CZ294878B6 - Beta,beta-Disubstituované deriváty 9-deoxo-9a-N-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití - Google Patents
Beta,beta-Disubstituované deriváty 9-deoxo-9a-N-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294878B6 CZ294878B6 CZ19984311A CZ431198A CZ294878B6 CZ 294878 B6 CZ294878 B6 CZ 294878B6 CZ 19984311 A CZ19984311 A CZ 19984311A CZ 431198 A CZ431198 A CZ 431198A CZ 294878 B6 CZ294878 B6 CZ 294878B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- deoxo
- aza
- homoerythromycin
- disubstituted
- ethenyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 title description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 claims description 7
- -1 ethoxymethylene Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000007931 macrolactones Chemical group 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- YIFCWYUSYGFFMH-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedioic acid Chemical compound CCOC=C(C(O)=O)C(O)=O YIFCWYUSYGFFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
.beta.,.beta.-Disubstituované deriváty 9-deoxo-9a-N-ehtenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A, nové polosyntetické antibiotikum makrolidové třídy obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. jsou stejné nebo rozdílné a představují nitrilovou skupinu, karboxylovou skupinu vzorce COOR.sup.3.n., v níž R.sup.3.n. je alkylová skupina C.sub.1.n.-C.sub.4.n., nebo ketoskupinu vzorce COR.sup.4.n., v níž R.sup.4.n. je alkylová skupina C.sub.1.n.-C.sub.4.n., a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli. Dále se popisuje způsob jejich přípravy, způsob přípravy farmaceutických prostředků, jakož i použití připravených farmaceutických prostředků pro léčbu bakteriálních infekcí.ŕ
Description
β,β-Disubstituované deriváty 9—deoxo—9a—TV—ethenyl—9a—aza-9a—homoerytromycinu A, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká β,β-disubstituovaných derivátů 9-deoxo-9a-A-ethenyl-9a-aza9a-homoerytromycinu A, nového polosyntetického antibiotika makrolidové třídy, majícího antibakteriální účinek a obecný vzorec I
(I), v němž R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a představují nitrilovou skupinu, karboxylovou skupinu vzorce COOR3, v níž R3 je alkylová skupina C1-C4, nebo ketoskupinu vzorce COR4, v níž R4 je alkylová skupina C1-C4. Dále se tento vynález týká farmaceuticky přijatelných adičních solí těchto sloučenin s anorganickými či organickými kyselinami, způsobu jejich přípravy, způsobu přípravy farmaceutických prostředků, jakož i použití získaných farmaceutických prostředků pro léčbu bakteriálních infekcí.
Dosavadní stav techniky
9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycin A je makrolidové antibiotikum, jehož struktura je charakterizována 15-členným makrolaktonovým kruhem, vznikajícím tak, že 14-členný kruh se rozšíří začleněním dusíkového atomu. Současně je to také první syntetizovaná sloučenina z nové skupiny polosyntetických makrolidů získaných začleněním dusíkového atomu do 14-členného makrolaktonového kruhu azalidu.
Antimikrobiální aktivita uvedené sloučeniny proti grampozitivním mikroorganizmům se určitě vyrovná aktivitě erytromycinu A a erytromycinoximu, a je vyšší než aktivita erytromycinu A proti gramnegativním organizmům a klinickým izolátům. Jeho stabilita v kyselém prostředí i akutní toxicita jsou příznivější než v případě erytromycinoximu, ale poněkud horší než v případě erytromycin A.
Redukcí 6,9-iminoéteru, vzniklého přímým Beckmannovým přesmykem 9(£)-oximu působením tosylchloridu ve směsi acetonu a vody, se tvoří 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycin A jako
-1 CZ 294878 B6 meziprodukt (S. Djokic, G. Kobrehel, G. Lazarevski, N. Lopotar, Z. Tamburašev, B. Kamenar, A. Nagl a I. Vickovic, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1881, 1986).
Pro získání sloučenin s ještě lepšími biologickými vlastnostmi byl připraven velký počet nových sloučenin, kdy jako výchozí látka byl použit 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycin A.
Acylderiváty byly připraveny selektivní acylací 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A anhydridy karboxylových kyselin (S. Djokic, G. Kobrehel, G. Lazarevski, J. Antibiotics, 40, 1006, 1987). Selektivity acylace bylo dosahováno změnou teploty a doby reakce. Tak reakcí výchozí sloučeniny při laboratorní teplotě se tvořily mono-, di- a triacetylderiváty. Diacetylderivát byl připraven reakcí výchozí sloučeniny s acetanhydridem v pyridinu, zatímco monoacetylderivát byl získán metanolýzou výchozí sloučeniny, přičemž byla odstraněna 2'-O-acetylová skupina. Prodloužením reakční doby se vytvořil triacetylderivát. Tetraacetylderivát vznikl acetylací 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A při zvýšené teplotě (70 °C).
Vedle těchto sloučenin byly také připraveny 9a-V-formyl-, 9a-/V-propionyl-, 2'-O-9a-V-dipropionyl- a 2'-O-9a-V-diformylderiváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A.
O-methyl cyklické karbamáty byly získány methylací trojnásobně chráněného (3',9a)-di-A-2O-tris(benzylchlorformiátu), po které následovalo odstranění chránících skupin v polohách 2'- a 3'- (G. Kobrehel, G. Lazarevski, Ž. Kelnerič a S. Djokic, J. Antibiot., 46, 1239,1993), a konečný produkt byl připraven zavedením methylové skupiny do polohy 3' pomocí reduktivní methylace odpovídajících 3'-des-A-methylderivátů.
11,12-Cyklické karbonáty byly syntetizovány transesterifikací 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A ethylenkarbonátem v ethylenacetátu (S. Djokic, G. Kobrehel, G. Lazarevski, J. Antibiotics, 40, 1006, 1987). Při testování řady klinických izolátů prokázaly získané cyklické karbonáty lepší aktivitu in vitro proti gramnegativním bakteriím než erytromjcin A.
Reduktivní methylací 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A na dusíku v poloze 9a podle Eschweilerovy-Clarkovy metody byl připraven 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A, čili azitromycin (S. Djokic a G. Kobrehel, BE 982 357, 1982), který se vyznačuje svou stabilitou v kyselém prostředí, významně zvýšenou pronikavostí tkáněmi a prodlouženým poločasem biologického života, a který také jeví značný antibakteriální účinek proti grampozitivním i gramnegativním bakteriím a vnitrobuněčným patogenním mikroorganizmům (G. M. Bright, A. A. Nagel, J. Bordner, K. A. Desai, J. N. Dibrino, J. Nowakowska, L. Vincent, R. M. Watrous, F. C. Sciavolino, A. R. English, J. A. Retsema, M. R. Anderson, L. A. Brenana, R. J. Borovov, C. R. Cimochowski, J. A. Faiella, A. E. Girard, D. Girard, C. Herbert, M. Manousos and R. Mason, J. Antibiot., 41, 1029, 1988).
Podle toho, co je známo o dosavadním stavu techniky, β,β-disubstituované deriváty 9-deoxo9a-/V-ethenyl-9a-aza-9a-homo-erytromycinu A, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, způsob jejich přípravy, metody přípravy farmaceutických prostředků a jejich použití nebyly dosud popsány.
Předmětem předkládaného vynálezu je naše zjištění, že β,β-disubstituované deriváty 9-deoxo9a-V-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A, resp. jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, mohou být připraveny reakcí 9-deoxo-9a-aza9a-homoerytromycinu A se substituovanými ethoxymethylenovými deriváty, resp., pokud je to vhodné, následnou reakcí získaných β,β-disubstituovaných derivátů 9-deoxo-9a-7V-ethenyl-9aaza-9a-homo-erytromycinu A s anorganickými nebo organickými kyselinami.
-2CZ 294878 B6
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že β,β-disubstituované deriváty 9-deoxo-9a-A-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A obecného vzorce I
(I), v němž R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a představují nitrilovou skupinu, karboxylovou skupinu vzorce COOR3, v níž R3 je alkylová skupina C]-C4 nebo ketoskupinu vzorce COR4, v níž R4 je alkylová skupina C1-C4, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými či organickými kyselinami mohou být připraveny reakcí 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A vzorce 10 II
(Π) s ethoxymethylenovými deriváty obecného vzorce III
R1
I
OCH2CH3 (III), v němž R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a představují nitrilovou skupinu, karboxylovou skupinu vzorce COOR3, v níž R3 je alkylová skupina C1-C4, nebo ketoskupinu vzorce COR4, v níž R4 je alkylová skupina C1-C4. Reakce se provádí v toluenu, xylenu nebo některém jiném aprotickém rozpouštědle při teplotě 20 až 115 °C.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli představující další předmět předkládaného vynálezu se získají reakcí β,β-disubstituovaných derivátů 9-deoxo-9a-jV-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A s ekvomolárním množstvím vhodné anorganické či organické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, propionová, benzoová, benzensulfonová, methansulfonová, laurylsulfonová, stearová, palmitová, jantarová, ethyljantarová, laktobionová, šťavelová, salicylová apod., v rozpouštědle inertním vůči reakci.
β,β-Disubstituované deriváty 9-deoxo-9a-2V-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými či organickými kyselinami projevují in vitro antibakteriální aktivitu podobnou jako erytromycin. Mohou tudíž být použity ke stejnému účelu a stejným způsobem jako erytromycin A. Jejich aktivita se stanovuje zřeďovací metodou na mikrodestičkách podle protokolu National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS, M7-A2). Získané výsledky, vyjádřené jako minimální inhibující koncentrace (MIC v mcg/ml), naznačují možnost jejich použití jako činidel pro sterilizaci např. místnosti a lékařských nástrojů a jako průmyslových antimikrobiálních látek např. pro ochranu dřeva a nátěrů stěn.
Způsob přípravy β,-disubstituovaných derivátů 9-deoxo-9a-yV-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A je ilustrován následujícími příklady, které nikterak neomezují rámec vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: 9-deoxo-9a-7V-^^-dikarbetoxyethenyl)-9a-aza-9a-homoerytromycin A
Směs 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A (7,27 g, 0,01 mol) a diethylethoxymethylenmalonátu (10,36 g, 0,04 mol) byla zahřívána 12 hodin při teplotě 100-105 °C. Pak byla ochlazena a prolita přes sloupec silikagelu, přičemž elučním činidlem byl nejprve chloroform apak směs CHCl3:MeOH = 9:1. Tak byl získán čistý 9-deoxo-9a-AH^^-dikarbetoxyethenyl)-9a-aza-9ahomoerytromycin A. Spektroskopická analýza (NMR, IČ a hmotová spektra) potvrdila předpověděnou a očekávanou strukturu této sloučeniny.
Příklad 2: 9-<16θχο-98-Α-(β-Κγ3ηο-β^8Λείοχγ6ΐ1ΐ6ηγ1)-93-3Ζ3-98-1ιοιηο6ΓγίΓθΓηγώηη A
Roztok 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A (7,27 g, 0,01 mol) a ethylethoxymethylenkyanoacetátu (2,0 g, 0,018 mol) v toluenu (50,0 ml) byl míchán 18 hodin při teplotě 110 až 115 °C. Po ochlazení reakční směsi na laboratorní teplotu se oddělila pryskyřičná sraženina. Toluenový roztok byl dekantován a pryskyřičná sraženina byla nejprve rozpuštěna v acetonu (15,0 ml) a vzniklý roztok odpařen do sucha. Tak byl získán surový produkt (3,27 g) z něhož byl chromatografíí na silikagelovém sloupci v rozpouštědlovém systému CHCl3:MeOH = 9:1 získán 9-deoxo-9a-A'r-^-kyano^-karbetoxyethenyl)-9a-aza-9a-homoerytromycinii A. Spektroskopická analýza (NMR, IČ a hmotová spektra) potvrdila předpověděnou a očekávanou strukturu této sloučeniny.
-4CZ 294878 B6
Příklad 3: 9-deoxo-9a-jV-(3,P-dikyanoethenyl)-9a-aza-9a—homoerytromycin A
Roztok 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A (7,27 g, 0,01 mol) a dinitrilu kyseliny (ethoxymethylen)malonové (1,6 g, 0,01 mol) v toluenu (30,0 ml) byl míchán přibližně 8 hodin při teplotě přibližně 70 °C. Po ochlazení reakční směsi na laboratorní teplotu se oddělila pryskyřičná sraženina. Toluenový roztok byl dekantován a pryskyřičná sraženina byla nejprve rozpuštěna v acetonu (15,0 ml) a vzniklý roztok odpařen do sucha. Tak byl získán surový produkt (3,31 g), z něhož byl chromatografíí na silikagelovém sloupci v rozpouštědlovém systému CHCI3: MeOH = 9:3 získán 9-deoxo-9a-A-(3,P-dikyanoethenyl)-9a-aza-9a-homoerytromycin A. Spektroskopická analýza (NMR, IČ a hmotová spektra) potvrdila předpověděnou a očekávanou strukturu této sloučeniny.
Příklad 4: 9-deoxo-9a-A-(P-acetyl-P-karbetoxyethenyl)-9a-aza-9a-homo-erytromycinu A
Roztok 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A (7,27 g, 0,01 mol) a ethyl-a-(ethoxymethylen)acetoacetátu (2,0 ml, 0,011 mol) v toluenu (30,0 ml) byl míchán přibližně 6 hodin při teplotě 100 až 115 °C. Po ochlazení reakční směsi na laboratorní teplotu se oddělila pryskyřičná sraženina. Toluenový roztok by byl odpařen za sníženého tlaku (2,13 x 103 Pa). Tak byl získán surový produkt (4,84 g), z něhož byl chromatografíí na silikagelovém sloupci v rozpouštědlovém systému CHC13: MeOH = 9:1 získán 9-deoxo-9a-A-(3-acetyl-P-karbetoxyethenyl)-9a-aza9a-homoerytromycin A. Spektroskopická analýza (NMR, IČ a hmotová spektra) potvrdila předpověděnou a očekávanou strukturu této sloučeniny.
Claims (16)
1. β,β-Disubstituované deriváty 9-deoxo-9a-7V-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A obecného vzorce I (I), kde R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a představují nitrilovou skupinu, nebo karboxylovou skupinu vzorce COOR3, v níž R3 je alkylová skupina C1-C4, nebo ketoskupinu vzorce COR4, v níž R4
-5CZ 294878 B6 je Ci až C4 alkyl, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými či organickými kyselinami.
2. β,β-Disubstituovaný derivát 9-deoxo-9a-A-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podle nároku 1, kde R1 a R2 jsou stejné a představují karboxylovou skupinu vzorce COOR3.
3. β,β-Disubstituovaný derivát 9-deoxo-9a-A-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podle nároku 2, kde R3 představuje Cj až C4 alkyl.
4. β,β-Disubstituovaný derivát 9-deoxo-9a-7V-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podle nároku 3, kde C] až C4 alkylem je ethyl.
5. β,β-Disubstituovaný derivát 9-deoxo-9a-7V-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podle nároku 1, kde jeden ze substituentů R1 a R2 je nitrilová a druhý karboxylová skupina vzorce COOR3.
6. β,β-Disubstituovaný derivát 9-deoxo-9a-A-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podle nároku 5, kde R3 představuje Ci až C4 alkyl.
7. β,β-Disubstituovaný derivát 9-deoxo-9a-V-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podle nároku 6, kde Ci až C4 alkylem je ethyl.
8. β,β-Disubstituovaný derivát 9-deoxo-9a-A-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podle nároku 1, kde substituenty R1 a R2 jsou stejné a představují nitril.
9. β,β-Disubstituovaný derivát 9-deoxo-9a-2V-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podle nároku 1, kde ze substituentů R1 a R2 jeden představuje karboxylovou skupinu vzorce COOR3 a druhý představuje ketoskupinu vzorce COR4.
10. β,β-Disubstituovaný derivát 9-deoxo-9a-A-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podle nároku 9, kde R3 představuje Cj až C4 alkyl.
11. β,β-Disubstituovaný derivát 9-deoxo-9a-7V-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podle nároku 10, kde Cj až C4 alkylem je ethyl.
12. β,β-Disubstituovaný derivát 9-deoxo-9a-7V-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podle nároku 9, kde R4 představuje Ci až C4 alkyl.
13. β,β-Disubstituovaný derivát 9-deoxo-9a-A-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podle nároku 12, kde C] až C4 alkylem je methyl.
-6CZ 294878 B6
14. Způsob přípravy β,β-disubstituovaných derivátů 9-deoxo-9a-N-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A obecného vzorce I (I), kde R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a představují nitrilovou skupinu nebo karboxylovou skupi5 nu vzorce COOR3, v níž R3 představuje Cj až C4 alkyl nebo ketoskupinu vzorce COR4, v níž R4 je Ci až C4 alkyl a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s anorganickými či organickými kyselinami, vyznačují se tím, že 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycin A vzorce II (II), se podrobí reakci s ethoxymethylenovým derivátem obecného vzorce III (III), v němž R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a představují nitrilovou skupinu, karboxylovou skupinu vzorce COOR3, v níž R3 je C] až C4 alkyl, nebo ketoskupinu vzorce COR4, v níž R4 je C| až C4 alkyl, přičemž tato reakce je prováděna v toluenu, xylenu nebo některém jiném aprotickém rozpouštědle při teplotě 20 až 115 °C, a poté, je-li to žádoucí, je produkt podroben reakci s anorganickými nebo organickými kyselinami.
5
15. Farmaceutický prostředek, vyznačují se tím, že jako účinnou složku obsahuje antibakteriálně účinné množství β,β-disubstituovaných derivátů 9-deoxo-9a-7V-ethenyl-9a-aza-9ahomo-erytromycinu A podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
16. Použití derivátů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 k přípravě farmaceutických prostředků ío pro léčbu bakteriálních infekcí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR970714A HRP970714B1 (en) | 1997-12-31 | 1997-12-31 | Beta,beta-disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-n-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ431198A3 CZ431198A3 (cs) | 1999-07-14 |
| CZ294878B6 true CZ294878B6 (cs) | 2005-04-13 |
Family
ID=10946680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19984311A CZ294878B6 (cs) | 1997-12-31 | 1998-12-23 | Beta,beta-Disubstituované deriváty 9-deoxo-9a-N-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6071886A (cs) |
| EP (1) | EP0927722B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11255793A (cs) |
| CN (1) | CN1177858C (cs) |
| AT (1) | ATE234320T1 (cs) |
| BG (1) | BG63572B1 (cs) |
| CA (1) | CA2256017C (cs) |
| CZ (1) | CZ294878B6 (cs) |
| DE (1) | DE69812059T2 (cs) |
| DK (1) | DK0927722T3 (cs) |
| ES (1) | ES2195266T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970714B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9803043A3 (cs) |
| NO (1) | NO312034B1 (cs) |
| PL (1) | PL187390B1 (cs) |
| PT (1) | PT927722E (cs) |
| RU (1) | RU2205185C2 (cs) |
| SI (1) | SI0927722T1 (cs) |
| SK (1) | SK283163B6 (cs) |
| UA (1) | UA58515C2 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1437360A3 (en) * | 1998-08-19 | 2005-04-06 | Pfizer Products Inc. | C11 Carbamates of macrolide antibacterials |
| US6043227A (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | C11 carbamates of macrolide antibacterials |
| HRP20020991A2 (en) * | 2002-12-12 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de |
| WO2013004116A1 (zh) * | 2011-07-06 | 2013-01-10 | 洛阳惠中兽药有限公司 | C-3取代的-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素a衍生物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU43116B (en) * | 1979-04-02 | 1989-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox |
| MX13723A (es) * | 1987-11-10 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar derivados de 9-desoxo-9a-alil- y propargil-9a-aza-9a-homoeritromicina a |
| SI9011409A (en) * | 1990-07-18 | 1995-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them |
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
-
1997
- 1997-12-31 HR HR970714A patent/HRP970714B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-22 SK SK1777-98A patent/SK283163B6/sk unknown
- 1998-12-23 CZ CZ19984311A patent/CZ294878B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-24 JP JP10367774A patent/JPH11255793A/ja active Pending
- 1998-12-28 EP EP98124763A patent/EP0927722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-28 DE DE69812059T patent/DE69812059T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-28 DK DK98124763T patent/DK0927722T3/da active
- 1998-12-28 PT PT98124763T patent/PT927722E/pt unknown
- 1998-12-28 ES ES98124763T patent/ES2195266T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-28 AT AT98124763T patent/ATE234320T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-28 SI SI9830432T patent/SI0927722T1/xx unknown
- 1998-12-29 UA UA98127020A patent/UA58515C2/uk unknown
- 1998-12-29 RU RU98123827/04A patent/RU2205185C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-29 CA CA002256017A patent/CA2256017C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-29 NO NO19986186A patent/NO312034B1/no unknown
- 1998-12-30 PL PL98330616A patent/PL187390B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-30 HU HU9803043A patent/HUP9803043A3/hu unknown
- 1998-12-30 CN CNB981240895A patent/CN1177858C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-30 BG BG103045A patent/BG63572B1/bg unknown
- 1998-12-31 US US09/223,978 patent/US6071886A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69812059T2 (de) | 2004-03-04 |
| PL330616A1 (en) | 1999-07-05 |
| DE69812059D1 (de) | 2003-04-17 |
| SK283163B6 (sk) | 2003-03-04 |
| NO312034B1 (no) | 2002-03-04 |
| UA58515C2 (uk) | 2003-08-15 |
| SI0927722T1 (en) | 2003-08-31 |
| EP0927722A1 (en) | 1999-07-07 |
| HRP970714A2 (en) | 1999-10-31 |
| ES2195266T3 (es) | 2003-12-01 |
| NO986186D0 (no) | 1998-12-29 |
| HU9803043D0 (en) | 1999-02-01 |
| HUP9803043A2 (hu) | 1999-08-30 |
| JPH11255793A (ja) | 1999-09-21 |
| DK0927722T3 (da) | 2003-05-19 |
| CA2256017C (en) | 2004-04-27 |
| BG63572B1 (bg) | 2002-05-31 |
| CZ431198A3 (cs) | 1999-07-14 |
| SK177798A3 (en) | 2000-06-12 |
| EP0927722B1 (en) | 2003-03-12 |
| PL187390B1 (pl) | 2004-06-30 |
| CN1177858C (zh) | 2004-12-01 |
| HUP9803043A3 (en) | 1999-12-28 |
| HRP970714B1 (en) | 2003-08-31 |
| BG103045A (en) | 1999-09-30 |
| PT927722E (pt) | 2003-07-31 |
| CA2256017A1 (en) | 1999-06-30 |
| RU2205185C2 (ru) | 2003-05-27 |
| NO986186L (no) | 1999-07-01 |
| CN1229085A (zh) | 1999-09-22 |
| ATE234320T1 (de) | 2003-03-15 |
| US6071886A (en) | 2000-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211659A9 (en) | O-methyl derivatives of azithromycin a | |
| US5629296A (en) | 9A-N-(N'-carbamoyl)and 9A-N-(N'-thiocarbamoyl) derivatives of 9-deoxo-9A-aza-9A-homoerythromycin A | |
| EP0549040A1 (en) | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A | |
| CZ294878B6 (cs) | Beta,beta-Disubstituované deriváty 9-deoxo-9a-N-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití | |
| US6593360B1 (en) | 8a- and 9a-15-membered lactams | |
| US6872707B1 (en) | Halo derivatives of 9-deoxo-9a-aza-homerythromycin A | |
| US5854219A (en) | 9-N-ethenyl derivatives of 9(S)-erythromycylamine | |
| US7365056B2 (en) | Substituted 9a-N-(N′-(sulfonyl)phenylcarbamoyl)derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithomycin A and 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9-a-aza-9a-homoerithronolide A | |
| US20070270356A1 (en) | Substituted 9A-N-[N'-(Benzenesulfonyl)Carbamoyl-Y-Aminopropyl] and 9A-N-[N'(B-Cyanoethyl)-N'-(Benzenesulfonyl)Carbamoyl-Y-Aminopropyl]Derivatives of 9-Deoxo-9-Dihydro-9A-Aza-9A-Homoerithomycin A | |
| KR20050085555A (ko) | 아잘라이드 계열의 신규한 반합성 마크로라이드 항생제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081223 |