ES2266883T3 - Nuevos antibioticos semisinteticos aza-macrolidos. - Google Patents
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Abstract
Derivados 9a-N-(N¿-carbamoil-ã-aminopropil), 9a-N-(N¿- tiocarbamoil-ã-aminopropil), 9a-N-[N¿-(â-cianoetil)-N¿- carbamoil-ã-aminopropil] y 9a-N-[N¿-(â-cianoetil)-N¿- tiocarbamoil-ã-aminopropil] N¿-sustituidos de 9-desoxo- 9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A y de 5-O- desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a- homoeritronólido A, nuevos antibióticos macrólidos semisintéticos de la serie azálida de fórmula general 1, donde R representa H o una parte cladinosilo, R1 representa H o una parte â-cianoetilo, R2 representa un grupo isopropilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bencilo, 2- (trifluorometil)fenilo, 3-fenilpropilo, â-feniletilo, etoxicarbonilmetilo, 1-(1-naftil)etilo, 3, 4, 5- trimetoxifenilo y 2, 4-diclorofenilo y X representa O ó S, y sus sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos aceptables.
Description
Nuevos antibióticos semisintéticos
aza-macrólidos.
La presente invención se refiere a derivados
9a-N-(N'-carbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-(N'-tiocarbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-carbamoil-\gamma-aminopropil]
y
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-tiocarbamoil-\gamma-aminopropil]
N''-sustituidos de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolida
A, a nuevos antibióticos macrólidos semisintéticos de las series
azalida que poseen actividad antibacteriana, de fórmula general
1,
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\vskip1.000000\baselineskip
donde R representa H o una parte
cladinosilo y R^{1} representa H o el grupo
\beta-cianoetilo, R^{2} representa un grupo
isopropilo, 1-naftilo, 2-naftilo,
bencilo, 2-(trifluorometil)fenilo,
3-fenilpropilo, \beta-feniletilo,
etoxicarbonilmetilo, 1-(1-naftil)etilo,
3,4,5-trimetoxifenilo y
2,4-diclorofenilo y X representa O ó S, a sus sales
de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u
orgánicos, a un proceso para la preparación de composiciones
farmacéuticas, así como a la utilización de tales composiciones
farmacéuticas obtenidas en el tratamiento de infecciones
bacterianas.
La eritromicina A es un antibiótico macrólido
cuya estructura se caracteriza por un anillo macrolactona de 14
miembros que tiene un grupo carbonilo en la posición
C-9. Fue descubierta por McGuire en 1952
[Antibiot. Chemother., 2 (1952) 281] y durante
más de 40 años ha sido considerada como agente antimicrobiano fiable
y eficaz en el tratamiento de enfermedades causadas por
microorganismos Gram-positivos y algunos
Gram-negativos. Sin embargo, en medio ácido se
convierte fácilmente en anhidroeritromicina A, un metabolito
inactivo C-6/C-12 de estructura
espiroquetal [P. Kurath y col., Experientia 27 (1971)
362]. Es bien conocido que la espirociclación del anillo de aglicona
de la eritromicina A es inhibida con éxito mediante una
transformación química de cetonas C-9 o de grupos
hidroxilo en posición C-6 y/o C-12.
Mediante la oximación de las cetonas C-9 [S. Dokié y
col., Tetrahedron Lett. 1967: 1945] y modificación
posterior de la 9(E)-oxima obtenida en
9-[O-(2-metoxietoxi)metiloxima]eritromicina
A (ROXITROMICINA) [G.S. Ambrieres, pat. fr. 2.473.525, 1981] o en
9(S)-eritromicilamina [R.S. Egan y col.,
J. Org. Chem. 39 (1974) 2492] o en un derivado oxazina
más compleja de la misma,
9-desoxo-11-desoxi-9,11-{imino[2-(2-metoxietoxietiliden]oxi}-9(S)-eritromicina
A (DIRITROMICINA) [P. Lugar y col., J. Crist. Mol. Struct.
9 (1979) 329], se sintetizaron nuevos macrólidos
semisintéticos, cuyas características básicas, además de una mayor
estabilidad en medio ácido, eran una mejor farmacocinética y un
mayor tiempo de vida media en comparación al antibiótico original
eritromicina A. En una tercera vía de modificación de las cetonas
C-9 se emplea el reordenamiento Beckmann de la
9(E)-oxima y reducción del imino éter
obtenido (G. Kobrehel y col., Pat. U.S. 4.328.334, 1982) en
11-aza-10-desoxo-10-dihidroeritromicina
A
(9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A) bajo ensanchamiento del anillo cetolactona de 14 miembros en un
anillo azalactona de 15 miembros. Mediante la
N-metilación reductora del grupo
9a-amino según el proceso de
Eschweiler-Clark (G. Kobrehel y col., Pat. BE
892.397, 1982) o mediante protección preliminar del grupo amino por
conversión en los N-óxidos correspondientes y posterior alquilación
y reducción [G.M. Bright, Pat. U.S. 4.474.768, 1984] se sintetizó
N-metil-11-aza-10-desoxo-10-dihidroeritromicina
A
(9-desoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina
A, AZITROMICINA), un prototipo de antibióticos azálidos, que, además
de un amplio espectro antimicrobiano que incluye bacterias
Gram-negativas y microorganismos intracelulares, se
caracterizan por un mecanismo específico de transporte hacia el
lugar de aplicación, un largo tiempo de vida medio biológico y un
corto período de terapia. En la EP A 0316128 (Bright G.M. y col.) se
describen nuevos derivados 9a-alil y
9a-propargil de
9-desoxo-9a-aza-9a-omoeritromicina
A y en la Pat. U.S. 4.492.688, desde 1985 (Bright G.M.), se describe
la síntesis y la actividad antibacteriana de los éteres cíclicos
correspondientes. Además en ellas se describe la síntesis y el
espectro de actividad de nuevos carbamatos de
9-desoxo-9a-aza-11-desoxi-9a-homoeritromicina
A 9a-11-cíclicos y sus
O-metil derivados (G. Kobrehel y col., J.
Antibiot. 46 (1993) 1239-1245).
Mediante la reacción de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A con isocianatos o isotiocianatos se obtienen derivados
9a-N-(N'-carbamoil) y
9a-N-(N'-tiocarbamoil),
respectivamente, de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A [N. Kujundzic y col. Pat. Croat. 931480, 1993] con una cierta
actividad antibacteriana.
De acuerdo con el conocido y establecido Estado
de la Técnica Anterior, aún no se han descrito derivados
9a-N-(N'carbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-(N'-tiocarbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-carbamoil-\gamma-aminopropil]
y
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-tiocarbamoil-\gamma-aminopropil]
N''-sustituidos de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos
inorgánicos u orgánicos, ni un proceso para su preparación ni
métodos de preparación y utilización de las preparaciones
farmacéuticas.
Se ha descubierto y es el objeto de la presente
invención, que los derivados
9a-N-(N'carbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-(N'-tiocarbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-carbamoil-\gamma-aminopropil]
y
9a-N-[N'-(\beta-ianoetil)-N'-tiocarbamoil-\gamma-aminopropil]
N''-sustituidos de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A, nuevos antibióticos macrólido semisintéticos de la serie azálida
y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos
inorgánicos u orgánicos pueden ser preparados mediante la reacción
de los derivados
9a-N-(\gamma-aminopropil) y
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-\gamma-aminopropil]
de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A con isocianatos o isotiocianatos, y opcionalmente mediante
reacción de los derivados
9a-N-(N'-carbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-(N'-tiocarbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-carbamoil-\gamma-aminopropil]
y
9a-N-[N'-(\beta-ianoetil)-N'-tiocarbamoil-\gamma-aminopropil]
N''-sustituidos de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A obtenidos con ácidos orgánicos e inorgánicos.
Se ha descubierto que los derivados
9a-N-(N'carbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-(N'-tiocarbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-carbamoil-\gamma-aminopropil]
y
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-tiocarbamoil-\gamma-minopropil]
N''-sustituidos de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A, de fórmula general 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R representa H o un grupo
cladinosilo, R^{1} representa H o una parte
\beta-cianoetilo, R^{2} representa un grupo
isopropilo, 1-naftilo, 2-naftilo,
bencilo, 2-(trifluorometil)fenilo,
3-fenilpropilo, \beta-feniletilo,
etoxicarbonilmetilo, 1-(1-naftil)etilo,
3,4,5-trimetoxifenilo y
2,4-diclorofenilo y X representa O ó S, y las sales
de adición aceptables de los mismos con ácidos inorgánicos u
orgánicos pueden prepararse mediante reacción de los derivados
9a-N-(\gamma-aminopropil) y
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-\gamma-aminopropil]
de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A de fórmula general
2,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R representa H o un grupo
cladinosilo y R^{1} representa H o una parte
\beta-cianoetilo, con isocianatos o tioisocianatos
de fórmula general
3,
3R^{2} – N =
C =
X
donde R^{2} y X tienen los
significados anteriormente
mencionados,
en tolueno, xileno o en otro disolvente
aprótico, a una temperatura de 0º a 110ºC.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables, que representan también un objeto de la presente
invención, se obtuvieron mediante reacción de los derivados
9a-N-(N'carbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-(N'-tiocarbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-carbamoil-\gamma-aminopropil]
y
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-tiocarbamoil-\gamma-aminopropil]
N''-sustituidos de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A con al menos una cantidad equimolar del ácido inorgánico u
orgánico correspondiente, por ejemplo los ácidos clorhídrico,
yodhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético,
propiónico, benzoico, bencenosulfónico, metanosulfónico,
laurilsulfónico, esteárico, palmítico, succínico, etilsuccínico,
lactobiónico, oxálico, salicílico y similares, en un disolvente
inerte a la reacción. Las sales de adición se aislan por evaporación
del disolvente o, como alternativa, por filtración después de una
precipitación espontánea o de una precipitación por adición de un
codisolvente no polar.
Los derivados
9a-N-(N'carbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-(N'-tiocarbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-carbamoil-\gamma-aminopropil]
y
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-tiocarbamoil-\gamma-aminopropil]
N''-sustituidos de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A de fórmula general 1 y sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos poseen actividad
antibacteriana in vitro.
La concentración inhibidora mínima (MIC) se
define como aquella concentración que implica un 90% de inhibición
de crecimiento y se determina por métodos de dilución en caldo según
el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS,
protocolos M7-A2). La concentración final de las
sustancias de ensayo oscilaban en el rango de 64 a 0,125 mg/l. Los
niveles de MIC para todos los compuestos se determinaron en un panel
de cepas bacterianas Gram-positivas sensibles y
resistentes (S. aureus, S. pneumoniae y S. pyogenes) y
sobre cepas Gram-negativas (E. coli, H.
influenzae, E. faecalis, M. catarrhalis).
De las Tablas 1 y 2 se hace evidente que las
cepas estándar son propensas a los nuevos compuestos sintetizados de
fórmula general 1. Por tanto, se pueden utilizar como agentes
terapéuticos en el tratamiento de enfermedades violentas en
animales, especialmente en mamíferos y seres humanos, causadas por
un amplio espectro de bacterias Gram-positivas y
Gram-negativas, micoplasmas y microorganismos
patógenos en general que son sensibles a los compuestos de fórmula
1. Con este propósito, los compuestos anteriormente mencionados y
sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables pueden
administrarse vía oral en las dosis habituales, desde 0,2 mg por kg
de peso corporal diariamente hasta aproximadamente 250 mg/kg/día,
preferentemente desde 0,5-50 mg/kg/día, o por vía
parenteral en forma de inyecciones subcutáneas e
intramusculares.
El proceso de preparación de los derivados
9a-N-(N'carbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-(N'-tiocarbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-carbamoil-\gamma-aminopropil]
y
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-tiocarbamoil-\gamma-minopropil]
N''-sustituidos de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A de esta invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, que
no deben ser considerados en modo alguno como una limitación del
alcance de la misma.
Una mezcla de 1,0 g (1,26 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-(\gamma-aminopropil)-9a-homoeritromicina
A y 0,1 g (1,3 mmol) de isocianato de isopropilo en 10 ml de tolueno
seco se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta
completar la reacción. Los cristales del producto bruto se
filtraron, a partir de ellos y por cromatografía en columna de gel
de sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se obtuvo
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(N'-isopropilcarbamoil-\gamma-aminopropil)-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 877
Una mezcla de 1,0 g (1,26 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-(\gamma-aminopropil)-9a-homoeritromicina
A y 0,22 g (1,26 mmol) de isocianato de 1-naftilo en
10 ml de tolueno seco se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente hasta completar la reacción. Los cristales del producto
bruto se filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna
de gel de sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se obtuvo
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(1-naftil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 961
Una mezcla de 1,0 g (1,26 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-(\gamma-aminopropil)-9a-homoeritromicina
A y 0,17 g (1,3 mmol) de isocianato de bencilo en 10 ml de tolueno
seco se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta
completar la reacción. Los cristales del producto bruto se
filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna de gel de
sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se obtuvo
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(N'-bencilcarbamoil-\gamma-aminopropil)-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 925
Una mezcla de 1,0 g (1,26 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-(\gamma-aminopropil)-9a-homoeritromicina
A y 0,17 g (1,3 mmol) de tioisocianato de bencio en 10 ml de tolueno
seco se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta
completar la reacción. Los cristales del producto bruto se
filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna de gel de
sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se obtuvo
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(N'-benciltiocarbamoil-\gamma-aminopropil)-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 941
Una mezcla de 1,0 g (1,26 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-(\gamma-aminopropil)-9a-homoeritromicina
A y 0,17 g (1,3 mmol) de tioisocianato de 1-naftilo
en 10 ml de tolueno seco se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente hasta completar la reacción. Los cristales del producto
bruto se filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna
de gel de sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se obtuvo
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(1-naftil)tiocarbamoil-\gamma-aminopropil-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 977
Una mezcla de 1,0 g (1,26 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-(\gamma-aminopropil)-9a-homoeritromicina
A y 0,24 g (1,3 mmol) de isocianato de
2-(trifluorometil)fenilo en 10 ml de tolueno seco se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir de
ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema
disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se
obtuvo la
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(2-trifluorometilfenil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 979
Una mezcla de 1,0 g (1,26 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-(\gamma-aminopropil)-9a-homoeritromicina
A y 0,22 g (1,3 mmol) de tioisocianato de
3-fenilpropilo en 10 ml de tolueno seco se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir de
ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema
disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se
obtuvo
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(3-fenilpropil)tiocarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 969
Una mezcla de 1,0 g (1,26 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-(\gamma-aminopropil)-9a-homoeritromicina
A y 0,21 g (1,3 mmol) de isocianato de
\beta-feniletilo en 10 ml de tolueno seco se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir de
ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema
disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se
obtuvo
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-feniletil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 979
Una mezcla de 1,0 g (1,26 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-(\gamma-aminopropil)-9a-homoeritromicina
A y 0,16 g (1,3 mmol) de isocianato de etoxicarbonilmetilo en 10 ml
de tolueno seco se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente
hasta completar la reacción. Los cristales del producto bruto se
filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna de gel de
sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se obtuvo
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(N'-etoxicarbonilmetilcarbamoil-\gamma-aminopropil)-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 921
Una mezcla de 1,0 g (1,26 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-(\gamma-aminopropil)-9a-homoeritromicina
A y 0,25 g (1,3 mmol) de isocianato de
1-(1-naftil)etilo en 10 ml de tolueno seco se
agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir
de ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el
sistema disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5,
se obtuvo
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-{N'-[1-(1-naftil)etilcarbamoil-\gamma-aminopropil}-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 989
Una mezcla de 1,0 g (1,26 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-(\gamma-aminopropil)-9a-homoeritromicina
A y 0,26 g (1,3 mmol) de isocianato de
3,4,5-trimetoxifenilo en 10 ml de tolueno seco se
agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir
de ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el
sistema disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5,
se obtuvo la
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(3,4,5-trimetoxifenil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 1.001
Una mezcla de 1,0 g (1,26 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-(\gamma-aminopropil)-9a-homoeritromicina
A y 0,23 g (1,3 mmol) de isocianato de 2-naftilo en
10 ml de tolueno seco se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente hasta completar la reacción. Los cristales del producto
bruto se filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna
de gel de sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se obtuvo
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(2-naftil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 961
Una mezcla de 1,0 g (1,26 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-(\gamma-aminopropil)-9a-homoeritromicina
A y 0,23 g (1,3 mmol) de isocianato de
2,4-diclorofenilo en 10 ml de tolueno seco se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir
ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema
disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se
obtuvo
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(2,4-diclorofenil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 979
Una mezcla de 1,0 g (1,57 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,13 g (1,57 mmol) de isocianato de isopropilo en 10 ml de
tolueno seco se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente
hasta completar la reacción. Los cristales del producto bruto se
filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna de gel
de sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se obtuvo el
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(N'-isopropilcarbamoil-\gamma-aminopropil)-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 719
Una mezcla de 1,0 g (1,57 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,13 g (1,57 mmol) de isocianato de 1-naftilo en
10 ml de tolueno seco se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente hasta completar la reacción. Los cristales del producto
bruto se filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna
de gel de sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se obtuvo el
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(1-naftil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 803
Una mezcla de 1,0 g (1,57 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,21 g (1,57 mmol) de isocianato de bencilo en 10 ml de tolueno
seco se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta
completar la reacción. Los cristales del producto bruto se
filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna de gel de
sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se obtuvo el
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(N'-bencilcarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 767
Una mezcla de 1,0 g (1,57 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,24 g (1,57 mmol) de tioisocianato de bencilo en 10 ml de
tolueno seco se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente
hasta completar la reacción. Los cristales del producto bruto se
filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna de gel
de sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se obtuvo el
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(N'-benciltiocarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 783
Una mezcla de 1,0 g (1,57 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,29 g (1,57 mmol) de tioisocianato de 1-naftilo
en 10 ml de tolueno seco se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente hasta completar la reacción. Los cristales del producto
bruto se filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna
de gel de sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se obtuvo el
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(1-naftil)tiocarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-omoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 819
Una mezcla de 1,0 g (1,57 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,30 g (1,57 mmol) de isocianato de
2-(trifluorometil)fenilo en 10 ml de tolueno seco se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir de
ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema
disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se
obtuvo el
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(2-(trifluorometil)fenilcarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 821
Una mezcla de 1,0 g (1,57 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,28 g (1,57 mmol) de isotioisocianato de
3-fenilpropilo en 10 ml de tolueno seco se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir de
ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema
disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se
obtuvo el
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(3-fenilpropil)tiocarbamoil-\gamma-minopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 811
Una mezcla de 1,0 g (1,57 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,26 g (1,57 mmol) de isotiocianato de
\beta-feniletilo en 10 ml de tolueno seco se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir
de ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el
sistema disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5,
se obtuvo el
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-feniletil)tiocarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 797
Una mezcla de 1,0 g (1,57 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,20 g (1,57 mmol) de isocianato de etoxicarbonilmetilo en 10 ml
de tolueno seco se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente
hasta completar la reacción. Los cristales del producto bruto se
filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna de gel de
sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se obtuvo el
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(N'-etoxicarbonilmetilcarbamoil-\gamma-aminopropil)-9a-aza-9a-omoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 763
Una mezcla de 1,0 g (1,57 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,27 g (1,57 mmol) de isocianato 2-naftilo en
10 ml de tolueno seco se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente hasta completar la reacción. Los cristales del producto
bruto se filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna
de gel de sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se obtuvo el
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(2-naftil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 803
Una mezcla de 1,0 g (1,57 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,31 g (1,57 mmol) de isocianato de
1-(1-naftil)etilo en 10 ml de tolueno seco se
agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir de
ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema
disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se
obtuvo el
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-{N'-[1-(1-naftil)etil]carbamoil-\gamma-aminopropil}-9a-aza-9a-omoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 831
Una mezcla de 1,0 g (1,57 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,31 g (1,57 mmol) de isocianato de
3,4,5-trimetoxifenilo en 10 ml de tolueno seco se
agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir
de ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el
sistema disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5,
se obtuvo el
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(3,4,5-trimetoxifenil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 843
Una mezcla de 1,0 g (1,57 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,31 g (1,57 mmol) de isocianato de
2,4-diclorofenilo en 10 ml de tolueno seco se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir de
ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema
disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se
obtuvo
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(2,4-diclorofenil)tiocarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 821
Una mezcla de 0,5 g (0,591 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y 0,06 g (0,591 mmol) de isocianato de isopropilo en 10 ml de
tolueno seco se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente
hasta completar la reacción. Los cristales del producto bruto se
filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna de gel de
sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se obtuvo la
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-isopropilcarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 931
Una mezcla de 0,5 g (0,591 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y 0,11 g (0,591 mmol) de isocianato de 1-naftilo
en 10 ml de tolueno seco se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente hasta completar la reacción. Los cristales del producto
bruto se filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna
de gel de sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se obtuvo
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-(1-naftil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z =
Una mezcla de 0,5 g (0,591 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y 0,08 g (0,591 mmol) de isocianato de bencilo en 10 ml de tolueno
seco se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta
completar la reacción. Los cristales del producto bruto se
filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna de gel de
sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se obtuvo la
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-bencilcarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-omoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 931
Una mezcla de 0,5 g (0,591 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y 0,09 g (0,591 mmol) de isotiocianato de bencilo en 10 ml de
tolueno seco se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente
hasta completar la reacción. Los cristales del producto bruto se
filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna de gel de
sílice con l sistema disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco
= 90:9:1,5, se obtuvo la
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-benciltiocarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 995
Una mezcla de 0,5 g (0,591 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y 0,12 g (0,591 mmol) de isotiocianato de
1-naftilo en 10 ml de tolueno seco se agitó durante
30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la reacción. Los
cristales del producto bruto se filtraron, a partir de ellos, por
cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema disolvente
cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se obtuvo la
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-(1-naftil)tiocarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 1.029
Una mezcla de 0,5 g (0,591 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y 0,08 g (0,591 mmol) de isocianato de
2-(trifluorometil)fenilo en 10 ml de tolueno seco se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir de
ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema
disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se
obtuvo la
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-(2-(trifluorometil)fenil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 1.033
Una mezcla de 0,5 g (0,591 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y 0,10 g (0,591 mmol) de isocianato de
3-fenilpropilo en 10 ml de tolueno seco se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir de
ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema
disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se
obtuvo la
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-(3-fenilpropil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 1.022
Una mezcla de 0,5 g (0,591 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y 0,10 g (0,591 mmol) de isotiocianato
\beta-feniletilo en 10 ml de tolueno seco se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir de
ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema
disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se
obtuvo la
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-(\beta-feniletil)tiocarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 1.008
Una mezcla de 0,5 g (0,591 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y 0,10 g (0,591 mmol) de isocianato de etoxicarbonilmetilo en 10
ml de tolueno seco se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente hasta completar la reacción. Los cristales del producto
bruto se filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna
de gel de sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se obtuvo la
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-etoxicarbonilmetilcarbamoil]-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 974
Una mezcla de 0,5 g (0,591 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y 0,11 g (0,591 mmol) de isocianato de
1-(1-naftil)etilo en 10 ml de tolueno seco se
agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir de
ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema
disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se
obtuvo la
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-{N'-(\beta-cianoetil)-N'-[1-(1-naftil)etil]carbamoil-\gamma-aminopropil}-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 1.042
Una mezcla de 0,5 g (0,591 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y 0,12 g (0,591 mmol) de isocianato de
3,4,5-trimetoxifenilo en 10 ml de tolueno seco se
agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir de
ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema
disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se
obtuvo la
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 1.053
Una mezcla de 0,5 g (0,591 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y 0,11 g (0,591 mmol) de isocianato de 2-naftilo
en 10 ml de tolueno seco se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente hasta completar la reacción. Los cristales del producto
bruto se filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna
de gel de sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se obtuvo la
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-(2-naftil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 1.014
Una mezcla de 0,5 g (0,591 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y 0,11 g (0,591 mmol) de isocianato de 2-naftilo
en 10 ml de tolueno seco se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente hasta completar la reacción. Los cristales del producto
bruto se filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna
de gel de sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5, se obtuvo la
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-(2,4-diclorofenil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z = 1.033
Una mezcla de 0,5 g (0,728 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,06 g (0,728 mmol) de isocianato de isopropilo en 10 ml de
tolueno seco se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente
hasta completar la reacción. Los cristales del producto bruto se
filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna de gel
de sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se obtuvo
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-isopropilcarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 771
Una mezcla de 0,5 g (0,728 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,12 g (0,728 mmol) de isocianato de 1-naftilo
en 10 ml de tolueno seco se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente hasta completar la reacción. Los cristales del producto
bruto se filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna
de gel de sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se obtuvo el
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-(1-naftil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 855
Una mezcla de 0,5 g (0,728 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,10 g (0,728 mmol) de isocianato de bencilo en 10 ml de tolueno
seco se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta
completar la reacción. Los cristales del producto bruto se
filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna de gel de
sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se obtuvo el
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-bencilcarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 819
Una mezcla de 0,5 g (0,728 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,11 g (0,728 mmol) de isocianato de bencilo en 10 ml de tolueno
seco se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta
completar la reacción. Los cristales del producto bruto se
filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna de gel de
sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se obtuvo el
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-benciltiocarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 835
Una mezcla de 0,5 g (0,728 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,14 g (0,728 mmol) de isotiocianato de
1-naftilo en 10 ml de tolueno seco se agitó durante
30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la reacción. Los
cristales del producto bruto se filtraron, a partir de ellos, por
cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema disolvente
cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se obtuvo
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-(1-naftil)tiocarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 855
Una mezcla de 0,5 g (0,728 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,14 g (0,728 mmol) de isocianato de
2-(trifluorometil)fenilo en 10 ml de tolueno seco se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir de
ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema
disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se
obtuvo
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-(2-(trifluorometil)fenilcarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 873
Una mezcla de 0,5 g (0,728 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,13 g (0,728 mmol) de isocianato de
3-fenilpropilo en 10 ml de tolueno seco se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir de
ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema
disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se
obtuvo
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-(3-fenilpropil)tiocarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 863
Una mezcla de 0,5 g (0,728 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,12 g (0,728 mmol) de isotiocianato
\beta-feniletilo en 10 ml de tolueno seco se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir de
ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema
disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se
obtuvo el
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-(\beta-feniletil)tiocarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = .
Una mezcla de 0,5 g (0,728 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,09 g (0,728 mmol) de isotiocianato de
\beta-feniletilo en 10 ml de tolueno seco se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir
de ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el
sistema disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5,
se obtuvo
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-etoxicarbonilmetilcarbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 815
Una mezcla de 0,5 g (0,728 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,12 g (0,728 mmol) de isocianato de 2-naftilo
en 10 ml de tolueno seco se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente hasta completar la reacción. Los cristales del producto
bruto se filtraron, a partir de ellos, por cromatografía en columna
de gel de sílice con el sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se obtuvo el
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-(2-naftil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 855
Una mezcla de 0,5 g (0,728 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,15 g (0,728 mmol) de isocianato de
1-(1-naftil)etilo en 10 ml de tolueno seco se
agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir de
ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema
disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se
obtuvo
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-[1-(1-naftil)etil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 883
Una mezcla de 0,5 g (0,728 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,14 g (0,728 mmol) de isocianato de
3,4,5-trimetoxifenilo en 10 ml de tolueno seco se
agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir
de ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el
sistema disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5,
se obtuvo
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 895
Una mezcla de 0,5 g (0,728 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(\gamma-aminopropil)-9a-aza-homoeritronólido
A y 0,14 g (0,728 mmol) de isocianato de
2,4-diclorofenilo en 10 ml de tolueno seco se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta completar la
reacción. Los cristales del producto bruto se filtraron, a partir de
ellos, por cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema
disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:20:1,5, se
obtuvo
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-(2,4-diclorofenil)carbamoil-\gamma-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 874
Claims (56)
1. Derivados
9a-N-(N'-carbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-(N'-tiocarbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-carbamoil-\gamma-aminopropil]
y
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-tiocarbamoil-\gamma-aminopropil]
N''-sustituidos de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A, nuevos antibióticos macrólidos semisintéticos de la serie azálida
de fórmula general 1,
donde R representa H o una parte
cladinosilo, R^{1} representa H o una parte
\beta-cianoetilo, R^{2} representa un grupo
isopropilo, 1-naftilo, 2-naftilo,
bencilo, 2-(trifluorometil)fenilo,
3-fenilpropilo, \beta-feniletilo,
etoxicarbonilmetilo, 1-(1-naftil)etilo,
3,4,5-trimetoxifenilo y
2,4-diclorofenilo y X representa O ó S, y sus sales
de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos
aceptables.
2. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo y
R^{1} representa H, R^{2} representa un grupo isopropilo y X es
O.
3. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa H y R^{2} representa un grupo
1-naftilo y X es O.
4. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa H y R^{2} representa un grupo
2-naftilo y X es O.
5. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa H y R^{2} representa un grupo bencilo y X es
O.
6. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa H y R^{2} representa un grupo
2-(trifluorometil)fenilo y X representa O.
7. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa H y R^{2} representa el grupo
3-fenilpropilo y X es S.
8. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa H y R^{2} representa un grupo
\beta-feniletilo y X es S.
9. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa H y R^{2} representa un grupo
etoxicarbonilmetilo y X es O.
10. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa H y R^{2} representa un grupo
1-(1-naftil)etilo y X es O.
11. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa H y R^{2} representa un grupo
3,4,5-trimetoxifenilo y X es O.
\newpage
12. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa H y R^{2} representa un grupo
2,4-diclorofenilo y X es O.
13. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa H y R^{2} representa un grupo bencilo y X es
S.
14. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa H y R^{2} representa un grupo
1-naftilo y X es S.
15. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa un grupo \beta-cianoetilo,
R^{2} representa un grupo isopropilo y X es O.
16. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa un grupo \beta-cianoetilo,
R^{2} representa un grupo 1-naftilo y X es O.
17. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa un grupo \beta-cianoetilo,
R^{2} representa un grupo 2-naftilo y X es O.
18. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa un grupo \beta-cianoetilo,
R^{2} representa un grupo bencilo y X es O.
19. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa un grupo \beta-cianoetilo,
R^{2} representa un grupo 2-(trifluorometil)fenilo y X es
O.
20. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa un grupo \beta-cianoetilo,
R^{2} representa un grupo 3-fenilpropilo y X es
S.
21. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa un grupo \beta-cianoetilo,
R^{2} representa un grupo \beta-feniletilo y X
es S.
22. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa un grupo \beta-cianoetilo,
R^{2} representa un grupo etoxicarbonilmetilo y X es O.
23. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa un grupo \beta-cianoetilo,
R^{2} representa un grupo 1-(1-naftil)etilo
y X es O.
24. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa un grupo \beta-cianoetilo,
R^{2} representa un grupo 3,4,5-trimetoxifenilo y
X es O.
25. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa un grupo cladinosilo,
R^{1} representa un grupo \beta-cianoetilo,
R^{2} representa un grupo 2,4-diclorofenilo y X es
O.
26. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa H, R^{1} representa un
grupo \beta-cianoetilo, R^{2} representa un
grupo bencilo y X es S.
27. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa H, R^{1} representa un
grupo \beta-cianoetilo, R^{2} representa un
grupo 1-naftilo y X es S.
28. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R y R^{1} representan H, R^{2}
representa un grupo isopropilo y X es O.
29. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R y R^{1} representan H, R^{2}
representa un grupo 1-naftilo y X es O.
30. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R y R^{1} representan H, R^{2}
representa un grupo 2-naftilo y X es O.
31. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R y R^{1} representan H, R^{2}
representa un grupo bencilo y X es O.
32. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R y R^{1} representan H, R^{2}
representa un grupo 2-(trifluorometil)fenilo y X es O.
33. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R y R^{1} representan H, R^{2}
representa un grupo 3-fenilpropilo y X es S.
34. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R y R^{1} representan H, R^{2}
representa un grupo \beta-feniletilo y X es S.
35. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R y R^{1} representan H, R^{2}
representa un grupo etoxicarbonilmetilo y X es O.
36. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R y R^{1} representan H, R^{2}
representa un grupo 1-(1-naftil)etilo y X es
O.
37. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R y R^{1} representan H, R^{2}
representa un grupo 3,4,5-trimetoxifenilo y X es
O.
38. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R y R^{1} representan H, R^{2}
representa un grupo 2,4-diclorofenilo y X es O.
39. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R y R^{1} representan H, R^{2}
representa un grupo bencilo y X es S.
40. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R y R^{1} representan H, R^{2}
representa un grupo 1-naftilo y X es S.
41. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa H, R^{1} representa
\beta-cianoetilo, R^{2} representa un grupo
isopropilo y X es O.
42. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa H, R^{1} representa
\beta-cianoetilo, R^{2} representa un grupo
1-naftilo y X es O.
43. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa H, R^{1} representa
\beta-cianoetilo, R^{2} representa un grupo
2-naftilo y X es O.
44. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa H, R^{1} representa
\beta-cianoetilo, R^{2} representa un grupo
bencilo y X es O.
45. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa H, R^{1} representa
\beta-cianoetilo, R^{2} representa un grupo
2-(trifluorometil)fenilo y X es O.
46. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa H, R^{1} representa
\beta-cianoetilo, R^{2} representa un grupo
3-fenilpropilo y X es S.
47. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa H, R^{1} representa
\beta-cianoetilo, R^{2} representa un grupo
\beta-feniletilo y X es O.
48. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa H, R^{1} representa
\beta-cianoetilo, R^{2} representa un grupo
etoxicarbonilmetilo y X es O.
49. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa H, R^{1} representa
\beta-cianoetilo, R^{2} representa un grupo
1-(1-naftil)etilo y X es O.
50. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa H, R^{1} representa
\beta-cianoetilo, R^{2} representa un grupo
3,4,5-trimetoxifenilo y X es O.
51. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa H, R^{1} representa
\beta-cianoetilo, R^{2} representa un grupo
2,4-diclorofenilo y X es O.
52. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa H, R^{1} representa
\beta-cianoetilo, R^{2} representa un grupo
bencilo y X es S.
53. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa H, R^{1} representa
\beta-cianoetilo, R^{2} representa un grupo
1-naftilo y X es S.
54. Proceso para la preparación de
derivados
9a-N-(N'-carbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-(N'-tiocarbamoil-\gamma-aminopropil),
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-carbamoil-\gamma-aminopropil]
y
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-N'-tiocarbamoil-\gamma-aminopropil]
N''-sustituidos de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A, de fórmula general 1,
donde R representa H o una parte
cladinosilo, R^{1} representa H o una parte
\beta-cianoetilo, R^{2} representa un grupo
isopropilo, 1-naftilo, 2-naftilo,
bencilo, 2-(trifluorometil)fenilo,
3-fenilpropilo, \beta-feniletilo,
etoxicarbonilmetilo, 1-(1-naftil)etilo,
3,4,5-trimetoxifenilo y
2,4-diclorofenilo y X representa O ó S,
caracterizado porque los derivados
9a-N-(\gamma-aminopropil) y
9a-N-[N'-(\beta-cianoetil)-\gamma-aminopropil]
de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A de fórmula general
2,
donde R representa H o un grupo
cladinosilo y R^{1} representa H o un grupo
\beta-cianoetilo, reaccionan con isocianatos o
isotiocianatos de fórmula general
3,
3R^{2} – N =
C =
O
donde R^{2} representa un grupo
isopropilo, 1-naftilo, 2-naftilo,
bencilo, 2-(trifluorometil)fenilo,
3-fenilpropilo, \beta-feniletilo,
etoxicarbonilmetilo, 1-(1-naftil)etilo,
3,4,5-trimetoxifenilo y
2,4-diclorofenilo y X representa O y S, en tolueno,
xileno u otros disolventes apróticos a una temperatura de 0º-110ºC y
a continuación, si es apropiado, se someten a reacción con ácidos
inorgánicos u
orgánicos.
55. Composiciones farmacéuticas que
comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
efectiva desde el punto de vista antibacteriano de las sustancias
según la reivindicación 1.
56. Utilización de una sustancia según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas.
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