1-(oksykarbonylo(hydroksyimino))-erytromycyna
200 cm3 acetonitrylu i 20 g 2'-octanu 1 i-dezoksy-iO,i 1-didehydro-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy))-12-O-( 11 H-imidazol-1 -ilo)karbonylo)-6-O-metylo-3-okso-erytromycyny dodaje się do roztworu zawierającego 5,9 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 20 cm3 wody. Mieszanie prowadzi się przez 3 godziny, następnie odparowuje do suchej masy, roztwarza w metanolu i miesza ponownie przez 20 godzin w temperaturze otoczenia. Po odparowaniu do suchej masy pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, przemywa wodą, ekstrahuje octanem etylu, osusza i odparowuje do suchej masy. Otrzymuje się 17,4 g produktu, który poddaje się chromatografii na krzemionce eluując mieszaniną AcOEt-TEA-MeOH (98-0,75-0,75). Otrzymuje się 2,06 g produktu metodą chromatografii z elucją układem eter izopropylowy-TEA-MEOH (90-5-5). Otrzymuje się szukany produkt.
Widmo NMR (400 MHz w CDClj) ppm
0,88: CH3CH2; 1,2: 8 Me; 1,25: 5' Me; 1,31: 4 Me; 1,39: 2 Me; 1,33-1,49: 6 i 12 Me; 1,55 i 1,94: CH2 w pozycji 13; 1,67 i 1,89: CH2 w pozycji 7; 1,67: CH2 w pozycji 3'; 2,27: N(Me)i; 2,46: H3'; 2,68: 6 OMe; 2,72: H8; 3,04: H4; 3,14: H10; 3,18: H2'; 3,57: H5'; 3,82: H11; 3,84: H2; 4,26: H5; 4,35: H1'; 5,14: H13.
Przykład 2: (E)-11,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo(((3-fenylo-2-propenylo)oksy)-imino))-erytromycyna
Roztwór zawierający 328 mg produktu z przykładu 1 i 4 cm3 DMF ochładza się do 0°C. Dodaje się 41 mg wodorku sodu w stężeniu 60% woleju. Miesza się mieszadłem przez 15 minut w temperaturze 0°C i dodaje się 113 mg bromku cynamylu w roztworze w 2 ml DMF na siliporycie. Roztwór reakcyjny wylewa się na lód, ekstrahuje chlorkiem metylenu, przemywa wodą, osusza i odparowuje do suchej masy. Otrzymuje się 420 mg produktu, który oczyszcza się na krzemionce eluując mieszaniną eter izopropylowy-trietyloamina-metanol (9-0,4-0,4). Otrzymuje się szukany produkt.
Widmo NMR (300 MHz w CDCb) ppm
0,74: CH3CH2; 1,14: 8 i 10 Me; 1,24: 5' Me; 1,31: 4 Me; 1,41 i 1,49: 6 i 12 Me; 1,39: 2 Me; 1,50 i 1,82: CH2 w pozycji 14; 1,25 i 1,68: CH2 w pozycji 4'; 2,29: N(Me)2; 2,48: H3'; 2,80: H8; 2,83: 6 OMe; 3,03: H10; 3,19: H2'; 3,54: H5'; 3,84: H2; 4,18: H11; 4,24: H5; 4,29: H1; 4,52 i 4,61: OCH2CH3; 5,11: H13; 6,40 i 6,76: E etylenowe; 7,2 do 7,43: aromatyczne.
Przykład 3: ii,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11-{oksykarbonylo((3-fenylopropoksy)imino))-erytromycyna
Mieszaninę zawierającą 57 mg produktu z przykładu 2, 15 ml octanu etylu i 8 mg palladu na węglu umieszcza się w atmosferze wodoru i miesza się mieszadłem przez 2 godziny, następnie odsącza, przemywa octanem etylu i odparowuje do suchej masy. 56 mg otrzymuje się surowego szukanego produktu, który oczyszcza się na krzemionce eluując mieszaniną eter
186 297 izopropylowy-trietyloamina-metanol (9-0,45-0,45). W ten sposób otrzymuje się 45 mg szukanego produktu.
Widmo NMR (CDCh) ppm
0,89: CH3CH2; 1,13-1,15-1,24-1,29-1,36: CH3-CH; 1,37-1,50: 6 i 12 Me; 1,99: centralne CH2; 2,27: N(Me)2; 2,46: H3'; 2,69: 6 OMe; 2,74: CH2Ph i H8; 2,97: H10; 3,08: H4; 3,17: H2' ; 3,52: H5'; 3,82: H2; 3,90 i 3,98: CH2O-N; 4,2: H5; 4,21: H11; 4,26: H1'; 5,12: H13; 7,1 do 7,3: fenyl.
Przykład 4: 11,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11-(oksykarbonylo(3-(4-chinolinylo)propoksy)imino)-erytromycyna
Operację prowadzi się jak w przykładzie 2, rozpoczynając od produktu z przykładu 1 i produktu z wytwarzania 1, i otrzymuje się szukany produkt. Temperatura topnienia - 224°C. Widmo NMR (CDCh) ppm
0,88: CH3CH2; 1,13: 8 Me; 1,18: 10 Me; 1,23: 5' Me; 1,29: 4 Me; 1,35: 2 Me; 1,34-1,51: 6 i 12 Me; 1,25 i 1,69: CH2 w pozycji 4'; 1,59 i 1,92: CH2 w pozycji 7; 2,13: centralne CH2 łańcucha; 2,28: N(Meh; 2,45: H3'; 2,68: 6 OMe; 2,72: H8; 3,05: H10; 3,07: H4; 3,17: H2'; 3,28: CH2C=; 3,52: H5'; 3,89: H2; 4,01 i 4,08: CH2ONC=0; 4,16: H11; 4,2: H5; 4,27: H1'; 5,12: H13; 7,33-7,56-7,69-8,10-8,80: chinolina.
Przykład 5: 11,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksyk;a'hoiylo(3-(4-(3-pirydynylo)-1 H-imidazol-1 -ylo)-propoksy)imino)-erytromycyna
Operację prowadzi się jak w przykładzie 2, rozpoczynając od produktu z przykładu 1 i produktu z wytwarzania 2, i otrzymuje się szukany produkt.
Widmo NMR (CDCh) ppm
0,88: CH3CH2; 1,15: 10 Me; 1,17: 8 Me; 1,24: 5' Me; 1,29: 4 Me; 1,35: 2 Me; 1,37-1,51: 6 i 12 Me; 1,30-1,75: CH2 wpozycji 4'; 1,62-1,72: CH2 wpozycji 4'; 1,62-1,72: Ch2 w pozycji 7; 1,60-1,92: CH2 wpozycji 14; 2,17: centralne CH2; 2,29: NMe2; 2,48: H3'; 2,68: 6 OMe i H8; 3,06: H3; 3,08: H10; 3,19: H2'; 3,53: H5'; 2,83: H2; 3,98: CH2-N; 4,05: H11; 4,21: H5; 4,27: H1'; 4,15 do 4,40: NO-CH2; 5,09: H13; 7,49 i 7,68: imidazol; 7, 29-8, 1-8, 46-8, 90: pirydyna.
Przykład 6: 4-(3-jodopropylo)chinolina-związek o wzorze (III)
Etap A: 4-(3-chloropropylo)-2-(dietoksyfosfinylo)-1(2H)-chinolinokarboksylan etylu
Roztwór 7,0 g 2-(dietoksyfosfinylo)-1(2H)-chinolinokarboksylanu etylu i 70 ml THF ochładza się do -65°C. Dodaje się 17,6 ml butylolitu i 4 ml bromochloro-propanu w czasie 15 minut. Miesza się mieszadłem przez 3 godziny 30 minut, mieszaninę reakcyjną wylewa się do 50 cm3 ochłodzonej lodem wody, następnie ekstrahuje octanem etylu, przemywa wodą, osusza i odparowuje do suchej masy. Otrzymuje się surowy szukany produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii na krzemionce eluując mieszaniną cykloheksan-octan etylu (4-6), i w ten sposób otrzymuje się 6,541 g szukanego produktu.
Widmo NMR (250 MHz w CDCh) ppm
0,98-1,19-1,33: CH3; 2,01: centralne CH2; 2,55 do 2,85: =CH2; 3,59: CH2-CH2-X; 3,71 do 4,14: CH2 z POEt; 4,30: CH2 z CO2Et; 4,30: CH2 z CO2Et; 5,57: P-CH; 5,92: =CH-CH-P; 7,11-7,26-7,60: aromatyczne.
Etap B: 4-(3-chloropropylo)chinolina
6,5 g produktu z etapu A, 65 cm3 alkoholu etylowego i 65 cm3 2N sody miesza się w temperaturze 120°C przez 2 godziny. Po odparowaniu prowadzi się ekstrakcję eterem, następnie przemywa wodą, osusza i odparowuje do suchej masy. Otrzymuje się 1,87 g produktu, który poddaje się chromatografii na krzemionce eluując mieszaniną chlorek metylenu-octan etylu (8-2). Otrzymuje się 0,617 g szukanego produktu.
Widmo NMR (CDCh) ppm
2,24: centralne CH3; 3,27: CH2C=; 3,62: CH2-X; 7,28-7,59-7,72-8,06-8,13-8,83: chinolina.
Etap C: 4-(3-jodopropylo)chinolina
186 297
Mieszaninę 268 mg produktu z etapu B, 5 ml acetonu, 1,042 g jodku sodu i 30 mg jodku tetrabutyloamoniowego miesza się przez 4 godziny w temperaturze 60°C. Aceton odparowuje się, pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, przemywa 10% roztworem siarczynu sodu, osusza i odparowuje do suchej masy. Otrzymuje się 3,91 mg szukanego produktu.
Przykład 7: 3-[1-I3-bromopropylo)-lH-imidazoł-4-ilo]-pirydcna - związek o wzorze (III)
Roztwór zawierający 400 mg 3-(1H-imidazol-4-ilo)pirydcnc, 3 ml DMF i 132 mg wodorku sodu w stężeniu 60% w oleju miesza się przez godzinę w temperaturze 60°C. Dodaje się kroplami roztwór 3,22 g dibromopropanu w 2 ml DMF. Miesza się mieszadłem przez godzinę w temperaturze otoczenia, następnie wylewa na ochłodzoną lodem wodę, ekstrahuje octanem etylu, osusza i odparowuje do suchej masy. Otrzymany produkt poddaje się chromatografii na krzemionce eluując mieszaniną chlorek metylenu-metanol (9-1). Otrzymuje się 306 mg szukanego produktu.
Przykład kompozycji farmaceutycznej
Wytworzono związki zawierające:
Produkt z przykładu 4 150 mg
Zaróbka s.q.f. 1 g
Szczegóły zarobki: skrobia, talk, stearynian magnezu
Badanie farmakologiczne produktów według wynalazku
Sposób rozcieńczania w ciekłym środowisku
Przygotowuje się serię probówek, do których wprowadza się tę samą ilość sterylnej pożywki. Do każdej probówki wprowadza się rosnące ilości badanego produktu, następnie każdą probówkę posiewa się szczepem bakterii.
Po inkubacji przez 24 godziny w ogrzewanej komorze w temperaturze 37°C, ocenia się inhibicję wzrostu przez prześwietlenie, co pozwala na określenie minimalnych inhibicyjnfch stężeń (M.I.C.) wyrażonych w pg/cm3.
Otrzymano następujące wyniki dla produktu z przykładu 4 (odczyt po 24 godzinach):
Szczepy bakterii Gram+
Staphylococcus aureus 011UC4 0,04
Stap^lo^cG^ aureus 011G025I 0,15
Staphylococcus epidermidis 012G011I 0,H
Streptococcus pyogenes grupy A 02A1UC1 < 0,02
Streptococcus agalactiae grupy B 02B1HT1 <0,02
Streptococcus faecalis grupy D 02D2UC1 < 0,02
Streptococcus faecium grupy D 02D3HT1 < 0,02 rodzaj Streptococcus grupy G 02GOGR5 < 0,02
Streptococcus mitis 02mitCB1 0,04
Streptococcus agalactiae grupy B 02B1SJ1 0,00
Streptococcus pneumoniae 032UC1 < 0,02
Streptococcus pneumoniae 030SJ5 0,00
Ponadto produkt z przykładu 4 wykazał przydatną aktywność na szczepach bakterii Gram-: Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 i 351GR6.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne θ wzorze (I):w których R oznacza atom wodoru, alkil zawierający do 12 atomów węgla, ewentualnie podA BAB stawiony atomem chlorowca, lub rodnik (CI h)mAr lub ro W-W λ Ar, w którym m oznacza liczbę całkowitą pomiędzy 1 i 8, n i p, ;^u.^Z^^tc2n^z(-lub.(rÓ^in^ii2ćz^^.zają liczbę całkowitą pomiędzy 0 i 6, A i B, identyczne lub różne, oznaczają wodór lub chlorowiec lub rodnik alkilowy zawierający do 8 atomów węgla oraz Ar oznacza rodnik arylowy lub heteroarylowy, ewentualnie podstawiony, i Z oznacza atom wodoru lub resztę kwasu karboksylowego zawierającą do 18 atomów węgła.
- 2. Związki o wzorze (I) według zastrz. 1, w których Z oznacza atom wodoru.
- 3. Związki o wzorze ()) według zastrz. 1 aHo 2, w których R oznacza atom wodoru.
- 4. Związki o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 2, w których R oznacza (CH2)mAr, m i Ar zachowują to samo znaczenie jak w zastrz. 1.
- 5. Związki o wzorze ()) według zastrz. 4, w których R oznacza rodnik (CIHjmAr, w którym m' oznacza liczbę 3, 4, 5 lub 6.
- 6. Związki o wzorze (I) według zastrz. 5, w których Ar oznacza rodnik 4-chinołincłowy ewentualnie podstawiony na jednym i/łub drugim z pierścieni 2-chinolinowych.
- 7. Związki o wzorze (I) według zastrz. 6, w których Ar oznacza niepodstawiony rodnik4-chinohnylowy.
- 8. Związki o wzorze (I) według zastrz. 5, w których Ar oznacza rodnik:ewentualnie podstawiony na jednym i/lub drugim z 2 pierścieni.
- 9. Związki o wzorze (I) według zastrz. 8, w których rodnik Ar nie jest podstawiony.
- 10. Związki o wzorze (I) według zastrz. 1 o następującej nazwie:186 297-1i,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo(3-(4-chinolinylo)propoksy)imino)erytromycyna.
- 11. Jako leki, związki o wzorze (I) jak zdefiniowano w zastrz. od 1 do 10.
- 12. Kompozycje farmaceutyczne zawierające co najmniej jeden lek według zastrz. 11 jako składnik czynny.
- 13. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I), jak zdefiniowano w zastrz. od 1 do 10, znamienny tym, że związek o wzorze (II):(II) w którym Z zachowuje poprzednie znaczenie, poddaje się działaniu hydroksyloaminy lub chlorowcowodorku hydroksyloaminy, w celu wytworzenia związku o wzorze (Ia):ΌΜεO lUlHUHlIII (Ia) oz który, w razie potrzeby, poddaje się działaniu środka metanolizującego w pozycji 2', w celu wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze (Ib), w którym Z oznacza atom wodoruO kOMe.............IIIIIIIIOOOH (IB)186 297 następnie związek (IA) lub (Ib) poddaje się działaniu związku o wzorze (III):R'Hal (III) w którym R' oznacza to samo, co R, za wyjątkiem wodoru, i Hal oznacza atom chlorowca, w celu wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze (Ic), który ewentualnie poddaie ^ie^I I działaniu środka uwodorniającego ewentualne podwójne wiązanie rodniki (ęH2)n-(C-C)- )-(CH2)pAr i/lub działaniu środka uwalniającego grupę hydroksylową w pozycji 2'.Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne erytromycyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako antybiotyków.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609285A FR2751656B1 (fr) | 1996-07-24 | 1996-07-24 | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| PCT/FR1997/001372 WO1998003530A1 (fr) | 1996-07-24 | 1997-07-23 | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331153A1 PL331153A1 (en) | 1999-06-21 |
| PL186297B1 true PL186297B1 (pl) | 2003-12-31 |
Family
ID=9494403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97331153A PL186297B1 (pl) | 1996-07-24 | 1997-07-23 | Nowe pochodne erytromycyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako leków |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6162793A (pl) |
| EP (1) | EP0931088B1 (pl) |
| JP (1) | JP4267700B2 (pl) |
| KR (1) | KR100458240B1 (pl) |
| CN (1) | CN1178951C (pl) |
| AP (1) | AP1078A (pl) |
| AT (1) | ATE225798T1 (pl) |
| AU (1) | AU710478B2 (pl) |
| BG (1) | BG62812B1 (pl) |
| BR (1) | BRPI9710537B8 (pl) |
| CA (1) | CA2261098C (pl) |
| CZ (1) | CZ292561B6 (pl) |
| DE (1) | DE69716284T2 (pl) |
| DK (1) | DK0931088T3 (pl) |
| EA (1) | EA002168B1 (pl) |
| ES (1) | ES2181016T3 (pl) |
| FR (1) | FR2751656B1 (pl) |
| HU (1) | HUP9903424A3 (pl) |
| IL (2) | IL128182A0 (pl) |
| NO (1) | NO313332B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ333559A (pl) |
| PL (1) | PL186297B1 (pl) |
| PT (1) | PT931088E (pl) |
| SK (1) | SK283713B6 (pl) |
| TR (1) | TR199900095T2 (pl) |
| UA (1) | UA48244C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998003530A1 (pl) |
| YU (1) | YU3099A (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2781484B1 (fr) | 1998-07-21 | 2001-08-10 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE69933897T2 (de) * | 1998-12-10 | 2007-03-15 | Pfizer Products Inc., Groton | Carbamat- und Carbazatketolid-Antibiotika |
| WO2000044761A2 (en) | 1999-01-27 | 2000-08-03 | Pfizer Products Inc. | Ketolide antibiotics |
| MXPA01010524A (es) * | 1999-04-16 | 2002-03-14 | Kosan Biosciences Inc | Agentes macrolidos anti-infecciosos. |
| CZ20013733A3 (cs) | 1999-05-24 | 2002-11-13 | Pfizer Products Inc. | Deriváty 13-methylerythromycinu |
| CL2004000409A1 (es) * | 2003-03-03 | 2005-01-07 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu |
| GB0402578D0 (en) * | 2004-02-05 | 2004-03-10 | Cambridge Theranostics Ltd | Methods of treatment of atherosclerosis |
| CN101120011A (zh) * | 2004-12-21 | 2008-02-06 | 辉瑞产品公司 | 大环内酯 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR487411A (fr) * | 1916-03-06 | 1918-07-03 | Henri Dreyfus | Procédé pour la fabrication de l'aldéhyde acétique en partant de l'acétylène |
| FR596802A (fr) * | 1924-07-28 | 1925-11-02 | Ste Chim Usines Rhone | Procédé pour rendre la cellulose facilement éthérifiable |
| FR676409A (fr) * | 1929-06-08 | 1930-02-22 | Moule multiple | |
| IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2742757B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1996
- 1996-07-24 FR FR9609285A patent/FR2751656B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-23 KR KR10-1999-7000575A patent/KR100458240B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 DE DE69716284T patent/DE69716284T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 HU HU9903424A patent/HUP9903424A3/hu unknown
- 1997-07-23 PL PL97331153A patent/PL186297B1/pl unknown
- 1997-07-23 EA EA199900156A patent/EA002168B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 CZ CZ1999203A patent/CZ292561B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 AP APAP/P/1999/001454A patent/AP1078A/en active
- 1997-07-23 YU YU3099A patent/YU3099A/sh unknown
- 1997-07-23 PT PT97935607T patent/PT931088E/pt unknown
- 1997-07-23 EP EP97935607A patent/EP0931088B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 TR TR1999/00095T patent/TR199900095T2/xx unknown
- 1997-07-23 BR BRPI9710537A patent/BRPI9710537B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 DK DK97935607T patent/DK0931088T3/da active
- 1997-07-23 AT AT97935607T patent/ATE225798T1/de active
- 1997-07-23 CA CA002261098A patent/CA2261098C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 JP JP50666298A patent/JP4267700B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 WO PCT/FR1997/001372 patent/WO1998003530A1/fr active IP Right Grant
- 1997-07-23 ES ES97935607T patent/ES2181016T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 SK SK72-99A patent/SK283713B6/sk unknown
- 1997-07-23 IL IL12818297A patent/IL128182A0/xx active IP Right Grant
- 1997-07-23 NZ NZ333559A patent/NZ333559A/en unknown
- 1997-07-23 US US09/230,126 patent/US6162793A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 UA UA99020995A patent/UA48244C2/uk unknown
- 1997-07-23 CN CNB971967121A patent/CN1178951C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 AU AU38535/97A patent/AU710478B2/en not_active Expired
-
1999
- 1999-01-04 BG BG103050A patent/BG62812B1/bg unknown
- 1999-01-21 IL IL128182A patent/IL128182A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-01-22 NO NO19990302A patent/NO313332B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100317148B1 (ko) | 신규한에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도 | |
| JP4102440B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用 | |
| KR100587445B1 (ko) | 에리트로마이신의 신규한 유도체, 그의 제조 방법 및약제로서의 그의 용도 | |
| PL186297B1 (pl) | Nowe pochodne erytromycyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako leków | |
| JP4573925B2 (ja) | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 | |
| JP5188520B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、製造方法及び医薬としての利用 | |
| JP4363666B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの医薬としての利用 | |
| JP4583601B2 (ja) | 新規の６−デオキシエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 | |
| MXPA99000571A (en) | New derivatives of erythromycin, its procedure for preparation and its application as a medicine | |
| CZ417699A3 (cs) | Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv |