SK283715B6 - Deriváty erytromycínu, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie ako liečiv a farmaceutické kompozície s ich obsahom - Google Patents

Deriváty erytromycínu, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie ako liečiv a farmaceutické kompozície s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK283715B6
SK283715B6 SK750-99A SK75099A SK283715B6 SK 283715 B6 SK283715 B6 SK 283715B6 SK 75099 A SK75099 A SK 75099A SK 283715 B6 SK283715 B6 SK 283715B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
methyl
erythromycin
optionally substituted
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK750-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK75099A3 (en
Inventor
Jean-Michel Auger (Zomrel)
Pierre Michel Auger (Dedi�)
Nicole No�Lle Dejean (Dedi�)
Constantin Agouridas
Catherine Domecq (Dedi�)
Jean-Fran�Ois Chant�T (Zomrel)
Paul Chantot Lucien (Dedi�)
Alexis Denis
Original Assignee
Aventis Pharma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S. A. filed Critical Aventis Pharma S. A.
Publication of SK75099A3 publication Critical patent/SK75099A3/sk
Publication of SK283715B6 publication Critical patent/SK283715B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Opísané sú deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje prípadne substituovaný alkyl alebo (CH2)nAr skupinu, pričom n predstavuje celé číslo v rozmedzí od 0 do 6 a Ar predstavuje prípadne substituovaný aryl alebo heteroaryl, Z predstavuje atóm vodíka alebo zvyšok karboxylovej kyseliny. Uvedené zlúčeniny majú antibiotické vlastnosti. Opísaný je tiež spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu, ako aj ich použitie ako liečiv a farmaceutické kompozície s ich obsahom. ŕ

Description

Predložený vynález sa týka derivátov erytromycínu, spôsobu a medziproduktov na ich prípravu, ich použitia ako liečiv a farmaceutických kompozícií s ich obsahom.
Doterajší stav techniky
EP-A-680967 opisuje deriváty erytromycínu, ktorc sú v polohách 11 a 12 substituované cyklickým karbamátom, pričom atóm dusíka je substituovaný skupinou (CH2)n-Ar, kde n znamená číslo 3, 4 alebo 5 a Ar predstavuje heterocyklus, napríklad |4-(p-pyndyľ)-l -H-imidazol- 1-yl]-(CH,)2-CH2-CH2-skupinu.
V EP-A-0487411 sú opísané okrem iných deriváty erytromycínu, ktoré sú v polohách 11 a 12 substituované cyklickým karbamátom, pričom atóm dusíka je substituovaný alkyl alebo aralkylskupinou, napríklad fenyl-(CH2)2-CH2-CH2-skupinou alebo alkoxyskupinou.
V EP-A-0596802 sú opísané okrem iných deriváty erytromycínu, ktoré sú v polohách 11 a 12 substituované cyklickým karbamátom, pričom atóm dusíka je substituovaný skupinou (CH2)„-Ar|, kde Aij je substituovaná karbocyklická alebo prípadne substituovaná heterocyklická arylová skupina; alebo skupinou X-Ar2, kde X znamená alkylskupinu, ktorá je prerušená kyslíkom (okrem iných možnosti) a Ar2 znamená pripadne substituovanú heterocyklickú alebo karbocyklickú arylovú skupinu.
Predložený vynález uvádza deriváty erytromycínu, ktoré sú v polohách 11 a 12 substituované cyklickým karbamátom, pričom atóm dusíka je substituovaný skupinou -CH2-O-R, ktorou môže byť okrem iných skupina [4-(3-pyridinyl)-]-H-imidazol-l-ylj-(CH2)2-0-CH2- alebo fenyl-(CH2)2-O-CH2-, a ktoré sa získajú postupom syntézy, ktorý sa odlišuje od postupov navrhnutých v doterajšom stave techniky. Zlúčeniny podľa vynálezu okrem toho majú antibiotické vlastnosti, ktoré sú zaujímavejšie ako vlastnosti zlúčenín až dosiaľ známych z doterajšieho stavu techniky.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty erytromycínu vzorca (D
kde
R predstavuje buď lineárny, rozvetvený, alebo cyklický alkyl, alkenyl alebo alkinyl obsahujúci až 18 atómov uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom, ktorým sú atómy halogénu, lineárny rozvetvený alebo cyklický O-alkyl, O-alkenyl alebo O-alkinyl, S-alkyl, S-alkenyl ale bo S-alkinyl obsahujúci až 12 atómov uhlíka, NO2, C=N skupina, ďalej skupiny
Ra
kde Ra a Rb, identické alebo rozdielne predstavujú atóm vodíka, lineárny alebo rozvetvený alkyl obsahujúci až 4 atómy uhlíka, nasledujúce skupiny
Rc
kde Rc, Rd a Rf, identické alebo rozdielne, predstavujú lineárny rozvetvený alebo cyklický alkyl obsahujúci až 4 atómy uhlíka, prípadne substituované aspoň jedným atómom halogénu, alebo (CH2)nAr skupinu, v ktorej n predstavuje celé číslo v rozmedzí od 0 do 6 a Ar predstavuje aryl alebo heteroaryl, prípadne substituované aspoň jedným uvedeným substituentom,
Z predstavuje atóm vodíka alebo acylový zvyšok obsahujúci až 12 atómov uhlíka, rovnako ako ich adičné soli s kyselinami.
Arylová skupina môže byť fenyl alebo naftyl.
Arylová skupina môže byť tiež heterocyklická skupina substituovaná alebo nesubstituovaná, ako je tienyl, furyl, pyrolyl, tiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl alebo izopyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl, alebo tiež indolyl, benzofuranyl, benzotiazyl alebo chinolinyl.
Tieto arylové skupiny môžu obsahovať aspoň jednu skupinu zvolenú zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyl, atómy halogénu, NH2, NO2, ON skupina, alkyl, alkenyl alebo alkinyl, O-alkyl, O-alkenyl alebo O-alkinyl, S-alkyl, S-alkenyl alebo S-alkinyl, alebo N-alkyl, N-alkenyl alebo N-akinyl. obsahujúcu až 12 atómov uhlíka prípadne substituovanú aspoň jedným atómom halogénu, skupinu
Ra
kde Ra a Rb identické alebo rozdielne, predstavujú atóm vodíka alebo alkyl obsahujúci až 12 atómov uhlíka, skupinu
O
II
- C - R3
SK 283715 Β6 kde R3 predstavuje alkyl obsahujúci až 12 atómov uhlíka alebo prípadne substituovaný aryl alebo heteroaryl, karboxylový aryl, O-aryl alebo S-aryl, heterocyklický aryl, O-aryl alebo S-aryl s 5 alebo 6 členmi obsahujúcimi aspoň jeden heteroatóm, prípadne substituovaný aspoň jedným z ďalej uvedených substituentov.
Ako výhodný heterocyklus môžu byť zmienené medzi inými:
N— 1 CXT υο 1
P b3 %
1 CC
oó có c
a heterocyklické skupiny uvádzané v európskej patentovej prihláške 487411, 596802, 676409 a 680967. Tieto výhodné heterocyklické skupiny sú schopné byť substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami.
Hal výhodne predstavuje fluór, chlór alebo atóm brómu.
Medzi adičnými soľami s kyselinami môžu byť zmienené soli tvorené s nasledujúcimi kyselinami: octovou, propiónovou, trifluóroctovou, jablčnou, vínnou, metánsulfónovou, benzénsulťónovou, p-toluénsulfónovou a najmä stearovou, etyl-jantárovou alebo laurylsulfónovou kyselinou.
Predmetom vynálezu sú najmä zlúčeniny vzorca (I), kde Z predstavuje atóm vodíka, zlúčeniny vzorca (I), kde R predstavuje skupinu (CH2)nAr, v ktorej n predstavuje celé číslo v rozmedzí od 1 do 4 a Ar predstavuje prípadne substituovaný aryl alebo heteroaryl a osobitne tie, v ktorých Ar je prípadne substituovaný fenyl, rovnako ako tie, v ktorých R predstavuje prípadne substituovanú skupinu
Úplne osobitným podmetom vynálezu sú zlúčeniny, ktorých príprava je uvedená ďalej v experimentálnej časti a najmä produkty príkladov rozpracovania 2 a 3.
Produkty všeobecného vzorca (I) majú veľmi dobrú antibiotickú aktivitu na grampozitívne baktérie ako sú stafylokoky, streptokoky a pneumokoky.
Zlúčeniny tohto vynálezu môžu byť preto použité ako liečivá pri infekciách vyvolaných citlivými choroboplodnými zárodkami a najmä pri stafylokokii ako je stafylokoková septikémia, malígna stafylokokia tváre alebo kože, pyodermatitída, septické alebo hnisajúce rany, vredy, antrax, ílegmóny, erysipel a akné, stafylokokii ako je akútna primárna alebo pochrípková angína, bronchopneumónia, pulmonálna supurácia, streptokokii ako je akútna angína, otitída, sinusitída, spala, pneumokokii ako je pneumónia, bronchitída, brucelóza, diftéria a gonokokálna infekcia.
Produkt}' predloženého vynálezu sú tiež účinné proti infekciám vyvolaným choroboplodnými zárodkami, ako je Haemophiltus influenzae, Rickettsie, Mycoplasnia pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma alebo zárodky rodu Mycobacterium.
Predmetom predloženého vynálezu sú preto tiež ako liečivá a najmä antibiotické liečivá, produkty' vzorca (I) definovaného skôr rovnako ako ich adičné soli s farmaceutický akceptovateľným minerálnymi alebo organickými kyselinami.
Osobitným predmetom vynálezu sú, ako liečivá a najmä antibiotické liečivá, produkty príkladov 2 alebo 3 a ich farmaceutický prijateľné soli.
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické kompozície obsahujúce aspoň jedno z definovaných liečiv ako účinnú zložku.
Tieto kompozície môžu byť podávané bukálnou, rektálnou, parenterálnou cestou alebo lokálnou cestou ako je topická aplikácia na kožu a mukózne membrány, ale výhodným spôsobom podania je bukálna cesta.
Kompozície môžu byť tuhé alebo kvapalné a môžu byť uvádzané vo farmaceutických formách bežne používaných v humánnej medicíne, ako sú napríklad prosté alebo cukrom potiahnuté tablety, tobolky, granuly, čapíky, injektovateľné prípravky, masti, krémy, gély. Môžu byť pripravované zvyčajnými spôsobmi.
Aktívna zložka alebo zložky môžu byť začlenené s excipientmi zvyčajne používanými v týchto farmaceutických zmesiach ako je talk, arabská guma, laktóza, škrob, stearan horečnatý', kakaové maslo, vodné alebo nevodné vehikulá,
SK 283715 Β6 tukové látky živočíšneho alebo rastlinného pôvodu, parafínové deriváty, glykoly, rôzne namáčacie, dispergačné alebo amulgačné prostriedky a konzervačné látky.
Tieto kompozície môžu byť tiež uvádzané vo forme prášku určeného na rozpustenie v čase potreby, vo vhodnom vehikule, napríklad apyrogénnej, sterilnej vode.
Podávaná látka je variabilná podľa liečenej choroby pacienta, spôsobu podávania a uvažovaného produktu. Môže byť napríklad zahrnutá medzi 50 mg a 300 mg na deň pri orálnom spôsobe pre dospelého pre produkt z príkladu 2.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy zlúčenín vzorca (1) vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (11)
kde Z' predstavuje zvyšok karboxylovej kyseliny obsahujúci až 12 atómov uhlíka, sa podrobí pôsobeniu chrániaceho prostriedku ketónovej skupiny v polohe 3 vo forme enoléteru alebo enolesteru, aby sa získala zlúčeniny vzorca (III)
kde E predstavuje zvyšok enoléteru alebo enolesteru a Z' má skôr uvedený význam, sa podrobí pôsobeniu zlúčeniny vzorca (IV)
Hal-CH2OR (IV), kde Hal predstavuje atóm halogénu, aby sa získala zodpovedajúca zlúčenina vzorca (V)
ktorá sa podrobí, keď je to potrebné, pôsobeniu prostriedku, ktorý' uvoľňuje ketónovú skupinu v polohe 3 a/alebo pôsobeniu prostriedku, ktorý uvoľňuje hydroxyl v polohe 2', čím sa získa zodpovedajúca zlúčenina vzorca (I)
kde R a Z zachovávajú ich skorší význam.
Produkty vzorca (II) použité ako východiskové produkty sú známe produkty, ktoré môžu byť pripravené spôsobom opísaným v EP 487411 alebo WO 9321199.
Ako chrániaci prostriedok ketónovej skupiny v polohe 3 vo forme enoléteru, halogénmetyléter môže byť použitý najmä chlórmetetyléter, ako napríklad MEM-chlorid alebo 2-metoxyetoxychlorid, alebo tiež SEM-chlorid, alebo 2-(trimetylsilyjetoxymetylchlorid, ako chrániaci prostriedok ketónovej zlúčeniny vo forme enolesteru môže byť tiež použitý benzyloxymetyléter (BOM), pričom Hal výhodne predstavuje atóm chlóru, Z' výhodne predstavuje acetylovú skupinu alebo prostriedok na uvoľnenie ketónovej skupiny v polohe 3, uvoľnenie hydroxylu v polohe 2' sa vykonáva metanolýzou.
Zlúčeniny vzorcov (III) a (V) použité počas spôsobu prípravy sú nové a samotné sú predmetom predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 l,12-Dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy]-6-0-metyl-3-oxo-12,11-[oxykarbonyl[[(2-metoxyetoxy)metyl]imino]]erytromycín
Stupeň A
2,3-Didehydro-11,12-dideoxy-3-0-de[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metyl-11,12-(iminokarbonyloxy)-3-O-[[(2-trimetylsilyl)etoxy]metyl]erytromýcín-2'-acetát
Roztok obsahujúci 6 ml DMF, 0,654 g 11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy]-6-O-metyl-3-oxo-11,12-(iminokarbonyloxy)erytromycín-2'-acetátu a 0,57 g hydridu sodného v 50 % koncentrácii v oleji sa mieša počas 10 minút. Reakčná zmes sa zahreje na 40 °C. Po ochladení na teplotu -5 °C sa zavedie po kvapkách 0,177 mikrolitra CISEM v 5 ml DMF. Miešanie sa vykonáva pri 0 °C počas 30 minút (pH 9).
Médium sa naleje na ľad, potom sa vykoná extrakcia etylacetátom, premyje sa vodou, vysuší, sfiltruje a koncentruje. Získa sa 0,785 g produktu, ktorý sa rozpustí v izopropyléteri.
Iniciuje sa kryštalizácia, potom nasleduje separácia, premytie a vysušenie pri teplote 70 °C. Žiadaný produkt sa získa topením pri 100 °C.
NMR CDClj ppm možná štruktúra:
0,07 (s): Si(Me)3; 0,87 (t): CH3-CH2; J,03: CH2-Si; 1,10 (d) - 1,12 (d) - 1,14 (d) - 1,24 (d) CH3; 1,24 (s) - 1,43 (s): 6 a 12 CH3; 1,95 (s): 2-Me; 2,08 (s): OAc; 2,27 (s): N(Me)2; 2,47 (m): H8; 2,68 (m): H'3; 2,82 (s): 6-OMe; 3,04 (q): Hlo; 3,31 (dq): H4; 3,48 (m): H'5; 3,73 (d, J = 2,5): H5; 3,80 - 3,92: OCH2; 3,89 (s): Hn; 4,69 (d): Hi; 4,78 (dd): H2; 4,99 (d) - 5,04, (d): OCH2O; 5,29 (dd): H13.
Stupeň B
12,1 l-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-rnetyl-alfa-L-ribohexapyranozyl)oxy-6-0-metyl-3-oxo-l 1,12-(oxykarbony 1 [[metoxymetyl)] imino] erytromycín
0,150 g zmesi obsahujúcej 0,150 g produktu zo stupňa 11 sa rozpustí v 1,5 ml DMF.
Reakčná zmes sa ochladí na +10 °C a pridá sa 14 mg hydridu sodného v 50 % koncentrácii v oleji. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a zavedie sa 26 mikrolitrov MEM-chloridu v roztoku v 0,5 ml DMF. Vykonáva sa miešanie počas 25 minút pri 0 °C, potom nasleduje naliatie zmesi na ľad, koncentrácia, vyzdvihnutie v etylacetáte, premytie vodou, extrakcia etylacetátom, vysušenie, filtrácia a koncentrácia. Získa sa produkt, ktorý sa zriedi v 4 ml metanolu.
Roztok sa podrobí refluxu počas 2 hodín, potom sa vráti na teplotu okolia. Pridá sa 1 ml 6,5 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v metanole. Metanol sa odparí a nasleduje vyzdvihnutie v etylacetáte, premytie hydroxidom amónnym, zriedenie, extrakcia etylacetátom, vysušenie, filtrácia a koncentrácia. Získa sa 0,11 g produktu, ktorý vykryštalizuje. Po vyčistení sa získa surový žiadaný produkt. T.t. = 238 - 240 °C.
NMR CDClj ppm
0,88 (t): CH3-CH2; 1,03 (d): 10-Me; 1,16 (d): 8Me; 1,25 (d): 5'Me; 1,32 (d): 4Me; 1,38 (d): 2Me; 1,34 a 1,51: O a 12Me; J,57 a 1,38 CH2 v polohe 4; .1,60 a 1,84: CH2 v polohe 7; J,67 a 1,25: CH2 v polohe 4'; 2,27 (s): N(Me)2; 2,44 (m): H'3; 2,62 (m): H8; 2,67 (s): 6-OMe; 3,09 (ql): H10; 3,12 (m): H4; 3,18 (dd): H'2; 3,36 (s): OMe; .3,47: OH; 3,86 (q): H2; 3,87 (s): H,,; 4,24 (d): H',; 4,93 (d) - 5,27 (d): NCH2O; 5,05 (dd): H13.
Príklad 2 l,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexapyranozyl)oxy]-6-0-metyl-3-oxo-12,11-[oxykarbonyl[[[2-[4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl]etoxy] metyl] -imino]] erytromycín
Stupeň A
2,3-didehydro-l l,12-dideoxy-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexapyranozyl)-6-O-metyl-12,l 1 -[oxykarbonyl[[(2-brómetoxy)metyl]imino]]-3-0-[[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl]erytromycín-2'-acetát
0,278 g hydridu sodného v 50 % koncentrácii v oleji sa mieša v 2 ml THF. Zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa 510 mg produktu stupňa A z príkladu 1 v roztoku v 8 ml THF. Reakčné médium sa vráti na okolitú teplotu a zavedie sa 100 mikrolitrov ClCH2OCH2CH2Br v roztoku v 4 ml THF. Reakčné médium sa vráti na 0 °C, naleje na ľad, extrahuje etylacetátom, premyje soľným roztokom, vysuší, sfiltruje a koncentruje sa. Získa sa 0,709 g požadovaného produktu.
Stupeň B
2.3- Didehydro-11,12-dideoxy-3-0-de(2,6-dideoxy-3TC-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metyl-12,11 -[oxykarbonyl[[2-[4-(3-pyridinyl)-1 H-imidazol-1-yl]etoxy]metyl]imino]]-3-0-[[2-(trimetylsilyl)etoxy]mety 1] erytromycín-2'-acetát
Roztok 3 ml DMF a 0,377 g de-4-(3-pyridinyl)-lH-imidazolu sa zavedie do roztoku obsahujúceho 2 ml DMF a 0,162 g hydridu sodného v 50 % koncentrácii v oleji. Miešanie sa uskutočňuje počas 1/4 hodiny a zavedie sa 0,709 g produktu zo stupňa A, príkladu 2 v roztoku v 8 ml DMF. Mieša sa 3 hodiny pri okolitej teplote a počas 15 minút pri 60 °C. Reakčné médium sa naleje na ľad, extrahuje etylacetátom, premyje soľným roztokom, potom vodou, vysuší sa, sfiltruje a skoncentruje. Získa sa 0,644 g produktu.
Stupeň C
11,12-Dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy]-6-O-metyl-3 -oxo-12,11-[oxykarbonyl-[[[2-[4-(3-pyridinyl)-1 H-imidazol-1 -yl]etoxy]metyl]imino]]erytromycín
Roztok obsahujúci 0,644 g produktu zo stupňa B a 8 ml metanolu sa mieša počas 48 hodín pri teplote okolia, potom sa 0,565 g získaného produktu zriedi v 5 ml etylacetátu. Reakčné médium sa ochladí na 0 “C a zavedie sa 2,5 ml 2, IN roztoku chlorovodíkovej kyseliny v metanole a celok sa vráti na teplotu okolia. Miešanie sa udržuje pri okolitej teplote počas 1 hodiny.
Rozpúšťadlo sa odparí, potom nasleduje zriedenie vodou, naliatie do nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného extrakcia etylacetátom, premytie vodou, vysušenie, filtrácia a koncentrácia. Získa sa 0,508 g oleja, ktorý sa chromatografuje na silikagéli pomocou zmesi CH2Cl2/MeOH (93-7), potom CH2Cl2/MeOH/NH4OH (93-7-0,5). Homogénne frakcie sa koncentrujú pomocou chromatografie na tenkej vrstve a potom nasleduje vyzdvihnutie v etylacetáte, premytie hydroxidom amónnym, zriedenie, extrakcia etylacetátom a vodou, vysušenie, filtrácia a koncentrácia. Získa sa 66 mg žiadaného produktu. CDC13 ppm
0,85 (t): CH3-CH2; 1,00 (d) - 1,15 (d) - 1,25 (d) 1,31 (d) - 1,40 (d): CH3-CH; 1,34 a 1,51: 6 a 12 Me; 2,26 (s): N(Me)2; 2,44 (m): H'4; 2,60 (m): H8; 2,68 (s): 6-OMe; 3,03 (m): H4 a Hlo; 3,18 (dd): H'2; 3,55 (m): H'5; 3,76 (s) - 3,92 (m) - 4,38 (m): OCH2CH2N; 3,87 (s): Hn; 3,83 (q): H2; 4,24 (d): H5; 4,31 (d): H',; 4,96 (dd): H13; 4,99 (d) - 5,37 (d): NCH2O; 7,36 (d) - 7,54 (d): H imidazol; 7,30 (ddd): H5; 8,08 (dt): H4 - 8,45 (dd): H6 - 8,95 (ddd): pyridín.
Príklad 3
11,12-Dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexapyranozyl)oxy]-6-0-metyl-3 -oxo-12,11-[oxykarbonyl-[[(2-fenyletoxy)metyl]imino]] erytromycín
Stupeň A
2.3- Didehydro-l l,12-dideoxy-3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexapyranozyl)-6-O-metyl-12,1 l-[oxykarbonyl[[(2-fenyletoxy)metyl]imino]]-3-0-[[2-(trimetylsilyl-etoxy]metyl]erytromycín-2'-acatát mg hydridu sodného v 50 % koncentrácii v oleji sa pridá pri teplote 10 °C do roztoku obsahujúceho 2 ml DMF a 203 mg produktu získaného v stupni A, príkladu 1.
Miešanie sa vykonáva počas 15 minút a potom nasleduje ochladenie na -5 °C a pridá sa 46 mikrolitrov chlórmetylfenyléteru v roztoku v 0,5 ml DMF.
DMF sa odparí a nasleduje vyzdvihnutie v etylacetáte, premytie vodou, vysušenie, filtrácia a koncentrácia. Získa sa 0,277 g žiadaného produktu.
Stupeň B l,12-Dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexapyranozyl)oxy]-6-O-metyl-3-oxo-12,l 1-[oxykarbonyl-[[(2-fenyletoxy)metyl]imino]]erytromycín
0,227 g produktu získaného v stupni A sa zavedie naraz do 0,33 ml 0,19N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte ochladenom na +5 °C. Reakčné médium sa vráti na teplotu okolia a miešanie sa vykonáva počas 2 hodín. Po ochladení na 0 °C sa pridá voda, pH sa nastaví na hodnotu 9 až 10 koncentrovaným roztokom hydroxidu amónneho, potom nasleduje extrakcia etylacetátom, premytie vodou, vysušenie, filtrácia a koncentrácia. Získa sa 0,201 g produktu, ktorý· sa zriedi v 2,5 ml metanolu. Celok sa privedie k refluxu počas 2 hodín 30 minút. Metanol sa odparí a získa sa 0,88 mg produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli elúciou zmesou metylénchlorid-izopropanol-hydroxid amónny (95-5-0,5). Po koncentrácii sa zvyšok vyzdvihne v metylénchloride, pridá sa kvapka koncentrovaného hydroxidu amónneho a potom nasleduje miešanie, sušenie, filtrácia a koncentrácia. Získa sa 55 mg produktu, ktorý sa separuje a vysuší pri 80 °C. Získa sa 36 mg produktu.
T.t. = 210-212 °C.
NMR CDC13 ppm
0,88 (t): CH3-CH2; 1,02 (d) - 1,15 (d) - 1,25 (d) - 1,31 (d) - 1,39 (d): CH3-CH; 1,33 - 1,51: 6 a 12 Me; 2,27 (s): N(Me)2; 2,45 (m): H',; 2,62 (m): Hs; 2,70 (s): 6-OMe; 2,91 (m): CH2tó; 3,08 (ql): Hlo; -3,15 (m): H4; 3,18 (dd) H'2; -3,58 (m): H'5; -3,58 a 3,77: OCH2; 3,87 (q): H2; 3,91 (s): Hn; 4,25 (d): H5; 4,32 (d): Hj; 5,00 (d) - 5,33 (d): NCH2O; 5,05 (dd): H13; 7,13 to,7,30: fenyl, éter (-0,3 mol).
Spracovaním, ako je uvedené, bol pripravený nasledujúci produkt.
Príklad 4
11,12-Dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy]-6-0-metyl-3-oxo-12,l 1 -[oxykarbonyl-[[(2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl]imino]]erytromycín
T. t. = 141 -143 °C, Rf = 0,38 (AcOEt-TEA 95-5).
Príklad farmaceutickej kompozície
Bola pripravená kompozícia obsahujúca produkt z príkladu 2 150 mg excipient s.q.f. 1 g zložky excipientu: škrob, talk, stearan horečnatý. Farmakologická štúdia produktov podľa tohto vynálezu Spôsob riedenia v kvapalnom médiu
Pripraví sa séria skúmaviek, v ktorých sa rozdelí rovnaké množstvo sterilného živného média. Rozmiestni sa rastúce množstvo produktu, ktorý má byť študovaný, do každej skúmavky, potom sa každá skúmavka naočkuje bakteriálnym kmeňom. Po inkubácii počas 24 hodín v termostate pri 37 °C sa vyhodnotí inhibícia rastu transilumináciou, ktorá umožňuje určiť minimálne inhibičné koncentrácie (M.I.C.), vyjadrené v mikrogramoch/cm3.
Boli získané nasledujúce výsledky.
grampozitívne bakteriálne kmene
Produkty Príkl.2 Príkl.3
Staphyloaoccus aureus 011UC4 0,08 0,04
Staphylococcus aureus 011GO25I 0,08 0r15
Staphyloaoccus epictermldis 012GO11I 0,08 0,08
Streptococcus pyogenes skupina A £0,02 £0,02
02A1UC1
Streptococcus agalactiae skupina B SO,02 <0,02
02B1HT1
Streptococcus faecalis skupina D SO,02 ÍO, 04
02D2UC1
Streptococcus faecium skupina D S0,02 £0,02
02D3HT1
Streptococcus sp. skupina G £0,02 £0,02
O2GOGR5
Streptococcus mitis 02mitCBl SO,02 £0,02
Streptococcus mi tis 02mitGR16I £0,02 £0,02
Streptococcus agalactiae skupina B 0,08 0,04
O2B1SJ1
Streptococcus pneumoniae O32UC1 0,02 £0,02
Navyše produkt z príkladu 1 mal užitočnú aktivitu na nasledujúce gramnegatívne bakteriálne kmene: Haemophilus influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 a 351GR6.

Claims (10)

1. Deriváty erytromycínu vzorca (I) kde
R predstavuje buď lineárny, rozvetvený, alebo cyklický alkyl, alkenyl alebo alkinyl obsahujúci až 18 atómov uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom, ktorým sú atómy halogénu, lineárny rozvetvený alebo cyklický Ó-alkyl, O-alkenyl alebo O-alkinyl, S-alkyl, S-alkenyl alebo S-alkinyl obsahujúci až 12 atómov uhlíka, NO2, CsN skupina, ďalej skupiny kde Ra a Rb, identické alebo rozdielne predstavujú atóm vodíka, lineárny alebo rozvetvený alkyl obsahujúci až 4 atómy uhlíka, nasledujúce skupiny
Rc /
S3·--Rd kde Rc, Rd a Rf, identické alebo rozdielne, predstavujú lineárny rozvetvený alebo cyklický alkyl obsahujúci až 4 atómy uhlíka, prípadne substituované aspoň jedným atómom halogénu, alebo (CH2)nAr skupinu, v ktorej n predstavuje celé číslo v rozmedzí od 0 do 6 a Ar predstavuje aryl alebo heteroaryl, prípadne substituované aspoň jedným uvedeným substituentom,
Z predstavuje atóm vodíka alebo acylový zvyšok obsahujúci až 12 atómov uhlíka, rovnako ako ich adičné soli s kyselinami.
2. Deriváty erytromycínu vzorca (I) podľa nároku 1, kde Z predstavuje atóm vodíka.
3. Deriváty erytromycínu vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, kde R predstavuje skupinu (CH2)nAr, v ktorej n predstavuje celé číslo v rozmedzí od 1 do 4 a Ar predstavuje prípadne substituovaný aryl alebo heteroaryl.
4. Deriváty erytromycínu vzorca (I) podľa nároku 3, kde Ar je prípadne substituovaný fenyl.
5. Deriváty erytromycínu vzorca (I) podľa nároku 3, kde R predstavuje prípadne substituovanú skupinu alebo kde Z' predstavuje zvyšok karboxylovej kyseliny obsahujúci až 12 atómov uhlíka, sa podrobí pôsobeniu prostriedku chrániaceho ketónovú skupinu v polohe 3 vo forme enoléteru alebo enolesteru, aby sa získala zlúčenina vzorca (III) kde E predstavuje zvyšok enoléteru alebo enolesteru a Z' si ponecháva svoj uvedený význam, ktorá sa podrobí pôsobeniu zlúčeniny vzorca (IV)
Hal-CHjOR (IV), kde Hal predstavuje atóm halogénu, aby sa získala zodpovedajúca zlúčenina vzorca (V)
6. Deriváty erytromycínu vzorca (I), ktorými sú
11,12-didexy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy]-6-O-mctyl-3-oxo-12,11 -[oxykarbonyl-[[(2-[4-(3-pyridinyl)-1 H-imidazol-1 -yljetoxy)metyl]imino]]erytromycín,
1 l,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy]-6-0-metyl-3-oxo-12,l 1-[oxykarbonyl-[[(2-fcnyletoxy)metyl]imino]]erytromycín.
7. Deriváty erytromycínu vzorca (I), definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 6, na použitie ako liečivá.
8. Farmaceutické kompozície obsahujúce aspoň jeden derivát erytromycínu vzorca (I) podľa nároku 7 ako aktívnu zložku.
9. Spôsob prípravy derivátov erytromycínu vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca (H) ktorá sa podrobí, keď je to potrebné, pôsobeniu prostriedku, ktorý uvoľňuje ketónovú skupinu v polohe 3 a/alebo pôsobeniu prostriedku, ktorý uvoľňuje hydroxyl v polohe 2', čím sa získa zodpovedajúca zlúčenina vzorca (I) kde R a Z si ponechávajú svoj uvedený význam.
10. Zlúčeniny vzorcov (III) a (V), definované v nároku 9, ako medziprodukty na prípravu derivátov erytromycínu vzorca (I) podľa nároku 1.
SK750-99A 1996-12-12 1997-12-10 Deriváty erytromycínu, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie ako liečiv a farmaceutické kompozície s ich obsahom SK283715B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615271A FR2757168B1 (fr) 1996-12-12 1996-12-12 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
PCT/FR1997/002254 WO1998025942A1 (fr) 1996-12-12 1997-12-10 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK75099A3 SK75099A3 (en) 2000-01-18
SK283715B6 true SK283715B6 (sk) 2003-12-02

Family

ID=9498593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK750-99A SK283715B6 (sk) 1996-12-12 1997-12-10 Deriváty erytromycínu, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie ako liečiv a farmaceutické kompozície s ich obsahom

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0946579B1 (sk)
JP (1) JP4363666B2 (sk)
KR (1) KR100490074B1 (sk)
CN (2) CN1238364C (sk)
AP (1) AP997A (sk)
AT (1) ATE217008T1 (sk)
AU (1) AU721732B2 (sk)
BG (1) BG63124B1 (sk)
BR (1) BR9714007A (sk)
CA (1) CA2273985C (sk)
CZ (1) CZ292403B6 (sk)
DE (1) DE69712361T2 (sk)
DK (1) DK0946579T3 (sk)
EA (1) EA001733B1 (sk)
ES (1) ES2174323T3 (sk)
FR (1) FR2757168B1 (sk)
GE (1) GEP20012518B (sk)
HU (1) HUP0001180A3 (sk)
ID (1) ID21873A (sk)
IL (1) IL130420A (sk)
NO (1) NO314040B1 (sk)
NZ (1) NZ335325A (sk)
PT (1) PT946579E (sk)
SK (1) SK283715B6 (sk)
TR (1) TR199901301T2 (sk)
WO (1) WO1998025942A1 (sk)
YU (1) YU25699A (sk)
ZA (1) ZA9711101B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2771008B1 (fr) * 1997-11-17 2000-04-28 Hoechst Marion Roussel Inc Utilisation des ketolides pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'atherosclerose
EP1137654A1 (en) * 1998-12-10 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
OA11753A (en) 1999-01-27 2005-07-19 Pfizer Prod Inc Ketolide antibiotics.
DE60030847T2 (de) * 1999-04-16 2007-04-19 Kosan Biosciences, Inc., Hayward Antiinfektiöse makrolidderivate
AP2001002302A0 (en) 1999-05-24 2001-10-25 Pfizer Prod Inc 13-Methyl erythromycin derivatives.
US6472372B1 (en) * 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
DK200201957A (da) 2002-12-20 2003-01-20 Alpharma Aps 10-substituted erythromycin ketolides and methods of making

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4742049A (en) * 1986-06-04 1988-05-03 Abbott Laboratories Semisynthetic erythromycin antibiotics
IL99995A (en) * 1990-11-21 1997-11-20 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK0638584T3 (da) * 1992-04-22 1996-04-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 5-O-desosaminyl-erythronolid-A-derivat
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
JP3709997B2 (ja) * 1994-03-29 2005-10-26 日東電工株式会社 耐熱性ネガ型フォトレジスト組成物および感光性基材、ならびにネガ型パターン形成方法
FR2718450B1 (fr) * 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE217008T1 (de) 2002-05-15
JP4363666B2 (ja) 2009-11-11
ES2174323T3 (es) 2002-11-01
NO992859D0 (no) 1999-06-11
BG63124B1 (bg) 2001-04-30
CZ208299A3 (cs) 1999-09-15
NO314040B1 (no) 2003-01-20
KR100490074B1 (ko) 2005-05-17
CA2273985C (fr) 2007-03-20
FR2757168B1 (fr) 1999-06-11
CZ292403B6 (cs) 2003-09-17
HUP0001180A3 (en) 2003-05-28
SK75099A3 (en) 2000-01-18
AP997A (en) 2001-08-09
FR2757168A1 (fr) 1998-06-19
YU25699A (sh) 2002-06-19
WO1998025942A1 (fr) 1998-06-18
KR20000057517A (ko) 2000-09-15
ZA9711101B (en) 1998-12-10
AU5487798A (en) 1998-07-03
GEP20012518B (en) 2001-08-27
EA001733B1 (ru) 2001-08-27
IL130420A (en) 2003-01-12
EP0946579A1 (fr) 1999-10-06
TR199901301T2 (xx) 1999-08-23
EA199900528A1 (ru) 1999-12-29
EP0946579B1 (fr) 2002-05-02
CN1239966A (zh) 1999-12-29
CN100363375C (zh) 2008-01-23
NZ335325A (en) 2000-08-25
NO992859L (no) 1999-06-11
DE69712361T2 (de) 2002-11-28
DK0946579T3 (da) 2002-08-12
AP9901513A0 (en) 1999-06-30
DE69712361D1 (de) 2002-06-06
CN1238364C (zh) 2006-01-25
BG103398A (en) 2000-01-31
BR9714007A (pt) 2000-05-09
JP2001506620A (ja) 2001-05-22
CA2273985A1 (fr) 1998-06-18
PT946579E (pt) 2002-10-31
IL130420A0 (en) 2000-06-01
ID21873A (id) 1999-08-05
AU721732B2 (en) 2000-07-13
HUP0001180A2 (hu) 2000-09-28
CN1721427A (zh) 2006-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4102440B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用
US6420538B1 (en) Aromatic amides, preparation method and application as medicines
RO115634B1 (ro) Derivati de eritromicina, procedeu de preparare a acestora si compozitie farmaceutica care ii contine
HU219599B (hu) 11,12-Didezoxi-3-dez(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranozil-oxi)-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxi-karbonil-((4-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-butil)-imino))-eritromicin, előállítása, e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények ...
KR100587445B1 (ko) 에리트로마이신의 신규한 유도체, 그의 제조 방법 및약제로서의 그의 용도
US6433151B1 (en) Erythromycin derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
SK283715B6 (sk) Deriváty erytromycínu, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie ako liečiv a farmaceutické kompozície s ich obsahom
KR20020008155A (ko) 리보스로 치환된 신규 방향족 아미드, 그 제조 방법 및의약 용도
JP5188520B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、製造方法及び医薬としての利用
KR100285972B1 (ko) 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 의약으로서의 용도
KR100458240B1 (ko) 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조방법 및 의약으로서의용도
US5780604A (en) 11,12-cyclic phosphite or phosphate derivatives of erythromycin and related macrolides
US6706692B1 (en) 6-deoxy erythromycin derivatives, method for preparing same and use as medicines
MXPA99005226A (en) Novel erythromycin derivatives, method for preparing them and their use as medicine
MXPA99005840A (en) Novel erythromycin derivatives, method of preparation and application as medicines