DE69716284T2

DE69716284T2 - Erythromycin-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE69716284T2
Application number: DE69716284T
Authority: DE
Inventors: Constantin Agouridas; Jean-Francois Chantot; Alexis Denis; Jean-Marie Pejac
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1996-07-24
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 2003-09-11
Anticipated expiration: 2017-07-24
Also published as: YU3099A; NO990302D0; US6162793A; AU3853597A; CA2261098C; SK283713B6; PT931088E; AP1078A; WO1998003530A1; CN1226252A; HUP9903424A1; CZ292561B6; CN1178951C; EA199900156A1; KR20000068014A; EP0931088B1; FR2751656B1; BR9710537B1; ES2181016T3; HUP9903424A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von Erythromycin, ihr Herstellungsverfahren und ihre Anwendung als Antibiotika.
Die Erfindung hat die Verbindungen der Formel (I)
zum Gegenstand, in der
R ein Wasserstoffatom, einen Rest Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder durch einen Rest (CH&sub2;)mAr oder durch einen Rest
worin m eine ganze Zahl zwischen 1 und 8 bedeutet, n und p, gleich oder verschieden, eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 darstellen, A und B, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder einen Rest Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten und Ar ein Rest Aryl oder Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert, und Z ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Carbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen darstellt.
In der Definition der Substituenten kann der Rest Alkyl ein Rest. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.- Butyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Decyl oder Dodecyl sein. Das Halogen ist vorzugsweise ein Atom von Fluor, Chlor oder Brom. Der Rest Aryl kann ein Rest Phenyl oder Naphthyl sein. Der Rest Heteroaryl kann ein Rest Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl oder Isopyrazolyl, ein Rest Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl oder auch ein Rest Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiazyl oder Chinolinyl sein. Der Rest Aryl oder Heteroaryl kann substituiert sein durch einen oder mehrere Substituenten, gewählt aus der Gruppe, die aus den Resten Hydroxyl, den Halogenatomen, den Resten NO&sub2;, den Resten C N, den Resten Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, O-Alkyl, O-Alkenyl oder O-Alkinyl, S-Alkyl, S-Alkenyl oder S-Alkinyl und N-Alkyl, N-Alkenyl oder N-Alkinyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen besteht, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, den Rest
, worin Ra und Rb, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellen, den Rest
, worin R&sub3; einen Rest Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest Aryl oder Heteroaryl mit 5 oder 6 Ringgliedern, der ein oder mehrere Heteroatome umfaßt, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere der oben genannten Substituenten.
Als bevorzugten heterocyclischen Rest kann man die folgenden Reste nennen:
sowie die heterocyclischen Reste, die in den europäischen Patentanmeldungen 487411, 596802, 676409 und 680967 vorgesehen sind. Die Reste können durch einen oder mehrere der oben angegebenen Substituenten substituiert sein.
Die Erfindung hat ganz besonders die Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, in der Z ein Wasserstoffatom ist, die Verbindungen der Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom ist, die Verbindungen der Formel (I), in der R (CH&sub2;)mAr darstellt und m und Ar die vorstehende Bedeutung beibehalten, und insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel (I), in der R (CH&sub2;)mAr darstellt, worin m' die Zahl 3, 4, 5 oder 6 bedeutet, wie beispielweise diejenigen, worin Ar einen Rest 4-Chinolinyl darstellt, gegebenenfalls substituiert an dem einen und/oder anderen der beiden Ringe des Chinolins, und ganz speziell diejenigen, worin Ar einen nicht substituierten Rest 4-Chinolinyl bedeutet, oder auch die Verbindungen der Formel (I), in der Ar einen Rest
darstellt, gegebenenfalls substituiert an dem einen und/oder anderen der beiden Ringe, und ganz speziell diejenigen, worin der Rest Ar nicht substituiert ist.
Die Erfindung hat ganz besonders die Verbindungen zum Gegenstand, deren Herstellung nachstehend im experimentellen Teil angegeben ist, und ganz besonders die Verbindung von Beispiel 4.
Die Produkte der Formel (I) besitzen eine sehr gute antibiotische Wirkung auf gram-positive Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken und Pneumokokken.
Die Verbindungen der Erfindung können daher als Arzneimittel bei der Behandlung von Infektionen mit sensiblen Keimen verwendet werden, und insbesondere bei denen von Staphylokokken, wie Sepsis mit Staphylokokken, maligne Staphylokokken-Infektion des Gesichts oder der Haut, Pyodermitis, septische oder eiternde Wunden, Furunkel, Karbunkel, Phlegmone, Wundrose und Akne, Staphylokokken- Infektionen wie primitive oder post-grippale Anginen, Broncho- Pneumonien, pulmonare Vereiterungen, Streptokokken-Infektionen wie akute Anginen, Otitis, Sinusitis, Scharlach, Pneumokokken- Infektionen wie Pneumonien, Bronchitis; Brucellose, Diphterie, Gonokokken-Infektionen.
Die Produkte der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls wirksam gegen Infektionen, die mit Keimen einhergehen wie Haemophilus influenza, Rickettsien, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, oder mit Keimen vom Stamm Mycobacterium.
Die vorliegende Erfindung hat somit ebenfalls als Arzneimittel und insbesondere als antibiotische Arzneimittel die wie oben definierten Produkte der Formel (I) sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Mineralsäuren oder organischen Säuren zum Gegenstand.
Die Erfindung hat ganz besonders als Arzneimittel und insbesondere als antibiotische Arzneimittel die Produkte der Beispiele zum Gegenstand.
Die Erfindung hat ebenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, die als Wirkstoff mindestens eines der wie oben definierten Arzneimittel umfassen.
Diese Zusammensetzungen können auf buccalem, rektalem, parenteralem oder auf lokalem Wege in topischer Anwendung auf der Haut oder den Schleimhäuten verabreicht werden, aber der bevorzugte Weg der Verabreichung ist der buccale Weg.
Sie können fest oder flüssig sein und in allen in der Humanmedizin verwendeten, geläufigen pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise einfachen oder dragierten Tabletten, Kapseln, Granulaten, Suppositorien, Injektionspräparaten, Salben, Cremes, Gelen, und sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können dabei in die bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendeten Füll- oder Trägerstoffe eingebracht werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Trägerstoffe, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netzmittel, Dispergierungsmittel oder Emulgatoren sowie Konservierungsstoffe.
Diese Zusammensetzungen können ebenfalls in Form eines Pulvers vorliegen, das dazu vorgesehen ist, kurz vor der Anwendung in einem geeigneten Träger, beispielsweise in sterilem pyrogenfreien Wasser, aufgelöst zu werden.
Die verabreichte Dosis richtet sich nach der zu behandelnden Erkrankung, dem in Frage kommenden Patienten, dem Weg der Verabreichung und dem betreffenden Produkt. Sie kann beispielsweise für das Produkt von Beispiel 4 zwischen 50 mg und 500 mg pro Tag auf oralem Weg beim Erwachsenen betragen.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel (II) sind in der europäischen Patentanmeldung 0596802 beschrieben und beansprucht.
Die Erfindung hat ebenfalls ein Verfahren zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II)
in der Z seine vorstehende Bedeutung beibehält, der Einwirkung von Hydroxylamin oder eines Hydroxylammmonium-Halogenids unterzieht, um die Verbindung der Formel (IA)
zu erhalten, die man dann, wenn erwünscht, der Einwirkung eines Mittels zur Methanolyse in 2' unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (1B) zu erhalten, in der Z ein Wasserstoffatom ist:
und man anschließend die Verbindung (IA) oder (IB) der Einwirkung einer Verbindung der Formel (III)
R'Hal (III)
unterzieht, in der R' die gleiche Bedeutung wie R besitzt, mit der Ausnahme von Wasserstoff, und Hal ein Halogenatom darstellt, um die entsprechende Verbindung der Formel (IC) zu erhalten, die man gegebenenfalls der Einwirkung eines Mittels zur Hydrierung der eventuellen Doppelbindung des Restes
und/oder der Einwirkung eines Mittels zur Freisetzung der Hydroxyl-Funktion in 2' unterzieht. Die Erfindung hat ebenfalls die Verbindungen der Formel (III) zum Gegenstand, deren Herstellung nachstehend im experimentellen Teil angegeben ist.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung:
- arbeitet man in Anwesenheit eines Überschusses von Hydroxylamin oder eines Hydroxylammmonium-Halogenids in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Dimethylsulfoxid;
- wird die Freisetzung des Hydroxyls in 2' durch Methanolyse realisiert,
- wird die Veresterung in 2' nach klassischen Verfahren realisiert, wobei Hal in der Verbindung der Formel (III) vorzugsweise ein Atom von Brom, Chlor oder Iod ist,
- findet die Reaktion zwischen der Verbindung (IA) und der Verbindung (III) in Anwesenheit von Natriumhydrid statt,
- wird die eventuelle Reduktion der Kette
mit Hilfe von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie Palladium, Platin und unabhängig davon, ob eine Säure Nie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure anwesend ist, durchgeführt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

BEISPIEL 1: 11,12-Dideoxy-3-de-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O- methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)-oxy]-6-O-methyl-3-oxo-12,11- [oxycarbonyl-(hydroxyimino)]-erythromycin

Man gibt 200 cm³ Acetonitril und 20 g 2'-Acetat von 11-Deoxy-20, 11-didehydro-3-de-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L- ribohexopyranosyl)-oxy]-12-O-[(11H-imidazol-1-yl)-carbonyl]-6-O- methyl-3-oxo-erythrornycin zu einer Lösung von 5,9 g Hydroxylamin- Hydrochlorid und 20 cm³ Wasser. Anschließend rührt man 3 Stunden lang, dampft bis zur Trockne ein, nimmt in Methanol auf und rührt von neuem 20 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Dann dampft man wiederum bis zur Trockne ein, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und dampft bis zur Trockne ein. Man erhält 17,4 g Produkt, das man über Kieselerde chromatographiert, indem man mit einer Mischung von AcOEt/TEA/MeOH (98/0,75/0,75) eluiert. Danach erhält man durch Chromatographie 2,06 g Produkt, indem man mit dem System Isopropylether/TEA/MeOH (90/5/5) eluiert. Man erhält auf diese Weise das gesuchte Produkt.
NMR-Spektrum (400 MHz in CDCl&sub3;) ppm
0,88 CH&sub3;CH&sub2;; 1,2 : 8 Me; 1,25 : 5' Me; 1,31 : 4 Me; 1,39 : 2 Me; 1,33-1,49 : 6 und 12 Me; 1,55 und 1,94 : CH&sub2; in 13; 1,67 und 1,89 : CH&sub2; in 7; 1,67 : CH&sub2; in 3'; 2,27 : N(Me)2; 2,46 : H3' ; 2,68 : 6 OMe; 2,72: H8; 3,04 : H&sub4;; 3,14 : H10; 3,18 : H2' ; 3,57 : H5'; 3,82 : H11; 3,84 : H2; 4,26 : H5; 4,35 : H1'; 5,14 : H13.

BEISPIEL 2: (E) 11,12-Dideoxy-3-de-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O- methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)-oxy]-6-O-methyl-3-oxo-12, 11- {oxycarbonyl-[(3-phenyl-2-propenyl)-oxy]-imino}-erythromycin

Man kühlt eine Lösung von 328 mg des Produktes von Beispiel 1 und 4 cm³ DMF auf 0ºC: Anschließend setzt man 41 mg Natriumhydrid (60% in Öl) hinzu. Danach rührt man 15 Minuten lang bei 0ºC und setzt 113 mg Cinnamylbromid in Lösung von 2 ml DMF auf Silliporit hinzu. Man gießt auf Eis, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft bis zur Trockne ein. Man erhält 420 mg Produkt, das man über Kieselerde chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Isopropylether/Triethylamin/Methanol (9/0,4/0,4) eluiert. Man erhält auf diese Weise das gesuchte Produkt.
NMR-Spektrum (300 MHz in CDCl&sub3;) ppm
0,74 : CH&sub3;CH&sub2;; 1,14 : 8 und 10 Me; 1,24 : 5' Me; 1,31 : 4 Me; 1,41 und 1,49 : 6 und 12 Me; 1,39 : 2 Me; 1,50 und 1,62 CH&sub2; in 14; 1,25 und 1,68 : CH&sub2; in 4'; 2,29 : N(Me)2; 2,48 : H3'; 2,80 : E8; 2,83 : 6 OMe; 3,03 : H10; 3,19 : H2'; 3,54 : H 5'; 3,84 : E2; 4,18 : H11; 4,24 ; H5; 4,29 : H1'; 4,52 und 4,61 : OCH&sub2;CH&sub3;; 5,11 H13; 6,40 und 6,76 : ethylenisch E; 7,2 bis 7,43 : Aromaten.

BEISPIEL 3: 11,12-Dideoxy-3-de-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-Omethyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)-oxy]-6-O-methyl-3-oxo-12,11- {oxycarbonyl-[(3-phenyl-propoxy)-imino]}-erythromycin

Man bringt eine Mischung von 57 mg des Produktes von Beispiel 2, 15 ml Ethylacetat und 8 mg Palladium-Kohle unter Atmosphäre von Wasserstoff und rührt sie 2 Stunden lang. Anschließend filtriert man, spült mit Ethylacetat und dampft bis zur Trockne ein. Man erhält 56 mg des gesuchten, rohen Produktes, das man über Kieselerde reinigt, indem man mit einer Mischung von Isopropylether/- Triethylamin/Methanol (9/0,45/0,45) eluiert. Man erhält auf diese Weise 45 mg des gesuchten Produktes.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) ppm
0,89: CH&sub3;CH&sub2;; 1,13-1,15-1,24-1,29-1,36 : CH&sub3;-CH; 1,37-7,50 : 6 und 12 Me; 1,99 : CH&sub2; zentral; 2,27 : N(Me)&sub2;; 2,46 : H&sub3;'; 2,69 : 6 OMe; 2,74 : CH&sub2;Ph und H8; 2,97 : H10; 3,08 : H4; 3,17 : H2'; 3,52 : H5'; 3,82 : H2; 3,90 und 3,98 : CH&sub2;O-N; 4,2 : H5; 4,21 : HT1; 4,26 : H1'; 5,12 : H13; 7,1 bis 7,3 : Phenyl.

BEISPIEL 4: 11,12-Dideoxy-3-de-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O- methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)-oxy]-6-O-methyl-3-oxo-12,11- oxycarbonyl-[3-(4-chinolinyl)-propoxy]-imino}-erythromycin

Man verfährt wie in Beispiel 2, jedoch ausgehend von dem Produkt von Beispiel 1 und dem Produkt der Herstellung I, und erhält das gesuchte Produkt, Schmelzpunkt = 224ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) ppm
0,88: CH&sub3;CH&sub2;; 1,13 : 8 Me; 1,18 : 10 Me; 1,23 : 5' Me; 1,29 : 4 Me; 1,35 : 2 Me; 1,34-1,51 : 6 und 12 Me; 1,25 und 1,69 : CH&sub2; in 4; 1,59 und 1,92 : CH&sub2; in 7; 2,13 CH&sub2; zentral von der Kette 2,28 : N(Me)&sub2;; 2,45: H3'; 2,68 : 6 OMe; 2,72 : H8; 3,05 : H10; 3,07 : H4; 3,17 : H2'; 3,28 : CH&sub2;C= ; 3,52 : H5'; 3,89 : H&sub2;; 4,01 und 4,08 : CH&sub2;ONC = O; 4,16 : H11; 4,2 H5; 4,27 : H1' 5,12 : H13; 7,33-7,56-7,69-8,10-8,80 : Chinolin.

BEISPIEL 5: 11,12-Dideoxy-3-de-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O- methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)-oxy]-6-O-methyl-3-oxo-12,11- oxycarbonyl-[3-(4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl)-propoxy]- imino}-erythromycin

Man verfährt wie in Beispiel 2, jedoch ausgehend von dem Produkt von Beispiel 1 und dem Produkt der Herstellung 2, und erhält das gesuchte Produkt.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) ppm
0,88 : CH&sub3;CH&sub2;; 1,15 : 10 Me; 1,17 : 8 Me; 1,24 : 5' Me; 1,29 4 Me; 1,35 : 2 Me; 1,37-1,51 : 6 und 12 Me; 1,30-1,75 : CH&sub2; in 4'; 1,62-1,72 : CH&sub2; in 4'; 1,62-1,72 : CH&sub2; in 7; 1,60-1,92 : CH&sub2; in 14; 2,17 : CH&sub2; zentral; 2,29: NMe&sub2;; 2,48 : H3'; 2,68 : 6 OMe und H8; 3,06 : H&sub3;; 3,08 : H10; 3,19: H2'; 3,53 : H5' ; 2,83: H&sub2;; 3,98 : CH&sub2;-N; 4,05 : H11; 4,21 : H5; 4,27 : H1'; 4,15 bis 4,40 : NO-CH&sub2;; 5,09 : H13; 7,49 und 7,68: Imidazol; 7,29-8,1-8,46-8,90: Pyridin.

Herstellung 1: 4-(3-Iodpropyl)-chinolin

Stufe A: 4-(3-Chlorpropyl)-2-(diethoxyphosphonyl)-1(2H)-chinolincarbonsäure-ethylester

Man kühlt eine Lösung von 7,0 g 2-(Diethoxyphosphonyl)-1(2H)- chinolincarbonsäure-ethylester und 70 ml THF auf eine Temperatur von -65ºC. Anschließend setzt man innerhalb von 15 Minuten 17,6 ml Butyllithium und 4 ml Bromchlorpropan hinzu. Danach rührt man 3 Stunden und 30 Minuten lang, gießt in 50 cm³ Eiswasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft bis zur Trockne ein. Man erhält das gesuchte, rohe Produkt, das man durch Chromatographie über Kieselerde reinigt, indem man mit einer Mischung Cyclohexan/Ethylacetat (4/6) eluiert. Man erhält auf diese Weise 6,541 g des gesuchten Produktes.
NMR-Spektrum (250 MHz in CDCl&sub3;) ppm 0,98-1,19-1,33 : die CH&sub3;; 2,01 : CH&sub2; zentral; 2,55 bis 2,85 : =CH&sub2;; 3,59 : CH&sub2;-CH&sub2;-X; 3,71 bis 4,14 : CH&sub2; von POEt; 4,30 : CH&sub2; von CO&sub2;Et; 4,30 : CH&sub2; von CO&sub2;Et; 5,57 : P-CH; 5,92 : =CH-CH-P; 7,11-7,26-7,60. Aromaten.

Stufe B. 4-(3-Chlorpropyl)-chinolin

Man rührt 6,5 g des Produktes von Stufe A, 65 cm³ Ethylalkohol und 65 cm³ 2 N Natriumhydroxid 2 Stunden lang bei 120ºC. Danach dampft man ein, extrahiert mit Ether, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft wiederum bis zur Trockne ein. Man erhält 1,87 g Produkt, das man über Kieselerde chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Methylenchlorid/Ethylacetat (8/2) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,617 g des gesuchten Produktes.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) ppm
2,24 : CH&sub3; zentral; 3,27 : CH&sub2;C= ; 3,62 : CH&sub2;-X; 7,28-7,59-7,72- 8,06-8,13-8,83 : Chinolin.

Stufe C: 4-(3-Iodpropyl)-chinolin

Man rührt eine Mischung von 268 mg des Produktes von Stufe B, 5 ml Aceton, 1,042 g Natriumiodid und 30 mg Tetrabutyl-ammoniumiodid 4 Stunden lang bei 60ºC. Dann verdampft man das Aceton, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit einer Lösung von Natriumsulfit (10%), trocknet und dampft bis zur Trockne ein. Man erhält auf diese Weise 3,91 mg des gesuchten Produktes.

Herstellung 2: 3-[1-(3-Brompropyl)-1H-imidazol-4-yl]-pyridin

Man rührt eine Lösung von 400 mg 3-(1H-Imidazol-4-yl)-pyridin, 3 ml DMF und 132 mg Natriumhydrid (60% in Öl) 1 Stunde lang bei 60ºC. Anschließend setzt man tropfenweise eine Lösung von 3,22 g Dibrompropan in 2 ml DMF hinzu und rührt 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur. Danach gießt man auf Eiswasser, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und dampft bis zur Trockne ein. Anschließend chromatographiert man das erhaltene Produkt über Kieselerde, indem man mit einer Mischung von Methylenchlorid/Methanol (9/l) eluiert. Man erhält auf diese Weise 306 mg des gesuchten Produktes.

BEISPIEL EINER PHARMAZEUTISCHEN ZUSAMMENSETZUNG

Es wurden Zusammensetzungen hergestellt, die umfassen:
Produkt von Beispiel 4 ... 150 mg
Füllstoff ... zu 1 g
Detail des Füllstoffs: Stärke, Talk, Magnesiumstearat

PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER PRODUKTE DER ERFINDUNG

Methode der Verdünnungen im flüssigen Medium Es wurde eine Reihe von Röhrchen präpariert, in die man eine gleiche Menge von sterilem Nährmedium aufteilte. Dann verteilt man in jedes der Röhrchen ansteigende Mengen von dem zu testenden Produkt, und anschließend wird jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm inseminiert.
Nach der Inkubation 24 Stunden lang bei 37ºC im Trockenschrank wird die Inhibierung des Wachstums durch Transillumination bewertet, wodurch die Bestimmung der minimalen Inhibitor-Konzentrationen (C.M.I.), ausgedrückt in ug/cm³', ermöglicht wird. Die folgenden Ergebnisse wurden mit dem Produkt von Beispiel 4 erhalten (Ablesung nach 24 Stunden):
Grampositive Bakterienstämme
Staphylococcus aureus 011UC4 0,04
Staphylococcus aureus 011G025I 0,15
Staphylococcus epidermis 012G011I 0,15
Streptococcus pyogenes ≤0,02
Gruppe A 02A1UC1 Streptococcus agalactiae ≤0,02
Gruppe B 02B1HT1 Streptococcus faecalis ≤0,02
Gruppe D 02D2UC1 Streptococcus faecium ≤0,02
Gruppe D 02D3HT1 Streptococcus sp ≤0,02
Gruppe G 02G0GR5 Streptococcus mitis 02mitCB1 0,04
Gruppe A 02BIHT1 Streptococcus agalactiae 0,08
Gruppe B 02B1SJ1 Streptococcus pneumoniae 032UC1 ≤0,02
Streptococcus pneumoniae 030SJ5 0,04
Außerdem zeigte das Produkt von Beispiel 4 eine interessante Wirkung auf die folgenden gramnegativen Bakterienstämme:
Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 und 351GR6.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I)

in der

R ein Wasserstoffatom, einen Rest Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder durch einen Rest (CH&sub2;)mAr oder durch einen Rest

worin m eine ganze Zahl zwischen 1 und 8 bedeutet, n und p, gleich oder verschieden, eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 darstellen, A und B, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder einen Rest Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten und Ar ein Rest Aryl oder Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert, und Z ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Carbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen darstellt.

2. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, worin Z ein Wasserstoffatom darstellt.

3. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, worin R ein Wasserstoffatom darstellt.

4. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1, 2 oder 3 definiert, worin R (CH&sub2;)mAr darstellt, wobei m und Ar die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 beibehalten.

5. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 4 definiert, worin R einen Rest (CH&sub2;)mAr darstellt, wobei m' die Zahl 3, 4, 5 oder 6 bedeutet.

6. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 5 definiert, worin Ar einen Rest 4-Chinolinyl darstellt, gegebenenfalls substituiert an dem einen und/oder anderen der beiden Chinolin-Ringe.

7. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 6 definiert, worin Ar einen nicht substituierten Rest 4-Chinolinyl darstellt.

8. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 5 definiert, worin Ar einen Rest

darstellt, gegebenenfalls substituiert an dem einen und/oder anderen der beiden Ringe.

9. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 8 definiert, worin der Rest Ar nicht substituiert ist.

10. Verbindungen der Formel,(I) wie in Anspruch 1 definiert, mit den folgenden Namen:

- 11,12-Dideoxy-3-de-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L- ribohexopyranosyl)-oxyl-6-O-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl-[3- (4-chinolinyl)-propoxy]-imino}-erythromycin.

11. Als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 definiert.

12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens ein Arzneimittel nach Anspruch 11.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)

in der Z seine vorstehende Bedeutung beibehält, der Einwirkung von Hydroxylamin oder eines Hydroxylammonium-Halogenids unterzieht, um die Verbindung der Formel (IA)

zu erhalten, die man dann, wenn erwünscht, der Einwirkung eines Mittels zur Methanolyse des Hydroxyls in 2' unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (Ia) zu erhalten, in der Z ein Wasserstoffatom ist:

und man anschließend die Verbindung (IA) oder (Ia) der Einwirkung einer Verbindung der Formel (III)

R'Hal (III)

unterzieht, in der R' die gleiche Bedeutung wie R besitzt, mit der Ausnahme von Wasserstoff, und Hal ein Halogenatom darstellt, um die entsprechende Verbindung der Formel (IC) zu erhalten, die man gegebenenfalls der Einwirkung eines Mittels zur Hydrierung der eventuellen Doppelbindung des Restes

und/oder der Einwirkung eines Mittels zur Freisetzung der Hydroxyl-Funktion in 2' unterzieht.

14. Als neue chemische Produkte die Verbindungen der Formel (III) mit den folgenden Namen:

- 4-(3-Iodpropyl)-chinolin,

- 3-[1-(3-Brompropyl)-1H-imidazol-4-yl]-pyridin.