BG62812B1

BG62812B1 - Нови производни на еритромицин, метод за тяхното получаване иизползването им като лекарствено средство

Info

Publication number: BG62812B1
Application number: BG103050A
Authority: BG
Inventors: Constantin Agouridas; Jean-Francois Chantot; Alexis Denis; Jean-Marie Pejac
Original assignee: Hoechst Marion Roussel
Priority date: 1996-07-24
Filing date: 1999-01-04
Publication date: 2000-08-31
Also published as: CA2261098A1; DE69716284D1; DE69716284T2; BR9710537A; AP1078A; PT931088E; KR20000068014A; FR2751656A1; FR2751656B1; AU3853597A; CZ20399A3; ATE225798T1; HUP9903424A1; CZ292561B6; HUP9903424A3; KR100458240B1; WO1998003530A1; PL331153A1; UA48244C2; BG103050A

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до нови производни на еритромицин, до метод за тяхното получаване и до използването им като лекарствено средство.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до съединения с формула '4

О

(I) в която R означава водороден атом_; алкилов радикал_;съдържащ до въглеродни атома, в даден случай заместен с халогенен атом или радикал (CH₂)_mAr или радикал

-(CH^n-iC^-iCH^pAr

А В в които tn означава цяло число между I и 8_; η и р са еднакви или различни и означават цяло число между 0 и 6,

А и В са еднакви или различни и означават водороден атом или халогенен атом или алкилов радикал.съдържащ до 8 въглеродни атомал!

Аг означава арилов радикал или хетероарилов радикал, в даден случай заместели

Ζ означава водороден атом или остатък на карбоксилна киселина,съдържащ до 18 въглеродни атома.

В дефиницията на заместителите алкиловият радикал може да бъде радикал метил, етил, пропил, изопропил. нормбутил. изобутил или трет-бутил. пиклобутил, циклопентил. циклохексил, децил или додецил. Халогенът за предпочитане е флуорен, хлорен или бро.мен атом. Ариловият радикал може да бъде фенилов или нафтилов радикал. Хетероариловият радикал може да бъде радикал тиенил, фурил. пиролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тиадиазолил. пиразолил или изопиразолил, пиридил. пиримидил, пиридазинил или пиразинил или още индолил, бензофуранил, бензотиазил или хинолинил. Ариловият или хетероариловият радикал могат да бъдат заместени с един или повече за.местители^избрани от радикалите хидрокси, халогенни атоми, \О₂, C=N. алкил, алкенил или алкинил, О-алкил. О-алкенил или О-алкинил. S-алкил, S-алкенил или S-алкинил или N-алкил. N3 алкенил или N-алкинил. съдържащи до 12 въглеродни атома_?в даден случай заместени с един или няколко халогенни атома?

където R_a и Rb са еднакви и различни и означават водороден атом или алкилов радикал.съдържащ до 12 въглеродни атоми.

О

II —C-R₃ където R_? означава алкилов радикал,съдържащ до 12 въглеродни атома или арилов или хетероарилов радикал, в даден случай заместен, като радикалите арил, О-арил или S-арил карбоксилни или арил, О-арил или S-арил хетероциклени, 5 или 6 атомни, съдържат един или няколко хетероатома, в даден случай са заместени с един или няколко от посочените по-горе заместители.

Като предпочитани хетероциклени радикали могат да се споменат следните радикали:

-/

N

N.

N

и хетероциклените радикали, които са включени в ЕР 48741 1. 596802. 676409 и 680967.

Радикалите могат да бъдат заместени с един или повече от заместителите посочени по-горе.

По-специално изобретението има за предмет съединенията с формула (I). в които Z означава водороден атом, съединенията с формула (I), в които R означава водороден атом, съединенията с формула (I), в които R означава (СН₂)_тАг . като ш и Аг имат горните значения и по-специално тези, в които R означава (СН₂)_т-Аг, където т' означава числото 3. 4, 5 или 6. като например тези, в които Аг означава радикал 4-хинолинил, в даден случай заместен в единия и/или другия от двата пръстена на хинолина и особено тези, в които Аг означава незаместен 4хинолинил,или още съединенията с формула (I), в които Аг означава радикал —\ ! ,Л_____// \

W в даден случай заместен в единия и или другия от двата пръстена и особено тези, в които радикалът Аг не е заместен.

Изобретението специално има за предмет съединението, чието получаване е посочено по-долу в експерименталната част, а именно съединението от пример 4.

Съединенията с обща фопмула (I) притежават много добра антибиотична активност върху грам-положителни бактерии като стафилококи, стрептококи, пневмококи.

Следователно съединенията от изобретението могат да се използват като лекарства при лечението на инфекции с чувствителни щамове и именно, в които стафилококи като стафилококови септикемии. злокачествени стафилококови инфекции на лицето или кожата, пиодермити, септични язви или гнойни рани, фурункули, антракс, флегмони, еризипел и акне. стафилококови инфекции като остри първични или следгрипни ангини, бронхопневмонии, гноене на белия дроб, стрептококови инфекции като остри ангини, отити. синузити, скарлатина, пневмококови инфекции като пневмонии, бронхити; бруцелоза. дифтерия, гонококова инфекция.

Съединенията съгласно настоящото изобретение са активни също срещу инфекции,дължащи се на микроби като Haemophillus influenzae, Ricketssies. Mycoplasma pneumoniae. Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma или на микроби от рода Mycobacterium.

Следователно, предмет на настоящото изобретение са също съединения с формула (1)?както са дефинирани тук по-горе_;както и техните присъединителни с фармацевтично приемливи минерални или органични киселини соли като лекарствени средства и специално като антибиотични лекарствени средства.

Изобретението по-специално има за предмет съединенията от примерите като лекарствени средства и поспециално като антибиотични лекарствени средства.

Също така, предмет на изобретението са фармацевтични състави, които съдържат като активен принцип най-малко едно от съединенията като лекарстватено средство>.дефинирани тук погоре.

Тези състави могат да бъдат прилагани по орален, ректален, парентерален път или по локален път чрез топично приложение върху кожата и лигавиците, но предпочитаният път на приложение е оралният.

Те могат да бъдат твърди или течни и се представят под фармацевтичните форми.текущо използвани в хуманната медицина, като например, прости таблети или дражета, желатинови капсули, гранули, супозитории, инжекционни препарати, помади, кремове, гелове; приготвят се съгласно обичайни методи. Активният или активните принципи могат да бъдат включени в обичайно използвани ексципиенти в тези фармацевтични състави, като галк, арабска гума, лактоза, нишесте, магнезиев стеарат. какаово масло, водни или неводни вехикули, мазнини от животински или растителен произход, парафинови производни, гликоли, различни омокрящи средства, диспергиращи или емулгиращи средства, консерванти.

Тези състави могат да се приготвят също под формата на прах, предназначен да се разтвори екстемпорално в подходящ вехикулум, например стерилна апирогенна вода.

Прилаганата доза се мени съобразно лекуваното заболяване, състоянието на пациента, пътя на приложение и използвания продукт. Тя може да бъде например между 50 mg и 500 mg на ден при орално приложение за възрастни за продукта от пример 4.

Съединенията с формула (П)^използвани като изходно вещество/а описани в ЕР 0596802.

Изобретението има за предмет също метод, при който съединение с формула (II),

в която Z има горните значения^взаимодейства с хидроксиламин или хидрохлорид на хидроксиламин,като се получава съединение с формула (IA)

СЕ (ΙΑ) което при желание взаимодейства със средство за метанолиза на 2' място^като се получава съответното съединение с формула (IB).в която Z означава водород (IB)

OH след това съединението (ΙΑ) или (IB) взаимодейства със съединение с формула (III)

R’Hal (III) в която R' има същото значение като R.c изключение на водорода и Hal означава халогенен атом, като се получава съответното съединение с формула (IC), което в даден случай взаимодейства със средство.хидрогениращо двойната връзка на радикала

R' (СН2)п-СН-СН—(СН^рАг

А В и/или взаимодейства със средство за освобождаване на хидроксилната функция на 2' място.

Изобретението има също за предмет съединенията с формула (III), получаването на които е дадено по-долу в експерименталната част.

В едно предпочитано изпълнение на метода съгласно изобретението се работи

- в присъствие на излишък от хидроксиламин или на хидрохлорид на хидроксиламин, в разтворител като ацетонитрил, диоксан, диметилформамид, тетрахидрофуран, диметоксиетан или диметилсулфоксид,

- освобождаването на хидроксилната група от 2' място се осъществява чрез метанолиза,

- естерифицирането в 2' място се извършва съгласно класическите методи, Hal в съединението с формула (III) е за предпочитане бромен, хлорен или йоден атом,

- взаимодействието между съединение с формула (1а) и съединение с формула (III) се осъществява в присъствие на натриев хидрид,

- в даден случай редукция на веригата (СН2)п-(С=С)-(СН2)_рАг

А В се осъществява с водород в присъствие на катализатор като паладий, платина и независимо в присъствие или отсъствие на киселина като солна или оцетна киселина.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери илюстрират изобретението.

ПРИМЕР 1

11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-Ометил-алфа-Ь-рибохексопиранозил)окси)-6-0-метил-3-оксо-12,11(оксикарбонил-(хидроксиимино))еритромицин

Прибавят се 200 cm³ ацетонитрил и 20 g 2'-ацетат на 11деокси-10,11-дидехидро-3-де(2.6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метилалфа-Ь-рибохексопиранозил)окси))-12-О-(11Н-имидазол-1ил)карбонил)-6-О-метил-3-оксо-еритромицин в разтвор^съдържащ 5,9 g хидроксиламин хидрохлорид и 20 cm³ вода. Разбърква се в продължение на 3 h, изпарява се до сухо, смесва се с метанол и отново се разбърква в продължение на 20 h при стайна температура. Изпарява се до сухо, смесва се с метиленхлорид, промива се с вода, екстрахира се с етилацетат, суши се и се изпарява до сухо. Получава се 17,4 g продукт, който се хроматографира върху силикагел.като се елуира със смес AcOEtТЕА-МеОН (98-0,75-0,75). Получава се 2,06 g продукт чрез хроматография^като се елуира със система изопропилов етер-ТЕАМеОН (90-5-5). Получава се желаният продукт.

NMR (400 MHz, CDC1₃) ppm: 0,88 СН₃СН₂; 1,2 8Ме; 1.25 5'Ме; 1,31 4Ме; 1,39 2Ме; 1.33-1.49 6 и 12Ме; 1,55 и 1,94 СН₂ на 13; 1,67 и 1,89 СН₂ на 7; 1.67 СН₂ на 3’; 2,27 N(Me)₂; 2,46 НЗ'; 2,68 бОМе; 2,72 Н8; 3,04 Н4; 3.14 НЮ: 3.18 Н2’; 3.57 Н5'; 3,82 Н11;

3,84 Н2; 4,26 Н5; 4,35 Н1'; 5,14 Н13.

ПРИМЕР 2 (Е) 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0метил-алфа-Ь-рибохексопиранозил)окси)-6-0-метил-3-оксо-12,11(оксикарбонил-(((3-фенил-2-пропенил)окси)имино))еритромицин

Разтвор_?съдържащ 328 mg от продукта от пример 1 и 4 cm³ DMF.ce охлажда до 0°С. Прибавя се 41 mg натриев хидрид 60%-ен в масло. Разбърква се 15 min при 0°С и се прибавя 113 mg цинамилбромид като разтвор в 2 ml DMF върху силипорит. Излива се върху лед, екстрахира се с метиленхлорид, промива се с вода, суши се и се изпарява до сухо. Получават се 420 mg от продукта, който се пречиства върху силикагел.като се елуира със смес изопропилов етер-триетиламин-метанол (9-0,4-0,4). Получава се желаният продукт.

NMR (300 MHz, CDC1₃) ppm: 0,74 СН₃СН₂; 1,14 8 и ЮМе; 1,24 5'Ме; 1,31 4Ме; 1,41 и 1,49 6 и 12Ме; 1,39 2Ме; 1,50 и

1,82 СН₂ на 14; 1,25 и 1,68 СН₂ на 4’; 2,29 N(Me)₂; 2,48 НЗ'; 2,80 Н8; 2,83 бОМе; 3,03 НЮ; 3,19 Н2'; 3,54 Н5'; 3,84 Н2; 4,18 НИ;

4,24 Н5; 4,29 НГ; 4,52 и 4,61 ОСН₂СН₃; 5,11 Н13; 6,40 и 6,76 етиленови Е; 7,2 - 7,43 ароматни.

ПРИМЕР 3

11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-Ометил-алфа-Е-рибохексопиранозил)окси)-6-О-метил-3-оксо-12,11(окс икарбонил-((3-фенил пропокси)имино))еритромицин

Смес-съдържаща 57 mg от продукта от пример 2, 15 ml етилацетат и 8 mg паладий върху въглен се поставя под атмосфера от водород и се разбърква в продължение на 2 h. Филтрира се, промива се с етилацетат и се изпарява до сухо. Получават се 56 mg желаниятсуров продукт, който се пречиства върху силикагел.като се елуира със смес изопропилов етер-триетиламин-метанол (90,45-0,45). Така се получават 45 mg от желания продукт.

NMR (CDC1₃) ppm: 0,89 СН₃СН₂; 1,13-1,15-1,24-1,291,36 СН₃СН; 1,37-1,50 6 и 12Ме; 1,99 СН₂ централна; 2,27 N(Me)₂;

2,46 НЗ'; 2,69 бОМе; 2,74 CH₂Ph и Н8; 2,97 НЮ; 3,08 Н4; 3,17 Н2';

3,52 Н5'; 3,82 Н2: 3,90 и 3,98 CH₂O-N; 4,2 Н5; 4,21 Η11; 4,26 Н1

5,12 Н13; 7,1 - 7,3 фенил.

ПРИМЕР 4

11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-Ометил-алфа-Ь-рибохексопиранозил)окси)-6-0-метил-3-оксо-12,11(оксикарбонил-(3-(4-хинолинил)пропокси)имино)еритромицин

Като се работи както в пример 2, но като се излиза от продукта от пример 1 и от продукта от получаване 1, се получава желаният продукт. Т.т. 224°С.

NMR (CDC1₃) ppm: 0,88 СН₃СН₂; 1,13 8Ме; 1,18 ЮМе;

1.23 5'Ме; 1,29 4Ме; 1,35 2Ме; 1,34-1,51 6 и 12Ме; 1,25 и 1,69 СН₂на 4'; 1,59 и 1,92 СН₂ на 7; 2,13 СН₂ централна за веригата; 2,28 N(Me)₂; 2,45 НЗ’; 2,68 бОМе; 2,72 Н8;ДО5 НЮ; 3,07 Н4; 3,17 Н2';

3,28 СН₂С=; 3,52 Н5’; 3,89 Н2; 4,01 и 4,08 CH.ONOO; 4,16 Н11;

4,2 Н5; 4,27 НГ; 5,12 Н13; 7,33-7,56-7,69-8,10-8,80 хинолин.

ПРИМЕР 5

11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-Ометил-алфа-Ь-рибохексопиранозил)окси)-6-0-метил-3-оксо-12,11(оксикарбонил-(3-(4-(3-пиридин ил)-1Н-имидазол-1ил)пропокси)имино)еритромицин

Като се работи както в пример 2, но като се излиза от продукта от пример 1 и от продукта от получаване 2, се получава желаният продукт.

NMR (CDC1₃) ppm: 0.88 СН₃СН₂; 1,15 ЮМе; 1,17 8Ме;

1.24 5'Ме; 1,29 4Ме; 1,35 2Ме; 1,37-1,51 6 и ЮМе; 1,30-1,75 СН₂на 4’; 1,62-1,72 СН₂ на 4'; 1.62-1,72 СН₂ на 7; 1,60-1.92 СН₂ на 14:

2,17 СН₂ централна; 2,29 NMe₂; 2,48 НЗ'; 2,68 бОМе и Н8; 3,06 НЗ;

3,08 НЮ; 3,19 Н2’; 3,53 Н5’; 2.83 Н2; 3,98 CH₂-N; 4,05 Hl 1; 4,21

Н5; 4,27 НГ; 4,15 - 4,40 NO-CH₂; 5,09 Н13; 7,49 и 7,68 имидазол;

7,29-8,1-8,46-8,90 пиридин.

Получаване 1

4-(3-йодопропил)хинолин

Етап А: Етилов 4-(3-хлоропропил)-2(диетоксифосфинил)-1(2Н)-хинолинкарбоксилат

Разтвор на 7,0 g етилов 2-(диетоксифосфинил)-1(Н)хинолинкарбоксилат и 70 ml THF се охлажда до -65°С. В продължение на 15 min се прибавя 17,6 ml бутиллитий и 4 ml бромохлоропропан. Разбърква се в продължение на 3 h и 30 min. Излива се върху 50 cm³ ледена вода, екстрахира се с етилацетат, промива се с вода, суши се и се изпарява до сухо. Получава се суров желаният продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силикагел,като се елуира със смес от циклохексанетилацетат (4:6) и така се получава 6,541 g от желания продукт.

NMR (250 MHz, CDC1₃) ppm: 0,98-1,19-1,33 СН₃; 2,01 СН₂ централна; 2,55 - 2,85 =СН₂; 3,59 СН₂-СН₂-Х; 3,71 - 4,14 СН₂от POEt; 4,30 СН₂ от CO₂Et; 4,30 СН₂ от CO₂Et; 5,57 Р-СН; 5,92 СН-СН-Р: 7,11-7,26-7,60 ароматни.

Етап В: 4-(3-хлоропропил)хинолин

Разбъркват се 6,5 g от продукта от етап А, 65 cm³етилов алкохол и 65 cm³ 2 N натриев хидроксид при 120°С в продължение на 2 h. Изпарява се, екстрахира се с етер, промива се с вода, суши се и се изпарява до сухо. Получава се 1,87 g от продукта, който се хроматографира върху силикагел,като се елуира със смес метиленхлорид-етилацетат (8:2). Получава се 0,617 g от желания продукт.

NMR (CDCb) ррт: 2,24 СН₃ централна; 3,27 СН₂С=; 3,62 СН₂-Х; 7,28-7,59-7,72-8,06-8,13-8,83 хинолин.

Етап С: 4-(3-йодопропил)хинолин

Смес от 268 mg от продукта от етап В, 5 ml ацетон, 1,042 g натриев йодид и 30 mg тетрабутиламониев йодид се разбърква в продължение на 4 h при 60°С. Изпарява се ацетонът, смесва се с метиленхлорид, промива се с 10%-ен разтвор на натриев сулфит, суши се и се изпарява до сухо. Получава се 3,91 mg от желания продукт.

Получаване 2

3-[1-(3-бромопропил)-1Н-имидазол-4-ил]пиридин Розтвор.съдържащ 400 mg 3-(1Н-имидазол-4-ил)пиридин, 3 ml DMF и 132 mg натриев хидрид 60%-ен в масло, се разбърква в продължение на 1 h при 60°С. Прибавя се на капки разтвор от 3,22 g дибромопропан в 2 ml DMF. Разбърква се в продължение на 1 h при стайна температура. Излива се върху ледена вода, екстрахира се с етилацетат, суши се и се изпарява до сухо. Полученият продукт се хроматографира върху силикагел. като се елуира със смес от метиленхлорид и метанол 9:1. Получава се 306 mg от желания продукт.

Пример за фармацевтичен състав

Приготвя се състав^съдържащ:

Продукта от пример 4 150 mg

Ексципиент q.s.p. lg

Подробности за ексципиента: нишесте, талк, магнезиев стеарат.

Фармакологично изследване на продуктите съгласно изобретението

Метод на разреждане в течна среда

Приготвя се серия от епруветки, в които се разпределя еднакво количество стерилна хранителна среда. Във всяка епруветка се разпределят нарастващи количества от изследвания продукт, след което във всяка епруветка се посява бактериален щам.

След инкубация от 24 h в термостат при 37°С се преценява инхибирането на растежа чрез трансилуминация, което позволява да се определят минималните инхибиращи концентрации (С.М.1.)_уизразени като микрограмове на cm³.

С продукта от пример 4 (отчитане след 24 h) се получават следните резултати:

Бактериални щамове gram+

Staphylococcus aureus 011UC40,04

Staphylococcus aureus 011G025I0,15

Staphylococcus epidermidis 012G01II0,15

Staphylococcus pyogenes groupe A 02A1UC1 < 0,02

Staphylococcus agalactiae groupe В 02B1HT1 < 0,02

Staphylococcusfaecalis groupe D 02D2UC1 < 0,02

Staphylococcus faecium groupe D 02D3HT1 < 0,02

Staphylococcus sp groupe G O2G0GR5 < 0,02

Staphylococcus mitis 02mitCBl0,04

Staphylococcus agalactiae groupe B 02B1SJ10,08

Staphylococcus pneumoniae 032UC1 < 0,02

Staphylococcus pneumoniae 030SJ50,04

Освен това продуктът от пример 4 показва интересна активност при бактериални щамове gram-: Haemophilus Influenzae 351HT3, 351СВ12, 351СА1 и 351GR6.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение с формула (I) в която R означава водороден атом, алкилов радикал.съдържащ до 12 въглеродни атома, в даден случай заместен с халогенен атом или радикал (СН₂)_тАг,или радикал /

-(CH^n-iC^-iCH^pAr

А В в които m означава цяло число между 1 и 8, η и р са еднакви или различни и означават цяло число между 0 и 6,

А и В са еднакви или различни и означават водороден атом или халогенен атом,или алкилов радикал?съдържащ до 8 въглеродни атома?и

Аг означава арилов радикал или хетероарилов радикал, в даден случай заместели

Ζ означава водороден атом или остатък на карбоксилна киселина,съдържащ до 18 въглеродни атома.

/
2. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z означава водороден атом.
3. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 или

2, характеризиращо се с това, че R означава водороден атом.
4. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1, 2 или 3, характеризиращо се с това, че R означава (СН₂)_тАг, т и Аг имат значенията^дадени в претенция 1.
5. Съединение с формула (I) съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че R означава радикал (СН₂)_т-Аг, където т' означава число 3, 4, 5 или 5.
6. Съединение с формула (I) съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че Аг означава радикал 4-хинолинил, в даден случай заместен върху единия и/или другия от двата пръстена на хинолина.
7. Съединение с формула (I) съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че Аг означава незаместен радикал 4хинолинил.
8. Съединение с формула (I) съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че Аг означава радикал в даден случай заместен в единия и/или другия от двата пръстена.
9. Съединение с формула (I) съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че радикалът Аг е незаместен.
10. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 с наименование
11,12-дидеокси-3-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-Ометил-алфа-Ь-рибохексопиранозил)окси)-6-0-метил-3-оксо-12,1119 (оксикарбонил-(3-(4-хинолинил)пропокси)имино)еритромицин.

11. Използване на съединение с формула (I) съгласно някоя от претенции 1 до 10 като лекарствено средство.
12. Фармацевтичен състав_?съдържащ като активен принцип най-малко едно лекарствено средство съгласно претенция 11.
13. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно някоя от претенции 1 до 10, характеризиращ се с това, че съединение с формула (II), (II) в която Z има горните значения^взаимодейства с хидроксиламин или хидрохлорид на хидроксиламин.като се получава съединение с формула (IA) (IA) което при желание взаимодейства със средство за метанолиза на 2' място_?като се получава съответното съединение с формула (IB), в която Z означава водород след това съединението (IA) или (IB) взаимодейства със съединение с формула (III)

R'Hal (III) в която R' има същото значение като R.c изключение на водорода^ и Hal означава халогенен атом, като се получава съответното съединение с формула (IC), което в даден случай взаимодейства със средство₇хидрогениращо двойната връзка на радикала

R' (СН^гт-СН-СН—(СН2)р Аг

А В и/или взаимодейства със средство за освобождаване на хидроксилната функция в 2’ място.
14. Съединение с формула (III):

4-(3-йодопропил)хинолин 3-[1-(3-бромопропил)-1Н-имидазол-4-ил]пиридин.