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Neue 9-Alkylidenamino-erythromycine, ihre Salze und Verfahren zu
ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue 9-Alkylidenaminoerythromycine der
allgemeinen Formel I,
ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren
und Verfahren zu ihrer Herstellung.
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In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten E die Erythromycylgruppe
X ein Sauerstoffatom, eine Acetalgruppierung der Formel
in der R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, eine cyclische Acetalgruppierung der Formel
in der n die Zahl 3 oder 4 darstellt, eine Iminogruppe der Formel = NR4, in der
H4 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Alkoxyalkylgruppe oder Dialkylaminoalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
im Alkylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine Hydroxyalkyl- oder
Carbalkoxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
im Alkylrest, die Phenylgruppe , die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-
oder Methoxygruppen substituiert sein kann, die Thiazolyl-, Triazolyl-, Pyridyl-
oder Benzylgruppe darstellt, eine Oximinogruppe der Formel = N - 0 - R5, in der
R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl-
oder Benzylgruppe bedeutet,
eine Hydrazinogruppe der Formel
in der H6 und R7, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten
oder zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen
monoacyclischen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und an dem weiteren
Stickstoffatom durch einen Alkylrest von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert
sein kann, R6 und R7 können auch einen niederen aliphatischen Acylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen oder den Benzoylrest darstellen, eine Semicarbazongruppe der
Formel = N - Nll - CO - NEIR8, eine Thiosemicarbazongruppe der Formel = N - NH -
CS - NHR8 oder eine Iminoguanidinogruppe der Formel = N - NH - CN}i - NHR8, in welchen
R8 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl-
oder Benzylgruppe bedeutet, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder Alkoxygruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 2 bis
8 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie folgt hergestellt
werden: a) Durch Kondensation von Erythromycylamin der Formel II, H2N - E (11) in
der E die oben angegebene Struktur besitzt, mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen
Formel III,
in der R1, R2 und X wie oben erwähnt definiert sind.
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Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel;
als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Alkohole wie Äthanol oder Propanol,
Äther wie Dioxan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Dimethylformamid
oder Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0° und
1000C. Das dabei freiwerdende Wasser kann mit llilfe eines wasserbindenden Mittels
entfernt werden.
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b) Verbindungen der Formel I, in der X die angeführten Bedeutungen
mit Ausnahme eines Sauerstoffatoms oder einer Acetalgruppierung besitzt, werden
durch Umsetzung eines Erythromycinderivates der allgemeinen Formel IV,
in der R1, R2 und E wie oben angegeben definiert sind, mit einem Amin oder Aminderivat
der allgemeinen Formel V, Z - NH2 (V) in der Z dlq oben bei der Definition von X
für R4 genannten Bedeutungtn besitzt, oder die IIydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenoxygruppe oder Benzyloxygruppe, eine Aminogruppe
der Formel -
in der R6 und
R7 wie oben angegeben definiert sind, eine Harnstoffgruppe
der Formel -i*H - CO - NHR8, eine Thioharnstoffgruppe der Formel - NH - CS - NHR8
oder eine Guanidinogruppe der Formel - NH -CNH - NHR8, in welchen R8 wie oben definiert
ist, bedeutet, hergestellt.
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Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen Oo und 100°C, vorzugsweise
in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels und vorzugsweise unter Entfernung des
dabei freiwerdenden Wassers mit IIilfe von wasserbindenden Mitteln. Als Lösungsmittel
kommen Alkohole wie Äthanol, Propanol, aber auch Äther wie Dioxan, ferner chlorierte
Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, oder auch Dimethylformamid in Frage. Auch
Gemische dieser Lösungsmittel sind gut geeignet.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls nachtrltglich
in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen
Säuren übergeführt werden.
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Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Laurylsulfonsäure in Frage.
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Das als Ausgangsverbindung dienende Erythromycylamin der Formel II
kann zum Beispiel durch katalytische Hydrierung von Erythromycinoxim-nach bekannten
Methoden hergestellt werden (vgl. E. H.
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Massey et al., J. med. Chem. 17, 105 - 107 /19747).
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Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der X die Bedeutung eines
Sauerstoffatoms oder einer Acetalgruppierung besitzt, sind literaturbekannt.
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Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der X eine substituierte
Iminogruppe bedeutet, lassen sich durch Kondensation von Glyoxal, 1,2-Ketoaldehyden
oder 1,2-Diketonen mit den entsprechenden Aminoverbindungen im Molverhältnis 1:1
herstellen. Die meisten sind literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte
Verfahren
herstellen (vgl. C. A. 70, 28512u; U.S. Patent 3 367 973; Bull. Soc. Chim. Fr. 1969,
3675; Chem. Ber. 59 856).
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV sind zulänglich
durch Kondensation von Erythromycylamin der Formel II mit Glyoxal, 1,2-Ketoaldehyden
oder 1,2-Diketonen. Im Falle der Ketoaldehyde reagiert bevorzugt die Aldehydgruppe
mit dem Erytromycylamin. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines
polaren Lösungsmittels wie Alkohol bei Temperaturen zwischen 00 und 1000C.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften, sie sind insbesondere wirksam gegen grampositive und gramnegative
Bakterien.
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Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach
dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihenverdünnungstest in Anlehnung an die von
P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis,
Springer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.
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Besonders gut antibakteriell noch in Konzentrationen von 0,3 bis 5ytg/ml
gegen Staphylococcus aureus SG 511 und Streptococcus Aronson und in Konzentrationen
von 10 bis 40 g/ml gegen Escherichia Coli wirken beispielsweise folgende Substanzen:
Il-(Formylmethylen)-erythromycylamin N-(Acetylmethylen)-erythromycylamin N-/2-(Thiomorpholinylimino)äthyliden-erythromycylamin
N-[2-(Hydroxyäthy limino) äthylidenJ-erythromycy lamin N-[2-(3.4.5-Trimethoxyphenylimino)äthyliden]-erythromycylamin
N-(Carbäthoxymethylen)-erythromycylamin
Die folgenden Beispiele
veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen: beispiel 1
N-(Formylmethylen)-erythromycylamin Zu einer Lösung von 1.47 g Erythromycylamin
(0.002 Mol) in 30 ml absolutem Äthanol werden bei Eiskühlung 150 mg Glyoxalmonohydrat
gelöst in 10 ml absolutem Äthanol, getropft. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur
nachgerührt, anschließend das Lösemittel im Vakuum abgedampft. Man erhält die gewünschte
Verbindung als farbloses amorphes Pulver.
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t. Zers. - 1250C 39 70 2 13 Molekulargewicht: ber. 775.11, gef. M+
= 774 (MS) Ber.: 60.43 ii 9.04 N 3.61 Gef.: 60.11 8,89 33.37 beispiel 2 N-(Acetylmethylen)-erythromycylamin
£u einer Lösung von 734 mg Erythromycylamin (0.001 Mol) in 30 ml absolutem Äthanol
werden bei Eiskühlung 170 mg eines 40%igen Methylglyoxal Wasser-Gemisches in 10
ml absolutem Äthanol getropft. Zu der Lösung wird ein Molekularsieb vom Durchmesser
3A gegeben. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, vom Molekularsieb abfiltriert
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 750 mg analysenreine Substanz,
die sich oberhalb von 1200 zersetzt.
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C40H73N2O13 MG ber. 789.14 gef. M = 788 (MS) Ber.: C lser.: C 69.88
fI 9.34 N 3.55 Gef.: 70.11 9.45 3.32
Analog den Beispielen 1) und
2) wurden folgende Verbindungen hergestellt: a. N-(Benzoylmethylen)-erythromycylamin
aus Erythromycylamin und Phenylglyoxal, Fp. 136 - 1400C b. N-(1-Acetyläthyliden-1)-erythromycylamin
aus Erythromycylamin und Butandion(2.3), Fp. 140 - 1450C c. N-(1-Benzoyläthyliden-1)-erythromycylamin
aus Erythromycylamin und 1-Phenyl-propan-dion(1.2), Fp. 134 - 1360C d. N-(2-Diäthoxyäthyliden-1)-erythromycylamin
aus rythromycylamin und Glyoxal-semidiäthylacetal, Fp. 117 - 120°C e. N-(1-Diäthoxy-propyliden-2)-erythromycylamin
aus Erythromycylamin und Methylglyoxal-1*1-diäthylacetal, Fp. 129 - 1300C f. N-(1.3-Dioxan-2-yl-methylen)-erythromycylamin
aus Erythromycylamin und 1.3-Dioxan-2-aldehyd, Fp. 140 - 1420C
Beispiel
3 N-/2-(3.4.5.-Trimethoxyphenylimino)-äthyliden-1/-erythromycylamin 770 mg N-(Formylmethylen)-erythromycylamin
(0.001 Mol) und 130 mg Trimethoxyanilin (0.0012 Mol) werden in 50 ml Äthanol auf
800C erwärmt. Nach etwa 9 Stunden läßt sich dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsprodukt
mehr nachweisen. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, mit etwa 50
ml Äther versetzt und überschüssiges Trimethoxyanilin abfiltriert. Anschließend
wird der Äther im Vakuum entfernt. Die erhaltene glasartige Masse wird mit basischem
Aluminiumoxid säulenchromatographiert. Elutionsmitel Methylendhlorid/Methanol im
Verhaltnis 20:1. Man erhält das gewünschte Produkt als Substanz mit dem höchsten
Rf-Wert.
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Ausbeute 390 mg (42 %) Zers. - 1600C 48 81N3015 :4G ber. 940.32 gef.
M+ 939 (MS) Ber.: C 61.31 H 8.70 N 4.47 Gef.: 60.88 8.82 4.19 Beispiel 4 i-/2-(Hydroxyäthylimino)-äthyliden-1/-erythromycylamin
Ein aemisch aus 1 g N-Formylmethylen-erythromycylamin (0.0013 Mol) und 85 mg Äthanolamin
wird in 50 ml Äthanol 4 Stunden auf 800C erwärmt. Laut Dünnschichtchromatogramm
ist das Ausgangsprodukt völlig verschwunden und eine neue Substanz mit Rf = 0.65
(basiches Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol 30:1) entstanden.
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Das Lösemittel wird im Vakuum abgezogen und das erhaltene Rohprodukt
mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Äther/Petroläther verrührt und abgesaugt.
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Ausbeute: 760 mg (73 % der Theorie), Fp. 125 - 13000 041H75i43013
MG 818.19 gef. M+ 817 (MS) er.: C 6o.18 H 9.25 N 5.14 Gef.: 60.44 9.29 4.97
Analog
den Beispielen 3) und 4) wurden folgende Derivate synthetisiert: . N-(2-Methylimim
-äthyliden)-erythromycylamin aus N-Formylmethylen-erythromycylamin und Methylamin
Fp. 1220C b. N-(2-Athylimino-äthyliden)-erythromycylamin aus N-Formylmethylen-erythromycylamin
und Äthylamin Fp. 129 - 1350C c. N-(2 -isopropylimino-äthyliden)-erythromycylamin
aus N-Formylmethylen-erythromycylamin und Isopropylamin Fp. 136 - 1400C d. N-(2-Butylimino-äthyliden)-erythromycylamin
aus N-Formylmethylen-erythromycylamin und Butylamin Fp. 132 - 1350C e. N-(2-Pentylimino-athyliden)-erythromycylamin
aus N-Formylmethylen-erythromycylamin und Pentylamin Fp. 148 - 1490C f. N-/2-(2'-Dimethylaminoäthylimino)-äthyliden7-erythromycylamin
aus N-Formylmethylen-erythromycylamin und Dimethylaminoäthylamin Fp. 151 - 153°C
ge
N-E2- (2 -Äthoxyäthylimino)-äthylidepT-erythromycylamin aus N-Formylmethylen-erythromycylamin
und Äthoxyäthylamin Fp. 1600C h. N-LT2-Carbomethoxymethylimino)-äthylider aus -Formylmethylen-erythromycylamin
und Glycinmethylester Fp. 1400C i. N-(2-Benzylimino-äthyliden)-erythromycylamin
aus N-Formylmethylen-erythromycylamin und Benzylamin Fp. 1640C j. N-/2-(y-Pyridylimino)-äthyli.den7-erythromycylamin
aus N-Formylmethylen-erythromycylamin und α-Aminopyridin Fp. 126° - 130°C
k. N-(2-Phenylimino-äthyliden)-erythromycylamin aus N-Formylmethylen-erythromycylamin
und Anilin Fp. 141 - 143°C 1. N-/2-(Thiazolyl-2-imino)-äthyliden/-erythromycylamin
aus N-Formylmethylen-erythromycylamin und 2-Amino-thiazol Fp. 157 - 15900 beispiel
5 N-(1-Oximino-propyliden)-2-erythromycylamin 734 mg Erythromycylamin und 90 mg
Isonitrosoaceton werden in Äthanol in Ciegenwart eines Molekularsiebs (Durchmesser
3R) 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und das
erhaltene
i?estprodukt auf einer Aluminiumoxid-Säule (basisch) chromatographiert. Elutionsmittel
Chloroform/Methanol 13:1. Die Substanz mit Rf 0.8 ist das gewünschte Produkt.
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Ausbeute 450 mg (56 % der Theorie), Zers. bei 1550C 40 73 3 13 MC
ber. 804.16 gef. M+ 803 (MS) Ber.: C 59.74 H 9.07 N 5.22 Gef.: 59.98 9.27 4.96 Beispiel
6 N-(1-Phenylhydrazono-äthyliden)-erythromycylamin 1.46 g Erythromycylamin (0.002
Mol) und 150 mg Glyoxal-monophenylhydrazon (Chem. Ber. 59,856) werden solange in
Äthanol auf 800C erwärmt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsprodukt
mehr zu erkennen ist. (Dauer etwa 4 Stunden). Das Lösemittel wird in Vakuum abgezogen
und die zurückbleibende glasartige Masse auf einer basischen Aluminiumoxid-Säule
mit einem Elutionsgemisch aus 20 Teilen Chloroform und 1 Teil Methanol chromatographiert.
Das Produkt mit höchstem Rf-Wert ist die gewünschte Verbindung.
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Ausbeute 600 mg (35 % der Theorie), Zers. bei 1450C C45H76N4O12 (881.25)
Ber. C 68.14 H 8.71 N 6.35 Gef.: 67.91 8.70 6.45 Analog wurden hergestellt: a. N-(1-Semicarbazono-propyliden-2)-erythromycylamin
aus Erythromycylamin und Methylglyoxal-1-semicarbazon Fp. 128 - 1300C
b.
N-(2-Semicarbazono-propyliden-1)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und Methylglyoxal-2-semicarbazon
Fp. 125 - 1270C c. N-(2-Methylphenylhydrazono-äthyliden)-erythromycylamin aus Erythromy
cy lamin und Glyoxal-methylphenylhydrazon Fp. 122 - 1230C d. N-[(1-Phenyl-2-thiosemicarbazono)-äthyliden-1]-erythromycylamin
aus Erythromycylamin und Phenylglyoxal-1-thiosemicarbazon Fp. 132 - 1350C Beispiel
7 14-E2- (Thiomorpholinylimino )-äthyliden7-erythromycylamin 770 mg N-Formylmethylen-erythromycylamin
werden in 40. mol absolutem Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur 4 Stunden mit
150 mg N-Amincthiomorpholin gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum abgedampft und
der Rückstand mit 30 ml Äther versetzt. Es kristallisieren 400 mg des gewünschten
Produktes aus (45 % der Theorie).
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Rf = 0,7 (basisches Aluminiumoxid, ChloroformMethanol 30:1) C43H78N4012S
MG 875.19 gef. 874 (MS) Ber.: C 59.01 H 8.98 N 6.40 s 3.66 Gef.: 58.80 9.18 6.44
3.96 Beispiel 8 N-[(2-Thiosemicarbazonyl-äthyliden-erythromycylamin
1
g N-Formylmethylen-erythromycylamin (0.0013 Mol), gelöst in 40 ml absolutem Äthanol,
wird mit 140 mg Thiosemicarbazid 6 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird
das Lösemittel abgezogen, der Rückstand mit wenig Methylenchlorid versetzt und vom
unlöslichen Nebenprodukt abfiltriert.
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Nach dem Verdampfen des Methylenchlorids im Vakuum wird der Rückstand
auf einer basischen Aluminiumoxid-Säule mit einem Gemisch aus 20 Teilen Methylenchlorid
und 1 Teil Methanol chromatographiert. Man erhält 220 mg des gewünschten Thiosemicarbazons
mit einem Rf-Wert von 0,2.
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Fp. 153 - 155°C C40H73N5012S MG ber. 848.13 gef. M 847 Analog den
Beispielen 7) und 8) wurden, ausgehend von N-Formylmethylen-erythromycylamin, folgende
Derivate erhalten: a. N-(2-Oximinoäthyliden)-erythromycylamin mit Hydroxylamin-hydrochlorid
Fp. 111ort b. N- (2-Methyloximino-äthyliden )-erythromycylamin mit Methyl-hydroxylamin-hydrochlorid
Fp. 1300C c. N- ( 2-Butyloximino-äthyliden) -erythromycylamin mit Butylhydroxylamin
Fp. 144 - 1500C d. N- (2-Benzyloximino-äthyliden)-erythromycylamin mit Benzylhydroxylamin-hydrochlorid
Fp. 152 - 1550C
e. N-(2-Iiydrazono-äthyliden)-erythromycylamin
mit Benzylhydroxylamin-hydrochlorid Fp. 152 - 1550C f. N-(2-Morpholinimino-äthyliden)erythromycylamin
mit N-Aminomorpholin Fp. 160 - 1650C g. N-L2-(Methylpiperazinyl-imino)-Sthylidei7-erythromycylamin
mit N-Amino-methylpiperazin Fp. 155 - 1650C (Zers.) h. N-(2-Piperidylimino-äthyliden)-erythromycylamin
mit N-Amino-piperidin Fp. 127 - 1300C i. N- ( 2-Dimethylhydrazono-äthyliden ) -erythromycylamin
mit N.N-Dimethylhydrazin Fp. 142 - 1460C j. N-[2-(Thiomorpholinyl-S-oxid-imino)-äthyliden]-erythromycylamin
mit N-Amino-thiomorpholin-S-oxyd Fp. 132 - 1380C k. N-[2-(Thiomorpholinyl-S.S-dioxyd-imino)-äthyliden]-erythromycylamin
mit N-Amino-thiomorpholin-S,S-dioxyd Fp. 146 - 1490C
1. N-G2 -
(21 -Acety lhydrazono ) -äthy liaeni -erythromy cy lamin mit Acetylhydrazin Fp.
114 - 1200C m. N-[2-(Phenylthiosemicarbazonyl)-äthyliden]-erythromycylamin mit Phenylthiosemicarbazon
Fp. 130 - 1400C n. N-(2-Guanidinylimino-äthyliden)-erythromycylamin mit Aminoguanidin-hydrogencarbonat
Fp. 121 - 1250C o. N-(2-Semicarbazonyl-äthyliden)-erythromycylamin mit Semicarbazonhydrochlorid
Fp. 140 - 1500C Beispiel 9 N-(Carbäthoxymethylen)-erythromycylamin Zu einer Lösung
von 2.9 g (0.004 Mol) Erythromycylamin in 15 ml Dioxan werden unter Kühlung und
Rühren 2.37 g (0.016 Mol) Glyoxalsäurethylester-hemiäthylacetal, gelöst in 10 ml
Dioxan, getropft.
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Nach beendeter Zugabe rührt man noch 4 Stunden bei Raumtemperatur
und dampft dann die Reaktionsmischung im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Wasser
verrieben und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die organische
Phase über Natriumsulfat und dampft ein.
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Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxid basisch; Chloroform/ Methanol
= 30 + 1) erhält man nach Abziehen des Elutionsmittels das gewünschte Produkt.
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Ausbeute: 1.39 g (42 % der Theorie) E'.: 140 - 1420C C41fl74N2014
(819.06) Ber.: C 60.12 H 9.11 N 3.42 Gef.: 59.98 g.o6 3.56 Auf analoge Weise wurde
die folgende Verbindung erhalten: N-(NsN-Dimethylcarboxamido-methylen)-erythromycylamin
aus N,N-Dimethylglyoxylamid-hemimethylacetal und Erythromycylamin F.: 154 - 1590C
Die
Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in
die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen zum Beispiel in Lösungen, Suppositorien,
Tabletten, einarbeiten.
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Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 50
bis 500 mg, die bevorzugte Einzeldosis 100 bis 250 mg, die Tagesdosis 0,5 bis 4
g, die bevorzugte Tagesdosis 1 bis 2 g.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung einiger pharmazeutischer
Zubereitungen verdeutlichen: Beispiel I Tabletten mit 100 mg N- (Formylmethylen)
-erythromycylamin Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirkstoff 100,0 mg Milchzucker
63,0 mg Kartoffelstärke 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 2,0
mg 220,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker
und Kartoffelstärke wird mit einer 10 eigen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons
befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45 ob getrocknet
und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat
gemischt und zu Tabletten verpreßt.
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Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm flach, mit Teilkerbe
Beispiel
II Dragees mit 100 mg N-(Formylmethylen)-erythromycylamin Zusammensetzung: 1 Dragéekern
enthält: Wirkstoff 100,0 mg Milchzucker 30,0 mg Maisstärke 30,0 mg Gelatine 3,0
mg Cellulose, mikrokristallin 6,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 170,0 mg llerstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milcbzucker und Maisstärke wird mit einer 12 %igen
wässrigen Lösung der Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm
granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0
mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt
und zu Dragéekernen verpreßt.
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Kerngewicht: 170 mg Stempel: 7 mm, gewölbt.
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Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit
einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen
Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
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Dragéegewicht: 210 mg.
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Beispiel III Schüttelmixtur mit 1 % N-(Acetylmethylen)-erythromycylamin
Zusammensetzung: Wirkstoff 1,0 g Sorbitanmonopalmitat (Span 40) 1,0 g Cremophor
O (Fa. BASF) 2,0 g Cetylstearylalkohol (Lanette 0) 2,0 g Walrat 1,0 g Ölsäuredecylester
5,0 g Paraffinöl 1,0 g Dest. Wasser 87,0 g 100,0 g I~rstellungsverfahren: Die Substanzen
der dispersen Phase werden zusammengeschmolzen, auf 700C gebracht und anschließend
in Wasser der gleichen Temperatur einemulgiert. Man kühlt auf 400C ab und suspendiert
mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feingemahlene Wirksubstanz. Anschließend
wird auf Raumtemperatur abgekühlt.
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Beispiel IV Dragees mit 50 mg N-(Acetylmethylen)-erythromycylamin
Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirkstoff 50,0 mg Papaverin 25,0 mg Mais
stärke 32,0 mg Gelatine 3,0 mg Cellulose, mikrokristallin 9,0 mg
Magnesiums
tearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanzen mit
Maisstärke wird mit einer 12 %igen wässrigen Lösung der Gelatine befeuchtet, durch
ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch
ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose
und Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
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Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt.
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Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit
einer Hillle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen
Dragees werden mit llilfe von Bienenwachs poliert.
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Drageegewicht: 160 mg.