PL187390B1 - Nowe związki beta,beta-dwupodstawione pochodne 9-dezoksy-9a-N-etenylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A,sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutycznai zastosowanie tych pochodnych - Google Patents
Nowe związki beta,beta-dwupodstawione pochodne 9-dezoksy-9a-N-etenylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A,sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutycznai zastosowanie tych pochodnychInfo
- Publication number
- PL187390B1 PL187390B1 PL98330616A PL33061698A PL187390B1 PL 187390 B1 PL187390 B1 PL 187390B1 PL 98330616 A PL98330616 A PL 98330616A PL 33061698 A PL33061698 A PL 33061698A PL 187390 B1 PL187390 B1 PL 187390B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- alkyl group
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 22
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 101100295741 Gallus gallus COR4 gene Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- -1 ethoxymethylene Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 6
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000007931 macrolactones Chemical group 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki, ß,ß-dwupodstawione pochodne 9-dezoksy-9a-N-etenylo-9a-aza- -9a-homoerytromycyny A o ogólnym wzo- rze 1, w którym R 1 i R2 sa wzajemnie takie same albo rózne i oznaczaja nitryl, grupe karboksylowa o wzorze COOR3, w której R3 oznacza grupe alkilowa C1-C4 albo grupe ketonowa o wzorze COR4, w której R4 oznacza grupe alkilowa C1-C4 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addy- cyjne z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy β,β-dwupodstawionych pochodnych 9-dezoksy-9a-N-etenylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, nowych półsyntetycznych antybiotyków makrolidowych o działaniu antybakteryjnym o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 są wzajemnie takie same albo różne i oznaczają nitryl, grupę karboksylową o wzorze COOR3, w której R3 oznacza grupę alkilową C1-C 4 albo grupę ketonową o wzorze COR4, w której R4, oznaczą grupę alkilową C1-C4 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznych, jak również zastosowanie uzyskanych kompozycji farmaceutycznych w leczeniu zakażeń bakteryjnych.
9-dezoksy-9a-aza-9a-homoerytromycyna A jest antybiotykiem makrolidowym, którego budowa charakteryzuje się 15-członowym pierścieniem makrolaktonowym uzyskanym dzięki powiększeniu 14-członowego pierścienia przez włączenie atomu azotu. W tym samym czasie również po raz pierwszy zsyntetyzowano związek z nowej grupy półsyntetycznych makrolidów, uzyskano to przez włączenie atomu azotu do 14-członowego pierścienia makrolaktonowego azalidu. Aktywność przeciwbakteryjna wymienionego związku przeciwko drobnoustrojom gram-dodatnim jest dokładnie identyczna z aktywnością jednej z erytromycyn A i erytromycyny-oksymu, natomiast jest lepsza niż erytromycyny A przeciwko organizmom gram-ujemnym i izolatom szpitalnym. Stabilność w środowisku kwaśnym, jak również ich ostra toksyczność są bardziej korzystne niż te same cechy erytromycyny-oksymu, lecz nieco gorsze niż odpowiednie erytromycyny A.
Przez redukcję 6,9-imino eteru uzyskanego przez bezpośrednią przemianę Beckmann’a 9(E)-oksymu z chlorkiem tosylu w mieszaninie acetonu i wody otrzymano jako substancję
187 390 pośrednią 9-dezoksy-9a-aza-9a-homoerytromycynę A (S. Djokić, G. Kobrehel, G. Lazarevski, N. Lopotar, Z. Tamburaśev, B. Kamenar, A. Nagi i I. Vicković, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1881, 1986).
W celu uzyskania związku posiadającego nawet lepsze właściwości biologiczne wytworzono wielką liczbę nowych związków w oparciu o 9-dezoksy-9a-aza-9a-homoerytromycynę A, jako związek wyjściowy.
Pochodne acylowe wytworzono przez selektywną acylację 9-dezoksy-9a-aza-9a-homoerytromycyny A bezwodnikami kwasu karboksylowego (S. Djokić, G. Kobrehel i G. Lazarevski, J. Antibiotics, 40, 1006, 1987). Selektywność acylacji uzyskiwano przez zróżnicowanie zarówno temperatury jak i czasu reakcji. Tak więc, mono-, di- i triacetylo pochodne wytwarzano w wyniku reakcji związku wyjściowego w temperaturze pokojowej. Diacetylo pochodne izolowano w wyniku reakcji związku wyjściowego z bezwodnikiem kwasu octowego w pirydynie, podczas gdy monoacetylo pochodne uzyskano przez metanololizę związku wyjściowego, gdzie grupa 2’-O-acetylowa została usunięta. Przez wydłużenie czasu reakcji wytwarzano pochodne triacetylowe. W podwyższonej temperaturze (70°C) przez acetylację 9-dezoksy-9a-aza-9a-homoerytromycyny A wytwarzano pochodne tetraacetylowe.
W dodatku do tych związków wytworzono również 9a-N-formylo-, 9a-N-propionylo-, 2’-O,9a-N-dipropionylo- i 2’-O,9a-N-diformylo-pochodne 9-dezoksy-9a-aza-9a-homoerytromycyny A.
O-metylocykliczne karbaminiany uzyskano przez metylację potrójnie blokowanego (3’,9a)-di-N-2’-O-tris-(benzylochloromrówczanu), po której nastąpiło złamanie blokady przez eliminację grup protekcyjnych z pozycji 2’ i 3’ (G. Kobrehel, G. Lazarevski, Z. Kelnerić i S. Djokić, J. Antibiot., 46, 1239, 1993) i produkt końcowy wytworzono przez włączenie grupy metylowej w pozycję 3’ przez metylację redukującą odpowiednich 3’-des-N-metylo pochodnych.
11,12-cykliczny węglan uzyskano przez transestryfikację z 9-dezoksy-9a-aza-9a-homoerytromycyny A z węglanem etylu i octanem etylu (S. Djokić G. Kobrehel i G. Lazarevski, J. Antibiotics, 40, 1006, 1987). W badaniu serii izolatów szpitalnych uzyskany cykliczny węglan wykazuje lepszą aktywność in vitro przeciwko bakteriom gram-ujemnym niż erytromycyna A.
Przez redukującą metylację azotu w pozycji 9a 9-dezoksy-9a-aza-9a-homoerytromycyny A zgodnie z procesem Eschweiler-Clark’a, wytworzono 9-dezoksy-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycynę A-azytromycynę (S. Djokić i G. Kobrehel BE 892 357, 1987) wyróżniającą się stabilnością w środowisku kwaśnym, znacznie silniejszą penetracją do tkanek i wydłużonym czasem biologicznego półtrwania, posiadającą również znaczące działanie przeciwbakteryjne przeciwko bakteriom gram-dodatnim i gram-ujemnym i chorobotwórczym drobnoustrojom wewnątrzkomórkowym (G. M. Bright, A. A. Nagel, J. Bordner, K. A. Desai, J. N. Dibrino, J. Nowakowska, L. Vincent, R. M. Watrous, F. C. Sciavolino, A. R. English, J. A. Retsema, M. R. Andersen, L. A. Brenana, R. J. Borovov, C. R. Cimochowski, J. A. Faiella, A. E. Girard, D. Girard, C. Herbert, M. Manousos i R. Mason, J. Antibiot., 41, 1029, 1988).
Zgodnie z poznanym i ustalonym stanem techniki β,β-dwupodstawione pochodne 9-dezoksy-9a-N-etenylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi, sposób ich wytwarzania i sposoby wytwarzania preparatów farmaceutycznych i ich zastosowanie nie zostały dotychczas opisane.
Wynalazek dotyczy nowych związków β,β-dwupodstawionych pochodnych 9-dezoksy-9a-N-etenylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o ogólnym wzorze 1, w którym R* i R2 są wzajemnie takie same albo różne i oznaczają nitryl, grupę karboksylową o wzorze COOR3. w której r3 oznacza grupę alkilową C1-C4 albo grupę ketonową o wzorze COR4, w której R4 oznacza grupę alkilową C1- C4 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi.
Korzystnie R1 i R~są wzajemnie takie same albo różne i oznaczają grupę karboksylową o wzorze COOR3, korzystniej R3 oznacza grupę alkilową C1-C4. a najkorzystniej grupa alkilowa C1-C4 oznacza grupę etylową.
187 390
Jedną korzystną grupę związków o wzorze 1 stanowią związki, w których jedno z R1 i R2 oznacza nitryl, a inne z R1 i R2 oznaczają grupę karboksylową o wzorze COOR3, a korzystniej, w których R3 oznacza grupę alkilową C1-C4, a najkorzystniej związki, w których grupa alkilowa C1-C4 oznacza grupę etylową.
Inną korzystną grupę związków o wzorze 1 stanowią związki, w których R1 i r2 są wzajemnie takie same i oznaczają nitryl lub też związki, w których jedno z R1 R2 oznacza grupę karboksylową o wzorze COOR3 , a inne z R1 i r2 odpowiadają grupie ketonowej o wzorze COR4, korzystnie związki, w których r3 oznacza grupę alkilową C1-C4 lub też związki, w których grupa alkilowa C1-C4 oznacza grupę etylową lub tez związki, w których grupa alkilowa C1-C4 oznacza grupę metylową, a najkorzystniej związki według zastrz. 9, w których r4 oznacza grupę alkilową C1-C4.
Stwierdzono, co stanowi przedmiot wynalazku, że β,β-dwupodstawione pochodne 9-dezoksy-9a-N-etenylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi można wytworzyć w reakcji 9-dezoksy-9a-az.a-9a-homoery tromycyny A z podstawionymi pochodnymi etoksymetylenu i o ile jest to stosowne, przez reakcję otrzymania β,β-dwupodstawionych pochodnych 9-dezoksy-9a-N-etenylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A z odpowiednimi kwasami nieorganicznymi i organicznymi.
Sposób wytwarzania β,β-dwupodstawionych pochodnych 5 9-dezoksy-9a-N-etenylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o ogólnym wzorze 1, w którym R! i R2 są wzajemnie takie same albo różne i oznaczają nitryl, grupę karboksylową o wzorze COOR3, w której R3 oznacza grupę alkilową C1-C4 albo grupę ketonową o wzorze COR4, w której r4 oznacza grupę alkilową C1-C4 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi według wynalazku polega na tym, że 9-dezoksy-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o wzorze 2 poddaje się reakcji z pochodnymi etoksymetylenu o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2 są wzajemnie takie same albo różne i oznaczają nitryl, grupę karboksylową o wzorze COOR33 w której r3 oznacza grupę alkilową C1-C4 albo grupę ketonową o wzorze COR4, w której r4 oznacza grupę alkilową C1-C4, przy czym reakcję przeprowadza się w toluenie, ksylenie lub innym rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze 20- 120°C i następnie, jeśli to stosowne, poddaje się reakcji z kwasami nieorganicznymi i organicznymi.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne będące również przedmiotem wynalazku uzyskano w wyniku reakcji p,p-dwupodstawionych pochodnych 9-dezoksy-9a-N-etenylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A z równomolową ilością odpowiedniego kwasu nieorganicznego i organicznego takiego jak kwasu chlorowodorowego, jodowodorowego, siarkowego, fosforowego, octowego, trifluorooctowego, propionowego, benzoesowego, benzenosulfonowego, metanosulfonowego, laurylosulfonowego, stearynowego, palmitynowego, bursztynowego, etylobursztynowego, laktobionowego, szczawiowego, salicylowego i podobnych w rozpuszczalniku chemicznie obojętnym.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik według wynalazku zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość β,β-dwupodstawionych pochodnych 9-dezoksy-9a-N-etenylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i r2 są_ wzajemnie takie same albo różne i oznaczają nitryl, grupę karboksylową o wzorze COOR?, w której R3 oznacza grupę alkilową C1-C4 albo grupę ketonową o wzorze COR4, w której R4 oznacza grupę alkilową C1-C4 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w której R1 i R2 są wzajemnie takie same albo różne i oznaczają grupę karboksylową o wzorze COOR3, korzystniej zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym R3 oznacza grupę alkilową C1-C4, a najkorzystniej kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym grupa alkilowa C1-C4 oznacza grupę etylową.
Korzystna postać kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym jedno z R1 i R7 oznacza nitryl, a inne z RF R2 oznaczają grupę karboksylową o wzorze COOR3, korzystniej kompozycja farmaceutyczna
187 390 według wynalazku zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym R3 oznacza grupę alkilową C1-C4, a najkorzystniej kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym grupa alkilowa C1-C4 oznacza grupę etylową.
Inna korzystna postać kompozycji według wynalazku zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym r i r są wzajemnie takie same i nitryl lub też zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym jedno z r i r
oznacza grupę karboksylową o wzorze COOR, a inne z R i R odpowiadają grupie ketonowej o wzorze COR4, korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym R3 oznacza grupę alkilową C1-C4 lub też zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym R oznacza grupę alkilową C1-C4, a najkorzystniej zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym grupa alkilowa C1-C 4 oznacza grupę etylową lub też zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym grupa alkilowa C1-C4 oznacza grupę metylową.
Nowe związki i kompozycje farmaceutyczne według wynalazku znajdują zastosowanie do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do leczenia zakażeń bakteryjnych.
β,β-dwupodstawione pochodne 9-dezoksy-9a-N-etenylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o ogólnym wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi wykazują aktywność przeciwbakteryjną in vitro podobną do aktywności erytromycyny. Tak więc, mogą być stosowane w tych samych celach i na tych samych zasadach co erytromycyna A. Ich aktywność określano metodą rozcieńczeń na mikropłytkach według protokołu National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS, M7-A2). Uzyskane wyniki wyrażone jako minimalne stężenia hamujące (MIC w mcg/ml) wskazują na ich potencjalne zastosowanie jako czynnika do sterylizacji np. pomieszczeń i przyrządów medycznych i jako czynnika przeciwbakteryjnego w przemyśle np. dla ochrony drewna i powłok ściennych.
Sposób wytwarzania β,β-dwupodstawionych pochodnych 9-dezoksy-9a-N-etenylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A jest zilustrowany przez następujące przykłady, które w żaden sposób nie ograniczają zakresu wynalazku.
Przykład 1
9-dezoksy-9a-N-(β,β-dikarboetoksyetenylo)-9a-aza-9a-homoerytromycyna A
Mieszaninę 9-dezoksy-9a-aza-9a-homoerytromycyny A (7,27g, 0,01 molowej) i malonianu dietyloetoksymetylenu (10,36, 0,04 molowego) ogrzewano w ciągu 12 godzin w temperaturze 100-105°C. Następnie schładzano i przepuszczano przez kolumnę z żelem krzemionkowym eluując najpierw chloroformem, a następnie mieszaniną rozpuszczalników CHCl3:MeOH“9:1. Uzyskano czystą 9-dezoksy-9a-N-(β,β-dikarboetoksyetenyio)-9a-az,a-9a-homoerytromycynę A. Analiza widma metodą spektroskopową. (NMR, IR i MS) wykazywała przewidywaną i oczekiwaną strukturę związku.
Przykład 2
9-dezoksy-9a-N-(β-cyjano-β-karboetoksyetenylo)-9a-aza-9a-homoerytromycyna A
Roztwór 9-dezoksy-9a-aza-9a-homoerytromycyny A (7,27g, 0,01 molowej) i etyloetoksymetylenocyjanooctanu (2,0 g, 0,018 molowego) w toluenie (50,0 ml) mieszano przez 18 godzin w temperaturze 110-115°C. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej oddzielono żywicowaty osad. Roztwór toluenu dekantowano i żywicowaty osad rozpuszczano najpierw w acetonie (15,0 ml), a następnie roztwór odparowano do suchości. Uzyskano surowy produkt (3,27 g), z którego uzyskano 9-dezoksy-9a-N-(p-cyjano-p-karboetoksyetenylo)-9a-aza-9a-homoerytromycynę A przez rozdział chromatograficzny na kolumnie z żelem krzemionkowym w układzie rozpuszczalnika CHC13 :MeOH=9:1. Analiza widma metodą spektroskopową (NMR, IR i MS) wykazywała przewidywaną i oczekiwaną strukturę związku.
Przykład 3
9-dezoksy-9a-N-(β,β-dicyjanoetenylo)-9a-aza-9a-homoerytromycyna A
Roztwór 9-dezoksy-9a-aza-9a-homoerytromycyny A (7,27g, 0,01 molowej) i malonianu etoksymetylenodinitrylu (1,6 g, 0,01 molowego) w toluenie (30,0 ml) mieszano w ciągu około
187 390 godzin w temperaturze około 70°C. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej oddzielono żywicowaty osad. Roztwór toluenu dekantowano i żywicowaty osad rozpuszczano najpierw w acetonie (15,0 ml), a następnie roztwór odparowano do suchości. Uzyskano surowy produkt (3,31 g), z którego uzyskano 9-dezoksy-9a-N-(P,p-dicyjanoetenylo)-9a-aza-9a-homoerytromycynę A przez rozdział chromatograficzny na kolumnie z żelem krzemionkowym w układzie rozpuszczalnika CHCl3:MeOH=9:3. Analiza widma metodą spektroskopową (NMR, IR i MS) wykazywała przewidywaną i oczekiwaną strukturę związku.
Przykład 4
9-dezoksy-9a-N-(P-acetylo-P-karboetoksyetenylo)-9a-aza-9a-homoerytromycyna A Roztwór 9-dezoksy-9a-aza-9a-homoerytromycyny A (7,27g, 5 0,01 molowej) i etylo-α-(etoksymetyleno)-acetooctanu (2,0 ml, 0,011 molowego) w toluenie (30,0 ml) mieszano wciągu około 6 godzin w temperaturze 110-115°C. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej oddzielono żywicowaty osad. Roztwór toluenu odparowywano pod zmniejszonym ciśnieniem (2,13 x 103 Pa). Uzyskano surowy produkt (4,48 g), z którego uzyskano 9-dezoksy-9a-N-P-acetylo-(P-karboetoksyetenylo)-9a-aza-9a-homoerytromycynę A przez rozdział chromatograficzny na kolumnie z żelem krzemionkowym w układzie rozpuszczalnika CHCb:MeOH=9:1. Analiza widma metodą spektroskopową (NMR, IR i MS) wykazywała przewidywaną i oczekiwaną strukturę związku.
Claims (28)
1. Nowe związki, β,β-dwupodstawione pochodne 9-dezoksy-9a-N-etenylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 są wzajemnie takie same albo różne i oznaczają nitryl, grupę karboksylową o wzorze COOR3, w której R3 oznacza grupę alkilową C1-C4 albo grupę ketonową o wzorze COR4, w której R4 oznacza grupę alkilową C1-C4 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi.
2. ZwiązZi wekiug zastrz. 1, w któw/ch. R1 i R2 są wzajemnie takie same albo różne i oznaczają grupę karboksylową o wzorze COOR3.
3. Związki według zastrz. 2, w których R 3 oznacza grupę alkilową Ci-C 4.
4. Związki według zastrz. 3, w których grupa, alkilowa C1-C4 oznacza grupę etylową.
5. Związki według zastrz. 1, w których jedno z R1 i R2 oznacza nitryl, a inne z R1 i R2 oznaczają grupę karboksylową o wzorze COOR3.
6. Związki według zastrz. 5, w których R3 oznacza grupę alkilową C1 -C 4.
7. Związki według zastrz. 6, w których grupa alkilowa C1-C4 oznacza grupę etylową.
8. Związki według zastm. 1, w których R1 i R2 są wzajemnie takie same i oznaczają nitryl.
9. Związki według zastm. 1, w których jedno z R1 i r2 oznacza grupę karboksylową o wzorze COOR3, a inne z R1 i R2 odpowiadają grupie ketonowej o wzorze COR4.
10. Związki według zastrz. 9, w których R3 oznacza grupę alkilową C1 -C4.
11. Związki według zastrz. 10, w których grupa alkilowa C1-C4 oznacza grupę etylową.
12. Związki według zastrz. 9, w których R oznacza grupę alkilową C1-C4.
13. Związki według zastrz. 12, w których grupa alkilowa C1-C4 oznacza grupę metylową.
14. Sposób mySmarzakia β,β-dmupodsSamionych pochodnych 9-dezokay-9a-N-eSenylo-9a-aza-9a-homoerySromycyky A o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 są wzajemnie takie same albo różne i oznaczają nitryl, grupę karboksylową o wzorze COOR3, w której R3 oznacza grupę alkilową C1-C4 albo grupę ketonową o wzorze COR4, w której r4 oznacza grupę alkilową C 1-C 4 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi, znamienny tym, ze 9-dezoksy-9a-ana-9a-homoerySromycykę A o ogólnym wzorze 2 poddaje się reakcji z pochodnymi etoksymetylenu o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i r2 są wzajemnie takie same albo różne i oznaczają nitryl, grupę karboksylową o wzorze COOR3, w której R3 oznacza grupę alkilową C1-C4 albo grupę ketonową o wzorze COR4, w której R4 oznacza grupę alkilową C1-C4, przy czym reakcję przeprowadza się w toluenie, ksylenie albo innych rozpuszczalnikach aprotonowych w temperaturze 20-120°C i następnie, jeśli jest to stosowne, poddaje się reakcji z kwasami nieorganicznymi i organicznymi.
15. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera przecimbakteryjnie skuteczną ilość e^-dwupodstawionych pochodnych 9-dezoksy-9a-N-etekylo-9a-aza-9a-homoerySromycyky A o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i r2 są wzajemnie takie same albo różne i oznaczają nitryl, grupę karboksylową o wzorze COOR3, w której r3 oznacza grupę alkilową C1-C4 albo grupę ketonową o wzorze COR4, w której R4 oznacza grupę alkilową C1-C4 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi.
16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera przecimbakSeryjkie skuteczną ilość związku, w których R1 i R2 są mzajemkie takie same albo różne i oznaczają grupę karboksylową o wzorze COOR3.
187 390
17. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym R3 oznacza grupę alkilową C1-C4.
18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 17, znamienna tym, że zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym grupa alkilowa C1-C4 oznacza grupę etylową.
19. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym jedno z R1 i R2 oznacza nitryl, a inne z R1 i R2 oznaczają grupę karboksylową o wzorze COOR3.
20. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym r3 oznacza grupę alkilową C1-C4.
21. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 20, znamienna tym, że zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym grupa alkilowa C1-C4 oznacza grupę etylową.
22. Kompozycja farmaceutyczną według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym R1 i R2 są wzajemnie takie same i oznaczają nitryl.
23. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym jedno z R1 i R2 oznacza grupę karboksylową o wzorze COOR3, a inne z R1 i R2 odpowiadają grupie ketonowej o wzorze COR4.
24. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 23, znamienna tym, że zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym R3 oznaczą grupę alkilową C1-C4.
25. Kompozycją farmaceutyczna według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym grupa alkilowa C1-C4 oznacza grupę etylową.
26. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 23, znamienna tym, ze zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym R4 oznacza grupę alkilową C1-C4.
27. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 26., znamienna tym, ze zawiera przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku, w którym grupa alkilowa C1-C4 oznacza grupę metylową.
28. Zastosowanie substancji określonych w zastrzeżeniach od 1 do 13 do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do leczenia zakażeń bakteryjnych.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR970714A HRP970714B1 (en) | 1997-12-31 | 1997-12-31 | Beta,beta-disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-n-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL330616A1 PL330616A1 (en) | 1999-07-05 |
| PL187390B1 true PL187390B1 (pl) | 2004-06-30 |
Family
ID=10946680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98330616A PL187390B1 (pl) | 1997-12-31 | 1998-12-30 | Nowe związki beta,beta-dwupodstawione pochodne 9-dezoksy-9a-N-etenylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A,sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutycznai zastosowanie tych pochodnych |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6071886A (pl) |
| EP (1) | EP0927722B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11255793A (pl) |
| CN (1) | CN1177858C (pl) |
| AT (1) | ATE234320T1 (pl) |
| BG (1) | BG63572B1 (pl) |
| CA (1) | CA2256017C (pl) |
| CZ (1) | CZ294878B6 (pl) |
| DE (1) | DE69812059T2 (pl) |
| DK (1) | DK0927722T3 (pl) |
| ES (1) | ES2195266T3 (pl) |
| HR (1) | HRP970714B1 (pl) |
| HU (1) | HUP9803043A3 (pl) |
| NO (1) | NO312034B1 (pl) |
| PL (1) | PL187390B1 (pl) |
| PT (1) | PT927722E (pl) |
| RU (1) | RU2205185C2 (pl) |
| SI (1) | SI0927722T1 (pl) |
| SK (1) | SK283163B6 (pl) |
| UA (1) | UA58515C2 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6043227A (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | C11 carbamates of macrolide antibacterials |
| EP1437360A3 (en) * | 1998-08-19 | 2005-04-06 | Pfizer Products Inc. | C11 Carbamates of macrolide antibacterials |
| CN102993250B (zh) * | 2011-07-06 | 2016-02-10 | 洛阳惠中兽药有限公司 | C-3取代的-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素a衍生物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
| MX13723A (es) * | 1987-11-10 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar derivados de 9-desoxo-9a-alil- y propargil-9a-aza-9a-homoeritromicina a |
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
-
1997
- 1997-12-31 HR HR970714A patent/HRP970714B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-22 SK SK1777-98A patent/SK283163B6/sk unknown
- 1998-12-23 CZ CZ19984311A patent/CZ294878B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-24 JP JP10367774A patent/JPH11255793A/ja active Pending
- 1998-12-28 PT PT98124763T patent/PT927722E/pt unknown
- 1998-12-28 DK DK98124763T patent/DK0927722T3/da active
- 1998-12-28 SI SI9830432T patent/SI0927722T1/xx unknown
- 1998-12-28 AT AT98124763T patent/ATE234320T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-28 DE DE69812059T patent/DE69812059T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-28 ES ES98124763T patent/ES2195266T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-28 EP EP98124763A patent/EP0927722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-29 UA UA98127020A patent/UA58515C2/uk unknown
- 1998-12-29 CA CA002256017A patent/CA2256017C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-29 RU RU98123827/04A patent/RU2205185C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-29 NO NO19986186A patent/NO312034B1/no unknown
- 1998-12-30 HU HU9803043A patent/HUP9803043A3/hu unknown
- 1998-12-30 BG BG103045A patent/BG63572B1/bg unknown
- 1998-12-30 CN CNB981240895A patent/CN1177858C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-30 PL PL98330616A patent/PL187390B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-31 US US09/223,978 patent/US6071886A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA58515C2 (uk) | 2003-08-15 |
| DE69812059T2 (de) | 2004-03-04 |
| HUP9803043A2 (hu) | 1999-08-30 |
| CA2256017A1 (en) | 1999-06-30 |
| JPH11255793A (ja) | 1999-09-21 |
| HUP9803043A3 (en) | 1999-12-28 |
| SK177798A3 (en) | 2000-06-12 |
| ES2195266T3 (es) | 2003-12-01 |
| CZ294878B6 (cs) | 2005-04-13 |
| CN1229085A (zh) | 1999-09-22 |
| RU2205185C2 (ru) | 2003-05-27 |
| PT927722E (pt) | 2003-07-31 |
| CA2256017C (en) | 2004-04-27 |
| ATE234320T1 (de) | 2003-03-15 |
| HRP970714B1 (en) | 2003-08-31 |
| EP0927722B1 (en) | 2003-03-12 |
| US6071886A (en) | 2000-06-06 |
| NO986186L (no) | 1999-07-01 |
| HRP970714A2 (en) | 1999-10-31 |
| BG63572B1 (bg) | 2002-05-31 |
| BG103045A (en) | 1999-09-30 |
| EP0927722A1 (en) | 1999-07-07 |
| SK283163B6 (sk) | 2003-03-04 |
| CN1177858C (zh) | 2004-12-01 |
| SI0927722T1 (en) | 2003-08-31 |
| CZ431198A3 (cs) | 1999-07-14 |
| HU9803043D0 (en) | 1999-02-01 |
| PL330616A1 (en) | 1999-07-05 |
| DE69812059D1 (de) | 2003-04-17 |
| NO312034B1 (no) | 2002-03-04 |
| DK0927722T3 (da) | 2003-05-19 |
| NO986186D0 (no) | 1998-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2131878C1 (ru) | 9а-n-(n'-карбамоил)- или 9а-n-(n'-тиокарбамоил) производные 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| PL187390B1 (pl) | Nowe związki beta,beta-dwupodstawione pochodne 9-dezoksy-9a-N-etenylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A,sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutycznai zastosowanie tych pochodnych | |
| US6593360B1 (en) | 8a- and 9a-15-membered lactams | |
| US6872707B1 (en) | Halo derivatives of 9-deoxo-9a-aza-homerythromycin A | |
| US5854219A (en) | 9-N-ethenyl derivatives of 9(S)-erythromycylamine | |
| EP1575969B1 (en) | SUBSTITUTED 9a-N-(N'- 4-(SULFONYL)PHENYL CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-0-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DI-HYDRO-9A-AZA-9A-HOMOERITHRONOLIDE A | |
| EP1562966A1 (en) | SUBSTITUTED 9A-N-[N'-(BENZENESULFONYL)CARBAMOYL-Y-AMINOPROPYL] AND 9a-N-[N'-(B-CYANEOTHYL)-N'-(BENZENESULFONYL)CARBAMOYL-Y-AMINOPROPYL] DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9A-AZA-9A-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-0-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9A-AZA-HOMOERITHRONOLIDE A |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20081230 |