JP2001518475A

JP2001518475A - 環状亜リン酸およびリン酸塩

Info

Publication number: JP2001518475A
Application number: JP2000513860A
Authority: JP
Inventors: オア，ヤツト・サン; クラーク，リチヤード・エフ; チユー，ダニエル・テイー
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-09-26
Filing date: 1998-09-15
Publication date: 2001-10-16
Also published as: AU9392298A; CO5011085A1; WO1999016778A1; US5780604A; TW457245B; AR018012A1; CA2304058A1; ZA988642B; EP1017706A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）または（ＩＩ）の構造を有する抗菌化合物またはその薬学上許容し得る塩およびエステルが開示されている。また、本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の製造方法、治療上有効な量の本発明の化合物を薬学上許容し得る担体と組みあわせて含む薬学的組成物、ならびに、治療上有効な量の本発明の化合物を含有する薬学的組成物を哺乳動物に投与することにより細菌感染を治療する方法も開示されている。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は抗菌活性を有し、細菌感染の治療および予防に有用な新規な半合成マ
クロライドに関する。より詳細には、本発明は抗菌特性を有する環状亜リン酸塩
、該化合物を含有する組成物、およびその使用法、ならびに該化合物の製造方法
に関する。

【０００２】（背景技術）下記の式（Ｉ）：

【０００３】

【化６】

【０００４】で表されるエリスロマイシンＡ〜Ｄは、周知の強力な抗菌剤であり、細菌感染を
治療および予防するために広く使用されている。しかしながら、他の抗菌剤の場
合と同様に、エリスロマイシンに対する耐性や低い感受性を有する細菌も同定さ
れてきている。また、エリスロマイシンＡはグラム陰性菌に対しては弱い活性し
か有しない。したがって、高い抗菌活性を有し、耐性を高める潜在性が低く、所
望のグラム陰性活性を有し、あるいは標的微生物に対する予期せぬ選択性を有す
る、新規なエリスロマイシン誘導化合物を同定することが要求され続けている。
このようなことから、多数の研究者が、修飾または改良された抗生活性プロファ
イルを有する類似体を得るための試みの中で、エリスロマイシンの化学的誘導体
を製造してきた。

【０００５】米国特許第４，３３１，８０３は、多くのグラム陽性菌、マイコプラズマなど
に対する所望の抗菌活性を示し、臨床的に広く用いられている６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンＡを開示している。しかしながらこの化合物は、グラム陰性細菌
に対しては弱い抗微生物活性しか有せず、酸安定性も低い。

【０００６】スロビンスキー（Ｓｌｏｗｉｎｓｋｉ）らは、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈ
ｉｍ，Ｐａｙｓ−Ｂａｓ．（１９７５）９４：２３６−２３８の中で、エリ
スロマイシン１１，１２−炭酸塩の製造について記載している。さらに、６−Ｏ
−メチル−３−デスクラジノース−３−オキソエリスロマイシンサイクリック１
１，１２−カルバメート誘導体の製造についてのいくつかの特許出願が公開され
ている（大正製薬（株）ＷＯ９３２１１９９−Ａ１、ルーセルウクラーフ（Ｒｏ
ｕｓｓｅｌ−Ｕｃｌａｆ）ＦＲ２６９７５２４−Ａ１、ルーセルウクラーフＥＰ
５９６８０２−Ａ１）。ＥＰ−Ａ−０２４８２７９において、ベーカー（Ｂ
ａｋｅｒ）らは、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンサイクリック１１，１２−カ
ルバメート誘導体を開示している。

【０００７】本発明の目的は、新規な抗生化合物、およびその無毒の薬学上許容し得る塩、
新規な化合物の製造方法、およびそれらの製造のための化合物および中間体を提
供することである。

【０００８】（発明の要約）１つの態様において、本発明は下記の式：

【０００９】

【化７】

【００１０】で表される化合物またはその薬学上許容し得る塩およびエステルに関する。上記
の式ＩおよびＩＩにおいて、Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルケニル、またはＣ_１〜
Ｃ_１２アルキニルであり、そのそれぞれはアリール、置換アリール、ヘテロアリ
ール、または置換ヘテロアリールによって任意に置換されていてもよく、ＸはＯまたは存在せず、Ｒ^ｐは水素またはヒドロキシ保護基であり、Ｒ^２およびＲ^３は独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アル
ケニル、またはＣ_１〜Ｃ_１２アルキニルであり、そのそれぞれはアリール、置換
アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールによって任意に置換され
ていてもよく、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している原子と一緒になって、３
〜１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｙは水素、Ｚはクラジノースであるか、あるいはＹおよびＺは一緒になってオ
キソ基を形成する。

【００１１】他の態様において、本発明は式Ｉに対応する化合物の製造方法であって、（ａ）下記の式：

【００１２】

【化８】

【００１３】（式中、Ｒ^ｐは水素またはヒドロキシ保護基であり、Ｙが水素であって、Ｚがク
ラジノースであるか、あるいはＹおよびＺは一緒になってオキソ基を形成する）
の化合物を三塩化リンおよび２，６−ルチジンと反応させる工程と、（ｂ）工程（ａ）からの化合物をＲ^１−ＯＨ（式中、Ｒ^１は上で定義した通り
である。）と反応させる工程と、（ｃ）任意に工程（ｂ）からの化合物を酸化し、ヒドロキシ保護された基を脱
保護する工程とを含む方法に関する。

【００１４】さらに別の態様において、本発明は式ＩＩの化合物の製造方法に関し、該方法
は、式ＩＩＩの化合物を３塩化リンおよびアミンと反応させる工程、その結果生
じた化合物を酸化させる工程および任意にヒドロキシ保護された基を脱保護する
工程とを含む。

【００１５】さらに別の態様において、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を、薬
学上許容し得る担体と組みあわせて含む薬学的組成物、およびそのような組成物
による抗細菌感染治療に関する。適切な担体および調整方法についても開示する
。本発明の化合物および組成物は、抗菌活性を有することが期待される。

【００１６】さらに別の態様において、本発明は、細菌感染を治療する方法であって、その
ような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の本発明の化合物を含有する
薬学的組成物を投与することを含む方法である。

【００１７】（発明の詳細な説明）定義本明細書中で用いる「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル」という用語は、それぞれ１〜１
０個の炭素原子を含む飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基のことをいう。Ｃ_１〜
Ｃ_１０アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル、
ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、
オクチルおよびｎ−デシルなどが含まれる。

【００１８】「Ｃ_１〜Ｃ_１２アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含み、単
一水素原子の除去による少なくとも１つの炭素−炭素間二重結合を有する炭化水
素部分から誘導された１価の基のことを指す。アルケニル基の例には、エテニル
、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル等が含まれる。

【００１９】本明細書中で用いる「Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキニル」という用語は、２〜１２個の
炭素原子を含み、単一水素原子の除去による少なくとも１つの炭素−炭素間三重
結合を有する炭化水素部分から誘導された１価の基のことを指す。

【００２０】本明細書中で用いる「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトン作用に対し
て比較的不活性な、すなわちプロトン供与体として作用しない溶媒のことをいう
。その例としては、ヘキサンやトルエンなどの炭化水素、ジクロロメタン、塩化
エチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、たとえばテトラヒドロフラ
ンやＮ−メチルピロリジノンなどのヘテロ環化合物、および、ジエチルエーテル
やビス−メトキシメチルエーテルなどのエーテルが含まれるが、それらに限定さ
れることはない。そのような化合物は当業者によって周知であり、当業者にとっ
ては、特定の化合物および反応条件に対しては、たとえば試薬の溶解度、試薬の
反応性、および好ましい温度範囲などの因子に応じて、個々の溶媒もしくはそれ
らの混合物のどれが好ましいかが自明であろう。非プロトン性溶媒に関するさら
なる考察については、有機化学教科書または専門の研究論文、たとえば「有機溶
媒の物理的性質と精製方法（ＯｒｇａｎｉｃＳｏｌｅｎｔｓＰｈｙｓｉｃａ
ｌＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｏｆＰｕｒｉｆｉｃａ
ｔｉｏｎ，４ｔｈｅｄ．，ｅｄｉｔｅｄｂｙＪｏｈｎＡ．Ｒｉｄ
ｄｉｃｋｅｔａｌ．，Ｖｏｌ．ＩＩ，ｉｎｔｈｅＴｅｃｈｎｉｑ
ｕｅｓｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ
＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６）」に記載されている。

【００２１】本明細書中で用いる「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどの基やそれらに限定されることの
ない基を含む１つまたは２つの芳香族環を有する単炭素環または複炭素環系のこ
とをいう。

【００２２】本明細書中で用いる「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素
、臭素およびヨウ素から選択される原子のことをいう。

【００２３】本明細書中で用いる「ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル」という用語は、上で定義
したＣ_１〜Ｃ_３アルキル基のうち、１，２または３個の水素原子が独立してハロ
ゲン原子に置換されているような基のことをいう。

【００２４】本明細書中で用いる「ヘテロアリール」とは、５〜１０個の環原子を有する環
状芳香族基であって、該環原子の１つがＳ，ＯおよびＮから選択され、０，１ま
たは２個の環原子がさらなるヘテロ原子として独立してＳ，ＯおよびＮから選択
され、残りの環原子が炭素であり、該基は環原子のいずれかを介して残りの分子
部分に結合されているような、たとえば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリ
ニル、イソキノリニルなどのことをいう。

【００２５】本明細書中で用いる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族性の５
員、６員または７員環、あるいは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択され
る１〜３個のヘテロ原子を有する縮合６員環から成る２環基または３環基のこと
をいい、これにおいて、（ｉ）各５員環は０〜１個の二重結合を有し、各６員環
は０〜２個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化
されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は任意に４価化されていてもよく
、（ｉｖ）上記いずれのヘテロ環もベンゼン環に縮合されていてもよい。代表的
なヘテロ環には、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニ
ル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソ
オキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよび
テトラヒドロフリルが含まれるが、これらに限定されることはない。

【００２６】本明細書中で用いる「置換アリール」という用語は、上で定義したアリール基
の、１，２または３個の水素原子を独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、
Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アリール置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキ
シ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカル
ボニルおよびカルボキサミドで置換した基のことをいう。さらに、いずれか１つ
の置換基は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であって
もよい。また、置換アリール基は、テトラフルオロフェニルおよびペンタフルオ
ロフェニルを含む。

【００２７】本明細書中で用いる「置換ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で定義
されるヘテロアリール基の、１，２または３個の水素原子を独立して、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アリー
ル置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドで置換した基のことをい
う。さらに、いずれか１つの置換基は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテ
ロシクロアルキル基であってもよい。

【００２８】本明細書中で用いる「ヒドロキシ保護基」とは、合成工程中の望ましくない反
応に対してヒドロキシ基を保護し、選択的に除去可能であることが技術上知られ
ている、容易に除去されうる基のことをいう。合成工程中の望ましくない反応に
対して基を保護するためにヒドロキシ保護基を用いることは、技術上周知であり
、多くのそのような保護基が知られている。たとえば、Ｔ．Ｈ．グリーン（Ｇｒ
ｅｅｎｅ）とＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｗｕｔｓ）による「有機合成における保護基
（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）第２版」（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ
（１９９１））が参照される。ヒドロキシ保護基の例としては、メチルチオメ
チル、ｔｅｒｔ−ジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、芳香族
環基で置換されたアシルなどが含まれるが、それらに限定されることはない。

【００２９】「保護されたヒドロキシ」という用語は、上で定義したヒドロキシ保護基によ
って保護されたヒドロキシ基のことをいい、たとえば、ベンゾイル、アセチル、
トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基などを含む。

【００３０】本明細書中で用いる「プロトン性有機溶媒」という用語は、アルコール、たと
えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、
ｔ−ブタノールなどの、プロトン等を供給する傾向にある溶媒のことをいう。そ
のような溶媒は当業者に周知であり、当業者にとっては、特定の化合物および反
応条件に対しては、たとえば試薬の溶解度、試薬の反応性、および好ましい温度
範囲などの因子に応じて、個々の溶媒もしくはそれらの混合物のどれが好ましい
かが自明であろう。プロトン性溶媒に関するさらなる考察については、有機化学
教科書または専門の研究論文、たとえば「有機溶媒の物理的性質と精製方法（Ｏ
ｒｇａｎｉｃＳｏｌｖｅｎｔｓＰｈｙｓｉｃａｌＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓ
ａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｏｆＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，４ｔｈｅｄ．
，ｅｄｉｔｅｄｂｙＪｏｈｎＡ．Ｒｉｄｄｉｃｋｅｔａｌ．，
Ｖｏｌ．ＩＩ，ｉｎｔｈｅＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓｏｆＣｈｅｍｉｓ
ｔｒｙＳｅｒｉｅｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１
９８６）」などに記載されている。

【００３１】本明細書中で用いる「置換アリール」という用語は、本明細書中で定義するヘ
テロアリール基の、１，２または３個の水素原子を独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、
Ｉ、ＯＨ、シアノ、メルカプト、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、チオＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、メトキシメトキ
シ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、ホ
ルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−ＣＯ−Ｏ−
、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルボキサミドで置換した基のこ
とをいい、例外としてテトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルも
「置換アリール」の定義に含まれる。

【００３２】本明細書中で用いる「置換ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で定義
するヘテロアリール基の、１，２または３個の水素原子を独立して、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、メトキシメトキ
シ、アミノ、またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノで置換した基のことをいい、また
、たとえば４−オキソ−１Ｈ−キノリンなどのモノオキソ置換ヘテロアリール化
合物のこともいう。

【００３３】本明細書中で用いる「置換ヘテロシクロアルキル」という用語は、上に定義し
たようなヘテロシクロアルキル基の、１，２または３個の水素原子を独立して、
Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，Ｉ，ＯＨ，シアノ、メルカプト、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル
、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、チオＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ
、メトキシメトキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アル
キル）アミノ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ _１〜Ｃ_３アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカ
ルボキサミドで置換した基のことをいう。

【００３４】本発明の化合物内には多数の不斉中心が存在してもよい。特に注記しない限り
、本発明は様々な立体異性体およびその混合物をも意図する。したがって、波線
によって結合が表されている場合には、立体配向の混合物または指定された、あ
るいは指定されていない配向の個々の異性体が存在しうることを意図する。

【００３５】本明細書中で用いる「薬学上許容し得る塩」という用語は、健全な医療的判断
の範囲内にあり、過度な毒性や刺激やアレルギー反応を引き起こすことなく人お
よび下等動物の組織に接触させて使用するのに適した塩であって、適当な利益／
危険の比率を示す塩のことをいう。薬学上許容し得る塩は技術上周知である。た
とえば、Ｓ．Ｍ．バージ（Ｂｅｒｇｅ）らは、ここで参照として含めるＪ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９
７）の中で薬学上許容し得る塩について詳細に記載している。塩は、本発明の化
合物の最終単離および精製の間にｉｎｓｉｔｕ（生体内）で調製することもで
きるし、あるいは、遊離の塩基性官能基を適当な有機酸と反応させることによっ
て別個に調製することもできる。薬学上許容し得る無毒の酸付加塩の例としては
、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸とアミノ基とで形成
される塩、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン
酸などの有機酸とアミノ基とで形成される塩、またはイオン交換などの当該技術
分野において用いられる他の方法を用いて形成される塩が挙げられる。他の薬学
上許容し得る塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパ
ラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸
塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプ
ロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩
、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫
酸塩、ヘプタノン酸塩、ヘキサノン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エ
タンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、
ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタン
スルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン
酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン
酸塩、ペルオキソ硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸
塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石
酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩
などが含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム
、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに薬学
的に許容し得る塩には、適時、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩
、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩な
どを用いて形成される無毒のアンモニウム、４価アンモニウムおよびアミンカチ
オンが含まれる。

【００３６】本明細書中で用いる「薬学上許容し得るエステル」という用語は、ｉｎｖｉ
ｖｏ（生体内）において加水分解するエステルのことをいい、人体内において容
易に分解してその親化合物または塩を残すようなエステルを含む。適切なエステ
ル群としては、たとえば、各アルキルまたはアルケニル部分が好適には６個以下
の炭素原子を有する、薬学上許容し得る脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、ア
ルケン酸、シクロアルカン酸、アルカン二酸などから誘導されたものが含まれる
。特定のエステルの例としては、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ア
クリル酸塩、およびエチルコハク酸塩などが含まれる。

【００３７】好適な実施形態本発明の１つの実施形態には、上記の式（Ｉ）を有する化合物が含まれる。１
つの好ましい実施形態には、ＹおよびＺが一緒になってオキソ基を形成すること
を特徴とする式（Ｉ）の化合物が含まれる。他の好ましい実施形態には、Ｙおよ
びＺが一緒になってオキソ基を形成し、Ｘが酸素であることを特徴とする式（Ｉ
）の化合物が含まれる。

【００３８】本発明の第２の実施形態には、上記の式（ＩＩ）を有する化合物が含まれる。
１つの好ましい実施形態には、ＹおよびＺが一緒になってオキソ基を形成し、Ｘ
が酸素であることを特徴とする式（ＩＩ）の化合物が含まれる。

【００３９】本発明の代表的な化合物には、以下のものが含まれるが、これらに限定される
ことはない。

【００４０】Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^ｐがベンゾイルであり、Ｘが存在せず、ＹおよびＺが
一緒になってオキソ基を形成することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物。

【００４１】Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^ｐが水素であり、Ｘが存在せず、ＹおよびＺが一緒に
なってオキソ基を形成することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物。

【００４２】Ｒ^１がエチルであり、Ｒ^ｐがベンゾイルであり、Ｘが存在せず、ＹおよびＺが
一緒になってオキソ基を形成することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物。

【００４３】Ｒ^１がエチルであり、Ｒ^ｐが水素であり、Ｘが存在せず、ＹおよびＺが一緒に
なってオキソ基を形成することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物。

【００４４】Ｒ^１が水素であり、Ｒ^ｐがベンゾイルであり、Ｘ＝Ｏ、ＹおよびＺが一緒にな
ってオキソ基を形成することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物。

【００４５】Ｒ^１が水素であり、Ｒ^ｐがベンゾイルであり、Ｘ＝Ｏ、ＹおよびＺが一緒にな
ってオキソ基を形成することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物。

【００４６】Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^ｐがベンゾイルであり、Ｘ＝Ｏ、ＹおよびＺが一緒に
なってオキソ基を形成することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物。

【００４７】Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^ｐが水素であり、Ｘ＝Ｏ、ＹおよびＺが一緒になって
オキソ基を形成することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物。

【００４８】Ｒ^ｐがベンゾイルであり、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ（−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−
ＣＨ_２ＣＨ_２−）、Ｘ＝Ｏ、ＹおよびＺは一緒になってオキソ基を形成すること
を特徴とする、式（ＩＩＩ）の化合物。

【００４９】Ｒ^ｐが水素であり、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ（−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、Ｘ＝Ｏ、ＹおよびＺは一緒になってオキソ基を形成することを特徴
とする、式（ＩＩＩ）の化合物。

【００５０】薬学的組成物本発明の薬学的組成物は、１種またはそれ以上の薬学上許容し得る担体ととも
に調製された、治療上有効な量の本発明の化合物を含む。本明細書中で用いる用
語「薬学上許容し得る担体」とは、あらゆる種類の、無毒で不活性な固体、半固
体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル材料、または調剤補助剤を意味する。
薬学上許容し得る担体のいくつかの物質例としては、ラクトース、グルコース、
スクロースなどの糖類、トウモロコシデンプンや馬鈴薯デンプンなどのデンプン
、セルロース並びにカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸
セルロースのナトリウム塩などのセルロースの誘導体、粉末トラガカント、麦芽
、ゼラチン、タルク、カカオ脂や坐剤ワックスなどの賦形剤、ピーナツ油、綿実
油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油類、プ
ロピレングリコールなどのグリコール類、オレイン酸エチルやラウリン酸エチル
などのエステル類、寒天、水酸化マグネシウムや水酸化アンモニウムなどの緩衝
剤、アルギン酸、パイロジェン不含水、等張生理食塩水、リンガー溶液、エチル
アルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに、ラウリル硫酸ナトリウムやステ
アリン酸マグネシウムなどの他の無毒の融和性賦形剤、ならびに、着色剤、放出
剤、コーティング剤、甘味剤、着香および芳香剤、保存剤、および抗酸化剤が、
調剤師の判断に従って組成物内に存在していてもよい。本発明の薬学的組成物は
、経口、直腸、非経口、槽内、腟内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏剤、またはドロ
ップ剤などによって）、口腔（頬）、あるいは経口または経鼻スプレー剤として
、ヒトおよび他の動物に投与することができる。

【００５１】経口投与のための液体剤形には、薬学上許容し得るエマルション、マイクロエ
マルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。活性化合
物に加えて、液体剤形には、技術上一般的に用いられている不活性希釈剤、たと
えば水や他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプ
ロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベ
ンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルム
アミド、油類（特に綿実油、グランドナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリ
ーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアル
コール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、および
それらの混合物を含んでいてもよい。不活性希釈剤に加えて、経口用組成物は、
湿潤化剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、着香剤、および芳香剤などの補助剤を
含んでいてもよい。

【００５２】注射用製剤、たとえば、無菌注射用水性または油脂性懸濁液は、適切な分散ま
たは湿潤剤および懸濁化剤を用いて既知の技術に従って調製することができる。
無菌注射用製剤は、非経口的に許容し得る希釈剤または溶剤に溶解した無毒の無
菌注射用の溶液、懸濁液またはエマルション、たとえば１，３−ブタンジオール
の溶液などであってもよい。利用することのできる許容し得る賦形剤および溶剤
は、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐおよび等張塩化ナトリウム溶液である。さら
に、無菌の不揮発性油が従来から溶剤または懸濁溶媒として用いられている。こ
の目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる刺激のない不揮発
性油を使用することができる。さらにオレイン酸のような脂肪酸が注射用に使用
される。

【００５３】注射用製剤は、たとえば細菌保持フィルタに通してのろ過によって、あるいは
、使用前に無菌水または他の無菌の注射用溶媒に溶解または分散させることので
きる、無菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによっても滅菌することがで
きる。

【００５４】薬物の効果を引き延ばすために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅
らせることが要求される場合も多い。これは、溶解度の低い結晶またはアモルフ
ァス物質の液体懸濁液を用いて達成することができる。したがって、薬物の吸収
速度は該薬物の溶解速度に依存し、また結晶の大きさや結晶形状にも依存しうる
。あるいは、非経口的に投与される剤形の遅延吸収は、薬物を油状ビヒクル中に
溶解または懸濁することによっても達成することができる。注射用デポ剤形は、
ポリラクチド−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマーに薬物のマイクロカプ
セルマトリックスを形成することによって製造することができる。ポリマーに対
する薬物の割合、および使用した特定のポリマーの性質によって、薬物の放出速
度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルト
エステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注射用デポ製剤は、薬物を体組織
に適合するリポソームまたはミクロエマルション内に捕捉することによっても製
造される。

【００５５】直腸または腟内投与のための組成物は、好ましくは坐剤であって、該坐剤は、
本発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤または担体、たとえば、周囲温度におい
ては固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し
て活性化合物を放出するような、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または坐
剤ワックスなどと混合することによって製造することができる。

【００５６】経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒剤を
含む。そのような固体剤形においては、活性化合物は少なくとも１つの不活性で
薬学上許容し得る賦形剤または担体、たとえばクエン酸ナトリウムやリン酸二カ
ルシウムなど、および／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グル
コース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤、ｂ）たとえばカルボキシメ
チルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロー
ス、アカシアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天−寒
天、炭酸カルシウム、馬鈴薯またはタピオカデンプン、アルギン酸、ケイ酸塩類
、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液徐放化剤、ｆ）第四
アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールやモノステアリン
酸グリセロールなどの湿潤化剤、ｈ）カオリンやベントナイト粘土などの吸収剤
、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリ
エチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、およびそれらの混
合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、緩衝剤を含んで
もよい。

【００５７】類似のタイプの固体組成物は、高分子量のポリエチレングリコールだけでなく
、ラクトースあるいは乳糖などの賦形剤を用いる、ゼラチンで充填されたソフト
またはハードカプセル剤の充填剤として使用することもできる。

【００５８】錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤といった固体剤形には、腸溶
コーティングや薬学的製剤の技術において周知の他のコーティングなどのコーテ
ィングおよび保護を施すことができる。それらは任意に遮光剤を含んでいてもよ
く、また有効成分を腸管路のある部分に排他的もしくは優先的に、そして任意で
徐放的に放出するような組成物からなるものであってもよい。使用され得る包埋
組成物には、高分子物質およびワックスが含まれる。

【００５９】活性化合物は、上記１つまたはそれ以上の賦形剤を含むマイクロカプセルの剤
形であってもよい。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤といった固
体剤形には、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および薬学的製剤技術
において周知の他のコーティングなどのコーティングおよび保護を施すことがで
きる。そのような固体剤形において、活性化合物は少なくとも１つの不活性希釈
剤、たとえばスクロース、ラクトース、またはデンプンなどと混合することもで
きる。そのような剤形は、通常実施されているように、不活性希釈剤以外の添加
物質、たとえば滑沢剤や他の錠剤補助剤、たとえばステアリン酸マグネシウムや
微結晶セルロースなどを含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合
、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。それらは任意に遮光剤を含んでいてもよく
、また有効成分を腸管路のある部分に排他的もしくは優先的に、そして任意で徐
放的に放出するような組成物からなるものであってもよい。使用され得る包埋組
成物には、高分子物質およびワックスが含まれる。

【００６０】本発明の化合物の局所投与または経皮投与用剤形には、軟膏剤、パスタ剤、ク
リーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤あるいは
貼付剤が含まれる。活性化合物は無菌状態で薬学上許容しうる担体および必要な
保存剤あるいは必要であれば緩衝剤と混合される。点眼剤、点耳剤、眼用軟膏剤
、粉剤および溶液剤もまた、本発明の範囲に包含される。

【００６１】軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物の他に、
動物または植物性脂肪、油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント
、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケ
イ酸、タルクおよび酸化亜鉛などの賦形剤、あるいはそれらの混合物を含んでい
てもよい。

【００６２】粉剤およびスプレー剤は、本発明の化合物の他に、ラクトース、タルク、ケイ
酸、無水アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよび粉末ポリアミドなどの賦形剤、
およびこれらの物質の混合物を含んでいてもよい。スプレー剤はさらに、クロロ
フルオロ炭化水素などの従来の圧縮不活性ガスを含んでいてもよい。

【００６３】経皮貼付剤は、体内への化合物の送達を制御できるというさらなる利点を持つ
。そのような剤形は、適切な溶媒に化合物を溶解または分散させることによって
製造することができる。皮膚を介した化合物の流動を増加させるために、吸収促
進剤を用いることもできる。速度は、速度制御膜を設けるか、あるいは化合物を
高分子マトリックスまたはゲル中に分散させるかのいずれかによって制御するこ
とができる。

【００６４】本発明の治療方法に従えば、患者に対して治療上有効な量の本発明の化合物を
、所望の結果を達成するのに必要な量および回数で投与することによって、ヒト
や下等動物などの患者における細菌感染が治療または防止される。本発明の化合
物の「治療上有効な量」とは、あらゆる医療的治療に適用できる適切な利益／危
険比において、細菌感染を治療するのに十分な量の化合物を意味する。しかしな
がら、本発明の化合物および組成物の全日用量は、担当医師の健全な医療的判断
の範囲内で決定されるものであることが理解されよう。ある患者に対する特別の
治療上有効な投与量は、治療中の障害やその障害の重さ、使用する特定の化合物
の活性、使用する特定の組成物、患者の年齢、体重、全健康状態、性別、食事、
投与時間、投与経路、および使用する特定の化合物の排出、治療の持続期間、使
用する特定の化合物と組みあわせてあるいは同時に用いられる薬物、および医療
技術において周知の要素を含むあらゆる要素によって決まる。

【００６５】ヒトまたは他の哺乳動物に対して１回または分割投与される、本発明の化合物
の全日用量は、たとえば体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇであり、より
一般には体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ〜２５ｍｇである。一回投与量組成物は、
日用量を構成する量もしくはその約量を含んでいてもよい。一般に、本発明に従
う治療概要は、そのような治療を必要としている患者に、一日当たり約１０ｍｇ
〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を、一回若しくは数回に分けて投与すること
を含む。

【００６６】略語以下の図式および実施例の説明において用いる略語は以下の通りである。

【００６７】９−ＢＢＮ．．．９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンＡＩＢＮ．．．アゾビスイソブチロニトリルＢｕ_３ＳｎＨ．．．水素化トリブチルスズＣＤＩ．．．カルボニルジイミダゾールＤＢＵ．．．１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンＤＥＡＤ．．．アゾジカルボン酸ジエチルＤＭＡＰ．．．４−ジメチルアミノピリジンＤＭＦ．．．ジメチルホルムアミドＤＰＰＡ．．．ジフェニルホスホリルアジドＥｔＯＡｃ．．．酢酸エチルＭｅＯＨ．．．メタノールＮａＨＭＤＳ．．．ヘキサメチルジシラザンナトリウムＮａＮ（ＴＭＳ）_２．．．ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムＮＭＭＯ．．．Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドＴＥＡ．．．トリエチルアミンＴＨＦ．．．テトラヒドロフランＴＰＰ．．．トリフェニルホスフィン

【００６８】本発明の化合物は以下に記載する代表的な方法によって製造される。

【００６９】合成方法本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を製造するための方法を説明す
る以下の合成図式に関連して、さらによく理解されるであろう。

【００７０】式Ｉおよび式ＩＩの本発明の化合物の製造については、下記の反応図式１〜４
にまとめている。

【００７１】図式Ｉは、本発明の式Ｉおよび式ＩＩの化合物を製造するための、出発化合物
６である６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造について説明したものである
。６−Ｏ−置換エリスロマイシンＡは、ここで参照として含める米国特許第４，
９９０，６０２号、第４，３３１，８０３号、第４，６８０，３６８号、および
第４，６７０，５４９号に記載されている。欧州特許出願ＥＰ２６０，９３８も
参照として含める。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは、クラリスロマイシン
として知られており、アボット・ラボラトリー（ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ）より市販されている。

【００７２】一般に、化合物１のＣ−９−カルボニル基はオキシムとして保護されている［
Ｖは、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１または＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−Ｏ−Ｒ^１（式中、
Ｒ^１は前に定義した通りであり、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、（ａ）水
素、（ｂ）非置換Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、（ｃ）アリールで置換されたＣ_１〜Ｃ _１２アルキル、および（ｄ）置換アリールで置換されたＣ_１〜Ｃ_１２アルキルか
ら成る群より選択され、あるいは、Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している炭素
と一緒になってＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル環を形成する。）］。特に好ましい
カルボニル保護基ＶはＯ−（１−イソプロポキシ−シクロヘキシル）オキシムで
ある。

【００７３】化合物２の２’−および４’’−ヒドロキシ基は、ここで参照として含めるＴ
．Ｈ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）とＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｗｕｔｓ）による「有
機合成における保護基（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａ
ｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版」（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ
，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９１））に記載されているような、適切なヒドロ
キシ保護試薬と反応させることによって保護される。ヒドロキシ保護基には、た
とえば、非プロトン性溶媒に溶解した、無水酢酸、無水安息香酸、クロロギ酸ベ
ンジル、ヘキサメチルジシラザン、または塩化トリアルキルシリルなどが含まれ
る。非プロトン性溶媒の例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシ
ド、ジエチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、それらの混合物、あるいは上記
溶媒の１つとエーテルとの混合物、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエ
タン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトンなどが挙げられる。非プロトン性
溶媒は、反応に悪影響を及ぼすことがなく、好ましくは、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノンま
たはそれらの混合物である。化合物２の２’−および４’’−ヒドロキシ基の保
護についても引き続き、若しくは同時に行い、Ｒ^ｐがヒドロキシ保護基であるよ
うな化合物３を得る。好ましい保護基Ｒ^１はトリメチルシリルである。

【００７４】次に、化合物３の６−ヒドロキシ基を、塩基の存在下でメチル化試薬と反応さ
せてメチル化し、化合物４を得る。メチル化試薬には、塩化メチル、臭化メチル
、ヨウ化メチルまたはスルホン酸メチルが含まれる。使用する溶媒は、ジメチル
スルホキシド、ジエチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド、それらの混合物、あるいは上記溶媒の１つとエーテルとの混合物、テ
トラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、
アセトンなどの非プロトン性溶媒である。使用可能な塩基の例としては、水酸化
カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド、カリウムイソブトキシドなどが挙げられる。

【００７５】次に、たとえばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）とワッツ（Ｗｕｔｓ）（前掲引用書
）および他による文献に記載された方法に従って、２’−および４’’−ヒドロ
キシ基の脱保護を行うことができる。２’−および４’’−ヒドロキシ基の脱保
護に用いられる条件は、通常Ｘの＝Ｎ−ＯＨへの転換を引き起こす。［たとえば
、アセトニトリルおよび水に溶解した酢酸を用いた場合、２’−および４’’−
ヒドロキシ基の脱保護と同時に、Ｘが、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１または＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ ^４）（Ｒ^５）−Ｏ−Ｒ^１（式中、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は前に定義した通りであ
る）から、＝Ｎ−ＯＨに転換される。］そうでない場合は、転換は別個の段階で
実施される。

【００７６】脱オキシム反応は、たとえばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）とワッツ（Ｗｕｔｓ）
（前掲引用書）および他による文献に記載された方法に従って実施することがで
きる。脱オキシム化試薬の例としては、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナト
リウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ヒドロ亜硫
酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ジチオン酸ナトリウム、チオ硫酸カリ
ウム、メタ重亜硫酸カリウムなどの無機硫黄酸化物、および、亜硝酸ナトリウム
や亜硝酸カリウムなどの無機亜硝酸塩が挙げられる。使用される溶媒は、水、メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、トリメチルシラノー
ル、または１つまたはそれ以上の前記溶媒の混合物などのプロトン性溶媒である
。脱オキシム反応は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸の存在下にお
いてより好都合に実施することができる。使用される酸の量は、使用される化合
物５の量に対して約１〜１０当量である。好ましい実施形態において、脱オキシ
ム化は、エタノールと水に溶解したギ酸などの有機酸を用いて実施され、所望の
生成物６を得る。

【００７７】

【化９】

【００７８】図式２は、式Ｉおよび式ＩＩ（式中ＹおよびＺは一緒になってオキソ基を形成
）の化合物を製造するための、化合物９の製造について説明したものである。

【００７９】

【化１０】

【００８０】この図式に従えば、化合物６のクラジノース部分が、酸加水分解または酵素的加
水分解によって除去されて、化合物７が得られる。典型的には、６−Ｏ−置換エ
リスロマイシンＡ（化合物６）を、約−１０℃〜約３５℃において約０．５〜２
４時間、低濃度の強酸と反応させて、クラジノース部分を除去して化合物７を得
る。適切な強酸には、塩酸、硫酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、過塩素酸、
クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などが含まれるが、これらに限定されることはな
い。反応は、試薬を水性アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、ブタノール、ｏ−ブタノール、ｔ−ブタノールなど
に懸濁させた懸濁液を用いて実施してもよい。その後、反応混合液をアルカリ金
属塩基によって中和し、生成物を適切な有機溶媒、たとえばエーテル、酢酸エチ
ル、あるいは塩化メチレンなどで抽出し、有機層を洗浄して乾燥させる。化合物
は任意に単離されるが、好ましくは溶液中で次の段階に進める。

【００８１】化合物７の２’−ヒドロキシ基は、ここで参照として含めるＴ．Ｈ．グリーン
（Ｇｒｅｅｎｅ）とＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｗｕｔｓ）による「有機合成における
保護基（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ）第２版」（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹ
ｏｒｋ（１９９１））に記載されているような、非プロトン性溶媒に溶解した
適切なヒドロキシ保護試薬と反応させることによって保護し、２’−保護された
化合物８を得る。このヒドロキシ保護試薬には、たとえば、無水酢酸、無水安息
香酸、クロロギ酸ベンジル、ヘキサメチルジシラザン、または塩化トリアルキル
シリルなどが含まれる。非プロトン性溶媒の例としては、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン、
ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、それらの混
合物、あるいは上記溶媒の１つとエーテルとの混合物、テトラヒドロフラン、１
，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトンなどが挙げら
れる。非プロトン性溶媒は、反応に悪影響を及ぼすことがなく、好ましくは、ジ
クロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メ
チルピロリジノンまたはそれらの混合物である。好ましい保護基は、トリメチル
シリル、アセチルおよびベンゾイルである。例示として、化合物７を無水安息香
酸およびトリエチルアミンで処理し、２’−ベンゾイル誘導体を得る。クラジノ
ース部分を除去する工程と２’−ヒドロキシ基を保護する工程とを、プロセスの
収率に影響を与えることなく逆にすることもできる。このようにして得られた化
合物８の３−ヒドロキシ基は、改良スワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化ホウを用いてケ
ト基に酸化することができ、化合物９が得られる。適切な酸化剤は、Ｎ−クロロ
スクシンイミド−ジメチルスルフィドまたはカルボジイミド−ジメチルスルホキ
シドである。典型的な例において、化合物８を、−１０℃〜２５℃において塩化
メチレンなどの塩素化溶媒中で予め形成しておいたＮ−クロロ−スクシンイミド
とジメチルスルフィドとの複合体に加える。０．５〜４時間撹拌した後、トリメ
チルアミンなどの第三アミン若しくはヒューニヒ（Ｈｕｎｉｇ）の塩基を加えて
、対応するケトンを生成させる。

【００８２】次に図式３Ａに従って、化合物９を、２，６−ルチジンおよびテトラヒドロフ
ランの存在下、約０℃〜周囲温度において約１時間、三塩化リンと反応させて中
間化合物１０を得る。次にこの中間化合物１０を式Ｒ^２−ＮＨ−Ｒ^３（式中、Ｒ ^２およびＲ^３は上で定義した通りである。）で表されるアミンと反応させる。反
応は室温にて約１２時間実施し、化合物１１Ａと１２Ａを得る。化合物１１Ａと
１２Ａを単離した後、ここで参照として含める、たとえばＴ．Ｈ．グリーン（Ｇ
ｒｅｅｎｅ）とＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｗｕｔｓ）による「有機合成における保護
基（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ）第２版」（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒ
ｋ（１９９１））に記載された方法に従って、それぞれの２’−ヒドロキシ保
護基の除去を行い、化合物１１Ｂおよび１２Ｂを得る。

【００８３】

【化１１】

【００８４】あるいは、図式３Ｂに従って、化合物９は、約０℃〜周囲温度で約１時間、２
，６−ルチジンとＴＨＦに溶解した三塩化リンと反応させた後、室温で約１２時
間アルコールと反応させて化合物１３Ａを得ることもできる。次に化合物１３Ａ
をＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドによって酸化し、化合物１４Ａを得る。次
に各化合物１３Ａおよび１４Ａに対して、上述のように脱保護を行って、それぞ
れ１３Ｂおよび１４Ｂを得るようにしてもよい。

【００８５】

【化１２】

【００８６】図式４は、式ＩＩおよびＩ（式中、Ｙは水素であり、Ｚはクラジノースである
）の本発明の化合物１７，１８および１９を製造について説明したものである。
まず最初に出発化合物６の２’−および４’’−ヒドロキシ基を保護し、対応す
るビス保護化合物１５を得る。次に化合物１５を、図式３Ａにおいて説明したよ
うに、テトラヒドロフラン中、三塩化リンおよび２，６−ルチジンで処理し、中
間化合物１６を得る。次にこの中間化合物１６をアミンと反応させて、本発明の
化合物１７を得る。あるいは、化合物１６をＲ^１−ＯＨと反応させて、本発明の
化合物１８を得、その後Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドとの反応によって、
本発明の化合物１９を得る。

【００８７】

【化１３】

【００８８】以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明を限定することはない
。

【００８９】実施例実施例１２’−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｏ−デソサミニル−３−デオキシ−３−オキソ− ６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ実施例１は、実施例２、３および５の化合物を製造するための出発物質として
用いられる、図式２の化合物９の調製について説明するものである。

【００９０】工程１ａ：５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡクラリスロマイシンとしてアボット・ラボから入手可能な、図式１の化合物６
（９００ｇ，１．２モル）を水（１０．８Ｌ）およびエタノール（４．０Ｌ）に
懸濁し、生じたスラリーを室温で均一になるまで撹拌した（約２０分間）。１５
分間かけてＨＣｌ（１．００Ｍ，２．１６Ｌ）を加え、反応混合液を２０分間撹
拌した。３０分間かけて、ＮａＯＨ溶液（２．００Ｍ，１．２０Ｌ）をｐＨが１
０．５〜１１．０に達するまで加え、反応混合液を２時間撹拌した。沈殿を回収
して冷水で洗浄し、５０℃の真空中で乾燥させ、６０１ｇの標題化合物を得た。
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９０。

【００９１】工程１ｂ：２’−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエ
リスロノリドＡ塩化メチレン（２．０Ｌ）に溶解した５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチル
エリスロノリドＡ（上記工程２ａで得られたもの。６００ｇ，１．０１モル）に
、９０％のテクニカルグレード無水安息香酸（３８０ｇ，１．５９モル）を加え
た。１０分間かけて、トリエチルアミン（２２２ｍＬ，１．５９モル）を加え、
濃厚溶液を４８時間撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液（１０％，１．５Ｌ）を加
え、混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、有機画分を水（３×６００ｍＬ）
およびブライン（６００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ
過し、揮発分を回転式蒸発装置上で除去し、シロップ状にした。ヘキサン（２．
０Ｌ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の温溶液で摩砕して、生成物を白色結晶状に
した。生成物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥器中で周囲温度にて一晩乾
燥させて、標題化合物（６９１ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６９
４。

【００９２】工程１ｃ：２’−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｏ−デソサミニル−３−デオキシ−３
−オキソ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡＮ−クロロスクシンイミド（５７．０ｇ，０．４２モル）の試料を無水塩化メ
チレン（６００ｍＬ）にスラリー化し、ジメチルスルフィド（３６．０ｍＬ，０
．４９モル）を３０分間かけて滴下して加えた。工程２ｂからの化合物（２００
．０ｇ，０．２９モル）を塩化メチレン（１．２０Ｌ）に溶解し、この溶液を４
５分間かけて反応混合液に加えた。３０分間撹拌した後、塩化メチレン（２００
ｍＬ）に溶解したトリエチルアミン（４０．０ｍＬ）の溶液を３０分間かけて滴
下して加えた。得られた溶液を重炭酸ナトリウム（１０％，３×６００ｍＬ）お
よびブライン（６００ｍＬ）で洗浄した。有機画分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ
、ろ過し、揮発分を回転式蒸発装置上で除去して濃厚なシロップ状にした。これ
を放置しておくと固体になった。固体を粉砕し、真空乾燥器中で周囲温度にて一
晩乾燥させ、標題化合物（１９６ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６
９２。

【００９３】実施例２２ａ：図式３Ａからの化合物１１Ａ（Ｒ^２，Ｒ^３が（−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−）であり、Ｒ^ｐがベンゾイル）２ｂ：図式３Ａからの化合物１２Ａ（Ｒ^ｐがベンゾイル）１９μＬの三塩化リンと１ｍＬのＴＨＦからなる０℃溶液に、実施例１から得
られた化合物１５０ミリグラム、２，６−ルチジン１００μＬ（４当量）および
ＴＨＦ１ｍＬからなる、別個に調製された溶液を２分間かけて加えた。混合物を
０℃で１．５時間撹拌し、４８μＬ（２．５当量）のモルホリンを加えた。混合
物を周囲温度まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を３グラムシリカゲルプ
ラグを通してろ過し、一度目は３５％アセトン／ヘキサンで溶出して極性の低い
アミドリン酸塩生成物２ａ（１２ミリグラム，収率７％）を溶離し、次に８９：
１０：１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶出して、より極
性の高いリン酸生成物２ｂ（７９ミリグラム，収率４９％）を溶離した。ＭＳ
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋：７５４。

【００９４】 ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ１６９．４（Ｃ−１），５１．０（Ｃ−
２），２０．９（Ｃ−２Ｍｅ），２０４．６（Ｃ−３），４７．０（Ｃ−４），
１３．９（Ｃ−４Ｍｅ），７８．０（Ｃ−５），７７．７（Ｃ−６），１９．６
（Ｃ−６Ｍｅ），４９．３（Ｃ−６ＯＭｅ），３８．９（Ｃ−７），４４．２（
Ｃ−８），１８．２（Ｃ−８Ｍｅ），２１５．１（Ｃ−９），３８．９（Ｃ−１
０），１４．２（Ｃ−１０Ｍｅ），８０．５（Ｃ−１１），８２．８（Ｃ−１２
），７７．６（Ｃ−１３），２１．８（Ｃ−１４），１０．５（Ｃ−１５），１
０１．４（Ｃ−１’），７１．８（Ｃ−２’），６３．５（Ｃ−３’），４０．
７（Ｃ−３’ＮＭｅ），３１．３（Ｃ−４’），６９．１（Ｃ−５’），２０．
９（Ｃ−６’），１６５．１（ベンジルカルボニル炭素），１３２．７，１
３０．３，１２９．７，１２８．２（芳香族炭素）。

【００９５】実施例３図式３Ｂからの化合物１３Ｂ（Ｒ^１がメチル）実施例３ａ：図式３Ｂからの化合物１３Ａ（Ｒ^１がメチル、Ｒ^ｐがベンゾイル）１３８μＬ（１．１当量）の三塩化リンを７ｍＬの蒸留したてのＴＨＦに溶解
した−２０℃の溶液に、１グラムの実施例１で得られた化合物、７４０μＬの２
，６−ルチジン（４．４当量）および４ｍＬのＴＨＦから成る別個に調製した溶
液を１分間かけて加えた。添加と同時に、反応物を１０分間で０℃まで温めた。
反応混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。その後、再び０℃まで冷却し
、１６０μＬのエタノール（３．５当量）を３分間かけて加えた。混合物を周囲
温度まで温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を３５グラムのシリカゲルプラ
グに導入し、３０：９０アセトン／ヘキサンで溶出して、３０ｍＬの画分を回収
し、メチル亜リン酸塩（４８６ミリグラム）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） ^＋：７５２。

【００９６】実施例３ｂ：図式３Ｂからの化合物１３Ｂ（Ｒ^１がメチル、Ｒ^ｐが水素）実施例３ａで得られた化合物をメタノールに溶解し、不活性雰囲気下において
、６５℃で２時間加熱した。一定重量まで濃縮して乾燥させた後、粗生成物をシ
リカゲル上で精製し、不活性雰囲気下においてメタノール／クロロホルムで溶出
して標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６４８。

【００９７】実施例４図式３Ｂからの化合物１４Ａ（Ｒ^１がメチル、Ｒ^ｐがベンゾイル）実施例３ａからの化合物４５０ミリグラムを４ｍＬのアセトンに溶解した室温
溶液に、６２ミリグラムの４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１当量）を加え
た。混合物は、不活性雰囲気下において周囲温度で１時間撹拌し、真空中で濃縮
した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４０：６０アセトン／
ヘキサンによって溶出してメチルリン酸塩目的物を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋
Ｈ）^＋：７６８。

【００９８】実施例５図式３Ｂからの化合物１３Ｂ（Ｒ^１がエチル）実施例５ａ：図式３Ｂからの化合物１３Ａ（Ｒ^１がエチル、Ｒ^ｐがベンゾイル）１３８μＬ（１．１当量）の三塩化リンを７ｍＬの蒸留したてのＴＨＦに溶解
した−２０℃の溶液に、１グラムの実施例１で得られた化合物、７４０μＬの２
，６−ルチジン（４．４当量）および４ｍＬのＴＨＦから成る別個に調製した溶
液を１分間かけて加えた。添加と同時に、反応物を１０分間に０℃まで温めた。
反応混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。その後、再び０℃まで冷却し
、１６０μＬのエタノール（３．５当量）を３分間かけて加えた。混合物を周囲
温度まで温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を３５グラムのシリカゲルプラ
グに導入し、３０：９０アセトン／ヘキサンで溶出して、３０ｍＬの画分を回収
し、エチル亜リン酸塩（４８６ミリグラム）を得た。

【００９９】実施例５ｂ：図式３Ｂからの化合物１３Ｂ（Ｒ^１がエチル、Ｒ^ｐが水素）工程３ａで得られた化合物をメタノールに溶解し、不活性雰囲気下において、
６５℃で２時間加熱した。一定重量まで濃縮して乾燥させた後、粗生成物をシリ
カゲル上で精製し、不活性雰囲気下においてメタノール／クロロホルムで溶出し
て標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６６２。

【０１００】実施例６抗菌活性本発明の代表的な化合物に対し、以下のように、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて抗
菌活性の検定を行った。１０ｍＬの滅菌済ブレインハートインフュージョン（Ｂ
ＨＩ）寒天（Ｄｉｆｃｏ０４１８−０１−５）と混合した試験化合物の連続希
釈液を含む、１２枚のペトリ皿を準備した。各プレートに、ステアーズレプリケ
ータブロック（Ｓｔｅｅｒｓｒｅｐｌｉｃａｔｏｒｂｌｏｃｋ）を用いて３
２の異なる微生物の１：１００希釈液（若しくは、ミクロコッカスやストレプト
コッカスなどの成長の遅い株については１：１０希釈液）を接種した。接種後の
プレートを３５〜３７℃で２０〜２４時間インキュベートした。さらに、試験化
合物を含まないＢＨＩ寒天を用いて、対照プレートを準備し、各試験の開始およ
び終了時にインキュベートした。

【０１０１】試験している生物体に対する既知の感受性パターンを有し、試験化合物と同一
の抗生物質クラスに属する化合物を含む別のプレートを準備し、さらに別の対照
として、また試験間の比較を行うためにインキュベートした。この目的のために
、エリスロマイシンＡを使用した。

【０１０２】インキュベーション後、各プレートを目視にて検査した。最小阻害濃度（ＭＩ
Ｃ）は、成長対照と比較して、イノキュラムスポット上に、成長が見られず、か
すかな曇りが見え、あるいは孤立したコロニーが散在するときの最低薬物濃度と
して定義される。下記の表１に示したこの検定の結果は、本発明の化合物が抗菌
活性を有することを実証している。

【０１０３】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者クラーク，リチヤード・エフアメリカ合衆国、イリノイ・60060、マンデレイン、ウエスト・ヒルサイド・ドライブ・425 (72)発明者チユー，ダニエル・テイーアメリカ合衆国、カルフオルニア・95051、サンタ・クララ、ベントン・ストリート・ 3767 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 DD01 KK13 4C086 AA01 AA03 AA04 EA13 MA04 NA14 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式：【化１】（式中、Ｒ_１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルケニル、またはＣ_１〜
Ｃ_１２アルキニルであり、そのそれぞれはアリール、置換アリール、ヘテロアリ
ール、または置換ヘテロアリールによって任意に置換されていてもよく、ＸはＯまたは存在せず、Ｒ^ｐは水素またはヒドロキシ保護基であり、Ｒ^２およびＲ^３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルケニル、
またはＣ_１〜Ｃ_１２アルキニルであり、そのそれぞれはアリール、置換アリール
、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールによって任意に置換されていても
よく、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員
ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｙは水素、Ｚはクラジノースであるか、あるいはＹおよびＺは一緒になってオ
キソ基を形成する。）で表される化合物またはその薬学上許容し得る塩およびエ
ステル。
【請求項２】Ｙは水素であり、Ｚはクラジノースであることを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】ＹおよびＺは一緒になってオキソ基を形成することを特徴と
する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】以下の化合物：Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^ｐがベンゾイルであり、Ｘが存在せず、ＹおよびＺが
一緒になってオキソ基を形成することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物；Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^ｐが水素であり、Ｘが存在せず、ＹおよびＺが一緒に
なってオキソ基を形成することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物；Ｒ^１がエチルであり、Ｒ^ｐがベンゾイルであり、Ｘが存在せず、ＹおよびＺが
一緒になってオキソ基を形成することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物；Ｒ^１がエチルであり、Ｒ^ｐが水素であり、Ｘが存在せず、ＹおよびＺが一緒に
なってオキソ基を形成することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物；Ｒ^１が水素であり、Ｒ^ｐが水素であり、Ｘ＝Ｏ、ＹおよびＺが一緒になってオ
キソ基を形成することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物；Ｒ^１が水素であり、Ｒ^ｐがベンゾイルであり、Ｘ＝Ｏ、ＹおよびＺが一緒にな
ってオキソ基を形成することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物；Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^ｐが水素であり、Ｘ＝Ｏ、ＹおよびＺが一緒になって
オキソ基を形成することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物；Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^ｐが水素であり、Ｘ＝Ｏ、ＹおよびＺが一緒になって
オキソ基を形成することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物；Ｒ^ｐがベンゾイルであり、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ（−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−
ＣＨ_２ＣＨ_２−）、Ｘ＝Ｏ、ＹおよびＺは一緒になってオキソ基を形成すること
を特徴とする、式（ＩＩＩ）の化合物；およびＲ^ｐが水素であり、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ（−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、Ｘ＝Ｏ、ＹおよびＺは一緒になってオキソ基を形成することを特徴
とする、式（ＩＩＩ）の化合物から成る群より選択されることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】下記の式：【化２】（式中、Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルケニル、またはＣ_１〜
Ｃ_１２アルキニルであり、そのそれぞれはアリール、置換アリール、ヘテロアリ
ール、または置換ヘテロアリールによって任意に置換されていてもよく、ＸはＯまたは存在せず、Ｒ^ｐは水素またはヒドロキシ保護基であり、Ｙは水素、Ｚはクラジノースであるか、あるいはＹおよびＺは一緒になってオ
キソ基を形成する。）で表される化合物の製造方法であって、（ａ）下記の式：【化３】（式中、Ｒ^ｐ、ＹおよびＺは上で定義した通りである）の化合物を三塩化リンお
よび２，６−ルチジンと反応させる工程と、（ｂ）工程（ａ）からの化合物をＲ^１−ＯＨ（式中、Ｒ^１は上で定義した通り
である。）と反応させる工程と、（ｃ）工程（ｂ）からの化合物を任意に酸化し、ヒドロキシ保護基を脱保護す
る工程とを含む方法。
【請求項６】ＹおよびＺは一緒になってオキシ基を形成し、Ｘは存在しな
いことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^ｐはベンゾイルまたは水素であるこ
とを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】Ｒ^１はエチルであり、Ｒ^ｐはベンゾイルまたは水素であるこ
とを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項９】Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^ｐはベンゾイルまたは水素であり、
Ｘ＝Ｏ、ＹおよびＺは一緒になってオキソ基を形成することを特徴とする請求項
５に記載の方法。
【請求項１０】Ｒ^１は水素であり、Ｒ^ｐはベンゾイルまたは水素であり、
Ｘ＝Ｏ、ＹおよびＺは一緒になってオキソ基を形成することを特徴とする請求項
５に記載の方法。
【請求項１１】下記の式：【化４】（式中、ＸはＯまたは存在せず、Ｒ^ｐは水素またはヒドロキシ保護基であり、Ｒ^２およびＲ^３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルケニル、
またはＣ_１〜Ｃ_１２アルキニルであり、そのそれぞれはアリール、置換アリール
、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールによって任意に置換されていても
よく、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員
ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｙは水素、Ｚはクラジノースであるか、あるいはＹおよびＺは一緒になってオ
キソ基を形成する。）で表される化合物の製造方法であって、（ａ）下記の式：【化５】（式中、Ｒ^ｐ、ＹおよびＺは上で定義した通りである）の化合物を三塩化リンお
よびアミンと反応させる工程と、（ｂ）任意に、得られた化合物を酸化する工程と、（ｃ）任意に、ヒドロキシ保護基を脱保護する工程とを含む方法。
【請求項１２】ＹおよびＺは一緒になってオキソを形成し、Ｘ＝Ｏである
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ（−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−）であり、Ｒ^ｐはベンゾイルまたは水素であることを特徴とする請求項
１２に記載の方法。