CZ338997A3 - 9-N-ethenylové deriváty 9(S)-erythromycylaminu - Google Patents
9-N-ethenylové deriváty 9(S)-erythromycylaminu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ338997A3 CZ338997A3 CZ973389A CZ338997A CZ338997A3 CZ 338997 A3 CZ338997 A3 CZ 338997A3 CZ 973389 A CZ973389 A CZ 973389A CZ 338997 A CZ338997 A CZ 338997A CZ 338997 A3 CZ338997 A3 CZ 338997A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- compound
- erythromycylamine
- Prior art date
Links
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 3
- XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N (9S)-erythromycyclamine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](N)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N 0.000 claims description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical group CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 125000005245 nitryl group Chemical group [N+](=O)([O-])* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 10
- -1 2-methoxyethoxy Chemical group 0.000 description 9
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FIFOCEFOCMXMKA-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxyhex-5-ene-2,4-dione Chemical compound CCOC=CC(=O)CC(C)=O FIFOCEFOCMXMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000751182 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000001720 action spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 150000007931 macrolactones Chemical group 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004893 oxazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká 9-N-ethenylderivátů 9(S)-erythromycylaminu, nových polosyntetických antibiotik ze skupiny makrolidových antibiotik, majících antimikrobiální účinek, obecného vzorce I
CH
I
*>
(D ve kterém R1 a R2 mají stejný nebo různý význam a znamenají nitril, karboxylovou skupinu vzorce COOR3 ve které R3 znamená alkylskupinu C1-Č4, nebo ketoskupinu COR4 ve které R4 znamená alkylskupinu C1-C4, jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, způsobu jejich .přípravy..,.-způsobu., přípravyrfarmaceutíckých-pří-pravků-a- rovněž--použití takto získaných přípravků při léčbě bakteriálních in-f ekc í.
Dosavadní stav techniky
Erythromycin A je makrolidové antibiotikum, jehož struktura je charakterizována 14 členným makrolaktonovým kruhem s karboxylovou skupinou v poloze C-9. Tato látka byla objevena McGuierem v roce 1952 (Antibiot.Chemother., 1952; 2:281) a již více než 40 let je pokládána za spolehlivou a účinnou antiraikrobiální látku pro léčbu nemocí vyvolaných grampozitivními a některými gramnegaťivními mikroorganismy. Bohužel v kyselém prostředí snadno přechází na anhydroerythřomycin, inaktivní C-6/C-12 metábolit spiroketalové struktury (Kurath P. a sp., Experientia 1971; 27:362). Rovněž je dobře známo, že spirocyklizace aglykonového kruhu erythromycinu A je úspěšně inhibována chemickou transformací ketonu v poloze C-9 nebo hydroxyskupin v polohách C-6 a/nebo C-12. Oximací ketonu v poloze C-9 (Djokič S. a sp., Tetrahedron Lett., 1967; 1945) a následnou modifikací získaného 9(E)-oximu na 9-[Ό-(2-methoxyethoxy)-methyloxim]erythromycin A (ROXITHROMYCIN) (Ambrieres, G.S., FR 2,473,525/1981) nebo na 9(S)-erythromýcylamin (Egan R.S. asp., J-Org.Chem.,1974; 39:2492), nebo na jeho komplexnější oxazinový derivát, 9-deoxo-ll-deóxy-9,1l-{imino[2-(2-methoxyethoxyethyliden]-oxy}-9(S)-erythromycin A (DIRITHROMYCIN) (Lugar P. a sp., J.Crist.Mol.Struct1979; 9:329), byly syntetizovány nové polosyňtetické makrolidy, jejichž bázický charakter jim vzhledem k erythromycinu A od něhož byly odvozeny, propůjčoval kromě větší stability v kyselém prostředí i lepší farmákokinetické vlastnosti a delší biologický poločas.
První úspěšnou syntézu erythromycylaminu katalytickou redukc í, .o ximu. ery. t hromy c i nu -v l ed o vé- ky s e-l-i-ně -o c t-ové- ox idem —--------platiny provedli .Massey a sp. (Tetrahedron Lett., 1970, 157), kteří připravili kromě 9(S)-isomeru také méně aktivní 9(R)isomer (Massey E.H. a sp., J.Med.Chem.1974, 17, 105).
Kobrehel a sp. (J;Med.Chem., 1978, 13, 83) syntetizovali sérii N-substituovaných benzensulfonylerythromycylaminu. Zpracováním erythromycylaminu s ethy1enkarbonatem s předem chráněnou 9(S)-aminoskupinou byly připraveny 11,12-čyklické karbonáty (Boyarska-Dahlig H. a sp., Pol.J.Chem., 1979, 53, 2551; Sciavolino F.C., U.S.patent 4,283,527/1982). Syntézy peptiderythromycylaminu (LeMahieú R.A. a sp., J.Antib., 1982, 35, 10631) vedly k derivátům erythromycylaminu, které nevykazovaly antibiotickou účinnost. Nejvíce výzkumných prací s erythromycylaminem zahrnuje reakci erythromycylaminu s aldehydy a s ketony, při kterých byly získány kondenzační produkty (Massey E.H. a sp., J.Med.Chem., 1974, 17, 105) nebo 9-N-,11-0~oxazi nové deriváty (Maier R a sp., U.S.patent 4,048,306/1977). Redukcí kondenzačního produktu s NaBH$ se vytvoří 9-N-alkyl- nebo
9-N-benzylderiváty (Wildsmith E. a sp., J.Méd.Chem. 1973; 16; 1059) s výjimkou 9-N,11-0-oxazinových derivátů, které nejsou redukovatelné.
V roce 1989 byly kopulací fotoreaktivních skupin na erythromycylamin připraveny fotoaktivní deriváty erythromycyíáminu (Arevalo M.A. a sp., J.Med.Chem., 1989, 32, 2200). Kromě toho bylo také připraveno mnoho Schiffových baží erythromycy1aminu (Aries R., FR přihláška 2311029-1976; Ewans D., GB patent ·· 1,345,524/1974; Werner R.G. asp., Biochem.Biophys.Res.Commun. 1978, 83, 1147) .
Ze známých a zjištěných skutečností z dosavadního stavu techniky vyplývá, že dosud nebyly popsány 9-N-ethenylderiváty 9-(S)-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční ... _sq1.í..s..anorganickým i. -a-organ-ickými-k-ysel-inami·,- způsob—je jich- —· přípravy a rovněž způsoby přípravy a použití jejich farmaceutických přípravků.
• *
Byl zjištěno, a předmětem vynálezu je, že 9-N-ethenylderiváty 9-(S)-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami lze připravit reakcí 9-(S)-erythromycylaminu se substituovanými etoxymethylenovými deriváty a je-li to vhodné, reakcí získaných 9-N-ethenylderivátů 9-(S)-erythromycylaminu s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že 9-N-eťhenylderiváty 9-(S)-erythromycylaminu obecného vzorce (I)
ve kterém R1 a R2 mají stejný nebo různý význam a znamenají
4 nitril, karboxylovou skupinu vzorce COOR3 ve které R3 znamená alkylskupinu Ci-Ca, nebo keťoskupinu vzorce COR4 ve které R4 znamená a-lkylsku-pinu C1-C4, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční solí s anorganickými a organickými kyselinámi, 1 ze připravit reakcí 9-(S)-erythromycylaminú vzorce II η3<\ ch3
NH2 H3CK/X,.<''CH3
s ethoxyethy1enovými deriváty obecného vzorce III
OCH2CH3
- (lil) - .· <·.· ve kterém R1 a R2 mají stejný nebo různý význam a znamenají « * nitril, karboxylovou skupinu vzorce COOR3 ve které R3 znamená alkylskupinu C1-C4, nebo ketoskupinu COR* ve které R* znamená alkylskupinu C1--C4. Reakce se provede v toluenu, xylenu nebo nějakém jiném aprotickém rozpouštědle při. teplotě od 20 do 80 °C.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli, které jsou rovněž předmětem vynálezu, se připraví reakcí 9-N-ethenylderivátu 9-(S)-erythromycylaminu s ekvimolárním množstvím příslušné anorganické nebo organické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, propionová, benzoová, benzensulfonová, methansulfonová, laurylsulfonová, stearová, palmitová, jantarová, ethyl jantarová, 1aktobionóvá, šťavelová, salicylóvá a podobné kyseliny v rozpouštědle inertním k reakční směs i.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený vyznám vykazují antibakteriální účinek in vitro a jejich spektrum účinku je podobné jako spektrum erythromycinu. Lze je tedy použít pro stejný účel a. stejným způsobem jako, erythromycin A.
Obecně vykazují sloučeniny obecného vzorce I in vitro účinek vůči grampozitivním mikroorganismům.jako je Streptococcus faecalis ATCC 8043, S.epidermidis ATCC 12228 a Staphylococcus aureus ATCC 6538. Jejich účinek se stanoví ředěním na mikroplotnách postupem podle National Committee for Clinical Laboratory Standards (NČCLS, M7-A2). Ze získaných výsledků vyjádřených jako MIC v pg/ml vyplývá možné použití těchto látek jako sterilizačních prostředků například pro prostory a lékařské nástro j e -a -j ako ánt imi krobi álnřch- -Látek- v průmyslu' pro ochranu·......
stěn a dřevěných obkladů.
Způsob přípravy 9-N-ethenyIderivátů 9-(S)-erythromycyl• aminu je demonstrován následujícími příklady, které však rozsah vynálezu žádným způsobem neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
9—(Š)-N- (β,β-Dikarbetoxyetheny 1)erythromycylamin
Směs 9(S)-erythromycylaminu (1,0 g; 1,36 mmol) a diethylethoxymethylenmalonatu (3,2 ml; 16,0 mmol) se zahřívá 90 minut při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí ná teplotu 0-5 °C, přidá se diethylether (14 ml) a získaná suspenze se při této teplotě míchá 15 minut a potom při teplotě místnosti 15 minut.. Získá se 0,480 g 9-(S)-N-(|3,3-dikarbetoxyethenyl)eryťhromycylaminu.
Vzorek pro analýzu a biologické hodnocení se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití soustavy rozpouštědel CHCI 3 : MeOH v poměru 9 : 1 s výtěžkem 0,27 g 9(S)~ N-(P,p-dikarbetoxyethenyl)erythromycylaminu s následuj ícími fyzikálně-chemickými hodnotami:
| IC | (CHCI 3) cm-1: | 3500, | 2950, | 1725, | 1670, | 1600, 1450, 1380, |
| 1250, | 1225, | 1170, | 1080; | |||
| 1H | NMR (300 MHz, | CDCI3) | ó: 9,55 | (1H, | 9-NH- | CH) , 7,79 (9-NH-CIl=C), |
| 5,09 | (1H, H- | 1”), | 4,65 | (1H, H-l'), 4,23 |
(-COOCH2CH3), 4,22 (1H, H-3), 4,17
- - (-CÓOCH2 CH 3 ), -3\ 35“ Ct H-,- Ή-5)’, 3’.; 34 C3H 7----3”-OCH3), 3,28 (1H, H-2'), 3,06 (1H, H-4' '), 2,65 (1H, H-9), 2,31 [6H, 3'-N(CH3)2], 2,26 (1H, H-10), 1,96 (1H, H-8), 1,32 a 1,28 (-COOCH2CH3), 1,16 (3H, 8-CH3), 1,06 (3H, 10ČH3);
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ: 177,7 (C-l), 168,7 (-COOCH2CH3), 166,7 (-COOCH2CH3), -160,2 .(9-NH-CH=C) , 132,2 (9NH-CH=C), 102,2 (C-l'), 95,7 (C-Γ'), 81,5 (C-5), 79,4 (C-3), 59,2 (-ČOOCH2CH3), 59,1 (-COOCH2CH3) , 77,3 (C-4 ), 70,5 (Č-2 *) , 74,7 (C-9), 48,9 <3‘’-OCH3), 40,0 [3’-N(CH3)2],
32,3 (C-l0), 32,3 (C-8), 18,3 (8-CH3), 14,1 (-COOCH2CH3), 13,9 (-COOCH2CH3), 13,0 (10CH3);
FAB-MS m/z 906 (M+H)+.
Příklad 2
9(S)-N-(p-Kvano-p-karbetoxyetheny1)erythromycylamin
Směs 9(.S)-erythromycylaminu (0,5 g; 0,68 mmol) a ethylethoxymethylenkyanoacetatu (0,2 g; 1,18 mmol) v toluenu (20 ml) se zahřívá 60 minut při teplotě zpětného toku. Pak se reakčni směs ochladí a odpaří do sucha. Získaný surový produkt (0,5 g) ve formě žlutých krystalů se přečisti chromatografií ha sloupci silikagelu za použití soustavy rozpouštědel EtOAc : MeOH v poměru 1 ; 1 za výtěžku 0,14 g 9(S)-N-(B-kyano-3-karbetoxyethenyl·)erythrómycylaminu s následujícími fyzikálně-chemickými hodnotami:.
-----------IO (CHCl-3 )·· cm- 1 - 3500-, 2950',.....2200; -1730 -,--1675; “1625 ,1450......1380, 1250, 1225, 1170, 1080;
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) ó: 9,46 (1H, 9-NH-CH), 7,05 (9-NH-CH=C), • · « · · · ♦ ♦· · • »·9 9 9 » · ··· « « «»· · * · ·· · ♦ * f « · · · 9 · ♦· *· «· ·· 9*9* 9999
5,07 (1Η, Η-1”), 4,61 (1Η, Η-1 ’) , 4,22 (1H, Η-3), 4,19 (-COOCH2CH3), 3,76 (1Η, Η-5), 3,34 (3Η, 3-OCH3), 3,25 (1Η, Η-2'). 2,29 [6Η, 3’-N(CH3)2], 2,20 (1Η, Η—1.0), 1,96 (1Η, Η-8) , 1,31 (-COOCH2CH3), 1,14 (3Η, 8-CH3), 1,05 (3Η,
10-CH 3) ·;
i3C NMR (75 MHz
CDC13) δ: 177,5 (C-1), 167,6 (-COOCH2CH3),
159,1 (9-NH-CH=C), 119,4 (-CN), 117,5 (9NH-CH=C), 101,7 (C-l‘)# 95,2 (C-Γ'), 80,8 (C-5), 78,9 (C-3), 60,1 (-COOCH2CH3)., 77*5 (C-4”). 70,7 (C-2* ’) , 75,5 (C-9),. 49,1 (3”-Ο0Η3), 40,1 [3’-Ň(CH3)2] , 32,1 (C-10),
32,7 (C-8), 18,4 (8-CH3), 14,2 (-COOCH2CH3),
13,2 (10-CH3);
FAB-MS m/z
Příklad 3
858 (Μ+Η)+·
9(S)-N-(β,β-Diacetylethenyl)erythromyčin
Postupem podle příkladu 2, reakcí 9(S)-erythromycylaminu (0,5 g; 0,68 mmol) a ethoxymethylenacetylacetonu (1,0 ml; 6,88 mmol) v toluenu (20 ml) za Zahřívání po dobu 90 minut při teplotě 50 °C se získá 0,54 g surového produktu. Chromatografií na sloupci silikagelu za použití soustavy rozpouštědel EtOAc : Me2ČO v poměru 1 : 1 se získá 0,21 g 9(S)-N-(β,β-díacety1ethenyl)éryťhromycylaminu s následujícími fyzikálně-chemickými
... hodnotami.:-............... .________......____
1C (.CHCI3) cm-1: 3500, 2950, 1725, 1610, 1550, 1450, 1375,
1320, 1170, 1080;
• to • to • to ♦·
to toto·· to ··· v « · to· • · to* ··
1H NMR (300 MHz, CDC13) ó: 10,89 (1H, 9-NH-CH), 5,14 (1H, H-l), 4,71 (1H, H-l·*), 3,84 (1H.H-3), 3,70 (1H, H-5) , 3,35 (3H, 3”-OCH.j), .3,3:0. (1H, H-2'), 2,31 [6H, 3’-N(CH3)2], 2,21 (1H, H-TO), 1,99 (1Ή, H-8) , 1,96 (-COCH3), 1,87 (3H, -COCH3), 1,20 (3H,
8- CH3), 1,06 (3H, IO-CH3);
!3C NMR (75 MHz, CDCI3) 6: 193,4 (-COCH3), 176,8 (C-l),
163.1 (9-NH-CH-C), 101,9 (C-Γ ), 95,2 (C-l''),
79.1 (C-5), 78,2 (C-3), 77,6 (C-4), 70,7 (C-2'), 65,5 (C-9), 48,9 (3 -OCH3), 40,0 [3'N(CH3)2], 32,9 (C-10), 33,4 (C-8), 28,2 (-COCH3), 19,1 (-COCH3), 18,3 (8-CH3), 12,5 (IO-CH3);
Příklad 4
9(Š)-N-(P, β-Dikyanoethenyl) erythromycylamín
Směs 9(S)erythromycylaminu (0,5 g; 0,68 mmol) a ethoxymethylenmalondinitrilu (0,18 g; 1,47 mmol) v toluenu (20 ml) se míchá při, teplotě místnosti asi 30 minut. Ochlazená reakční směs se odpaří a získané žluté krystaly (0,65 g) se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím soustavy rozpouštědel CHCI 3 ' MeOH v poměru 9:1a získá se tak 0,26 g 9(S)-N-(β,β-dikyanoethenyl)érythromycylaminu s následuj ícími fyzikálně-chemickými hodnotami:
IC (CHCI3) cín-1: 3500, 2950, 2200, 1725, 1625, 1550, 1450, 1375, ________ ______________,.....1.3.20,...1 175.,... 1.050 ,...7..5.0.;...._____....„__________________ .....________ ......
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6: 8,22 (1H, 9-NH-CH), 7,13 (1H.
9- NH-CH=), 5,04 (1H, Η-Γ’), 4,59 (1H, H-l'),
3,82 (1H.H-3), 3,68 (1H, H-5), 3,29 (3H, *«· 4 · · · »··« • « ·*4 · 9 * · ·44
4 4 ·*· 4 * · ·4· 4· • · · 4 4 4 44·· ·· »4 49 ·>44 4444
3’'-0CH3), -3,23 (1H, Η-2’), 2,31 [6H,
3’~N(CH3)2], 2,22 (IH, H-10), 1,94 (IH, Ή-8) ,
1,13 (3H, 8-CH3), 1,05 (3H, IO-CH3)5 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ: 177,1 (C-l), 160,4 (9-NH-CH=),
132,2 (9-NH-CH=C), 114,1 (-CN)101,6 (C-l'),
95.4 (C-l·’’), 80,8 (C-5), 78,9 (C-3), 77,3 (C-4'’), 70,5 .(C-2'), 74,4 (C-9), 49,Ó (3-OCH3), 40,0 [3’-N(CH3)2], 31,8 (C-10),
32.5 (C-8), 18,9 (8-CH3), 13,6 (IO-CH3);
FAB-MS m/z 811,5 (M+H)+
Příklad 5 (S)-N-(β-AcetyΙ-β-karbetoxyetheny1)erythromycylamin
Postupem podle příkladu 4 se reakcí 9(S)-erythromycylaminu (0,5 g; 0,68 mmol) s ethyl-a-(etoxymethylen)-acetoacetatěm (1,0 ml; 5,77 mmol) v toluenu (20 ml) získá 0,54 g pryskyřicovitého zbytku. Chromatografií na sloupci silikagelu pomocí soustavy rozpouštědel CHCI 3 : MeOH v poměru 9 : 1 se z něj získá 0,29 g 9-(S)-N-(3-acetyl-p-karbetoxyethenyl)erythromycylaminu s následuj ícími fýzikálně-chemickými hodnotami.
IC (CHCI3) cm1: 3500, 2950, 1725, 1680, 1640, 1570, 1450, 1380,
1250, 1170, 1080;
1H NMR (300 MHz, CDČ13). 6: 1115 (IH, 9-NH-CH=) , 7,74 (IH, ” ; -------------- -· ’9·-ΝΗ<Η=·)-,-*5· j T (ÍHV Ή-1 4t7'4- ( lH r H-1 ’'
4,21 (Ι.Η,Η-3), 3,71 (IH, H-5), 4,18 (3H, -COOCH2CH3), 3,34 (3H, 3-OCH3), 3,24 (IH, H-5), 2,45 (3H, -CÓCH3), 3,23 (IH, H-2'), 2,34 • · ···«♦ · · · · · ·· · 4 ··· · · · ·♦· ·· · · · · · · ··· ·· ·» 9« ···· ···· [6H, 3’-N(CHs)2], 2,22 (1H, H-10), 1,94 (1H, H-8), 1,27 (3H, COOCH2CH3), 1,15 (3H, 8-CH3), 1,04 (3H, IO-CH3);
13C NMR (75 MHz, CDCIa) δ: 198,5 (-COCHi), 177,1 (C-l),167,7 . (-COOCH2CH3), 159,8 (9-NH-CH=), 132,2 (9NH-CH=C), 101,7 (C-Γ), 95,3 (C-l), 80,9 (C-5), 78,8 (C-3), 58,9 (-COOCH2CH3), 77,4 (C-4'’) , 70,5 (C-2·), 75,1 (C-9) , 48,8 (3-OCH3), 39,9 [3’-N(CH3)2] , 32,1 (C-1.0) ,
33,2 (C-8) , 30,4 (-COCH3)., 18,1 (8~CH3), 14,0 (-COOCH2CH3), 12,9 (IO-CH3);
PAB-MS m/z 875,2 (M+H)+
Claims (19)
1. 9-N-EthenyIderiváty 9(Š)~erythromycy1 aminu obecného vzorce I (I) ve kterém R1 a R2 mají stejný nebo různý význam a znamenají nitril, karboxylovou skupinu vzorce COOR3 ve které R3 znamená alkylskupinu C1.-C4, nebo ketoskupinu vzorce COR4 ve které R4 znamená alkylskupinu Ci~C4, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami.
- >--
2-.- Sloučenina- pod-he· nároku' l'; ' kďé’'Rl~ 5 R2 ~ma jf ste jný”ňě:6o-rijžňý' význam a znamenají karboxylovou skupinu vzorce COOR3;
3. Sloučenina podle nároku. 2, kde R3 znamená alkylskupinu C1-C4.
• · φ* ····
4. Sloučenina podle nároku 3, kde alkylskupina Ci-Ca je ethyl skupina.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden ze substituentů R1 a R2 znamená nitril a druhý ze substituentů R1 a R2 znamená karboxylovou skupinu vzorce COOR3.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde R3 znamená alkylskupinu Cj-Cá.
V
7. Sloučenina podle nároku 6, kde alkylskupina Ci-Ca je ethyl skupina.
8. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 a R2 mají stejný význam a znamenají ketoskupinu vzorce COR4 .
9. Sloučenina podle nároku 8, kde R4 znamená alkylskupinu C1-C4.
10. Sloučenina podle nároku 9, kde uvedená alkylskupina C1-C4 je methyl skupina.
11. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 a R2 mají stejný význam a znamenají nitril.
12. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden ze substituentů R1 a R2 znamená karboxylovou skupinu vzorce
COOR3 a druhý ze substituentů R1 a R2 znamená ketoskupinu vzorce COR4 .
i
13. Sloučenina podle nároku 12, kde R3 znamená alkylskupinu
14. Sloučenina podle nároku 13, kde uvedená alkylskupina Ci—Ca je ethyl skupina.
I V se podrobí reakci s deriváty ethoxyethylenu. obecného vzorce
III
R1
HC==c( | R2 och2ch3 (III) ve kterém R1 a R2 mají stejný nebo různý význam a znamenají ni trii, karboxylovou skupinu vzorce COOR3, ve které Ř3 znamená alkyl-skupimr Ci^Cí7’nebo: 'kétOsRůpihu' vzorce-COR”4vě” kteřé R*’ znamená alkylskupinu Gi-C«, v toluenu, xylenu nebo jiném aprotickém rozpouštědle při teplotě od 20 do 80 °C a potom, je-li to vhodné se podrobí reakci s anorganickými nebo organickými ·· 44 ·· ·· «· ··· 4 4 · · · · 4 · « 4 4 4 4 · * · · · · · « « * 4 4 4 · « · «44 4 · • 444 44* 444 «4 44 44 4444 44 >4 kyselinami.
15. Sloučenina podle nároku 12, kde R4 znamená alkylškupinu Ci-C^.
16. Sloučenina podle nároku 15, uvedená alkylskupina C1-C4 je methylskupiňa.
17.,Způsob přípravy 9-N-ethenylderivátú 9(S)-erythromycylaminu obecného vzorce I
X XR
I
CH (I) vé kterém R1 a R? mají stejný nebo různý význam a znamenají nitril, karboxylovou skupinu vzorce COOR3, ve které R3 znamená alkylškupinu C1-C4, nebo ketoskupinu vzorce COR4, ve které R4 znamená alkylškupinu C1-C4, a jejich farmaceuticky přijatelné “sol i~s-anorgani-ckými· a- organickými- kyseli-nami-,--------------------—------ vyznačující se tím, že 9-(S)-erythromycylamin obecného vzorce II
18. Farmaceutická kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a antibakteriálně účinné množství látek podle nároku 1.
19. Použití látek podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 pro přípravu farmaceutických přípravků určených k léčení bakteriálních infekcí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR960497A HRP960497B1 (en) | 1996-10-28 | 1996-10-28 | 9-n-ethenyl derivatives of 9(s)-erythromycylamine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ338997A3 true CZ338997A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ293429B6 CZ293429B6 (cs) | 2004-04-14 |
Family
ID=10946479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973389A CZ293429B6 (cs) | 1996-10-28 | 1997-10-24 | 9-N-Ethenylderiváty 9(S)-erythromycylaminu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5854219A (cs) |
| EP (1) | EP0838470B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10182689A (cs) |
| CN (1) | CN1059212C (cs) |
| AT (1) | ATE229028T1 (cs) |
| BG (1) | BG63164B1 (cs) |
| CA (1) | CA2217417C (cs) |
| CZ (1) | CZ293429B6 (cs) |
| DE (1) | DE69717583T2 (cs) |
| ES (1) | ES2188847T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960497B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9701744A1 (cs) |
| PL (1) | PL185878B1 (cs) |
| PT (1) | PT838470E (cs) |
| RU (1) | RU2170739C2 (cs) |
| SI (1) | SI9700267B (cs) |
| SK (1) | SK283535B6 (cs) |
| UA (1) | UA54390C2 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1124837A2 (en) * | 1998-11-03 | 2001-08-22 | Pfizer Products Inc. | Novel macrolide antibiotics |
| KR100428703B1 (ko) * | 2000-02-02 | 2004-04-30 | 한국과학기술연구원 | 헬리코박터 파이로리의 성장 억제 효과를 지닌 신규 마크로라이드 화합물 |
| US20020132782A1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-09-19 | Zhenkun Ma | 9-amino erythromycin derivatives with antibacterial activity |
| RU2189222C1 (ru) * | 2001-07-30 | 2002-09-20 | Пятигорская государственная фармацевтическая академия | Мазь нистатина на полимерной основе, обладающая противогрибковым действием |
| EP1521763A2 (en) * | 2002-07-08 | 2005-04-13 | Pliva - Istrazivacki Institut d.o.o. | Novel nonsteroidal anti-inflammatory substances, compositions and methods for their use |
| US7582611B2 (en) * | 2005-05-24 | 2009-09-01 | Pfizer Inc. | Motilide compounds |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759251A (fr) * | 1969-11-21 | 1971-05-21 | Lilly Co Eli | Derives n-arylidene de l'erythromycylamine |
| GB1345524A (en) * | 1970-09-30 | 1974-01-30 | Lilly Industries Ltd | N-heteroarylidene erythomycylamines |
| DE2515026C2 (de) * | 1975-04-07 | 1982-09-23 | Jordan, Alfred, 1000 Berlin | Kontaktanordnung zum Einfügen einer Schmelzsicherung in eine Leitungsverbindung |
| DE2515076A1 (de) * | 1975-04-07 | 1976-10-28 | Thomae Gmbh Dr K | Neue erythromycinderivate, deren salze und verfahren zu ihrer herstellung |
| PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| JPS61132941A (ja) * | 1984-12-03 | 1986-06-20 | Ricoh Co Ltd | 複写装置 |
| CA1265131C (en) * | 1986-02-03 | 1990-01-30 | ERYTHROMYCYLAMINE DERIVATIVES | |
| AU610160B2 (en) * | 1987-05-06 | 1991-05-16 | Adir Et Compagnie | New macrolide derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
| CA2064985A1 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-06 | Robert R. Wilkening | 8a-aza-8a-homoertyhromycin cyclic lactams |
-
1996
- 1996-10-28 HR HR960497A patent/HRP960497B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-17 SI SI9700267A patent/SI9700267B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-23 JP JP9291076A patent/JPH10182689A/ja active Pending
- 1997-10-23 US US08/956,352 patent/US5854219A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 ES ES97118554T patent/ES2188847T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 SK SK1449-97A patent/SK283535B6/sk unknown
- 1997-10-24 CZ CZ19973389A patent/CZ293429B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 DE DE69717583T patent/DE69717583T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 AT AT97118554T patent/ATE229028T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 EP EP97118554A patent/EP0838470B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 PT PT97118554T patent/PT838470E/pt unknown
- 1997-10-27 CA CA002217417A patent/CA2217417C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-27 RU RU97118089/04A patent/RU2170739C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-27 UA UA97105222A patent/UA54390C2/uk unknown
- 1997-10-27 HU HU9701744A patent/HUP9701744A1/hu unknown
- 1997-10-27 BG BG101996A patent/BG63164B1/bg unknown
- 1997-10-27 CN CN97122870A patent/CN1059212C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-28 PL PL97322862A patent/PL185878B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL185878B1 (pl) | 2003-08-29 |
| PT838470E (pt) | 2003-03-31 |
| SI9700267B (sl) | 2002-02-28 |
| HRP960497B1 (en) | 2003-08-31 |
| CN1182090A (zh) | 1998-05-20 |
| CZ293429B6 (cs) | 2004-04-14 |
| HUP9701744A1 (hu) | 1998-05-28 |
| BG63164B1 (bg) | 2001-05-31 |
| EP0838470B1 (en) | 2002-12-04 |
| HU9701744D0 (en) | 1997-12-29 |
| CN1059212C (zh) | 2000-12-06 |
| UA54390C2 (uk) | 2003-03-17 |
| EP0838470A1 (en) | 1998-04-29 |
| ES2188847T3 (es) | 2003-07-01 |
| SK283535B6 (sk) | 2003-09-11 |
| DE69717583T2 (de) | 2003-09-25 |
| BG101996A (en) | 1998-11-30 |
| ATE229028T1 (de) | 2002-12-15 |
| JPH10182689A (ja) | 1998-07-07 |
| DE69717583D1 (de) | 2003-01-16 |
| RU2170739C2 (ru) | 2001-07-20 |
| PL322862A1 (en) | 1998-05-11 |
| US5854219A (en) | 1998-12-29 |
| SI9700267A (sl) | 1998-04-30 |
| HRP960497A2 (en) | 1999-02-28 |
| CA2217417A1 (en) | 1998-04-28 |
| CA2217417C (en) | 2004-07-06 |
| SK144997A3 (en) | 1998-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5629296A (en) | 9A-N-(N'-carbamoyl)and 9A-N-(N'-thiocarbamoyl) derivatives of 9-deoxo-9A-aza-9A-homoerythromycin A | |
| CZ338997A3 (cs) | 9-N-ethenylové deriváty 9(S)-erythromycylaminu | |
| EP1414835B1 (en) | 9a-n-[n'-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a and of 5-o-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide a | |
| EP1175429B1 (en) | Halo derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homerythromycin a | |
| US7365056B2 (en) | Substituted 9a-N-(N′-(sulfonyl)phenylcarbamoyl)derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithomycin A and 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9-a-aza-9a-homoerithronolide A | |
| CZ431198A3 (cs) | Beta,beta-Disubstituované deriváty 9-deoxo-9a-N-aza-ethenyl-9a-aza-9a-homo-erythromycinu A, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081024 |