ES2240689T3 - Derivados 9a-n-(n'-(fenilsulfonil)carbamoil) de 9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoerithromicina a y de 5-o-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolido a. - Google Patents
Derivados 9a-n-(n'-(fenilsulfonil)carbamoil) de 9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoerithromicina a y de 5-o-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolido a.Info
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Abstract
Derivados 9a-N-[N''-fenilsulfonil)carbamoílicos] de 9- desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritomicina A y de 5-O- desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolido A, de la **fórmula** donde R1 representa H, alquilo de C1-C4 o halógeno, y R representa H o radical cladinosilo, y sus sales de adición de ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados
9a-N-[N'-(fenilsulfonil)carbamoil] de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolido
A.
La invención se refiere a derivados
9a-N-[N'-(fenilsulfonil)carbamoílicos] de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolido
A, nuevos antibióticos macrólidos semisintéticos de la clase de
azalidos con acción antibacteriana, representados por la fórmula
general 1
\vskip1.000000\baselineskip
donde R representa H o radical
cladinosilo y R^{1} representa H, alquilo de
C_{1}-C_{4} o halógeno, a sus sales de adición
de ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptables, a un
procedimiento para su preparación, a un procedimiento para la
preparación de composiciones farmacéuticas así como al uso de las
composiciones farmacéuticas obtenidas en el tratamiento de
infecciones
bacterianas.
La eritromicina A es un antibiótico macrólido,
cuya estructura se caracteriza por un anillo de macrolactona de 14
eslabones con un grupo carbonilo en la posición 9. Fue descubierta
por McGuire en 1952 [Antibiot. Chemother., 2 (1952) 281] y
durante más de 40 años ha sido considerada un agente antimicrobiano
seguro y activo en la terapia de enfermedades causadas por
microorganismos gram-positivos y algunos
gram-negativos. Sin embargo, en medio ácido, se
convierte fácilmente en anhidroeritromicina A, un metabolito
C-6/C-9 inactivo de estructura
espirocetálica [P. Kurath y col., Experientia 27 (1971)
362]. Se sabe que la espirociclación del anillo del aglicon de la
eritromicina A es inhibida con éxito por transformación química de
cetona en C-9 o grupos hidroxilo en posiciones
C-6 y/o C-12. Por oximación de
cetonas C-9 [S. Doki\acute{c} y col.,
Tetrahedron Lett., 1967:1945] y subsiguiente modificación de
la 9(E)-oxima obtenida a
9-[O-(2-metoxietoxi)metiloxima]eritromicinaA
(ROXITROMICINA) [G.S. Ambrieres, Patente francesa FR 2.473.525,
1981] o 9(S)-eritromicilamina [R.S. Egan y
col., J. Org. Chem. 39 (1974) 2492) o en su derivado de
oxazina más complejo,
9-desoxo-11-[imino[2-(2-metoxietoxi-etiliden)oxi)-9,8S)eritromicina
A (DIRITROMICINA) [P. Lugar y col., J. Crist. Mol. Struct., 9
(1979) 329), han sido sintetizados nuevos macrólidos
semisintéticos, cuyas características básicas, además de una
estabilidad mayor en un medio ácido, son una mejor farmacocinética y
una vida media biológica larga en comparación con el antibiótico
eritromicina A de que proceden. Una tercera vía de modificación de
cetonas C-9 utiliza la transposición de Beckmann de
9(E)-oximas y una reducción del imino éter
obtenido [G. Kobrehei y col., Patente estadounidense 4.328.334,
1982] en
11-aza-10-desoxo-10-dihidroeritromicina
A
(9-desoxi-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A), por agrandamiento del anillo de cetolactona de 14 eslabones a
anillo de azolactona de 15 eslabones. Por
N-metilación reductora del grupo
9a-amino según el proceso de
Eschweiler-Clark [G. Kobrehel y col., Patente BE
892.397, 1982] o protección previa del grupo amino por conversión en
los correspondientes N-oxidos y subsiguiente
alquilación y reducción [G.M. Bright, Patente estadounidense
4.474.768, 1984] se sintetizó
N-metil-11-aza-10-desoxo-10-dihidroeritromicina
A
(9-desoxo-9-dihidro-9a-metil-9a-aza-9a-homo-eritromicina
A, AZITROMICINA) un prototipo de antibióticos azalidos que, además
de tener un amplio espectro antimicrobiano que incluye bacterias
gram-negativas y microorganismos intracelulares, se
caracterizan también por un mecanismo específico de transporte al
lugar de aplicación, una vida media biológica larga y tiempo corto
de terapia. La Patente europea EP 0316128 (G.M.Bright) describe
nuevos derivados 9a-alílicos y
9a-propargílicos de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y la Patente estadounidense 4.492.688 (1985, G.M. Bright)
describen la síntesis y la acción antibacteriana de los
correspondientes éteres cíclicos. G. Kobrehei y col., J.
Antibiot., 46(1993) 1239-1245, describe
además la síntesis y el espectro de acción de nuevos carbamatos
9a,11-cíclicos de
9-desoxo-9-dihidro-9
a-aza-11-desoxi-9
a-homoeritromicina A y sus derivados
O-metílicos.
Por reacción de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A con isocianatos o isotiocianatos respectivamente (N.
Kujund\check{z}i\acute{c}, G. Kobrehei, \check{Z}.
Keineri\acute{c}, Patente húngara HR 931480, 1993), se obtienen
derivados de 9a-N-(N'-carbamoilo)-
y 9a-N-(N'-tiocarbamoilo) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A con una cierta actividad antibacteriana.
Se ha encontrado -y esto representa el objeto de
la presente invención- que los compuestos de la fórmula general 1,
nuevos antibióticos macrólidos semisintéticos de la clase de
azálidos, y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con
ácidos orgánicos o inorgánicos, se pueden preparar por reacción de
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A ó
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homo-eritronolido
A de la fórmula general 2 con isocianatos de fenilsulfonilo y, si es
necesario, por una reacción de los derivados
9a-N-[N'-(fenilsulfonil)carbamíilicos] de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y
5-O-desoaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolido
A, obtenidos, con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Según las técnicas conocidas y establecidas
anteriormente, no se habían descrito hasta ahora los derivados de
9a-N-[N'-(fenilsulfonil)carbamoilo de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9
a-homo-eritromicina A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homo-eritronolido
A y sus sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos
farmacéuticamente aceptables, un procedimiento para su preparación y
métodos de preparación y de uso como composiciones
farmacéuticas.
Se ha encontrado que se pueden preparar nuevos
derivados de
9a-N-[N'-(fenilsulfonil)carbamoílicos] de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homo-eritomicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homo-eritronolido
A de la fórmula general 1
donde R y R^{1} tienen los mismos
significados de antes, y sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables con ácidos orgánicos o inorgánicos por reacción de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-homoeritromicina
A ó
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolido
A de la fórmula general 2, donde R representa H o un radical
cladinosilo
con isocianatos de fenilsulfonilo
de la fórmula general
3
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} tiene los
significados dados antes, en tolueno, xileno o algún otro
disolvente aprótico, a una temperatura de 0ºC a 110ºC en el tiempo
requerido para la conversión completa del compuesto de partida 2,
preferiblemente de 0,5 a 10
horas.
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables, que son también objeto de la presente invención, se
obtienen por reacción de derivados
9a-N-[N'-(fenilsulfonil)carbamoílicos de
9-desoxo-8-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolido
A de la fórmula general 2 con al menos una cantidad equimolar del
correspondiente ácido inorgánico u orgánico tal como ácido
clorhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético,
trifluoroacético, propiónico, benzoico, bencenosulfónico,
metanosulfónico, laurilsulfónico, esteárico, palmítico, succínico,
etilsuccínico, lactobiónico, oxálico, salicílico y ácidos
similares, en un disolvente inerte. Las sales de adición se aíslan
por evaporación del disolvente o, alternativamente, por filtración
después de precipitación espontánea o por precipitación por adición
de un co-disolvente no-polar.
Los derivados
9a-N-[N'-(fenilsulfonil)carbamoílicos] de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homo-eritomicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homo-eritronolido
A, de la fórmula general 1 y sus sales de adición de ácido orgánico
o inorgánico farmacéuticamente aceptables poseen actividad
antibacteriana in vitro. Las concentraciones inhibidoras
mínimas (MIC, en \mug/ml) se determinan por el método de dilución
sobre microplacas según las recomendaciones del Comité Nacional para
Normas de Laboratorios Clínicos (NCCLS. M7-A2). Así,
por ejemplo, la concentración inhibidora mínima sobre
Streptococcus pneumoniae ATCC 6305 para los compuestos de los
Ejemplos 1 y 4 es de 2 \mug/ml y para compuestos de los Ejemplos 2
y 3 es de 1 \mug/ml. Según esto, se pueden utilizar para
desinfección de salas, instrumentos quirúrgicos y personas, y
también como agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades
infecciosas en animales, especialmente mamíferos, o humanos, que son
causadas por un amplio espectro de bacterias, microorganismos,
gram-positivos, o microorganismos patógenos en
general que son sensibles a los compuestos de la fórmula 1. Con este
propósito, los anteriores compuestos o sus sales de ácido
farmacéuticamente aceptables se pueden usar por vía oral en las
dosis habituales de 0,2 mg/kg de peso corporal por día a
aproximadamente 250 mg/kg/día, lo más frecuentemente de
5-50 mg/kg/día, o por vía parenteral en la forma de
inyecciones subcutáneas o intramusculares.
Los siguientes ejemplos ilustran un procedimiento
para la preparación de los compuestos de la presente invención,
ejemplos que no limitan en manera alguna el marco de la
invención.
Se disolvió
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-homoeritromicina
A (3,38 g, 0,0046 moles) en tolueno (40 ml) y se le añadió
isocianato de 4-clorobencenosulfonilo
(aproximadamente 1,0 g, 0,0046 moles) a una temperatura de 0ºC a
5ºC. Después de agitar la mezcla de reacción durante una hora a la
misma temperatura, se succionaron los cristales formados del
producto bruto. El aislamiento de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(4-clorobencenosulfonil)carbamoilo]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura se realizó por cromatografía sobre columna de gel de sílice
en un sistema disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90 :
9 :1,5.
IR (KBr)/cm^{-1}: 1728, 1579, 1556, 1126,
1013.
RMN-^{1}H (500 MHz,
DMSO)/\delta: 4,46 (1H, H-1'), 4,91 (1H,
H-1''), 3,93 (1H, H-3), 3,46 (1H,
H-5), 3,34 (3H, 3''-OCH_{3}), 2,91
(1H, H-4''), 2,50 (6H,
3'-N'(CH_{3})_{2}), 2,26 (1H,
H-2''b), 1,52 (1H, H-2''a), 1,27
(1H, H-8), 1,23 (3H, 10-CH_{3}),
1,14 (3H, 3''-CH_{3}), 0,96(3H,
4-CH_{3}), 0,82(3H,
H-5).
RMN-^{13}C (500 MHz,
DMSO)/\delta: 177,1 (C-1), 154,6
(9a-NCONH), 101,4 (C-1'),
95,8 (C-1''), 82,6 (C-5), 77,2
(C-3), 48,7 (3'-OCH_{3}), 44,7
(C-2), 25,7 (C-8), 20,9
(8-CH_{3}), 12,2 (10-CH_{3}),
10,7 (C-15)
EM (ES^{+}) m/z (%): 952,5.
Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, se disolvió
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-homoeritromicina
A (3,88 g, 0,0051 moles) en tolueno (40 ml) y se añadió isocianato
de p-toluen-sulfonilo (1,04 g,
0,0053 moles), gota a gota, a una temperatura de 0ºC a 5ºC. Después
de agitar la mezcla de reacción durante una hora a la misma
temperatura, se succionaron los cristales del producto bruto
formados. El aislamiento de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(p-toluensulfonil)carbamoilo]-9a-aza-9a-homoeritromicina
pura se realizó por cromatografía en columna de gel de sílice en un
sistema disolvente cloruro de metileno:metanol = 1:1.
IR (KBr)/cm^{-1}: 1731, 1644, 1556, 1126,
1013.
RMN-^{1}H (500 MHz,
piridina)/\delta: 8,22, 8,15, 7,16 (fenilo), 5,70
(9a-NCONH), 5,40 (1H, H-13), 5,37
(1H, H-1''), 5,01 (1H, H-1'), 4,81
(1-1H-3), 4,54
(1H-H-5''), 4,11 (1H,
H-5), 4,03 (1H, H-5'), 3,67
(1H-H-2'), 3,47 (3H,
3''-OCH_{3}), 3,32 (1H, H-10),
3,24 (1H, H-4''), 3,13
(1H-H-2), 2,42 (1H,
3'-N(CH_{3})_{2}), 2,18 (3H,
R-CH_{3}), 1,96 (1H, 7 a), 1,91 (1H, H8), 1,82
(1, H-7b), 1,51(3H,
4-CH_{3}), 1,52 (1H,
5''-CH_{3}), 0,93 (3H, H-15).
RMN-^{13}C (500 MHz,
piridina)/\delta: 179,0 (C-1), 142,7
(9a-NCONH), 130,1, 127,9, 126,9 (fenilo), 103,8
(C-1'), 95,8 (C-1''), 84,7
(C-5), 79,2 (C-4''), 79,0
(C-3), 78,0 (C-13), 75,4
(C-6), 73,7 (C-12), 72,6
(C-11), 71,4 (C-2'), 68,4
(C-5'), 66,5 (C-5''), 58,3
(C-10), 50,0 (3''-OCH_{3}), 46,5
(C-2), 43,7 (C-7), 27,8
(C-8), 19,3 (5''-CH_{3}), 15,7
(2-CH_{3}), 14,3 (12-CH_{3}),
11,8 (C-15), 10,3 (4-CH_{3}).
EM (EI^{+}) m/z (%): 932,5.
Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, se disolvió
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-homoeritromicina
A (3,73 g, 0,0051 moles) en tolueno (40 ml) y se añadió, gota a
gota, isocianato de
o-toluen-sulfonilo (1,0 g, 0,051
moles), a una temperatura de 0ºC a 5ºC. Después de agitar la mezcla
de reacción durante una hora a la misma temperatura, se succionaron
los cristales del producto bruto formados. El aislamiento de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(o-toluensulfonil)carbamoilo]-9a-aza-9a-homoeritromicina
pura se realizó por cromatografía en columna de gel de sílice en un
sistema disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90 : 9 :
1,5.
IR (KBr)/cm^{-1}: 1727, 1633, 1556, 1126,
1013.
RMN-^{1}H (500 MHz,
DMSO)/\delta: 7,77, 7,25, 7,14 (fenilo), 4,90 (1H,
H-1'), 4,85 (1H, H-13), 4,44 (1H,
H-1'), 4,01 (1H, H-5''), 3,47 (1H,
H-5), 3,47 (1H, H-5), 3,69 (1H,
H-5'), 3,25 (3H, 3''-OCH_{3}),
3,00 (1H, H-2), 2,91 (1H, H-4''),
2,37 (3H, 3'-N(CH_{3})_{2}), 2,27
(1H, H-2''a), 1,95 (1H, H-4), 1,52
(1H, H-2''b), 1,25 (1H, H-8), 1,17
(3H, 5''-CH_{3}), 1,09 (3H,
5'-CH_{3}), 0,96 (3H,
4-CH_{3}), 0,82 (3H, H-15)
RMN-^{13}C (500 MHz,
DMSO)/\delta: 178,0 (C-1), 102,7
(C-1'), 95,3 (C-1''), 83,2
(C-5), 78,2 (C-4''), 78,0
(C-3), 75,8 (C-13), 74,4
(C-6), 73,7 (C-12), 73,5
(C-3''), 71,0 (C-2'), 67,7
(C-5'), 65,8 (C-5''), 65,5
(C-3'), 51, 6 (3''-OCH_{3}), 45,7
(C-2), 42,8 (C-4), 40,1
(3'-N(CH_{3})_{2}), 35,4
(C-2''), 30,9 (C-4), 25,8
(C-8), 18,3 (5''-CH_{3}), 15,6
(12-CH_{3}), 11,9 (C-15), 10,0
(4-CH_{3}).
EM (EI^{+}) m/z (%): 932,8.
De manera análoga al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, se disolvió
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-homoeritromicina
A (4.01 g, 0,0055 moles) en tolueno (40 ml) y se le añadió, gota a
gota, isocianato de bencenosulfonilo (1,0 g, 0,0055 moles) a una
temperatura de 0ºC a 5ºC. Después de agitar la mezcla de reacción
durante una hora a la misma temperatura, se recogieron por succión
los cristales del producto bruto formados. El aislamiento de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(benceno-sulfonil)-carbamoilo]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura se realizó por cromatografía sobre columna de gel de sílice
en un sistema disolvente cloruro de metileno:metanol:amoníaco =
90:9:1,5.
IR (KBr)/cm^{-1}: 1719, 1638, 1551, 1126,
1011.
RMN-^{1}H (500 MHz,
DMSO)/\delta: 7,84, 7,71, 7,54, 7,36 (fenilo), 4,77 (1H,
H-1''), 4,44 (1H, H-1'), 4,01 (1H,
H-5''), 3,21 (3H, 3''-OCH_{3}),
2,90 (1H, H-4''), 2,49 (3H,
3'N(CH_{3})_{2}), 2,26 (1H,
H-2''a), 1,76 (1H, H-14a), 1,51 (1H,
H-2''b), 1,32 (1H, H-14b), 1,16
(3H, 5''-CH_{3}), 0,78 (3H,
H-15).
RMN-^{13}C (500 MHz,
DMSO)/\delta: 159,0 (9ª-N-CO-NH),
128,8, 127,7, 126,3 (fenilo), 77,4 (C-4''), 72,7
(C-3''), 65,0 (C-5''), 49,0
(3'-OCH_{3}), 39,4
(3'-N(CH_{3})_{2}, 35,1
(C-2''), 18,7(5'-CH_{3}),
11,1 (C-15), 9,5 (4-CH_{3})
EM (ES^{+}) m/z (%): 918,8.
De manera análoga al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, se disolvió
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-homoeritromicina
A (3,38 g, 0,0046 moles) en tolueno (40 ml) y se le añadió, gota a
gota, isocianato de 2-clorobencenosulfonilo
(aproximadamente 1,0 g, 0,0046 moles) a una temperatura de 0ºC a
5ºC. Después de agitar la mezcla de reacción durante una hora a la
misma temperatura, se recogieron por succión los cristales formados
del producto bruto. El aislamiento de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(4-clorobenceno-sulfonil)-carbamoilo]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura se realizó por cromatografía sobre columna de gel de sílice
primero en un sistema disolvente cloruro de metileno:metanol = 7:3 y
después en un sistema disolvente cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:9:1,5..
IR (KBr)/cm^{-1}: 1728, 1579, 1126, 1012.
RMN-^{1}H (500 MHz,
DMSO)/\delta: 7,71 (fenilo), 5,08 (1H, H-13), 4,80
(1H, H-1''), 4,49 (1H, H-1'), 4,15
(1H, H-3'), 4,03 (1H, H-5''), 3,43
(1H, H-5, 3,22 (3H, 3''-OCH_{3}),
2,91 (1H, H-4''), 2,76 (1H, H-2),
2,50 (3H, 3'-N(CH_{3})_{2}), 2,39
(1H, H-2'a), 1,14 (3H,
3''-CH_{3}), 0,88 (3H, H-15),
0,85(3H, 12-CH_{3}).
RMN-^{13}C (500 MHz,
DMSO)/\delta: 102,0 (C-1'), 97,0
(C-1''), 85,6 (C-5), 78,5
(C-4''), 68,0 (C-3''), 65,8
(C-5''), 45,2 (C-2), 40,5
(3'-N(CH_{3})_{2}), 49,5
(3''-OCH_{3}), 35,6 (C-2''), 21,2
(3''-CH_{3}), 18,7 (5''-CH_{3}),
14,3 (12-CH_{3}),
10,8(C-15)
EM (EI^{+}) m/z (%): 952,9.
De manera análoga al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, se disolvió
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-homoeritromicina
A (1,46 g, 0,002 moles) en tolueno (20 ml) y se le añadió, gota a
gota, una suspensión en tolueno de isocianato de
4-fluiorobencenosulfonilo (0,4 g, 0,002 moles) a una
temperatura de 0ºC a 5ºC. Después de agitar la mezcla de reacción
durante una hora a la misma temperatura, se succionaron los
cristales del producto bruto formados. El aislamiento de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(4-fluorobenceno-sulfonil)-carbamoilo]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A se realizó por cromatografía sobre columna de gel de sílice en un
sistema disolvente cloruro de metileno:metanol: = 7:3.
IR (KBr)/cm^{-1}: 1727, 1638, 1593, 1552,
1126, 1013.
RMN-^{1}H (500 MHz,
DMSO)/\delta: 7,74, 77,1, 7,16 (fenilo), 4,78 (1H,
H-1''), 4,45 (1H, H-1'), 4,01 (1H,
H-5''), 3,21 (3H, 3''-OCH_{3}),
2,91 (1H, H-4''), 2,51 (3H,
3'-N(CH_{3})_{2}), 2,27 (1H,
H-2''a), 1,52 (1H, H-2''b), 1,17
(3H, 5''-CH_{3}), 1,14 (3H,
3''-CH_{3}), 0,94 (3H, H-15),
0,81(3H, 4-CH_{3}).
RMN-^{13}C (500 MHz,
DMSO)/\delta: 177,2 (C-1), 160,6
(9a-NCO), 101,1 (C-1'), 95,8
(C-1''), 84,1 (C-5), 77,2
(C-4''), 72,2 (C-3''), 64,8
(C-5''), 39,9
(3'-N(CH_{3})_{2}), 49,1
(3''-OCH_{3}), 44,3 (C-2), 34,8
(C-2''), 29,9 (C-4'), 22,9
(5'-CH_{3}), 18,5 (5''-CH_{3}),
10,0 (C-15), 9,5 (4-CH_{3}).
EM (ES^{+}) m/z (%): 936,3.
Se disolvió
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homo-eritronolido
A (1,0 g, 0,00173 moles) en tolueno (25 ml) y se añadió gota a gota
isocianato de p-toluensulfonilo (aproximadamente
0,34 mg, 0,00173 moles) a una temperatura de 0ºC a 5ºC. Después de
agitar la mezcla de reacción durante una hora a la misma
temperatura, se succionaron los cristales de producto bruto
formados. El aislamiento del
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(p-toluensulfonil)carbamoil]-9a-aza-9a-homoeritronolido
A puro se realizó por cromatografía sobre columna de gel de sílice
en un sistema disolvente de cloruro de metileno:metanol;amoníaco =
90:9:1,5.
IR (KBr)/cm^{-1}: 1726, 1171, 1129, 1075
EM (ES+) m/z (%): 774,9.
De manera análoga al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, se disolvió
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolido
A (2.54 g, 0,0046 moles) en tolueno (50 ml) y se añadió, gota a
gota, isocianato de 4-clorobencenosulfonilo (1,0
g, 0,00459 moles) a una temperatura de 0ºC a 5ºC. Después de agitar
la mezcla de reacción durante una hora a la misma temperatura, se
succionaron los cristales formados del producto bruto. El
aislamiento de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(clorobenceno-sulfonil)carbamoil]-9a-aza-9a-homo-eritronolido
A se realizó por cromatografía en columna de gel de sílice
empleando un sistema disolvente cloruro de metileno:metanol =
7:3.
IR (KBr/cm^{-1}): 1725, 1174, 1133, 1078
EM (EI^{+}) m/z (%): 784,7.
De manera análoga al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, se disolvió
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolido
A (1,0 g, 0,00173 moles) en tolueno (25 ml) y se añadió, gota a
gota, isocianato de 4-fluorobencenosulfonilo (0,36
g, 0,00173 moles) a una temperatura de 0ºC a 5ºC. Después de agitar
la mezcla de reacción durante una hora a la misma temperatura, se
succionaron los cristales formados del producto bruto. El
aislamiento de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(4-fluorobencenosulfonil)carbamoil]-9a-aza-9a-homoeritronolido
A puro se realizó por cromatografía en columna de gel de sílice
empleando un sistema disolvente cloruro de metileno:metanol =
7:3.
IR (KBr/cm^{-1}): 1727, 1174, 1129, 1076
EM (EI^{+}) m/z (%): 778,8.
De manera análoga al procedimiento del Ejemplo 1,
se disolvió
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolido
A (3,055 g, 0,0055 moles) en tolueno (25 ml) y se añadió, gota a
gota, isocianato de bencenosulfonilo (1,0 g, 0,00459 moles) a una
temperatura de 0ºC a 5ºC. Después de agitar la mezcla de reacción
durante una hora a la misma temperatura, se succionaron los
cristales formados del producto bruto. El aislamiento de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(benceno-sulfonil)carbamoil]-9a-aza-9a-homoeritronolido
A puro se realizó por cromatografía en columna de gel de sílice
empleando un sistema disolvente cloruro de metileno:metanol =
7:3.
IR (KBr/cm^{-1}): 1728, 1176, 1128, 1077
EM (ES^{+}) m/z (%): 760,7.
De manera análoga al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, se disolvió
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolido
A (2,84 g, 0,0051 moles) en tolueno (40 ml) y se añadió, gota a
gota, isocianato de o-toluenosulfonilo (1,0 g,
0,0046 moles) a una temperatura de 0ºC a 5ºC. Después de agitar la
mezcla de reacción durante una hora a la misma temperatura, se
succionaron los cristales formados del producto bruto. El
aislamiento de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(toluenosulfonil)-carbamoil]-9a-aza-9a-homo-eritronolido
A puro se realizó por cromatografía en columna de gel de sílice
empleando un sistema disolvente cloruro de metileno:metanol =
7:3.
IR (KBr/cm^{-1}): 1728, 1176, 1129, 1075
EM (EI^{+}) m/z (%): 774,7.
De manera análoga al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, se disolvió
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolido
A (2,65 g, 0,00459 moles) en tolueno (50 ml) y se añadió, gota a
gota, una suspensión en tolueno de isocianato de
2-clorobencenosulfonilo (1,0 g, 0,00459 moles) a una
temperatura de 0ºC a 5ºC. Después de agitar la mezcla de reacción
durante una hora a la misma temperatura, se succionaron los
cristales del producto bruto formados. El aislamiento de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(2-clorobenceno-sulfonil)carbamoil]-9a-aza-9a-homo-eritronolido
A puro se realizó por cromatografía en columna de gel de sílice
empleando un sistema disolvente cloruro de metileno:metanol =
7:3.
IR (KBr/cm^{-1}): 1728, 1170, 1125, 1071
EM (ES^{+}) m/z (%): 794,1.
Claims (16)
1. Derivados
9a-N-[N'-fenilsulfonil)carbamoílicos]
de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritomicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolido
A, de la fórmula general 1:
donde R^{1} representa H, alquilo
de C_{1}-C_{4} o halógeno, y R representa H o
radical cladinosilo, y sus sales de adición de ácido inorgánico u
orgánico farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} representa H y R representa
radical cladinosilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} representa CH_{3} en posición
para y R representa radical cladinosilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} representa CH_{3} en posición
orto y R representa radical cladinosilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} representa Cl en posición
para y R representa radical cladinosilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} representa Cl en posición
orto y R representa radical cladinosilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} representa F en posición
para y R representa radical cladinosilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} y R representan H.
9. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} representa CH_{3} en posición
para y R representa H.
10. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} representa CH_{3} en posición
orto y R representa H.
11. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} representa Cl en posición
para y R representa H.
12. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} representa Cl en posición
orto y R representa H.
13. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} representa F y R representa
H.
14. Un procedimiento para la preparación de
derivados
9a-N-[N'-fenilsulfonil)carbamoílicos]
de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritomicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolido
A, de la fórmula general 1 según la reivindicación 1, donde R^{1}
representa H, alquilo de C_{1}-C_{4} o
halógeno, y R representa H o radical cladinosilo,
caracterizado porque se hace reaccionar
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritomicina
A ó
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolido
A, de la fórmula general 2
con isocianatos de fenilsulfonilo
de la fórmula general
3
donde R^{1} tiene los mismos
significados dados en la reivindicación 1, en tolueno, xileno u
otro disolvente aprótico a una temperatura de 0ºC a
110ºC.
15. Una composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable y una cantidad antibacterianamente eficaz de compuestos
según la reivindicación 1.
16. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, caracterizado porque
se emplea para la preparación de preparados farmacéuticos para
tratamiento de infecciones bacterianas.
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