JPH07252292A

JPH07252292A - ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイル）誘導体

Info

Publication number: JPH07252292A
Application number: JP6303945A
Authority: JP
Inventors: Nedeljko Kujundzic; クユンドジツク・ネデイエリコ; Gabrijela Kobrehel; コブレヘル・ガブリエラ; Zeljko Kelneric; ケルネリツク・ゼリコ
Original assignee: Pliva Farmaceutska Kemijska Prehrambena I Kozmeticka Industrija dd
Current assignee: Pliva Farmaceutika dd
Priority date: 1993-12-08
Filing date: 1994-12-07
Publication date: 1995-10-03
Anticipated expiration: 2016-02-05
Also published as: US5629296A; CZ288554B6; DE69400817D1; SI9400434A; CZ308294A3; SK146994A3; BG99242A; JP3131546B2; RU94042916A; HRP931480B1; SK281200B6; CA2137395C; PL176696B1; DE69400817T2; CN1109890A; RO113854B1; HUT69283A; ES2096401T3; HU9403502D0; UA39870C2

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明はアザリド系列の新規な半合成マクロ
ライド抗生物質、それと無機酸又は有機酸との製薬上許
容し得る付加塩、中間体及びそれらの製造方法、製薬組
成物の製造方法並びに細菌感染の処置に製薬組成物の使
用に関する。【構成】次式（Ｉ）（式中ＲはＣ_1-3アルキル、アリール又はアラルキル基
を表わし、ＸはＯ又はＳを表わす）の９−デオキソ−９
ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−
（Ｎ′−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカ
ルバモイル）誘導体及びこれと無機酸又は有機酸との製
薬上許容し得る付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗菌活性を有するアザリ
ド系列の新規な半合成マクロライド抗生物質である次式
（Ｉ）（式中ＲはＣ_1-3アルキル、アリール又はアラルキル基
を表わし、ＸはＯ又はＳである）の９−デオキソ−９ａ
−アザ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−
カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイ
ル）誘導体、これと無機酸又は有機酸との製薬上許容で
きる付加塩、その製造方法、製薬組成物の製造方法並び
に細菌感染の処置に製薬組成物の使用に関する。

【０００２】

【従来の技術及び問題点】エリスロマイシンＡはマクロ
ライド抗生物質であり、その構造はＣ−９位にカルボニ
ル基を有する１４員のマクロラクトン環を特徴としてい
る。エリスロマイシンＡは1952年にMcGuireによって見
出され（Antibiot. Chemother., 1952; 2:281）しかも4
0年間に亘ってグラム陽性菌及び若干のグラム陰性菌に
よって生起される疾患の処置に信頼しうる且つ有効な抗
微生物剤であると考えられていた。然しながら、酸性媒
質中ではエリスロマイシンＡはスピロケタール構造の不
活性なＣ−６／Ｃ−１２代謝物である無水エリスロマイ
シンＡに容易に転化される（Kurath P.らのExperientia
1971; 27: 362）。エリスロマイシンＡのアグリコーン
環のスピロ環化はＣ−９ケトン又はＣ−６及び／又はＣ
−１２位のヒドロキシ基の化学的変換によって成功裡に
抑制されることは周知である。Ｃ−９ケトンのオキシム
化により（Djokic S.らのTetrahedron Lett., 1967; 19
45）及び続いて得られた９（Ｅ）−オキシムを９−［Ｏ
−（２−メトキシエトキシ）−メチルオキシム］エリス
ロマイシンＡ（ロクシトロマイシン)(Ambrieres, G.
S., FR 2,473,525/87）又は９（Ｓ）−エリスロマイシ
ルアミン(Egan R.S.らのJ. Org. Chem., 1974; 39: 249
2）又はそのより複雑なオキサジン誘導体、９−デオキ
ソ−１１−デオキシ−９，１１−｛イミノ［２−（２−
メトキシ）エトキシエチリデン］−オキシ｝−９−
（Ｓ）−エリスロマイシンＡ（ジリトロマイシン)(Luga
r P.らのJ. Crist, Mol. Struct., 1979 ; 9 :329）に
変更することにより、新規な半合成マクロライドが合成
され、その基本的な特徴は酸性媒質中での安定性がより
大きいことに加えて元の抗生物質であるエリスロマイシ
ンＡに関してより良い薬理運動効果と長い半減期であ
る。Ｃ−９ケトンを変更させる第３の仕方においては、
９（Ｅ）−オキシムをベックマン転位させしかも得られ
たイミノエーテル（Kobrehel G. らの米国特許第4,328,
334号, 5/1982）を１１−アザ−１０−デオキソ−１０
−ジヒドロエリスロマイシンＡ（９−デオキソ−９ａ−
アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ）に還元させ、そ
の際１４員のケトラクトン環を１５員のアザラクトン環
に拡大しながら行なう。Eschweiler-Clark法による９ａ
−アミノ基の還元性Ｎ−メチル化により（kobrehel G.
らのベルギー特許第892,357号、7/1982）あるいは対応
のＮ−オキシドへの転化によりアミノ基を予備保護し次
いでアルキル化及び還元により（Bright G. M.の米国特
許第4,474,768号，10/1984）、アザリド抗生物質の原型
であるＮ−メチル−１１−アザ−１０−デオキソ−１０
−ジヒドロエリスロマイシンＡ（９−デオキソ−９ａ−
メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ即
ちアジトロマイシン）が合成され、この化合物はグラム
陰性菌及び細胞内微生物を含めて広範囲の抗微生物活性
に加えて施用場所への特異的な運搬機構、長い生物学的
半減期及び短かい治療期間をその特徴としている。欧州
特許公開EP A第0316128号（Bright G. M.）においては
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡの新規な９ａ−アリル及び９ａ−プロパルギル誘導
体が開示され、米国特許第4,492,688号1/198５（Bright
G. M.）においては対応の環式エーテルの合成及び抗菌
活性が開示されている。クロアチア特許出願第381-03/9
3-05/041号（559-93-1）においては９−デオキソ−９ａ
−アザ−１１−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ９ａ，１１−環式カルバメート及びこれのｏ−メチ
ル誘導体の合成及び活性スペクトルが記載されている。

【０００３】既知の確立された従来技術によると、９−
デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
の９ａ−Ｎ−（Ｎ′−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−
（Ｎ′−チオカルバモイル）誘導体及びこれと無機酸又
は有機酸との製薬上許容できる付加塩、これの製造方法
並びに製薬調剤の製造方法及び使用は未だ開示されてい
ない。

【０００４】アザリド系列の新規な半合成マクロライド
抗生物である９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエ
リスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−カルバモイル）
及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイル）誘導体及び
これと無機酸又は有機酸との製薬上許容し得る付加塩
は、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマ
イシンＡをイソシアネート又はイソチオシアネートと反
応させしかも場合によっては得られた９−デオキソ−９
ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−
（Ｎ′−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカ
ルバモイル）誘導体を無機酸又は有機酸と反応させるこ
とにより製造し得ることが見出されしかもこれは本発明
の１目的である。

【０００５】

【問題点を解決するための手段】次式（Ｉ）：（式中ＲはＣ_1-3アルキル、アリール又はアラルキル基
を表わし、ＸはＯ又はＳである）の新規な９−デオキソ
−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−
Ｎ−（Ｎ′−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チ
オカルバモイル）誘導体及びこれを無機酸又は有機酸と
の製薬上許容し得る付加塩は、２０〜１１０℃の温度で
トルエン、キシレン又は若干の他の非プロトン溶剤中で
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンを次式（II）：Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ（II）（式中Ｒ及びＸは前記の意義を有する）のイソシアネー
ト又はイソチオシアネートと反応させることにより製造
でき、前記式（II）（但しＲはフェニル基、１−ナフチ
ル基又は１個又は２個の異原子を有する非置換又は置換
芳香族５員及び６員環を表わす）のイソシアネートは上
昇した温度で対応の酸アジドのカーチウス（Curtius）
転位によりその場で調製されることが見出された。

【０００６】本発明の目的を成す製薬上許容し得る酸付
加塩は、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリス
ロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−カルバモイル）及び
９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイル）誘導体を少なく
とも当モル量の対応の無機酸又は有機酸例えば塩酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プ
ロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、ラウリルスルホン酸、ステアリン酸、パルミ
チン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、
シュウ酸、サリチル酸及び同様な酸と反応に不活性な溶
剤中で反応させることにより得られる。得られた酸付加
塩は溶剤を蒸発させることによりあるいは別法として自
発的な沈澱後の濾過により又は非極性溶剤の添加による
沈澱により単離される。

【０００７】前記式（Ｉ）の９−デオキソ−９ａ−アザ
−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−
カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイ
ル）誘導体及びこれの無機酸又は有機酸との製薬上許容
し得る酸付加塩は試験管内で抗菌活性を有する。Nation
al Committee for Clinical Laboratory Standards（NC
CLS, M7-A2）の推薦により微小板上での希釈法によって
最低阻止濃度(MIC、mcg/ml）を測定した。試験した標準
菌株及び臨床単離物は新たに合成した化合物に対して感
受性であることは表１から明白である。即ち本発明の化
合物は室内、外科器械及びヒトの消毒に用いることがで
きしかも式（Ｉ）の化合物に対して感受性である広範囲
のグラム陽性菌、マイコプラズマ及び一般に病原性微生
物（病原菌）によって生起される動物特に哺乳動物及び
ヒトの伝染病の処置に治療剤として使用できる。この目
的のため、前記化合物及びその製薬上許容し得る酸付加
塩は１日当り体重１kg当り０．２mg〜約２５０mg／kg／
日の通常の投薬量で最も好ましくは５〜５０mg／kg／日
の投薬量で経口投与でき、あるいは皮下注射及び筋肉内
注射の形で非経口投与できる。

【０００８】

【０００９】本発明の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ
−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−カルバ
モイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイル）誘
導体の製造方法を次の実施例により例示するが、本発明
は何らこの実施例の範囲に限定されるものと考えるベき
でない。

【００１０】実施例１９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（Ｎ′−イソプロピル−カル
バモイル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ（７．２７ｇ；０．０１モル）とイソプロピルイソ
シアネート（０．９４ｇ；０．０１１モル）とトルエン
（４０ml）との混合物を３０℃の温度で１時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下（４０℃）蒸発乾固させて粗製
の９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（Ｎ′−イソプロピルカル
バモイル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ（７．０ｇ；８６．２％）触点（m.p.）１２８〜１３
６℃を得た。得られた生成物をメタノール−水混合物か
ら再結晶させると、次の物理化学的常数を有するクロマ
トグラフィーで均質な物質を得た： m.p. 135〜144℃ TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂(100:100:20), Rf 0.351。

【００１１】CHCl₃-CH₃OH-濃NH₄OH(6:1:0.1), Rf 0.55
3。

【００１２】IR(KBr)cm^-1 1730, 1625, 1515, 1455,
1380, 1270, 1165, 1050, 950。

【００１３】¹H NMR(300MHz, CDCl₃)δ 5.00(1H,H-13), 4.85(1H,H-1″), 4.47(1H,H-1′),4.02
(1H,H-3), 3.91(1H,-CH(CH₃)₂), 3.50(1H,H-5),3.43(1
H,H-9a), 3.28(3H,3″-OCH₃), 2.49(1H, H-9b),2.32 [6
H,3′-N(CH₃)₂], 231(1H,H-8), 1.62(1H,H-7a),1.29(3
H, 10-CH₃), 1.14[6H, -CH(CH₃ )₂], 1.13(1H, H-7b),1.
04(3H,8-CH₃)。

【００１４】¹³C NMR(75MHz, CDCl₃)δ 175.5(C-1), 158.2(9a-NCONH), 103.8(C-1′), 96.0(C-
1″),87.9(C-5), 78.8(C-3), 48.8(3″-OCH₃), 45.5(C-
2),42.2[-CH(CH₃)₂], 39.9[3′-N(CH₃)₂], 27.4(C-8),2
2.9[-CH(CH₃ )₂], 20.5(8-CH₃), 12.2(10-CH₃)。

【００１５】実施例２９−デオキソ−９ａ−Ｎ−｛Ｎ′−［（４−メチル−５
−オキサゾール）−カルバモイル］｝−９ａ−アザ−９
ａ−ホモエリスロマイシンＡ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ（４．８ｇ；０．００６５モル）と４−メチル−５
−オキサゾール−カルボン酸アジド（１．０ｇ；０．０
０６６モル）と乾燥トルエン（３０ml）との混合物をそ
の沸騰温度に１５分間加熱し、次いで減圧下に（４０
℃）蒸留することにより蒸発乾固させた。得られた残渣
をアセトン（２０ml）に懸濁させ、室温で攪拌し次いで
得られた結晶を濾過すると９−デオキソ−９ａ−Ｎ−
｛Ｎ′−［（４−メチル−５−オキサゾール）−カルバ
モイル］｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ（５．４ｇ；９３．３％）、m.p.１７４〜１７７℃を
得た。熱アセトンから再結晶することにより次の物理化
学的定数を有するクロマトグラフィーで均質な生成物が
得られた： m.p. 181〜183℃ TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂(100:100:20), Rf 0.149。

【００１６】CHCl₃-CH₃OH-濃NH₄OH(6:1:0.1), Rf 0.49
1。

【００１７】IR(KBr)cm^-1 1730, 1680, 1655, 1490,
1460, 1380, 1170, 1050, 755,660。

【００１８】¹H NMR(300MHz, Pyd₅, 50℃)δ 9.02(9a-N-CONH), 7.95(-CH=N), 5.71(1H,H-13),5.15(1
H,H-1″), 4.94(1H,H-1′), 4.77(1H,H-3),4.07(1H,H-
5), 3.96(1H, H-9a), 3.44(3H, 3″-OCH₃),2.50(1H, H-
9b), 2.32 [6H,3′-N(CH₃)₂], 2.34(1H,H-8),2.35(1H,H
-7a), 1.68(3H, 10-CH₃), 1.97(1H, H-7b),1.09(3H,8-C
H₃)。

【００１９】¹³C NMR(75MHz, Pyd₅, 50℃)δ 177.2(C-1), 157.2(9a-NCONH), 104.2(C-1′), 96.9(C-
1″),86.6(C-5), 80.5(C-3), 50.1(3″-OCH₃), 46.5(C-
2),42.2(C-4), 41.0[3′-N(CH₃)₂], 29.1(C-8), 21.2(8
-CH₃),14.1(10-CH₃), 149.9, 142.2 128.2 及び 12.2(4
-メチル-5-オキサゾール)。

【００２０】実施例３９−デオキソ−９ａ−Ｎ−［Ｎ′−（２−フリル）−カ
ルバモイル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ実施例２に記載した方法と同様にして、９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２．１８
ｇ；０．００３モル）と２−フランカルボン酸アジド
（０．５ｇ，０．００３６モル）とトルエン（１５ml）
とから樹脂質残渣（２．１ｇ）が得られ、これから溶剤
系CHCl₃-CH₃OH(７：３）を用いてシリカゲルカラム上で
クロマトグラフィーにかけることにより次の物理化学的
常数を有する９−デオキソ−９ａ−Ｎ−［Ｎ′−（２−
フリル）−カルバモイル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ（１．７ｇ；７７．０％が得られた： m.p. 155〜159℃ TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂(100:100:20), Rf 0.262。

【００２１】CHCl₃-CH₃OH-濃NH₄OH(6:1:0.1), Rf 0.57
4。

【００２２】IR(CHCl₃)cm^-1 1730, 1655, 1520, 1460,
1380, 1270, 1165, 1050, 1000,955, 900, 830, 730.¹ H NMR(300MHz, DMSO)δ 8.51(9a-N-CONH), 7.24(-O-CH=), 6.34(-O-CH=CH-),6.0
0(-CH=C-NH), 5.04(1H,H-13), 4.77(1H,H-1″),4.47(1
H,H-1′), 4.01(1H,H-3), 3.42(1H,H-5),3.47(1H, H-9
a), 3.35(3H, 3″-OCH₃), 3.25(1H, H-9b),2.50[6H,3′
-N(CH₃)₂], 2.07(1H,H-8), 1.45(1H,H-7a),1.20(1H,H-7
b), 1.15(3H,10-CH₃), 0.90(3H, 8-CH₃)。

【００２３】¹³C NMR(75MHz, DMSO)δ 175.5(C-1), 155.4(9a-NCONH), 101.9(C-1′), 95.3(C-
1″),84.4(C-5), 78.6(C-3), 48.8(3″-OCH₃), 44.6(C-
2),40.0(C-4), 40.1[3′-N(CH₃)₂], 27.7(C-8), 19.7(8
-CH₃),13.2(10-CH₃), 147.7, 136.5, 118.9, 98.0(5-フ
ラノイル)。実施例４９−デオキソ−９ａ−Ｎ−［Ｎ′−（４−ピリジル）−
カルバモイル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ実施例２に記載した方法と同様に、９−デオキソ−９ａ
−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２．１８ｇ；
０．００３モル）とイソニコチン酸アジド（０．５３
ｇ、０．００３６モル）とトルエン（１５ml）から樹脂
質残渣（２．２６ｇ）を得、これからメタノール−水混
合物からの再結晶により次の物理化学的常数を有する９
−デオキソ−９ａ−Ｎ−［Ｎ′−（４−ピリジル）−カ
ルバモイル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ（１．９ｇ；７４．８％が得られた）： m.p. 149〜1530℃ TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂(100:100:20), Rf 0.089。

【００２４】CHCl₃-CH₃OH-濃NH₄OH(6:1:0.1), Rf 0.44
1。

【００２５】IR(CHCl₃)cm^-1 1730, 1650, 1590, 1510,
1460, 1380, 1330, 1280, 1165,1050, 1000, 955, 90
0, 830, 730。

【００２６】¹H NMR(300MHz, DMSO)δ 8.66(9a-N-CONH), 8.25,7.35(4-ピリジル), 5.16(1H,H-
13),4.89(1H,H-1″), 4.52(1H,H-1′), 4.15(1H,H-3),
3.53(1H,H-5), 3.51(1H, H-9a), 3.33(3H, 3″-OCH₃),
3.28(1H, H-9b), 2.34[6H,3′-N(CH₃)₂], 2.28(1H,H-
8),1.62(1H,H-7a), 1.23(1H,H-7b), 1.36(3H,10-CH₃),
1.04(3H, 8-CH₃)。

【００２７】¹³C NMR(75MHz, DMSO)δ 176.1(C-1), 155.5(9a-NCONH), 102.2(C-1′), 95.5(C-
1″),84.3(C-5), 78.7(C-3), 48.9(3″-OCH₃), 44.8(C-
2),40.2(C-4), 40.4[3′-N(CH₃)₂], 27.8(C-8), 20.2(8
-CH₃),14.4(10-CH₃), 149.8, 148.0, 113.9(4-ピリジ
ル)。

【００２８】実施例５９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（Ｎ′−フェニルカルバモイ
ル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ実施例２に記載した方法と同様にして、９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２．０
ｇ；０．００２７モル）と安息香酸アジド（０．５ｇ、
０．００３４モル）とトルエン（１５ml）から樹脂質残
渣（２．４３ｇ）が得られ、これから溶剤系CH₂Cl₂-CH₃
OH（８５：１５）を用いてシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィーにより次の物理化学的定数を有する９−デ
オキソ−９ａ−Ｎ−（Ｎ′−フェニルカルバモイル）−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．４
ｇ；６１．４％）を得た： m.p. 126〜130℃ TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂(100:100:20), Rf 0.345。

【００２９】CHCl₃-CH₃OH-濃NH₄OH(6:1:0.1), Rf 0.63
7。

【００３０】IR(KBr)cm^-1 1730, 1645, 1600, 1539,
1510, 1455, 1380, 1315, 1240,1165, 1045, 950, 89
5, 755, 690。

【００３１】¹H NMR(300MHz, DMSO)δ 8.11(9a-N-CON
H), 7.30, 7.35(フェニル),5.05(1H,H-13), 4.79(1H,H-
1″), 4.46(1H,H-1′),4.04(1H,H-3), 3.46(1H,H-5),
3.28(1H, H-9a),3.23(3H, 3″-OCH₃), 3.16(1H, H-9b),
2.34[6H,3′-N(CH₃)₂], 2.16(1H,H-8), 1.58(1H,H-7a),
1.15(1H,H-7b), 1.25(3H,10-CH₃), 0.90(3H, 8-CH₃)。

【００３２】¹³C NMR(75MHz, DMSO)δ 175.6(C-1), 156.1(9a-NCONH), 102.0(C-1′), 95.4(C-
1″),84.4(C-5), 78.5(C-3), 48.9(3″-OCH₃), 44.6(C-
2),39.4(C-4), 40.1[3′-N(CH₃)₂], 27.3(C-8), 20.0(8
-CH₃),14.0(10-CH₃), 140.6, 127.9及び114.4(フェニ
ル)。

【００３３】実施例６実施例１に記載した方法と同様にして、９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７．２７
ｇ；０．０１モル）とベンジルイソシアネート（１．３
３ｇ；０．０１モル）とトルエン（１５ml）から、樹脂
質残渣が得られ、これから溶剤系CHCl₃-CH₃OH(７：３）
を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ−によ
り次の物理化学的定数を有する９−デオキソ−９ａ−Ｎ
−（Ｎ′−ベンジル−カルバモイル）−９ａ−アザ−９
ａ−ホモエリスロマイシンＡ（６．５ｇ，７５．６％）
を得た： m.p. 142〜144℃ TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂(100:100:20), Rf 0.355。

【００３４】CHCl₃-CH₃OH-濃NH₄OH(6:1:0.1), Rf 0.62
1。

【００３５】IR(KBr)cm^-1 1730, 1630, 1525, 1410,
1380, 1270, 1165, 1045, 950,895, 755, 700。

【００３６】¹H NMR(300MHz, CDCl₃)δ 7.30, 5.00, 4.40(-CH₂-C₆H₅), 5.04(1H,H-13),4.83(1
H,H-1″), 4.48(1H,H-1′), 4.00(1H,H-13),3.52(1H,H-
5), 3.48(1H,H-9a), 3.28(3H,3″-OCH₃),2.51(1H, H-9
b), 2.56 [6H,3′-N(CH₃)₂], 2.34(1H,H-8),1.66(1H,H-
7a), 1.10(1H, H-7b), 0.99(3H, 10-CH₃),1.36(3H,8-CH
₃)。

【００３７】¹³C NMR(75MHz, CDCl₃)δ 175.7(C-1), 159.3(9a-NCONH), 103.8(C-1′), 96.5(C-
1″),88.8(C-5), 78.8(C-3), 48.9(3″-OCH₃), 45.9(C-
2),40.4(C-4), 40.2[3′-N(CH₃)₂], 27.3(C-8), 20.5(8
-CH₃),12.3(10-CH₃), 139.1, 128.3 127.2及び126.8,4
5.9(-CH₂-C₆H₅)。

【００３８】実施例７９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（Ｎ′−ベンジル−チオカル
バモイル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ実施例１に記載した方法と同様にして、９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７．２７
ｇ；０．０１モル）とベンジルイソチオシアネート
（１．５０ｇ；０．０１モル）とトルエン（３０ml）と
から、３０℃の温度で８時間反応混合物を攪拌した後
に、樹脂質の残渣（８．６ｇ）を単離し、これから溶剤
系CHCl₃-CH₃OH(７：３）を用いてシリカゲルカラム上で
クロマトグラフィ−により次の物理化学的定数を有する
９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（Ｎ′−ベンジル−チオカル
バモイル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ（７．２ｇ；８２．１％）を得た： m.p. 119〜122℃ TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂(100:100:20), Rf 0.370。

【００３９】CHCl₃-CH₃OH-濃NH₄OH(6:1:0.1), Rf 0.68
9。

【００４０】IR(KBr)cm^-1 1730, 1630, 1525, 1410,
1380, 1270, 1165, 1045, 950,895, 755, 700。

【００４１】¹H NMR(300MHz, CDCl₃)δ 7.36, 4.85, 4.72(-CH₂-C₆H₅), 4.75(1H,H-13),4.87(1
H,H-1″), 4.41(1H,H-1′), 4.10(1H,H-3),3.81(1H,H-1
1), 3.49(1H,H-5), 3.30(3H,3″-OCH₃),3.03(1H, H-
4″), 2.34 [6H, 3′-N(CH₃)₂], 2.31(1H,H-8),1.52(1
H,H-7a), 1.26(1H, H-7b), 1.31(3H, 10-CH₃),0.96(3H,
8-CH₃)。

【００４２】実施例８９−デオキソ−９ａ−Ｎ−［Ｎ′−（１−ナフチル）−
カルバモイル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ実施例１に記載した方法と同様にして、９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７．２７
ｇ；０．０１モル）と１−ナフチルイソシアネート
（１．７ｇ；０．０１モル）とトルエン（４０ml）とか
ら、２０℃の温度で１時間反応混合物を攪拌することに
より、樹脂質残渣（９．０ｇ）を単離し、これから溶剤
系CHCl₃-CH₃OH-濃NH₄OH(６：１：０．１）を用いてシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフィーにより次の物理化
学的定数を有する９−デオキソ−９ａ−Ｎ−［Ｎ′−
（１−ナフチル）−カルバモイル］−９ａ−アザ−９ａ
−ホモエリスロマイシンＡ（７．８ｇ；８６．６％）を
得た： m.p. 134〜137℃ TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂(100:100:20), Rf 0.335。

【００４３】CHCl₃-CH₃OH-濃NH₄OH(6:1:0.1), Rf 0.65
8。

【００４４】IR(CHCl₃)cm^-1 1740, 1635, 1530, 1500,
1455, 1380, 1340, 1265, 1160,1050, 1010, 960, 89
0, 795, 775, 735; 700。

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Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）（式中ＲはＣ_1-3アルキル、アリール又はアラルキル基
であり、ＸはＯ又はＳを表わす）の９−デオキソ−９ａ
−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−
（Ｎ′−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカ
ルバモイル）誘導体及びこれと無機酸又は有機酸との製
薬上許容し得る付加塩。
【請求項２】ＲはＣ_1-3アルキル基を表わしＸはＯを
表わす請求項１記載のエリスロマイシン物質。
【請求項３】Ｃ_1-3アルキル基はイソプロピル基を表
わす請求項２記載のエリスロマイシン物質。
【請求項４】Ｒはアリール基を表わし、ＸはＯを表わ
す請求項１記載のエリスロマイシン物質。
【請求項５】アリール基はフェニル基を表わす請求項
４記載のエリスロマイシン物質。
【請求項６】アリール基は１−ナフチル基を表わす請
求項４記載のエリスロマイシン物質。
【請求項７】アリール基は１個又は２個の異原子を有
する非置換又は置換５員又は６員環を表わし、ＸはＯを
表わす請求項４記載のエリスロマイシン物質。
【請求項８】複素アリール基は４−メチル−５−オキ
サゾリル基を表わす請求項７記載のエリスロマイシン物
質。
【請求項９】複素アリール基はフリル基を表わす請求
項７記載のエリスロマイシン物質。
【請求項１０】複素アリール基は４−ピリジル基を表
わす請求項７記載のエリスロマイシン物質。
【請求項１１】Ｒはアラルキル基を表わし、ＸはＯを
表わす請求項１記載のエリスロマイシン物質。
【請求項１２】Ｒはベンジル基を表わす請求項１１記
載のエリスロマイシン物質。
【請求項１３】Ｒはアラルキル基を表わし、ＸはＳを
表わす請求項１記載のエリスロマイシン物質。
【請求項１４】Ｒはベンジル基を表わす請求項１３記
載のエリスロマイシン物質。
【請求項１５】９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホ
モエリスロマイシンＡを次式（II）Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ（II）（式中Ｒ及びＸは以下の意義を有する）のイソシアネー
ト又はイソチオシアネートと、トルエン、キシレン又は
或る別の非プロトン溶剤中で２０〜１１０℃の温度で反
応させ、前記式（II）の化合物（但しＲはフェニル基、
１−ナフチル基又は１個又は２個の異原子を有する非置
換又は置換芳香族５員及び６員環を表わし、ＸはＯ又は
Ｓである）は上昇した温度で対応の酸アシドをカーチウ
ス転位することによりその場で調製されるものであるこ
とを特徴とする次式（Ｉ）（式中ＲはＣ_1-3アルキル、アリール又はアラルキル基
であり、ＸはＯ又はＳを表わす）の９−デオキソ−９ａ
−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−
（Ｎ′−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカ
ルバモイル）誘導体の製造方法。
【請求項１６】製薬上許容し得る担体と請求項１記載
のエリスロマイシン物質の抗菌有効量とを含有してなる
製薬組成物。