CZ208299A3

CZ208299A3 - Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv

Info

Publication number: CZ208299A3
Application number: CZ992082A
Authority: CZ
Inventors: Jean-Michel Auger; Constantin Agouridas; Jean-François Chantôt; Alexis Denis
Original assignee: Hoechst Marion Roussel
Priority date: 1996-12-12
Filing date: 1997-12-10
Publication date: 1999-09-15
Also published as: JP2001506620A; FR2757168B1; KR20000057517A; CN100363375C; AU5487798A; NO992859L; CA2273985A1; HUP0001180A2; NO992859D0; CN1238364C; NO314040B1; EP0946579B1; YU25699A; BG103398A; BR9714007A; ATE217008T1; HUP0001180A3; AU721732B2; WO1998025942A1; BG63124B1

Description

Sloučeniny vzorce I, kde R představuje případně substituovaný alkyl nebo /CHa/Ar skupinu, přičemž n představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6 a Ar představuje případně substituovaný aryl nebo heteroalryl, a Z představuje atom vodíku nebo zbytek karbo xylové kyseliny. Sloučeniny vzorce I mají užitečné antiblotické vlastnosti.

iiovc deriváty crythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových derivátů erythromycinu, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiv.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny vzorce I

lide

R představuje buč, lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl, alkenyl nebo alkinyl obsahující až 18 atomů uhlíku, případně substituovaný alespoň jedním substituentem, kterým jsou atomy halogenu, lineární rozvětvený nebo cyklický O^alkyl, O-alkenyl nebo θ-alkinyl, S-alkyl, ^&alkonyl nebo S-alkinyl obsahující až 12 atomů uhlíku, KO ,CřWskupina, dále skupiny

Ra

Z

ϊ) \

Rb kde Ra a Rb, identické nebo rozdílné představují atom vodíku, lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující až 4 atomy uhlíku, následující skupiny

Rc

Si --- Rd \

Rf kde Rc, Rd a Rf, identické nebo rozdílné, představují lineární rozvětvený nebo cyklický alkyl obsahující až 4 atomy uhlíku, případně substituované alespoň jedním atomem halogenu, nebo (Ο^ηΑγ skupinu, ve které n představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6 a Ar představuje aryl nebo heteroaryl, případně substituované alespoň jedním susbstituentem uvedeným výše,

Z představuje atom vodíku nebo acylový zbytek obsahující až 12 atomů uhlíku, stejně jako jejich adiční soli s kyselinami.

Arylová skupina může být fenyl nebo naftyl.

Arylová skupina může být také heterocyklická skupina substituovaná nebo ncsubstituovaná, jako je thienyl, furyl, • · * · « ·· « pyrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl nebo isopyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl neabo pyrazinyl nebo také indolyl, benzofuranyl, benzothiazyl nebo chinolinyl.

« · » · ΒΒ «Β ·· · «

Tyto arylové skupiny mohou obsahovat alespoň jednu skupinu zvolenou ze skupiny, kterou tvoří hydroxyl, atomy halogenu, Hi^, ^N02' ^{C K} lupina, alkyl, alkenyl nebo alkinyl,

O-alkyl, O-alkenyl nebo O-alkinyl, S-alkyl, S-alkenyl nebo S-alkinyl, nebo U-alkyl, K-alkenyl nebo N-alkinyl, obsahující až 12 atomů uhlíku případné substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, skupinu

Ra /

N kde Ra a Rb identické nebo rozdílné představují atom vodíku nebo alkyl obsahující až 12 atomů uhlíku, skupinu

- C - R₃ kde představuje alkyl obsahující až 12 atomů uhlíku nebo případné¹ substituovaný aryl nebo heteroaryl, karboxylový aryl, O-aryl nebo G-aryl, heterocyklický aryl, O-aryl nebo S-aryl s 5 nebo G členy obsahujícími alespoň jeden heteroatom, případné substituovaný alespoň jedním z dále zmíněných substituSutu *

Jako výhodný heterocykl mohou být zmíněny mezi jinými:

- 4 ~ ·»··· · · • · · * ·· * · · ·

OT

a heterocyklické skupiny uváděné v Evropské patentové přihlášce

487411, 5y6302 , 676409 a 680967 . Tyto výhodné heterocyklické skupiny jsou schopny být substituovány jednou nebo více funkčními skupinami.

Hal výhodně představuje fluor, chlor nebo atom bromu.

Mezi adičními solemi s kyselinami mohou být zmíněny soli tvořené s následujícími kyselinami: octovou, propionovou, trifluoroctovou, jablečnou, vinnou, methansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou a zejména stearovou, ethyljantarovou nebo laurylsulfonovou kyselinou.

Zejména jsou předmětem vynálezu sloučeniny vzorce I, kde Z představuje atom vodíku, sloučeniny vzorce I, kde R představuje skupinu (Ci^) Ar, ve které n představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a Ar představuje případně substituovaný aryl nebo heteroaryl a zejména ty, ve kterých Ar je případně substituovaný fenyl, stejně jako ty, ve kterých R představuje případně substituovanou skupinu

nebo

Docela zvláštním předmětem vynálezu jsou sloučeniny, jejichž příprava je uvedena dále v experimentální části a zejména produkty příkladů provedení 2 a 3.

Produkty obecného vzorce- I mají velmi dobrou antibiotickou aktivitu na grampozitivní bakterie jako jsou stafylokoky, streptokoky a pneumokoky.

• · · fl flflfl · · · • · · · fl··· · ·· · • · · · · · · · · · · · flflfl ··· · fl fl · · fl ••••fl flfl flfl ·· flfl

Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být tudíž použity jako léčiva při infekcích vyvolaných citlivými choroboplodnými zárodky a zejména při stafylokokii jako je stafylokoková septikémie, maligní stafylokokie obličeje nebo kůže, pyodermatitida, septické nebo hnisající rány, vředy, antrax, flegmony, erysipel a akné, stafylokokie jako je akutní primární nebo pochřipková angína, bronchopncumonie, oulmonární supurace, streptokokie jako akutní angína, otitida, sinusitida, spála, pneumokokie jako je pneumonie, bronchitida, brucelosa, difterie a gonokokální infekce.

Produkty předloženého vynálezu jsou také účinné vůči infekcím vyvolaným choroboplodnými zárodky, jako je Haeinophillus influenzae, Rickettsie, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma nebo zárodky rodu I-lycobacterium.

Tudíž předmětem předloženého vynálezu jsou také jako léčiva a zejména antibiotická léčiva, produkty vzorce I definovaného výše stejně jako jejich adiční soli s farmaceuticky akcep tovatelnými minerálními nebo organickými kyselinami.

Zvláštním předmětem vynálezu jsou, jako léčiva a zejména antibiotická léčiva, produkty příkladů 2 nebo 3 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Předmětem vynálezku jsou také farmaceutické kompozice obsahující alespoň jedno z léčiv definovaných výše jako účinnou složku.

Tyto kompozice mohou být podávány bukální, rektální, parenterální cestou nebo lokální cestou jako je topická aplikace na kůži a mukózní membrány, ale výhodným způsobem podání je bukální cesta.

• 4 * · · 4 » 4 · φ « Φ·«· * ·Φ · « 4 4 4 · Φ « « • ΦΦ Φ · · · · · · ·

Bohou být tuhé nebo kapalné a mohou být uváděny ve farmaceutických formách běžně používaných v humánní medicíně, jako jsou například prosté nebo cukrem povlečené tablety, tobolky, granule, čípky, injektovatelné přípravky, masti, krémy, gely.

Mohou být připravovány obvyklými způsoby.

Aktivní složka nebo složky mohou být začleněny s excipienty obvykle používanými v těchto farmaceutických směsích jako je talek, arabská guma, laktosa, škrob, stearan hořečnatý, kakaové máslo, vodné nebo nevodné vehikuly, tukové látky živočišného nebo rostlinného původu, parafinové deriváty, glykoly, různé smáčecí, dispergační nebo emulgační prostředky a konzervační látky.

Tyto kompozice mohou být také uváděny ve formě prášku určeného k rozpuštění v době potřeby, ve vhodném vehikulu, například apyrogenní, sterilní vodě.

Podávaná látka je variabilní podle léčené nemoci pacienta, způsobu podávání a uvažovaného produktu. Může být například zahrnuta mezi 50 mg a 300 mg na den při orálním způsobu pro dospělého pro produkt z příkladu 2.

Předměm vynálezu je také způsob přípravy sloučenin vzorce I vyznačený tím, že sloučenina vzorce IX

···· ··« *··« • · · · * · · · » · · · • · · · · ♦ · · ·*··· ·♦ *· ·· « kde Z' představuje zbytek karboxylové kyseliny obsahující až 12 atomů uhlíku, se podrobí působení chránícího prostředku betonové skupiny v poloze 3 ve formě enoletheru nebo enolesteru, aby se získala sloučeniny vzorce III

kde E představuje zbytek enoletheru nebo enolesteru a z' má dříve uvedený význam, se podrobí působení, sloučeniny vzorce IV hal - cíi₂or (IV) kde Hal představuje atom halogenu, aby se získala odpovídající sloučenina vzorce V

E

- 10 která se podrobí, když je třeba, působení prostředku, který uvoňujc betonovou skupinu v poloze 3 a/nebo působení prostředku, který uvolňuje hydroxyl v poloze 2', čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce I • 4 · fr 4 4« frfrfrfr «« « 4 II»» _B · » fr • 4« frfrfr· 4 fr

4*444 44 4· frfr frfr

lede R a Z zachovávají jejich dřívější význam.

Produkty vzorce II použité jako výchozí produkty jsou známými produkty, které mohou být připraveny způsobem popsa ným v EP 487411 nebo WO 9321199.

Jako chránící prostředek betonové skupiny v poloze 3 ve formě enolctheru, halogenmethylether může být použit a zejména chlormetethylether, jako například HEf-l-chlorid nebo 2-methoxyethoxychlorid nebo teké SEM-chlorid nebo 2-(trimethylsíiy)ethoxymethylchlorid, jako chránící prostředek betonové skupiny ve formě enolestcru může být také použit benzyloxymethyl ether (BOH), přičemž Hal výhodně představuje atom chloru,

Z' výhodně představuje aceatylovou skupinu nebo prostředek pro • · 4 * «<· « « »»

I · · · 4 · * «4« V

4 4 4 · · » 4 4« 4

444 44·· 4 4 • »4 4 44 · * *4 4· uvolnění ketonové skupiny v poloze 3, uvolnění hydroxylu v poloze 2' se provádí methanolýzou.

Sloučeniny vzorců III a V použité během způsobu přípravy jsou nové a samy o sobě jsou předmětem předloženého vynálezu .

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

11,12-Dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl )oxy'J -6-0-methyl-3-oxo-12,11- [oxykarbonyl []( 2-methoxyethoxy )methyl] imino]] erythromycin

Stupeň Λ

2,3-Didehydro-ll,12-didcoxy-3-0-de[ (2,6-dideoxy-3-C-methyl-3O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-0-methyl-ll,12-(iminokarbonyloxy )-3-0-[ [(2-trimethylsilyl)ethoxy] methylj erythromycin-2'acctat

Roztok obsahující 6 ml DMF, 0,654 g 11,12-dideoxy3-de[(2,C-dideoxy-3-C-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxyj -6ϋ-methy1-3-oxo-ll,12-(iminokarbonyloxy)erythromycin-2'-acetatu a 0,57 g hydridu sodného v 50¾ koncentraci v oleji se míchá po dobu 10 minut. Reakční směs so zahřeje na 40 °C. Po ochlazení na teplotu -5 °C se zavede po kapkách 0,177 mikrolitru C13EM v 5 ml DMF. Míchání se provádí pří 0 °C po dobu 30 minut (pí-19) .

Médium se nalije na led, pak se provede extrakce ethylacetatem, promyje se vodou, vysuší, zfiltruje a koncentruje

Získá se 0,785 g produktu, který se rozpustí v isopropyletheru.

« Β· ** * »· 1 Β »« · · * r * · Β Β · • Β Β · · ··· « Β · Β

Β Β BBC Β Β · · »ί· #»·

Β Β Β Β Β Β β Β ·

Β 4 Β * Β ·· ♦· ·· ··

Iniciuje se krystalizace, načež následuje separace, promytí a vysušení při teplotě 70 °C. Žádaný produkt se získá tavením při 100 °C.

NMR CDC1₃ ppm možná struktura:

0,07 (s): Si(Me)₃; 0,87 (t): CH₃-CH₂; ~l,03: CH₂-Si; 1,10 (d)-l,12 (d)-l,14 (d)-l,24 (d) CH₃; 1,24 (s)-l_?43 (s) : 6 i 12 CH₃; 1,95 (s) : 2-Me; 2,08 (a): OAc; 2,27 (a): N(Me)2; 2,47 (m) : H₀; 2,68 (m) : H'₃; 2,82 (s) : 6-OMe; 3,04 (q) : Η_1θ; 3,31 (dq) : H₄; 3,48 (m) : H'₅; 3,73 (d, J = 2,5): Hg; 3,80-3 ,92: OCH₂; 3,89 (a): H-^; 4,69 (d) : H₁; 4,78 (dd) : H₂; 4_$99 (d) 5,04 (d): OCH₂0; 5,29 (dd) : H₁₃.

Stupeň B

12,ll-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfaL-ribohexapyranosyl)oxy-6-0-methyl-3-oxo-ll,12-(oxykarbonyl[[(methoxymethy1)]imino]erythromycin

0,150 g směsi obsahující 0,150 g produktu ze stupně Λ se rozpustí v 1,5 ml DMF.

Reakční směs se ochladí na +10 °C a přidá se 14 mg hydridů sodného v 50% koncentraci v oleji. Reakční směs se octila dí na 0 °C a zavede se 26 mirkolitrů MEH-chloridu v roztoku v 0,5 ml DMF. Provádí se míchání po dobu 25 minut při O°C, načež následuje nalití směsi na led, koncentrace, vyzvednutí v ethylacetatu, promytí vodou, extrakce ethylacetatem, vysušení, filtrace a koncentrace. Získá se produkt, který se zředí ve 4 ml methanolu.

• · · · · · · « ···*« »» · * ··

Roztok se podrobí refluxu po dobu 2 hodin, pak se vrátí na okolní teplotu. Přidá se 1 ml 6,5 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Methanol se odpaří, načež následuje vyzvednutí v ethylacetatu, promytí hydroxidem amonným, zředění, extrakce ethylacetatem, vysušení, filtrace a koncentracae. Získá se 0,11 g produktu, který vykrystalizuje. Po vyčištění se získá surový žádaný produkt. T.t.-238-240 °C.

NMR CDCl^ ppm

0,88 (t) : CH₃-CH₂; 1,03 (d) : 10-Me; 1,16 (d) : 8Me; 1,25 (d) : 5'Me; 1,32 (d) : 4Me; 1,38 (d): 2Me; 1,34 ,a 1,51: O ^a12Me; ~1,57 a l_?38 CH₂ v poloze .4; ~l,60 a 1,84:

CH₂ v poloze 7; _1,67 a l 25: CH₂ v poloze 4»; 2,27 (s): N(Me)₂; 2,44 (m) : H*₃; 2,62 (m): H_g; 2,67 (s) : 6-OMe; 3,09 (ql) : H₁₀; 3,12 (m): H₄; 3,18 (dd) : H'₂; 3,36 (s): OMe; ~3,47; OH; 3,86 (q) : K₂; 3,87 (s) : H-^; 4,24 (d) : Η'ρ 4_;93 jdý-5,27 (d) : NCH₂O; 5,05 (dd) : H₁₃ .

Příklad 2

11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methy1-3-O-methyl-alfaL-ribohexapyranosyl)oxy] -C-O-methyl-3-oxo-l 2,11-[oxykarbonyl[[[2- [4-{3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl]ethoxy]methyly[ imino] j ery thromycin

Stupeň Λ

2,3-čidehydro-l1,12-dideoxy-3-0-de(2,C-dideoxy-3-C-methy1-3O-methyl-alf a-L-riboheaxapyranosyl)-6-O-methyl-12,11-[oxykarbonyl [ [(2-bromethoxyJmethyl]imino]]-3-0-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl] erythromycin-2'-acetat

4*44 *·· · 4 4 4 * · 4 · 4 4·« · 4 4 4 • 4 «44 · « · · · · 4 I · t *·« 4 * · 4 4 4 <···« · · 4 · «4 4«

0,27ΰ g hydridu sodného v 50¾ koncentraci v oleji se míchá ve 2 ml THF. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se SlOmg produktu stupně A z příkladu 1 v roztoku v 8 ml THF.

Reakční medium se vrátí na okolní teplotu a zavede se 100 mikrolitrů ClCl^OCí^Cl^Br v roztoku ve 4 ml THF. Reakční medium se vrátí na 0 °C, nalije na led, extrahuje ethylacetatem, promyje solankou, vysuší zfiltruje a koncentruje. Získá se 0,700 g žádaného produktu.

Stupeň B

2,3-Didehydro-ll,12-dideoxy-3-0-dc(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-G-O-methyl-12,11-[oxykarbonyl [ [ [2- [4-(3-pyridinyl)-Hl-imidazol-l-yl]ethoxy]methyl]imíno]]3-O- [ [2-(trimethylsílyl)ethoxy] methyl] erythromycin-2'acetat

Roztok 3 ml DMF a 0,377 g dc-4-(3-pyridinyl)-1Himidazolu se zavede do roztoku obsahujícího 2 ml DMF a 0,152g hydridu sodného v 50¾ koncentraci v oleji. Míchání se provádí po dobu 1/4 hodiny a zavede se 0,709 g produktu ze stupně A příkladu 2 v roztoku v 8 ml DMF. Míchání se provádí po dobu 3 hodin při okolní teplotě a po dobu 15 minut při 50 °C.

Reakční medium se nalije na led, extrahuje ethylacetatem, promyje solankou, pak vodou, vysuší, zfiltruje a zkoncentruje. Získá se 0,G44 g produktu.

Stupeň C

11,12-Dideoxy-3-de|(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methy1-alfaL-ribohexopyranosyl)oxy] - 6-0-methyl-3-oxo-12,11-[oxykarbony1Γ [[.2- [4-( 3-pyridinyl}-lH-imidazol-l-yl] ethoxy]melliyl] IminoJ ] erythromycin

Roztok obsahující 0,544 g produktu ze stupně 13 a ml methanolu se míchá po dobu 4tí hodin při okolní teplotě, pak se 0,565 g získaného produktu zředí v 5 ml ethylacetatu.

Reakční medium se ochladí na 0 °C a zavede se 2,5 ml 2, ld roztoku chlorovodíkové kyseliny v methanolu a celek se vrátí na okolní teplotu. Míchání se udržuje při okolní teplotě po dobu 1 hodiny.

• •φφφφφ φ « * · * ♦» ·« φ * «φ φφ

Rozpouštědla se odpaří, načež následuje zředěni vodou, nalití do nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného extrakce ethylacetátem, promytí vodou, vysušení, filtrace a koncentrace. Získá se 0,508 g oleje, který se chromatografuje na silice pomocí směsi CH^Cl^/MeOH (93-7), pak CH^Cl^/MeOIi/íHI^OII (93-7-0,5). Homogenní frakce se koncentrují pomocí tenkovrstvé chromatografie, načež následuje vyzvednutí v ethylacetatu, promytí hydroxidem amonným, zředění, extrakce ethylacetátem, vodou, vysušení, filtrace a koncentrace. Získá se 66 mg žádaného produktu .

řlí-lR CDCl^ ppm

0,85 (t): CH₃-CH₂; 1,00 (d) - 1,15 (d) - 1,25 (d) 1,31 (d) 1,40 (d): CH₃-CH; 1,34 a 1,51: 6 a 12 Me; 2,26 (s): N(Me)2; 2,44 (m) : H'₄; 2.60 (m) : Ηθ; 2,68 (s) : 6-OMe; 3.03 (m) : H₄ a H_1Q; 3,18 (dd) : H'₂; 3,55 (m) : H'₅; 3,76 (s) 3,92 (m) -4.38 (m): OCH₂CH₂N; 3,87 (s): H₁₁; 3,83 (q) : H₂; 4,24 (d) : H₅; 4,31 (d) : H'_lř· 4,96 (dd) : H₁₃; 4,99 (d) - 5,37 (d): NCH₂O. 7,36 (d) - 7,54 (d) : H imidazob ; 7,30 (ddd): H_s; 8,08 (dt) : II₄ - 8,45 (dd) ; Ηθ - 8,95 (ddd): pyridine

Příklad 3

11,12-dideoxy-3-dc[(2,6-dideoxy-3-C-methy1-3-0-methyl-alfaL-ribohexapyranosyl)oxy|-6-0-methyl-3-oxo-l2,11- [oxykarbonyl[ [ (2-fenylethoxy Jmethyl]imino] j erythromycin • · * 4 4 4 · · 4 · · * · 4 · « 4 4 4 4 4 4 ·

1G • • 4 4 4 4 « 4 ·

4444 · · 4 4 44 «4

Stupeň A

2,3-Didekydro-ll,12-dideoxy-3-O-de( 2 , 6-dideoxy-3-C-methyl-3O-methyl-alf a-L-riboheaxapyrancsyl) -G-O-methyl-12,11- [oxykarbonyl[ [{ 2-fenylethoxy)methylJimino]]-3-0-[^2-(trimethylsilylethoxy]methyl]erythromycin-2'-acetat mg hydridu sodného v 50% koncentraci v oleji se přidá při 10 °C do roztoku obsahujícího 2 mi DMF a 203 mg produktu získaného ve stupni A příkladu 1.

Míchání se provádí po dobu 15 minut, načež následuje ochlazení na -5 °C a přidá se 46 mikrolitrů chlormethylfenyletheru v roztoku v 0,5 ml DMF.

DMF se odpaří, načež následuje vyzvednutí v ethylacetatu, promytí vodou, vysušení, filtrace a koncentrace.

Získá se 0,277 g žádaného produktu.

Stupeň B

11,12-Dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-Lribohexapyranosyl)oxy]-C-0-methyl-3-oxo-12,11-[oxykarbonyl[[(2fenylethoxy)methyl]imino]]erythromycin

0,227 g produktu získaného ve stupni A se zavede najednou do 0,33 ml 0,19N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetatu ochlazeného na +5 °C. Reakční medium se vrátí na okolní teplotu a míchání se provádí po dobu 2 hodin. Po ochla zení na 0 °C se přidá voda, pil se nastaví na hodnotu 9 až 10 koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného, načež následuje extrakce ethylacetatem, promytí vodou, vysušení, filtrace a koncentrace. Získá se 0,201 g produktu, který se zředí v 2,5ml mehanolu. Celek se přivede k refluxu po dobu 2 hodin 30 minut. Methanol se odpaří a získá se 0,38 mg produktu, který se • · · chromatografuje na silice elucí směsí methylenchlorid-isopropanol-hydroxid amonný (95-5-0,5). Po koncentraci se zbytek vyzvedne v methylenchloridu, přidá se kapka koncentrovaného hydroxidu amonného, načež následuje míchání, sušení, filtrace a koncentrace. Získá se 55 mg produktu, který se separuje a vysuší při 80 °C. Získá se 3G mg produktu. Tt. = 210-212 °C. KI1R CDC1₃ ppm

0,88 (t) : CH₃-CH₂; 1,02 (d) - 1,15 (d) - 1,25 (d) - 1,31 (d)

- 1,39 (d) : CH₃-CH; 1,33-1,51: 6 a 12 Me; 2,27 (s) : N(Me)₂; 2,45 (m) : H'₃; 2,62 (m) : Hg; 2,70 (s) : 6-OMe; 2,91 (m) : CH₂4>; 3,08 (ql) : H_1Q; „3,15 (m) : H₄; 3,18 (dd) : H'₂; „3,58 (m) : H'₅; „3,58 a 3,77:. OCH₂; 3,87 <q): H₂; 3,91 (s) : H_1;]_; 4,25 (d) : H_s; 4,32 (d) : H^; 5,00 (d) - 5,33 (d) : NCH₂0; 5,05 (dd) : H₁₃; 7,13 to,7,30: fenyl,- ether („0,3 mol:).

Zpracováním, jak je uvedeno výše, byl připraven násle dující produkt.

Příklad 4

11,12-Did:

-de (( 2, G-dideoxy-3-C-inethyl-3-0-methyI-al£aL-ribohexopyranosyl) oxy) -G-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxykarbonyl({(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)iraino))erythromycin

T.t. - 141 - 143 C, Rf = 0,38 (AcOEt-TEA 95-5).

• · ♦ · · 4 · · 4 » · • 4 *4 Ι· «4 · * · 4

Příklad farmaceutické kompozice byla připravena kompozice obsahující produkt z příkladu 2 .............................. 150 mg excipient s.q.f................................... 1 g složky excipientů: škrob, talek, stearan hořečnatý.

Farmakologické studie produktů tohoto vynálezu

Způsob ředění v kapalném mediu

Připraví se série zkumavek, ve kterých sc rozdělí stejné množství sterilního živného media. Rozmístí se rostoucí množství produktu, který má být studován, do každé zkumavky, pak se každá zkumavka naočkuje bakteriálním kmenem. Po inkubaci po dobu 24 hodin v sušárně pří 37 °C se vyhodnotí inhibice růstu transiluminací, která umožňuje určit minimální inhibiční koncentrace (M.I.C.), vyjádřené v mikrogramech/cm .

Byly získány následující výsledky.

• « I 1 · • 4 «4 4 · 44

grampozitivni bakteriální kmeny
Produkty	Příkl.2	Příkl.3
Staphylococcus aureus 011UC4	0,08	0,0 4
Staphylococcus aureus O11G025I	n np. f v v	η ί κ k/ f JL· xZ
Staphylococcus opidermidis 012GO11I	0,08	0,08
Streptococcus pyogenes skupina A 02A1UC1	50,02	50,02
Streptococcus agalactiae skupina D 02Ι31ΗΪ1	50,02	50,02
Streptococcus faecalis skupina D 02D2UC1	ÍO,O2	50/01
Streptococcus faecium skupina D 02D3ÍIT1	50,02	50,02
Streptococcus sp. skupina G 02GOGR5	50,02	50,02
Streptococcus mitis 02mitCBl	f0,02	50,02
Streptococcus mitis 02mitGR16I	50,02	±0,02
Streptococcus agalactiae skupina B 02B13J1	0,08	0,0 4
Streptococcus pneumoniae 032UC1	0,02	50,02

Navíc produkt z příkladu 1 vykázal užitečnou aktivitu na následující gramnegativní bakterální leněny: Haemophilus influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 a 351GRG.

·<

* · * 1 * · * I

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

:d kde

R představuje buč lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl, alkenyl nebo alkinyl obsahující až 18 atomů uhlíku, případně substituovaný alespoň jedním substituentem, kterým jsou atomy halogenu, lineární rozvětvený nebo cyklický O^Talkyl, 0-alkcnyl nebo O-alkinyl, S-alkyl, Salkenyl nebo S-alkinyl obsahující až 12 atomů uhlíku,

NO,fzWskupin;

, dalo skupiny

-Ra

Rb

V Η o p

-i n u

C4 Ol ky.kJ , identické nebo rozdílné představují atom vodíku, lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující až 4 atomy uhlíku, následující skupiny .Rc

Si

- Rd fe · fefe fe* · fe ·· • · fe·· fefe·· • · « ··· · fe* · fe*···· · · kde Re, Rd a Rf, identické nebo rozdílné, představují lineární rozvětvený nebo cyklický alkyl obsahující až 4 atomy uhlíku, případně substituované alespoň jedním atomem halogenu, nebo (CI-I₂)_nAr skupinu, ve které n představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6 a Ar· představuje aryl nebo heteroaryl, případně substituované alespoň jedním susbstituentem uvedeným výše,

Z představuje atom vodíku nebo acylový zbytek obsahující až 12 atomů uhlíku, stejně jako jejich adični soli s kyselinami.
2. Sloučeniny vzorce X podle nároku 1, kde

Z představuje atom vodíku.
3- Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde

R představuje skupinu {Cf^J^Ar, ve které n představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a Ar představuje případně substituovaný aryl nebo heteroaryl.
4· Sloučeniny vzorce I podle nároku 3, kde Ar je případně substituovaný fenyl.

'^J · sloučeniny vzorce I podle nároku 3, kde R představuje případně substituovanou skupinu nebo

- 22 ~

G. Sloučeniny vzorce I, kterými jsou

11.12- dideoxy-3-de [( 2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alf aL-ribohexopyranosyl)oxy] -6-0-methyl-3-oxo-12,11- [oxykarbonyl[ [{ 2- ] 4- ( 3-pyridinyl) - lil-imidazol-1-yl] ethoxy Jmethyl] imi no] ] erythromycin,

11.12- didcoxy-3-de [(2,S-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl) oxy]-'ó-0-methyl-3-oxo-12,11- [oxykarbonyl[ (](2-f enylethoxy Jmethyl] imino] ] erythromycin.
7. Sloučeniny vzorce I,definované v kterémkoli z nároků 1 až 6,jako léčiva.
8. Farmaceutické kompozice obsahující alespoň jedno léčivo podle nároku 7 jako aktivní složku.
9. Způsob přípravy sloučenin vzorce I vyznačený tím, že se sloučenina vzorce II kdo TU představuje zbytek karboxylové kyseliny obsahující až

12 atomů uhlíku, se podrobí působení chránícího prostředku ketonové skupiny v poloze 3 ve formě enoletheru nebo enolesteru, • 9» · kde E představuje zbytek enoletheru nebo enolesteru a Z' si ponechává svůj dřívější význam, se podrobí působení sloučeniny vzorce IV

Hal - Ci^OR (IV) kde hal představuje atom halogenu, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce V

0 J—^u ,ιΙ'¹’ Π ''Ή (v)

I¹' 0

OZ • · · · • · ······· · φ • · β * ·· · · · · · »

- 24 která se podrobí, když je třeba, působení prostředku, který uvolňuje betonovou skupinu v poloze 3 a/nebo působení prostředku, který uvolňuje hydroxyl v poloze 2', čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce I kde R a Z si ponechávají svůj předcházející význam.
10. Sloučeniny vzorců III a V,definované v nároku 9,jako nové chemické produkty.