CZ288554B6 - 9a-N-(N´-karbamoyl) a 9a-N-(N´-thiokarbamoyl) derivátů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití - Google Patents
9a-N-(N´-karbamoyl) a 9a-N-(N´-thiokarbamoyl) derivátů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288554B6 CZ288554B6 CZ19943082A CZ308294A CZ288554B6 CZ 288554 B6 CZ288554 B6 CZ 288554B6 CZ 19943082 A CZ19943082 A CZ 19943082A CZ 308294 A CZ308294 A CZ 308294A CZ 288554 B6 CZ288554 B6 CZ 288554B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbamoyl
- deoxo
- compound according
- aza
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
eÜen se t²k 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) deriv t 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, co jsou nov semisyntetick makrolidov antibiotika azalidov °ady, je maj obecn² vzorec I, kde R znamen C.sub.1.n.-C.sub.3.n.alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu a X znamen atom kysl ku nebo s ry, a jejich farmaceuticky p°ijateln²ch adi n ch sol s anorganick²mi nebo organick²mi kyselinami, zp sob jejich p° pravy, farmaceutick²ch prost°edk tyto deriv ty obsahuj c ch pro l en bakteri ln ch onemocn n .\
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) derivátů 9-deoxo-9aaza-9a-homoerythromycinu A, nových semisyntetických makrolidových antibiotik azalidové řady majících antibakteriální účinky, přičemž mají obecný vzorec I,
X-C-NH-R
kde R znamená Ct-C3alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu a X znamená kyslík nebo síru, dále se týká jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, dále způsobu jejich přípravy, způsobu přípravy farmaceutických prostředků i použití získaných farmaceutických prostředků pro léčení bakteriálních infekcí.
Dosavadní stav techniky
Erythromycin A je makrolidové antibiotikum, jehož struktura je charakterizována čtmáctičlenným makrolaktonovým kruhem majícím karbonylovou skupinu v poloze C-9. McGuire jej nalezl v roce 1952 (Antibiot. Chemother., 1952:281) a po 40 let byl považován za spolehlivé a účinné antimikrobiální činidlo při léčení onemocnění, způsobených Gram-pozitivními a někteiými Gram-negativními mikroorganismy. Nicméně v kyselém prostředí se snadno konvertuje na androerythromycin A, inaktivní C-6/C-12 metabolit spiroketální struktury (Kurath P. a kol., Experientia 1971; 27:362). Je velmi dobře známo, že spirocyklizace aglykonového kruhu erythromycinu A je úspěšně inhibována chemickou transformací C-9 ketonů nebo hydroxyskupin v C-6 a/nebo C-12 poloze. Oximací C-9 ketonů (Djokic a kol., Tetrahedron Lett., 1967; 1945) a následnou modifikací se získaný 9(E)-oxim převede na 9-|O-(2-methoxyethoxy)methyloxim|erythromycin A.
(RIKSITROMYCIN) (Ambrieres, G. S., FR 2 473 525/1981) nebo 9(S)-eritrhomycylamin (Egan R. S. a kol., J. Org. Chem., 1974; 39:2492) nebo jejich více komplexní oxazinové deriváty, 9
-1 CZ 288554 B6 deoxo-1 l-deoxy-9,1 l-{imino|2-(2-methoxyethoxyethyethyliden|oxy}-9(S)-erythromycin A (DIRITROMYCIN) (Lugar P. a kol., J. Crist. Mol. Struct., 1979; 9:329), nové semisyntetické makrolidy byly syntetizovány, přičemž mezi jejich základní vlastnosti, kromě větší stability v kyselém prostředí, jsou lepší farmakokinetické vlastnosti a dlouhý poločas vzhledem k výchozímu antibiotiku eiythromycinu A. Třetím způsobem používaným pro modifikování C-9 ketonů je Beckmannův přesmyk 9(E)-oximu a redukce získaného iminoetheru (Kobrehel G. a kol., U. S. Pat. 4 328 334, 5/1982) na ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (9-deoxo9a-aza-9a-homoerythromycin A) za rozšíření čtmáctičlenného ketolaktonového kruhu na patnáctičlenný azalaktonový kruh. Reduktivní N-methylací 9a-aminoskupiny podle Edchweilerova-Clarkova způsobu (Kobrehel G. a kol., BE Pat. 892 357 7/1982) nebo předběžným chráněním aminoskupiny konverzí na korespondující N-oxidy a pak alkylací a redukcí se syntetizuje (Bright G. M., U. S. Pat. 4 474 768, 10/1984) N-methyl-ll-aza-10deoxo-10-dihydroerythromycin A (9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A, AZITROMYCIN), prototyp azalidových antibiotik, jež, kromě širokého antimikrobiálního spektra zahrnuje Gram-negativní bakterie a intracelulámí mikroorganismy, přičemž je charakteristický specifický mechanismus transportu vůči místu aplikace, dále dlouhý biologický poločas a krátká doba terapie. V EP A 0 316 128 (Bright G. M.) jsou objeveny nové 9a-allylové a 9a-propargylové deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A vU.S. Pat. 4 492 688, 1/1985 (Bright G. M.) je popsána syntéza a antibakteriální účinnost korespondujících cyklických etherů. V Chorvatské patentové přihlášce 381-03/93-05/041 (559-93-1) je dále popsána syntéza a spektrum účinnosti nových sloučenin 9-deoxo-9a-aza-l l-deoxy-9a-homoerythromycinu A 9a, 11-cyklických karbamátů ajejich O-methyl derivátů.
Podle znalosti a vědomostí v dané oblasti techniky dosud nebyly objeveny 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, způsob jejich přípravy i preparační způsoby a použití odpovídajících farmaceutických přípravků.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno a je předmětem tohoto vynálezu, že 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'thiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, nová semisyntetická makrolidová antibiotika azalidové řady a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami mohou být připraveny reagováním 9-deoxo-9aaza-9a-homoerythromycinu A s izokyanáty nebo izothiokyanáty a popřípadě reakcí získané 9aN-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Bylo zjištěno, že nové 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9aaza-9a-homoeiythromycinuA obecného vzorce I
-2CZ 288554 B6
X=C-NH-R
kde R znamená C]_3alkylovou skupinu, mono- nebo bicyklickou arylovou skupinu mající až 10 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu, kde aryl je mono- nebo bicyklická aromatická skupina mající až 10 atomů uhlíku a alkyl je alkyl mající 1 až 3 atomy uhlíku, nebo heterocyklickou skupinu mající 5 až 6 atomů v kruhu a mající 1 nebo 2 heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo oba atomy, popřípadě substituovanou Cm alkylovou skupinu,
X znamená atom kyslíku nebo síry, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, mohou být připraveny reagováním 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A s izokyanáty nebo izothiokyanáty obecného vzorce II,
R-N=C=X (II), kde R a X mají výše uvedený význam, v toluenu, xylenu nebo některých jiných aprotických rozpouštědlech, při teplotě 20 až 110 °C, přičemž v izokyanátech obecného vzorce II znamená R znamená fenylovou skupinu, 1-nafty lovou skupinu nebo případně substituovanou heterocyklickou skupinu mající 5 až 6 atomů v kruhu mající jeden až dva heteroatomy a jsou připraveny in šitu pomocí Curtiusova přesmyku korespondujícího azidu kyseliny při zvýšené teplotě.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli, jež také jsou předmětem tohoto vynálezu, se získávají reagováním 9a-N'-(N'-karbamoyl) a 9a-N'-(N'-thiokarbamoyl derivátů 9-erythromycinu A s alespoň ekvimolámím množstvím korespondující anorganické nebo organické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina methafosforečná, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová, kyselina benzoová, kyselina benzensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina laurylsulfonová, kyselina stearová,m kyselina palmitová, kyselina jablečná, kyselina ethyljablečná, kyselina laktobionová, kyselina šťavelová, kyselina salicylová, a podobné kyseliny, v rozpouštědle, jež je inertní vůči dané reakci. Přídavné soli se izolují odpařováním rozpouštědla, nebo, alternativně, filtrací po spontánním srážení nebo srážením tím, že se přidá nepolární korozpouštědlo.
-3CZ 288554 B6
9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami mají antibakteriální účinky in vitro. Minimální inhibiční koncentrace (MIC, mcg/ml) se určují zřeďovací metodou na mikrodestičkách podle doporučení Národního úřadu pro klinické laboratorní standardy (NCCLS, M7-A2). Z Tabulky 1 je evidentní, že standardní řetězce a klinické testované izoláty jsou náchylné k tomu, aby byly citlivé na nově utvořené sloučeniny. Lze je tedy použít k dezinfikování místností, chirurgických nástrojů a lidí a jako terapeutická činidla při léčení infekčních onemocnění u živočichů, zejména pak u savců a u lidí, a to u onemocnění, způsobených širokým spektrem Grampozitivních bakterií, mykoplasmat a obecně patogenními mikroorganismy, jež jsou citlivé na sloučeniny obecného vzorce I. Za tímto účelem mohou být výše uvedené sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli podávány orálně v běžných dávkách od 0,2 mg/kg hmotnosti těla denně do 250 mg/kg hmotnosti těla/den, nejvýhodněji pak od 5 do 50 mg/kg hmotnosti těla/den, nebo parenterálně ve formě podkožních a nitrosvalových injekcí.
Tabulka 1
Antibakteriální in vitro účinky nových 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) derivátů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A v porovnání s výchozím aminem
Testovaný organismus | MIC (mcg/ml) | |||||
9a-NH* | 1 | 4 | 5 | 6 | 7** | |
Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 | 3,12 | 6,25 | 25,0 | 3,12 | 6,25 | 6,25 |
Staphylococcus aureus ATCC 6538P | 3,12 | 1,56 | 12,5 | 6,25 | 3,12 | 3,12 |
Micrococcus flavus ATCC 10240 | 1,56 | 3,12 | 12,5 | 6.25 | 3,12 | 1,56 |
Streptococcus faecalis ATCC 8043 | 3,12 | 3,12 | 6,25 | 3,12 | 3,12 | 1,56 |
Bacillus subtilis NCTC 8236 | 12,5 | 1,56 | 25,0 | 6,25 | 3,12 | 1,56 |
B. pumilus NCTC 8241 | 12,5 | 6,25 | 12,5 | 6,25 | 3,12 | 1,56 |
B. cererus ATCC 11778 | 3,12 | 6,25 | 12,5 | 12,5 | 6,25 | 6,25 |
Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 | 25,0 | 25,0 | 50,0 | 50,0 | 50,0 | 50,0 |
Escherichia coli ATCC 10536 | 3,12 | 12,5 | 12,5 | 12,5 | 25,0 | 12,5 |
Salmonella Panama 6117 | 3,12 | 6,25 | 25,0 | 25,0 | >100,0 | >100,0 |
BHS-A Streptococcus pyogenes J—21 | 3,12 | 12,5 | 3,12 | |||
BHS-B Streptococcus Agalactiae J—22 | 1,56 | 12,5 | 1,56 |
* 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A ** čísla označující nově syntetizované sloučeniny z odpovídajících Příkladů
Způsob přípravy 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) derivátů 9-deoxo-9a-aza9a-homoerythromycinu A podle tohoto vynálezu je ilustrován následujícími Příklady, jež však nijak neomezují obsah ani rozsah tohoto vynálezu.
-4CZ 288554 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
9-deoxo-9a-N-(N'-izopropyl-karbamoyl)-9a-aza-9a-homoeiythromycin A
Směs 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (7,27 g; 0,01 mol), izopropylizokyanát (0,94 g; 0,011 mol) a toluenu (40 ml se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 30 °C. Reakční směs se pak odpaří při sníženém tlaku (40 °C) do sucha, čímž se získá surový 9-deoxo-9a-N(N'-izopropyI-karbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A (7,0 g; 86,2 %), teplota tání 128 až 136 °C. Po rekrystalizaci získaného produktu ze směsi methanolu s vodou se získá chromatograficky homogenní substance mající následující fyzikálně chemické hodnoty:
teplota tání: 135 až 144 °C
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2 (100:100:20), Rf 0,351.
IR (KBr) cm'1 1730,1625, 1515, 1455, 1380, 1270, 1165, 1050, 950.
’H NMR (300 MHz, CDClj) δ 5,00 (1H, H-13), 4,85 (1H, H-l), 4,47 (1H, H-l'), 4,02 (1H, H-3), 3,91 (1H, -CH(CHj)2), 3,50 (1H, H-5), 3,43 (1H, H-9a), 3,28 (3H, 3-OCHj), 2,49 (1H, H-9b), 2,32 [6H, 3'-N(CH3)2, 2,31(1H, H-8), 1,62 (1H, H-7a), 1,29 (3H, 10-CHj), 1,14 [6H,CH(CHj)2], 1,13 (1H, H-7b), 1,04 (3H, 8-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDClj) δ 175,5 (C-l), 158,2 (9a-NCONH), 103,8 (C-l'), 96,0 (C-l), 87,9 (C-5), 78,8 (C-3), 48,8 (3-OCH3), 45,5 (C-2), 42,2 [-CH(CHj)2], 39,9 [3'-N(CHj)2], 27,4 (C-8), 22,9 [-CH(CHj)2, 20,5 (8-CHj), 12,2 (10-CHj).
Příklad 2
9-deoxo-9a-N-{N'-|(4-methyl-5-oxazol)-karbamoyl|}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Směs 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (4,8 g; 0,0065 mol, azidu kyseliny 4-methyl5-oxazol-karboxylové (1,0 g; 0,0066 mol) a bezvodého toluenu (30 ml) se zahřívá po dobu 15 minut na teplotu varu a pak se destilací za sníženého tlaku (40 °C) odpaří do sucha. Získaný zbytek se suspenzuje v acetonu (20 ml), míchá za teploty místnosti a pak se získané krystaly filtrují za získání 9-deoxo-9a-N-{N'-|(4-methyl-5-oxazol}-karbamoyl|}-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (5,4 g; 93,3 %), teplota tání 174 až 177 °C. Rekrystalizaci z horkého acetonu se získá produkt chromatograficky homogenní mající následující fyzikálně chemické konstanty:
Teplota tání: 181 až 183 °C
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2 (100:100:20), Rf 0,149.
CHClj-CHj-OH-konc. NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,491.
IR (KBr) cm-1 1730,1680,1655,1490,1460,1380,1170,1050,755, 660.
'H NMR (300 MHz, Py d5, 50 °C) δ 9,02 (9a-N-CONH). 7,95 (-CH=N), 5,71 (1H, H-13),
5,15 (1H, H-l), 4,94 (1H, H-l'), 4,77 (1H, H-3), 4,07
-5CZ 288554 B6 (IH, H-5), 3,96 (IH, H-9a), 3,44 (3H, 3-OCH3), 2,50 (IH, H-9b), 2,32 [6H, 3'-N(CH3)2], 2,34 (IH, H-8), 2,35 (IH, H-7a), 1,68 (3H, 10-CH3), 1,97 (IH, H-7b), 1,09 (3H, 8-CH3).
I3C NMR (75 MHz, Py d5, 50 °C) δ 177,2 (C-l), 157,2 (9a-NCONH), 104,2 (C-Γ), 96,9 (C-l), 86,6 C-5), 80,5 (C-3), 50,1 (3-OCH3), 46,5 (C2), 42,2 (C-4), 41,0 [3'-N(CH3)2], 29,1 (C-8), 21,2 (8CH3), 14,1 (10-CH3), 149,9, 142,2 (128,2 a 12,2 (4methyl-5-oxazol).
Příklad 3
9-deoxo-9a-N-|N'-(2-furyl)-karbamoyl|-9a-aza-honioerythromycin A
Analogicky jako při způsobu podle Příkladu 2 získá z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeiythromycinu A (2,18 g; 0,003 mol), azidu kyseliny 2-furankarboxylové (0,5 g; 0,0036 mol) a toluenu (15 ml) pryskyřičný zbytek (2,1 g), z něhož se získá chromatograficky na silikagelové koloně za použití rozpouštědlového systému CHC13-CH3OH (7:3) 9-deoxo-9a-N-|N'-(2-furyl)karbamoyl|-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,7 g; 77,0%) mající následující fyzikálně chemické konstanty:
Teplota tání: 155 až 159 °C
TLC, EtAc-ín-CeHej-NHEtz (100:100:20), Rf 0,262.
CHCl3-CH3OH-konc. NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,574.
IR(CHC13) cm’1 | 1730, 1655, 1520, 1460, 1380, 1270, 1165, 1050, 1000, 955, 900, 830, 730. |
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ | 8,51 (9a-N-CONH). 7,24 (-O-CH=) 6,34 (-O-CH=CH-), 6,00 (-CH=C-NH), 5,04 (IH, H-13), 4,77 (IH, H-l), 4,47 (IH, H-l'), 4,01 (IH, H-3), 3,42 (IH, H-5), 3,47 (IH, H-9a), 3,35 (3H, 3-OCH3), 3,25 (IH, H-9b), 2,50 [6H, 3'N(CH3)2], 2,07 (IH, H-8), 1,45 (IH, H-7a), 1,20 (IH, H-7b), 1,15 (3H, 10-CH3), 0,90 (3H, 8-CH3). |
13C NMR (75 MHz, DMSO) δ | 175,5 (C-l), 155,4 (9a-NCONH), 101,9 (C-l'), 95,3 (C-l), 84,4 (C-5), 78,6 (C-3), 48,8 (3-OCH3), 44,6 (C-2), 40,0 (C-4), 40,1 [3'-N(CH3)2], 27,7 (C-8), 19,7 (8-CH3), 13,2 (10-CH3), 147,7, 136,5, 118,9, 98,0 (5-furanoyl). |
Příklad 4
9-deoxo-9a-N-|N'-(4-pyridyl)-karbamoyl|-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Analogicky jako při způsobu podle Příkladu 2 se získá z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinuA (2,18 g; 0,003 mol), azidu kyseliny izonikotinové (0,53 g; 0,0036 mol) a toluenu (15 ml) pryskyřičný zbytek (2,26 g), z něhož se rekrystalizací ze směsi methanolu a vody získá 9-deoxo-9a-N-|N'-(4-pyridyl)-karbamoyl|-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,9 g; 74,8 %) mající následující fyzikálně chemické konstanty:
-6CZ 288554 B6
Teplota tání: 149 až 153 °C
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2 (100:100:20), Rf 0,089.
CHCl3-CH3OH-konc. NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,441.
IR (CHClj) cm“’ 1730, 1650, 1590, 1460, 1380, 1330, 1280, 1165, 1050, 1000, 955, 900, 830,
730. Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ | 8,66 (9a-N-CONH), 8,25 7,35 (4-pyridyl), 5,16 (1H, H-13), 4,89 (1H, H-l), 4,52 (1H, H-l'), 4,15 (1H, H-3), 3,53 (1H, H-5), 3,51 (1H, H-9a), 3,33 (3H, 3-OCH3), 3,28 (1H, H9b), 2,34 [6H, 3'-N(CH3)2], 2,28 (1H, H-8), 1,62 (1H, H-7a), 1,23 (1H, H-7b), 1,36 (3H, 10-CH3), 1,04 (3H, 8-CH3). |
13C NMR (75 MHz, DMSO) δ | 176,1 (C-l), 155,5 (9a-NCONH), 102,2 (C-l'), 95,5 (C-l), 84,3 (C-5), 78,7 (C-3), 48,9 (3-OCH3), 44,8 (C-2), 40,2 (C-4), 40,4 [3'-N(CH3)2], 27,8 (C-8), 20,2 (8-CH3), 14,4 (10-CH3), 149,8,148,0, 113,9 (4-pyridyl). |
Příklad 5
9-deoxo-9a-N-(N'-fenyl-karbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Analogicky jako při způsobu podle Příkladu 2 se získá z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (2,0 g; 0,0027 mol), azidu kyseliny benzoové (0,5 g, 0,0034 mol) a toluenu (15 ml) pryskyřičný zbytek (2,43 g), z něhož se chromatografícky na silikagelové koloně za použití rozpouštědlového systému CH2C12-CH3OH (85:15) 9-deoxo-9a-N-(N'-fenyl-karbamoyl)-9aaza-9a-homoerythromycin A (1,4 g; 61,4 %) mající následující fyzikálně chemické konstanty:
Teplota tání: 126 až 130 °C
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2 (100:100:20), Rf 0,345.
CHCl3-CH3OH-konc. NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,637.
IR (KBr) cm’1 | 1730, 1645, 1600, 1539, 1510, 1455, 1380, 1315, 1240, 1165, 1045, 950, 895, 755, 690. |
’H NMR (300 MHz, DMSO) δ | 8,11 (9a-N-CONH), 7,30, 7,35 (fenyl), 5,05 (1H, H-13), 4,79 (1H, H-l), 4,46 (1H, H-l'), 4,04 (1H, H-3), 3,46 (1H, H-5), 3,28 (1H, H-9a), 3,23 (3H, 3-OCH3), 3,16 (1H, H9b), 2,34 [6H, 3'-N(CH3)2], 2,16 (1H, H-8), 1,58 (1H, H-7a), 1,15 (1H, H-7b), 1,25 (3H, 10-CH3), 0,90 (3H, 8-CH3). |
13CNMR(75 MHz, DMSO) δ | 175,6 (C-l), 156,1 (9a-NCONH), 102,0 (C-l'), 95,4 (C-l), 84,4 (C-5), 78,5 (C-3), 48,9 (3-OCH3), 44,6 (C-2), 39,4 (C-4), 40,1 [3'-N(CH3)2], 27,3 (C-8), 20,0 (8-CH3), 14,0 (10-CH3), 140,6, 127,9 a 114,4 (fenyl). |
Příklad 6
9-deoxo-9a-N-(N'-benzyI-karbamoyl)-9a-aza-homoeiythromycin A
CZ 288554 B6 |
Analogicky jako při způsobu podle Příkladu 1 se získá z 9-deoxo-9a-aza-9ahomoerythromycinu A (7,27 g; 0,01 mol), benzylizokyanátu (1,33 g; 0,01 mol) a toluenu (15 ml) pryskyřičný zbytek (8,4 g), z něhož se chromatografícky na silikagelové koloně za použití rozpouštědlového systému CHCI3-CH3OH (7:3) 9-deoxo-9a-N-(N'-benzyl-karbamoyl)-9aaza-9a-homoerythromycin A (6,5 g, 75,6 %) mající následující fyzikálně chemické konstanty:
Teplota tání: 142 až 144 °C
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2 (100:100:20), Rf 0,355.
CHCb-CHjOH-konc. NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,621.
IR(KBr)cm~' | 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045, 950, 895, 755, 700. |
'H-NMR (300 MHz, CDClj) δ | 7,30 5,00, 4,40 (-CH2-C6H5), 5,04 (1H, H-13), 4,83 (1H, H1), 4,48 (1H, H-l'), 4,00 (1H, H-3), 3,52 (1H, H-5), 3,48 (1H, H-9a), 3,28 (3H, 3-OCH3), 2,51 (1H, H-9b), 2,56 [6H, 3'-N(CH3)2], 2,34 (1H, H-8), 1,66 (1H, H-7a), 1,10 (1H, H7b), 0,99 (3H, IO-CH3), 1,36 (3H, 8-CH3). |
13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ | 175,7 (C-l), 159,3 (9a-NCONH), 103,8 (C-l'), 96,5 (C-l), 88,8 (C-5), 78,8 (C-3), 48,9 (3-OCH3), 45,9 (C-2), 40,4 (C-^), 40,2 [3'-N(CH3)2], 27,3 (C-8), 20,5 (8-CH3), 12,3 (IO-CH3), 139,1, 128,3, 127,2 a, 126,8,45,9 (-CH2-C6H5). |
Příklad Ί
9-deoxo-9a-N-(N'-benzyl-thiokarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Analogicky jako při způsobu podle Příkladu 1 se ze směsi 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeiythromycinu A (7,27 g; 0,01 mol), benzylizothiokyanátu (1,50 g, 0,01 mol) a toluenu (30 ml) jež se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 30 °C, izoluje pryskyřičný zbytek (8,6 g), z něhož se chromatografícky na silikagelové koloně za použití rozpouštědlového systému CHCI3-CH3OH (7:3) získá 9-deoxo-9a-N-(N'-benzyl-thiokarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A (7,2 g; 82,1 %) mající následující fyzikálně chemické vlastnosti:
Teplota tání: 119 až 122 °C
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2 (100:100:20), Rf 0,370.
CHClj-CHjOH-konc. NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,689.
IR (KBr) cm'1 | 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045, 950, 895, 755, 700. |
’H NMR (300 MHz, CDC13) δ | 7,36, 4,85, 4,72 (-CH2-C6H5), 4,75 (1H, H-13), 4,87 (1H, H1), 4,41 (1H, H-l'), 4,10 (1H, H-3), 3,81 (1H, H-ll), 3,49 (1H, H-5), 3,30 (3H, 3-OCH3), 3,03 (1H, H-4), 2,34 [6H, 3'-N(CH3)2], 2,31 (1H, H-8), 1,52 (1H, H-7a), 1,26 (1H, H7b), 1,31 (3H, IO-CH3), 0,96 (3H, 8-CH3). |
Příklad 8
9-deoxo-9a-N-|N'-(l-naffyl)-karbamoyl|-9a-aza-9a-homoeiythromycin A
Analogicky jako při způsobu podle Příkladu 1 se ze směsi 9-deoxo-9a-aza-9ahomoerythromycinu A (7,27 g; 0,01 mol), 1-naftylizokyanátu (1,7 g; 0,01 mol) a toluenu (40 ml) jež se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C izoluje pryskyřičný zbytek (9,0 g), z něhož se chromatograficky na silikagelové koloně za použití rozpouštědlového systému CHC13CH3OH-konc. NH4OH (6:1:0,1) získá 9-deoxo-9a-N-|N'-(l-naftyl)-karbamoyl|-9a-aza-9ahomoerythromycin A (7,8 g; 86,6 %) mající následující fyzikálně chemické vlastnosti:
Teplota tání: 134 až 137 °C
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2 (100:100:20), Rf 0,335.
CHCl3-CH3OH-konc. NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,658.
IR (CHC13) cm-1 1740, 1635, 1530, 1500, 1455, 1380, 1340, 1265, 1160, 1050,
1010, 960, 890, 795, 775, 735; 700.
Průmyslová využitelnost
9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, jež jsou předmětem tohoto vynálezu, jsou významné pro farmaceutický průmysl, neboť tvoří účinnou složku ve farmaceutických prostředcích pro léčení bakteriálních infekcí.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A obecného vzorce I,X=C-NH-R-9CZ 288554 B6 kde R znamená Ci_3alkylovou skupinu, mono- nebo bicyklickou arylovou skupinu mající až 10 atomů uhlíku, arylkylovou skupinu, kde aryl je mono- nebo bicyklická aromatická skupina mající až 10 atomů uhlíku a alkyl je alkyl mající 1 až 3 atomy uhlíku, nebo heterocyklickou skupinu mající 5 až 6 atomů v kruhu a mající 1 nebo 2 heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo oba atomy, případně substituovanou C 1^4alkylovou skupinou,X znamená atom kyslíku nebo síry, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
- 2. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená Ci_3alkylovou skupinu a X znamená atom kyslíku.
- 3. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde Cj_3alkylová skupina je izopropylová skupina.
- 4. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená mononebo bicyklickou arylovou skupinu mající až 10 atomů uhlíku a X znamená atom kyslíku.
- 5. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 4, obecného vzorce I, kde mono- nebo bicyklická arylová skupina mající až 10 atomů uhlíku je fenylová skupina.
- 6. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 4, obecného vzorce I, kde mono- nebo bicyklická arylová skupina mající až 10 atomů uhlíku je 1-naftylová skupina.
- 7. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená heterocyklickou skupinu mající 5 až 6 atomů v kruhu a mající 1 nebo 2 heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo oba atomy, která je případně substituovaná Ci_3alkylem a X znamená atom kyslíku.
- 8. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 7, obecného vzorce I, kde R znamená 4methyl-5-oxazolovou skupinu.
- 9. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 7, obecného vzorce I, kde R znamená furylovou skupinu.
- 10. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 7, obecného vzorce I, kde R znamená 4pyridylovou skupinu.
- 11. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená arylkylovou skupinu jak uvedeno v nároku 1 a X znamená atom kyslíku.
- 12. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 11, obecného vzorce I, kde arylkylová skupina je benzylová skupina.
- 13. 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená arylkylovou skupinu jak uvedeno v nároku 1 a X znamená atom síry.
- 14. 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) deriváty podle nároku 13, obecného vzorce I, kde arylkylová skupina je benzylová skupina.
- 15. Způsob přípravy 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) derivátů 9-deoxo-9aaza-9a-homoerythromycinu A obecného vzorce I, kde význam substituentů je uveden-10CZ 288554 B6 v nároku 1, vyznačující se tím, že 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeiythromycin A se podrobí reakci s izokyanáty nebo izothiokyanáty obecného vzorce Π,R-N=C=X (II), kde R a X mají význam uvedený v nároku 1, v toluenu, xylenu nebo jiném aprotickém rozpouštědle, při teplotě 20 až 110 °C, přičemž se použijí sloučeniny obecného vzorce II, kde R znamená fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu nebo případně substituovanou heterocyklickou skupinu definovanou v nároku 1 a X znamená atom kyslíku nebo síry, připravené in šitu pomocí Curtiusova přesmyku korespondujícího azidu kyseliny při teplotě 60 až 110°C.
- 16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a antibakteriálně účinné množství 9a-N-(N'-karbamoyl) nebo 9a-N-(N'thiokarbamoyl) derivátu obecného vzorce I podle nároku 1.
- 17. Použití 9a-N-(N'-karbamoyl) nebo 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) derivátu podle nároku 1, obecného vzorce I, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení bakteriálních infekcí.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HR931480A HRP931480B1 (en) | 1993-12-08 | 1993-12-08 | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ308294A3 CZ308294A3 (en) | 1995-07-12 |
CZ288554B6 true CZ288554B6 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=10946045
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19943082A CZ288554B6 (cs) | 1993-12-08 | 1994-12-07 | 9a-N-(N´-karbamoyl) a 9a-N-(N´-thiokarbamoyl) derivátů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5629296A (cs) |
EP (1) | EP0657464B1 (cs) |
JP (1) | JP3131546B2 (cs) |
CN (1) | CN1039417C (cs) |
AT (1) | ATE144778T1 (cs) |
BG (1) | BG61571B1 (cs) |
CA (1) | CA2137395C (cs) |
CZ (1) | CZ288554B6 (cs) |
DE (1) | DE69400817T2 (cs) |
ES (1) | ES2096401T3 (cs) |
HR (1) | HRP931480B1 (cs) |
HU (1) | HU213611B (cs) |
PL (1) | PL176696B1 (cs) |
RO (1) | RO113854B1 (cs) |
RU (1) | RU2131878C1 (cs) |
SI (1) | SI9400434A (cs) |
SK (1) | SK281200B6 (cs) |
UA (1) | UA39870C2 (cs) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HRP970714B1 (en) * | 1997-12-31 | 2003-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | Beta,beta-disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-n-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a |
JP4043191B2 (ja) * | 1998-11-03 | 2008-02-06 | ファイザー・プロダクツ・インク | 新規なマクロライド抗生物質 |
UA70972C2 (uk) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
HRP990130B1 (en) * | 1999-05-03 | 2004-06-30 | Pliva D D | HALOGEN DERIVATIVES 9a-N-(N'-ARYLCARBAMOYL)- AND 9a-N-(N'-ARYLTHIOCARBAMOYL)-9-DEOXO-9a-AZA-9a OF HOMOERYTHROMYCIN A |
CN1351608A (zh) * | 1999-05-24 | 2002-05-29 | 辉瑞产品公司 | 13-甲基红霉素衍生物 |
KR100428703B1 (ko) * | 2000-02-02 | 2004-04-30 | 한국과학기술연구원 | 헬리코박터 파이로리의 성장 억제 효과를 지닌 신규 마크로라이드 화합물 |
US6787342B2 (en) | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
HRP20010146B1 (en) * | 2001-02-28 | 2005-10-31 | Pliva D.D. | 9a-N-(N'-(PHENYLSULFONYL)CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMYCIN A AND OF 5-O-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHRONOLIDE A |
HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
HRP20020991A2 (en) * | 2002-12-12 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de |
HRP20030381B1 (en) * | 2003-05-14 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 3-DECLADINOZYL 9a-N-CARBAMOYL AND 9a-N-THIOCARBAMOYL DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICYNE A |
JP2008526948A (ja) * | 2005-01-14 | 2008-07-24 | グラクソスミスクライン・イストラジヴァッキ・センタル・ザグレブ・ドルズバ・ゼー・オメイェノ・オドゴヴォルノスティオ | 抗マラリア活性を有する9a−カルバモイルおよびチオカルバモイルアザライド |
US20080200403A1 (en) * | 2005-01-14 | 2008-08-21 | Glaxosmithkline | 9A-Carbamoyl and Thiocarbamoyl Azalides with Anti-Inflammatory Activity |
US8362086B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-01-29 | Merial Limited | Long acting injectable formulations |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4464527A (en) * | 1983-06-30 | 1984-08-07 | Pfizer Inc. | Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore |
GB8521402D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
SI9011409A (en) * | 1990-07-18 | 1995-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them |
EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
-
1993
- 1993-12-08 HR HR931480A patent/HRP931480B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-29 US US08/350,990 patent/US5629296A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-30 SK SK1469-94A patent/SK281200B6/sk unknown
- 1994-12-01 ES ES94118984T patent/ES2096401T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 EP EP94118984A patent/EP0657464B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 AT AT94118984T patent/ATE144778T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-01 DE DE69400817T patent/DE69400817T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 CA CA002137395A patent/CA2137395C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 RU RU94042916A patent/RU2131878C1/ru active
- 1994-12-07 JP JP06303945A patent/JP3131546B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-07 PL PL94306154A patent/PL176696B1/pl unknown
- 1994-12-07 BG BG99242A patent/BG61571B1/bg unknown
- 1994-12-07 CZ CZ19943082A patent/CZ288554B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-07 CN CN94112765A patent/CN1039417C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-07 RO RO94-01958A patent/RO113854B1/ro unknown
- 1994-12-07 HU HU9403502A patent/HU213611B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 UA UA94129154A patent/UA39870C2/uk unknown
- 1994-12-08 SI SI9400434A patent/SI9400434A/sl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1039417C (zh) | 1998-08-05 |
EP0657464A1 (en) | 1995-06-14 |
RU2131878C1 (ru) | 1999-06-20 |
JP3131546B2 (ja) | 2001-02-05 |
PL176696B1 (pl) | 1999-07-30 |
ATE144778T1 (de) | 1996-11-15 |
SK281200B6 (sk) | 2001-01-18 |
CA2137395C (en) | 2000-02-22 |
DE69400817D1 (de) | 1996-12-05 |
BG61571B1 (bg) | 1997-12-30 |
PL306154A1 (en) | 1995-06-12 |
CZ308294A3 (en) | 1995-07-12 |
RU94042916A (ru) | 1996-10-10 |
SK146994A3 (en) | 1995-07-11 |
HRP931480A2 (en) | 1996-08-31 |
ES2096401T3 (es) | 1997-03-01 |
HUT69283A (en) | 1995-09-28 |
HU9403502D0 (en) | 1995-02-28 |
CA2137395A1 (en) | 1995-06-09 |
EP0657464B1 (en) | 1996-10-30 |
BG99242A (en) | 1995-09-29 |
SI9400434A (en) | 1995-06-30 |
US5629296A (en) | 1997-05-13 |
DE69400817T2 (de) | 1997-05-22 |
RO113854B1 (ro) | 1998-11-30 |
JPH07252292A (ja) | 1995-10-03 |
UA39870C2 (uk) | 2001-07-16 |
CN1109890A (zh) | 1995-10-11 |
HRP931480B1 (en) | 1997-08-31 |
HU213611B (en) | 1997-08-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ288554B6 (cs) | 9a-N-(N´-karbamoyl) a 9a-N-(N´-thiokarbamoyl) derivátů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití | |
EP1414835B1 (en) | 9a-n-[n'-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a and of 5-o-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide a | |
EP1175429B1 (en) | Halo derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homerythromycin a | |
ES2266883T3 (es) | Nuevos antibioticos semisinteticos aza-macrolidos. | |
US7365056B2 (en) | Substituted 9a-N-(N′-(sulfonyl)phenylcarbamoyl)derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithomycin A and 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9-a-aza-9a-homoerithronolide A | |
SI9700267A (sl) | 9-N-etenil derivati 9(S)-eritromicilamina | |
US20070270356A1 (en) | Substituted 9A-N-[N'-(Benzenesulfonyl)Carbamoyl-Y-Aminopropyl] and 9A-N-[N'(B-Cyanoethyl)-N'-(Benzenesulfonyl)Carbamoyl-Y-Aminopropyl]Derivatives of 9-Deoxo-9-Dihydro-9A-Aza-9A-Homoerithomycin A | |
CZ294878B6 (cs) | Beta,beta-Disubstituované deriváty 9-deoxo-9a-N-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití | |
CZ72098A3 (cs) | Nové sekomakrolidy ze třídy erythromycinů a způsob jejich přípravy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021207 |