KR20050085555A - 아잘라이드 계열의 신규한 반합성 마크로라이드 항생제 - Google Patents

아잘라이드 계열의 신규한 반합성 마크로라이드 항생제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 아잘라이드 계열의 신규한 반합성 마크로라이드계 항생제인, 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 및 5-0-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A의 N"-치환된 9a-N-(N'-카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-(N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-카르바모일-γ-아미노프로필] 및 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필] 유도체,
[식 중, R 은 H 또는 클라디노실 부분을 나타내며, R1 은 H 또는 β-시아노에틸기를 나타내며, R2 은 이소프로필, 1-나프틸, 2-나프틸, 벤질, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 3-페닐프로필, β-페닐에틸, 에톡시카르보닐메틸, 1-(1-나프틸)에틸, 3,4,5-트리메톡시페닐 및 2,4-디클로로페닐기를 나타내며, X 는 O 또는 S 를 나타낸다.]
및 이의 무기산 또는 유기산과의 허용되는 부가염, 약제학적 조성물의 제조 방법, 또한 그의 조성물의 박테리아 감염의 치료에서의 용도에 관한 것이다.

Description

아잘라이드 계열의 신규한 반합성 마크로라이드 항생제 {NOVEL SEMISYNTHETIC MACROLIDE ANTIBIOTICS OF THE AZALIDE SERIES}
Int. Cl. C 07H 17/08, A61K 31/71
기술적 문제
본 발명은 화학식 1의 아잘라이드 계열의 신규한 반합성 마크로라이드계 항생제인, 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 및 5-0-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A의 N"-치환된 9a-N-(N'-카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-(N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-카르바모일-γ-아미노프로필] 및 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필] 유도체:
[식 중, R 은 H 또는 클라디노실 부분을 나타내며, R1 은 H 또는 β-시아노에틸기를 나타내며, R2 은 이소프로필, 1-나프틸, 2-나프틸, 벤질, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 3-페닐프로필, β-페닐에틸, 에톡시카르보닐메틸, 1-(1-나프틸)에틸, 3,4,5-트리메톡시페닐 및 2,4-디클로로페닐기를 나타내며, X 는 O 또는 S 를 나타낸다], 및
이의 무기산 또는 유기산과의 약제학적으로 허용되는 그의 부가염, 약제학적 조성물의 제조 방법, 또한 박테리아 감염의 치료에서 수득되는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
에리트로마이신 A 는 마크로라이드 항생제이며, 그의 구조는 C-9 위치에 카르보닐기를 가진 14-원 마크로락톤 고리를 특징으로 한다. 이는, 1952 년에 McGuire 에 의해 발견되었으며 [Chemother., 2 (1952) 281], 40 년 동안 그람-양성 및 일부 그람-음성 미생물에 의한 질환의 치료에 믿을 수 있는 유효한 약제로서 간주되어 왔다. 그러나, 산성 매질 중에서는, 스피로케탈 구조의 불활성 C-6/C-12 대사물인 안하이드로에리트로마이신 A 로 쉽게 전환된다 [P. Kurath et al., Experiertia 27 (1971) 362]. 에리트로마이신 A 의 아글리콘 고리의 스피로폐환은 C-6 및/또는 C-12 위치에서의 C-9 케톤 또는 히드록시기의 화학적 변환으로 성공적으로 저해된다는 것이 널리 공지되어 있다. C-9 케톤의 옥심화 [S. Dokic et al., Tetrahedron Lett. 1967: 1945] 및 수득된 9(E)-옥심의 후속적인 9-[0-(2-메톡시-에톡시)메틸옥심]에리트로마이신 A (ROXITHROMYCIN) 으로의 개질 [G. S. Ambrieres, 프랑스 특허 2,473,525, 1981] 또는 9(S)-에리트로마이실아민으로의 개질 [R. S. Egan et al., J. Org. Chem. 39 (1974) 2492] 에 의해; 또는 그의 더욱 복잡한 옥사진 유도체, 9-데옥소-11-데옥시-9,11-{이미노[2-(2-메톡시에톡시에틸리덴]옥시}-9(S)-에리트로마이신 A (DIRITOMYCIN) 으로의 개질 [P. Lugar et al., J. Crist. Mol. Strict. 9 (1979) 329] 에 의해 신규한 반합성 마크롤라이드가 합성되어, 그의 염기성 특징은, 산성 매질에서의 더 큰 안정성에 더하여, 모 항생제성 에리트로마이신 A 보다 더 나은 약동학성이며 긴 반감기라는 것이다. C-9 케톤을 개질하는 제 3 의 방법에서, 9(E)-옥심의 베크만 재배열 (Beckmann rearrangement) 의 이용 및 수득된 이미노 에테르의 환원 (G. Kobrehel et al., U.S. 특허 4, 328,334, 1982.) 으로 11-아자-10-데옥소-10-디히드로 에리트로마이신 A (9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A) 을, 14-원 케토락톤 고리의 15-원 아자락톤 고리로의 확장 하에 수득한다. 에셰바이어-클라크 (Eschweiler-Clark) 공정에 따른 9a-아미노기의 환원성 N-메틸화에 의해 (G. Kobrehel et al., 벨기에 특허 892,397, 1982.), 또는 대응하는 N-옥시드로의 변환에 의한 아미노기의 예비 보호화 및 이후의 알킬화 및 환원에 의해 [G. M. Bright, U.S. 특허, 4,474,768, 1984]; N-메틸-11-아자-10-데옥시-10-디하이드로에리트로마이신 A (9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A, AZITOMYCIN) 가 합성되며, 이는 아잘리드 항생제의 기본형으로, 그람-음성 박테리아 및 세포내 미생물을 포함하는 광범위한 항미생물 범위에 더하여, 적용 부위로의 전달의 특이적인 메카니즘, 긴 생물학적 반감기 및 짧은 치료 기간을 특징으로 한다. EP A 0316128 (Bright G. M. et al.) 에서, 9 -데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 의 신규한 9a-알릴 및 9a-프로파르길 유도체가 개시되었으며, 1985 년의 U.S. 특허 4,492,688 (Bright G. M.) 에서는 상응하는 싸이클릭 에테르의 합성 및 항박테리아 활성이 개시되었다. 또한, 9-데옥소-9a-아자-11-데옥시-9a-호모에리트로마이신 A 9a, 11-싸이클릭 카르바메이트 및 그의 O-메틸 유도체의 합성 및 활성 범위가 개시되어 있다 (G. Kobrehel et al., J. Antibiot. 46 (1993) 1239-1245).
9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 와 각각의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와의 반응에 의해 [N. Kujundzic et al. 크로아티아 특허 931480, 1993], 특정 항박테리아 활성을 가진 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로마이신의 9a-N-(N'-카르바모일) 및 9a-N-(N'-티오카르바모일) 유도체가 수득된다.
공지 및 공개된 선행기술에 따르면, 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 및 5-0-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A의, N"-치환된 9a-N-(N'-카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-(N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-카르바모일-γ-아미노프로필] 및 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필]유도체 및, 이의 약제학적으로 허용되는 그의 무기산 또는 유기산과의 부가염, 그의 제조 방법 뿐만 아니라 약제학적 제제의 제조의 방법 및 용도가 아직 개시되지 않았다.
본 발명의 주제인, 아잘라이드 계열의 신규한 반합성 마크로라이드계 항생제인, 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 및 5-0-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A의 N"-치환 9a-N-(N'-카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-(N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-카르바모일-γ-아미노프로필] 및 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필] 유도체, 및 이의 무기산 또는 유기산과의 약제학적으로 허용되는 그의 부가염은, 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 및 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A의 9a-N-(γ-아미노프로필) 및 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-γ-아미노프로필] 유도체를 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시키고, 임의로는 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 및 5-0-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 의 수득된 N"-치환 9a-N-(N'-카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-(N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-카르바모일-γ-아미노프로필] 및 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필] 유도체를 유기산 및 무기산과 반응시켜 제조할 수 있다는 것이 발견되었다.
기술적 해결방안
본 발명은 하기 화학식 1의 아잘라이드 계열의 신규한 반합성 마크로라이드계 항생제인, 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 및 5-0-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A의, N"-치환 9a-N-(N'-카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-(N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-카르바모일-γ-아미노프로필] 및 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필]유도체의 제조 방법으로서, 0 내지 110℃의 온도에서 톨루엔, 자일렌 또는 다른 비양성자성 용매 중에서 수행되고, 하기 화학식 2의 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 및 5-0-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A의 9a-N-(γ-아미노프로필) 및 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-γ-아미노프로필] 유도체를, 하기 화학식 3의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시키고, 적합한 경우 무기산 또는 유기산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법:
[화학식 1]
[식 중, R은 H 또는 클라디노실 부분을 나타내며, R1은 H 또는 β-시아노에틸 부분을 나타내며, R2는 이소프로필, 1-나프틸, 2-나프틸, 벤질, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 3-페닐프로필, β-페닐에틸, 에톡시카르보닐메틸, 1-(1-나프틸)에틸, 3,4,5-트리메톡시페닐 및 2,4-디클로로페닐기를 나타내며, X는 O 또는 S를 나타낸다];
[식 중, R 은 H 또는 클라디노실기를 나타내며, R1 는 H 또는 β-시아노에틸 부분을 나타낸다];
[식 중, R2 및 X 은 상기 의미를 갖는다].
약제학적으로 허용되는 산 부가염은, 본 발명의 주제를 나타내며, 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 및 5-0-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A의, N"-치환 9a-N-(N'-카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-(N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-카르바모일-γ-아미노프로필] 및 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필]유도체를, 동몰량 이상의 상응하는 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 벤젠술폰산, 메탄 술폰산, 라우릴술폰산, 스테아르산, 팔미트산, 숙신산, 에틸숙신산, 락토비온산, 옥살산, 살리실산 및 유사한 산과, 반응에 불활성인 용매 중에서 반응시켜 수득했다. 부가염은 용매의 증발, 또는 대안적으로는 자발적인 침전 또는 비극성 공용매의 첨가에 의한 침전 후 여과에 의해 단리된다.
화학식 1의, 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 및 5-0-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A의, N"-치환 9a-N-(N'-카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-(N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-카르바모일-γ-아미노프로필] 및 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필]유도체 및 이의 무기산 또는 유기산과의 약제학적으로 허용되는 부가염은 시험관내 항박테리아 활성을 보유한다.
최소 저해 농도 (MIC) 는 90% 성장 저해를 나타내는 농도로서 정의되며, 임상 실험실 표준에 대한 국가 위원회의 브로쓰 희석법 (NCCLS, M7-A2 프로토콜) 으로 결정했다. 시험 물질의 최종 농도는 64 내지 0.125 mg/l 의 범위였다. 모든 화합물에 대한 MIC 수준을 감수성의 저항성의 그람-양성 박테리아 균주의 패널 (S. 오리어쓰(aureus), S. 누모니에(pneumoniae) 및 S. 파이오지니(pyogenes)) 및 그람-음성 박테리아 균주의 패널(E. 콜라이(coli), H. 인플루엔지(influenzae), E. 피칼리스(faecalis), M. 카탈리스(catarrhalis)) 상에서 결정했다.
표 1 및 표 2 로부터, 표준 균주가 신규하게 합성된 화학식 1 의 화합물에 감수성임이 명백하다. 이에 따라, 이들은 동물, 특히 포유류 및 인간에서의 광범위한 그람-양성 및 그람-음성, 마이코플라즈마 및 화학식 1 의 화합물에 감수성인 일반적으로 병독성의 미생물에 의해 야기되는 감염성 질환의 치료에서의 치료제로서 사용될 수 있다. 상기 목적을 위해, 상기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 부가염은 매일 0.2 mg/체중 kg 내지 매일 약 250 mg/kg 의 일반적인 투여량 범위, 가장 바람직하게는 매일 0.5 내지 50 mg/체중 kg 의 양으로 경구투여되거나, 또는 피하 및 근육내 주사의 형태로 비경구투여될 수 있다.
본 발명의 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 및 5-0-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A의, N"-치환 9a-N-(N'-카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-(N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-카르바모일-γ-아미노프로필] 및 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필]유도체의 제조 방법은, 본 발명의 범위를 한정하려는 의도가 아닌 하기의 실시예에 의해 상세히 설명된다.
에리트로마이신 A (Er) 과 비교하여 MIC 값으로 나타낸, 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 의 신규한 N''-치환된 9a-N-(N'-카르바모일-γ-아미노프로필) 및 9a-N-(N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필) 유도체의 시험관 내 항균 활성도.
에리트로마이신 A (Er) 과 비교하여 MIC 값으로 나타낸, 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 의 신규한 N''-치환된 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-카르바모일-γ-아미노프로필] 및 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필) 유도체의 시험관 내 항균 활성도.
실시예 1
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(N'-이소프로필카르바모일-γ-아미노프로필)-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-(γ-아미노프로필)-9a-호모에리트로마이신 A 1.0 g (1.26 mmol) 및 이소프로필이소시아네이트 0.1 g (1.3 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드: 메탄올: 암모니아 = 90 : 9: 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(N'-이소프로필카르바모일-γ-아미노프로필)-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 877.
실시예 2
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(1-나프틸)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-(γ-아미노프로필)-9a-호모에리트로마이신 A 1.0 g (1.26 mmol) 및 1-나프틸이소시아네이트 0.22 g (1.26 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드: 메탄올: 암모니아 = 90 : 9: 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(1-나프틸)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 961.
실시예 3
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(N'-벤질카르바모일-γ-아미노프로필)-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-(γ-아미노프로필)-9a-호모에리트로마이신 A 1.0 g (1.26 mmol) 및 벤질이소시아네이트 0.17 g (1.3 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드: 메탄올: 암모니아 = 90 : 9: 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(N'-벤질카르바모일-γ-아미노프로필)-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 925.
실시예 4
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(N'-벤질티오카르바모일-γ-아미노프로필)-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-(γ-아미노프로필)-9a-호모에리트로마이신 A 1.0 g (1.26 mmol) 및 벤질이소티오시아네이트 0.17 g (1.3 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드: 메탄올: 암모니아 = 90 : 9: 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(N'-벤질티오카르바모일-γ-아미노프로필)-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 941.
실시예 5
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(1-나프틸)티오카르바모일-γ-아미노프로필-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-(γ-아미노프로필)-9a-호모에리트로마이신 A 1.0 g (1.26 mmol) 및 1-나프틸이소티오시아네이트 0.17 g (1.3 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드: 메탄올: 암모니아 = 90 : 9: 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(1-나프틸)티오카르바모일-γ-아미노프로필-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 977.
실시예 6
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(2-트리플루오로메틸)페닐카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-(γ-아미노프로필)-9a-호모에리트로마이신 A 1.0 g (1.26 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 0.24 g (1.3 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드: 메탄올: 암모니아 = 90 : 9: 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(2-트리플루오로메틸페닐)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 979.
실시예 7
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(3-페닐프로필)티오카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-(γ-아미노프로필)-9a-호모에리트로마이신 A 1.0 g (1.26 mmol) 및 3-페닐프로필이소티오시아네이트 0.22 g (1.3 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드: 메탄올: 암모니아 = 90 : 9: 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(3-페닐프로필)티오카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 969.
실시예 8
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-페닐에틸)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-(γ-아미노프로필)-9a-호모에리트로마이신 A 1.0 g (1.26 mmol) 및 β-페닐에틸이소시아네이트 0.21 g (1.3 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드: 메탄올: 암모니아 = 90 : 9: 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-페닐에틸)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 979.
실시예 9
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(N'-에톡시카르보닐메틸카르바모일-γ-아미노프로필)-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-(γ-아미노프로필)-9a-호모에리트로마이신 A 1.0 g (1.26 mmol) 및 에톡시카르보닐메틸이소시아네이트 0.16 g (1.3 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드: 메탄올: 암모니아 = 90 : 9: 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(N'-에톡시-카르보닐메틸카르바모일-γ-아미노프로필)-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 921.
실시예 10
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-{N'-[1-(1-나프틸)에틸카르바모일-γ-아미노프로필}-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-(γ-아미노프로필)-9a-호모에리트로마이신 A 1.0 g (1.26 mmol) 및 1-(1-나프틸)에틸이소시아네이트 0.25 g (1.3 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드: 메탄올: 암모니아 = 90 : 9: 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-{N'-[1-(1-나프틸)에틸카르바모일-γ-아미노프로필}-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 989.
실시예 11
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(3,4,5-트리메톡시페닐)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-(γ-아미노프로필)-9a-호모에리트로마이신 A 1.0 g (1.26 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시페닐이소시아네이트 0.26 g (1.3 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드: 메탄올: 암모니아 = 90 : 9: 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(3,4,5-트리메톡시페닐)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 1001.
실시예 12
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(2-나프틸)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-(γ-아미노프로필)-9a-호모에리트로마이신 A 1.0 g (1.26 mmol) 및 2-나프틸이소시아네이트 0.23 g (1.3 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드: 메탄올: 암모니아 = 90 : 9: 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(2-나프틸)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 961.
실시예 13
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(2,4-디클로로페닐)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-(γ-아미노프로필)-9a-호모에리트로마이신 A 1.0 g (1.26 mmol) 및 2,4-디클로로페닐이소시아네이트 0.23 g (1.3 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드: 메탄올: 암모니아 = 90 : 9: 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(2,4-디클로로페닐)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 979.
실시예 14
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(N'-이소프로필카르바모일-γ-아미노프로필)-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 1.0 g (1.57 mmol) 및 이소프로필이소시아네이트 0.13 g (1.57 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드: 메탄올: 암모니아 = 90 : 9: 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(N'-이소프로필카르바모일-γ-아미노프로필)-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 719.
실시예 15
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(1-나프틸)카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 1.0 g (1.57 mmol) 및 1-나프틸이소시아네이트 0.13 g (1.57 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료하였다. 조생성물 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드 : 메탄올: 암모니아= 90 : 20 : 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(1-나프틸)카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 803.
실시예 16
5-0-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(N'-벤질카바모일-γ-아미노프로필)-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 1.0 g (1.57 mmol) 및 벤질이소시아네이트 0.21 g (1.57 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료하였다. 조생성물 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-벤질카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 767.
실시예 17
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(N'-벤질티오카바모일-γ-아미노프로필)-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 1.0 g (1.57 mmol)및 벤질이소티오시아네이트 0.24 g (1.57 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료하였다. 조생성물 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(N'-벤질티오카바모일-γ-아미노프로필)-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 783.
실시예 18
5-0-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(1-나프틸)티오카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 1.0 g (1.57 mmol) 및 1-나프틸이소티오시아네이트 혼합물 0.29 g (1.57 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료하였다. 조생성물 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(N'-(1-나프틸)티오카바모일-γ-아미노프로필)-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 819.
실시예 19
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(2-(트리플루오로메틸)페닐카바모일)-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 1.0 g (1.57 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 0.30 g (1.57 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료하였다. 조생성물 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(2-(트리플루오로메틸)페닐카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 821.
실시예 20
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(3-페닐프로필)티오카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 1.0 g (1.57 mmol) 및 3-페닐프로필이소티오시아네이트 0.28 g (1.57 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료하였다. 조생성물 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(3-페닐프로필)티오카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 811.
실시예 21
5-0-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-페닐에틸)티오카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 1.0 g (1.57 mmol) 및 β-페닐에틸이소티오시아네이트 0.26 g (1.57 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료하였다. 조생성물 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-페닐에틸)티오카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 797.
실시예 22
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(N'-에톡시카르보닐메틸-카바모일-γ-아미노프로필)-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 1.0 g (1.57 mmol) 및 에톡시카르보닐메틸이소시아네이트 0.20 g (1.57 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료하였다. 조생성물 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(N'-에톡시카르보닐메틸카바모일-γ-아미노프로필)-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 763.
실시예 23
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(2-나프틸)카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 1.0 g (1.57 mmol) 및 2-나프틸이소시아네이트 0.27 g (1.57 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료하였다. 조생성물 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(2-나프틸)카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 803.
실시예 24
5-0-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-{N'-[1-(1-나프틸)에틸]카바모일-γ-아미노프로필}-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 1.0 g (1.57 mmol) 및 1-(1-나프틸)에틸이소시아네이트 0.31 g (1.57 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료하였다. 조생성물 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-{N'-[1-(1-나프틸)에틸]카바모일-γ-아미노프로필}-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 831.
실시예 25
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(3,4,5-트리메톡시페닐)-카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 1.0 g (1.57 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시페닐이소시아네이트 0.31 g (1.57 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료하였다. 조생성물 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(3,4,5-트리메톡시페닐)카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 843.
실시예 26
5-0-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(2,4-디클로로페닐)카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 1.0 g (1.57 mmol) 및 2,4-디클로로페닐이소시아네이트 0.31 g (1.57 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료하였다. 조생성물 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(3,4,5-트리메톡시페닐)카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 821.
실시예 27
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-이소프로필카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 0.5 g (0.591 mmol) 및 이소프로필이소시아네이트 0.06 g (0.591 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료하였다. 조생성물 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 9 : 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-이소프로필카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 931.
실시예 28
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(1-나프틸)카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 0.5 g (0.591 mmol) 및 1-나프틸이소시아네이트 0.11 g (0.591 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료하였다. 조생성물 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 9 : 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(1-나프틸)카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z =.
실시예 29
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-벤질카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 0.5 g (0.591 mmol) 및 벤질이소시아네이트 0.08 g (0.591 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료하였다. 조생성물 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 9 : 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-벤질카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 931.
실시예 30
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-벤질티오카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 0.5 g (0.591 mmol) 및 벤질이소티오시아네이트 0.09 g (0.591 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료하였다. 조생성물 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 9 : 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-벤질티오카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 995.
실시예 31
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(1-나프틸)티오카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 0.5 g (0.591 mmol) 및 1-나프틸이소티오시아네이트 0.12 g (0.591 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료하였다. 조생성물 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 9 : 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(1-나프틸)티오카바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 1029.
실시예 32
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(2-트리플루오로메틸)페닐)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 0.5 g (0.591 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 0.08 g (0.591 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료하였다. 조생성물 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로라이드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 9 : 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 1029.
실시예 33
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(3-페닐프로필)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(-β-시아노에틸)-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 0.5 g (0.591 mmol) 및 3-페닐프로필이소시아네이트 0.10 g (0.591 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 9: 1.5를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(3-페닐프로필)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 1022.
실시예 34
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(β-페닐에틸)티오카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 0.5g (0.591mmol) 및 p-페닐에틸이소티오시아네이트 0.10 g (0.591 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 9: 1.5를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(3-페닐프로필)티오카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 1008.
실시예 35
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-에톡시카르보닐메틸- 카르바모일]-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
10mL의 건식 톨루엔 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 0.5 g (0.591 mmol) 및 에톡시카르보닐메틸이소시아네이트 0.10 g (0.591 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 9: 1.5를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-에톡시카르보닐메틸카르바모일]-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 974.
실시예 36
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-N'-(β-시아노에틸)-N'-[l-(l-나프틸)에틸]카르바모일-γ-아미노프로필-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 0.5 g (0. 591 mmol) 및 1-(1-나프틸)에틸이소시아네이트 0.11 g (0.591 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 9: 1.5를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-{N'-(β-시아노에틸)-N'-[l-(l-나프틸)에틸]카르바모일-γ-아미노프로필}-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 1042.
실시예 37
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(3,4,5-트리메톡시페닐)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 0.5 g(0.591 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시페닐이소시아네이트 0.12 g (0.591 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 9 : 1.5를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(3,4,5-트리메톡시페닐)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 1053.
실시예 38
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(2-나프틸)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 0.5 g (0.591 mmol) 및 2-나프틸이소시아네이트 0.11 g (0.591 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여, 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 9: 1.5를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(2-나프틸)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 1014.
실시예 39
9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(2,4-디클로로페닐)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 0.5 g (0.591 mmol) 및 2-나프틸이소시아네이트 0.11 g (0.591 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 9: 1.5를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(2,4-디클로로페닐)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 를 수득하였다.
실시예 40
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-이소프로필카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호미에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(-γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 0.5 g (0.728 mmol) 및 이소프로필이소시아네이트 0.06 g (0.728 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5.O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-이소프로필카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호미에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 771.
실시예 41
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(l-나프틸)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 0.5 g (0.728 mmol) 및 1-나프틸이소시아네이트 0.12 g (0.728 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(l-나프틸)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 855.
실시예 42
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-벤질카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 0.5 g (0.728 mmol) 및 벤질이소시아네이트 0.10 g (0.728 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5를 사용한 실리카 겔 컬럼상의 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-벤질카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 819.
실시예 43
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'- 벤질티오카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 0.5 g (0.728 mmol) 및 벤질이소시아네이트 0.11 g (0.728 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5.O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'- 벤질티오카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 835.
실시예 44
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(l -나프틸)티오카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 0.5 g (0.728 mmol) 및 1-나프틸이소티오시아네이트 0.14 g (0.728 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5.O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(l-나프틸)티오카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 855.
실시예 45
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 0.5 g (0.728 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 0.14 g (0.728 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5 를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 873.
실시예 46
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(3-페닐프로필)티오카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 0.5 g (0.728 mmol) 및 3-페닐프로필이소시아네이트 0.13 g (0.728 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(3-페닐프로필)티오카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 863.
실시예 47
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(β-페닐에틸)티오카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 0.5 g (0.728 mmol) 및 β-페닐에틸이소티오시아네이트 0.12 g (0.728 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-디고사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(β-페닐에틸)티오카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z=.
실시예 48
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-에톡시-마르보닐메틸카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 0.5 g (0.728 mmol) 및 β-페닐에틸이소티오시아네이트 0.09 g (0.728 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-에톡시-마르보닐메틸카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 815.
실시예 49
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(2-나프틸)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 0.5 g (0.728 mmol) 및 2-나프틸이소시아네이트 0.12 g (0.728 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응를 완료하였다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(2-나프틸)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 855.
실시예 50
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-[l-(l -나프틸)에틸카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 0.5 g (0.728 mmol) 및 1-(1-나프틸)에틸이소시아네이트 0.15 g (0.728 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-[1-(1-나프틸)에틸카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 883.
실시예 51
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(3,4,5-트리메톡시페닐)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 0.5 g (0.728 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시페닐이소시아네이트 0.14 g (0.728 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(3,4,5-트리메톡시페닐)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 895.
실시예 52
5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(2,4-디클로페닐)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A
건식 톨루엔 10 ml 중의 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-(γ-아미노프로필)-9a-아자-호모에리트로놀리드 A 0.5 g (0.728 mmol) 및 2,4-디클로로페닐이소시아네이트 0.14 g (0.728 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 조생성물의 결정을 여과하고, 그로부터 용매 시스템 메틸렌-클로리드 : 메탄올 : 암모니아 = 90 : 20 : 1.5를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 순수한 5-O-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-(2,4-디클로페닐)카르바모일-γ-아미노프로필]-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 를 수득하였다.
MS(ES+)m/z = 874.

Claims (56)

  1. 화학식 1의 아잘라이드 계열의 신규한 반합성 마크로라이드계 항생제인, 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 및 5-0-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A의, N"-치환 9a-N-(N'-카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-(N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-카르바모일-γ-아미노프로필] 및 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필]유도체:
    [화학식 1]
    1
    [식 중, R은 H 또는 클라디노실 부분을 나타내고, R1은 H 또는 β-시아노에틸 부분을 나타내고, R2는 이소프로필, 1-나프틸, 2-나프틸, 벤질, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 3-페닐프로필, β-페닐에틸, 에톡시카르보닐메틸, 1-(1-나프틸)에틸, 3,4,5-트리메톡시페닐 및 2,4-디클로로페닐기를 나타내고, X는 O 및 S를 나타낸다], 및
    이의 무기산 또는 유기산과의 허용되는 부가염.
  2. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 H를 나타내고, R2가 이소프로필기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  3. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 H를 나타내고, R2가 1-나프틸기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  4. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 H를 나타내고, R2가 2-나프틸기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  5. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 H를 나타내고, R2가 벤질기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  6. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 H를 나타내고, R2가 2-(트리플루오로메틸)페닐기를 나타내고, X가 O를 나타내는 것을 특징으로 하는 물질.
  7. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 H를 나타내고, R2가 3-페닐프로필기를 나타내고, X가 S인 것을 특징으로 하는 물질.
  8. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 H를 나타내고, R2가 β-페닐에틸기를 나타내고, X가 S인 것을 특징으로 하는 물질.
  9. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 H를 나타내고, R2가 에톡시카르보닐메틸기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  10. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 H를 나타내고, R2가 1-(1-나프틸)에틸기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  11. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 H를 나타내고, R2가 3,4,5-트리메톡시페닐기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  12. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 H를 나타내고, R2가 2,4-디클로로페닐기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  13. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 H를 나타내고, R2가 벤질기를 나타내고, X가 S인 것을 특징으로 하는 물질.
  14. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 H를 나타내고, R2가 1-나프틸기를 나타내고, X가 S인 것을 특징으로 하는 물질.
  15. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 이소프로필기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  16. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 1-나프틸기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  17. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 2-나프틸기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  18. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 벤질기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  19. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 2-(트리플루오로메틸)페닐기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  20. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 3-페닐프로필기를 나타내고, X가 S인 것을 특징으로 하는 물질.
  21. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 β-페닐에틸기를 나타내고, X가 S인 것을 특징으로 하는 물질.
  22. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 에톡시카르보닐메틸기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  23. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 1-(1-나프틸)에틸기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  24. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 3,4,5-트리메톡시페닐기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  25. 제 1 항에 있어서, R이 클라디노실기를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 2,4-디클로로페닐기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  26. 제 1 항에 있어서, R이 H를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 벤질기를 나타내고, X가 S인 것을 특징으로 하는 물질.
  27. 제 1 항에 있어서, R이 H를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 1-나프틸기를 나타내고, X가 S인 것을 특징으로 하는 물질.
  28. 제 1 항에 있어서, R 및 R1이 H를 나타내고, R2가 이소프로필기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  29. 제 1 항에 있어서, R 및 R1이 H를 나타내고, R2가 1-나프틸기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  30. 제 1 항에 있어서, R 및 R1이 H를 나타내고, R2가 2-나프틸기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  31. 제 1 항에 있어서, R 및 R1이 H를 나타내고, R2가 벤질기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  32. 제 1 항에 있어서, R 및 R1이 H를 나타내고, R2가 2-(트리플루오로메틸)페닐기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  33. 제 1 항에 있어서, R 및 R1이 H를 나타내고, R2가 3-페닐프로필기를 나타내고, X가 S인 것을 특징으로 하는 물질.
  34. 제 1 항에 있어서, R 및 R1이 H를 나타내고, R2가 β-페닐에틸기를 나타내고, X가 S인 것을 특징으로 하는 물질.
  35. 제 1 항에 있어서, R 및 R1이 H를 나타내고, R2가 에톡시카르보닐메틸기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  36. 제 1 항에 있어서, R 및 R1이 H를 나타내고, R2가 1-(1-나프틸)에틸기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  37. 제 1 항에 있어서, R 및 R1이 H를 나타내고, R2가 3,4,5-트리메톡시페닐기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  38. 제 1 항에 있어서, R 및 R1이 H를 나타내고, R2가 2,4-디클로로페닐기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  39. 제 1 항에 있어서, R 및 R1이 H를 나타내고, R2가 벤질기를 나타내고, X가 S인 것을 특징으로 하는 물질.
  40. 제 1 항에 있어서, R 및 R1이 H를 나타내고, R2가 1-나프틸기를 나타내고, X가 S인 것을 특징으로 하는 물질.
  41. 제 1 항에 있어서, R이 H를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 이소프로필기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  42. 제 1 항에 있어서, R이 H를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 1-나프틸기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  43. 제 1 항에 있어서, R이 H를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 2-나프틸기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  44. 제 1 항에 있어서, R이 H를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 벤질기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  45. 제 1 항에 있어서, R이 H를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 2-(트리플루오로메틸)페닐기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  46. 제 1 항에 있어서, R이 H를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 3-페닐프로필기를 나타내고, X가 S인 것을 특징으로 하는 물질.
  47. 제 1 항에 있어서, R이 H를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 β-페닐에틸기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  48. 제 1 항에 있어서, R이 H를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 에톡시카르보닐메틸기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  49. 제 1 항에 있어서, R이 H를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 1-(1-나프틸)에틸기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  50. 제 1 항에 있어서, R이 H를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 3,4,5-트리메톡시페닐기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  51. 제 1 항에 있어서, R이 H를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 2,4-디클로로페닐기를 나타내고, X가 O인 것을 특징으로 하는 물질.
  52. 제 1 항에 있어서, R이 H를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 벤질기를 나타내고, X가 S인 것을 특징으로 하는 물질.
  53. 제 1 항에 있어서, R이 H를 나타내고, R1이 β-시아노에틸기를 나타내고, R2가 1-나프틸기를 나타내고, X가 S인 것을 특징으로 하는 물질.
  54. 하기 화학식 1의 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 및 5-0-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A의, N"-치환 9a-N-(N'-카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-(N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필), 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-카르바모일-γ-아미노프로필] 및 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-N'-티오카르바모일-γ-아미노프로필]유도체의 제조 방법으로서, 0 내지 110℃의 온도에서 톨루엔, 자일렌 또는 다른 비양성자성 용매 중에서 수행되고, 하기 화학식 2의 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 및 5-0-데소사미닐-9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A의 9a-N-(γ-아미노프로필) 및 9a-N-[N'-(β-시아노에틸)-γ-아미노프로필] 유도체를, 하기 화학식 3의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시키고, 적합한 경우 무기산 또는 유기산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 1]
    1
    [식 중, R은 H 또는 클라디노실 부분을 나타내며, R1은 H 또는 β-시아노에틸 부분을 나타내며, R2는 이소프로필, 1-나프틸, 2-나프틸, 벤질, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 3-페닐프로필, β-페닐에틸, 에톡시카르보닐메틸, 1-(1-나프틸)에틸, 3,4,5-트리메톡시페닐 및 2,4-디클로로페닐기를 나타내고, X는 O 및 S를 나타낸다];
    [화학식 2]
    2
    [식 중, R은 H 및 클라디노실기를 나타내며, R1은 H 및 β-시아노에틸기를 나타낸다];
    [화학식 3]
    3
    [식 중, R2는 이소프로필, 1-나프틸, 2-나프틸, 벤질, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 3-페닐프로필, β-페닐에틸, 에톡시카르보닐메틸, 1-(1-나프틸)에틸, 3,4,5-트리메톡시페닐 및 2,4-디클로로페닐기를 나타내고, X는 O 및 S를 나타낸다].
  55. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제 1 항에 따른 물질의 항균적으로 유효한 양을 포함하는 약제학적 조성물.
  56. 제 1 항 내지 제 51 항에 따른 물질의, 세균성 감염의 치료에서의 용도.
KR1020057010623A 2002-12-12 2003-12-10 아잘라이드 계열의 신규한 반합성 마크로라이드 항생제 KR20050085555A (ko)

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