EA001733B1 - Производные эритромицина, способ их получения и применение - Google Patents
Производные эритромицина, способ их получения и применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA001733B1 EA001733B1 EA199900528A EA199900528A EA001733B1 EA 001733 B1 EA001733 B1 EA 001733B1 EA 199900528 A EA199900528 A EA 199900528A EA 199900528 A EA199900528 A EA 199900528A EA 001733 B1 EA001733 B1 EA 001733B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- methyl
- carbon atoms
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R означает незамещенный или замещенный алкильный радикал или радикал (СН)Ar, где n означает целое число от 0 до 6, Ar означает арил (фенил или нафтил) или гетероарил, незамещенный или замещенный, Z означает атом водорода или остаток ацильного радикала. Изобретение относится также к применению соединений формулы (I) в качестве антибиотического агента, к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения в качестве действующего начала, и к способу получения соединений формулы (I). Соединения формулы (I) могут представлять практический интерес в качестве антибиотических медикаментозных средств.
Description
Настоящее изобретение касается новых производных эритромицина, способа их получения и применения в качестве медикаментов.
Известный уровень техники, в частности, описанный в заявках на европейский патент ЕРА-0680967, ЕР-А-0487411 и ЕР-А-0596802, описывают производные эритромицина, которые в положении 11 и 12 замещены циклической карбаматной группой типа С12-О-С(О)-Ы(С11)-, в которой атом азота замещен соответственно группой (СН2)п-Аг (где Аг = возможно замещенный гетероцикл), радикалом К'6 (К'6, в частности, алкил, аралкил, алкокси, алкиламино, возможно замещенный, или гетероциклический алкил) или группой (СН2)п-Аг1 (где Аг1 означает карбоциклический или гетероциклический арил) или группой Х-Аг2 (X, в частности, алкил, прерываемый кислородом, а Аг2 - карбоциклический или гетероциклический арил).
Эти соединения обладают антибиотическими свойствами. Соединения согласно настоящей заявке отличаются от описанных известных соединений тем, что атом азота, соединенный с атомом углерода в положении 11, замещен цепью [-СН2-О--]-К, где К имеет значения, указанные в описании, которая не описана в указанных выше документах. Предлагаемые соединения обладают высокой антибиотической активностью, особенно в отношении некоторых стрептококковых бактерий. Изобретение вносит вклад в расширение арсенала антибиотических средств, являющихся актуальными в данной области.
Более конкретно, изобретение относится к соединениям формулы
ΟΖ в которых К обозначает либо линейный или разветвленный алкильный, алкенильный или алкинильный, или циклический радикал, содержащий до 18 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, линейных разветвленных или циклических О-алкильных, О-алкенильных или О-алкинильных, 8-алкильных, 8-алкенильных, 8-алкинильных радикалов, содержащих до 12 атомов углерода, радикалов ΝΟ2 и С^Ы, радикаКа / N лов общей формулы Ч, в которой Ка и КЬ, одинаковые или различные, обозначают атом водорода, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, радикалов общей формулы «с / εΐ—κά \ и в которой Кс, Кб и КГ, одинаковые или различные, обозначают линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий до 4 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена;
либо радикал (СН2)пАг, в котором η обозначает целое число от 0 до 6, Аг обозначает арил или гетероарил, который может быть заменен одним или несколькими заместителями, указанными выше, Ζ обозначает атом водорода или остаток ацильного радикала, содержащий до 12 атомов углерода, а также их соли присоединения кислот.
Радикал арил может быть фенилом или нафтилом. Радикал арил может быть также замещенным или незамещенным гетероциклическим радикалом, таким как тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тиадиазолил, пиразолил или изопиразолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил или пиразинил, а также индолил, бензофуранил, бензотиазил или хинолинил.
Названные арильные радикалы могут содержать одну или несколько групп, выбранных из группы: гидроксил, атомы галогена, радикалы ΝΗ2, ΝΟ2, С^Ы, радикалы алкил, алкенил или алкинил, О-алкил, О-алкенил или Оалкинил, 8-алкил, 8-алкенил или 8-алкинил и Νалкил, Ν-алкенил или Ν-алкинил, содержащие до 12 атомов углерода, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена, радикал общей формулы
в которой Ка и КЬ, одинаковые или различные, обозначают атом водорода, или алкил, содержащий до 12 атомов углерода; радикал -СО-К3, в котором К3 обозначает алкил, содержащий до 12 атомов углерода, или радикал арил или гетероарил, который может быть замещен; карбоциклические радикалы арил, О-арил или 8-арил или гетероциклические пяти- или шестизвенные радикалы арил, О-арил или 8-арил с одним или несколькими гетероатомами, которые могут быть замещены одним или несколькими указанными выше заместителями.
Предпочтительными гетероциклами являются следующие:
а также гетероциклические радикалы, указанные в заявках европейских патентов №№ 487411, 596802, 676409 и 680967. Названные выше предпочтительные радикалы могут быть замещены одной или несколькими функциональными группами.
На1 преимущественно обозначает атом фтора, хлора или брома. Из числа солей присоединения кислот могут быть названы соли, образованные кислотами: уксусной, пропионовой, трифторуксусной, малеиновой, винной, метансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой и, особенно, стеариновой, этилянтарной и лаурилсульфоновой кислотами.
Объектом изобретения, в частности, являются соединения формулы I, в которых Ζ обозначает атом водорода, соединения формулы I, в которых К обозначает радикал (СН2)пАг, где η равно целому числу от 1 до 4, а Аг обозначает арильный незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и, в частности, соединения, в которых Аг обозначает фенил, возможно замещенный, а также соединения, в которых К обозначает радикалы формулы
которые могут быть замещены.
Более конкретно, объектом изобретения являются соединения, получение которых описано ниже в экспериментальной части, а именно продукты примеров 2 и 3.
Продукты общей формулы I обладают хорошей антибиотической активностью в отношении грам-положительных бактерий, таких как стафилококки, стрептококки и пневмококки.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы в качестве медикаментов при лечении инфекций, вызванных чувствительными к медикаментам бактериями, а именно при лечении стафилококковых инфекций, таких как стафилококковый сепсис, злокачественных стафилококковых инфекций лица и кожи, пиодермитов, септических или гнойных ран, фурункулов, карбункулов, флегмон, рож и угрей, таких стафилококковых инфекций, как первичные или послегрипповые острые ангины, бронхопневмонии, легочные нагноения, таких стрептококковых инфекций, как острые ангины, отиты, синуситы, скарлатина, таких пневмококковых инфекций, как пневмонии, бронхиты, а также бруцеллез, дифтерия и гонококковые инфекции.
Продукты настоящего изобретения обладают также активностью в отношении инфекций, вызываемых такими бактериями, как НаешорЫПиз шйиеп/ае, ВтскеНыез, Мусор1азша рпеишошае, СЫашуШа, Бе§юпе11а, игеар1азша, Тохор1азша или бактериями семейства МусоЬас1егшш.
Объектом изобретения является также применение в качестве медикаментов, а именно антибиотических медикаментов, продуктов формулы I, описанных выше, а также их фармацевтически приемлемых солей присоединения минеральных и органических кислот.
Более конкретно, объектом изобретения является применение в качестве медикаментов, а именно антибиотических медикаментов, продуктов примеров 2 и 3 и их фармацевтически приемлемых солей.
Объектом изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала, по меньшей мере, один из названных выше медикаментов.
Эти композиции могут применяться перорально, ректально, парентерально или местно путем нанесения на кожу или слизистые ткани, однако, предпочтительным способом применения является пероральный.
Названные композиция могут быть твердыми или жидкими и находиться в обычно применяемых в терапии лекарственных формах, таких, например, как простые таблетки или дражеобразные таблетки, желатиновые капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъекций, мази, кремы, гели, все они получаются классическими методами. Активное начало или активные начала могут вводиться в наполнители, обычно применяемые в фармацевтических композициях, такие как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные и неводные разбавители, животные и растительные жиры, парафиновые производные, гликоли, различные увлажняющие агенты, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.
Композиции могут быть также представлены в виде порошка, предназначенного для разбавления при применении в подходящем разбавителе, например, в апирогенной стерильной воде.
Применяемая доза зависит от характера заболевания, конкретного больного, способа введения и применяемого препарата. Эта доза может, например, составлять от 50 до 300 мг в сутки для взрослого при пероральном применении продукта примера 2.
Объектом изобретения является также способ получения соединений формулы I, заключающийся в том, что соединение формулы
в которой Ζ' обозначает остаток карбоновой кислоты, содержащей до 12 атомов углерода, вводят в реакцию с агентом, блокирующим кетонную функцию в положении 3 в виде простого или сложного эфира енольной формы с целью получения соединения формулы
где Е обозначает остаток простого или сложного эфира енольной формы и
Ζ' имеет значение, указанные выше, которое подвергают действию соединения формулы
На1-СН2ОК (IV) где На1 обозначает атом галогена, с целью получения соответствующего соединения формулы
которое при необходимости подвергают действию агента, освобождающего кетонную функцию в положении 3 и/или действию агента, освобождающего гидроксил в положении 2' с целью получения соответствующего соединения формулы
в которой К имеют Ζ значения, указанные выше.
Соединения формулы II, используемые в качестве исходных соединений, являются известными соединениями, которые могут быть получены по методу, описанному в патенте ЕР 487411 или АО 9321199.
В качестве агента, блокирующего кетонную функцию в положении 3 в виде простого эфира енольной формы, может быть использован галогенометиловый простой эфир и, в частности, хлорметэтиловый простой эфир, например, МЭМ-хлорид, т.е. 2-метоксиэтоксиметилхлорид, или СЭМ-хлорид, т.е. 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид, также можно использовать в качестве агента блокирующего ту же функцию в виде сложного эфира енола, бензилоксиметиловый эфир (БОМ).
В указанных выше соединениях
- На1 по преимуществу обозначает атом хлора,
- Ζ' по преимуществу обозначает ацетильный радикал, а в способе, описанном выше, освобождение кетонной функции в положении 3 или освобождение гидроксила в положении 2' осуществляется с помощью метанолиза.
Используемые в синтезах соединения формул III и V являются новыми соединениями и являются объектом настоящего изобретения.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объема.
Пример 1. 11,12-дидезокси-3-де[(2,6-дидезокси-3 -С-метил-3 -О-метил-а-Б-рибо-гексопиранозил)окси]-6-О-метил-3 -оксо-11,12-[оксикарбонил[[(2-метоксиэтокси)метил]имино]-эритромицин.
Стадия А. 2'-ацетат 2,3-дидегидро-11,12дидезокси-3 -О-де [(2,6-дидезокси-3 -С-метил-3 О-метил-а-Ь-рибо-гексопиранозил)-6-О-метил-
11.12- (иминокарбонилокси)-3-О-[[(2-триметилсилил)этокси] -метил]-эритромицина.
Раствор, содержащий 6 мл ДМФ, 0,654 г
11.12- дидезокси-3 -де[[2,6-дидезокси-3 -С-метил-
3-О-метил-а-Ь-рибо -гексопиранозил)окси]-6 -Ометил-3 -оксо-11,12-(иминокарбонилокси) эритромицина и 0,057 г 50%-ного гидрида натрия в масле перемешивают в течение 10 мин, нагревают смесь при 40°С, охлаждают смесь до -50°С и добавляют по каплям 0,177 мкл СЭМхлорида. Смесь разбавляют 5 мл ДМФ и доводят рН до величины 7. Затем добавляют 3 капли воды, доводят температуру до комнатной и упаривают ДМФ. Остаток поглощают с помощью 15 мл этилацетата, промывают водноаммиачным раствором и экстрагируют этилацетатом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Получают 0,785 г продукта, который растворяют в диизопропиловом эфире. Инициируют с помощью затравки кристаллизацию. Кристаллы отжимают, промывают и сушат при 70°С. Получают искомый продукт, плавящийся при 100°С.
ЯМР, СЭС13, м.д.
Предположительная структура:
0,07 (с) : 81Ме3; 0,87 (т) : СН3-СН2; ~1,03 : СН2-81; 1,10 (д) - 1,12 (д) - 1,14 (д) - 1,24 (д) : группы СН3; 1,24 (с) - 1,43 (с) : 6 и 12 СН3; 1,95 (с) : 2-Ме; 2,08 (с) : Оас : 2,27 (с) : Ыте2 : 2,47 (м) : Н8 : 2,68 (м) : Н'3; 2,82 (с) : 6-ОМе; 3,04 (кв) : Н10; 3,31 (д кв) : Н4; 3,48 (м) : Н'5; 3,73 (д, 1 = 2,Б) : Н5; 3,80-3,92 : ОСН2 3,89 (с) : Н11 : 4,69 (д) : Н1; 4,78 (дд) : Н2; 4,99 (д) - 5,04 (д) : ОСН2О; 5,29 (ДД) : Н13.
Стадия Б. 11,12-дидезокси-3-де[(2,6-дидезокси-3 -С-метил-3 -О-метил--а-Ь-рибо-гексопиранозил)окси]-6-О-метил-3-оксо-11,12-[оксикарбонил[[(2-метоксиэтокси)метил] имино] ]-эритромицин.
0,150 г смеси, содержащей 0,150 г продукта стадии А, растворяют в 1,5 мл ДМФ.
Реакционную смесь охлаждают до +10°С и добавляют 14 мг 50%-ного гидрида натрия в масле. Полученную смесь охлаждают до 0°С, вводят 26 мкл МЭМ-хлорида в виде раствора в 0,5 мл ДМФ, перемешивают 20 мин при 0°С, выливают на лед, концентрируют, поглощают этилацетатом, промывают водой, экстрагируют этилацетатом, сушат, фильтруют и упаривают.
Полученный продукт разбавляют 4 мл метанола, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1 мл 6,5М раствора соляной кислоты в метаноле. Выпаривают метанол, остаток поглощают этилацетатом, промывают раствором аммиака, разбавляют, экстрагируют этилацетатом, сушат, фильтруют и упаривают. Получают 0,11 г кристаллизующегося продукта.
После очистки получают искомый сырой продукт с т.пл. 238~240°С.
ЯМР, СЭС13, м.д.
0,88 (т) : СН3-СН2; 1,03 (д) : 10-Ме; 1,16 (д) : 8Ме; 1,25 (д) : 5'Ме 1,32 (д) : 4Ме; 1,38 (д) : 2Ме; 1,34 и 1,51 : 0 и 12Ме; ~1,57 и 1,38 СН2 в положении 14 : ~1,60 1,84 : СН2 в положении 7; ~1,67 1,25 : СН2 в положении 4'; 2,27 (с) : ИМе2;
2,44 (м) : Н'3; 2,62 (м) : Н8; 2,67 (с) : 6-ОМе; 3,09 (квл) : Н10; 3,12 (м) : Н4; 3,18 (дд) : Н'2; 3,36 (с) : ОМе; ~3,47 : ОН; 3,86 (кв) : Н2; 3,87 (с) : Н11;
4,24 (д) : Н'1; 4,93 (д) - 5,27 (д) : ХСН-О; 5,05 (дд) : Н13.
Пример 2. 11,12-дидезокси-3-де[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-а-Ь-рибо-гексопиранозил)окси]-6-О-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил [[[2-[4-(3-пиридинил) - 1Н-имидазол-1 -ил] этокси] метил] -имино] ]-эритромицин.
Стадия А. 2'-ацетат 2,3-дидегидро-11,12дидезокси-3-О-де(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-Ометил--а-Ь-рибо-гексопиранозил)-6-О-метил-
12.11- [оксикарбонил[[(2-бромэтокси)метил] имино]]-3-О- [[2-(триметилсилил)этокси] метил] эритромицина.
0,278 г 50%-ного гидрида натрия в масле перемешивают в 2 мл ТГФ, охлаждают до 0°С и добавляют 510 мг соединения стадии А примера 1 в виде раствора в 8 мл ТГФ. Температуру смеси доводят до комнатной, вводят 100 мкл С1СН2ОСН2СН2Вг, растворенного в 4 мл ТГФ, охлаждают до 0°С, выливают на лед, экстрагируют этилацетатом, промывают соленой водой, сушат, фильтруют и упаривают, получают 0,709 г искомого продукта.
Стадия Б. 2'-ацетат 2,3-дидегидро-11,12дидезокси-3-О-де(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-Ометил-а-Г-рибо-гексопиранозил)-6-О-метил-
12.11- [оксикарбонил[[2-[4-(3-пиридинил)-1Нимидазол-1-ил]этокси]метил]имино]]-3-0-[[2(триметилсилил)этокси]метил]-эритромицина.
Раствор 0,377 г 4-(3-пиридинил)-1Нимидазола в 3 мл ДМФ вводят в раствор, содержащий 2 мл ДМФ и 0,162 г 50%-ного гидрида натрия в масле. Смесь перемешивают 15 мин и добавляют к ней 0,709 г продукта стадии А примера 2 в виде раствора в 8 мл ДМФ, перемешивают 3 ч при комнатной температуре и затем 15 мин при 60°С, выливают на лед, экстрагируют этилацетатом, промывают соленой водой, затем водой, сушат, фильтруют и упаривают. Получают 0,644 г продукта.
Стадия В. 11,12-дидезокси-3-де[(2,6-дидезокси-3 -С-метил-3 -О-метил--а-Ь-рибо-гексопиранозил)окси]-6-О-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил[[[2-(4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил] этокси] метил] -имино] ]-эритромицин.
Раствор 0,644 г продукта стадии 5 в 8 мл метанола перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре, разбавляют 0,565 г полученного продукта в 5 мл этилацетата, охлаждают до 0°С, вводят 2,5 мл 2,1н. раствор соля ной кислоты в метаноле и доводят до комнатной температуры. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, отгоняют растворители, разбавляют водой, выливают в насыщенный водный раствор карбоната натрия, фильтрат и упаривают. Получают 0,508 г масла, которое хроматографируют на силикагеле смесью СН2С12/МеОН (93:7) и затем СН2С12/МеОН/ ΝΗ4ΟΗ (93:7:0,5). Гомогенные фракции концентрируют на тонкослойной хроматографией, поглощают этилацетатом, промывают раствором аммиака, разбавляют, экстрагируют этилацетатом, водой, сушат, фильтруют и упаривают, получая 66 мг искомого продукта.
ЯМР, СЭС13, м.д.
0,85 (т) : СН3СН2; 1,00 (д) - 1,15 (д) - 1,25 (д) - 1,31 (д) -1,40 (д) : группы СН3-СН; 1,34 и
1,51 : 6 и 12 Ме : 2,26 (с); Ν\Ρ2; 2,44 (м) : Н'4; :
2,60 (м) : Н8; 2,68 (с) : 6-ОМе; 3,03 (м) : Н4 и Н10; 3,18 (дд) : Н'3,55 (м) : Н'5: 3,76 (с) - 3,92 (м) - 4,38 (м) : ОСН2СН^; 3,87 (с) : Н11; 3,83 (кв) : Н2; 4,24 (д) : Н5; 4,31 (д) : Н'1; 4,96 (дд) : Н13;
4,99 (д) - 5,37 (д) : Ν(ΊΙ·Ο; 7,36 (д) - 7,54 (д) : Н имидазола; 7,30 (ддд) : Н5; 8,08 (дт) : Н4-8,45 (дд) : Н6-8,95 (ддд) : пиридин.
Пример 3. 11,12-дидезокси-3-де[(2,6-дидезокеи-3-С-метил-3-О-метил-а-Ь-рибо-гексопиранозил)окси]-6-О-метил-3 -оксо-12,11-[оксикарбонил[ [(2-фенилэтокси)метил] имино] ]-эритромицин.
Стадия А. 2'-ацетат 2,3-дидегидро-11,12дидезокси-3 -О-де [(2,6-дидезокси-3 -С-метил-3 О-метил-а-Ь-рибо-гекеопиранозил)-6-О-метил12,11-[оксикарбонил[[(2-фенилэтокси)метил] имино]]-3-О-[[2-(триметилсилил)этокси]метил] эритромицина.
мг 50%-ного гидрида натрия в масле добавляют при 10°С к раствору 203 мг продукта стадии А примера 1 в 2 мл ДМФ.
Смесь перемешивают 15 мин, охлаждают до -5°С и добавляют 46 мкл хлорметилфенилового эфира, растворенного в 0,5 мл ДМФ.
ДМФ отгоняют, остаток поглощают этилацетатом, промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают, получая 0,277 г искомого продукта.
Стадия В. 11,12-дидезокси-3-де[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-а-Ь-рибо-гексопиранозил)окси]-6-О-метил-3 -оксо-12,11-[оксикарбонил[ [(2-фенилэтокси)метил] имино] ]-эритромицин.
0,227 г охлажденного до +5°С продукта, полученного в стадии А, вводят за один раз в 0,33 мл 0,19н. раствора соляной кислоты в этилацетате. Температуру смеси доводят до комнатной и перемешивают смесь в течение 2 ч, после чего охлаждают до 0°С, добавляют воду, доводят рН до 9-10, используя концентрированный раствор аммиака, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Получают 0,201 мг продукта, который разбавляют в 2,5 мл метанола. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч, отгоняют метанол и получают 0,188 мг продукта, который хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью хлористый метилен-изопропиловый спирт раствор аммиака (95:5:0.5). Элюат концентрируют, поглощают остаток хлористым метиленом, добавляют одну каплю концентрированного раствора аммиака, перемешивают, сушат, фильтруют и упаривают, получая 55 мг продукта, который отжимают и сушат при 80°С. Получают 36 мг продукта с т.пл. 210~212°С.
ЯМР, СОС1з, м.д.
0,88 (т) : СН3-СН2 1,02 (д) - 1,15 (д) - 1,25 (д) - 1,31 (д) - 1,39 (д) : группы СН3-СН; 1,33 -
1,51 : 6 и 12 Ме; 2,27 (с) : ВДМе)2; 2,45 (м) : Н'3;
2,62 (М) : Н8; 2,70 (с) : 6-ОМе; 2,91 (м) : СН2Р1; 3,08 (квл) : Н10; ~3,15 (м) : Н4; 3,18 (дд) : Н'2;
3,58 (м) : Н'5; ~3,58 и 3,77 : ОСН2; 3,87 (кв) : Н2;
3,91 (с) : Н11; 4,25 (д) : Н5; 4,32 (д) : Н'1; 5,00 (д) - 5,33 (д) : ^Н2О; 5,05 (дд) : Н13; 7,13 по 7,30 : фенил, простой эфир (~0,3 моля).
Работая, как указано выше, получают последующий продукт.
Пример 4. 11,12-дидезокси-3-де[(2,6-дидезокси-3 -С-метил-3 -О-метил-а-Ь-рибо-гексопиранозил)окси]-6-О-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил [ [[2-(триметилсилил)этокси] метил] имино] ]-эритромицин.
Т.пл. 141-142°С; РГ = 0,38 (этилацетаттриэтиламин 95:5).
Пример фармацевтической композиции. Приготовлена композиция, содержащая Продукт примера 2 150 мг
Наполнитель до 1 г
Примеры наполнителей: крахмал, тальк, стеарат магния.
Фармакологическое исследование продуктов изобретения.
Метод разбавлений жидкой средой.
Приготовлен ряд пробирок, в которые помещены одинаковые количества питательной среды. Далее в пробирки помещают в возрастающих количествах исследуемый продукт, после чего в каждую пробирку вводят бактериальный штамм. После инкубирования в течение 24 ч в термостатируемом шкафу при 37°С оценивают ингибирование роста путем просвечивания, позволяющего установление минимальных ингибирующих концентраций (м.и.к.), выраженных в мкг/см3.
Получены следующие результаты:
Штаммы грам-положительных бактерий
Продукты | Пример 2 | Пример 3 |
814рпуюсоссиз аигеиз 011иС4 | 0,08 | 0,04 |
814рНу1ососсиз аигеиз 01100251 | 0,08 | 0,15 |
81с1р11у1ососси3 ер14егш141з 0120 0111 | 0,08 | 0,15 |
81гер1ососсиз руодепез группа А 02а1иС1 | 0,02 | 0,02 |
81гер!ососсиз ада1асИае группа В 02В1НТ1 | 0,02 | 0,02 |
81гер!ососсиз 1аеса11з группа 1) 02П2иС1 | 0,02 | 0,04 |
ЫгерЮсоссиз Гаесшшш группа Ό 02Ό3ΗΤ1 | 0,02 | 0,02 |
ЫгерЮсоссиз 8р группа О 02ОООК5 | 0,02 | 0,02 |
ЫгерЮсоссиз шИК 02шДСВ1 | 0,02 | 0,02 |
ЫгерЮсоссиз шИК 02шДОК161 | 0,02 | 0,02 |
ЫгерЮсоссиз а§а1сИае группа В 02В18Л | 0,08 | 0,04 |
ЫгерЮсоссиз рпеишошае 032ИС1 | 0,02 | 0,02 |
Кроме того, продукт примера 1 показал значительную активность на следующих грамположительных бактериальных штаммах; НаешорЫ1и8 1п11иеп7ае 351НТ3, 351СВ12, 351Са1 и 351ОК6.
Claims (9)
1. Соединения формулы в которых К обозначает
- алкил, алкенил или алкинил с 1-18 атомами углерода, возможно замещенный Оалкилом, 8-алкилом или группой 81КсКбКГ, в которой Кс, Кб и КГ, одинаковые или различные, обозначают линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий до 4 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена;
- (СН2)пАг, где η обозначает целое число от 0 до 6, Аг = арил (фенил или нафтил) или гетероарил, возможно замещенный одним или не- сколькими заместителями, указанными выше, и выбираемый из группы следующих радикалов:
ацильного радикала, содержащий до 12 атомов углерода, а также их соли присоединения кислот.
2. Соединения формулы I по п.1, в которых Ζ обозначает атом водорода.
3. Соединения формулы I по п.1 или 2, в которых К обозначает (СН2)пАг, в котором η обозначает целое число от 1 до 4 и Аг имеет значения, указанные в п. 1.
4. Соединения формулы I по п.3, в которых Аг обозначает незамещенный или замещенный фенил.
5. Соединения формулы I по п.3, в которых К обозначает радикал который может быть замещен.
6. Соединения формулы I, имеющие следующие названия:
-11,12-дидезокси-3 - де [(2,6-дидезокси-3 -Сметил-3-О-метил-а-Б-рибо-гексопиранозил) окси]-6-О-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил [[[2-[4-(3-пиридинил)- 1Н-имидазол-1 -ил]этокси] метил] имино]-эритромицин,
-11,12-дидезокси-3 - де [(2,6-дидезокси-3 -Сметил-3-О-метил-а-Б-рибо-гексопиранозил) окси]-6-О-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил [[(2-фенилэтокси)метил] имино] -эритромицин.
7. Применение соединений формулы I по любому из пп.1-6 в качестве антибиотического агента.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала, по меньшей мере, одно из соединений по одному из пп.1-6.
9. Способ получения соединений формулы I по п.1, заключающийся в том, что соединение формулы в которой Ζ' обозначает остаток карбоновой кислоты, содержащей до 12 атомов углерода, вводят в реакцию с агентом, блокирующим кетонную функцию в положении 3 в виде простого или сложного эфира енольной формы с целью получения соединения формулы где Е обозначает остаток простого или сложного эфира енольной формы и Ζ' имеет значение, указанное выше, которое подвергают затем действию соединения формулы
На1-СН2ОК (IV) где На1 обозначает атом галогена, с целью получения соответствующего соединения формулы которое при необходимости подвергают действию агента, освобождающего кетонную функцию в положении 3, и/или действию агента, освобождающего гидроксил в положении 2', с целью получения соответствующего соединения формулы в которой К и Ζ имеют значения, указанные в п.1.
в которой Е означает остаток простого или сложного эфира енольной формы и Ζ' означает остаток карбоновой кислоты, содержащей до 12 атомов углерода, в качестве химических продуктов.
в которой Ζ' означает остаток карбоновой кислоты, содержащей до 12 атомов углерода и К имеет значения, указанные в п. 1, в качестве химических продуктов.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9615271A FR2757168B1 (fr) | 1996-12-12 | 1996-12-12 | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
PCT/FR1997/002254 WO1998025942A1 (fr) | 1996-12-12 | 1997-12-10 | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199900528A1 EA199900528A1 (ru) | 1999-12-29 |
EA001733B1 true EA001733B1 (ru) | 2001-08-27 |
Family
ID=9498593
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199900528A EA001733B1 (ru) | 1996-12-12 | 1997-12-10 | Производные эритромицина, способ их получения и применение |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0946579B1 (ru) |
JP (1) | JP4363666B2 (ru) |
KR (1) | KR100490074B1 (ru) |
CN (2) | CN100363375C (ru) |
AP (1) | AP997A (ru) |
AT (1) | ATE217008T1 (ru) |
AU (1) | AU721732B2 (ru) |
BG (1) | BG63124B1 (ru) |
BR (1) | BR9714007A (ru) |
CA (1) | CA2273985C (ru) |
CZ (1) | CZ292403B6 (ru) |
DE (1) | DE69712361T2 (ru) |
DK (1) | DK0946579T3 (ru) |
EA (1) | EA001733B1 (ru) |
ES (1) | ES2174323T3 (ru) |
FR (1) | FR2757168B1 (ru) |
GE (1) | GEP20012518B (ru) |
HU (1) | HUP0001180A3 (ru) |
ID (1) | ID21873A (ru) |
IL (1) | IL130420A (ru) |
NO (1) | NO314040B1 (ru) |
NZ (1) | NZ335325A (ru) |
PT (1) | PT946579E (ru) |
SK (1) | SK283715B6 (ru) |
TR (1) | TR199901301T2 (ru) |
WO (1) | WO1998025942A1 (ru) |
YU (1) | YU25699A (ru) |
ZA (1) | ZA9711101B (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2771008B1 (fr) * | 1997-11-17 | 2000-04-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Utilisation des ketolides pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'atherosclerose |
ATE344269T1 (de) * | 1998-12-10 | 2006-11-15 | Pfizer Prod Inc | Carbamat und carbazat ketolid antibiotika |
ID30233A (id) | 1999-01-27 | 2001-11-15 | Pfizer Prod Inc | Antibiotika ketolida |
WO2000063225A2 (en) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
EA200100983A1 (ru) | 1999-05-24 | 2002-10-31 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные 13-метилэритромицина |
US6472372B1 (en) * | 2000-12-06 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials |
DK200201957A (da) * | 2002-12-20 | 2003-01-20 | Alpharma Aps | 10-substituted erythromycin ketolides and methods of making |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4742049A (en) * | 1986-06-04 | 1988-05-03 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO1993021199A1 (en) * | 1992-04-22 | 1993-10-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-o-desosaminylerythronolide a derivative |
US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
JP3709997B2 (ja) * | 1994-03-29 | 2005-10-26 | 日東電工株式会社 | 耐熱性ネガ型フォトレジスト組成物および感光性基材、ならびにネガ型パターン形成方法 |
FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
-
1996
- 1996-12-12 FR FR9615271A patent/FR2757168B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-01 AP APAP/P/1999/001513A patent/AP997A/en active
- 1997-12-10 NZ NZ335325A patent/NZ335325A/xx unknown
- 1997-12-10 YU YU25699A patent/YU25699A/sh unknown
- 1997-12-10 GE GEAP19974895A patent/GEP20012518B/en unknown
- 1997-12-10 HU HU0001180A patent/HUP0001180A3/hu unknown
- 1997-12-10 IL IL13042097A patent/IL130420A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 EP EP97951293A patent/EP0946579B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 ZA ZA9711101A patent/ZA9711101B/xx unknown
- 1997-12-10 SK SK750-99A patent/SK283715B6/sk unknown
- 1997-12-10 KR KR10-1999-7005216A patent/KR100490074B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 CN CNB2005100874942A patent/CN100363375C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 AT AT97951293T patent/ATE217008T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 DE DE69712361T patent/DE69712361T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 CZ CZ19992082A patent/CZ292403B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 PT PT97951293T patent/PT946579E/pt unknown
- 1997-12-10 TR TR1999/01301T patent/TR199901301T2/xx unknown
- 1997-12-10 ID IDW990504A patent/ID21873A/id unknown
- 1997-12-10 WO PCT/FR1997/002254 patent/WO1998025942A1/fr active IP Right Grant
- 1997-12-10 EA EA199900528A patent/EA001733B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 DK DK97951293T patent/DK0946579T3/da active
- 1997-12-10 JP JP52629898A patent/JP4363666B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 AU AU54877/98A patent/AU721732B2/en not_active Ceased
- 1997-12-10 CA CA002273985A patent/CA2273985C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 BR BR9714007-4A patent/BR9714007A/pt active Search and Examination
- 1997-12-10 CN CNB971804966A patent/CN1238364C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 ES ES97951293T patent/ES2174323T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-12 BG BG103398A patent/BG63124B1/bg unknown
- 1999-06-11 NO NO19992859A patent/NO314040B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2992540B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
KR100486053B1 (ko) | 신규에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도 | |
RU2114859C1 (ru) | Производные эритромицина, фармацевтическая композиция, способ получения производных эритромицина | |
KR100371473B1 (ko) | 신규한에리스로마이신유도체,그의제조방법및의약으로서의용도 | |
US6420538B1 (en) | Aromatic amides, preparation method and application as medicines | |
DE69915336T2 (de) | 13-gliedrige azalide und ihre verwendung als antibiotika | |
KR100567695B1 (ko) | 에리쓰로마이신의 신규 유도체, 그의 제조 방법 및의약으로서 그의 용도 | |
RU2237672C2 (ru) | Новые производные эритромицина, способ их получения и применение в качестве медикаментов | |
EP1025114B1 (en) | 3'-n-modified 6-o-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity | |
JP4573925B2 (ja) | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 | |
JP2005503416A (ja) | 6−o−カルバメート−11,12−ラクト−ケトライド抗菌剤 | |
EA001733B1 (ru) | Производные эритромицина, способ их получения и применение | |
EP0375222B1 (en) | Amphotericin B derivatives | |
RU2194052C2 (ru) | Производные бензопиран-2-она, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения | |
EA002168B1 (ru) | Новые производные эритромицина, способ их получения и их применение в качестве медикаментов | |
FR2754821A1 (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
JP2002543213A (ja) | 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAのハロ誘導体 | |
KR20000062286A (ko) | 신규한 에리트로마이신 유도체, 제조 방법 및 의약품으로서 용도 | |
JP2001518475A (ja) | 環状亜リン酸およびリン酸塩 | |
AU2002300839B2 (en) | Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines | |
MXPA99005226A (en) | Novel erythromycin derivatives, method for preparing them and their use as medicine | |
JP2003534231A (ja) | 新規の6−デオキシエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 | |
MXPA00006621A (en) | Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |