BG63572B1 - Бета,бета-дизаместени производни на 9-дезоксо-9а-n-етенил-9а-а3а-9а-хомоеритромицин а - Google Patents

Бета,бета-дизаместени производни на 9-дезоксо-9а-n-етенил-9а-а3а-9а-хомоеритромицин а Download PDF

Info

Publication number
BG63572B1
BG63572B1 BG103045A BG10304598A BG63572B1 BG 63572 B1 BG63572 B1 BG 63572B1 BG 103045 A BG103045 A BG 103045A BG 10304598 A BG10304598 A BG 10304598A BG 63572 B1 BG63572 B1 BG 63572B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl group
group
formula
homoerythromycin
substance according
Prior art date
Application number
BG103045A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103045A (bg
Inventor
Nedjelko Kujundzic
Dina Pavlovic
Gabrijela Kobrehel
Gorjana Lazarevski
Zeljko Kelneric
Original Assignee
Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo filed Critical Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo
Publication of BG103045A publication Critical patent/BG103045A/bg
Publication of BG63572B1 publication Critical patent/BG63572B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

, -дизаместените производни на 9-дезоксо-9а-N-етенил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А са нови полусинтетични антибиотици от макролиден клас с обща формула, в която R1 и R2 са еднакви или различни и представляват нитрилова, карбоксилна група от формулатаСООR3, в която R3 е С1-С4 алкилова група или кетогрупа от формулата COR4, в която R4 представлява С1-С4 алкилова група. Изобретението се отнася и до техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли, до метод за получаването им, до метод за получаването на фармацевтични състави и използването им при лечението на бактериални инфекции.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до β,β-дизаместени производни на 9-дезоксо-9а-М-етенил-9ааза-9а-хомоеритромицин А, нови полусинтетични антибиотици от макролиден клас с противобактериално действие с обща формула
В която R1 и R2 общо са еднакви или различни и представляват нитрилова, карбокси група от формулата COOR3, като R3 означава Ό,.ϋ* алкилова група или кетогрупа от формулата COR4, в която R4 означава С(.С4 алкилова група, до техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли, до метод за тяхното получаване, до метод за получаването на фармацевтични състави, както и до използването на получените фармацевтични състави при лечението на бактериални инфекции.
Предшестващо състояние на техниката
9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А е макролиден антибиотик, чиято структура се характеризира чрез 15-членен макролактонен пръстен, чието получаване се дължи на увеличаването на 14-членен пръстен чрез въвеждане на азотен атом. В същото време това е първото синтезирано съединение от новата група полусинтетични макролиди, получено чрез въвеждането на азотен атом в 14-членен макролактонен пръстен на азалид.
Антимикробната активност на посоченото съединение срещу грампозитивни микроорганизми е, разбира се, равна на една от тези на еритромицин А и еритромицин-оксим, като тя е по-добра единствено от тази на еритромицин А срещу грамотрицателни организми и клинични изолати. Стабилността в кисела среда, както и силната токсичност са по-благоприятни от тези на еритромицин-оксим, но малко по-лоши в сравнение с еритромицин А.
Чрез редукция на 6,9-имино етер, образуван чрез директно Бекманово прегрупиране на 9(Е)-оксим с тозилов хлорид в смес на ацетон и вода, се получава 9-дезоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А като междинно съединение (S.Djokic, G, Kobrehel, G.Lazarevski, N. Lopotar, Z.Tamburasev, B.Kamenar, A. Nagi и I. Vickovic, J.Chem. Soc. Perkin Trans I, 1881, 1986).
Вероятно, за да се получат съединения с още по-добри биологични качества, голям брой нови съединения, базирани на 9-дезоксо-9ааза-9а-хомоеритромицин А, се получават, както се получава изходното съединение. Ацилови производни се получават чрез селективно ацилиране на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с карбоново кисели анхидриди (S. Djokic, G.Kobrehel and G. Lazarevski, J.Antibiotics, 409, 1006, 1987). Чрез промяна както на температурата, така и на времето за реакция, се постига селективност на ацилирането. Така чрез реакцията на изходното съединение при стайна температура се образуват моно-, ди- и триацетилови производни. Диациловите производни се изолират чрез взаимодействието на изходното съединение с оцетнокиселия анхидрид в пиридин, като моноацетиловото производно се получава чрез метанолиза на изходното съединение, при която се отцепва 2’-О-ацетиловата група. Чрез удължаване на реакционното време се образува триацетилово производно. Тетраацетилово производно се образува чрез ацетилиране на 9-дезоксо-9а-аза-хомоеритромицин А при повишена температура (70°).
В допълнение на тези съединения се получават също 9а-М-формилови-, 9a-N-nponnонилови-, 2’-О,9а-^дипропионилови- и 2’0,9а-М-диформилови-производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А.
О-метилови циклични карбамати се получават чрез метилиране на тройно защитен (З’,9а) -flH-N-2’-O-TpHC- (бензилхлороформиат), последвано от отнемане на защитата чрез отстраняване на защитните групи на 2’- и 3’позиции (G.Kobreher, G.Lazarevski, Z.Kelneric and S.Djokic, J.Antibiotics, 46, 1239, 1993), като крайният продукт се получава чрез въвеждане на метилова група на 3’-позиция чрез редуциращо метилиране на съответните 3-дезN-метилови производни. ’ 5
11,12-цикличен карбонат се получава чрез трансестерификация на 9-дезоксо-9а-аза9а-хомоеритромицин А с етиленов карбонат в етиленов ацетат (S.Djokic, G.Kobrehel and G.Lazarevski, J.Antibiotics, 40, 1006, 1987). При из- 10 следване върху серии от клинични изолати по- лученият цикличен карбонат показва по-добра in vitro активност срещу грамотрицателни бактерии спрямо еритромицин А.
Чрез редуциращо метилиране на азот в 15 9а-позиция на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А съгласно метода на Eschweiler-Ciark, се получава 9-дезоксо-9а-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А - азитромицин (S.Djokic, and G.Kobrehel, BE 892 357, 1982), който се раз- 20 личава чрез неговата стабилност в кисела среда, значително интензивно проникване в тъкани и удължен биологичен период на полуразпад, и чрез значително антибактерийно действие срещу грамположителни и грамотрица- 25 телни бактерии и вътреклетъчни патогенни микроорганизми (G.M.Bright, A.A.Nagel, J.Bordner,
K.A.Desai, J.N.Dibrino, JJ. Nowakowska, L. Vincent, R.M.Watrous, F.C.Sciavolino, A.R.English, J.A.Retsema, M.R.Anderson, L.A.Brenana, R.J.Bo- 30 rovov, C.R.Cimochowski, J.A.Faiella, A.E.Girard, D.Girard, C.Kerbert, M.Manousos and R. Mason, J. Antibiot., 41, 1029, 1988).
Съгласно известното и установено ниво на техниката β,β-дизаместени производни на 35 9-дезоксо-9а-Ь1-етенил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А и техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли, метод за тяхното получаване и методи за получаването на фармацевтични пре- 40 парати и тяхното използване досега не са описани.
Съгласно изобретението е установено, че β,β-дизаместени производни на 9-дезоксо-9аЬ1-етенил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А и тех- 45 ните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А със заместени етоксиметиленови производни 50 и, ако е необходимо, чрез взаимодействие на получените β,β-дизаместени производни на 9дезоксо-9а-1Ч-етенил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А, съответно с неорганични или органични киселини.
Техническа същност на изобретението
Установено е, че β,β-дизаместени производни на 9-дезоксо-9а->1-етенил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с обща формула
в която R' и R2 общо са еднакви или различни и означават нитрилова, карбоксилна група от формулата COOR3, в която R3 означава С1-С4 алкилова група или кетогрупа от формулата COR, като R4 означава С,-С-4 алкилова група, и техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли могат да бъдат получени чрез взаимодействие на 9-дезоксо-9а-аза9а-хомоеритромицин А с обща формула н I
(П) с етоксиметиленови производни с обща формула
OCHjCHj (П1) в която R1 и R2 общо са еднакви или различни и представляват нитрилова, карбоксилна група от формулата COOR3, в която R3 означава С(-С4 алкилова група или кетогрупа от формулата COR4, като R4 означава С[-С4 алкилова група. Реакцията се извършва в толуен, ксилен или някой друг апротонен разтворител при температура 20-120°С.
Фармацевтично приемливи присъединителни соли, представляващи друг обект от изобретението, се получават чрез взаимодействие на β,β-дизаместени производни на 9-дезоксо9а-И-етенил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с еквимоларно количество от подходяща неорганична или органична киселина, като солна, йодна, сярна, фосфорна, оцетна, трифлуорооцетна, пропионова, бензоена, бензенсулфонова, метансулфонова, лаурилсулфонова, стеаринова, палмитинова, сукцинова, етилсукцинова, лактобинова, оксалова, салицилова киселина и други подобни в инертен разтворител по време на реакцията.
β,β-дизаместени производни на 9-дезоксо-9а-№етенил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с обща формула I и техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли имат антибактерийна in vitro активност, подобна на тази на еритромицина. Така, те могат да бъдат използвани за същата цел и по същия начин, както еритромицин А. Тяхната активност се определя по метода на разреждане върху микроблюда в съответствие с протокола на National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS, M7-A2). Получените резултати, изразени като минимални инхибиторни концентрации (MIC в mcg/ml), посочват тяхното потенциално използване като вещества за стерилизиране, например на стаи и медицински инструменти и като индустриални противомикробни вещества, например за защита на дървени и стенни покрития.
Методът за получаване на β,β-дизаместени производни на 9-дезоксо-9а-И-етенил-9ааза-9а-хомоеритромицин А е илюстриран чрез следните примери, които по никакъв начин не ограничават обхвата на изобретението.
Пример 1. 9-дезоксо-9а-№фф-дикарбетоксиетенил) -9а-аза-9а-хомоеритромицин А
Смес от 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (7.27 g, 0.01 mole) и диетил етоксиметиленов малонат (10.36, 0.04 mole) се загрява 12 h при температура 100-105°С. След това се охлажда и пропуска през силикагелова колона при елуиране първо с хлороформ и след това със смес от разтворители СНС13: МеОН = 9:1. Получава се чист 9-дезоксо-9а-№фф-дикарбетоксиетенил) -9а-аза-9а-хомоеритромицин А. Анализ на спектъра от спектроскопския метод (NMR, IR и MS) показва предполагаемата и очаквана структура на съединението.
Пример 2.9-дезоксо-9а-Н-ф-циано^карбетоксиетенил) -9а-аза-9а-хомоеритромицин А
Разтвор от 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоерит.ромицин А (7.27 g, 0.01 mole) и етил етоксиметиленов цианоацетат (2.0, 0.018 mole) в толуен (50.0 ml) се разбърква в 18 h при температура 100-115°С. След охлаждане на реакционната смес до стайна температура се отделя смолиста утайка. Толуеновият разтвор се декантира и смолистата утайка първо се разтваря в ацетон (15.0 ml), след което разтворът се изпарява до сухо. Получава се суров продукт (3.27 g), от който чрез хроматографиране в силикагелова колона в смес от разтворители СНС13: МеОН = 9:1 се получава 9je3okco-9a-N- ф-циано^карбетоксиетенил) 9а-аза-9а-хомоеритромицин А. Анализ на спектъра от спеткроскопския метод (NMR, IR и MS) показва предполагаемата и очаквана структура на съединяването.
Пример 3. 9-дезоксо-9а-№фф-дицианоетенил) -9а-аза-9а-хомоеритромицин А
Разтвор от 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (7.27 g, 0.01 mole) и (етоксиметилен)-малонов динитрил (1.6 g, 0.01 mole) в толуен (30.0 ml) се разбърква 8 h при температура около 70°С. След охлаждане на реакционната смес до стайна температура се отделя смолиста утайка. Толуеновият разтвор се декантира и смолистата утайка първо се разтваря в ацетон (15.0 ml), след което разтворът се изпарява до сухо. Получава се суров продукт (3.31 g), от който чрез хроматографиране в силикагелова колона в смес от разтворители СНС13: МеОН = 9:3 се получава 9дезоксо-9а-№ (β,β-дицианоетенил) -9а-аза-9ахомоеритромицин А. Анализ на спектъра от спектроскопския метод (NMR, IR и MS) показва предполагаемата и очаквана структура на съединението.
Пример 4.9-дезоксо-9а-№(Р-ацетил-|^-карбетоксиетенил) -9а-аза-9а-хомоеритромицин А
Разтвор на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (7.27 g, 0.01 mole) и етил-а-(етоксиметилен)-ацетоацетат (2.0 ml, 0.011 mole) в толуен (30.0 ml) се разбърква около 6 h при температура 110-115°С. След охлаждане на реакционната смес до стайна температура се отделя смолиста утайка. Толуеновият разтвор се изпарява при понижено налягане (2,13 х 103 Ра). Получава се суров продукт (4.84 g), от който чрез хроматографиране в силикагелова колона в смес от разтворители СНС13: МеОН = 9:1 се получава 9-дезоксо-9а-М-ф-ацетил^-карбетоксиетенил) -9а-аза-9а-хомоеритромицин А. Анализ на спектъра от спектроскопския метод (NMR, IR и MS) показва предполагаемата и очаквана структура на съединението.

Claims (5)

  1. Патентни претенции
    1. β,β-дизаместени производни на 9-дезоксо-9а-М-етенил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с обща формула теризиращо се с това, че един от радикалите R1 и R2 означава нитрилова група, а другият от радикалите R1 и R2 означава карбоксилна група от формулата COOR3.
    6. Вещество съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че R3 означава СЬС4 алкилова група.
    7. Вещество съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че С,.С4 алкиловата група означава етилова група.
    8. Вещество съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 и R2 общо са еднакви и означават нитрилова група.
    9. Вещество съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че един от радикалите R1 и R2 означава карбоксилна група от формулата COOR3, а другият от радикалите R1 и R2 означава кетогрупа от формулата COR4.
    10. Вещество съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че R3 означава С(.С4 алкилова група.
    11. Вещество съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че С,С4 алкиловата група означава етилова група.
    12. Вещество съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че R4 означава СЬС4 алкилова група.
    13. Вещество съгласно претенция 12, характеризиращо се с това, че С( С4 алкиловата група означава метилова група.
    14. Метод за получаване на β,β-дизаместени производни на 9-дезоксо-9а-етенил-Ь1-9ааза-9а-хомоеритромицин А с обща формула в която R1 и R2 общо са еднакви или различни и означават нитрилова, карбоксилна група от формулата COOR3, като R3 означава С(-С4 алкилова група или кетогрупа от формулата COR4, като R4 означава С,-С-4 алкилова група, и техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли.
  2. 2. Вещество съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 и R2 общо са еднакви и представляват карбоксилна група от формулата COOR3.
  3. 3. Вещество съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че R3 представлява С( С4 алкилова група.
  4. 4. Вещество съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че Ct-C4 алкиловата група означава етилова група.
  5. 5. Вещество съгласно претенция 1, харак- в която R1 и R2 общо са еднакви или различни и означават нитрилова, карбоксилна група от формулата COOR3, в която R3 означава С(-С4 алкилова група или кетогрупа от формулата COR4, като R4 означава С,-С4 алкилова група, и техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли, характеризиращ се с това, че 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин се подлага на взаимодействие с етоксиметиленови производни с обща формула нс=с,
    V ОСН2СН3 ипт в която R1 и R2 общо са еднакви или различни и означават нитрилова, карбоксилна група от формулата COOR3, в която R3 означава С,-С4 алкилова група или кетогрупа от формулата COR4, като R4 означава С,С4 алкилова група, при който реакцията се осъществява в толуен, ксилен или друг апротонен разтворител при температура 20-120°С и след това, ако е подходящо, се подлага на взаимодействие с неорганични или органични киселини.
    15. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител и антибактериално ефективно количество от вещества съгласно претенция 1.
    16. Използване на веществата съгласно една от претенциите от 1 до 13 за получаването на фармацевтични препарати за лечение на бактерийни инфекции.
    Издание на Патентното ведомство на Република България
    1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б
BG103045A 1997-12-31 1998-12-30 Бета,бета-дизаместени производни на 9-дезоксо-9а-n-етенил-9а-а3а-9а-хомоеритромицин а BG63572B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR970714A HRP970714B1 (en) 1997-12-31 1997-12-31 Beta,beta-disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-n-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103045A BG103045A (bg) 1999-09-30
BG63572B1 true BG63572B1 (bg) 2002-05-31

Family

ID=10946680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103045A BG63572B1 (bg) 1997-12-31 1998-12-30 Бета,бета-дизаместени производни на 9-дезоксо-9а-n-етенил-9а-а3а-9а-хомоеритромицин а

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6071886A (bg)
EP (1) EP0927722B1 (bg)
JP (1) JPH11255793A (bg)
CN (1) CN1177858C (bg)
AT (1) ATE234320T1 (bg)
BG (1) BG63572B1 (bg)
CA (1) CA2256017C (bg)
CZ (1) CZ294878B6 (bg)
DE (1) DE69812059T2 (bg)
DK (1) DK0927722T3 (bg)
ES (1) ES2195266T3 (bg)
HR (1) HRP970714B1 (bg)
HU (1) HUP9803043A3 (bg)
NO (1) NO312034B1 (bg)
PL (1) PL187390B1 (bg)
PT (1) PT927722E (bg)
RU (1) RU2205185C2 (bg)
SI (1) SI0927722T1 (bg)
SK (1) SK283163B6 (bg)
UA (1) UA58515C2 (bg)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6043227A (en) * 1998-08-19 2000-03-28 Pfizer Inc. C11 carbamates of macrolide antibacterials
EP1437360A3 (en) * 1998-08-19 2005-04-06 Pfizer Products Inc. C11 Carbamates of macrolide antibacterials
CN102993250B (zh) * 2011-07-06 2016-02-10 洛阳惠中兽药有限公司 C-3取代的-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素a衍生物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI7910768A8 (en) * 1979-04-02 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives
MX13723A (es) * 1987-11-10 1993-05-01 Pfizer Procedimiento para preparar derivados de 9-desoxo-9a-alil- y propargil-9a-aza-9a-homoeritromicina a
HRP931480B1 (en) * 1993-12-08 1997-08-31 Sour Pliva 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A

Also Published As

Publication number Publication date
UA58515C2 (uk) 2003-08-15
DE69812059T2 (de) 2004-03-04
HUP9803043A2 (hu) 1999-08-30
CA2256017A1 (en) 1999-06-30
JPH11255793A (ja) 1999-09-21
HUP9803043A3 (en) 1999-12-28
SK177798A3 (en) 2000-06-12
ES2195266T3 (es) 2003-12-01
CZ294878B6 (cs) 2005-04-13
CN1229085A (zh) 1999-09-22
RU2205185C2 (ru) 2003-05-27
PT927722E (pt) 2003-07-31
CA2256017C (en) 2004-04-27
ATE234320T1 (de) 2003-03-15
HRP970714B1 (en) 2003-08-31
EP0927722B1 (en) 2003-03-12
US6071886A (en) 2000-06-06
NO986186L (no) 1999-07-01
HRP970714A2 (en) 1999-10-31
BG103045A (bg) 1999-09-30
PL187390B1 (pl) 2004-06-30
EP0927722A1 (en) 1999-07-07
SK283163B6 (sk) 2003-03-04
CN1177858C (zh) 2004-12-01
SI0927722T1 (en) 2003-08-31
CZ431198A3 (cs) 1999-07-14
HU9803043D0 (en) 1999-02-01
PL330616A1 (en) 1999-07-05
DE69812059D1 (de) 2003-04-17
NO312034B1 (no) 2002-03-04
DK0927722T3 (da) 2003-05-19
NO986186D0 (no) 1998-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6593360B1 (en) 8a- and 9a-15-membered lactams
RU2205185C2 (ru) β, β-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕЗОКСО-9А-N-ЭТЕНИЛ-9А-АЗА-9А-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА А
EP1175429B1 (en) Halo derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homerythromycin a
US5854219A (en) 9-N-ethenyl derivatives of 9(S)-erythromycylamine
EP1575969B1 (en) SUBSTITUTED 9a-N-(N'- 4-(SULFONYL)PHENYL CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-0-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DI-HYDRO-9A-AZA-9A-HOMOERITHRONOLIDE A
MXPA00003644A (en) NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES