CZ20032216A3

CZ20032216A3 - 9a-N[N´-(Fenylsulfonyl)karbamoyl]deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A

Info

Publication number: CZ20032216A3
Application number: CZ20032216A
Authority: CZ
Inventors: Nedjeljko Kujundzic; Krajacic Mirjana Bukvic; Miljenko Dumic; Andrea Hasenohrl
Original assignee: Pliva D. D.
Priority date: 2001-02-28
Filing date: 2002-02-27
Publication date: 2003-11-12
Also published as: EP1414835B1; DE60204024D1; HUP0303319A2; HRP20010146A2; DE60204024T2; WO2002068438A3; US20040077558A1; US6852702B2; HUP0303319A3; EP1414835A2; ES2240689T3; SK12112003A3; AU2002233564A1; PL369063A1; RU2270836C2; HRP20010146B1; WO2002068438A2

Description

Tento vynález se týká 9a-N-[N'-(fenylsulfonyl)karbamoyl]ových derivátů 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A, nových semisyntetických makrolidových antibiotik skupiny azalidů s antibakteriální účinností, obecného vzorce I

v němž R znamená atom vodíku nebo kladinosylovou skupinu a R¹ znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, způsobu jejich výroby, způsobu výroby farmaceutických prostředků a také použití získaných farmaceutických prostředků pro léčení bakteriálních infekcí.

Dosavadní stav techniky

Eythromycin A je makrolídové antibiotikum, jehož struktura se vyznačuje 14-členným makrolaktonovým kruhem s karbonylovou skupinou v poloze C-9. V roce • · ·

1952 bylo McGuirem [Antibiot. Chemother. 1952, 2, 281.] objeveno a je více než 40 let považováno za bezpečné a účinné antimikrobiální činidlo při léčení onemocnění způsobených grampositivními a některými gramnegativními mikroorganismy. V kyselém prostředí se však snadno převede na anhydroerythromycin A, neaktivní C-6/C-12 metabolit spiroketálové struktury [P. Kurath a spol.: Experientia 1971, 27, 362.]. Je známo, že spirocyklizace aglykonového kruhu erythromycinu A je úspěšně inhibována chemickou transformací C-9 ketonu nebo hydroxylových skupin v poloze C-6 a/nebo C-12. Oximací C-9 ketonů [S. Dokič a spol.: Tetrahedron Letí. 1967, 1945.] a následnou modifikací získaného 9(E)-oximu na 9-[O-(2-methoxyethoxy)methyloximjerythromycin A (Roxytromycin) [G. S. Ambrieres: francouzský patent č. 2 473 525 (1981).] nebo 9(S)-erythromycylamin [R. S. Egan a spol.: J. Org. Chem. 1974, 39, 2492.] nebo na jeho komplexnější oxazinový derivát, 9-deoxo-11 -[imino[2-(2-methoxyethoxyethyliden]oxy}-9(S)erythromycin A (Dirithromycin) [P, Lugar a spol.: J. Crist. Mol. Struct. 1979, 9, 329.], byly syntetizovány nové semisyntetické makrolidy, jejichž základní vlastnosti, vedle vyšší stability v kyselém prostředí, jsou lepší farmakokinetické vlastnosti a delší biologický poločas při srovnání s rodičovským antibiotickým erythromycinem A. Třetí způsob modifikace C-9 ketonů používá Beckmannův přesmyk 9(E)-oximů a redukci získaného iminoetheru [G. Kobrehel a spol.: USA patent č. 4 328 334 (1982).] na 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A) zvětšením 14-členného ketolaktonu na 15-členný azalaktonový kruh. Reduktivní N-methylací 9a-aminové skupiny způsobem podle Eschweiler-Clarka [G. Kobrehel a spol.: belgický patent č. 892 397, 1982.] nebo nejdříve ochráněním aminové skupiny konverzí na odpovídající N-oxidy a následnou alkylací a redukcí [G. M. Bright: USA patent č. 4 474 768, 1984.] byl syntetizován N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (9-deoxo-9-dihydro-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A, Azithromycin), prototyp azalidových antibiotik, která se, vedle toho, že mají široké antimikrobiální spektrum zahrnující gramnegativní bakterie a intracelulámí mikroorganismy, vyznačují také specifickým mechanismem transportu do místa aplikace, dlouhý biologický poločas a krátkou dobu terapie. Evropský patent č. 0 316 128 (G. M. Bright) popisuje nové 9a-allyl- a 9a-propargyl-deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a USA patent číslo

492 688 (G. M. Bright, 1985) popisuje syntézu a antibakteriální účinnost odpovídajících cyklických etherů. G. Kobrehel a spol.: J. Antibiot. 1993, 46, 1239 až 1245 dále popisují syntézu a spektrum účinnosti nových 9a-11 -cyklických karbamátů 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-11 -deoxo-9a-homoerythromycinu A a jejich O-methyl-derivátů.

Reakcí 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A s isokyanáty nebo popřípadě s isothiokyanáty (N. Kujundžič, G. Kobrehel, Ž. Kelnerič: chorvatský patent č. 931 480, 1993.) byly získány 9a-N-(N'-karbamoyl)- a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl)-deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A s jistou antibakteriální aktivitou.

Bylo zjištěno - a to je předmětem předloženého vynálezu - že sloučeniny obecného vzorce I, nová semisyntetická makrolidová antibiotika ze skupiny azalidů, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami se mohou připravovat reakcí 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A nebo 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A obecného vzorce II s fenylsulfonylisokyanáty, a jestliže je to nutné, reakcí získaných 9a-N-[N'-(fenylsulfonyl)karbamoylových derivátů 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Podle známé oblasti techniky 9a-N-[N'-(fenylsulfonyl)karbamoylové deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami, způsob jejich výroby a způsoby výroby a použití jako farmaceutické prostředky nebyly až dosud popsány.

• · · ·

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že nové 9a-N-[N'-(fenylsulfonyl)karbamoyl]ové deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A obecného vzorce I

v němž R a R¹ znamenají jak shora uvedeno, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami se mohou vyrábět tak, že se nechá zreagovat 9-ďeoxo-9-ďihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A nebo 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolid A obecného vzorce II

o • · · v němž R znamená atom vodíku nebo kladinosylovou skupinu, s fenylsulfonylisokyanáty obecného vzorce III

v němž R¹ znamená jak shora uvedeno, v toluenu, xylenu nebo nějakém jiném aprotickém rozpouštědle za teploty od 0 °C do 110 °C po dobu potřebnou k ukončení konverze výchozí sloučeniny obecného vzorce II, s výhodou 0,5 až 10 hodin.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli, které jsou také předmětem předloženého vynálezu, se získávají reakcí 9a-N-[N'-(fenylsulfonyl)karbamoylových derivátů 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A obecného vzorce II s alespoň ekvimolámím množstvím odpovídající anorganické nebo organické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná, octová, tnfluoroctová, propionová, benzoová, benzensulfonová, methansulfonová, laurylsulfonová, stearová, palmitová, jantarová, ethyljantarová, laktobionová, šťavelová, salicylová a podobní kyseliny, v inertním rozpouštědle. Tyto adiční soli se isolují odpařením rozpouštědla nebo také filtrací po spontánním vysrážení nebo vysrážením přidáním nepolárního ko-rozpouštědla.

9a-N-[N'-(Fenylsulfonyl)karbamoylové deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami mají in vitro antibakteriální aktivitu. Minimální inhibiční koncentrace (MIC, v pg/ml) se stanovují způsobem zřeďování na mikrodeskách podle doporučení Národního výboru pro klinické laboratorní standardy (NCCLS, M7-A2). Tak například minimální inhibiční koncentrace na Streptococcus pneumoniae ATCC 6305 u sloučenin z příkladů 1 a 4 je 2 pg/ml a u sloučenin z příkladů 2 a 3 1 pg/ml. Mohou být tedy použity pro desinfekci pokojů, chirurgických

přístrojů a lidí a rovněž i terapeutických činidel pň léčení infekčních onemocnění živočichů, zvláště savců, nebo lidí, která jsou způsobena širokým spektrem grampositivních bakterií, mikroorganismů nebo obecně pathogenními mikroorganismy, které jsou citlivé na sloučeniny obecného vzorce I. Pro tento účel se shora uvedené sloučeniny nebo jejich farmaceuticky pňjatelné soli s kyselinami mohou používat orálně v obvyklých dávkách od 0,2 mg/kg tělesné hmotnosti za den do 250 mg/kg/den, nejčastěji od 5 do 50 mg/kg/den, nebo parenterálně ve formě subkutánních nebo intramuskulámích injekcí.

Způsob výroby sloučenin podle předloženého vynálezu je ilustrován následujícími příklady, které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

9- Deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(4-chlorbenzensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A

9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-homoerythromycin A (3,38 g, 0,0046 molu) se rozpustí v toluenu (40 ml) a za teploty mezi 0 °C a 5 °C se přidá 4-chlorbenzensulfonylisokyanát (1,0 g, 0,0046 molu). Po jednohodinovém míchání reakční směsi za stejné teploty se vytvořené krystaly surového produktu odsají. Isolace čistého 9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(4-chlorbenzensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycinu A se provede chromatografií na koloně silikagelu v rozpouštědlovém systému methylenchlorid:methanol:amoniak v poměru 90:9:1,5. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1728, 1579, 1556, 1126 a 1013.¹H NMR spektrum (500 MHz, DMSO, δ): 4,46 (1 Η, H-1'), 4,91 (1 Η, H-1), 3,93 (1 Η, H-3), 3,46 (1 Η, H-5), 3,34 (3 H, 3-OCH₃), 2,91 (1 Η, H-4), 2,50 (6 H, 3'-N'(CH₃)₂), 2,26 (1 H, H-2b), 1,52 (1 H, H-2^Ha), 1,27 (1 Η, H-8), 1,23 (3 H,

10- CH₃), 1,14 (3 H, 3-CH₃), 0,96 (3 H, 4-CH₃), 0,82 (3 Η, H-5). ¹³C NMR spektrum (500 MHz, DMSO, δ): 177,1 (C-1), 154,6 (9a-NCONH), 101,4 (C-1*), 95,8 (C-1), 82,6 • · » · · · (C-5), 77,2 (C-3), 48,7 (3-OCH₃), 44,7 (C-2), 25,7 (C-8), 20,9 (8-CH₃), 12,2 (10-CH₃),

10,7 (C-15). Hmotnostní spektrum (ES⁺, m/z, %): 952,5.

Příklad 2

9-Deoxo-9-dihydro-9a-N4N'-(p-toluensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Podobně jako podle způsobu popsaného v příkladu 1 se 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-homoerythromycin A (3,88 g, 0,0051 molu) rozpustí v toluenu (40 ml) a za teploty mezi 0 °C a 5 °C se přidá po kapkách p-toluensulfonylisokyanát (1,04 g, 0,0053 molu). Po jednohodinovém míchání reakční směsi za stejné teploty se vytvořené krystaly surového produktu odsají. Isolace čistého 9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(4-chlorbenzensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycinu A se provede chromatografií na koloně silikagelu v rozpouštědlovém systému methylenchlorid:methanol v poměru 1:1. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1731, 1644, 1556, 1126 a 1013. ¹H NMR spektrum (500 MHz, pyridin, δ): 8,22, 8,15 a 7,18 (fenyl), 5,70 (9a-NCONH),

5,40 (1 Η, H-13), 5,37 (1 Η, H-1), 5,01 (1 Η, H-1 ’), 4,81 (1 Η, H-3), 4,54 (1 Η, H-5), 4,11 (1 Η, H-5), 4,03 (1H, H-5'), 3,67 (1 Η, H-2¹), 3,47 (1 H, 3-OCH3), 4,32 (1 Η, H-10), 3,24 (1 H, H-4), 3,13 (1 Η, H-2), 2,42 (1 H, 3'-N(CH3)2), 2,18 (3 H, R-CH3), 1,96 (1 H, 7a), 1,91 (1 Η, H-8), 1,82 (1 H, H-7b), 1,51 (3 H, 4-CH3), 1,52 (1 H, 5-CH3), 0,93 (3 H, H-15). ¹³C NMR spektrum (500 MHz, pyridin, δ): 179,0 (C-1), 142,7 (9a-NCONH), 130,1, 127,9, 126,9 (fenyl), 103,8 (C-n, 95,8 (C-1”), 84,7 (C-5), 79,2 (C^^M), 79,0 (C-3), 78,0 (C-13), 75,4 (C-6), 73,7 (C-12), 72,6 (C-11), 71,4 (C-2'), 68,4 (C-5’), 66,5 (C-5), 58,3 (C-10), 50,0 (3-OCH3), 46,5 (C-2), 43,7 (C-7), 27,8 (C-8), 19,3 (5-CH₃),

15,7 (2-CH₃), 14,3 (12-CH₃), 11,8 (C-15), 10,3 (4-CH₃). Hmotnostní spektrum (El⁺, m/z, %): 932,5.

► · · · · • · • ·

Příklad 3

9-Deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(o-toluensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Podobně jako podle způsobu popsaného v příkladu 1 se 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-homoerythromycin A (3,73 g, 0,0051 molu) rozpustí v toluenu (40 ml) a za teploty mezi 0 °C a 5 °C se přikape o-toluensulfonylisokyanát (1,0 g, 0,0051 molu). Po jednohodinovém míchání reakční směsi za stejné teploty se vytvořené krystaly surového produktu odsají. Isolace čistého 9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(o-toluensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycinu A se provede chromatografií na koloně silikagelu v rozpouštědlovém systému methylenchlorid:methanol:amoniak v poměru 90:9:1,5. IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1727, 1633, 1556, 1126 a 1013. ¹H NMR spektrum (500 MHz, DMSO, δ): 7,77, 7,25 a 7,14 (fenyl), 4,90 (1 Η, H-1*), 4,85 (1 Η, H-13), 4,44 (1 Η, H-1'), 4,01 (1 Η, H-5), 3,47 (1 Η, H-5), 3,69 (1H, H-5¹), 3,25 (1 H, 3-OCH₃), 3,00 (1 Η, H-2'), 2,91 (1 H, H-4), 2,37 (3 H, 3'-N(CH₃)2), 2,27 (1 H, H-2a), 1,95 (1 H, H^f),

1,52 (1H, H-2b), 1,25 (1 Η, H-8), 1,17 (3 H, 5-CH₃), 1,09 (3 H, 5-CH₃), 0,96 (3 H,

4-CH₃), 0,82 (3 Η, H-15). ¹³C NMR spektrum (500 MHz, DMSO, δ): 178,0 (C-1), 102,7 (C-1¹), 95,2 (C-1), 83,2 (C-5), 78,2 (C-4), 78,0 (C-3), 75,8 (C-13), 74,4 (C-6), 73,7 (C-12), 73,5 (C-3), 71,0 (C-2'), 67,7 (C-5¹), 65,8 (C-5), 65,5 (C-3'), 51,6 (3-OCH₃),

45,7 (C-2), 42,8 (C-4), 40,1 (3-N(CH₃)2), 35,4 (C-2), 30,9 (C-4‘), 25,8 (C-8), 18,3 (5-CH₃), 15,6 (12-CH₃), 11,9 (C-15), 10,0 (4-CH₃). Hmotnostní spektrum (El⁺, m/z, %):

932,8.

Příklad 4

9-Deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(benzensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycín A

Podobně jako podle způsobu popsaného v příkladu 1 se 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-homoerythromycin A (4,01 g, 0,0055 molu) rozpustí v toluenu (40 ml) a za teploty mezi 0 °C a 5 °C se přikape benzensulfonylisokyanát (1,0 g, 0,0055 molu). Po jednohodinovém míchání reakční směsi za stejné teploty se vytvořené krystaly surového produktu odsají. Isolace čistého 9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(benzensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycinu A se provede chromatografií na koloně silikagelu v rozpouštědlovém systému methylenchlorid:methanol:amoniak v poměru 90:9:1,5. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1719, 1638, 1551, 1126 a 1011. ¹H NMR spektrum (500 MHz, DMSO, δ): 7,84, 7,71, 7,54 a 7,36 (fenyl), 4,77 (1 Η, H-1), 4,44 (1 Η, H-1'), 4,01 (1 Η, H-5), 3,21 (1 H, 3-OCH₃), 2,90 (1 H, H-4), 2,49 (3 H, 3'-N(CH₃)₂), 2,26 (1 H, H-2a), 1,76 (1 H, H-14a), 1,51 (1H, H-2b), 1,32 (1 H, H-14b), 1,16 (3 H, 5”-CH₃), 0,78 (3 H, H-15). ¹³C NMR spektrum (500 MHz, DMSO, δ): 159,0 (9a-N-CO-NH),

128,8, 127,7 a 126,3 (fenyl), 77,4 (C-4), 72,7 (C-3), 65,0 (C-5), 49,0 (3-OCH₃), 39,4 (3'-N(CH₃)₂), 35,1 (C-2), 18,7 (5-CH₃), 11,1 (C-15), 9,5 (4-CH₃). Hmotnostní spektrum (ES⁺, m/z, %): 918,8.

Příklad 5

9-Deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2-chlorbenzensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Podobně jako podle způsobu popsaného v příkladu 1 se 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-homoerythromycin A (3,38 g, 0,0046 molu) rozpustí v toluenu (40 ml) a za teploty mezi 0 °C a 5 °C se přikape 2-chlorbenzensulfonylisokyanát (1,0 g, 0,0046 molu). Po jednohodinovém míchání reakční směsi za stejné teploty se vytvořené krystaly surového produktu odsají. Isolace čistého 9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2-chlorbenzensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycinu A se provede chromatografií na koloně silikagelu nejdříve v rozpouštědlovém systému methylenchlorid:methanol v poměru 7:3 a potom v rozpouštědlovém systému methylenchlorid:methanokamoniak v poměru 90:9:1,5. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1728, 1579,1126 a 1012.¹H NMR spektrum (500 MHz, DMSO, δ): 7,71 (fenyl), 5,08 (1 H, H-13), 4,80 (1 H, H-1),

4,49 (1 H, H-19, 4,15 (1 Η, H-3'), 4,03 (1 Η, H-5), 3,43 (1 Η, H-5), 3,22 (3 H, 3-OCH₃), 2,91 (1 Η, H-4), 2,76 (3 Η, H-2), 2,50 (3 H, 3'-N(CH₃)₂), 2,39 (1 H, H-2a), 1,14 (3 H,

3-CH₃), 0,88 (3 Η, H-15), 0,85 (3 H, 12-CH₃). ¹³C NMR spektrum (500 MHz, DMSO, δ): 102,0 (C-10, 97,0 (C-1), 85,6 (C-5), 78,5 (CA), 68,0 (C-3¹), 65,8 (C-5), 45,2 (C-2),

40,5 (3'-N(CH₃)₂), 49,5 (3-OCH₃), 35,6 (C-2), 21,2 (3-CH₃), 18,7 (5-CH₃), 14,3 (12-CH₃), 10,8 (C-15). Hmotnostní spektrum (ΕΓ, m/z, %): 952,9.

Příklad 6

9-Deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(4-fluorbenzensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Podobně jako podle způsobu popsaného v příkladu 1 se 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-homoerythromycin A (1,46 g, 0,002 molu) rozpustí v toluenu (20 ml) a za teploty mezi 0 °C a 5 °C se přikape 4-fluorbenzensulfonylisokyanát (0,4 g, 0,002 molu). Po jednohodinovém míchání reakční směsi za stejné teploty se vytvořené krystaly surového produktu odsají. Isolace čistého 9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(4-fluorbenzensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycinu A se provede chromatografií na koloně silikagelu v rozpouštědlovém systému methylenchlorid.methanol v poměru 7:3. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1727, 1638, 1593, 1552, 1126 a 1013. ¹H NMR spektrum (500 MHz, DMSO, δ): 7,74, 7,71 a 7,16 (fenyl), 4,78 (1 Η, Η-Γ), 4,45 (1 H, Η-Γ), 4,01 (1 Η, H-5), 3,21 (3 H, 3-OCH₃), 2,91 (1 Η, HA), 2,51 (3 H, 3'-N(CH₃)₂), 2,27 (1 H, H-2a), 1,52 (1 H, H-2b), 1,17 (3 H, 5-CH₃), 1,14 (3 H, 3-CH₃), 0,94 (3 H, H-15), 0,81 (3 H, 4-CH₃). ¹³C NMR spektrum (500 MHz, DMSO, δ): 177,2 (C-1), 160,6 (9a-NCO), 101,1 (C-1'), 95,8 (C-1”), 84,1 (C-5), 77,2 (CA), 72,2 (C-3), 64,8 (C-5),

39,9 (3'-N(CH₃)₂), 49,1 (3-OCH₃), 44,3 (C-2), 34,8 (C-2), 29,4 (CA), 22,9 (5'-CH₃),

18,5 (5-CH₃), 10,0 (C-15), 9,5 (4-CH₃). Hmotnostní spektrum (ES⁺, m/z, %): 936,3.

Příklad 7

5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(p-toluensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-homoerythronolid A

5-0-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolid A (1,0 g, 0,00173 molu) se rozpustí v toluenu (25 ml) a za teploty mezi 0 °C a 5 °C se přidá p-toluensulfonylisokyanát (0,34 g, 0,00173 molu). Po jednohodinovém míchání reakční směsi za stejné teploty se vytvořené krystaly surového produktu odsají. Isolace čistého 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(p-toluensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythronolidu A se provede chromatografií na koloně silikagelu v rozpouštědlovém systému methylenchlorid:methanol:amoniak v poměru 90:9:1,5. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1726, 1171, 1129 a 1075. Hmotnostní spektrum (ES⁺, m/z, %):

774,9.

Příklad 8

5-0-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(4-chlorbenzensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythronolid A

Podobně jako podle způsobu popsaného v příkladu 1 se 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolid A (2,54 g, 0,0046 molu) rozpustí v toluenu (50 ml) a za teploty mezi 0 °C a 5 °C přidá po kapkách 4-chlorbenzensulfonylisokyanát (1,0 g, 0,00459 molu). Po jednohodinovém míchání reakční směsi za stejné teploty se vytvořené krystaly surového produktu odsají. Isolace čistého 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(4-chlorbenzensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythronolidu A se provede chromatografií na koloně silikagelu v rozpouštědlovém systému methylenchlorid:methanol v poměru 7:3. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1725, 1174, 1133 a 1078. Hmotnostní spektrum (El⁺, m/z, %): 784,7.

Příklad 9

5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(4-fluorbenzensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythronolid A

Podobně jako podle způsobu popsaného v příkladu 1 se 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolid A (1,0 g, 0,00173 molu) rozpustí v toluenu (25 ml) a za teploty mezi 0 °C a 5 °C se pňkape 4-fluorbenzensulfonylisokyanát (0,36, 0,00173 molu). Po jednohodinovém míchání reakční směsi za stejné teploty se vytvořené krystaly surového produktu odsají. Isolace čistého 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(4-fluorbenzensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythronolidu A se provede chromatografií na koloně silíkagelu v rozpouštědlovém systému methylenchlorid:methanol v poměru 7:3. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1727, 1174, 1129 a 1076. Hmotnostní spektrum (ΕΓ, m/z, %): 778,8.

Příklad 10

5-0-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[N’-(benzensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythronolid A

Podobně jako podle způsobu popsaného v příkladu 1 se 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolid A (3,055 g, 0,0055 molu) rozpustí v toluenu (25 ml) a za teploty mezi 0 °C a 5 °C se pňkape benzensulfonylisokyanát (1,0 g, 0,0055 molu). Po jednohodinovém míchání reakční směsi za stejné teploty se vytvořené krystaly surového produktu odsají. Isolace čistého 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(benzensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythronolidu A se provede chromatografií na koloně silíkagelu v rozpouštědlovém systému methylenchlorid:methanol v poměru 7:3. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1728, 1176, 1128 a 1077. Hmotnostní spektrum (ES⁺, m/z, %): 760,7.

Příklad 11

5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(o-toluensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythrc>nolid A

Podobně jako podle způsobu popsaného v příkladu 1 se 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolid A (2,84 g, 0,0051 molu) rozpustí v toluenu (40 ml) a za teploty mezi 0 °C a 5 °C se přikape o-toluensulfonylisokyanát (1,0 g, 0,0046 molu). Po jednohodinovém míchání reakční směsi za stejné teploty se vytvořené krystaly surového produktu odsají. Isolace čistého 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(o-toluensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythronolidu A se provede chromatografií na koloně silikagelu v rozpouštědlovém systému methylenchlorid:methanol v poměru 7:3. IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1728, 1173, 1129 a 1075. Hmotnostní spektrum (El⁺, m/z, %): 774,7.

Příklad 12

5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2-chlorbenzensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythronolid A

Podobně jako podle způsobu popsaného v příkladu 1 se 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolid A (2,65 g, 0,00459 molu) rozpustí v toluenu (50 ml) a za teploty mezi 0 °C a 5 °C se přikape toluenová suspenze 2-chlorbenzensulfonylisokyanátu (1,0 g, 0,00459 molu). Po jednohodinovém míchání reakční směsi za stejné teploty se vytvořené krystaly surového produktu odsají. Isolace čistého 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[N^,-(2-chlorbenzensulfonyl)karbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythronolidu A se provede chromatografií na koloně silikagelu v rozpouštědlovém systému methylenchlorid:methanol v poměru 7:3. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1728, 1170, 1125 a 1071. Hmotnostní spektrum (ES⁺, m/z, %):

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 9a-N-[N'-(Fenylsulfonyl)karbamoyl]ové deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A obecného vzorce I v němž R¹ znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu a R znamená atom vodíku nebo kladinosylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
2. 9a-N-[N'-(Fenylsulfonyl)karbamoyl]ové deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R¹ znamená atom vodíku a R znamená kladinosylovou skupinu.
3. 9a-N-[N'-(Fenylsulfonyl)karbamoyl]ové deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R¹ znamená skupinu CH₃ v para-poloze a R znamená kladinosylovou skupinu.

• · » ·
4. 9a-N-[N'-(Fenylsulfonyl)karbamoyl]ové deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R¹ znamená skupinu CH₃ v o-poloze a R znamená kladinosylovou skupinu.
5. 9a-N-[N'-(Fenylsulfonyl)karbamoyl]ové deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R¹ znamená atom chloru v p-poloze a R znamená kladinosylovou skupinu.
6. 9a-N-[N'-(Fenylsulfonyl)karbamoyl]ové deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R¹ znamená atom chloru v o-poloze a R znamená kladinosylovou skupinu.
7. 9a-N-[N'-(Fenylsulfonyl)karbamoyl]ové deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R¹ znamená atom fluoru v p-poloze a R znamená kladinosylovou skupinu.
8. 9a-N-[N'-(Fenylsulfonyl)karbamoyl]ové deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R¹ i R znamenají atom vodíku.
9. 9a-N-[N'-(Fenylsulfonyl)karbamoyl]ové deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R¹ znamená skupinu CH₃ v p-poloze a R znamená atom vodíku.
10. 9a-N-[N'-(Fenylsulfonyl)karbamoyl]ové deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R¹ znamená skupinu CH₃ v o-poloze a R znamená atom vodíku.
11. 9a-N-[N'-(Fenylsulfonyl)karbamoyl]ové deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R¹ znamená atom chloru v p-poloze a R znamená atom vodíku,
12. 9a-N-[N'-(Fenylsulfonyl)karbamoyl]ové deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R¹ znamená atom chloru v o-poloze a R znamená atom vodíku.
13. 9a-N-tN'-(Fenylsulfonyl)karbamoyl]ové deriváty 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R¹ znamená atom fluoru a R znamená atom vodíku.
14. Způsob výroby 9a-N-[N'-(fenylsulfonyl)karbamoyl]ových derivátů 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R¹ znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu a R znamená atom vodíku nebo kladinosylovou skupinu, vyznačující se t í m, že se 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A nebo 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolid A obecného vzorce II

Η

CH, (II) nechá zreagovat s fenylsulfonylisokyanáty obecného vzorce III

-so₂—n= c=o (III), v němž R¹ znamená jak uvedeno v nároku 1, v toluenu, v xylenu nebo v nějakém jiném aprotickém rozpouštědle za teploty od 0 °C do 110 °C.
15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a antibakteriálně účinné množství sloučenin podle nároku 1.
16. Použití 9a-N-[N'-(fenylsulfonyl)karbamoyl]ových derivátů 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolidu A obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčení bakteriálních infekcí.