BG63572B1 - Бета,бета-дизаместени производни на 9-дезоксо-9а-n-етенил-9а-а3а-9а-хомоеритромицин а - Google Patents
Бета,бета-дизаместени производни на 9-дезоксо-9а-n-етенил-9а-а3а-9а-хомоеритромицин а Download PDFInfo
- Publication number
- BG63572B1 BG63572B1 BG103045A BG10304598A BG63572B1 BG 63572 B1 BG63572 B1 BG 63572B1 BG 103045 A BG103045 A BG 103045A BG 10304598 A BG10304598 A BG 10304598A BG 63572 B1 BG63572 B1 BG 63572B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- alkyl group
- group
- formula
- homoerythromycin
- substance according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
, -дизаместените производни на 9-дезоксо-9а-N-етенил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А са нови полусинтетични антибиотици от макролиден клас с обща формула, в която R1 и R2 са еднакви или различни и представляват нитрилова, карбоксилна група от формулатаСООR3, в която R3 е С1-С4 алкилова група или кетогрупа от формулата COR4, в която R4 представлява С1-С4 алкилова група. Изобретението се отнася и до техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли, до метод за получаването им, до метод за получаването на фармацевтични състави и използването им при лечението на бактериални инфекции.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до β,β-дизаместени производни на 9-дезоксо-9а-М-етенил-9ааза-9а-хомоеритромицин А, нови полусинтетични антибиотици от макролиден клас с противобактериално действие с обща формула
В която R1 и R2 общо са еднакви или различни и представляват нитрилова, карбокси група от формулата COOR3, като R3 означава Ό,.ϋ* алкилова група или кетогрупа от формулата COR4, в която R4 означава С(.С4 алкилова група, до техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли, до метод за тяхното получаване, до метод за получаването на фармацевтични състави, както и до използването на получените фармацевтични състави при лечението на бактериални инфекции.
Предшестващо състояние на техниката
9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А е макролиден антибиотик, чиято структура се характеризира чрез 15-членен макролактонен пръстен, чието получаване се дължи на увеличаването на 14-членен пръстен чрез въвеждане на азотен атом. В същото време това е първото синтезирано съединение от новата група полусинтетични макролиди, получено чрез въвеждането на азотен атом в 14-членен макролактонен пръстен на азалид.
Антимикробната активност на посоченото съединение срещу грампозитивни микроорганизми е, разбира се, равна на една от тези на еритромицин А и еритромицин-оксим, като тя е по-добра единствено от тази на еритромицин А срещу грамотрицателни организми и клинични изолати. Стабилността в кисела среда, както и силната токсичност са по-благоприятни от тези на еритромицин-оксим, но малко по-лоши в сравнение с еритромицин А.
Чрез редукция на 6,9-имино етер, образуван чрез директно Бекманово прегрупиране на 9(Е)-оксим с тозилов хлорид в смес на ацетон и вода, се получава 9-дезоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А като междинно съединение (S.Djokic, G, Kobrehel, G.Lazarevski, N. Lopotar, Z.Tamburasev, B.Kamenar, A. Nagi и I. Vickovic, J.Chem. Soc. Perkin Trans I, 1881, 1986).
Вероятно, за да се получат съединения с още по-добри биологични качества, голям брой нови съединения, базирани на 9-дезоксо-9ааза-9а-хомоеритромицин А, се получават, както се получава изходното съединение. Ацилови производни се получават чрез селективно ацилиране на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с карбоново кисели анхидриди (S. Djokic, G.Kobrehel and G. Lazarevski, J.Antibiotics, 409, 1006, 1987). Чрез промяна както на температурата, така и на времето за реакция, се постига селективност на ацилирането. Така чрез реакцията на изходното съединение при стайна температура се образуват моно-, ди- и триацетилови производни. Диациловите производни се изолират чрез взаимодействието на изходното съединение с оцетнокиселия анхидрид в пиридин, като моноацетиловото производно се получава чрез метанолиза на изходното съединение, при която се отцепва 2’-О-ацетиловата група. Чрез удължаване на реакционното време се образува триацетилово производно. Тетраацетилово производно се образува чрез ацетилиране на 9-дезоксо-9а-аза-хомоеритромицин А при повишена температура (70°).
В допълнение на тези съединения се получават също 9а-М-формилови-, 9a-N-nponnонилови-, 2’-О,9а-^дипропионилови- и 2’0,9а-М-диформилови-производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А.
О-метилови циклични карбамати се получават чрез метилиране на тройно защитен (З’,9а) -flH-N-2’-O-TpHC- (бензилхлороформиат), последвано от отнемане на защитата чрез отстраняване на защитните групи на 2’- и 3’позиции (G.Kobreher, G.Lazarevski, Z.Kelneric and S.Djokic, J.Antibiotics, 46, 1239, 1993), като крайният продукт се получава чрез въвеждане на метилова група на 3’-позиция чрез редуциращо метилиране на съответните 3-дезN-метилови производни. ’ 5
11,12-цикличен карбонат се получава чрез трансестерификация на 9-дезоксо-9а-аза9а-хомоеритромицин А с етиленов карбонат в етиленов ацетат (S.Djokic, G.Kobrehel and G.Lazarevski, J.Antibiotics, 40, 1006, 1987). При из- 10 следване върху серии от клинични изолати по- лученият цикличен карбонат показва по-добра in vitro активност срещу грамотрицателни бактерии спрямо еритромицин А.
Чрез редуциращо метилиране на азот в 15 9а-позиция на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А съгласно метода на Eschweiler-Ciark, се получава 9-дезоксо-9а-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А - азитромицин (S.Djokic, and G.Kobrehel, BE 892 357, 1982), който се раз- 20 личава чрез неговата стабилност в кисела среда, значително интензивно проникване в тъкани и удължен биологичен период на полуразпад, и чрез значително антибактерийно действие срещу грамположителни и грамотрица- 25 телни бактерии и вътреклетъчни патогенни микроорганизми (G.M.Bright, A.A.Nagel, J.Bordner,
K.A.Desai, J.N.Dibrino, JJ. Nowakowska, L. Vincent, R.M.Watrous, F.C.Sciavolino, A.R.English, J.A.Retsema, M.R.Anderson, L.A.Brenana, R.J.Bo- 30 rovov, C.R.Cimochowski, J.A.Faiella, A.E.Girard, D.Girard, C.Kerbert, M.Manousos and R. Mason, J. Antibiot., 41, 1029, 1988).
Съгласно известното и установено ниво на техниката β,β-дизаместени производни на 35 9-дезоксо-9а-Ь1-етенил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А и техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли, метод за тяхното получаване и методи за получаването на фармацевтични пре- 40 парати и тяхното използване досега не са описани.
Съгласно изобретението е установено, че β,β-дизаместени производни на 9-дезоксо-9аЬ1-етенил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А и тех- 45 ните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А със заместени етоксиметиленови производни 50 и, ако е необходимо, чрез взаимодействие на получените β,β-дизаместени производни на 9дезоксо-9а-1Ч-етенил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А, съответно с неорганични или органични киселини.
Техническа същност на изобретението
Установено е, че β,β-дизаместени производни на 9-дезоксо-9а->1-етенил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с обща формула
в която R' и R2 общо са еднакви или различни и означават нитрилова, карбоксилна група от формулата COOR3, в която R3 означава С1-С4 алкилова група или кетогрупа от формулата COR, като R4 означава С,-С-4 алкилова група, и техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли могат да бъдат получени чрез взаимодействие на 9-дезоксо-9а-аза9а-хомоеритромицин А с обща формула н I
(П) с етоксиметиленови производни с обща формула
OCHjCHj (П1) в която R1 и R2 общо са еднакви или различни и представляват нитрилова, карбоксилна група от формулата COOR3, в която R3 означава С(-С4 алкилова група или кетогрупа от формулата COR4, като R4 означава С[-С4 алкилова група. Реакцията се извършва в толуен, ксилен или някой друг апротонен разтворител при температура 20-120°С.
Фармацевтично приемливи присъединителни соли, представляващи друг обект от изобретението, се получават чрез взаимодействие на β,β-дизаместени производни на 9-дезоксо9а-И-етенил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с еквимоларно количество от подходяща неорганична или органична киселина, като солна, йодна, сярна, фосфорна, оцетна, трифлуорооцетна, пропионова, бензоена, бензенсулфонова, метансулфонова, лаурилсулфонова, стеаринова, палмитинова, сукцинова, етилсукцинова, лактобинова, оксалова, салицилова киселина и други подобни в инертен разтворител по време на реакцията.
β,β-дизаместени производни на 9-дезоксо-9а-№етенил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с обща формула I и техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли имат антибактерийна in vitro активност, подобна на тази на еритромицина. Така, те могат да бъдат използвани за същата цел и по същия начин, както еритромицин А. Тяхната активност се определя по метода на разреждане върху микроблюда в съответствие с протокола на National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS, M7-A2). Получените резултати, изразени като минимални инхибиторни концентрации (MIC в mcg/ml), посочват тяхното потенциално използване като вещества за стерилизиране, например на стаи и медицински инструменти и като индустриални противомикробни вещества, например за защита на дървени и стенни покрития.
Методът за получаване на β,β-дизаместени производни на 9-дезоксо-9а-И-етенил-9ааза-9а-хомоеритромицин А е илюстриран чрез следните примери, които по никакъв начин не ограничават обхвата на изобретението.
Пример 1. 9-дезоксо-9а-№фф-дикарбетоксиетенил) -9а-аза-9а-хомоеритромицин А
Смес от 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (7.27 g, 0.01 mole) и диетил етоксиметиленов малонат (10.36, 0.04 mole) се загрява 12 h при температура 100-105°С. След това се охлажда и пропуска през силикагелова колона при елуиране първо с хлороформ и след това със смес от разтворители СНС13: МеОН = 9:1. Получава се чист 9-дезоксо-9а-№фф-дикарбетоксиетенил) -9а-аза-9а-хомоеритромицин А. Анализ на спектъра от спектроскопския метод (NMR, IR и MS) показва предполагаемата и очаквана структура на съединението.
Пример 2.9-дезоксо-9а-Н-ф-циано^карбетоксиетенил) -9а-аза-9а-хомоеритромицин А
Разтвор от 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоерит.ромицин А (7.27 g, 0.01 mole) и етил етоксиметиленов цианоацетат (2.0, 0.018 mole) в толуен (50.0 ml) се разбърква в 18 h при температура 100-115°С. След охлаждане на реакционната смес до стайна температура се отделя смолиста утайка. Толуеновият разтвор се декантира и смолистата утайка първо се разтваря в ацетон (15.0 ml), след което разтворът се изпарява до сухо. Получава се суров продукт (3.27 g), от който чрез хроматографиране в силикагелова колона в смес от разтворители СНС13: МеОН = 9:1 се получава 9je3okco-9a-N- ф-циано^карбетоксиетенил) 9а-аза-9а-хомоеритромицин А. Анализ на спектъра от спеткроскопския метод (NMR, IR и MS) показва предполагаемата и очаквана структура на съединяването.
Пример 3. 9-дезоксо-9а-№фф-дицианоетенил) -9а-аза-9а-хомоеритромицин А
Разтвор от 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (7.27 g, 0.01 mole) и (етоксиметилен)-малонов динитрил (1.6 g, 0.01 mole) в толуен (30.0 ml) се разбърква 8 h при температура около 70°С. След охлаждане на реакционната смес до стайна температура се отделя смолиста утайка. Толуеновият разтвор се декантира и смолистата утайка първо се разтваря в ацетон (15.0 ml), след което разтворът се изпарява до сухо. Получава се суров продукт (3.31 g), от който чрез хроматографиране в силикагелова колона в смес от разтворители СНС13: МеОН = 9:3 се получава 9дезоксо-9а-№ (β,β-дицианоетенил) -9а-аза-9ахомоеритромицин А. Анализ на спектъра от спектроскопския метод (NMR, IR и MS) показва предполагаемата и очаквана структура на съединението.
Пример 4.9-дезоксо-9а-№(Р-ацетил-|^-карбетоксиетенил) -9а-аза-9а-хомоеритромицин А
Разтвор на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (7.27 g, 0.01 mole) и етил-а-(етоксиметилен)-ацетоацетат (2.0 ml, 0.011 mole) в толуен (30.0 ml) се разбърква около 6 h при температура 110-115°С. След охлаждане на реакционната смес до стайна температура се отделя смолиста утайка. Толуеновият разтвор се изпарява при понижено налягане (2,13 х 103 Ра). Получава се суров продукт (4.84 g), от който чрез хроматографиране в силикагелова колона в смес от разтворители СНС13: МеОН = 9:1 се получава 9-дезоксо-9а-М-ф-ацетил^-карбетоксиетенил) -9а-аза-9а-хомоеритромицин А. Анализ на спектъра от спектроскопския метод (NMR, IR и MS) показва предполагаемата и очаквана структура на съединението.
Claims (5)
- Патентни претенции1. β,β-дизаместени производни на 9-дезоксо-9а-М-етенил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с обща формула теризиращо се с това, че един от радикалите R1 и R2 означава нитрилова група, а другият от радикалите R1 и R2 означава карбоксилна група от формулата COOR3.6. Вещество съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че R3 означава СЬС4 алкилова група.7. Вещество съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че С,.С4 алкиловата група означава етилова група.8. Вещество съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 и R2 общо са еднакви и означават нитрилова група.9. Вещество съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че един от радикалите R1 и R2 означава карбоксилна група от формулата COOR3, а другият от радикалите R1 и R2 означава кетогрупа от формулата COR4.10. Вещество съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че R3 означава С(.С4 алкилова група.11. Вещество съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че С,С4 алкиловата група означава етилова група.12. Вещество съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че R4 означава СЬС4 алкилова група.13. Вещество съгласно претенция 12, характеризиращо се с това, че С( С4 алкиловата група означава метилова група.14. Метод за получаване на β,β-дизаместени производни на 9-дезоксо-9а-етенил-Ь1-9ааза-9а-хомоеритромицин А с обща формула в която R1 и R2 общо са еднакви или различни и означават нитрилова, карбоксилна група от формулата COOR3, като R3 означава С(-С4 алкилова група или кетогрупа от формулата COR4, като R4 означава С,-С-4 алкилова група, и техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли.
- 2. Вещество съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 и R2 общо са еднакви и представляват карбоксилна група от формулата COOR3.
- 3. Вещество съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че R3 представлява С( С4 алкилова група.
- 4. Вещество съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че Ct-C4 алкиловата група означава етилова група.
- 5. Вещество съгласно претенция 1, харак- в която R1 и R2 общо са еднакви или различни и означават нитрилова, карбоксилна група от формулата COOR3, в която R3 означава С(-С4 алкилова група или кетогрупа от формулата COR4, като R4 означава С,-С4 алкилова група, и техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли, характеризиращ се с това, че 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин се подлага на взаимодействие с етоксиметиленови производни с обща формула нс=с,V ОСН2СН3 ипт в която R1 и R2 общо са еднакви или различни и означават нитрилова, карбоксилна група от формулата COOR3, в която R3 означава С,-С4 алкилова група или кетогрупа от формулата COR4, като R4 означава С,С4 алкилова група, при който реакцията се осъществява в толуен, ксилен или друг апротонен разтворител при температура 20-120°С и след това, ако е подходящо, се подлага на взаимодействие с неорганични или органични киселини.15. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител и антибактериално ефективно количество от вещества съгласно претенция 1.16. Използване на веществата съгласно една от претенциите от 1 до 13 за получаването на фармацевтични препарати за лечение на бактерийни инфекции.Издание на Патентното ведомство на Република България1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HR970714A HRP970714B1 (en) | 1997-12-31 | 1997-12-31 | Beta,beta-disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-n-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG103045A BG103045A (bg) | 1999-09-30 |
BG63572B1 true BG63572B1 (bg) | 2002-05-31 |
Family
ID=10946680
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG103045A BG63572B1 (bg) | 1997-12-31 | 1998-12-30 | Бета,бета-дизаместени производни на 9-дезоксо-9а-n-етенил-9а-а3а-9а-хомоеритромицин а |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6071886A (bg) |
EP (1) | EP0927722B1 (bg) |
JP (1) | JPH11255793A (bg) |
CN (1) | CN1177858C (bg) |
AT (1) | ATE234320T1 (bg) |
BG (1) | BG63572B1 (bg) |
CA (1) | CA2256017C (bg) |
CZ (1) | CZ294878B6 (bg) |
DE (1) | DE69812059T2 (bg) |
DK (1) | DK0927722T3 (bg) |
ES (1) | ES2195266T3 (bg) |
HR (1) | HRP970714B1 (bg) |
HU (1) | HUP9803043A3 (bg) |
NO (1) | NO312034B1 (bg) |
PL (1) | PL187390B1 (bg) |
PT (1) | PT927722E (bg) |
RU (1) | RU2205185C2 (bg) |
SI (1) | SI0927722T1 (bg) |
SK (1) | SK283163B6 (bg) |
UA (1) | UA58515C2 (bg) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6043227A (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | C11 carbamates of macrolide antibacterials |
EP1437360A3 (en) * | 1998-08-19 | 2005-04-06 | Pfizer Products Inc. | C11 Carbamates of macrolide antibacterials |
CN102993250B (zh) * | 2011-07-06 | 2016-02-10 | 洛阳惠中兽药有限公司 | C-3取代的-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素a衍生物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
MX13723A (es) * | 1987-11-10 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar derivados de 9-desoxo-9a-alil- y propargil-9a-aza-9a-homoeritromicina a |
HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
-
1997
- 1997-12-31 HR HR970714A patent/HRP970714B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-22 SK SK1777-98A patent/SK283163B6/sk unknown
- 1998-12-23 CZ CZ19984311A patent/CZ294878B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-24 JP JP10367774A patent/JPH11255793A/ja active Pending
- 1998-12-28 PT PT98124763T patent/PT927722E/pt unknown
- 1998-12-28 DK DK98124763T patent/DK0927722T3/da active
- 1998-12-28 SI SI9830432T patent/SI0927722T1/xx unknown
- 1998-12-28 AT AT98124763T patent/ATE234320T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-28 DE DE69812059T patent/DE69812059T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-28 ES ES98124763T patent/ES2195266T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-28 EP EP98124763A patent/EP0927722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-29 UA UA98127020A patent/UA58515C2/uk unknown
- 1998-12-29 CA CA002256017A patent/CA2256017C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-29 RU RU98123827/04A patent/RU2205185C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-29 NO NO19986186A patent/NO312034B1/no unknown
- 1998-12-30 HU HU9803043A patent/HUP9803043A3/hu unknown
- 1998-12-30 BG BG103045A patent/BG63572B1/bg unknown
- 1998-12-30 CN CNB981240895A patent/CN1177858C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-30 PL PL98330616A patent/PL187390B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-31 US US09/223,978 patent/US6071886A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
UA58515C2 (uk) | 2003-08-15 |
DE69812059T2 (de) | 2004-03-04 |
HUP9803043A2 (hu) | 1999-08-30 |
CA2256017A1 (en) | 1999-06-30 |
JPH11255793A (ja) | 1999-09-21 |
HUP9803043A3 (en) | 1999-12-28 |
SK177798A3 (en) | 2000-06-12 |
ES2195266T3 (es) | 2003-12-01 |
CZ294878B6 (cs) | 2005-04-13 |
CN1229085A (zh) | 1999-09-22 |
RU2205185C2 (ru) | 2003-05-27 |
PT927722E (pt) | 2003-07-31 |
CA2256017C (en) | 2004-04-27 |
ATE234320T1 (de) | 2003-03-15 |
HRP970714B1 (en) | 2003-08-31 |
EP0927722B1 (en) | 2003-03-12 |
US6071886A (en) | 2000-06-06 |
NO986186L (no) | 1999-07-01 |
HRP970714A2 (en) | 1999-10-31 |
BG103045A (bg) | 1999-09-30 |
PL187390B1 (pl) | 2004-06-30 |
EP0927722A1 (en) | 1999-07-07 |
SK283163B6 (sk) | 2003-03-04 |
CN1177858C (zh) | 2004-12-01 |
SI0927722T1 (en) | 2003-08-31 |
CZ431198A3 (cs) | 1999-07-14 |
HU9803043D0 (en) | 1999-02-01 |
PL330616A1 (en) | 1999-07-05 |
DE69812059D1 (de) | 2003-04-17 |
NO312034B1 (no) | 2002-03-04 |
DK0927722T3 (da) | 2003-05-19 |
NO986186D0 (no) | 1998-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6593360B1 (en) | 8a- and 9a-15-membered lactams | |
RU2205185C2 (ru) | β, β-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕЗОКСО-9А-N-ЭТЕНИЛ-9А-АЗА-9А-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА А | |
EP1175429B1 (en) | Halo derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homerythromycin a | |
US5854219A (en) | 9-N-ethenyl derivatives of 9(S)-erythromycylamine | |
EP1575969B1 (en) | SUBSTITUTED 9a-N-(N'- 4-(SULFONYL)PHENYL CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-0-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DI-HYDRO-9A-AZA-9A-HOMOERITHRONOLIDE A | |
MXPA00003644A (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES |