CZ292403B6 - Deriváty erythromycinu, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi - Google Patents
Deriváty erythromycinu, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292403B6 CZ292403B6 CZ19992082A CZ208299A CZ292403B6 CZ 292403 B6 CZ292403 B6 CZ 292403B6 CZ 19992082 A CZ19992082 A CZ 19992082A CZ 208299 A CZ208299 A CZ 208299A CZ 292403 B6 CZ292403 B6 CZ 292403B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- erythromycin
- dideoxy
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- -1 2- [4- (3-pyridyl) -1 H -imidazol-1-yl] ethoxy Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 10
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- CVBHEIRZLPKMSH-SNWVVRALSA-N erythromycin acistrate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 CVBHEIRZLPKMSH-SNWVVRALSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 2
- 241001134658 Streptococcus mitis Species 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethoxymethoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCOCOCC1=CC=CC=C1 TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000194022 Streptococcus sp. Species 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ZJMVWASAULHGOZ-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;propan-2-ol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].ClCCl.CC(C)O ZJMVWASAULHGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- XBYOCRCRHQJSIG-UHFFFAOYSA-N chloromethoxybenzene Chemical compound ClCOC1=CC=CC=C1 XBYOCRCRHQJSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Slou eniny vzorce I, kde R p°edstavuje p° padn substituovan² alkyl nebo (CH.sub.2.n.).sub.n.n.Ar skupinu, p°i em n p°edstavuje cel slo v rozmez od 0 do 6 a Ar p°edstavuje p° padn substituovan² aryl nebo heteroaryl, a Z p°edstavuje atom vod ku nebo zbytek karboxylov kyseliny. Slou eniny vzorce I maj u ite n antibiotick vlastnosti.\
Description
Deriváty erythromycinu, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů erythromycinu, způsobu a meziproduktů pro jejich přípravu, použití těchto derivátů a farmaceutických kompozic na jejich bázi.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty erythromycinu obecného vzorce I
(I), kde
R představuje buď lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl, alkenyl nebo alkinyl obsahující až 18 atomů uhlíku, případně substituovaný alespoň jedním substituentem, kterým jsou atomy halogenu, lineární, rozvětvený nebo cyklický O-alkyl, O-alkenyl nebo O-alkinyl, S-alkyl, S-alkenyl nebo S-alkinyl obsahující až 12 atomů uhlíku, NO2, C=N, dále skupiny
Ra
kde Ra a Rb, identické nebo rozdílné, představují atom vodíku, lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující až 4 atomy uhlíku, dále skupiny
kde Rc, Rd a Rf, identické nebo rozdílné, představují lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl obsahující až 4 atomy uhlíku, případně substituované alespoň jedním atomem halogenu
-1 CZ 292403 B6 nebo (CH2)nAr skupinu, ve které n představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6 a Ar představuje fenyl nebo naftyl nebo heteroaryl, zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce
-2CZ 292403 B6
Z představuje atom vodíku nebo acylový zbytek obsahující až 12 atomů uhlíku, jakož i jejich adiční soli s kyselinami.
Hal výhodně představuje fluor, chlor nebo atom bromu.
-3CZ 292403 B6
Mezi adičními solemi s kyselinami mohou být 2míněny soli tvořené s následujícími kyselinami: octovou, propionovou, trifluoroctovou, jablečnou, vinnou, methansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou a zejména stearovou, ethyljantarovou nebo laurylsulfonovou kyselinou.
Zejména jsou předmětem vynálezu sloučeniny vzorce I, kde Z představuje atom vodíku, sloučeniny vzorce I, kde R představuje skupinu (CH2)nAr, ve které n představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a Ar představuje případně substituovaný aryl nebo heteroaryl a zejména ty, ve kterých Ar je případně substituovaný fenyl, stejně jako ty, ve kterých R představuje případně substituovanou skupinu
nebo
Docela zvláštním předmětem vynálezu jsou sloučeniny, jejichž příprava je uvedena dále v experimentální části a zejména produkty příkladů provedení 2 a 3.
Produkty obecného vzorce I mají velmi dobrou antibiotickou aktivitu na grampozitivní bakterie jako jsou stafylokoky, streptokoky a pneumokoky.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být tudíž použity jako léčiva při infekcích vyvolaných citlivými choroboplodnými zárodky a zejména při stafylokokii jako je stafylokoková septikémie, maligní stafylokokie obličeje nebo kůže, pyodermatitida, septické nebo hnisající rány, vředy, antrax, flegmony, erysipel a akné, stafylokokie jako je akutní primární nebo pochřipková angína, bronchopneumonie, pulmonámí supurace, streptokokie jako je akutní angína, otitida, sinusitida, spála, pneumokokie jako je pneumonie, bronchitida, brucelosa, difterie a gonokokální infekce.
Produkty předloženého vynálezu jsou také účinné vůči infekcím vyvolaným choroboplodnými zárodky, jako je Haemophillus influenze, Rickettsie, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma nebo zárodky rodu Mycobacterium.
Tudíž předmětem předloženého vynálezu jsou také jako léčiva a zejména antibiotická léčiva produkty vzorce I definovaného výše stejně jako jejich adiční soli s farmaceuticky akceptovatelnými minerálními nebo organickými kyselinami.
Zvláštním předmětem vynálezu jsou, jako léčiva a zejména antibiotická léčiva, produkty příkladů 2 nebo 3 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice obsahující alespoň jedno z léčiv definovaných výše jako účinnou složku.
Tyto kompozice mohou být podávány bukální, rektální, parenterální cestou nebo lokální cestou jako je topická aplikace na kůži a mukózní membrány, ale výhodným způsobem podání je bukální cesta.
Mohou být tuhé nebo kapalné a mohou být uváděny ve farmaceutických formách běžně používaných v humánní medicíně, jako jsou například prosté nebo cukrem povlečené tablety, tobolky, granule, čípky, injektovatelné přípravky, masti, krémy, gely. Mohou být připravovány obvyklými způsoby.
-4CZ 292403 B6
Aktivní složka nebo složky mohóu být začleněny s excipienty obvykle používanými v těchto farmaceutických směsích jako je talek, arabská guma, laktosa, škrob, stearan hořečnatý, kakaové máslo, vodné nebo nevodné vehikuly, tukové látky živočišného nebo rostlinného původu, parafinové deriváty, glykoly, různé smáčecí, dispergační nebo emulgační prostředky a konzervační látky.
Tyto kompozice mohou být také uváděny ve formě prášku určeného k rozpuštění v době potřeby, ve vhodném vehikulu, například apyrogenní, sterilní vodě.
Podávané látka je variabilní podle léčené nemoci pacienta, způsobu podávání a uvažovaného produktu. Může být například zahrnuta mezi 50 mg a 300 mg na den při orálním způsobu pro dospělého pro produkt z příkladu 2.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy sloučenin vzorce I vyznačený tím, že sloučenina vzorce Π
(II), kde Z' představuje zbytek karboxylové kyseliny obsahující až 12 atomů uhlíku, se podrobí působení chránícího prostředku ketonové skupiny v poloze 3 ve formě enoletheru nebo enolesteru, aby se získala sloučenina vzorce ΙΠ
(lllj, kde E představuje zbytek enoletheru nebo enolesteru a
-5CZ 292403 B6
Z' má dříve uvedený význam, se podrobí působení sloučeniny vzorce IV
Hal-CH2OR (TV), kde Hal představuje atom halogenu, aby se získala odpovídající sloučenina vzorce V
(V), která se podrobí, působení prostředku, kteiý uvolňuje ketonovou skupinu v poloze 3 a když je třeba působení prostředku, který uvolňuje hydroxyl v poloze 2', čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce I
OZ (I), io kde R a Z zachovávají jejich dřívější význam.
Produkty vzorce Π použité jako výchozí produkty jsou známými produkty, které mohou být připraveny způsobem popsaným v EP 487 411 nebo WO 93 21199.
Jako chránící prostředek ketonové skupiny v poloze 3 ve formě enoletheru, halogenmethylether může být použit a zejména chlormetethylether, jako například MEM-chlor nebo 2-methoxyethoxychlorid nebo také SEM-chlorid nebo 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid, jako chránící prostředek ketonové skupiny ve formě enolesteru může být také použit benzyloxymethylether (BOM), přičemž Hal výhodně představuje atom chloru, Z' výhodně představuje acetylovou
-6CZ 292403 B6 skupinu nebo prostředek pro uvolnění ketonové skupiny v poloze 3, uvolnění hydroxylu v poloze 2' se provádí methanolýzou.
Sloučeniny vzorců ΙΠ a V použité během způsobu přípravy jsou nové a samy o sobě jsou předmětem předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
11,12-Dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]6-<9-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl[[(2-methoxyethoxy)methyl]imino]]erythromycin
Stupeň A
2,3-Didehydro-l 1,12-dideoxy-3-O-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-č>-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-O-methyl-l 1,12-(iminokarbonyloxy)-3-č>-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl]eiythromycin-2'-acetát
Roztok obsahující 6 ml DMF, 0,654 g 1 l,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy]-6-0-methyl-3-oxo-l 1,12-(iminokarbonyloxy)erythromycin-2'-acetátu a 0,57 g hydridu sodného v 50% koncentraci v oleji se míchá po dobu 10 minut. Reakční směs se zahřeje na 40 °C. Po ochlazení na teplotu -5 °C se zavede po kapkách 0,177 mikrolitru C1SEM v 5 ml DMF. Míchání se provádí při 0 °C po dobu 30 minut (pH9).
Médium se nalije na led, pak se provede extrakce ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší, zfiltruje a koncentruje. Získá se 0,785 g produktu, který se rozpustí v izopropyletheru. Iniciuje se krystalizace, načež následuje separace, promytí a vysušení při teplotě 70 °C. Žádaný produkt se získá tavením při 100 °C.
NMR CDC13 ppm možná struktura:
0,07 (s): Si(Me)3; 0,87 (t): CH3-CH2; -1,03: CHr-Si; 1,10 (d)-l,12 (d)-l,14 (d)-l,24 (d) CH3; 1,24 (s)—1,43 (s): 6 a 12 CH3; 1,95 (s): 2-Me; 2,08 (s): OAc; 2,27 (s): N(Me)2; 2,47 (m): Hg; 2,68 (m): H'3; 2,82 (s): 6-OMe; 3,04 (q): H10; 3,31 (dq): H4; 3,48 (m): H'5; 3,73 (d, J = 2,5): H5; 3,80-3,92: OCH2; 3,89 (s): Ηκ; 4,69 (d): H,; 4,78 (dd): H2; 4,99 (d)-5,04 (d): OCH2O; 5,29 (dd): H13.
Stupeň B
12,1 l-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)oxy6-O-methyl-3-oxo-l 1,12-(oxykarbonyl[[(methoxymethyl)]imino]erythromycin
0,150 g směsi obsahující 0,150 g produktu ze stupně A se rozpustí v 1,5 ml DMF.
Reakční směs se ochladí na +10 °C a přidá se 14 mg hydridu sodného v 50% koncentraci v oleji. Reakční směs se ochladí na 0 °C a zavede se 26 mikrolitrů MEM-chloridu v roztoku v 0,5 ml DMF. Provádí se míchání po dobu 25 minut při 0 °C, načež následuje nalití směsi na led, koncentrace, vyzvednutí v ethylacetátu, promytí vodou, extrakce ethylacetátem, vysušení, filtrace a koncentrace. Získá se produkt, který se zředí ve 4 ml methanolu.
Roztok se podrobí refluxu po dobu 2 hodin, pak se vrátí na okolní teplotu. Přidá se 1 ml 6,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Methanol se odpaří, načež následuje vyzvednutí
-7CZ 292403 B6 v ethylacetátu, promytí hydroxidem amonným, zředění, extrakce ethylacetátem, vysušení, filtrace a koncentrace. Získá se 0,11 g produktu, který vykrystalizuje. Po vyčištění se získá surový žádaný produkt. T.t. = 238 až 240 °C.
NMR CDCI3 ppm
0,88 (t): CH3-CH2; 1,03 (d): 10-Me; 1,16 (d): 8Me; 1,25 (d): 5'Me; 1,32 (d): 4Me; 1,38 (d): 2Me; 1,34 a 1,51: O a 12Me; —1,57 a 1,38 CH2 vpoloze 4; ~l,60 a 1,84: CH2 vpoloze 7; -1,67 a 1,25: CH2 vpoloze 4'; 2,27 (s): N(Me)2; 2,44 (m): H'3; 2,62 (m): H8; 2,67 (s): 6-OMe; 3,09 (ql): H10; 3,12 (m): Η*; 3,18 (dd): H'2; 3,36 (s): OMe; -3,47: OH; 3,86 (q): H2; 3,87 (s): Hn; 4,24 (d): H'i; 4,93 (d)-5,27 (d): NCH2O; 5,05 (dd): H13.
Příklad 2
11.12- dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)oxy]6-O-methyl-3-oxo-l 2,1 l-[oxykarbonyl[[[2-[4-(3-pyridyl)-17ř-imidazol-l-yl]ethoxy]methyly]imino]]eiythromycin
Stupeň A
2.3- didehydro-l l,12-dideoxy-3-(9-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)-6-O-methyl-l 2,1 l-[oxykarbonyl[[(2-bromethoxy)methyl] imino]]-3-O-[[2(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]eiythromycin-2'-acetát
0,278 g hydridu sodného v 50% koncentraci v oleji se míchá ve 2 ml THF. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se 510 mg produktu stupně A z příkladu 1 v roztoku v 8 ml THF. Reakční médium se vrátí na okolní teplotu a zavede se 100 mikrolitrů ClCH2OCH2CH2Br v roztoku ve 4 ml THF. Reakční médium se vrátí na 0 °C, nalije na led, extrahuje ethylacetátem, promyje solankou, vysuší zfiltruje a koncentruje. Získá se 0,709 g žádaného produktu.
Stupeň B
2.3- Didehydro-l l,12-dideoxy-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-O-methyl-12,ll-[oxykarbonyl[[[2-[4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl]ethoxy]methyl]imino]]-3-O-[[2-(trimethylsiIyl)ethoxy]methyl]erythromycin-2'-acetát
Roztok 3 ml DMF a 0,377 g de-4-(3-pyridyl)-lZ/-imidazolu se zavede do roztoku obsahujícího 2 ml DMF a 0,162 g hydridu sodného v 50% koncentraci v oleji. Míchání se provádí po dobu 1/4 hodiny a zavede se 0,709 g produktu ze stupně A příkladu 2 v roztoku v 8 ml DMF. Míchání se provádí po dobu 3 hodin při okolní teplotě a po dobu 15 minut při 60 °C. Reakční médium se nalije na led, extrahuje ethylacetátem, promyje solankou, pak vodou, vysuší, zfiltruje a zkoncentruje. Získá se 0,644 g produktu.
Stupeň C
11.12- Dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]6-(9-methy 1-3-0x0-12,1 l-[oxykarbonyl[[[2-[4-(3-pyridyl)-l//-imidazoH-yl]ethoxy]methyl]imino]]erythromycin
Roztok obsahující 0,644 g produktu ze stupně B a 8 ml methanolu se míchá po dobu 48 hodin při okolní teplotě, pak se 0,565 g získaného produktu zředí v 5 ml ethylacetátu. Reakční médium se ochladí na 0 °C a zavede se 2,5 ml 2,1N roztoku chlorovodíkové kyseliny v methanolu a celek se vrátí na okolní teplotu. Míchání se udržuje při okolní teplotě po dobu 1 hodiny.
-8CZ 292403 B6
Rozpouštědla se odpaří, načež následuje zředění vodou, nalití do nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného extrakce ethylacetátem, promytí vodou, vysušení, filtrace a koncentrace. Získá se 0,508 g oleje, který se chromatografuje na silice pomocí směsi CH2Cl2/NaOH (93-7), pak CH2Cl2/MeOH/NH4OH (93-7-0,5). Homogenní frakce se koncentrují pomocí tenkovrstvé chromatografie, načež následuje vyzvednutí v ethylacetátu, promytí hydroxidem amonným, zředění, extrakce ethylacetátem, vodou, vysušení, filtrace a koncentrace. Získá se 66 mg žádaného produktu.
NMR CDC13 ppm
0,85 (t): CH2-CH2; 1,00 (d) - 1,15 (d) - 1,25 (d) 1,31 (d) - 1,40 (d): CH3-CH; 1,34 a 1,51: 6 a 12 Me; 2,26 (s): N(Me)2; 2,44 (m): H'4; 2,60 (m): Hg; 2,68 (s): 6-OMe; 3,03 (m): a H10; 3,18 (dd): H'2; 3,55 (m): H'5; 3,76 (s) - 3,92 (m) - 4,38 (m): OCH2CH2N; 3,87 (s): Hn; 3,83 (q): H2; 4,24 (d): H5; 4,31 (d): Η'β 4,96 (dd): Hi3; 4,99 (d) - 5,37 (d): NCH2O, 7,36 (d) - 7,54 (d): H imidazol; 7,30 (ddd): H5; 8,08 (dt): H4 - 8,45 (dd): Η« - 8,95 (ddd): pyridin.
Příklad 3
11.12- dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)oxy]6-0-methyl-3-oxo-12,12-[oxykarbonyl[[(2-fenylethoxy)methyl]imino]]erythromycin
Stupeň A
2,3-Didehydro-l 1,12-dideoxy-3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)-6-O-methyl-12,l l-[oxykarbonyl[[(2-fenylethoxy)methyl]imino]]-3-0-[[2(trimethylsilylethoxy]methyl]erythromycin-2'-acetát mg hydridu sodného v 50% koncentraci v oleji se přidá při 10 °C do roztoku obsahujícího 2 ml DMF a 203 mg produktu získaného ve stupni A příkladu 1.
Míchání se provádí po dobu 15 minut, načež následuje ochlazení na -5 °C a přidá se 46 mikrolitrů chlormethylfenyletheru v roztoku v 0,5 ml DMF.
DMF se odpaří, načež následuje vyzvednutí v ethylacetátu, promytí vodou, vysušení, filtrace a koncentrace. Získá se 0,277 g žádaného produktu.
Stupeň B
11.12- Dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-č>-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)oxy]6-O-methyl-3-oxo-l 2,1 l-[oxykarbonyl[[(2-fenylethoxy)methyl]imino]]erythromycin
0,227 g produktu získaného ve stupni A se zavede najednou do 0,33 ml 0,19N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu ochlazeného na +5 °C. Reakční médium se vrátí na okolní teplotu a míchání se provádí po dobu 2 hodin. Po ochlazení na 0 °C se přidá voda, pH se nastaví na hodnotu 9 až 10 koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného, načež následuje extrakce ethylacetátem, promytí vodou, vysušení, filtrace a koncentrace. Získá se 0,201 g produktu, který se zředí v 2,5ml methanolu. Celek se přivede k refluxu po dobu 2 hodin 30 minut. Methanol se odpaří a získá se 0,88 mg produktu, který se chromatografuje na silice elucí směsí methylenchlorid-izopropanol-hydroxid amonný (95-5-0,5). Po koncentraci se zbytek vyzvedne v methylenchloridu, přidá se kapka koncentrovaného hydroxidu amonného, načež následuje míchání, sušení, filtrace a koncentrace. Získá se 55 mg produktu, který se separuje a vysuší při 80 °C. Získá se 36 mg produktu. Tt. = 210 až 212 °C.
NMR CDC13 ppm
-9CZ 292403 B6
0,88 (t): CH3-CH2; 1,02 (d) - 1,15 (d) - 1,25 (d) - 1,31 (d) - 1,39 (d): CH3-CH; 1,33 - 1,51: 6 a 12 Me; 2,27 (s): N(Me)2; 2,45 (m): H'3; 2,62 (m): H8; 2,70 (s): 6-OMe; 2,91 (m): CH2O; 3,08 (ql): H10; -3,15 (m): H4; 3,18 (dd): H'2; -3,58 (m): H'5; -3,58 a 3,77: OCH2·, 3,87 (q): H2; 3,91 (s): Hn; 4,25 (d): H5; 4,32 (d): Η'β 5,00 (d) - 5,33 (d): NCH2O; 5,05 (dd): H13; 7,13 to 7,30: fenyl, ether (~ 0,3 mol).
Zpracováním, jak je uvedeno výše, byl připraven následující produkt.
Příklad 4
11,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-<?-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-O-methyl-3-oxo-l 2,1 l-(oxykarbonyl(((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imino))erytliromycin
T.t. = 141 až 143 °C, Rf = 0,38 (AcOEt-TEA 95-5).
Příklad farmaceutické kompozice
Byla připravena kompozice obsahující produkt z příkladu 2.........................................................150 mg excipient s.q.f. ............................................................... 1 g složky excipientu: škrob, talek, stearan hořečnatý.
Farmakologická studie produktů tohoto vynálezu
Způsob ředění v kapalném médiu
Připraví se série zkumavek, ve kterých se rozdělí stejné množství sterilního živného média. Rozmístí se rostoucí množství produktu, který má být studován, do každé zkumavky, pak se každá zkumavka naočkuje bakteriálním kmenem. Po inkubaci po dobu 24 hodin v sušárně při 37 °C se vyhodnotí inhibice růstu transiluminací, která umožňuje určit minimální inhibiční koncentrace (M.I.C.), vyjádřené v mikrogramech/cm3.
Byly získány následující výsledky.
| grampozitivní bakteriální kmeny | ||
| Produkty | Příkl. 2 | Příkl. 3 |
| Staphylococcus aureus 011UC4 | 0,08 | 0,04 |
| Staphylococcus aureus 011G025I | 0,08 | 0,15 |
| Staphylococcus epidermidis 012GO11I | 0,08 | 0,08 |
| Streptococcus pyogenes skupina A 02A1UC1 | <0,02 | £0,02 |
| Streptococcus agalactiae skupina Β 02B1HT1 | <0,02 | £0,02 |
| Streptococcus faecalis skupina D 02D2UC1 | <0,02 | £0,04 |
| Streptococcus faecium skupina D 02D3HT1 | £0,02 | £0,02 |
| Streptococcus sp. skupina G 02G0GR5 | £0,02 | £0,02 |
| Streptococcus mitis 02mittCBl | <0,02 | £0,02 |
| Streptococcus mitis 02mitGR16I | £0,02 | £0,02 |
| Streptococcus agalactiae skupina B 02B1SJ1 | 0,08 | 0,04 |
| Streptococcus pneumoniae 032UC1 | 0,02 | £0,02 |
Navíc produkt z příkladu 1 vykázal užitečnou aktivitu na následující gramnegativní bakteriální kmeny: Haemophilus influenze 351HT3, 351CB12, 351CA1 a 351GR6.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty erythromycinu obecného vzorce I OCZ kdeR představuje buď lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl, alkenyl nebo alkinyl obsahující až 18 atomů uhlíku, případně substituovaný alespoň jedním substituentem, kterým jsou atomy halogenu, lineární, rozvětvený nebo cyklický O-alkyl, O-alkenyl nebo O-alkinyl, S-alkyl, S-alkenyl nebo S-alkinyl obsahující až 12 atomů uhlíku, NO2, C=N, dále skupinyRa kde Ra a Rb, identické nebo rozdílné, představují atom vodíku, lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující až 4 atomy uhlíku, dále skupiny kde Rc, Rd a Rf, identické nebo rozdílné, představují lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl obsahující až 4 atomy uhlíku, případně substituované alespoň jedním atomem halogenu nebo (CH2)nAr skupinu, ve které n představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6 a Ar představuje fenyl nebo naftyl nebo heteroaryl, zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce-11 CZ 292403 B6- 12CZ 292403 B6 jakož i jejich adiční soli s kyselinami.
- 2. Deriváty erythromycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z představuje atom vodíku.-13CZ 292403 B6
- 3. Deriváty erythromycinu podle nároku 1 nebo2 obecného vzorce I, kde R představuje skupinu (CH2)nAr, ve které n představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a Ar představuje fenyl nebo naftyl nebo heteroaryl definovaný v nároku 1.
- 4. Deriváty erythromycinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde Ar je fenyl.
- 6. Deriváty eiythromycinu podle nároku 1 kteiými jsou11.12- dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-C>-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-0-methyl-3-oxo-12,12-[oxykarbonyl[[(2-[4-(3-pyridyl)-17ř-imidazol-l-yl]ethoxy)methyl]imino]]erythromycin,11.12- dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0~methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-CK-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl[[(2-fenylethoxy)methyl]imino]]erythromycin.
- 7. Deriváty erythromycinu obecného vzorce I, jakož i jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, definované v kterémkoli z nároků 1 až 6, pro použití jako léčiva.
- 8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jedno léčivo podle nároku 7 jako aktivní složku.
- 9. Způsob přípravy derivátů erythromycinu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce Π kde Z' představuje zbytek karboxylové kyseliny obsahující až 12 atomů uhlíku, podrobí působení prostředku chránícího ketoskupinu v poloze 3 ve formě enoletheru nebo enolesteru, čímž se získá sloučenina vzorce ΠΙ (III), kde E představuje zbytek enoletheru nebo enolesteru a Z' si ponechává svůj dřívější význam, která se podrobí působení sloučeniny vzorce IVHal-CH2OR (IV), kde Hal představuje atom halogenu, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce V která se podrobí působení prostředku, kteiý uvolňuje ketoskupinu v poloze 3 a když je třeba to působení prostředku, který uvolňuje hydroxyl v poloze 2', čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce I-15CZ 292403 B6 (X), kde R a Z si ponechávají svůj předcházející význam.
- 10. Sloučeniny vzorců ΠΙ a VO oz'O (V),OZ* kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 9.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615271A FR2757168B1 (fr) | 1996-12-12 | 1996-12-12 | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ208299A3 CZ208299A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ292403B6 true CZ292403B6 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=9498593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992082A CZ292403B6 (cs) | 1996-12-12 | 1997-12-10 | Deriváty erythromycinu, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0946579B1 (cs) |
| JP (1) | JP4363666B2 (cs) |
| KR (1) | KR100490074B1 (cs) |
| CN (2) | CN100363375C (cs) |
| AP (1) | AP997A (cs) |
| AT (1) | ATE217008T1 (cs) |
| AU (1) | AU721732B2 (cs) |
| BG (1) | BG63124B1 (cs) |
| BR (1) | BR9714007A (cs) |
| CA (1) | CA2273985C (cs) |
| CZ (1) | CZ292403B6 (cs) |
| DE (1) | DE69712361T2 (cs) |
| DK (1) | DK0946579T3 (cs) |
| EA (1) | EA001733B1 (cs) |
| ES (1) | ES2174323T3 (cs) |
| FR (1) | FR2757168B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20012518B (cs) |
| HU (1) | HUP0001180A3 (cs) |
| ID (1) | ID21873A (cs) |
| IL (1) | IL130420A (cs) |
| NO (1) | NO314040B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ335325A (cs) |
| PT (1) | PT946579E (cs) |
| SK (1) | SK283715B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901301T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998025942A1 (cs) |
| YU (1) | YU25699A (cs) |
| ZA (1) | ZA9711101B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2771008B1 (fr) * | 1997-11-17 | 2000-04-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Utilisation des ketolides pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'atherosclerose |
| WO2000034297A1 (en) * | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
| SI1147121T1 (en) | 1999-01-27 | 2004-04-30 | Pfizer Products Inc. | Ketolide antibiotics |
| KR20020007374A (ko) * | 1999-04-16 | 2002-01-26 | 추후제출 | 매크롤라이드 항감염제 |
| SK15162001A3 (sk) | 1999-05-24 | 2003-02-04 | Pfizer Products Inc. | Deriváty 13-metylerytromycínu |
| US6472372B1 (en) | 2000-12-06 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials |
| DK200201957A (da) | 2002-12-20 | 2003-01-20 | Alpharma Aps | 10-substituted erythromycin ketolides and methods of making |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4742049A (en) * | 1986-06-04 | 1988-05-03 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of erythromycin derivatives |
| EP0638585B1 (en) * | 1992-04-22 | 1996-11-13 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | 5-o-desosaminylerythronolide a derivative |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| JP3709997B2 (ja) * | 1994-03-29 | 2005-10-26 | 日東電工株式会社 | 耐熱性ネガ型フォトレジスト組成物および感光性基材、ならびにネガ型パターン形成方法 |
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
-
1996
- 1996-12-12 FR FR9615271A patent/FR2757168B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-01 AP APAP/P/1999/001513A patent/AP997A/en active
- 1997-12-10 CA CA002273985A patent/CA2273985C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 CN CNB2005100874942A patent/CN100363375C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 WO PCT/FR1997/002254 patent/WO1998025942A1/fr not_active Ceased
- 1997-12-10 CZ CZ19992082A patent/CZ292403B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 NZ NZ335325A patent/NZ335325A/xx unknown
- 1997-12-10 DE DE69712361T patent/DE69712361T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 ZA ZA9711101A patent/ZA9711101B/xx unknown
- 1997-12-10 YU YU25699A patent/YU25699A/sh unknown
- 1997-12-10 ID IDW990504A patent/ID21873A/id unknown
- 1997-12-10 JP JP52629898A patent/JP4363666B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 PT PT97951293T patent/PT946579E/pt unknown
- 1997-12-10 EP EP97951293A patent/EP0946579B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 ES ES97951293T patent/ES2174323T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 EA EA199900528A patent/EA001733B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 AU AU54877/98A patent/AU721732B2/en not_active Ceased
- 1997-12-10 KR KR10-1999-7005216A patent/KR100490074B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 GE GEAP19974895A patent/GEP20012518B/en unknown
- 1997-12-10 BR BR9714007-4A patent/BR9714007A/pt active Search and Examination
- 1997-12-10 CN CNB971804966A patent/CN1238364C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 SK SK750-99A patent/SK283715B6/sk unknown
- 1997-12-10 AT AT97951293T patent/ATE217008T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 TR TR1999/01301T patent/TR199901301T2/xx unknown
- 1997-12-10 HU HU0001180A patent/HUP0001180A3/hu unknown
- 1997-12-10 IL IL13042097A patent/IL130420A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 DK DK97951293T patent/DK0946579T3/da active
-
1999
- 1999-05-12 BG BG103398A patent/BG63124B1/bg unknown
- 1999-06-11 NO NO19992859A patent/NO314040B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2141965C1 (ru) | Производные эритромицина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CA2189271C (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| JP4102440B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用 | |
| KR100371473B1 (ko) | 신규한에리스로마이신유도체,그의제조방법및의약으로서의용도 | |
| KR100587445B1 (ko) | 에리트로마이신의 신규한 유도체, 그의 제조 방법 및약제로서의 그의 용도 | |
| JP2002500229A (ja) | 新規な芳香族アミド、調製方法及び薬剤としての用途 | |
| KR100693258B1 (ko) | 리보스로 치환된 신규 방향족 아미드, 그 제조 방법 및의약 용도 | |
| CZ292403B6 (cs) | Deriváty erythromycinu, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi | |
| JP5188520B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、製造方法及び医薬としての利用 | |
| KR100458240B1 (ko) | 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조방법 및 의약으로서의용도 | |
| MXPA99005226A (en) | Novel erythromycin derivatives, method for preparing them and their use as medicine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041210 |