JP2002543213A - ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのハロ誘導体 - Google Patents
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのハロ誘導体Info
- Publication number
- JP2002543213A JP2002543213A JP2000615632A JP2000615632A JP2002543213A JP 2002543213 A JP2002543213 A JP 2002543213A JP 2000615632 A JP2000615632 A JP 2000615632A JP 2000615632 A JP2000615632 A JP 2000615632A JP 2002543213 A JP2002543213 A JP 2002543213A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oxygen
- compound according
- sulfur
- same
- substituents
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 title claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 24
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract 19
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 claims description 29
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 16
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 9
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- -1 thiocarbamoyl Chemical group 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 5
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(N=C=O)=C1 VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGMGHNOACSMQN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-isothiocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(N=C=S)=C1 ZMGMGHNOACSMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=O)C=C1 CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQACWEBGSZBLRG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=S)C=C1 XQACWEBGSZBLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASSPOJBUMBXLU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=S DASSPOJBUMBXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1 HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGXCKFMVBAOIFH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=S)=C1 WGXCKFMVBAOIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C=C1 MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZNCSZQPNIEEMN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1N=C=O VZNCSZQPNIEEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAGDRIUTLPDSMJ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1N=C=S OAGDRIUTLPDSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIKWVZGZRYDACA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(N=C=O)=C1 RIKWVZGZRYDACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDBACITVPQEAGG-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(N=C=S)=C1 HDBACITVPQEAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTMGYQHKKIEXKF-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1N=C=O CTMGYQHKKIEXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZWGTVZRRFPVAS-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1N=C=O GZWGTVZRRFPVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFEPANUKFYVALF-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=S)=C1 GFEPANUKFYVALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKSZUQPHKOPVHF-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(N=C=S)C=C1 JKSZUQPHKOPVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBJNSPBWLCTOT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C(Cl)=C1 OLBJNSPBWLCTOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001169121 Gabriella Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 101000879758 Homo sapiens Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100037330 Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は一般式（Ｉ）
〔式中Ｒは次式（II）
（但し置換基a、b、c、dおよびeは同じまたは異なっており、これらの少なくとも１個はハロ、（C1〜C6）ハロアルキルまたは（C1〜C6）ハロアルコキシ基の意義を有し、残りの置換基は水素、ハロ（C1〜C6）アルキルまたは（C1〜C6）アルコキシ基の意義を有する）の置換されたアリール基を表わし、Ｘは酸素または硫黄を表わす〕の9a−N−(N'−アリールカルバモイル)−および9a−N−(N'−アリールチオカルバモイル)−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAのハロ誘導体、およびこれと無機酸または有機酸との製薬上許容し得る付加塩に関し、またその製造方法、それを含有する製薬組成物の製造方法および細菌感染の処置または防止にこれらの製薬組成物の使用に関する。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明はマクロライド抗生物質、エリスロマイシンAのクラスからの新規化合
物に関する。本発明は特に9a−N−(N'−アリールカルバモイル)−および9a−N−
(N'−アリールチオカルバモイル)−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロ
マイシンAのハロ誘導体、これと無機酸または有機酸との製薬上許容し得る付加
塩、これの製造方法、これを含有する製薬組成物および細菌感染の処置または防
止に製薬組成物の使用に関する。
物に関する。本発明は特に9a−N−(N'−アリールカルバモイル)−および9a−N−
(N'−アリールチオカルバモイル)−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロ
マイシンAのハロ誘導体、これと無機酸または有機酸との製薬上許容し得る付加
塩、これの製造方法、これを含有する製薬組成物および細菌感染の処置または防
止に製薬組成物の使用に関する。
【０００２】 （背景技術） エリスロマイシンAはマクロライド抗生物質であり、その構造はC−9ケトンを
有する14員のラクトン環と、該分子のアグリコン部分のC−3およびC−5位置に配
糖体的に結合した２個の糖、L−クラジノースおよびD−デソサミンとを特徴とす
る（マクガイヤの抗生物質、化学療法（Antibiot. chemother.）1952;2;281参照
）。ヒドロキシルアミンでC−9ケトンをオキシム化し、得られた9(E)−オキシム
をベックマン転位し、得られた6,9−イミノエーテルを還元することにより、15
員のアザラクトン環を有する第１の半合成マクロライドである9−デオキソ−9a
−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAが得られる(コブレヘルGらの米国特許第4,3
28,334号参照）。
有する14員のラクトン環と、該分子のアグリコン部分のC−3およびC−5位置に配
糖体的に結合した２個の糖、L−クラジノースおよびD−デソサミンとを特徴とす
る（マクガイヤの抗生物質、化学療法（Antibiot. chemother.）1952;2;281参照
）。ヒドロキシルアミンでC−9ケトンをオキシム化し、得られた9(E)−オキシム
をベックマン転位し、得られた6,9−イミノエーテルを還元することにより、15
員のアザラクトン環を有する第１の半合成マクロライドである9−デオキソ−9a
−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAが得られる(コブレヘルGらの米国特許第4,3
28,334号参照）。
【０００３】 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAをカルボン酸無水物で選
択的にアシル化することにより、対応のモノ−、ジ−、トリ−またはテトラアシ
ル誘導体が合成され、エチレンカーボネートでエステル交換反応させ続いてアシ
ル化することにより、11,12−環式カーボネートおよびそのアシル誘導体が合成
される(Djokic S. らのJ. Antibiotics 40, 1006〜1015, 1987参照）。
択的にアシル化することにより、対応のモノ−、ジ−、トリ−またはテトラアシ
ル誘導体が合成され、エチレンカーボネートでエステル交換反応させ続いてアシ
ル化することにより、11,12−環式カーボネートおよびそのアシル誘導体が合成
される(Djokic S. らのJ. Antibiotics 40, 1006〜1015, 1987参照）。
【０００４】 エシュバイラー−クラーク(Eschweiler−Clark）法により9−デオキソ−9a−
アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの第２級9a−アミノ基の還元性メチル化によ
り、新規種類の9a−アザリド抗生物質の原型である9−デオキソ−9a−メチル−9
a−アザ−9a−ホモエリスロマイシン(アジスロマイシン) (コブレヘルGらのベル
ギー特許第892,357号参照)が合成された。グラム陰性菌を含めて広範囲の抗菌ス
ペクトルに加えて、アジスロマイシンは長期の生物学的半減期と、施用部位への
運搬の特異メカニズムと、短かい治療期間とを特徴とする。アジスロマイシンは
容易に浸透し、ヒトの食細胞内部に集積し、レジオネラ(Legionella）、クラミ
ジア(Chlamydia)およびヘリコバクター(Helicobacter)のクラスの細胞内病原性
微生物に関して向上した作用を生ずる。ブライト(Bright) G. M.ら(J. Antibiot
ics 41, 1092〜1047, 1987）は一連のアジスロマイシンの9−a−N−アルキル同
族体を合成し、4"−ヒドロキシル基のエピマー化と対応の4"−アミノ誘導体の製
造とを開示した。
アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの第２級9a−アミノ基の還元性メチル化によ
り、新規種類の9a−アザリド抗生物質の原型である9−デオキソ−9a−メチル−9
a−アザ−9a−ホモエリスロマイシン(アジスロマイシン) (コブレヘルGらのベル
ギー特許第892,357号参照)が合成された。グラム陰性菌を含めて広範囲の抗菌ス
ペクトルに加えて、アジスロマイシンは長期の生物学的半減期と、施用部位への
運搬の特異メカニズムと、短かい治療期間とを特徴とする。アジスロマイシンは
容易に浸透し、ヒトの食細胞内部に集積し、レジオネラ(Legionella）、クラミ
ジア(Chlamydia)およびヘリコバクター(Helicobacter)のクラスの細胞内病原性
微生物に関して向上した作用を生ずる。ブライト(Bright) G. M.ら(J. Antibiot
ics 41, 1092〜1047, 1987）は一連のアジスロマイシンの9−a−N−アルキル同
族体を合成し、4"−ヒドロキシル基のエピマー化と対応の4"−アミノ誘導体の製
造とを開示した。
【０００５】 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの9a,11−環式エーテル
の合成および抗菌活性は米国特許第4,492,688号(Bright G. M.)に開示されてい
る。9−デオキソ−9a−アザ−11−デオキシ−9a−ホモエリスロマイシンAの9a,1
1−環式カルバメートおよびそのO−メチル誘導体の製造および活性スペクトルは
米国特許第5,434,140号(コブレヘルGら)に開示されている。
の合成および抗菌活性は米国特許第4,492,688号(Bright G. M.)に開示されてい
る。9−デオキソ−9a−アザ−11−デオキシ−9a−ホモエリスロマイシンAの9a,1
1−環式カルバメートおよびそのO−メチル誘導体の製造および活性スペクトルは
米国特許第5,434,140号(コブレヘルGら)に開示されている。
【０００６】 最近、ブリザード（Blizzard) T. A.ら(WO 99/00125)は9a−アザリドのクラス
からの3−ケト誘導体の合成における中間体として新規な9a−N,6−O−メチレン
−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA誘導体および対応の9a−
N,6−O−カルバメートを開示した。
からの3−ケト誘導体の合成における中間体として新規な9a−N,6−O−メチレン
−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA誘導体および対応の9a−
N,6−O−カルバメートを開示した。
【０００７】 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAをイソシアネートまたは
イソチオシアネートと反応させることにより、対応の9a−N−(N'−カルバモイル
)−および9a−N−(N'−チオカルバモイル)誘導体を製造し得ることも開示されて
いる(Kujundzic N.らの米国特許第5,629,296号参照)。本発明はN'−(C1〜C3)ア
ルキルカルバモイル、N'−アリールカルバモイルおよびN'−アラルキルカルバモ
イル誘導体に関し且つそれぞれこれらのチオカルバモイル同族体に関する。これ
らの9a−アザリドの抗菌スペクトルはアジスロマイシンの活性作用と同様である
けれども、最も活性な代表例(N'−ナフチルカルバモイルおよびN'−ベンジルチ
オカルバモイル誘導体）の場合でさえ、効果は２〜８倍小さい。
イソチオシアネートと反応させることにより、対応の9a−N−(N'−カルバモイル
)−および9a−N−(N'−チオカルバモイル)誘導体を製造し得ることも開示されて
いる(Kujundzic N.らの米国特許第5,629,296号参照)。本発明はN'−(C1〜C3)ア
ルキルカルバモイル、N'−アリールカルバモイルおよびN'−アラルキルカルバモ
イル誘導体に関し且つそれぞれこれらのチオカルバモイル同族体に関する。これ
らの9a−アザリドの抗菌スペクトルはアジスロマイシンの活性作用と同様である
けれども、最も活性な代表例(N'−ナフチルカルバモイルおよびN'−ベンジルチ
オカルバモイル誘導体）の場合でさえ、効果は２〜８倍小さい。
【０００８】 周知の且つ確立された従来技術によると、本発明の目的である9a−N−(N'−ア
リールカルバモイル)−および9a−N−(N'−アリールチオカルバモイル)−9−デ
オキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAのハロ誘導体、これと無機酸ま
たは有機酸との製薬上許容し得る付加塩、これの製造方法、これを含有する製薬
組成物の製造方法および細菌感染の処置または防止にこれらの製薬組成物の使用
はこれまで開示されていなかった。
リールカルバモイル)−および9a−N−(N'−アリールチオカルバモイル)−9−デ
オキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAのハロ誘導体、これと無機酸ま
たは有機酸との製薬上許容し得る付加塩、これの製造方法、これを含有する製薬
組成物の製造方法および細菌感染の処置または防止にこれらの製薬組成物の使用
はこれまで開示されていなかった。
【０００９】 本発明の目的は、芳香族環上の置換基の少なくとも１個がハロ、（C1〜C6）ハ
ロアルキルまたは（C1〜C6）ハロアルコキシ基である新規な9a−N−(N'−アリー
ルカルバモイル)−および9a−N−(N'−アリールチオカルバモイル)−9−デオキ
ソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの製造である。本発明の新規な9a−
アザリドは、グラム陽性およびグラム陰性の感受性菌および耐性菌における作用
を含めて広範囲の抗菌スペクトルの作用を特徴とする。
ロアルキルまたは（C1〜C6）ハロアルコキシ基である新規な9a−N−(N'−アリー
ルカルバモイル)−および9a−N−(N'−アリールチオカルバモイル)−9−デオキ
ソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの製造である。本発明の新規な9a−
アザリドは、グラム陽性およびグラム陰性の感受性菌および耐性菌における作用
を含めて広範囲の抗菌スペクトルの作用を特徴とする。
【００１０】 （発明の開示） 一般式（Ｉ） 〔式中Ｒは次式（II） （但し置換基a、b、c、dおよびeは同じまたは異なっており、これらの少なくと
も１個はハロ、（C1〜C6）ハロアルキルまたは（C1〜C6）ハロアルコキシ基を表
わし、残りの置換基は水素、ハロ（C1〜C6）アルキルまたは（C1〜C6）アルコキ
シ基を表わす）の置換されたアリール基を表わし、Ｘは酸素または硫黄原子を表
わす〕9a−N−(N'−アリールカルバモイル)−および9a−N−(N'−アリールチオ
カルバモイル)−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAのハロ誘
導体、およびこれの無機酸または有機酸との製薬上許容し得る付加塩は、9−デ
オキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAを次式（III) R−N=C=X (III) （式中ＲおよびＸは前記の意義を有する）のイソシアネートまたはイソチオシア
ネートと非プロトン溶剤中で好ましくはトルエン中で室温でまたは上昇した温度
で反応させることにより製造し得ることが見出された。反応完了後には、生成物
は減圧下での蒸発によってしかも場合によってはシリカゲルカラム上のクロマト
グラフィーまたは再結晶の如き標準技術の使用によって単離される。
も１個はハロ、（C1〜C6）ハロアルキルまたは（C1〜C6）ハロアルコキシ基を表
わし、残りの置換基は水素、ハロ（C1〜C6）アルキルまたは（C1〜C6）アルコキ
シ基を表わす）の置換されたアリール基を表わし、Ｘは酸素または硫黄原子を表
わす〕9a−N−(N'−アリールカルバモイル)−および9a−N−(N'−アリールチオ
カルバモイル)−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAのハロ誘
導体、およびこれの無機酸または有機酸との製薬上許容し得る付加塩は、9−デ
オキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAを次式（III) R−N=C=X (III) （式中ＲおよびＸは前記の意義を有する）のイソシアネートまたはイソチオシア
ネートと非プロトン溶剤中で好ましくはトルエン中で室温でまたは上昇した温度
で反応させることにより製造し得ることが見出された。反応完了後には、生成物
は減圧下での蒸発によってしかも場合によってはシリカゲルカラム上のクロマト
グラフィーまたは再結晶の如き標準技術の使用によって単離される。
【００１１】 更に、本発明の目的は、承認された医療実施によると無毒でしかもヒトの組織
または低級哺乳動物の組織と接触しても炎症またはアレルギー反応を誘発しない
製薬上許容し得る付加塩である。用語「製薬上許容し得る塩」は無毒な無機酸ま
たは有機酸との一般式（Ｉ）の化合物の付加塩に関する。該付加塩は本発明の化
合物の単離または精製中にその場で製造されまたは次後に単離した塩基の3'−ジ
メチルアミノ基を少なくとも当モル量の適当な無機酸または有機酸と反応させる
ことにより製造される。適当な無機酸は例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
、硫酸、リン酸または過塩素酸であり、適当な有機酸は酢酸、トリフルオロ酢酸
、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラウリル
スルホン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、樟脳酸、グルコン酸、フマル酸、ス
テアリン酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、シュ
ウ酸、サリチル酸および同様な酸である。塩基と適当な酸との反応は不活性溶剤
中で行われ、付加塩は溶剤の蒸発によって単離されあるいは別法として自発的な
沈澱後のまたは非極性補助溶剤の添加での沈澱後の濾過によって単離される。
または低級哺乳動物の組織と接触しても炎症またはアレルギー反応を誘発しない
製薬上許容し得る付加塩である。用語「製薬上許容し得る塩」は無毒な無機酸ま
たは有機酸との一般式（Ｉ）の化合物の付加塩に関する。該付加塩は本発明の化
合物の単離または精製中にその場で製造されまたは次後に単離した塩基の3'−ジ
メチルアミノ基を少なくとも当モル量の適当な無機酸または有機酸と反応させる
ことにより製造される。適当な無機酸は例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
、硫酸、リン酸または過塩素酸であり、適当な有機酸は酢酸、トリフルオロ酢酸
、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラウリル
スルホン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、樟脳酸、グルコン酸、フマル酸、ス
テアリン酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、シュ
ウ酸、サリチル酸および同様な酸である。塩基と適当な酸との反応は不活性溶剤
中で行われ、付加塩は溶剤の蒸発によって単離されあるいは別法として自発的な
沈澱後のまたは非極性補助溶剤の添加での沈澱後の濾過によって単離される。
【００１２】 一般式（Ｉ）の9a−N−(N'−アリールカルバモイル)−および9a−N−(N'−ア
リールチオカルバモイル)−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシン
Aの新規なハロ誘導体およびこれの無機酸または有機酸との製薬上許容し得る付
加塩は有効な抗菌活性を有する。新規化合物の試験管内作用は一連の標準の且つ
耐性の供試微生物について研究された。一般には、9a−N−(N'−チオカルバモイ
ル)誘導体は9a−N−(N'−カルバモイル)誘導体よりも活性であるのは、黄色ブド
ウ球菌（S. aureus)、E. ファエカリス(faecalis)および肺炎連鎖球菌(S. pneum
oniae）についてハロアリール誘導体の効果を研究することにより証明された。N
'−フルオロアリール誘導体は一連の化合物中で最も活性な化合物であった。置
換基の位置は活性には影響しないが、２位で置換したハロアリールカルバモイル
誘導体は最良の試験管内抗菌活性を有することを示した。N'−(C1〜C6）ハロア
ルキルカルバモイル誘導体においても同様な特徴が見られた。
リールチオカルバモイル)−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシン
Aの新規なハロ誘導体およびこれの無機酸または有機酸との製薬上許容し得る付
加塩は有効な抗菌活性を有する。新規化合物の試験管内作用は一連の標準の且つ
耐性の供試微生物について研究された。一般には、9a−N−(N'−チオカルバモイ
ル)誘導体は9a−N−(N'−カルバモイル)誘導体よりも活性であるのは、黄色ブド
ウ球菌（S. aureus)、E. ファエカリス(faecalis)および肺炎連鎖球菌(S. pneum
oniae）についてハロアリール誘導体の効果を研究することにより証明された。N
'−フルオロアリール誘導体は一連の化合物中で最も活性な化合物であった。置
換基の位置は活性には影響しないが、２位で置換したハロアリールカルバモイル
誘導体は最良の試験管内抗菌活性を有することを示した。N'−(C1〜C6）ハロア
ルキルカルバモイル誘導体においても同様な特徴が見られた。
【００１３】 然しながら、一連のチオカルバモイル同族体においては、N'−(3−トリフルオ
ロメチル)アリールチオカルバモイル誘導体は最も活性な化合物であることが示
されしかもエリスロマイシンに感作性の供試微生物に対する活性に加えて、耐性
菌株に対しても活性を示した。
ロメチル)アリールチオカルバモイル誘導体は最も活性な化合物であることが示
されしかもエリスロマイシンに感作性の供試微生物に対する活性に加えて、耐性
菌株に対しても活性を示した。
【００１４】 本発明の目的はまた、一般式（Ｉ）の化合物の治療上有効量と一種またはそれ
以上の無毒な製薬上許容し得る担体とを含有してなる製薬組成物である。用語「
製薬上許容し得る担体」は無毒な不活性の固体、半固体、液体充填剤、希釈剤等
を意味する。製薬上許容し得る担体として役立ち得る材料は糖例えばラクトース
、グルコースまたはサッカロース、澱粉、セルロースおよびその誘導体例えばカ
ルボキシメチルセルロースまたはエチルセルロース、次いでゼラチン、タルク、
落花生油、ゴマ油、大豆油、グリコール類例えばプロピレングリコール、エステ
ル類例えば酢酸エチルまたはラウリン酸エチル、寒天、緩衝剤例えば水酸化マグ
ネシウムまたは水酸化アルミニウム、発熱物質無含有水、等張液、リンゲル液、
エタノール、リン酸塩、緩衝剤、芳香剤、着色剤、甘味剤等である。
以上の無毒な製薬上許容し得る担体とを含有してなる製薬組成物である。用語「
製薬上許容し得る担体」は無毒な不活性の固体、半固体、液体充填剤、希釈剤等
を意味する。製薬上許容し得る担体として役立ち得る材料は糖例えばラクトース
、グルコースまたはサッカロース、澱粉、セルロースおよびその誘導体例えばカ
ルボキシメチルセルロースまたはエチルセルロース、次いでゼラチン、タルク、
落花生油、ゴマ油、大豆油、グリコール類例えばプロピレングリコール、エステ
ル類例えば酢酸エチルまたはラウリン酸エチル、寒天、緩衝剤例えば水酸化マグ
ネシウムまたは水酸化アルミニウム、発熱物質無含有水、等張液、リンゲル液、
エタノール、リン酸塩、緩衝剤、芳香剤、着色剤、甘味剤等である。
【００１５】 本発明の製薬組成物はヒトおよび動物に対して経口的に、非経口的に、経膣的
に、直腸によりまたは腹腔内に投与できる。経口施用の液体処方物には製薬上許
容できるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよび
エリキシルがある。活性成分に加えて、液体処方物はまた不活性の希釈剤例えば
水または別の溶剤および種々の添加剤をも含有できる。注射形例えば無菌の水性
懸濁液は周知の方法により処方される。
に、直腸によりまたは腹腔内に投与できる。経口施用の液体処方物には製薬上許
容できるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよび
エリキシルがある。活性成分に加えて、液体処方物はまた不活性の希釈剤例えば
水または別の溶剤および種々の添加剤をも含有できる。注射形例えば無菌の水性
懸濁液は周知の方法により処方される。
【００１６】 本発明の別の目的は、必要性または予防の場合には治療作用を達成するのに必
要な期間一般式（Ｉ）の化合物の治療有効量を施用することからなる、ヒトおよ
び動物の細菌感染の処置または防止方法である。「治療有効量」は有用性と危険
性との相互作用を細心に観察しながら何れかの医療用途に細菌感染を処置するの
に十分な量の物質を意味する。単一の投与または複数の投与でヒトまたは動物に
施用するのに本発明の化合物を毎日投与する全量は体重１Kg当り0.001〜50mgの
範囲である。一般に、本発明による処置様式は、必要な場合には単一の投与また
は複数の投与で一般式（Ｉ）の化合物を10〜100mg/日投与することからなる。
要な期間一般式（Ｉ）の化合物の治療有効量を施用することからなる、ヒトおよ
び動物の細菌感染の処置または防止方法である。「治療有効量」は有用性と危険
性との相互作用を細心に観察しながら何れかの医療用途に細菌感染を処置するの
に十分な量の物質を意味する。単一の投与または複数の投与でヒトまたは動物に
施用するのに本発明の化合物を毎日投与する全量は体重１Kg当り0.001〜50mgの
範囲である。一般に、本発明による処置様式は、必要な場合には単一の投与また
は複数の投与で一般式（Ｉ）の化合物を10〜100mg/日投与することからなる。
【００１７】 本発明の9a−N−(N'−アリールカルバモイル)−および9a−N−(N'−アリール
チオカルバモイル)−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAのハ
ロ誘導体の製造方法を次の実施例によって例証するが、これは本発明を何ら限定
するものと考えるべきでない。
チオカルバモイル)−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAのハ
ロ誘導体の製造方法を次の実施例によって例証するが、これは本発明を何ら限定
するものと考えるべきでない。
【００１８】 実施例１ 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(2−フルオロフェニル)カルバモイル]}−9a−ア
ザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、2
−フルオロフェニルイソシアネート(0.61g;0.00448モル)およびトルエン(40ml)
から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることにより粗製物(3
.81g)を得た。ジエチルエーテル−石油エーテル混合物から晶出することにより
、次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な標記生成物（2.74g)を得た
; 融点(M.P.) 129〜132℃ IR(KBr)cm−1 3468, 2973, 2937, 1732, 1668, 1619, 1533, 1455, 1380, 1324,
1253, 1167, 1094, 1054, 1013, 958, 897, 834, 753. FAB−MS 872[MH+]。
ザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、2
−フルオロフェニルイソシアネート(0.61g;0.00448モル)およびトルエン(40ml)
から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることにより粗製物(3
.81g)を得た。ジエチルエーテル−石油エーテル混合物から晶出することにより
、次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な標記生成物（2.74g)を得た
; 融点(M.P.) 129〜132℃ IR(KBr)cm−1 3468, 2973, 2937, 1732, 1668, 1619, 1533, 1455, 1380, 1324,
1253, 1167, 1094, 1054, 1013, 958, 897, 834, 753. FAB−MS 872[MH+]。
【００１９】 実施例２ 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(2−フルオロフェニル)チオカルバモイル]}−9a
−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、2
−フルオロフェニル イソチオシアネート(0.69g;0.00448モル)およびトルエン(
40ml)から室温で12時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることにより粗
製物(3.45g)を得た。アセトン−石油エーテル混合物から晶出することにより、
次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物（2.05g)を得た; IR(KBr)cm-1 3431, 2971, 2936, 1729, 1620, 1514, 1457, 1380, 1314, 1280,
1167, 1094, 1052, 1012, 958, 896, 831 756. FAB−MS 888[MH+]。
−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、2
−フルオロフェニル イソチオシアネート(0.69g;0.00448モル)およびトルエン(
40ml)から室温で12時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることにより粗
製物(3.45g)を得た。アセトン−石油エーテル混合物から晶出することにより、
次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物（2.05g)を得た; IR(KBr)cm-1 3431, 2971, 2936, 1729, 1620, 1514, 1457, 1380, 1314, 1280,
1167, 1094, 1052, 1012, 958, 896, 831 756. FAB−MS 888[MH+]。
【００２０】 実施例３ 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(2−クロロフェニル)チオカルバモイル]}−9a−
アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、2
−クロロフェニル イソチオシアネート(0.76g;0.00448モル)およびトルエン(40
ml)から40℃の温度で12時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発することにより
粗製物(3.51g)を得た。アセトン−石油エーテル混合物から晶出することにより
、次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物（2.24g)を得た; IR(KBr)cm-1 3411, 2972, 2937, 2058, 1726, 1593, 1520, 1494, 1456, 1379,
1310, 1244, 1168, 1093, 1054, 1014, 958, 897, 834, 754, 735. FAB−MS 904[MH+]。
アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、2
−クロロフェニル イソチオシアネート(0.76g;0.00448モル)およびトルエン(40
ml)から40℃の温度で12時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発することにより
粗製物(3.51g)を得た。アセトン−石油エーテル混合物から晶出することにより
、次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物（2.24g)を得た; IR(KBr)cm-1 3411, 2972, 2937, 2058, 1726, 1593, 1520, 1494, 1456, 1379,
1310, 1244, 1168, 1093, 1054, 1014, 958, 897, 834, 754, 735. FAB−MS 904[MH+]。
【００２１】 実施例４ 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(2−クロロ−6−メチル−フェニル)カルバモイル
]}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、2
−クロロ−6−メチル−フェニルイソシアネート(0.37g;0.00228モル)およびトル
エン(15ml)から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることによ
り、粗製物(1.85g)を得た。メチレンクロリド−メタノール(90;5)の溶剤系を用
いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけることにより、次の物理化
学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物（1.36g)を得た; IR (KBr) cm-1 3437, 2973, 2937, 1732, 1645, 1595, 1510, 1456, 1379, 128
0, 1167, 1010, 1053, 1014, 959, 897, 864, 835, 771。
]}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、2
−クロロ−6−メチル−フェニルイソシアネート(0.37g;0.00228モル)およびトル
エン(15ml)から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることによ
り、粗製物(1.85g)を得た。メチレンクロリド−メタノール(90;5)の溶剤系を用
いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけることにより、次の物理化
学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物（1.36g)を得た; IR (KBr) cm-1 3437, 2973, 2937, 1732, 1645, 1595, 1510, 1456, 1379, 128
0, 1167, 1010, 1053, 1014, 959, 897, 864, 835, 771。
【００２２】 実施例５ 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(3−フルオロ−フェニル)カルバモイル]}−9a−
アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、3
−フルオロフェニル イソシアネート(0.61g;0.00448モル)およびトルエン(40ml
)から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下で蒸発させることにより、粗製
物(3.60g)を得た。アセトン−石油エーテル混合物から晶出することにより、次
の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物（2.64g)を得た; M.p. 140-143℃ IR (KBr) cm-1 3454, 2975, 2939, 1712, 1651, 1602, 1537, 1494, 1443, 138
0, 1317, 1278, 1247, 1167, 1053, 1013, 959, 896, 865, 835,772, 681. FAB−MS 872 [MH+]。
アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、3
−フルオロフェニル イソシアネート(0.61g;0.00448モル)およびトルエン(40ml
)から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下で蒸発させることにより、粗製
物(3.60g)を得た。アセトン−石油エーテル混合物から晶出することにより、次
の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物（2.64g)を得た; M.p. 140-143℃ IR (KBr) cm-1 3454, 2975, 2939, 1712, 1651, 1602, 1537, 1494, 1443, 138
0, 1317, 1278, 1247, 1167, 1053, 1013, 959, 896, 865, 835,772, 681. FAB−MS 872 [MH+]。
【００２３】 実施例６ 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(3−クロロ−フェニル)カルバモイル]}−9a−ア
ザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、3
−クロロフェニル イソシアネート(0.68g;0.00448モル)およびトルエン(40ml)
から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることにより粗製物(3
.52g)を得た。ジエチルエーテルから晶出することにより、次の物理化学常数を
有するクロマトグラフ上均質な生成物（1.29g)を得た; IR (KBr) cm-1 3452, 2974, 2939, 2787, 1731, 1669, 1592, 1526, 1484, 145
6, 1423, 1380, 1300, 1274, 1246, 1167, 1110, 1013, 958, 897, 834, 775, 6
81.1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44-6.94(Ph), 4.93(H-13), 4.81(H-1"), 4.42(H
-1'), 4.06(H-5"), 4.04(H-3), 3.90(H-11), 3.83(H-9a), 3.56(H-5'), 3.51(H-
5), 3.32(H-2'), 3.28(3"-OCH3), 2.96(H-4"), 2.70(H-2), 2.59(H-3'), 2.46(H
-9b), 2.38(H-8), 2.36(3'-N(CH3)2), 2.30(H-2"a), 1.94(H-14a), 1.89(H-4),
1.72(H-4'), 1.58(H-14b), 1.54(H-2"b), 1.42(10-CH3), 1.27(2-CH3), 1.23(5"
-CH3), 1.21(3'−CH3), 1.19(10'-CH3), 1.17(12-CH3), 1.15(5'−CH3), 1.07(4
-CH3), 1.07(8-CH3), 0.93(15-CH3).13 C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 157.0(9a-NCONH), 176.8(C-1), 140.5, 134.2, 129
.5, 122.4、119.5, 117.5(Ph), 104.4(C-1'), 95.9(C-1"), 87.8(C-5),79.2(C-3
), 78.2(C-13), 77.4(C-4"), 74.7(C-11), 74.5, 74.4(C-6 and C-12), 72.5(C-
3"), 70.5(C-2'), 69.1(C-5'), 65.8(C-5"), 64.5(C-3'), 49.1(3"-OCH3), 46.3
(C-2), 41.2(C-4), 40.1[3'-N(CH3)2], 34.7(C-2"), 29.0(C-4'), 27. 2(C-8),
21.8(C-14), 21.3(8-CH3), 20.8(5'-CH3), 21.1(3"-CH3), 17.5(5"-CH3), 17.0(
12-CH3), 15.1(2-CH3), 13.1(10-CH3), 11.0(15-CH3), 9.8(4-CH3) FAB−MS 888.4 [MH+]。
ザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、3
−クロロフェニル イソシアネート(0.68g;0.00448モル)およびトルエン(40ml)
から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることにより粗製物(3
.52g)を得た。ジエチルエーテルから晶出することにより、次の物理化学常数を
有するクロマトグラフ上均質な生成物（1.29g)を得た; IR (KBr) cm-1 3452, 2974, 2939, 2787, 1731, 1669, 1592, 1526, 1484, 145
6, 1423, 1380, 1300, 1274, 1246, 1167, 1110, 1013, 958, 897, 834, 775, 6
81.1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44-6.94(Ph), 4.93(H-13), 4.81(H-1"), 4.42(H
-1'), 4.06(H-5"), 4.04(H-3), 3.90(H-11), 3.83(H-9a), 3.56(H-5'), 3.51(H-
5), 3.32(H-2'), 3.28(3"-OCH3), 2.96(H-4"), 2.70(H-2), 2.59(H-3'), 2.46(H
-9b), 2.38(H-8), 2.36(3'-N(CH3)2), 2.30(H-2"a), 1.94(H-14a), 1.89(H-4),
1.72(H-4'), 1.58(H-14b), 1.54(H-2"b), 1.42(10-CH3), 1.27(2-CH3), 1.23(5"
-CH3), 1.21(3'−CH3), 1.19(10'-CH3), 1.17(12-CH3), 1.15(5'−CH3), 1.07(4
-CH3), 1.07(8-CH3), 0.93(15-CH3).13 C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 157.0(9a-NCONH), 176.8(C-1), 140.5, 134.2, 129
.5, 122.4、119.5, 117.5(Ph), 104.4(C-1'), 95.9(C-1"), 87.8(C-5),79.2(C-3
), 78.2(C-13), 77.4(C-4"), 74.7(C-11), 74.5, 74.4(C-6 and C-12), 72.5(C-
3"), 70.5(C-2'), 69.1(C-5'), 65.8(C-5"), 64.5(C-3'), 49.1(3"-OCH3), 46.3
(C-2), 41.2(C-4), 40.1[3'-N(CH3)2], 34.7(C-2"), 29.0(C-4'), 27. 2(C-8),
21.8(C-14), 21.3(8-CH3), 20.8(5'-CH3), 21.1(3"-CH3), 17.5(5"-CH3), 17.0(
12-CH3), 15.1(2-CH3), 13.1(10-CH3), 11.0(15-CH3), 9.8(4-CH3) FAB−MS 888.4 [MH+]。
【００２４】 実施例７ 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(3−ブロモ−フェニル)カルバモイル]}−9a−ア
ザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、3
−ブロモフェニル イソシアネート(0.44g;0.00228モル)およびトルエン(20ml)
から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることにより粗製物(1
.94g)を得た。アセトン−石油エーテル混合物から晶出することにより、次の物
理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物を得た; IR(KBr)cm-1 3446, 3291, 2974, 2936, 1727, 1638, 1582, 1546, 1475, 1418,
1402, 1381, 1312, 1286, 1226, 1167, 1066, 995, 874, 855, 788, 774, 745,
685, 641 FAB−MS [MH+]。
ザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、3
−ブロモフェニル イソシアネート(0.44g;0.00228モル)およびトルエン(20ml)
から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることにより粗製物(1
.94g)を得た。アセトン−石油エーテル混合物から晶出することにより、次の物
理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物を得た; IR(KBr)cm-1 3446, 3291, 2974, 2936, 1727, 1638, 1582, 1546, 1475, 1418,
1402, 1381, 1312, 1286, 1226, 1167, 1066, 995, 874, 855, 788, 774, 745,
685, 641 FAB−MS [MH+]。
【００２５】 実施例８ 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(3−フルオロ−フェニル)チオカルバモイル]}−9
a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、3
−フルオロフェニル イソチオシアネート(0.6g;0.00448モル)およびトルエン(4
0ml)から50℃の温度で24時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることによ
り粗製物(3.25g)を得た。メチレンクロリド−メタノール(9;1)の溶剤系を用いて
シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、次の物理化学常数を有するク
ロマトグラフ上均質な生成物(1.08g)を得た; IR (KBr) cm-1 3435, 2971, 2937, 1728, 1712, 1611, 1515, 1493, 1456, 137
9, 1313, 1279, 1168, 1093, 1052, 1011, 959, 896, 832, 778, 727, 636. FAB−MS 888 [MH+]。
a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、3
−フルオロフェニル イソチオシアネート(0.6g;0.00448モル)およびトルエン(4
0ml)から50℃の温度で24時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることによ
り粗製物(3.25g)を得た。メチレンクロリド−メタノール(9;1)の溶剤系を用いて
シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、次の物理化学常数を有するク
ロマトグラフ上均質な生成物(1.08g)を得た; IR (KBr) cm-1 3435, 2971, 2937, 1728, 1712, 1611, 1515, 1493, 1456, 137
9, 1313, 1279, 1168, 1093, 1052, 1011, 959, 896, 832, 778, 727, 636. FAB−MS 888 [MH+]。
【００２６】 実施例９ 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(3−クロロ−フェニル)チオカルバモイル]}−9a
−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、3
−クロロフェニル イソチオシアネート(0.76g;0.00448モル)およびトルエン(40
ml)から40℃の温度で24時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることによ
り粗製物(3.51g)を得た。ジエチルエーテルから晶出することにより、次の物理
化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(2.25g)を得た; IR (KBr) cm-1 3436, 2974, 2938, 1712, 1683, 1594, 1483, 1460, 1424, 137
8, 1308, 1167, 1092, 1053, 1014, 958, 896, 835, 782, 727.1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.12(Ph), 4.85(H-1"), 4.81(H-13), 4.42(H
-1'), 4.11(H-3), 4.08(H-5"), 3.50(H-5'), 3.48(H-5), 3.29(3"-OCH3), 3.25(
H-2'), 3.04(H-9a), 3.02(H-4"), 2.80(H-2), 2.64(H-10), 2.54(H-3'), 2.35(H
-2"a), 2.30(3'-N(CH3)2), 1.88(H-4), 1.78(H-8), 1.69(H-4'), 1.29-1.58(H-1
4b), 1.56(H-2"b), 1.32(6-CH3), 1.29(5"-CH3), 1.29(12-CH3), 1.21(5'-CH3),
1.21(2-CH3), 1.19(10-CH3), 1.09(4-CH3), 1.08(3"-CH3), 0.95(8-CH3), 0.91
(15-CH3).13 C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 183.2(9a-NSONH), 177.8(C-1), 141.1, 133.6, 131
.0, 129.3, 127.4, 125.7, 123.68(Ph), 103.8(C-1'), 95.1(C-1"), 86.1(C-5),
79.5(C-3), 77.9(C-13), 77.6(C-4"), 72.4(C-3"), 70.6(C-2'), 68.9(C-5'),
65.4(C-5"), 64.9(C-3'), 56.7(C-9), 56.5(C-10), 49.2(3"-OCH3), 44.9(C-2),
41.8(C-7), 41.3(C-4), 40.2[3'-N(CH3)2], 34.7(C-2"), 29.3(C-8), 28.9(C-4
'), 27.0(6-CH3), 21.7(C-14), 21.3(8-CH3), 21.2(5'-CH3), 21.0(3"-CH3), 18
.1(5"-CH3), 16.9(12-CH3), 15.7(2-CH3), 14.9(10-CH3), 11.0(15-CH3), 9.5(4
-CH3). FAB−MS 904 [MH+]。
−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、3
−クロロフェニル イソチオシアネート(0.76g;0.00448モル)およびトルエン(40
ml)から40℃の温度で24時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることによ
り粗製物(3.51g)を得た。ジエチルエーテルから晶出することにより、次の物理
化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(2.25g)を得た; IR (KBr) cm-1 3436, 2974, 2938, 1712, 1683, 1594, 1483, 1460, 1424, 137
8, 1308, 1167, 1092, 1053, 1014, 958, 896, 835, 782, 727.1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.12(Ph), 4.85(H-1"), 4.81(H-13), 4.42(H
-1'), 4.11(H-3), 4.08(H-5"), 3.50(H-5'), 3.48(H-5), 3.29(3"-OCH3), 3.25(
H-2'), 3.04(H-9a), 3.02(H-4"), 2.80(H-2), 2.64(H-10), 2.54(H-3'), 2.35(H
-2"a), 2.30(3'-N(CH3)2), 1.88(H-4), 1.78(H-8), 1.69(H-4'), 1.29-1.58(H-1
4b), 1.56(H-2"b), 1.32(6-CH3), 1.29(5"-CH3), 1.29(12-CH3), 1.21(5'-CH3),
1.21(2-CH3), 1.19(10-CH3), 1.09(4-CH3), 1.08(3"-CH3), 0.95(8-CH3), 0.91
(15-CH3).13 C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 183.2(9a-NSONH), 177.8(C-1), 141.1, 133.6, 131
.0, 129.3, 127.4, 125.7, 123.68(Ph), 103.8(C-1'), 95.1(C-1"), 86.1(C-5),
79.5(C-3), 77.9(C-13), 77.6(C-4"), 72.4(C-3"), 70.6(C-2'), 68.9(C-5'),
65.4(C-5"), 64.9(C-3'), 56.7(C-9), 56.5(C-10), 49.2(3"-OCH3), 44.9(C-2),
41.8(C-7), 41.3(C-4), 40.2[3'-N(CH3)2], 34.7(C-2"), 29.3(C-8), 28.9(C-4
'), 27.0(6-CH3), 21.7(C-14), 21.3(8-CH3), 21.2(5'-CH3), 21.0(3"-CH3), 18
.1(5"-CH3), 16.9(12-CH3), 15.7(2-CH3), 14.9(10-CH3), 11.0(15-CH3), 9.5(4
-CH3). FAB−MS 904 [MH+]。
【００２７】 実施例10 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(3−ブロモ−フェニル)チオカルバモイル]}−9a
−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、9
7％の3−ブロモフェニル イソチオシアネート(0.49g;0.00228モル)およびトル
エン(20ml)を60℃の温度で24時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させること
により粗製物(1.92g)を得た。アセトン−石油エーテルの溶剤系から晶出するこ
とにより次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(0.99g)を得
た; IR (KBr) cm-1 3434, 2970, 2936, 2024, 1730, 1591, 1456, 1379, 1310, 116
7, 1093, 1052, 1012, 958, 896, 832, 777, 730, 636 FAB−MS 948 [MH+]。
−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、9
7％の3−ブロモフェニル イソチオシアネート(0.49g;0.00228モル)およびトル
エン(20ml)を60℃の温度で24時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させること
により粗製物(1.92g)を得た。アセトン−石油エーテルの溶剤系から晶出するこ
とにより次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(0.99g)を得
た; IR (KBr) cm-1 3434, 2970, 2936, 2024, 1730, 1591, 1456, 1379, 1310, 116
7, 1093, 1052, 1012, 958, 896, 832, 777, 730, 636 FAB−MS 948 [MH+]。
【００２８】 実施例11 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(4−クロロ−フェニル)カルバモイル]}−9a−ア
ザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、4
−クロロフェニル イソシアネート(0.68g;0.00448モル)およびトルエン(40ml)
を室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることにより粗製物(3.5
4g)を得た。温アセトンから晶出することにより、次の物理化学常数を有するク
ロマトグラフ上均質な生成物(2.16g)を得た; IR (KBr) cm-1 3444, 2975, 2938, 1713, 1651, 1593, 1520, 1495, 1457, 137
9, 1305, 1244, 1166, 1092, 1053, 1013, 959, 896, 829, 755. FAB−MS 888.4 [MH+]。
ザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、4
−クロロフェニル イソシアネート(0.68g;0.00448モル)およびトルエン(40ml)
を室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることにより粗製物(3.5
4g)を得た。温アセトンから晶出することにより、次の物理化学常数を有するク
ロマトグラフ上均質な生成物(2.16g)を得た; IR (KBr) cm-1 3444, 2975, 2938, 1713, 1651, 1593, 1520, 1495, 1457, 137
9, 1305, 1244, 1166, 1092, 1053, 1013, 959, 896, 829, 755. FAB−MS 888.4 [MH+]。
【００２９】 実施例12 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(4−ブロモ−フェニル)カルバモイル]}−9a−ア
ザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、4
−ブロモフェニル イソシアネート(0.89g;0.00448モル)およびトルエン(40ml)
から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることにより粗製物(4
.30g)を得た。アセトン−石油エーテル混合物から晶出することにより、次の物
理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(2.20g)を得た; IR (KBr) cm-1 3531, 3438, 2977, 2938, 1708, 1683, 1651, 1589, 1520, 149
2, 1460, 1377, 1305, 1287, 1244, 1165, 1092, 1053, 1012, 959, 864, 825,
755, 731, 639. FAB−MS 932 [MH+]。
ザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、4
−ブロモフェニル イソシアネート(0.89g;0.00448モル)およびトルエン(40ml)
から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることにより粗製物(4
.30g)を得た。アセトン−石油エーテル混合物から晶出することにより、次の物
理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(2.20g)を得た; IR (KBr) cm-1 3531, 3438, 2977, 2938, 1708, 1683, 1651, 1589, 1520, 149
2, 1460, 1377, 1305, 1287, 1244, 1165, 1092, 1053, 1012, 959, 864, 825,
755, 731, 639. FAB−MS 932 [MH+]。
【００３０】 実施例13 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(4−クロロ−フェニル)チオカルバモイル]}−9a
−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、4
−クロロフェニル イソチオシアネート(0.76g;0.00448モル)およびトルエン(40
ml)から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることにより粗製
物(3.71g)を得た。アセトンから晶出することにより次の物理化学常数を有する
クロマトグラフ上均質な生成物(3.26g)を得た; IR (KBr) cm-1 3534, 3422, 2978, 2939, 2879, 1699, 1683, 1651, 1586, 153
0, 1495, 1461, 1409, 1378, 1310, 1279, 1260, 1229, 1167, 1094, 1052, 101
2, 952, 894, 865、833, 727. FAB−MS 904 [MH+]。
−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、4
−クロロフェニル イソチオシアネート(0.76g;0.00448モル)およびトルエン(40
ml)から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることにより粗製
物(3.71g)を得た。アセトンから晶出することにより次の物理化学常数を有する
クロマトグラフ上均質な生成物(3.26g)を得た; IR (KBr) cm-1 3534, 3422, 2978, 2939, 2879, 1699, 1683, 1651, 1586, 153
0, 1495, 1461, 1409, 1378, 1310, 1279, 1260, 1229, 1167, 1094, 1052, 101
2, 952, 894, 865、833, 727. FAB−MS 904 [MH+]。
【００３１】 実施例14 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(4−ブロモ−フェニル)チオカルバモイル]}−9a
−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、4
−ブロモフェニル イソチオシアネート(0.47g;0.00228モル)およびトルエン(25
ml)から50℃の温度で24時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることによ
り粗製物(2.01g)を得た。アセトン−石油エーテル混合物から晶出することによ
り次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(1.92g)を得た; IR (KBr) cm-1 3533, 3433, 2974, 2937, 2878, 2786, 1703, 1682, 1626, 158
8, 1526, 1492, 1460, 1377, 1312, 1282, 1166, 1093, 1053, 1011, 958, 895,
864, 831, 730. FAB−MS 948 [MH+]。
−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、4
−ブロモフェニル イソチオシアネート(0.47g;0.00228モル)およびトルエン(25
ml)から50℃の温度で24時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることによ
り粗製物(2.01g)を得た。アセトン−石油エーテル混合物から晶出することによ
り次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(1.92g)を得た; IR (KBr) cm-1 3533, 3433, 2974, 2937, 2878, 2786, 1703, 1682, 1626, 158
8, 1526, 1492, 1460, 1377, 1312, 1282, 1166, 1093, 1053, 1011, 958, 895,
864, 831, 730. FAB−MS 948 [MH+]。
【００３２】 実施例15 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(3−フルオロメチル−4−クロロ−フェニル)カル
バモイル]}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、3
−フルオロメタル−4−クロロフェニル イソシアネート(0.50g;0.00228モル)お
よびトルエン(15ml)から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させる
ことにより粗製物(1.99g)を得た。酢酸エチル−n−ヘキサン混合物から晶出する
ことにより次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(1.28g)を
得た; IR (KBr) cm-1 3444, 2976, 2940, 1732, 1713, 1663, 1531, 1486, 1456, 141
7, 1380, 1325, 1263, 1168, 1135, 1112, 1093, 1053, 1031, 1012, 958, 896,
830. FAB−MS 956.5 [MH+]。
バモイル]}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、3
−フルオロメタル−4−クロロフェニル イソシアネート(0.50g;0.00228モル)お
よびトルエン(15ml)から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させる
ことにより粗製物(1.99g)を得た。酢酸エチル−n−ヘキサン混合物から晶出する
ことにより次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(1.28g)を
得た; IR (KBr) cm-1 3444, 2976, 2940, 1732, 1713, 1663, 1531, 1486, 1456, 141
7, 1380, 1325, 1263, 1168, 1135, 1112, 1093, 1053, 1031, 1012, 958, 896,
830. FAB−MS 956.5 [MH+]。
【００３３】 実施例16 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(2,4−ジクロロ−フェニル)カルバモイル]}−9a
−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、2
,4−ジクロロフェニル イソシアネート(0.41g;0.00228モル)およびトルエン(15
ml)から室温で３時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることにより粗製
物(1.89g)を得た。酢酸エチル−n−ヘキサン混合物から晶出することにより次の
物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(1.14g)を得た; IR (KBr) cm-1- 3438, 2976, 2939, 1732, 1670, 1651, 1582, 1514, 1487, 14
64, 1409, 1381, 1300, 1167, 1053, 1015, 959, 895, 863, 820, 760. FAB−MS 922.4 [MH+]。
−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、2
,4−ジクロロフェニル イソシアネート(0.41g;0.00228モル)およびトルエン(15
ml)から室温で３時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることにより粗製
物(1.89g)を得た。酢酸エチル−n−ヘキサン混合物から晶出することにより次の
物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(1.14g)を得た; IR (KBr) cm-1- 3438, 2976, 2939, 1732, 1670, 1651, 1582, 1514, 1487, 14
64, 1409, 1381, 1300, 1167, 1053, 1015, 959, 895, 863, 820, 760. FAB−MS 922.4 [MH+]。
【００３４】 実施例17 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(2,4−ジクロロフェニル)チオカルバモイル]}−9
a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、2
,4−ジクロロフェニル イソチオシアネート(0.45g;0.00228モル)およびトルエ
ン(15ml)から室温で７時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることにより
粗製物(1.96g)を得た。酢酸エチル−n−ヘキサン混合物から晶出することにより
次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(1.22g)を得た; IR (KBr) cm-1 3425, 2975, 2936, 1737, 1590, 1505, 1460, 1379, 1311, 116
6, 1092, 1051, 1013, 956, 903, 864, 834, 759, 730. FAB−MS 938.4 [MH+]。
a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、2
,4−ジクロロフェニル イソチオシアネート(0.45g;0.00228モル)およびトルエ
ン(15ml)から室温で７時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることにより
粗製物(1.96g)を得た。酢酸エチル−n−ヘキサン混合物から晶出することにより
次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(1.22g)を得た; IR (KBr) cm-1 3425, 2975, 2936, 1737, 1590, 1505, 1460, 1379, 1311, 116
6, 1092, 1051, 1013, 956, 903, 864, 834, 759, 730. FAB−MS 938.4 [MH+]。
【００３５】 実施例18 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(2−トリフルオロメチル−フェニル)カルバモイ
ル]}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、2
−トリフルオロメチルフェニル イソシアネート(0.43g;0.0023モル)およびトル
エン(15ml)から室温で７時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることによ
り粗製物(1.96g)を得た。酢酸エチル−n−ヘキサン混合物から晶出することによ
り次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(1.22g)を得た;1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06(9a-NCONH), 7.57-7.10(Ph), 5.04(H-13), 4.
82(H-1"), 4.41(H-1'), 4.07(H-5"), 4.05(H-3), 3.87(H-11), 3.63(H-5'), 3.4
9(H-5), 3.32(H-2'), 3.27(3"-OCH3), 2.97(H-4"), 2.68(H-2), 2.61(H-3'), 2.
38(H-8), 2.33(3'-N(CH3)2), 2.31(H-2"a), 1.94(H-14a), 1.92(H-4), 1.70(H-4
'), 1.54(H-2"b), 1.50(H-14b), 1.39(10-CH3), 1.31(2-CH3), 1.26(5"-CH3), 1
25*(3"-CH3), 1.22*(12-CH3), 1.18(5'-CH3), 1.06(4-CH3), 1.06(8-CH3), 0.92
(15-CH3).13 C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 156.8(9a-NCONH), 176.1(C-1), 136.7, 132.6, 125
.8, 124.4, 123.1(Ph), 129.7, 126.1, 122.5, 118.9(CF3), 104.8(C-1'), 972(
C-1"), 83.2(C-5), 79.3(C-3), 77.4(C-13), 77.9(C-4"), 74.1(C-11), 72.5(C-
3"), 70.5(C-2'), 69.1(C-5'), 66.0(C-5"), 64.5(C-3'), 49.2(3"-OCH3), 46.8
(C-2), 41.1(C-4), 40.2[3'-N(CH3)2], 34.8(C-2"), 29.4(C-4'), 27.4(C-8), 2
1.9(C-14), 20.6(8-CH3), 21.2(5'-CH3), 20.7(3"-CH3), 17.6(5"-CH3), 17.0(1
2-CH3), 15.5(2-CH3), 12.7(10-CH3), 11.1(15-CH3), 10.2(4-CH3). FAB−MS 922.3 [MH+]。
ル]}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、2
−トリフルオロメチルフェニル イソシアネート(0.43g;0.0023モル)およびトル
エン(15ml)から室温で７時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることによ
り粗製物(1.96g)を得た。酢酸エチル−n−ヘキサン混合物から晶出することによ
り次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(1.22g)を得た;1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06(9a-NCONH), 7.57-7.10(Ph), 5.04(H-13), 4.
82(H-1"), 4.41(H-1'), 4.07(H-5"), 4.05(H-3), 3.87(H-11), 3.63(H-5'), 3.4
9(H-5), 3.32(H-2'), 3.27(3"-OCH3), 2.97(H-4"), 2.68(H-2), 2.61(H-3'), 2.
38(H-8), 2.33(3'-N(CH3)2), 2.31(H-2"a), 1.94(H-14a), 1.92(H-4), 1.70(H-4
'), 1.54(H-2"b), 1.50(H-14b), 1.39(10-CH3), 1.31(2-CH3), 1.26(5"-CH3), 1
25*(3"-CH3), 1.22*(12-CH3), 1.18(5'-CH3), 1.06(4-CH3), 1.06(8-CH3), 0.92
(15-CH3).13 C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 156.8(9a-NCONH), 176.1(C-1), 136.7, 132.6, 125
.8, 124.4, 123.1(Ph), 129.7, 126.1, 122.5, 118.9(CF3), 104.8(C-1'), 972(
C-1"), 83.2(C-5), 79.3(C-3), 77.4(C-13), 77.9(C-4"), 74.1(C-11), 72.5(C-
3"), 70.5(C-2'), 69.1(C-5'), 66.0(C-5"), 64.5(C-3'), 49.2(3"-OCH3), 46.8
(C-2), 41.1(C-4), 40.2[3'-N(CH3)2], 34.8(C-2"), 29.4(C-4'), 27.4(C-8), 2
1.9(C-14), 20.6(8-CH3), 21.2(5'-CH3), 20.7(3"-CH3), 17.6(5"-CH3), 17.0(1
2-CH3), 15.5(2-CH3), 12.7(10-CH3), 11.1(15-CH3), 10.2(4-CH3). FAB−MS 922.3 [MH+]。
【００３６】 実施例19 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(3−トリフルオロメチル−フェニル)カルバモイ
ル]}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（7.27g;0.00989モル)、
3−トリフルオロメチルフェニル イソシアネート(2.43g;0.01298モル)およびト
ルエン(40ml)から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることに
より粗製物(10.51g)を得た。メチレンクロリド−メタール−濃アンモニア(9;9;1
.5)の溶離系を用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより生成物(4.
1g)を得、これをジエチルエーテル−石油エーテル混合物から晶出した後には次
の物理化学常数を有した; M.p.. 122-125℃ IR (KBr) cm-1 3444, 2974, 2939, 1733, 1651, 1544, 1494, 1447, 1380, 125
9, 1166, 1125, 1093, 1070, 1053, 1014, 957, 897, 834, 795, 699. FAB−MS 922.4 [MH+]。
ル]}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（7.27g;0.00989モル)、
3−トリフルオロメチルフェニル イソシアネート(2.43g;0.01298モル)およびト
ルエン(40ml)から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることに
より粗製物(10.51g)を得た。メチレンクロリド−メタール−濃アンモニア(9;9;1
.5)の溶離系を用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより生成物(4.
1g)を得、これをジエチルエーテル−石油エーテル混合物から晶出した後には次
の物理化学常数を有した; M.p.. 122-125℃ IR (KBr) cm-1 3444, 2974, 2939, 1733, 1651, 1544, 1494, 1447, 1380, 125
9, 1166, 1125, 1093, 1070, 1053, 1014, 957, 897, 834, 795, 699. FAB−MS 922.4 [MH+]。
【００３７】 実施例20 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(4−トリフルオロメチル−フェニル)カルバモイ
ル]}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、4
−トリフルオロメチルフェニル イソシアネート(0.84g;0.00448モル)およびト
ルエン(40ml)から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることに
より沈澱物(3.75g)を得た。精製物(1.2g)を酢酸エチル−n−ヘキサン混合物から
晶出することにより次の物理化学常数を有する標記生成物(0.99g)を得た; IR (KBr) cm-1 3445, 2974, 2939, 1731, 1668, 1602, 1526, 1457, 1413, 138
0, 1325, 1249, 1166, 1115, 1068, 1054, 1015, 959, 897, 838.1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25(9a-NCONH), 7.65-7.20(Ph), 4.91(H-13), 4.
82(H-1"), 4.41(H-1'), 4.03(H-5"), 4.06(H-3), 3.91(H-11), 3.51(H-5'), 3.5
4(H-5), 3.30(H-2'), 3.28(3"-OCH3), 2.97(H-4"), 2.71(H-2), 2.55(H-3'), 2.
39(H-8), 2.31(3'-N(CH3)2), 2.31(H-2"a), 1.94(H-14a), 1.88(H-4), 1.68(H-4
'), 1.55(H-2"b), 1.56(H-14b), 1.45(10-CH3), 1.26(2-CH3), 1.21(5"-CH3), 1
.21(3"-CH3), 1.19(12-CH3), 1.11(5'-CH3), 1.07(4-CH3), 1.08(8-CH3), 093(1
5-CH3).13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 156.9(9a-NCONH), 171.0(C-1), 142.6, 125.8, 11
8.9(Ph), 124.2, 123.8(CF3), 104.3(C-1'), 96.9(C-1"), 87.4(C-5), 79.3(C-3
), 78.3(C-13), 77.3(C-4"), 74.8(C-11), 74.6(C-6), 74.5(C-12), 72.5(C-3")
, 70.5(C-2'), 69.1(C-5'), 65.8(C-5"), 64.6(C-3'), 62.1(C-10), 49.1(3"-OC
H3), 46.3(C-2), 41.1(C-4), 40.1[3'-N(CH3)2], 34.7(C-2"), 27.2(C-4'), 28.
8(C-8), 24.0(6-CH3), 21.8(C-14), 21.3(8-CH3), 20.7(5'-CH3), 21.1(3"-CH3)
, 17.6(5"-CH3), 17.0(12-CH3), 15.2(2-CH3), 13.2(10-CH3), 11.0(15-CH3), 9
.8(4CH3). FAB−MS 922.4 [MH+]。
ル]}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（3.0g;0.00408モル)、4
−トリフルオロメチルフェニル イソシアネート(0.84g;0.00448モル)およびト
ルエン(40ml)から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させることに
より沈澱物(3.75g)を得た。精製物(1.2g)を酢酸エチル−n−ヘキサン混合物から
晶出することにより次の物理化学常数を有する標記生成物(0.99g)を得た; IR (KBr) cm-1 3445, 2974, 2939, 1731, 1668, 1602, 1526, 1457, 1413, 138
0, 1325, 1249, 1166, 1115, 1068, 1054, 1015, 959, 897, 838.1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25(9a-NCONH), 7.65-7.20(Ph), 4.91(H-13), 4.
82(H-1"), 4.41(H-1'), 4.03(H-5"), 4.06(H-3), 3.91(H-11), 3.51(H-5'), 3.5
4(H-5), 3.30(H-2'), 3.28(3"-OCH3), 2.97(H-4"), 2.71(H-2), 2.55(H-3'), 2.
39(H-8), 2.31(3'-N(CH3)2), 2.31(H-2"a), 1.94(H-14a), 1.88(H-4), 1.68(H-4
'), 1.55(H-2"b), 1.56(H-14b), 1.45(10-CH3), 1.26(2-CH3), 1.21(5"-CH3), 1
.21(3"-CH3), 1.19(12-CH3), 1.11(5'-CH3), 1.07(4-CH3), 1.08(8-CH3), 093(1
5-CH3).13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 156.9(9a-NCONH), 171.0(C-1), 142.6, 125.8, 11
8.9(Ph), 124.2, 123.8(CF3), 104.3(C-1'), 96.9(C-1"), 87.4(C-5), 79.3(C-3
), 78.3(C-13), 77.3(C-4"), 74.8(C-11), 74.6(C-6), 74.5(C-12), 72.5(C-3")
, 70.5(C-2'), 69.1(C-5'), 65.8(C-5"), 64.6(C-3'), 62.1(C-10), 49.1(3"-OC
H3), 46.3(C-2), 41.1(C-4), 40.1[3'-N(CH3)2], 34.7(C-2"), 27.2(C-4'), 28.
8(C-8), 24.0(6-CH3), 21.8(C-14), 21.3(8-CH3), 20.7(5'-CH3), 21.1(3"-CH3)
, 17.6(5"-CH3), 17.0(12-CH3), 15.2(2-CH3), 13.2(10-CH3), 11.0(15-CH3), 9
.8(4CH3). FAB−MS 922.4 [MH+]。
【００３８】 実施例21 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(3−トリフルオロメチル−フェニル)チオカルバ
モイル]}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（7.27g;0.00989モル)、
3−トリフルオロメチルフェニル イソチオシアネート(2.64g;0.01299モル)およ
びトルエン(40ml)から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させるこ
とにより粗製物(9.27g)を得た。アセトン−石油エーテル混合物から粗製物(1.0g
)を晶出させると、次の物理化学常数を有する標記生成物(0.6g)を得た; M.p. 110-112℃ IR (KBr) cm-1 3454, 2975, 2938, 1734, 1599, 1531, 1494, 1453, 1378, 133
1, 1252, 1166, 1124, 1093, 1051, 1012, 957, 904, 698.1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.27(Ph), 4.86(H-1"), 4.81(H-13), 4.43(H
−1'), 4.11(H-3), 4.07(H-5"), 3.51(H-5'), 3.46(H-5), 3.29(3"-OCH3), 3.25
(H-2'), 3.05(H-9a), 3.04(H-4"), 2.80(H-2), 2.58(H-10), 2.45(H-3'), 2.35(
H-2"a), 2.30(3'-N(CH3)2), 1.84(H-9b), 1.93(H-4), 1.85(H-14a), 1.75(H-8),
1.67(H-4'), 1.29, 1.55(H-14b), 1.51(H-2"b), 1.31(6-CH3), 1.29(5"-CH3),
1.23(12-CH3), 1.20(5'-CH3), 1.20(2-CH3), 1.14(10-CH3), 1.09(4-CH3), 1.08
(3"-CH3), 0.94(8-CH3), 0.92(15-CH3).13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 183.3(9a-NSONH), 177.9(C-1), 140.4, 128.8, 12
5.7, 123.6, 121.2(Ph), 131.2, 130.7, 130.3, 129.9(CF3), 103.8(C-1'), 94.
9(C-1"), 86.1(C-5), 79.4(C-3), 77.6(C-4"), 70.5(C-2'), 69.0(C-5'), 65.5(
C-5"), 64.8(C-3'), 56.8(C-9), 56.6(C-10), 49.2(3"-OCH3), 460(C-2), 40.5[
3'-N(CH3)2], 34.6(C-2"), 29.4(C-8), 28.8(C-4'), 21.7(C-14), 21.3(8-CH3),
21.1(5'-CH3), 21.6(3"-CH3), 18.0(5"-CH3), 15.7(12-CH3), 14.8(2-CH3), 13
.5(10-CH3), 11.0(15-CH3), 9.5(4-CH3) FAB−MS 938.6 [MH+]。
モイル]}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（7.27g;0.00989モル)、
3−トリフルオロメチルフェニル イソチオシアネート(2.64g;0.01299モル)およ
びトルエン(40ml)から室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させるこ
とにより粗製物(9.27g)を得た。アセトン−石油エーテル混合物から粗製物(1.0g
)を晶出させると、次の物理化学常数を有する標記生成物(0.6g)を得た; M.p. 110-112℃ IR (KBr) cm-1 3454, 2975, 2938, 1734, 1599, 1531, 1494, 1453, 1378, 133
1, 1252, 1166, 1124, 1093, 1051, 1012, 957, 904, 698.1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.27(Ph), 4.86(H-1"), 4.81(H-13), 4.43(H
−1'), 4.11(H-3), 4.07(H-5"), 3.51(H-5'), 3.46(H-5), 3.29(3"-OCH3), 3.25
(H-2'), 3.05(H-9a), 3.04(H-4"), 2.80(H-2), 2.58(H-10), 2.45(H-3'), 2.35(
H-2"a), 2.30(3'-N(CH3)2), 1.84(H-9b), 1.93(H-4), 1.85(H-14a), 1.75(H-8),
1.67(H-4'), 1.29, 1.55(H-14b), 1.51(H-2"b), 1.31(6-CH3), 1.29(5"-CH3),
1.23(12-CH3), 1.20(5'-CH3), 1.20(2-CH3), 1.14(10-CH3), 1.09(4-CH3), 1.08
(3"-CH3), 0.94(8-CH3), 0.92(15-CH3).13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 183.3(9a-NSONH), 177.9(C-1), 140.4, 128.8, 12
5.7, 123.6, 121.2(Ph), 131.2, 130.7, 130.3, 129.9(CF3), 103.8(C-1'), 94.
9(C-1"), 86.1(C-5), 79.4(C-3), 77.6(C-4"), 70.5(C-2'), 69.0(C-5'), 65.5(
C-5"), 64.8(C-3'), 56.8(C-9), 56.6(C-10), 49.2(3"-OCH3), 460(C-2), 40.5[
3'-N(CH3)2], 34.6(C-2"), 29.4(C-8), 28.8(C-4'), 21.7(C-14), 21.3(8-CH3),
21.1(5'-CH3), 21.6(3"-CH3), 18.0(5"-CH3), 15.7(12-CH3), 14.8(2-CH3), 13
.5(10-CH3), 11.0(15-CH3), 9.5(4-CH3) FAB−MS 938.6 [MH+]。
【００３９】 実施例22 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)カルバモ
イル]}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、2
−トリフルオロメトキシフェニル イソシアネート(0.44g;0.00228モル)および
トルエン(15ml)から室温で３時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させること
により粗製物(1.94g)を得た。酢酸エチル−n−ヘキサン混合物から晶出すること
により次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(1.39g)を得た;
M.p. 126-128℃ IR (KBr) cm-1 3466, 2974, 2938, 1732, 1669, 1610, 1531, 1455, 1380, 131
5, 1250, 1217, 1169, 1109, 1094, 1054, 1013, 958, 897, 836, 758, 630. FAB−MS 938.5 [MH+]。
イル]}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、2
−トリフルオロメトキシフェニル イソシアネート(0.44g;0.00228モル)および
トルエン(15ml)から室温で３時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させること
により粗製物(1.94g)を得た。酢酸エチル−n−ヘキサン混合物から晶出すること
により次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(1.39g)を得た;
M.p. 126-128℃ IR (KBr) cm-1 3466, 2974, 2938, 1732, 1669, 1610, 1531, 1455, 1380, 131
5, 1250, 1217, 1169, 1109, 1094, 1054, 1013, 958, 897, 836, 758, 630. FAB−MS 938.5 [MH+]。
【００４０】 実施例23 9−デオキソ−9a−N−{N'−[(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)チオカル
バモイル]}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、4
−トリフルオロメトキシフェニル イソチオシアネート(0.44g;0.00228モル)お
よびトルエン(15ml)から室温で２時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させる
ことにより粗製物(1.89g)を得た。酢酸エチル−n−ヘキサン混合物から晶出する
ことにより次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(1.15g)を
得た; M.p. 139-141℃ IR (KBr) cm-1 3456, 2975, 2940, 1731, 1669, 1511, 1457, 1414, 1380, 126
5, 1199, 1166, 1111, 1054, 1015, 958, 897, 836. FAB−MS 938.6 [MH+]。
バモイル]}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA（1.5g;0.00204モル)、4
−トリフルオロメトキシフェニル イソチオシアネート(0.44g;0.00228モル)お
よびトルエン(15ml)から室温で２時間攪拌し、反応混合物を減圧下に蒸発させる
ことにより粗製物(1.89g)を得た。酢酸エチル−n−ヘキサン混合物から晶出する
ことにより次の物理化学常数を有するクロマトグラフ上均質な生成物(1.15g)を
得た; M.p. 139-141℃ IR (KBr) cm-1 3456, 2975, 2940, 1731, 1669, 1511, 1457, 1414, 1380, 126
5, 1199, 1166, 1111, 1054, 1015, 958, 897, 836. FAB−MS 938.6 [MH+]。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コブレヘル，ガブリエラ クロアチア共和国 10000 ザグレブ，ド ブリセ セサリカ ８ (72)発明者 ムタク，ステパン クロアチア共和国 10000 ザグレブ，ヤ グネデイエ １ (72)発明者 マルシック，ナタサ クロアチア共和国 10000 ザグレブ，ノ ヴア セスタ １ Ｆターム(参考） 4C057 AA18 KK13 4C086 AA01 AA03 AA04 EA12 MA01 MA04 NA05 NA14 ZB35
Claims (35)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 〔式中Ｒは次式（II） （但し置換基a、b、c、dおよびeは同じまたは異なっており、これらの少なくと
も１個はハロ、（C1〜C6）ハロアルキルまたは（C1〜C6）ハロアルコキシ基を表
わし、残りの置換基は水素、ハロ（C1〜C6）アルキルまたは（C1〜C6）アルコキ
シ基を表わす）の置換されたアリール基を表わし、Ｘは酸素または硫黄原子を表
わす〕9a−N−(N'−アリールカルバモイル)−および9a−N−(N'−アリールチオ
カルバモイル)−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAのハロ誘
導体、およびこれの無機酸または有機酸との製薬上許容し得る付加塩。 - 【請求項２】 置換基aはハロを表わし、b、c、dおよびeは同じで水素を表
わし、Ｘは酸素または硫黄を表わす請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】 置換基aはフルオロを表わし、Ｘは酸素である請求の範囲第
２項記載の化合物。 - 【請求項４】 置換基aはフルオロを表わし、Ｘは硫黄である請求の範囲第
２項記載の化合物。 - 【請求項５】 置換基aはクロロを表わし、Ｘは硫黄である請求の範囲第２
項記載の化合物。 - 【請求項６】 置換基aはハロを表わし、b、cおよびdは同じで水素を表わし
、eは（C1〜C4）アルキル基を表わし、Ｘは酸素または硫黄を表わす請求の範囲
第１項記載の化合物。 - 【請求項７】 置換基aはクロロを表わし、b、cおよびdは同じで水素を表わ
し、eはメチル基であり、Ｘは酸素である請求の範囲第６項記載の化合物。 - 【請求項８】 置換基a、c、dおよびeは同じで水素を表わし、bはハロであ
り、Ｘは酸素または硫黄である請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項９】 置換基bはフルオロであり、Ｘは酸素である請求の範囲第８
項記載の化合物。 - 【請求項１０】 置換基bはクロロであり、Ｘは酸素である請求の範囲第８
項記載の化合物。 - 【請求項１１】 置換基bはブロモであり、Ｘは酸素である請求の範囲第８
項記載の化合物。 - 【請求項１２】 置換基bはフルオロであり、Ｘは硫黄である請求の範囲第
８項記載の化合物。 - 【請求項１３】 置換基bはクロロであり、Ｘは硫黄である請求の範囲第８
項記載の化合物。 - 【請求項１４】 置換基bはブロモであり、Ｘは硫黄である請求の範囲第８
項記載の化合物。 - 【請求項１５】 置換基a、b、dおよびeは同じで水素を表わし、cはハロを
表わし、Ｘは酸素または硫黄である請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１６】 置換基cはクロロであり、Ｘは酸素である請求の範囲第１
５項記載の化合物。 - 【請求項１７】 置換基cはブロモであり、Ｘは酸素である請求の範囲第１
５項記載の化合物。 - 【請求項１８】 置換基cはクロロであり、Ｘは硫黄である請求の範囲第１
５項記載の化合物。 - 【請求項１９】 置換基cはブロモであり、Ｘは硫黄である請求の範囲第１
５項記載の化合物。 - 【請求項２０】 置換基a、dおよびeは同じで水素であり、bは（C1〜C6）ハ
ロアルキル基を表わし、cはハロであり、Ｘは酸素または硫黄である請求の範囲
第１項記載の化合物。 - 【請求項２１】 置換基a、dおよびeは同じで水素であり、bは−CF3基であ
り、cはクロロであり、Ｘは酸素である請求の範囲第２０項記載の化合物。 - 【請求項２２】 置換基b、dおよびeは同じで水素であり、aおよびcは同じ
で、ハロを表わし、Ｘは酸素または硫黄である請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項２３】 置換基aおよびcは同じでクロロを表わし、Ｘは酸素である
請求の範囲第２２項記載の化合物。 - 【請求項２４】 置換基aおよびcは同じでクロロを表わし、Ｘは硫黄である
請求の範囲第２４項記載の化合物。 - 【請求項２５】 置換基a、b、c、dおよびeは同じまたは異なっており、水
素または（C1〜C4）ハロアルキル基を表わし、Ｘは酸素または硫黄である請求の
範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項２６】 置換基aは−CF3基であり、b、c、dおよびeは同じで水素を
表わし、Ｘは酸素である請求の範囲第２５項記載の化合物。 - 【請求項２７】 置換基a、c、dおよびeは同じで水素を表わし、bは−CF3基
であり、Ｘは酸素である請求の範囲第２５項記載の化合物。 - 【請求項２８】 置換基a、b、dおよびeは同じで水素を表わし、cは−CF3基
であり、Ｘは酸素である請求の範囲第２５項記載の化合物。 - 【請求項２９】 置換基a、c、dおよびeは同じで水素を表わし、bは−CF3基
であり、Ｘは硫黄である請求の範囲第２５項記載の化合物。 - 【請求項３０】 置換基a、b、c、dおよびeは同じまたは異なっており、水
素または（C1〜C4）ハロアルコキシ基を表わし、Ｘは酸素または硫黄である請求
の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３１】 置換基b、c、dおよびeは同じで水素を表わし、aは−OCF3
基であり、Ｘは酸素である請求の範囲第３０項記載の化合物。 - 【請求項３２】 置換基a、b、dおよびeは同じで水素を表わし、cは−OCF3
基であり、Ｘは酸素である請求の範囲第３０項記載の化合物。 - 【請求項３３】 9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAを、
次式（III） R−N=C=X (III) （式中Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは後記の如くである）のイソシアネートま
たはイソチオシアネートと室温または上昇した温度で非プロトン溶剤好ましくは
トルエン中で反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ） 〔式中Ｒは次式（II） （但し置換基a、b、c、dおよびeは同じまたは異なっており、これらの少なくと
も１個はハロ、（C1〜C6）ハロアルキルまたは（C1〜C6）ハロアルコキシ基を表
わし、残りの置換基は水素、ハロ（C1〜C6）アルキルまたは（C1〜C6）アルコキ
シ基を表わす）の置換されたアリール基を表わし、Ｘは酸素または硫黄原子を表
わす〕9a−N−(N'−アリールカルバモイル)9a−N−(N'−アリールチオカルバモ
イル)−および9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAのハロ誘導
体、およびこれの無機酸または有機酸との製薬上許容し得る付加塩の製造方法。 - 【請求項３４】 製薬上許容しうる担体と請求の範囲第１項記載の化合物の
殺菌有効量とを含有してなる製薬組成物。 - 【請求項３５】 細菌感染の処置または防止に請求の範囲第１項〜第３２項
の何れかに記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR990130A | 1999-05-03 | ||
| HR990130A HRP990130B1 (en) | 1999-05-03 | 1999-05-03 | HALOGEN DERIVATIVES 9a-N-(N'-ARYLCARBAMOYL)- AND 9a-N-(N'-ARYLTHIOCARBAMOYL)-9-DEOXO-9a-AZA-9a OF HOMOERYTHROMYCIN A |
| PCT/HR2000/000013 WO2000066603A1 (en) | 1999-05-03 | 2000-05-02 | Halo derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homerythromycin a |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002543213A true JP2002543213A (ja) | 2002-12-17 |
Family
ID=10946916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000615632A Pending JP2002543213A (ja) | 1999-05-03 | 2000-05-02 | ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのハロ誘導体 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6872707B1 (ja) |
| EP (1) | EP1175429B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002543213A (ja) |
| KR (1) | KR100714740B1 (ja) |
| CN (1) | CN1140535C (ja) |
| AT (1) | ATE244258T1 (ja) |
| AU (1) | AU767681B2 (ja) |
| BG (1) | BG106173A (ja) |
| BR (1) | BR0010231A (ja) |
| CA (1) | CA2372977A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ20013913A3 (ja) |
| DE (1) | DE60003671T2 (ja) |
| DK (1) | DK1175429T3 (ja) |
| EA (1) | EA005214B1 (ja) |
| EE (1) | EE05007B1 (ja) |
| ES (1) | ES2202107T3 (ja) |
| GE (1) | GEP20032928B (ja) |
| HK (1) | HK1045522B (ja) |
| HR (1) | HRP990130B1 (ja) |
| HU (1) | HUP0201146A3 (ja) |
| IL (2) | IL145986A0 (ja) |
| IS (1) | IS6115A (ja) |
| MX (1) | MXPA01011038A (ja) |
| NO (1) | NO320138B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ515278A (ja) |
| PL (1) | PL351402A1 (ja) |
| PT (1) | PT1175429E (ja) |
| SI (1) | SI1175429T1 (ja) |
| SK (1) | SK284513B6 (ja) |
| TR (1) | TR200103143T2 (ja) |
| UA (1) | UA71962C2 (ja) |
| WO (1) | WO2000066603A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200108484B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20010146B1 (en) * | 2001-02-28 | 2005-10-31 | Pliva D.D. | 9a-N-(N'-(PHENYLSULFONYL)CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMYCIN A AND OF 5-O-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHRONOLIDE A |
| HRP20020885B1 (en) | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| HRP20020886A2 (en) * | 2002-11-11 | 2005-06-30 | PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-[N'-(BENZENSULFONYL)CARBAMOYL-γ-AMINOPROPYL) AND 9a-N(N' -(?-CYANOETHIL)-N' -(b |
| HRP20020991A2 (en) * | 2002-12-12 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de |
| HRP20030381B1 (en) * | 2003-05-14 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 3-DECLADINOZYL 9a-N-CARBAMOYL AND 9a-N-THIOCARBAMOYL DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICYNE A |
| ATE429921T1 (de) * | 2005-01-14 | 2009-05-15 | Glaxosmithkline Zagreb | 9a-carbamoyl- und thiocarbamoylazalide mit antimalariawirkung |
| JP5642548B2 (ja) * | 2007-09-17 | 2014-12-17 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ６，１１−架橋ビアリールマクロライド |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07252292A (ja) * | 1993-12-08 | 1995-10-03 | Pliva Pharmaceut Kemijska Prehrambena I Kozmet Ind Dionicko Drustvo | ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイル）誘導体 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU43116B (en) * | 1979-04-02 | 1989-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox |
| EP0553353A1 (en) * | 1990-10-15 | 1993-08-04 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | 2'-modified erythromycin or derivative thereof |
-
1999
- 1999-05-03 HR HR990130A patent/HRP990130B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-05 UA UA2001118221A patent/UA71962C2/uk unknown
- 2000-05-02 PT PT00920940T patent/PT1175429E/pt unknown
- 2000-05-02 IL IL14598600A patent/IL145986A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-02 MX MXPA01011038A patent/MXPA01011038A/es active IP Right Grant
- 2000-05-02 AU AU41350/00A patent/AU767681B2/en not_active Ceased
- 2000-05-02 SI SI200030188T patent/SI1175429T1/xx unknown
- 2000-05-02 CA CA002372977A patent/CA2372977A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-02 HU HU0201146A patent/HUP0201146A3/hu unknown
- 2000-05-02 EP EP00920940A patent/EP1175429B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-02 US US09/959,662 patent/US6872707B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-02 KR KR1020017014046A patent/KR100714740B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 DE DE60003671T patent/DE60003671T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-02 ES ES00920940T patent/ES2202107T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-02 EE EEP200100582A patent/EE05007B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 BR BR0010231-8A patent/BR0010231A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 EA EA200101170A patent/EA005214B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 AT AT00920940T patent/ATE244258T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 PL PL00351402A patent/PL351402A1/xx unknown
- 2000-05-02 CZ CZ20013913A patent/CZ20013913A3/cs unknown
- 2000-05-02 TR TR2001/03143T patent/TR200103143T2/xx unknown
- 2000-05-02 JP JP2000615632A patent/JP2002543213A/ja active Pending
- 2000-05-02 SK SK1570-2001A patent/SK284513B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 DK DK00920940T patent/DK1175429T3/da active
- 2000-05-02 GE GEAP20006227A patent/GEP20032928B/en unknown
- 2000-05-02 NZ NZ515278A patent/NZ515278A/xx unknown
- 2000-05-02 CN CNB008071500A patent/CN1140535C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-02 WO PCT/HR2000/000013 patent/WO2000066603A1/en active IP Right Grant
-
2001
- 2001-10-16 ZA ZA200108484A patent/ZA200108484B/xx unknown
- 2001-10-17 IL IL145986A patent/IL145986A/en unknown
- 2001-10-19 IS IS6115A patent/IS6115A/is unknown
- 2001-11-01 NO NO20015346A patent/NO320138B1/no unknown
- 2001-12-03 BG BG106173A patent/BG106173A/bg unknown
-
2002
- 2002-09-26 HK HK02107027.0A patent/HK1045522B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07252292A (ja) * | 1993-12-08 | 1995-10-03 | Pliva Pharmaceut Kemijska Prehrambena I Kozmet Ind Dionicko Drustvo | ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイル）誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3334980B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途 | |
| EP1015467B1 (en) | 6,9-bridged erythromycin derivatives | |
| ZA200301047B (en) | New macrolides with antibacterial activity. | |
| RU2131878C1 (ru) | 9а-n-(n'-карбамоил)- или 9а-n-(n'-тиокарбамоил) производные 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP2002543213A (ja) | ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのハロ誘導体 | |
| JPH05255374A (ja) | ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アルキル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの４″誘導体の製造方法 | |
| EP0503932B1 (en) | 9-Deoxo-9(z)-hydroxy-iminoerythromycin A and O-derivatives thereof | |
| EP1414835B1 (en) | 9a-n-[n'-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a and of 5-o-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide a | |
| US6727229B2 (en) | 11,12-substituted lactone ketolide derivatives having antibacterial activity | |
| KR20000057517A (ko) | 신규한 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 의약품으로서의 그의 용도 | |
| WO2000002559A1 (en) | Synthesis of aryl glucuronide of 2-hydroxy-n-(5-nitro-2-thiazolyl) benzamide, and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2001518475A (ja) | 環状亜リン酸およびリン酸塩 | |
| JP3227871B2 (ja) | ６−ｏ−メチルエリスロマイシンａ誘導体 | |
| CZ2000811A3 (cs) | 6,9-můstkové erythromycinové deriváty a způsob jejich přípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070411 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101020 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110316 |