BG63124B1 - Нови производни на еритромицин, метод за тяхнотополучаване и използването им като лекарствени средства - Google Patents

Нови производни на еритромицин, метод за тяхнотополучаване и използването им като лекарствени средства Download PDF

Info

Publication number
BG63124B1
BG63124B1 BG103398A BG10339899A BG63124B1 BG 63124 B1 BG63124 B1 BG 63124B1 BG 103398 A BG103398 A BG 103398A BG 10339899 A BG10339899 A BG 10339899A BG 63124 B1 BG63124 B1 BG 63124B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
methyl
radical
compound
compounds
Prior art date
Application number
BG103398A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103398A (bg
Inventor
Jean-Michel Auger
Constantin Agouridas
Jean-Francois Chantot
Alexis Denis
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel filed Critical Hoechst Marion Roussel
Publication of BG103398A publication Critical patent/BG103398A/bg
Publication of BG63124B1 publication Critical patent/BG63124B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Съединенията имат формула в която R е алкилов радикал, в даден случай заместен, или (СН2)nAr, n означава цяло число от 1 до 6 и Ar е арилов или хетероарилов радикал, в даден случай заместен, и Z означава водороден атом или радикал на карбоксилна киселина.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови прозиводни на еритромицин, метод за тяхното получаване и използването им като лекарствени средства.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединения с формула
в която R или означава алкилов, алкенилов или алкинилов радикал, линеен, разклонен или пръстенен, който съдържа до 18 въглеродни атоми, в даден случай заместен с един или повече заместители, избрани между халогенни атоми, радикалите О-алкилов, О-алкенилов или О-алкинилов, S-алкилов, S-алкенилов или S-алкинилов, линейни, разклонени или пръстенни, съдържащи до 12 въглеродни атоми, радикалите NO2, радикалите С = N, радикал:
^Ra N 4Rb в който Ra и Rb, еднакви или различни означават водороден атом, алкилов радикал, линеен или разклонен, съдържащ до 4 въглеродни атоми, радикал:
в които Rc, Rd и Rf еднакви или различни, означават алкилов радикал, линеен, разкло нен или пръстенен, съдържащ до 4 въглеродни атоми, в даден случай заместен с един или повече халогенни атоми, или радикал (СН2)пАг, в който и означава цяло число от 0 до 6 и Ат означава арилов или хетероарилов радикал, в даден случай заместен с един или повече заместители, посочени по-горе, Z означава водороден атом или остатък на ацилов радикал, съдържащ до 12 въглеродни атоми, както и техни присъединителни с киселини соли.
Ариловият радикал може да бъде фенилов или нафтилов радикал.
Ариловият радикал може да бъде също хетероциклен радикал заместен или незаместен, като тиенилов, фурилов, пиролилов, тиазолилов, оксазолилов, имидазолилов, тиадиазолилов, пиразолилов или изопиразолилов, пиридилов, пиримидилов, пиридазинилов или пиразинилов радикал или още индолилов, бензофуранилов, бензотиазилов или хинолинилов радикал.
Тези арилови радикали могат да съдържат една или повече групи, избрани от групата, състояща се от хидрокси-радикали, халогенни атоми, радикалите NH2, NO2, ΟΝ, радикалите алкилов, алкенилов или алкинилов, О-алкилов, О-алкенилов или О-алкинилов, Sалкилов, S-алкенилов или S-алкинилов и Nалкилов, N-алкенилов или N-алкинилов, съдържащи до 12 въглеродни атоми, в даден случай заместени с един или повече халогенни атоми, радикал
където Ra и Rb еднакви или различни означават водороден атом или алкилов радикал, съдържащ до 12 атома въглерод, радикал
като R3 означава алкилов радикал, съдържащ до 12 въглеродни атоми или арилов или хетероарилов радикал, в даден случай заместен, радикалите арилов, О-арилов или Sарилкарбоксилов или хетероциклени арилов, Оарилов или S-арилов с 5 или 6 атома, съдържащи един или няколко хетероатоми, в даден случай заместени с един или повече от заместителите споменати по-долу.
Като предпочитани хетероцикли могат да се споменат
62124
Ο
и хетероциклените радикали, които се имат предвид в ЕР-А-487411, 596802, 676409 и 680967. Тези предпочитани хетероциклени радикали могат да бъдат заместени с една или повече функционални групи.
Hal означава за предпочитане атом флуоро, хлоро или бромо.
Като присъединителни с киселини соли, могат да се споменат солите, образувани с киселините оцетна, пропионова, трифлуороцетна, ябълчена, винена, метансулфонова, бензенсулфонова, р-толуенсулфонова, специално киселините стеаринова, етилянтарна или лаурилсулфонова.
Предмет на изобретението са изенно съединенията с формула I, в които Z означава водороден атом, съединенията с формула I, в които R означава радикал (СН2)пАг, в който η означава цяло число от 1 до 4 и Аг означава арилов или хетероарилов радикал, в даден случай заместен, по-специално тези, в които Аг е фенилов радикал, в даден случай заместен, както и тези, в които R означава радикалите:
в даден случай заместени.
По-специално, предмет на изобретението са съединенията, чието получаване е даде но по-долу в експерименталната част, по-специално съединенията от примерите 2 и 3.
Съединенията с обща формула I имат 25 много добра антибиотична активност върху грам-положителни бактерии като стафилококи, стрептококи, пневмококи.
Съединенията съгласно изобретението, следователно могат да се използват като ле30 карствени средства за лечение на инфекции с податливи щамове и именно тези от стафилококи, като септикемии със стафилококи, злокачествени инфекции със стафилококи по лицето или кожата, пиодермити, септични или 35 гнойни рани, фурункули, антракс, флегмони, еризипел и акне, стафилококови инфекции като остри първични или след грипни ангини, бронхопневмонии, белодробни гнойни процеси, стрептококови инфекции като остри анги40 ни,отити, синузити,скарлатина, пневмококови инфекции като пневмонии, бронхити; бруцелоза, дифтерия, гонококови инфекции.
Съединенията съгласно изобретението са активни също срещу инфекции, дължащи се 45 на щамове като Haemophillus influenzae, Rickettsiae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma или на щамове от рода Mycobacterium.
Предмет на изобретението е и използва50 нето на съединения с формула I, както са дефинирани по-горе, както и на техни присъединителни с фармацевтично приемливи неорга
62124 нични или органични киселини соли, като лекарствени средства, по-специално като антибиотични лекарствени средства.
По-специално, предмет на изобретението е използване на съединенията от примерите 5 2 и 3 и техните фармацевтично приемливи соли като лекарствени средства и именно като антибиотични лекарствени средства.
Предмет на изобретението са и фармацевтични състави, включващи като активен 10 принцип най-малко едно от лекарствените средства дефинирани по-горе.
Тези състави могат да бъдат прилагани по орален, ректален, парентерален път или по локален път в топично приложение върху ко- 15 жата и лигавиците, но предпочитаният път на приложение е през устата.
Те могат да бъдат твърди или течни и да се представят под формата на текущо използвани в хуманната медицина фармацевтични 20 форми, като например обикновени или дражирани таблети, желатинови капсули, гранули, супозитории, препарати за инжекции, помади, кремове, гелове. Те се приготвят по обичайните методи. Активното или активните вещества 25 могат да се включват в тях с ексципиенти обичайно използвани във фармацевтичните състави, като талк, арабска гума, лактоза, нишесте, магнезиев стеарат, какаово масло, водни или неводни носители, мазнини от животинс- 30 ки или растителен произход, парафинови производни, гликоли, различни омокрящи, диспергиращи или емулгиращи средства, консерванти.
Тези състави могат да бъдат представя- 35 ни също под формата на прах, предназначен за разтваряне екстемпорално в подходящ носител, например стерилна, апирогенна вода.
Дозата, която се прилага се променя според третираното заболяване, лекувания паци- 40 ент, пътя на приложение и използвания продукт. Тя може да обхваща, например между 50 mg и 300 mg на ден при орално приемане, при възрастни, за съединението от пример 2.
Предмет на изобретението е също метод 45 за получаване на съединенията с формула I, при който съединение с формула II
в която Z’ означава остатък от карбоксилна киселина, съдържаща до 12 въглеродни атоми, се подлага на действието на средство за блокиране на кетонната функция на З-място под формата на етер или на енолов естер, като се получава съединение с формула III
в която Е означава остатък на етер или енолов естер и Z’ запазва горното значение, на взаимодействие със съединение с формула IV
Hal - CH2OR (IV) в която Hal означава халогенен атом, като се получава съответното съединение с формула V
което се подлага, ако е желателно на действието на средство за освобождаване на кетонната функция на 3-то място и/или на взаимодействие със средство за освобождаване на хидроксилната група на 2’-ро място, като се получава съединение със съответната формула I
OZ в която R и Z запазват горните значения.
Съединенията с формула II, използвани като изходни продукти, са известни и могат да бъдат получени съгласно метода, описан в ЕР 487411 или в W0 9321199.
Като средство за блокиране на кетофункцията на 3-то място, под формата на енолов етер, може да се използва халогенометилов етер, а именно хлорометилов етер, като например хлорид на МЕМ, или 2-метокси-етокси-метил-хлорид или още SEM хлорид или 2-(триметилсилил) етокси метил хлорид. Може също да се използва бензилоксиметилов етер (ВОМ) като средство за блокиране под формата на енолов естер.
- Hal означава за предпочитане хлорен атом,
- Z’ означава за предпочитане ацетилов радикал,
- средството за освобождаване на кетофункцията на 3-то място, където:
- освобождаването на хидроксигрупата на 2’-ро място се извършва чрез метанолиза.
Съединенията с формули 222 и V, включени в хода на метода за получаване са нови и самите те са също предмет на изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
Примерите, които следват, илюстрират изобретението без да го ограничават.
Пример 1. 11,12-дидеокси-З-де- [(2,6-дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил)окси] -6-О-метил-3-оксо-12,11- [окси карбонил- [ [ (2-метоксиетокси) метил] имино] ] еритромицин
Етап А: 2’-ацетат на 2,3-дидехидро-11, 12-двдеокси-З-О-де- [ (2,6-двдеокси-З-С-метил-З0-метил-а-Е-рибохексопиранозил)-6-0-метил-
11.12- (иминокарбонилокси) -3-0- [ [ (2-триметилсилил) етокси] метил] ] еритромицин
В продължение на 10 min се разбърква разтвор, който съдържа 6 ml DMF, 0,654 g 2’ацетат на 11,12-дидеокси-З-де- [ (2,6-дидеокси-ЗС-метил-а-1.-рибохексопиранозил)окси]-6-О-метил-3-оксо-11,12- (иминокарбонилокси) еритромицин и 0,057 g натриев хидрид в 50 % мас-ло. Реакционната смес се довежда до 40°С. Охлажда се до -5°С и се прибавят на капки 0,177 μΐ C1SEM. Разрежда се с 5 ml DMF и се довежда до pH 7. Прибавят се 3 капки вода, довежда се до стайна температура и DMF се изпарява. Остатъкът се смесва с 15 ml етилацетат, промива се с воден разтвор на амоняк, екстрахира се с етилацетат, промива се с вода суши се, филтрира се и се концентрира. Получават се 0,785 g от съединението, което се разтваря в изопропилов етер. Предизвиква се кристализация, премахва се влагата, промива се и се суши при 70°С. Получава се желаният продукт, който се топи при 100°С.
NMR (CDC13) ppm
Възможна структура
0,07 (s): Si(Me)3; 0,87 (t); СН3-СН2; 1.03: CH2-Si; 1,10 (d)-l,12 (d)-I,14 (d)-l,24 (d): CH3 групи; 1,24 (s)-l,43 (s): 6 и 12 CH3; 1.95 (s): 2-Me; 2,08 (s): OAc; 2,27 (s): N(Me)2; 2.47 (m): H„; 2,68 (m): H’3; 2,82 (s): 6-OMe; 3.04 (q): H,o; 3,31 (dq): H4; 3,48 (m): Н’3; 3,73 (d. >2,5): H3; 3,80-3,92: OCH2; 3,89 (s): H„; 4,69 (d): H,; 4,78 (dd): H2; 4,99 (d)-5,04 (d): OCH2O; 5,29 (dd): H13.
Етап B: 11,12-дидеокси-З-де- [(2,6-дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил)окси] -6-О-метил-3-оксо-12,11- [оксикарбонил- [ [ (метоксиметил) имино] ] еритромицин
В 1,5 ml DMF се разтваря 0,150 g смес, която съдържа 0,150 g от продукта от етап А.
Реакционната смес се охлажда до +10°С и се прибавят 14 mg натриев хидрид 50 % в масло. Реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавят 26 μΐ MEM хлорид разтворен в 0,5 ml DMF. Разбърква се в продължение на 25 min при 0°С, излива се върху лед, концентрира се, смесва се с етилацетат, промива се с вода, екстрахира се с етилацетат, суши се, филтрира се и се концентрира. Получава се продукт, който се разрежда в 4 ml метанол. Разтворът се нагрява под обратен хладник в про
62124 дължение на 2 h, довежда се до стайна температура. Прибавя се 1 ml разтвор на 6,5 М на солна киселина в метанол. Метанолът се изпарява, остатъкът се разтваря в етилацетат, промива се с амоняк, разрежда се, екстрахира се с етилацетат, суши се, филтрира се и се концентрира. Получава се 0,11 g продукт, който кристализира. След пречистване се получава желаният суров продукт. Т.т. = 238 - 240°С.
NMR (CDC13) ppm
0,88 (t): СН3-СН2; 1,03 (d): 10-Ме; 1,16 (d): 8Ме; 1,25 (d): 5’Ме; 1,32 (d): 4Ме; 1,38 (d): 2Ме; 1,34 и 1,51: О и 12Ме; -1,57 и 1,38 СН2 при 14; -1,60 и 1,84: СН2 при 7; -1,67 и 1,25: СН2 при 4’; 2,27 (s): N(Me)2; 2,44 (m): Н’3; 2,62 (m): Н8; 2,67 (s): 6-ОМе; 3,09 (ql): Н10; 3,12 (m): Н4; 3,18 (dd): Н’2; 3,36 (s): ОМе; 3,47: OH; 3,86 (q): H2; 3,87 (s): H„; 4,24 (d): Η’,; 4,93 (d)-5,27 (d): NCH2O; 5,05 (dd): Hl3.
Пример 2. 11,12-дидеокси-З-де [(2,6-дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) окси] -6-О-метил-З-оксо-12,11- [оксикарбонил- [ [ [2- [4- (3-пиридинил) -1 Н-имидазол1 -ил] етокси] метил] имино] ] еритромицин
Етап А: 2’-ацетат на 2,3-дидехидро-11, 12-дидеокси-З-О-де- (2,6-дидеокси-З-С-метил-З0-метил-а-Е-рибохексопиранозил)-6-0-метил12,11- [оксикарбонил- [ [ (2-бромо-етокси) метил] имино] ] -З-О- [ [2- (триметилсилил) етокси] метил] -еритромицин
В 2 ml THF се разбъркват 0,278 g натриев хидрид 50 % в масло. Охлажда се до 0°С и се прибавят 510 mg от продукта от етап А на пример 1, разтворен в 8 ml THF. Температурата се довежда до 0°С, излива се върху лед, екстрахира се с етилацетат, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се, филтрира се и се концентрира. Получават се 0,709 g от желания продукт.
Етап В: 2’-ацетат на 2,3-дидехидро-11, 12-дидеокси-З-О-де- (2,6-дидеокси-З-С-метил-ЗО-метил-а-Ь-рибохексопиранозил-б-О-метил12,11 - [оксикарбонил- [ [ [2- (4- (3-пиридинил) -1Нимидазол-1 Η-1 -ил ] етокси] метил] имино] ] -З-О[ [2- (3-триметилсилил (етокси] метил] еритромицин Разтвор от 3 ml DMF и 0,377 g 4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол се прибавя към разтвор, съдържащ 2 ml DMF и 0,162 g натриев хидрид 50 % в масло. Разбърква се в продължение на четвърт час и се прибавя 0,709 g от продукта от етап А на пример 2 като разтвор в 8 ml DMF. Разбърква се 3 h при стайна температура и 15 min при 60°С. Излива се върху лед, екстрахира се с етилацетат, промива се с разт вор на натриев хлорид, след това с вода, суши се, филтрира се и се концентрира. Получават се 0,644 g продукт.
Етап С: 11,12-дидеокси-З-де- [ (2,6-дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозшОокси] -6-О-метил-З-оксо-12,11- [оксикарбонил- [ [ [2- [4- (3-пиридинил) -1 Н-имидазол-1 ил] -етокси] метил] имино] ] еритромицин
В продължение на 48 h при стайна температура се разбърква разтвор, който съдържа 0,644 g от продукта от етап В и 8 ml метанол, след това 0,565 g от получения продукт се разреждат в 5 ml етилацетат. Охлажда се до 0°С и се прибавят 2,5 ml 2,1 N разтвор на солна киселина в метанол и се довежда до стайна температура. Разбърква се при стайна температура в продължение на 1 h. Разтворителите се изпаряват, разрежда се с вода, излива се в наситен воден разтвор на натриев карбонат, филтрира се и се концентрира. Получава се 0,508 g масло, което се хроматографира върху силикагел. СН2С12/МеОН (93-7) след това СН2С12/ MeOH/NH4OH (93-7-0,5). Фракциите, които са хомогенни според ТСХ се концентрират, остатъкът се смесва с етилацетат, промива се с амоняк, разрежда се, екстрахира се с етилацетат, с вода, суши се, филтрира се и се концентрира. Получават се 66 mg от желания продукт.
NMR (CDC13) ppm
0,85 (t): СН3-СН2; 1,00 (d)-l,15 (d)-l,25 (d) 1,31 (d)-l,40 (d): CH3-CH групи; 1,34 и 1,51: 6 и 12 Me; 2,26 (s): N(Me)2; 2,44 (m): H'„; 2,60 (m): H8; 2,68 (s): 6-OMe; 3,03 (m): H4 и H10; 3,18 (dd): H’2; 3,55 (m): H’5; 3,76 (s)-3,92 (m)-4,38 (m): OCH2CH2N; 3,87 (s): H„; 3,83 (q): H2; 4,24 (d): H5; 4,31 (d): H’,; 4,96 (dd): H,3; 4,99 (d)-5,37 (d): NCH2O; 7,36 (d)-7,54 (d): H имидазол; 7,30 (ddd): H3; 8,08 (dt): H4; 8,45 (dd): H6; 8,95 (ddd): пиридин.
Пример 3:11,12-дидеокси-З-де- [(2,6-дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) окси-6-0-метил-3-оксо-12,11 - [оксикарбонил[ [(2-фенилетокси)метил] имино] ] -еритромицин
Етап А: 2’-ацетат на 2,3-дидехидро-11, 12-дидеокси-З-О-де- (2,6-дидеокси-З-С-метил-З0-метил-а-Е-рибохексопиранозил)-6-0-метил12,11- [оксикарбонил- [ [ (2-фенилетокси) метил] имино] ] -З-О- [ [2- (триметилсилил)етокси] метил] еритромицин
При 10°С се прибавят 18 mg натриев хидрид 50 % в масло към разтвор, съдържащ 2 ml DMF и 203 mg от продукта получен в етап А на пример 1.
Разбърква се в продължение на 15 min.
Охлажда се до -5°С и се прибавят 46 μΐ хлорометилфенилов етер разтворен в 0,5 ml DMF.
Изпарява се DMF, остатъкът се смесва с етилацетат, промива се с вода, суши се, филтрира се и се концентрира. Получават се 0,277 g от желания продукт.
Етап В: 11,12-дидеокси-З-де- [ (2,6-дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) окси] -6-О-метил-З-оксо-12,11- [оксикарбонил- [ [ (2-фенилетокси) метил] имино] еритромицин
Охлаждат се до +5°С и се прибавят наведнъж 0,227 g от продукта, получен в етап А, към 0,33 ml 0,19 N разтвор на хлороводородна киселина в етилацетат. Температурата се довежда до стайната и се разбърква в продължение на 2 h. Охлажда се до 0°С, прибавя се вода, pH се довежда до 9 - 10 с концентриран разтвор на амоняк, екстрахира се с етилацетат, промива се с вода, суши се, филтрира се и се концентрира. Получават се 0,201 g от продукта, който се разрежда в 2,5 ml метанол. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 2 h 30. Изпарява се метанолът и се получават 0,188 mg от продукта, който се хроматографира върху силикагел, като се елуира със смес от метиленхлорид-изопропанол-амоняк (95-5-0,5). Концентрира се, разтваря се отново в метиленхлорид, прибавя се една капка концентриран амоняк, разбърква се, суши се, филтрира се и се концентрира. Получават се 55 mg от продукта, който се обезводнява и се суши при 80°С. Получават се 36 mg от продукта с т.т. 210 - 212°С.
NMR (CDC13) ppm
0,88 (t): СН3-СН2; 1,02 (d)-l,15 (d)-l,25 (d)-l,31 (d)-l,39 (d): групите CH3-CH; 1,331,51: 6 и 12 Me; 2,27 (s): N(Me)2; 2,45 (m): H’3; 2,62 (m): Hg; 2,70 (s): 6-OMe; 2,91 (m):
GRAM+ бактериални щамове
CH2Ph; 3,08 (ql): H10; -3,15 (m): H4; 3,18 (dd): H’2; -3,58 (m): H’s; -3,58 и 3,77: OCH2; 3,87 (q): H2; 3,91 (s): H„; 4,25 (d): H3; 4,32 (d): H’,; 5,00 (d)-5,33 (d): NCH2O; 5,05 (dd): HI3; 7,13 до 7,30: фенил, етер (-0,3 mol).
Като се работи, както е посочено погоре, се получава следното съединение:
Пример 4: 11,12-дидеокси-З-де- ((2,6-дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) окси) -6-О-метил-З-оксо-12,11- (оксикарбонил- (((2- (триметилсилил) етокси) метил) имино)) еритромицин
Т.т. - 141 - 143°С; R, = 0,38 (AcOEt TEA 95-5).
Пример за фармацевтичен състав
Приготвя се състав, който съдържа: Съединение от пример 2 150 mg Ексципиент q, s, за 1 g Подробности за ексципиента: нишесте, талк, магнезиев стеарат
Фармакологично проучване на съединенията съгласно изобретението
Метод на разреждания в течна среда
Приготвя се серия от епруветки, в които се разпределя еднакво количество стерилна хранителна среда. Във всяка епруветка се разпределят нарастващи количества от изследвания продукт, след това във всяка епруветка се прави посявка с бактериален щам. След 24 h инкубиране в термостат при 37°С, инхибирането на растежа се определя чрез трансилюминация, което позволява да се определят минималните инхибиращи концентрации (С.М.2.) изразени в pg/cm3.
Получават се следните резултати:
Съединения Пример 2 Пример 3
Staphylococcus aureus 01IUC4 0,08 0,04
Staphylococcus aureus 011G025I 0,08 0,15
Staphylococcus epidermidis 012G011I 0,08 0,08
Streptococcus pyogenes група A 02A1UC1 £0,02 £0,02
Streptococcus agalactiae група B 02B1HT1 £0,02 £0,02
Streptococcus faecalis група D 02D2UC1 £0,02 £0,04
Streptococcus faecium група D 02D3HT1 £0,02 £0,02
62124
Streptococcus sp група G O2G0GR5 £0,02 £0,02
Streptococcus mitis 02mitCBJ £0,02 £0,02
Streptococcus mitis 02mitGR16I £0,02 £0,02
Streptococcus agalactiae група B 02BISJ1 0,08 0,04
Streptococcus pneumoniae 032UC1 0,02 £0,02
Нещо повече, съединението от пример 1 показва интересна активност върху следните Грам отрицателни щамове: Haemophilus influenzae 351HT3, 351СВ12, 351СА1 и 351GR6.
клонен или пръстенен, съдържащ до 4 въглеродни атоми, в даден случай заместен с един

Claims (9)

1. Съединения с формула (I) (I) в която R или означава алкилов, алке- jq нилов или алкинилов радикал, линеен, разклонен или пръстенен, който съдържа до 18 въглеродни атоми, в даден случай заместен с един или повече заместители, избрани между халогенни атоми, радикалите О-алкилов, О-ал- ^5 кенилов или О-алкинилов, S-алкилов, S-алкенилов или S-алкинилов, линейни, разклонени или пръстенни, съдържащи до 12 въглеродни атоми, радикалите NO2, радикалите C=N, радикал: 4Q или повече халогенни атоми или означава радикал (СН2)лАг, в който η означава цяло число от 0 до 6 и Аг означава арилов или хетероарилов радикал, в даден случай заместен с един или повече от горните заместители.
Ζ означава водороден атом или остатък на ацилов радикал, съдържащ до 12 въглеродни атоми, както и техни присъединителни с киселини соли.
2. Съединения с формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че Ζ означава водороден атом.
3. Съединения с формула I съгласно претенция 1 или 2, характеризиращи се с това, че R означава радикал (СН2)пАг, в който η е цяло число от 1 до 4 и Аг означава арилов или хетероарилов радикал, в даден случай заместен с един или повече от горните заместители.
4. Съединения с формула I съгласно претенция 3, характеризиращи се с това, че Аг означава фенил в даден случай заместен.
5. Съединения с формула I съгласно претенция 3, характеризиращи се с това, че R означава радикалите
Ν' в който Ra и Rb еднакви или различни означават водороден атом, алкилов радикал, линеен или разклонен, съдържащ до 4 въглеродни атоми, радикал:
Rc / Si-—Rd \f 50 в които Rc, Rd и Rf еднакви или различни, означават алкилов радикал, линеен, разв даден случай заместени.
6. Съединение с обща формула I с наименование
11,12-дидеокси-З-де- [ (2,6-дидеокси-З-Сметил-3-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил)окси] -6-О-метил-З-оксо-12,11 - [оксикарбонил- [ [ [2[4- (3-пиридинил) -1 Н-имидазол-1 -ил] етокси] -метил] имино] еритромицин,
11,12-дидеокси-З-де- [ (2,6-дидеокси-З-Сметил-3-0-метил-а-Ь-рибохексопиранозил)окси] -6-О-метил-З-оксо-12,11 - [оксикарбонил- [ [ (2фенилетокси) метил] имино] еритромицин.
7. Използване на съединение с формула I съгласно някоя от претенции от 1 до 6 като лекарствено средство.
8. Фармацевтичен състав, съдържащ като активен принцип най-малко едно лекарствено средство съгласно претенция 7.
9. Метод за получаване на съединение с формула I, характеризиращ се с това, че съединение с формула в която Е означава остатък на етер или енолов естер и Z’ запазва горното значение, след това взаимодейства със съединение с формула
Hal - CH2OR (IV) в която Hal означава халогенен атом, като се получава съответното съединение с формула (П) в която Z’ означава остатък от карбоксилна киселина, съдържаща до 12 въглеродни атоми, взаимодейства със средство за блокиране на кетонната функция на 3-то място под формата на етер или на енолов естер, като се получава съединение с формула (V) което се подлага, ако е желателно на действието на средство за освобождаване на кетонната функция на 3-то място и/или взаимодейства със средство за освобождаване на
25 хидроксигрупата на 2’-ро място, като се получава съединение със съответната формула I.
BG103398A 1996-12-12 1999-05-12 Нови производни на еритромицин, метод за тяхнотополучаване и използването им като лекарствени средства BG63124B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615271A FR2757168B1 (fr) 1996-12-12 1996-12-12 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
PCT/FR1997/002254 WO1998025942A1 (fr) 1996-12-12 1997-12-10 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103398A BG103398A (bg) 2000-01-31
BG63124B1 true BG63124B1 (bg) 2001-04-30

Family

ID=9498593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103398A BG63124B1 (bg) 1996-12-12 1999-05-12 Нови производни на еритромицин, метод за тяхнотополучаване и използването им като лекарствени средства

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0946579B1 (bg)
JP (1) JP4363666B2 (bg)
KR (1) KR100490074B1 (bg)
CN (2) CN1238364C (bg)
AP (1) AP997A (bg)
AT (1) ATE217008T1 (bg)
AU (1) AU721732B2 (bg)
BG (1) BG63124B1 (bg)
BR (1) BR9714007A (bg)
CA (1) CA2273985C (bg)
CZ (1) CZ292403B6 (bg)
DE (1) DE69712361T2 (bg)
DK (1) DK0946579T3 (bg)
EA (1) EA001733B1 (bg)
ES (1) ES2174323T3 (bg)
FR (1) FR2757168B1 (bg)
GE (1) GEP20012518B (bg)
HU (1) HUP0001180A3 (bg)
ID (1) ID21873A (bg)
IL (1) IL130420A (bg)
NO (1) NO314040B1 (bg)
NZ (1) NZ335325A (bg)
PT (1) PT946579E (bg)
SK (1) SK283715B6 (bg)
TR (1) TR199901301T2 (bg)
WO (1) WO1998025942A1 (bg)
YU (1) YU25699A (bg)
ZA (1) ZA9711101B (bg)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2771008B1 (fr) * 1997-11-17 2000-04-28 Hoechst Marion Roussel Inc Utilisation des ketolides pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'atherosclerose
WO2000034297A1 (en) * 1998-12-10 2000-06-15 Pfizer Products Inc. Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
EE200100394A (et) 1999-01-27 2002-10-15 Pfizer Products Inc. Ketoliidsed antibiootikumid
MXPA01010524A (es) * 1999-04-16 2002-03-14 Kosan Biosciences Inc Agentes macrolidos anti-infecciosos.
OA11945A (en) 1999-05-24 2006-04-13 Pfizer Prod Inc 13-Methyl erythromycin derivatives.
US6472372B1 (en) 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
DK200201957A (da) 2002-12-20 2003-01-20 Alpharma Aps 10-substituted erythromycin ketolides and methods of making

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4742049A (en) * 1986-06-04 1988-05-03 Abbott Laboratories Semisynthetic erythromycin antibiotics
IL114589A (en) * 1990-11-21 1999-12-22 Roussel Uclaf Intermediates for the preparation of the history of erythromycin
ES2096915T3 (es) * 1992-04-22 1997-03-16 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de 5-o-desosaminileritronolida a.
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
JP3709997B2 (ja) * 1994-03-29 2005-10-26 日東電工株式会社 耐熱性ネガ型フォトレジスト組成物および感光性基材、ならびにネガ型パターン形成方法
FR2718450B1 (fr) * 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1721427A (zh) 2006-01-18
EP0946579A1 (fr) 1999-10-06
NO992859L (no) 1999-06-11
IL130420A0 (en) 2000-06-01
AU721732B2 (en) 2000-07-13
SK283715B6 (sk) 2003-12-02
DE69712361T2 (de) 2002-11-28
KR100490074B1 (ko) 2005-05-17
NO314040B1 (no) 2003-01-20
DK0946579T3 (da) 2002-08-12
YU25699A (sh) 2002-06-19
AP997A (en) 2001-08-09
IL130420A (en) 2003-01-12
CA2273985A1 (fr) 1998-06-18
ID21873A (id) 1999-08-05
CN100363375C (zh) 2008-01-23
HUP0001180A2 (hu) 2000-09-28
ES2174323T3 (es) 2002-11-01
CZ292403B6 (cs) 2003-09-17
EA199900528A1 (ru) 1999-12-29
CN1239966A (zh) 1999-12-29
NZ335325A (en) 2000-08-25
CZ208299A3 (cs) 1999-09-15
DE69712361D1 (de) 2002-06-06
AU5487798A (en) 1998-07-03
SK75099A3 (en) 2000-01-18
JP4363666B2 (ja) 2009-11-11
JP2001506620A (ja) 2001-05-22
FR2757168B1 (fr) 1999-06-11
TR199901301T2 (xx) 1999-08-23
NO992859D0 (no) 1999-06-11
EP0946579B1 (fr) 2002-05-02
ATE217008T1 (de) 2002-05-15
GEP20012518B (en) 2001-08-27
BG103398A (bg) 2000-01-31
BR9714007A (pt) 2000-05-09
FR2757168A1 (fr) 1998-06-19
AP9901513A0 (en) 1999-06-30
EA001733B1 (ru) 2001-08-27
ZA9711101B (en) 1998-12-10
CN1238364C (zh) 2006-01-25
WO1998025942A1 (fr) 1998-06-18
CA2273985C (fr) 2007-03-20
PT946579E (pt) 2002-10-31
KR20000057517A (ko) 2000-09-15
HUP0001180A3 (en) 2003-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2141965C1 (ru) Производные эритромицина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
KR100486053B1 (ko) 신규에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도
KR100371473B1 (ko) 신규한에리스로마이신유도체,그의제조방법및의약으로서의용도
KR100587445B1 (ko) 에리트로마이신의 신규한 유도체, 그의 제조 방법 및약제로서의 그의 용도
CA2301643A1 (en) 6,9-bridged erythromycin derivatives
KR101139751B1 (ko) 신규한 마크로라이드
BG63124B1 (bg) Нови производни на еритромицин, метод за тяхнотополучаване и използването им като лекарствени средства
JP4573925B2 (ja) 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用
JP5188520B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、製造方法及び医薬としての利用
KR100458240B1 (ko) 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조방법 및 의약으로서의용도
US5780604A (en) 11,12-cyclic phosphite or phosphate derivatives of erythromycin and related macrolides
JP4864184B2 (ja) ５−デスオサミニルエリスロノリドａの新規の２−ハロゲン化誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用
JPH1192493A (ja) リボースにより置換された新規な芳香族誘導体、それらの製造方法及び薬剤としての用途
AU761551B2 (en) Novel 6-deoxy erythromycin derivatives, method for preparing same and use as medicines
MXPA99005226A (en) Novel erythromycin derivatives, method for preparing them and their use as medicine