CZ288554B6

CZ288554B6 - 9a-N-(N´-karbamoyl) a 9a-N-(N´-thiokarbamoyl) derivátů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití

Info

Publication number: CZ288554B6
Application number: CZ19943082A
Authority: CZ
Inventors: Nedjeljko Kujundžič; Gabrijela Kobrehel; Željko Kelnerič
Original assignee: Pliva Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmet
Priority date: 1993-12-08
Filing date: 1994-12-07
Publication date: 2001-07-11
Also published as: BG61571B1; SI9400434A; JPH07252292A; DE69400817T2; ES2096401T3; RU2131878C1; HRP931480B1; SK146994A3; HRP931480A2; SK281200B6; US5629296A; CN1039417C; BG99242A; CZ308294A3; UA39870C2; CN1109890A; RU94042916A; DE69400817D1; EP0657464B1; PL176696B1

Abstract

eÜen se t²k 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) deriv t 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, co jsou nov semisyntetick makrolidov antibiotika azalidov °ady, je maj obecn² vzorec I, kde R znamen C.sub.1.n.-C.sub.3.n.alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu a X znamen atom kysl ku nebo s ry, a jejich farmaceuticky p°ijateln²ch adi n ch sol s anorganick²mi nebo organick²mi kyselinami, zp sob jejich p° pravy, farmaceutick²ch prost°edk tyto deriv ty obsahuj c ch pro l en bakteri ln ch onemocn n .\

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) derivátů 9-deoxo-9aaza-9a-homoerythromycinu A, nových semisyntetických makrolidových antibiotik azalidové řady majících antibakteriální účinky, přičemž mají obecný vzorec I,

X-C-NH-R

kde R znamená C_t-C₃alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu a X znamená kyslík nebo síru, dále se týká jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, dále způsobu jejich přípravy, způsobu přípravy farmaceutických prostředků i použití získaných farmaceutických prostředků pro léčení bakteriálních infekcí.

Dosavadní stav techniky

Erythromycin A je makrolidové antibiotikum, jehož struktura je charakterizována čtmáctičlenným makrolaktonovým kruhem majícím karbonylovou skupinu v poloze C-9. McGuire jej nalezl v roce 1952 (Antibiot. Chemother., 1952:281) a po 40 let byl považován za spolehlivé a účinné antimikrobiální činidlo při léčení onemocnění, způsobených Gram-pozitivními a někteiými Gram-negativními mikroorganismy. Nicméně v kyselém prostředí se snadno konvertuje na androerythromycin A, inaktivní C-6/C-12 metabolit spiroketální struktury (Kurath P. a kol., Experientia 1971; 27:362). Je velmi dobře známo, že spirocyklizace aglykonového kruhu erythromycinu A je úspěšně inhibována chemickou transformací C-9 ketonů nebo hydroxyskupin v C-6 a/nebo C-12 poloze. Oximací C-9 ketonů (Djokic a kol., Tetrahedron Lett., 1967; 1945) a následnou modifikací se získaný 9(E)-oxim převede na 9-|O-(2-methoxyethoxy)methyloxim|erythromycin A.

(RIKSITROMYCIN) (Ambrieres, G. S., FR 2 473 525/1981) nebo 9(S)-eritrhomycylamin (Egan R. S. a kol., J. Org. Chem., 1974; 39:2492) nebo jejich více komplexní oxazinové deriváty, 9

-1 CZ 288554 B6 deoxo-1 l-deoxy-9,1 l-{imino|2-(2-methoxyethoxyethyethyliden|oxy}-9(S)-erythromycin A (DIRITROMYCIN) (Lugar P. a kol., J. Crist. Mol. Struct., 1979; 9:329), nové semisyntetické makrolidy byly syntetizovány, přičemž mezi jejich základní vlastnosti, kromě větší stability v kyselém prostředí, jsou lepší farmakokinetické vlastnosti a dlouhý poločas vzhledem k výchozímu antibiotiku eiythromycinu A. Třetím způsobem používaným pro modifikování C-9 ketonů je Beckmannův přesmyk 9(E)-oximu a redukce získaného iminoetheru (Kobrehel G. a kol., U. S. Pat. 4 328 334, 5/1982) na ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (9-deoxo9a-aza-9a-homoerythromycin A) za rozšíření čtmáctičlenného ketolaktonového kruhu na patnáctičlenný azalaktonový kruh. Reduktivní N-methylací 9a-aminoskupiny podle Edchweilerova-Clarkova způsobu (Kobrehel G. a kol., BE Pat. 892 357 7/1982) nebo předběžným chráněním aminoskupiny konverzí na korespondující N-oxidy a pak alkylací a redukcí se syntetizuje (Bright G. M., U. S. Pat. 4 474 768, 10/1984) N-methyl-ll-aza-10deoxo-10-dihydroerythromycin A (9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A, AZITROMYCIN), prototyp azalidových antibiotik, jež, kromě širokého antimikrobiálního spektra zahrnuje Gram-negativní bakterie a intracelulámí mikroorganismy, přičemž je charakteristický specifický mechanismus transportu vůči místu aplikace, dále dlouhý biologický poločas a krátká doba terapie. V EP A 0 316 128 (Bright G. M.) jsou objeveny nové 9a-allylové a 9a-propargylové deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A vU.S. Pat. 4 492 688, 1/1985 (Bright G. M.) je popsána syntéza a antibakteriální účinnost korespondujících cyklických etherů. V Chorvatské patentové přihlášce 381-03/93-05/041 (559-93-1) je dále popsána syntéza a spektrum účinnosti nových sloučenin 9-deoxo-9a-aza-l l-deoxy-9a-homoerythromycinu A 9a, 11-cyklických karbamátů ajejich O-methyl derivátů.

Podle znalosti a vědomostí v dané oblasti techniky dosud nebyly objeveny 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, způsob jejich přípravy i preparační způsoby a použití odpovídajících farmaceutických přípravků.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno a je předmětem tohoto vynálezu, že 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'thiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, nová semisyntetická makrolidová antibiotika azalidové řady a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami mohou být připraveny reagováním 9-deoxo-9aaza-9a-homoerythromycinu A s izokyanáty nebo izothiokyanáty a popřípadě reakcí získané 9aN-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Bylo zjištěno, že nové 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9aaza-9a-homoeiythromycinuA obecného vzorce I

-2CZ 288554 B6

X=C-NH-R

kde R znamená C]_3alkylovou skupinu, mono- nebo bicyklickou arylovou skupinu mající až 10 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu, kde aryl je mono- nebo bicyklická aromatická skupina mající až 10 atomů uhlíku a alkyl je alkyl mající 1 až 3 atomy uhlíku, nebo heterocyklickou skupinu mající 5 až 6 atomů v kruhu a mající 1 nebo 2 heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo oba atomy, popřípadě substituovanou Cm alkylovou skupinu,

X znamená atom kyslíku nebo síry, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, mohou být připraveny reagováním 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A s izokyanáty nebo izothiokyanáty obecného vzorce II,

R-N=C=X (II), kde R a X mají výše uvedený význam, v toluenu, xylenu nebo některých jiných aprotických rozpouštědlech, při teplotě 20 až 110 °C, přičemž v izokyanátech obecného vzorce II znamená R znamená fenylovou skupinu, 1-nafty lovou skupinu nebo případně substituovanou heterocyklickou skupinu mající 5 až 6 atomů v kruhu mající jeden až dva heteroatomy a jsou připraveny in šitu pomocí Curtiusova přesmyku korespondujícího azidu kyseliny při zvýšené teplotě.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli, jež také jsou předmětem tohoto vynálezu, se získávají reagováním 9a-N'-(N'-karbamoyl) a 9a-N'-(N'-thiokarbamoyl derivátů 9-erythromycinu A s alespoň ekvimolámím množstvím korespondující anorganické nebo organické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina methafosforečná, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová, kyselina benzoová, kyselina benzensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina laurylsulfonová, kyselina stearová,m kyselina palmitová, kyselina jablečná, kyselina ethyljablečná, kyselina laktobionová, kyselina šťavelová, kyselina salicylová, a podobné kyseliny, v rozpouštědle, jež je inertní vůči dané reakci. Přídavné soli se izolují odpařováním rozpouštědla, nebo, alternativně, filtrací po spontánním srážení nebo srážením tím, že se přidá nepolární korozpouštědlo.

-3CZ 288554 B6

9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami mají antibakteriální účinky in vitro. Minimální inhibiční koncentrace (MIC, mcg/ml) se určují zřeďovací metodou na mikrodestičkách podle doporučení Národního úřadu pro klinické laboratorní standardy (NCCLS, M7-A2). Z Tabulky 1 je evidentní, že standardní řetězce a klinické testované izoláty jsou náchylné k tomu, aby byly citlivé na nově utvořené sloučeniny. Lze je tedy použít k dezinfikování místností, chirurgických nástrojů a lidí a jako terapeutická činidla při léčení infekčních onemocnění u živočichů, zejména pak u savců a u lidí, a to u onemocnění, způsobených širokým spektrem Grampozitivních bakterií, mykoplasmat a obecně patogenními mikroorganismy, jež jsou citlivé na sloučeniny obecného vzorce I. Za tímto účelem mohou být výše uvedené sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli podávány orálně v běžných dávkách od 0,2 mg/kg hmotnosti těla denně do 250 mg/kg hmotnosti těla/den, nejvýhodněji pak od 5 do 50 mg/kg hmotnosti těla/den, nebo parenterálně ve formě podkožních a nitrosvalových injekcí.

Tabulka 1

Antibakteriální in vitro účinky nových 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) derivátů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A v porovnání s výchozím aminem

Testovaný organismus		MIC (mcg/ml)
9a-NH*	1	4	5	6	7**
Staphylococcus epidermidis ATCC 12228	3,12	6,25	25,0	3,12	6,25	6,25
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	3,12	1,56	12,5	6,25	3,12	3,12
Micrococcus flavus ATCC 10240	1,56	3,12	12,5	6.25	3,12	1,56
Streptococcus faecalis ATCC 8043	3,12	3,12	6,25	3,12	3,12	1,56
Bacillus subtilis NCTC 8236	12,5	1,56	25,0	6,25	3,12	1,56
B. pumilus NCTC 8241	12,5	6,25	12,5	6,25	3,12	1,56
B. cererus ATCC 11778	3,12	6,25	12,5	12,5	6,25	6,25
Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490	25,0	25,0	50,0	50,0	50,0	50,0
Escherichia coli ATCC 10536	3,12	12,5	12,5	12,5	25,0	12,5
Salmonella Panama 6117	3,12	6,25	25,0	25,0	>100,0	>100,0
BHS-A Streptococcus pyogenes J—21	3,12		12,5	3,12
BHS-B Streptococcus Agalactiae J—22	1,56		12,5	1,56

* 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A ** čísla označující nově syntetizované sloučeniny z odpovídajících Příkladů

Způsob přípravy 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) derivátů 9-deoxo-9a-aza9a-homoerythromycinu A podle tohoto vynálezu je ilustrován následujícími Příklady, jež však nijak neomezují obsah ani rozsah tohoto vynálezu.

-4CZ 288554 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

9-deoxo-9a-N-(N'-izopropyl-karbamoyl)-9a-aza-9a-homoeiythromycin A

Směs 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (7,27 g; 0,01 mol), izopropylizokyanát (0,94 g; 0,011 mol) a toluenu (40 ml se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 30 °C. Reakční směs se pak odpaří při sníženém tlaku (40 °C) do sucha, čímž se získá surový 9-deoxo-9a-N(N'-izopropyI-karbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A (7,0 g; 86,2 %), teplota tání 128 až 136 °C. Po rekrystalizaci získaného produktu ze směsi methanolu s vodou se získá chromatograficky homogenní substance mající následující fyzikálně chemické hodnoty:

teplota tání: 135 až 144 °C

TLC, EtAc-(n-C6H₆)-NHEt₂ (100:100:20), Rf 0,351.

IR (KBr) cm'¹ 1730,1625, 1515, 1455, 1380, 1270, 1165, 1050, 950.

’H NMR (300 MHz, CDClj) δ 5,00 (1H, H-13), 4,85 (1H, H-l), 4,47 (1H, H-l'), 4,02 (1H, H-3), 3,91 (1H, -CH(CHj)₂), 3,50 (1H, H-5), 3,43 (1H, H-9a), 3,28 (3H, 3-OCHj), 2,49 (1H, H-9b), 2,32 [6H, 3'-N(CH₃)₂, 2,31(1H, H-8), 1,62 (1H, H-7a), 1,29 (3H, 10-CHj), 1,14 [6H,CH(CHj)₂], 1,13 (1H, H-7b), 1,04 (3H, 8-CH₃).

¹³C NMR (75 MHz, CDClj) δ 175,5 (C-l), 158,2 (9a-NCONH), 103,8 (C-l'), 96,0 (C-l), 87,9 (C-5), 78,8 (C-3), 48,8 (3-OCH₃), 45,5 (C-2), 42,2 [-CH(CHj)₂], 39,9 [3'-N(CHj)₂], 27,4 (C-8), 22,9 [-CH(CHj)₂, 20,5 (8-CHj), 12,2 (10-CHj).

Příklad 2

9-deoxo-9a-N-{N'-|(4-methyl-5-oxazol)-karbamoyl|}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Směs 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (4,8 g; 0,0065 mol, azidu kyseliny 4-methyl5-oxazol-karboxylové (1,0 g; 0,0066 mol) a bezvodého toluenu (30 ml) se zahřívá po dobu 15 minut na teplotu varu a pak se destilací za sníženého tlaku (40 °C) odpaří do sucha. Získaný zbytek se suspenzuje v acetonu (20 ml), míchá za teploty místnosti a pak se získané krystaly filtrují za získání 9-deoxo-9a-N-{N'-|(4-methyl-5-oxazol}-karbamoyl|}-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (5,4 g; 93,3 %), teplota tání 174 až 177 °C. Rekrystalizaci z horkého acetonu se získá produkt chromatograficky homogenní mající následující fyzikálně chemické konstanty:

Teplota tání: 181 až 183 °C

TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂ (100:100:20), Rf 0,149.

CHClj-CHj-OH-konc. NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,491.

IR (KBr) cm^-1 1730,1680,1655,1490,1460,1380,1170,1050,755, 660.

'H NMR (300 MHz, Py d₅, 50 °C) δ 9,02 (9a-N-CONH). 7,95 (-CH=N), 5,71 (1H, H-13),

5,15 (1H, H-l), 4,94 (1H, H-l'), 4,77 (1H, H-3), 4,07

-5CZ 288554 B6 (IH, H-5), 3,96 (IH, H-9a), 3,44 (3H, 3-OCH₃), 2,50 (IH, H-9b), 2,32 [6H, 3'-N(CH₃)₂], 2,34 (IH, H-8), 2,35 (IH, H-7a), 1,68 (3H, 10-CH₃), 1,97 (IH, H-7b), 1,09 (3H, 8-CH₃).

^I3C NMR (75 MHz, Py d₅, 50 °C) δ 177,2 (C-l), 157,2 (9a-NCONH), 104,2 (C-Γ), 96,9 (C-l), 86,6 C-5), 80,5 (C-3), 50,1 (3-OCH₃), 46,5 (C2), 42,2 (C-4), 41,0 [3'-N(CH₃)₂], 29,1 (C-8), 21,2 (8CH₃), 14,1 (10-CH₃), 149,9, 142,2 (128,2 a 12,2 (4methyl-5-oxazol).

Příklad 3

9-deoxo-9a-N-|N'-(2-furyl)-karbamoyl|-9a-aza-honioerythromycin A

Analogicky jako při způsobu podle Příkladu 2 získá z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeiythromycinu A (2,18 g; 0,003 mol), azidu kyseliny 2-furankarboxylové (0,5 g; 0,0036 mol) a toluenu (15 ml) pryskyřičný zbytek (2,1 g), z něhož se získá chromatograficky na silikagelové koloně za použití rozpouštědlového systému CHC1₃-CH₃OH (7:3) 9-deoxo-9a-N-|N'-(2-furyl)karbamoyl|-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,7 g; 77,0%) mající následující fyzikálně chemické konstanty:

Teplota tání: 155 až 159 °C

TLC, EtAc-ín-CeHej-NHEtz (100:100:20), Rf 0,262.

CHCl₃-CH₃OH-konc. NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,574.

IR(CHC1₃) cm’¹	1730, 1655, 1520, 1460, 1380, 1270, 1165, 1050, 1000, 955, 900, 830, 730.
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ	8,51 (9a-N-CONH). 7,24 (-O-CH=) 6,34 (-O-CH=CH-), 6,00 (-CH=C-NH), 5,04 (IH, H-13), 4,77 (IH, H-l), 4,47 (IH, H-l'), 4,01 (IH, H-3), 3,42 (IH, H-5), 3,47 (IH, H-9a), 3,35 (3H, 3-OCH₃), 3,25 (IH, H-9b), 2,50 [6H, 3'N(CH₃)₂], 2,07 (IH, H-8), 1,45 (IH, H-7a), 1,20 (IH, H-7b), 1,15 (3H, 10-CH₃), 0,90 (3H, 8-CH₃).
¹³C NMR (75 MHz, DMSO) δ	175,5 (C-l), 155,4 (9a-NCONH), 101,9 (C-l'), 95,3 (C-l), 84,4 (C-5), 78,6 (C-3), 48,8 (3-OCH₃), 44,6 (C-2), 40,0 (C-4), 40,1 [3'-N(CH₃)₂], 27,7 (C-8), 19,7 (8-CH₃), 13,2 (10-CH₃), 147,7, 136,5, 118,9, 98,0 (5-furanoyl).

Příklad 4

9-deoxo-9a-N-|N'-(4-pyridyl)-karbamoyl|-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Analogicky jako při způsobu podle Příkladu 2 se získá z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinuA (2,18 g; 0,003 mol), azidu kyseliny izonikotinové (0,53 g; 0,0036 mol) a toluenu (15 ml) pryskyřičný zbytek (2,26 g), z něhož se rekrystalizací ze směsi methanolu a vody získá 9-deoxo-9a-N-|N'-(4-pyridyl)-karbamoyl|-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,9 g; 74,8 %) mající následující fyzikálně chemické konstanty:

-6CZ 288554 B6

Teplota tání: 149 až 153 °C

TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂ (100:100:20), Rf 0,089.

CHCl₃-CH₃OH-konc. NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,441.

IR (CHClj) cm“’ 1730, 1650, 1590, 1460, 1380, 1330, 1280, 1165, 1050, 1000, 955, 900, 830,

730. Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ	8,66 (9a-N-CONH), 8,25 7,35 (4-pyridyl), 5,16 (1H, H-13), 4,89 (1H, H-l), 4,52 (1H, H-l'), 4,15 (1H, H-3), 3,53 (1H, H-5), 3,51 (1H, H-9a), 3,33 (3H, 3-OCH₃), 3,28 (1H, H9b), 2,34 [6H, 3'-N(CH₃)₂], 2,28 (1H, H-8), 1,62 (1H, H-7a), 1,23 (1H, H-7b), 1,36 (3H, 10-CH₃), 1,04 (3H, 8-CH₃).
¹³C NMR (75 MHz, DMSO) δ	176,1 (C-l), 155,5 (9a-NCONH), 102,2 (C-l'), 95,5 (C-l), 84,3 (C-5), 78,7 (C-3), 48,9 (3-OCH₃), 44,8 (C-2), 40,2 (C-4), 40,4 [3'-N(CH₃)₂], 27,8 (C-8), 20,2 (8-CH₃), 14,4 (10-CH₃), 149,8,148,0, 113,9 (4-pyridyl).

Příklad 5

9-deoxo-9a-N-(N'-fenyl-karbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Analogicky jako při způsobu podle Příkladu 2 se získá z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (2,0 g; 0,0027 mol), azidu kyseliny benzoové (0,5 g, 0,0034 mol) a toluenu (15 ml) pryskyřičný zbytek (2,43 g), z něhož se chromatografícky na silikagelové koloně za použití rozpouštědlového systému CH₂C1₂-CH₃OH (85:15) 9-deoxo-9a-N-(N'-fenyl-karbamoyl)-9aaza-9a-homoerythromycin A (1,4 g; 61,4 %) mající následující fyzikálně chemické konstanty:

Teplota tání: 126 až 130 °C

TLC, EtAc-(n-C₆H6)-NHEt₂ (100:100:20), Rf 0,345.

CHCl₃-CH₃OH-konc. NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,637.

IR (KBr) cm’¹	1730, 1645, 1600, 1539, 1510, 1455, 1380, 1315, 1240, 1165, 1045, 950, 895, 755, 690.
’H NMR (300 MHz, DMSO) δ	8,11 (9a-N-CONH), 7,30, 7,35 (fenyl), 5,05 (1H, H-13), 4,79 (1H, H-l), 4,46 (1H, H-l'), 4,04 (1H, H-3), 3,46 (1H, H-5), 3,28 (1H, H-9a), 3,23 (3H, 3-OCH₃), 3,16 (1H, H9b), 2,34 [6H, 3'-N(CH₃)₂], 2,16 (1H, H-8), 1,58 (1H, H-7a), 1,15 (1H, H-7b), 1,25 (3H, 10-CH₃), 0,90 (3H, 8-CH₃).
¹³CNMR(75 MHz, DMSO) δ	175,6 (C-l), 156,1 (9a-NCONH), 102,0 (C-l'), 95,4 (C-l), 84,4 (C-5), 78,5 (C-3), 48,9 (3-OCH₃), 44,6 (C-2), 39,4 (C-4), 40,1 [3'-N(CH₃)₂], 27,3 (C-8), 20,0 (8-CH₃), 14,0 (10-CH₃), 140,6, 127,9 a 114,4 (fenyl).

Příklad 6

9-deoxo-9a-N-(N'-benzyI-karbamoyl)-9a-aza-homoeiythromycin A

CZ 288554 B6

Analogicky jako při způsobu podle Příkladu 1 se získá z 9-deoxo-9a-aza-9ahomoerythromycinu A (7,27 g; 0,01 mol), benzylizokyanátu (1,33 g; 0,01 mol) a toluenu (15 ml) pryskyřičný zbytek (8,4 g), z něhož se chromatografícky na silikagelové koloně za použití rozpouštědlového systému CHCI3-CH3OH (7:3) 9-deoxo-9a-N-(N'-benzyl-karbamoyl)-9aaza-9a-homoerythromycin A (6,5 g, 75,6 %) mající následující fyzikálně chemické konstanty:

Teplota tání: 142 až 144 °C

TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂ (100:100:20), Rf 0,355.

CHCb-CHjOH-konc. NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,621.

IR(KBr)cm~'	1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045, 950, 895, 755, 700.
'H-NMR (300 MHz, CDClj) δ	7,30 5,00, 4,40 (-CH₂-C₆H₅), 5,04 (1H, H-13), 4,83 (1H, H1), 4,48 (1H, H-l'), 4,00 (1H, H-3), 3,52 (1H, H-5), 3,48 (1H, H-9a), 3,28 (3H, 3-OCH₃), 2,51 (1H, H-9b), 2,56 [6H, 3'-N(CH₃)₂], 2,34 (1H, H-8), 1,66 (1H, H-7a), 1,10 (1H, H7b), 0,99 (3H, IO-CH3), 1,36 (3H, 8-CH3).
¹³C NMR (75 MHz, CDCI3) δ	175,7 (C-l), 159,3 (9a-NCONH), 103,8 (C-l'), 96,5 (C-l), 88,8 (C-5), 78,8 (C-3), 48,9 (3-OCH₃), 45,9 (C-2), 40,4 (C-^), 40,2 [3'-N(CH₃)₂], 27,3 (C-8), 20,5 (8-CH3), 12,3 (IO-CH3), 139,1, 128,3, 127,2 a, 126,8,45,9 (-CH₂-C₆H₅).

Příklad Ί

9-deoxo-9a-N-(N'-benzyl-thiokarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Analogicky jako při způsobu podle Příkladu 1 se ze směsi 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeiythromycinu A (7,27 g; 0,01 mol), benzylizothiokyanátu (1,50 g, 0,01 mol) a toluenu (30 ml) jež se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 30 °C, izoluje pryskyřičný zbytek (8,6 g), z něhož se chromatografícky na silikagelové koloně za použití rozpouštědlového systému CHCI3-CH3OH (7:3) získá 9-deoxo-9a-N-(N'-benzyl-thiokarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A (7,2 g; 82,1 %) mající následující fyzikálně chemické vlastnosti:

Teplota tání: 119 až 122 °C

TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂ (100:100:20), Rf 0,370.

CHClj-CHjOH-konc. NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,689.

IR (KBr) cm'¹	1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045, 950, 895, 755, 700.
’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ	7,36, 4,85, 4,72 (-CH2-C₆H₅), 4,75 (1H, H-13), 4,87 (1H, H1), 4,41 (1H, H-l'), 4,10 (1H, H-3), 3,81 (1H, H-ll), 3,49 (1H, H-5), 3,30 (3H, 3-OCH₃), 3,03 (1H, H-4), 2,34 [6H, 3'-N(CH₃)₂], 2,31 (1H, H-8), 1,52 (1H, H-7a), 1,26 (1H, H7b), 1,31 (3H, IO-CH3), 0,96 (3H, 8-CH3).

Příklad 8

9-deoxo-9a-N-|N'-(l-naffyl)-karbamoyl|-9a-aza-9a-homoeiythromycin A

Analogicky jako při způsobu podle Příkladu 1 se ze směsi 9-deoxo-9a-aza-9ahomoerythromycinu A (7,27 g; 0,01 mol), 1-naftylizokyanátu (1,7 g; 0,01 mol) a toluenu (40 ml) jež se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C izoluje pryskyřičný zbytek (9,0 g), z něhož se chromatograficky na silikagelové koloně za použití rozpouštědlového systému CHC1₃CH₃OH-konc. NH4OH (6:1:0,1) získá 9-deoxo-9a-N-|N'-(l-naftyl)-karbamoyl|-9a-aza-9ahomoerythromycin A (7,8 g; 86,6 %) mající následující fyzikálně chemické vlastnosti:

Teplota tání: 134 až 137 °C

TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt2 (100:100:20), Rf 0,335.

CHCl₃-CH₃OH-konc. NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,658.

IR (CHC1₃) cm^-1 1740, 1635, 1530, 1500, 1455, 1380, 1340, 1265, 1160, 1050,

1010, 960, 890, 795, 775, 735; 700.

Průmyslová využitelnost

9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, jež jsou předmětem tohoto vynálezu, jsou významné pro farmaceutický průmysl, neboť tvoří účinnou složku ve farmaceutických prostředcích pro léčení bakteriálních infekcí.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A obecného vzorce I,

X=C-NH-R

-9CZ 288554 B6 kde R znamená Ci_₃alkylovou skupinu, mono- nebo bicyklickou arylovou skupinu mající až 10 atomů uhlíku, arylkylovou skupinu, kde aryl je mono- nebo bicyklická aromatická skupina mající až 10 atomů uhlíku a alkyl je alkyl mající 1 až 3 atomy uhlíku, nebo heterocyklickou skupinu mající 5 až 6 atomů v kruhu a mající 1 nebo 2 heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo oba atomy, případně substituovanou C 1^4alkylovou skupinou,

X znamená atom kyslíku nebo síry, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
2. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená Ci_₃alkylovou skupinu a X znamená atom kyslíku.
3. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde Cj_₃alkylová skupina je izopropylová skupina.
4. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená mononebo bicyklickou arylovou skupinu mající až 10 atomů uhlíku a X znamená atom kyslíku.
5. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 4, obecného vzorce I, kde mono- nebo bicyklická arylová skupina mající až 10 atomů uhlíku je fenylová skupina.
6. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 4, obecného vzorce I, kde mono- nebo bicyklická arylová skupina mající až 10 atomů uhlíku je 1-naftylová skupina.
7. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená heterocyklickou skupinu mající 5 až 6 atomů v kruhu a mající 1 nebo 2 heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo oba atomy, která je případně substituovaná Ci_₃alkylem a X znamená atom kyslíku.
8. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 7, obecného vzorce I, kde R znamená 4methyl-5-oxazolovou skupinu.
9. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 7, obecného vzorce I, kde R znamená furylovou skupinu.
10. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 7, obecného vzorce I, kde R znamená 4pyridylovou skupinu.
11. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená arylkylovou skupinu jak uvedeno v nároku 1 a X znamená atom kyslíku.
12. 9a-N-(N'-karbamoyl) deriváty podle nároku 11, obecného vzorce I, kde arylkylová skupina je benzylová skupina.
13. 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená arylkylovou skupinu jak uvedeno v nároku 1 a X znamená atom síry.
14. 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) deriváty podle nároku 13, obecného vzorce I, kde arylkylová skupina je benzylová skupina.
15. Způsob přípravy 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) derivátů 9-deoxo-9aaza-9a-homoerythromycinu A obecného vzorce I, kde význam substituentů je uveden

-10CZ 288554 B6 v nároku 1, vyznačující se tím, že 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeiythromycin A se podrobí reakci s izokyanáty nebo izothiokyanáty obecného vzorce Π,

R-N=C=X (II), kde R a X mají význam uvedený v nároku 1, v toluenu, xylenu nebo jiném aprotickém rozpouštědle, při teplotě 20 až 110 °C, přičemž se použijí sloučeniny obecného vzorce II, kde R znamená fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu nebo případně substituovanou heterocyklickou skupinu definovanou v nároku 1 a X znamená atom kyslíku nebo síry, připravené in šitu pomocí Curtiusova přesmyku korespondujícího azidu kyseliny při teplotě 60 až 110°C.
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a antibakteriálně účinné množství 9a-N-(N'-karbamoyl) nebo 9a-N-(N'thiokarbamoyl) derivátu obecného vzorce I podle nároku 1.
17. Použití 9a-N-(N'-karbamoyl) nebo 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) derivátu podle nároku 1, obecného vzorce I, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení bakteriálních infekcí.