DE2515076A1

DE2515076A1 - Neue erythromycinderivate, deren salze und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2515076A1
Application number: DE19752515076
Authority: DE
Inventors: Hanns Dr Goeth; Uwe Dr Lechner; Roland Dipl Chem Dr Maier; Wolfgang Dipl Chem Dr Reuter; Bernd Dipl Chem Dr Wetzel; Eberhard Dipl Chem Dr Woitun
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1975-04-07
Filing date: 1975-04-07
Publication date: 1976-10-28

Description

Neue Erythromycinderivate, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue Erythromycinderivate der allgemeinen Formel 1, ijire physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.
in der obigen Formel I bedeuten i<1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch die rjenzyloxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch die Methoxy-, Benzyloxy- oder Dimethylaminogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder die Benzyloxycarbonylgruppe substituiert sein kann, eine Phenoxygruppe oder Benzyloxygruppe, eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR3R4, in der R3 und R4, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder in der R3 und R4 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxo-thiomorpholino-, 1. 1-Dioxo-thiomorpholino- oder N-Methylpiperazinogruppe bilden, eine Amidogruppe der allgemeinen Formel -NH-CO-R5, in der R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedeutet, wobei dieser Phenylrest gegebenenfalls noch durch eine oder mehrere Methyl- oder Methoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann und die rythromycylgruppe der Formel Die Erythromycinderivate der allgemeinen Formel I lassen sich wie folgt herstellen: Erythromycylamin der Formel II, H2N - E (II) in der E wie oben definiert ist, wird mit einem ungesättigten Ester der allgemeinen Formel III, in der R1 und K2 die eingangs erwähnten Bedeutungen haben und R6 eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe darstellt, umgesetzt.
I)ie IJmsetzung erfolgt vorzugsweise in einem organischen Suspensions- oder Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 00 und 150°C, vorzugsweise zwischen 200 und 1200C. Als Lösung oder Suspensionsmittel kommen vorteilhafterweise organische Lösungsmittel wie Alkohole, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid sowie Gemische dieser Lösungsmittel in Betracht.
In den Fällen, in denen R6 in der allgemeinen Formel III die Hydroxygruppe bedeutet, kann die Reaktion auch so durchgefUhrt werden, d die Verbindung der allgemeinen Formel III im Reaktionsgemisch aus ihrem Metallsalz, vorzugsweise aus ihrem Alkalisalz, durch den Zusatz von Säuren freigesetzt wird. Als Säuren sind hierfür insbesondere organische Säuren, wie zum Beispiel die Oxalsäure, geeignet.
sie Erythromycinderivate der allgemeinen Formel I lassen sich gewiinsclxtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überftthren. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure und Laurylschfewelsäure in Frage.
Die Ausgangsverbindllng Erythromycylamin der Formel II ist literaturbekannt. Ihre Herstellung wird z. B. in J. med. Chem. 17, 105-107 (1974) beschrieben.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich in den Fällen, in denen R6 eine Hydroxygruppe bedeutet, durch Kondensation von substituierten Essigestern der allgemeinen Formel IV, in der 111 und R2 wie oben definiert sind, mit Ameisensäureestern in C.egenwart basischer Kondensationsmittel herstellen. Als basische Kondensationsmittel sind Alkalimetalle, Alkalihydride oder -alkoholate besonders geeignet.
Die so erhaltenen Enole lassen sich durch Alkylierungsmittel,z.B.
Diazomethan, in Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R6 eine Alkoxygruppe bedeutet, überführen.
b Enamine der allgemeinen formel III, in der R6 eine Dialkylaminokruppe bedeutet, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel ILI, in der H6 die Ilydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe darstellt, durch die Reaktion mit einem Dialkylamin hergestellt werden.
Die Erythromycinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle Eigenschaften; sie sind insbesondere wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien.
Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihenverdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen I,r7hornt ori ums praxi s " , 'pringer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.
besonders gut antibakteriell noch in Konzentrationen von 0,3 bis 5µg/ml gegen Staphylococcus aureus SG 511 und von 10 bis 40 sg/ml gegen Escherichia coli wirken folgende Substanzen: N-(2-Dimethylamino-2-carbäthoxy-)vonyl-erythromycylamin N-(2-(Piperidino-2-carbomethoxy-)vinyl-erythromycylamin N-(2-[1-Oxo-]-thiomorpholino-2-carbomethoxy-)vinyl-erythromycylamin N-(2-Benzyloxy-2-carbäthoxy-)vinyl-erythromycylamin Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: beispiele zur Hersteliung der Ausgangsprodukte Beispiel A 1-Methylbenzylamino-2-hydroxyacrylsAureäthylester 2.3 g (0.1 Mol) Natriumstaub wurden in 50 ml absolutem Äther vorgelegt und bei Raumtemperatur unter Rühren ein Gemisch aus 20.7 g (0.1 Mol) Methylbenzylaminoessigsäureäthylester und 11 g (0.15 Mol) Ameisensäureäthylester in 50 ml Äther zugetropft. Nach 12-stUndigem Rühren wurde Wasser zugegeben und die wässrige Phase zweimal mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 2-n-Salzsäure neutralisiert, mit Äther extrahiert und der Äther mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Verdampfen des Äther erhaltene ölige Hohproedukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Auf dieselbe weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten, die smtlich als Hohprodukte ohne nähere Charakterisierung weiter umgesetzt wurden: a) 1-Dimethylamino-2-hydroxyacrylsäureäthylester aus Dimethylaminoessigsäureäthylester und Ameisensäureäthylester b) 1-Methoxy-2-hydroxyacrylsäureäthylester aus Methoxyessigsäureäthylester und Ameisensäureäthylester.
Durch Behandeln mit Diazomethan in ätherischer Lösung wurde diese Verbindung in 1.2-Dimethoxyacrylsäureäthylester überführt.
c) 1-Morpholino-2-hydroxyacrylsäureäthyester aus Morpholinoessigsäurethylester und Ameisensäureäthylester d) 1-Morpholino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester aus Morpholinoessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester.
e) 1-Dimethylamino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester aus Dimethylaminoessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester f) 1-Methylbenzylamino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester rius methylbenzylaminoessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzy lester g) 1-i)imethy lamino-2-hydroxyacrylsäure- ( 2-benzyloxy- )äthylester aus Dimethylaminoessigsäure-(2-benzyloxy-)äthylester und Ameisensäureäthylester h) 1-methoxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester aus Methoxyessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester Mit äthanolischem Dimethylamin ließ sich diese Verbindung in 1-Methoxy-2-dimethylaminoacrylsäurebenzylester unwandeln.
i) 1-Phenoxy-2-hydroxycrylsäureäthylester aus Phenoxyessigsäureäthylester und Ameisensäureäthylester j) 1-Phenoxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester aus Phenoxyessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester k) 1-(Carbäthoxy-)methoxy-2-hydroxyacrylsäureäthylester aus (Carbäthoxy-)methoxyessigsäureäthylester und Ameisensäureäthylester 1) 1-(Carbobenzyloxy-)methoxy-2-hydroxyacrylsäureäthylester aus (Carbobenzyloxy-)methoxyessigsäureäthylester und Ameisensäureäthylester.
m) 1-(2-Methoxy-)äthoxy-2-hydroxyacrylsäureäthylester aus (2-Methoxy)äthoxyessigsäureäthylester und Ameisensäureäthylester n) 1-(2-Methoxy)-äthoxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester aus (2-Methoxy)-äthoxyessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester o) 1-Benzyloxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester aus 1-Benzyloxyessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester p) 1-Benzyloxy-2-hydroxyacrylsäureäthylester aus 1-Benzyloxyessigsäureäthylester und Ameisensäureäthylester q) 1-(2-Dimethylamino-)äthoxy-2-hydroxyacrylsäureäthylester aus (2-Dimethylamino-)äthoxyessigsäureäthylester und Ameisensäureäthylester r) 1-(2-Dimethylamino-)äthoxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester aus (2-Dimethylamino-)äthoxyessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester s) 1-Metfloxy-2-hydroxyacrylsäure-(2-dimethylamino-)äthylester aus Methoxyessigsäure-(2-dimethylaminoäthylester ud Ameinsensäureäthylester r) 1-(2-Benzyloxy-)äthoxy-2-hydroxyacrylsäureäthylester aus (2-Benzyloxy-)äthoxyessigsäureäthylester und Ameisensäureäthylester u) 1-(2-benzyloxy-)äthoxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester aus (2-Benzyloxy-)äthoxyessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester v) 1-Methoxy-2-hydrocxyacrylsäure-(2-benzyloxy-)äthylester as Methoxyessigsäure-(2-benzyloxy-)äthylester und Ameisensäureethylester Beispiel B 1-f)imethylamino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester-Natriumsalz g g 55%iges Natriumhdrid wurden in 20 ml Toluol vorgelegt.
i.in Gemisch aus 9.7 g Dimethylaminoessigsäurebenzylester und 6 g Ameisensäurebenzylester in 20 ml Toluol wurde in 30 Minuten zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren wurde zwei Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von 150 ml Äther wurde abgesaugt und das gelbe Produkt ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Auf dieselbe Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) 1-Pyrrolidino-2-hydroxyacrylsäuremethZlester-Natriumsalz aus Pyrrolidinoessigsäuremethylester, Ameisensäuremethylester und Hatriumhydrid b 1-Piperidino-2-hydroxyacrylsäuremethylester-Natriumsalz aus Plperidioessigsäuremethylester, Ameisensäuremethylester und Natriumhydrid c) 1-Thiomorpholino-2-hydroxyacrylsäuremethylester-Natriumsalz aus Thiomorpholinoessigsäuremethylester, Ameisensäuremethylester und Natrium d) 1-(1-Oxo-)thiomorpholino-2-hydroxyacrylsäuremethylester-Natriumsalz aus (1-Oxo-)thiomorpholinoessigsäuremethylester, Ameisensäuremethylester und Natriumhydrid e) 1-(1.1-Dioxo-)thiomorpholino-2-hydroxyacrylsäuremethylester-Natriumsalz aus (1. 1-Dioxo- )thiomorpholinoessigsäuremethylester, Ameisensäuremethylester und Natrium.
f) 1-N'-Methylpiperazino-2-hydroxyacrylsäureäthylester-Natriumsalz aus N'-Methylpiperazinoessigsäureäthylester, Ameisensäureäthylester und Natrium g) 1-(N-Formyl-)amino-2-hydroxyacrylsöureäthylester-Natriumsalz aus N-Formylaminoessigsäureäthylester, Ameisensäureäthylester und Natrium h) 1-(N-Acetyl- )amino-2-hydroxyacrylsäureäthylester-Natriumsalz aus (N-Acetyl-)aminoessigsäureäthylester, Ameisensäureäthylester und Natrium i) i-(N-Acetyl-)amino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester-Natriumsalz aus (N-Acetyl-)aminoessigsäurebenzylester, Ameinsensäsurebenzylester und Natrium k) 1-(N-Caproyl-)amino-2-hydroxyacrylsäureäthylester-Natriumsalz aus (N-Caproyl-)aminoessigsäureäthylester, Ameisensäureäthylester und Natrium 1) 1-[N-(o-Methoxy-)benzoyl-]amino-2-hydroxyacrylsäureäthylester .latriumsalz aus LÑ-(o-Methoxy-)benzoyl-]aminoessigsäureäthylester, Ameisensäureäthylester und Natrium m) -/-(o-Methoxy)-benzoyl7amino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester Natriumsalz aus /N-(o-Methoxy)-benzoyl-7aminoessigsäurebenzylester, Ameisensäurebenzylester und Natriumhydrid n) 1-Diäthylamino-2-hydroxyacrylsSuremethylester-Natriumsalz aus Diäthylaminoessigsäuremethylester, Ameisensäuremethylester und Natriumhydrid beispiele zur erstellung der Endprodukte beispiel 1 N-(2-Methylbenzylamino-2-carbäthoxy-)vinyl-erythromycylamin 0.7 ; 1-Methylbenzylamino-2-hydroxyacrylsäureäthylester und 1.4 g Erythromycylamin wurden in 20 ml Dioxan über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und zweimal mit 1-n-Natronlauge und einmal mit Wasser ausgeschüttelt. Der Äther wurde getrocknet, verdampft und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt. Aluminiumoxid basisch, Chloroform/Methanol = 50/1). Man erhielt 1.5 g (79 % der Theorie) farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 125 - 1280C.
C50H85N3O4 (952,3) 03er.: C 63.15 H 9.00 N 4.42 Gef.: 63.30 9.08 4.39 Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten; a) N-(2-Dimethylamino-2-carbäthoxy-)vinyl-erythromycylamin aus 1-Dimethylamino-2-hydroxyacrylsäureäthylester und Erythromycylamin F.: 120 - 130°C Das aus der freien Base mit äthanolischer Salzsäure erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 180 - 183°C, das mit äthanolischer Citronensäure dargestellte Citrat schmilzt bei 135 - 14000.
b) N-(2-Methoxy-2-carbäthoxy)vinyl-erythromycylamin aus 1-Methoxy- 2-hydroxyacrylsäureäthyles ter und Erythromycylamin F.: 110°C c) N-(2-Morpholino-2-carbäthoxy)vinyl-erythromycylamin aus 1-Morpholino-2-hydroxyacrylsäureäthylester und Erythromycylamin F.: 120 - 12500 d) N-(2-Morpholino-2-carbobenzyloxy-)vinXl-erythromycy lamin aus 1-morpholino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester und Erythromycylamin F.: 135 - 137°C e) N-(2-Dimethylamino-2-carbobenzyloxy)vinyl-erythromycylamin aus 1-Dimethylamino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester und Erythromycylamin F.: 135°C f) N-(2-Methylbenzylamino-2-carbobenzyloxy-)vinyl-erythromycylamin aus 1-Methylbenzylamino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester und Erythromycy lamin F.: 98 - 1040 g) N-/2-Dimethylamino-2-carbo-(2-benzyloxy-)-äthoxy-7vinylerythromycylamin aus 1-Dimethylamino-2-hydroxyacrylsäure-(2-benzyloxy-)äthylester unhd Erythromycylamin F.: 115 - 120°C h) N-(2-Methoxy-2-carbobenzyloxy-)viny l-erythromycylamin aus 1-Methoxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester und Erythromycylamin F.: 132 - 13400 Dieselbe Verbindung wurde aus 1-Methoxy-2-dimethylaminoacrylsäurebenzylester und Erythromycylamin erhalten.
i) N-(2-Phenoxy-2-carbäthoxy-)vinyl-erythromycylamin aus 1-Phenoxy-2-hydroxyacrylsäureäthylester und Erythromycylamin F. 1100C j) N- (2-Phenoxy-2-carbobenzyloxy- )vinyl-erythromycylamin aus 1-Phenoxy-2-hydroxacrylsäurebenzylester und Erythromycylamin F.: 110°C k) N-[2(Carbätoxy-)methoxy-2-carbäthoxy-]vinyl-erythromycylamin aus 1-(Carbäthoxy )methoxy-2-hydroxyacrylsäureäthylester und Erythromycylamin F.: 185°C 1) N-[2-(Carbobenzyloxy)methoxy-2-carbäthoxy-]vinyl-erythromycylanhin aus 1-(Carbobenzyloxy)-methoxy-2-hydroxyacrylsäureäthylester und Erytromycylamin F.: 115 - 120°C m) N-[2-(2-Methoxy)äthoxy-2-carbäthoxy-]vinyl-erythromycylamin aus 1-(2-Methoxy)äthoxy-2-hydroxyacrylsäureäthylester und Erythromycylamin F.: 90°C n) N-ß2-( 2-Methoxy- )äthoxy-2-carbobenzyloxy-jvinyl-erythromycylamin aus 1-(2-Methoxy-)äthoxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester und Erythromycylamin F.: 110 - 1150C o) N-(2-f3enzyloxy-2-carbobenzyloxy-)vinyl-erythromycylamin aus 1-Benzyloxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester und Erythromycylamin F.: 118 - 1240C p) N-(2-i3enzyloxy-2-carbäthoxy-)vinyl-erythromycylamin aus 1-Benzyloxy-2-hydroxycrylsäureäthylester und Erythroiiycylamin F.: 120 - 126°C q) N-[2-(2-Dimethylamino-)äthoxy-2-carbäthoxy-]vinyl-erythromycylamin aus 1-[2-(2-Dimethylamino-)äthoxy-2-hydroxyacrylsäureäthylester und Erythromycylamin F.: 90-95°C r) N-[2-(2-Dimethylamino-)äthoxy-2-carbobenzyloxy-]vinyl-erythromy cylamin aus 1-(2-Dimethylamino-)äthoxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester und Erythromycylamin F.: 100 - 1050C s) N-[2-Methoxy-2-carbo-(2-dimethylamino)-äthoxy-]vinyl-erythromy cylamin aus 1-Methoxy-2-hydroxyacrylsäure-(2-dimethylamino-)äthylester und Erythromycylamin F.: 115-120°C t) N[2-(2-Benzyloxy-)äthoxy-2-carbäthoxy-]vinyl-erythromycylamin aus 1-(2-Benzyloxy-)äthoxy-2-hydroxyacrylsäureäthylester und Erythromycylamin F.: 80-85°C u) N-[2-(2-Benzyloxy-)äthoxy-2-carbobenzyloxy-]vinyl-erythromy cylamin aus 1-(2-Benzyloxy)Sthoxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester und Erythromycylamin H.: 700C v) N-F2-Methoxy-2-carbo-(2-benzyloxy-)äthoxy-Jvinyl-erythromy cylamin aus 1-Methoxy-2-hydroxyacrylsäure-(2-benzyloxy)-äthylester und Erythromycylamin F.: 100 - 1050C 13eispiel 2 N-(2-Dimethylamino-2-carbobenzyloxy-)vinyl-erythromycylamin 1.4 g (0.006 Mol) 1-Dimethylamino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester-Natriumsalz wurden in 10 ml Dioxan aufgeschlämmt, eine Lösung von 540 mg (0.006 Mol) Oxalsäure zugegeben, anschließend 2.96 g (0.004 Mol) Erythromycylamin zugefügt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit 80 ml Äther verdünnt, mit 1-ni4atronlauge ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 2.9 g farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 1350C.
C49H83i'I30111 (938.2) ber.: C 62.73 H 8.92 N 4.48 62.50 8.95 4.52 Auf dieselbe Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) N-(2-Pyrrolidino-2-carbomethoxy-)vinyl-erythromycylamin aus 1-Pyrrolidino-2-hydroxyacrylsäuremethylester und Erythromycylamin F.: 151-154°C b) N-(2-Piperidino-2-carbomethoxy- )vinyl-erythromycylamin aus 1-Piperidino-2-hydroxyacrylsäuremethylester und Erythromycylamin F.: 156 - 1570C c) i-( 2-Tniomorpholino-2-carbomethoxy-)vinyl-erythromycylamin aus 1-Thiomorpholino-2-hydroxyacrylsäuremethylester und Erythromycylamin d) N-[2-(1-Oxo-)thiomorpholino-2-carbomethoxy-]vinyl-erythromycylamin aus 1-(1-Oxo)-thiomorpholino-2-hydroxyacrylsäuremethylester und Erythromycylamin F.: 175 - 1780C e) N-[2-(1.1-Dioxo-)thiomorpholino-2-carbomethoxy-]vinyl-erythromycy lamin aus 1-(1.1-Dioxo)-thiomorpholino-2-hydroxyacrylsäuremethylester und Erythromycylamin F.: 187 - 1900C f) N-[2-(N'-Methyl)piperazino-2-carbäthoxy-]vinyl-erythromycylamin aus 1-(N'-Methyl)piperazino-2-hydroxyacrylsäureäthylester und Erythromycylamin F.: 153 - 1570C g) N-[2-(N'-Formyl)amino-2-caräthoxy-]vinyl-erythromycylamin aus 1-(N-Formyl)amino-2-hyroxyacrylsäureäthylester und Erythromycylamiln F.: 152-156°C h) i-L2-(N-Acetyl)amino-2-carbäthoxy-2vinyl-erythromycy1amin aus 1-(N-Acetyl)amino-2-hydroxyacrylsäureäthylester und Erythromycylamin F.: 167-170°C i) N-[2-(N-Acetyl)amino-2-carbobenzyloxy-]vinyl-erythromycylamin aus 1-(N-Acetyl)amino-2-hydroxy-acrylsäurebenzylester und Erythromycylamin F.: 149-154°C j) N-[2-(N-Caproyl)amino-2-carbäthoxy-]vinyl-erythromycylamin aus 1-(N-Caproyl)amino-2-hydroxyacrylsäureäthylester und Erythromycylamin F.: 131 - 135°C k) N-[2-(N-o-Methoxybenzoyl)amino-2-carbäthoxy-]vinyl-erythromycylamin aus I-/T-(o-Methoxy)benzoyl7ainino-2-hydroxyacrylsäureäthylester und Erythromycylamin F.: 156-159°C 1) N-[2-(N-o-Methoxybenzoyl)amino-2-carbobenzoxy-]vinyl-erythromy cylamin aus 1-[N-(o-Methoxy)-benzoyl]amino-2-hydroxyacrylsäurebenzyl ester und Erythromycylamin F.: 140 - 144°C oC m) N-(2-Diäthylamino-2-carbomethyoxy)vinyl-erythromycylamin aus 1-Diäthylamino-2-hydroxyacrylsäuremethylester und Erythromycylamin 1 132 - 1400C Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lassen sich in an sich gekannter gleise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, zum beispiel in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, einarbeiten. Die einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 50 bis 500 mg, die bevorzugte Einzeldosis 100 bis 250 mg, die Tagesdosis 0,5 bis 4 g, die bevorzugte Tagesdosis 1 bis 2 g.
Die nachfolgenden beispiele sollen die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungen verdeutlichen: Beispiel 1 Tabletten mit 100 mg N-(2-Dimethylamino-2-carbäthoxy-)vinylerythromycylamin Zusammensetzumg: 1 Tablette enthält: Wirkstoff 100,0 mg Milchzucker 63,0 mg Kartoffelstärke 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiums tearat 2,0 mg 220,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 10 Zeigen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so ernaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm flach, mit Teilkerbe iieispiel II Dragees mit 100 mg N-(2-Dimethylamino-2-carbäthoxy-)vinyl-erythromycylamin Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirkstoff 100,0 mg Milch zucker 30,0 mg Maisstärke 30,0 mg Gelatine 3,0 mg Cellulose, mikrokristallin 6,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 170,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 12%igen wässrigen Lösung der Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
Kerngewicht: 170 mg Stempel: 7 mm, gewölbt.
Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragéegewicht: 210 mg.
Beispiel III Schüttelmixtur mit 1 % N-(2-Piperidino-2-carbomethoxy-)vinylerythromycy lamin Zusammensetzung: Wirkstoff 1,0 g Sorbitanmonopalmitat (Span 40) 1,0 g Cremophor O (Fa. BASF) 2,0 g Cetylstearylalkohol (Lanette 0) 2,0 g Walrat 1,0 g Ölsäuredecylester 5,0 g Paraffinöl 1,0 g Dest. Wasser 87,0 g 100,0 g Herstellungsverfahren: Die Substanzen der dispersen Phase werden zusammengeschmolzen, auf 700C gebracht und anschließend in Wasser der gleichen Temperatur einemulgiert. Man kilhlt auf 400C ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feingemahlene Wirksubstanz. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt.
Beispiel IV Dragées mit 50 mg N-(2-Piperidino-2-carbomethoxy-)vinyl-erythromycylamin Zusammeneetzung: 1 Drageekern enthält: wirkstoff 50,0 mg Papaverin 25,0 mg Maisstärke 32,0 mg Gelatine 3,0 mg Cellulose, mikrokristallin 9,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg ilerstellungsver£ahren: Die Mischung der Wirksubstanzen mit Maisstärke wird mit einer 12 siegen wässrigen Lösung der Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmais durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht. 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt.
Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach hekanntem Verfahren mit einer tülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkwn besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragéegewicht: 160 mg.

Claims

Patentansprüche

1. eue Erythromycinderivate der allgemeinen Formel 1, in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch die Benzyloxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 11 Kojilenstoffatomen oder die Benzylgruppe, R2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch die Methoxy-, Benzyloxy- oder Dimethylaminogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder die Benzyloxycarbonylruppe substituiert sein kann, eine Phenoxygruppe oder Benzyloxygruppe, eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NH3X4, in der R3 und R4, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder in der R3 und R4 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxo-thiomorpholino-, 1. 1-Dioxo-thiomorpholino- oder N-Methylpiperazinogruppe bilden, eine Amidogruppe der allgemeinen Formel -NH-CO-R5, in der R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedeutet, wobei dieser Phenylrest gegebenenfalls noch durch eine oder mehrere Methyl- oder Methoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann und E die Erythromycylgruppe der Formel bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. N-(2-Dimethylamino-2-carbäthoxy-)vinyl-erythromycylamin und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

3. N-(2-Piperidino-2-carbomethoxy-)vinyl-erythromycylamin

4. N-(2-Cl-Oxo-2-thiomorpholino-2-carbomethoxy-)vinyl-erythromycy lamin

5. N-(2-Benzyloxy-2-carbäthoxy-)vinyl-erythromycylamin und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

6. Verfahren zur Herstellung neuer Erythromycinderivate der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch die Benzyloxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe, R2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch die Methoxy-, Benzyloxy- oder Dimethylaminogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder die Benzyloxycarbonylgruppe substituiert sein kann, eine Phenoxygruppe oder Benzyloxygruppe; eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR3R4, in der R3 und R4, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder in der R3 und R4 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxothiomorpholino-, 1,1-Dioxo-thiomorpholino- oder N-Methylpiperazinogruppe bilden, eine Alnidogruppe der allgemeinen Formel - I-CO-R5, in der R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedeutet, wobei dieser Phenylrest gegebenenfalls noch durch eine oder mehrere Methyl- oder Methoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann und die Erythromycylgruppe der Formel bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß Erythromycylamin der Formel II, H2N - E (11) in der E wie oben definiert ist, mit einem ungesättigten Ester der allgemeinen Formel III, in der R1 und R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen haben und R6 eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe darstellt, bei Temperaturen zwischen 0° und 1500C umgesetzt wird und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I anschließend in ihr Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem organischen Lösungs- oder Suspensionsmittel erfolgt.

8. Verfahren gemäß Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R6 die Hydroxygruppe bedeutet, aus ihren Metallsalzen im Reaktionsgemisch durch Zugabe von Säuren freigesetzt wird.

). Verfahren gemäß Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Verwendung von Alkalisalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel III und von Oxalsäure.

10. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formel I neben üblichen Trtiger- und/oder Hilfsstoffen.