CH621559A5

CH621559A5 -

Info

Publication number: CH621559A5
Application number: CH417576A
Authority: CH
Inventors: Bernd Dr Wetzel; Eberhard Dr Woitun; Roland Dr Maier; Wolfgang Dr Reuter; Hanns Dr Goeth; Uwe Dr Lechner
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1975-04-07
Filing date: 1976-04-02
Publication date: 1981-02-13
Also published as: AU1272176A; DK139522C; PT64978B; IE43575L; NO141014C; DD125720A5; NZ180535A; IL49360A; AU498502B2; DK127676A; CH624126A5; CH623596A5; ES446496A1; IE43575B1; SE7604053L; NO761173L; CH622810A5; NL7603629A; FR2306704A1; FR2306704B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 9-Alkylamino-erythromycine der Formel I wie in Patentanspruch 1 definiert.

Aus der Publikation von E. Wildsmith et al., J. Med. -Chem. 16 (1973) 1059, sind einige einfache N-Alkylderivate des Erythromycylamins bekannt. Diese zeigen jedoch eine geringere antimikrobielle Wirkung als das Erythromycylamin selbst. Diese Derivate sind hauptsächlich gegen gram-positive Bakterien wirksam, nicht aber oder nur sehr wenig gegen gram-negative.

Sämtliche Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind pharmakologisch wertvoll, sie sind insbesondere stark antibakteriell wirksam.

Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des in Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.

Falls in der Ausgangsverbindung der Formel III R3 die Bedeutung einer freien oder monosubstituierten Aminogruppe besitzt, so empfehlen sich zum Schutz dieser Gruppen leicht abspaltbare Schutzgruppen, z.B. die Trityl-, Carbobenzoxy-oder 2-Nitrophenylsulfenylgruppe. Diese Gruppen können nach erfolgter Kondensation leicht wieder abgespalten werden.

Ein bei der Kondensation intermediär entstehendes Azomethin der Formel Ia

R3-(CH2)„-CH-C= N-E (Ia)

I i

R2 Ri kann entweder zuerst isoliert und anschliessend reduziert werden oder auch ohne Zwischenisolierung direkt dem Reduktionsschritt unterworfen werden.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Methylenchlorid, bei Temperaturen im Bereich von -25 bis + 100°C. Grundsätzlich lässt sich die Kondensation auch ohne Lösungsmittel durchführen.

Als Reduktionsmittel können entweder Wasserstoff in Gegenwart von feinverteilten Metallen, beispielsweise von Palladium, Platin oder Raney-Nickel, bei Drücken zwischen 1

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und 150 Atmosphären, oder Metallhydride, z.B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid oder Alka-lialkoxyaluminiumhydride, verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls nachträglich in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Laurylsulfonsäure, Äpfelsäure in Betracht.

Das als Ausgangsstoff dienende Erythromycylamin der Formel II lässt sich vorteilhaft durch katalytische Hydrierung von Erythromycin-oxim herstellen (vgl. E. H. Massey et al., J. med. Chem. 17 (1974) 105-107).

Die Ausgangsstoffe der Formel III sind literaturbekannt oder lassen sich analog bekannten Methoden synthetisieren.

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie sind insbesondere wirksam gegen gram-positive und gram-negative Bakterien.

Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihen-Verdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in «Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis», Springer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.

Besonders gut antibakteriell noch in Konzentrationen von 0,3 bis 5,0 ng/ml gegen Staphylococcus aureus SG 511 und Streptococcus aronson und in Konzentrationen von 10 bis 40 (xg/ml gegen Escherichia coli wirken z.B. folgende Substanzen:

N - (3 -Äthylaminopropyl)-erythromycylamin ;

N-(3-Benzylaminopropyl)-erythromycylamin;

N-(3-[2-Hydroxypropylamino]propyl)-erythromycylamin;

N-(3-{Bis-[2-Hydroxypropylamino]}propyl)-erythromycyla-

min;

N-(3-Formylaminopropyl)-erythromycylamin;

N-(2-Hydroxyäthyl)-erythromycylamin;

N-[3-(p-Chlor)-benzylaminopropyl]-erythromycylamin;

N -[3 -(p-Methoxy)-benzylaminopropyl] -erythromycylamin ;

N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin;

N-([l-Methyl-2-methoxyl]äthyl)-erythromycylamin;

N-(2-Tosylaminoäthyl)-erythromycylamin ;

N-([l-Methoxymethyl-2~methoxy]äthyl)-erythromycylamin;

N - [2-(Morpholinylamino)-äthyl] -erythromycylamin ;

N-[2-(2'-Äthoxyäthylamino)-äthyl]-erythromycylamin;

N-[2-(Carbomethoxymethylamino)-äthyl]-erythromycylamin;

N-[2-(Pyridyl-2-amino)-äthyl]-erythromycylamin;

N-[2-(Thiazolyl-2-amino)-äthyl]-erythromycylamin.

Die akute Toxizität, bestimmt an der Maus, liegt bei allen vorstehend genannten Verbindungen bei oraler und subkutaner Applikation bei Ldso-Werten über 1 g/kg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

N-([l-Methyl-2-methoxy]äthyl)-erythromycylamin Zu einer Lösung von 1,46 g Erythromycylamin (0,002 Mol) in 50 ml Methanol werden 450 mg Methoxyaceton gegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur haben die Komponenten vollständig reagiert. Man kühlt auf 0°C ab und fügt überschüssiges Natriumborhydrid portionsweise zu. Die Lösung wird 2 Stunden gerührt. Anschliessend wird zur Trockne eingedampft, mit Wasser aufgenommen und 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden vom Lösungsmittel befreit und das zurückbleibende Festprodukt aus wässrigem Äthanol umkristallisiert.

3

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

Ausbeute: 0,77 g (46% der Theorie), F.: >145°C (Zers.)

C H N

Berechnet: 61,01 9,76 3,47 Gefunden: 61,33 9,50 3,26

Beispiel 2

N-(2-Hydroxypropyl)-erythromycylamin Ein Gemisch von 2,2 g Erythromycylamin (0,003 Mol) und 450 mg 2-Hydroxy-propionaIdehyd (0,006 Mol) in Methanol wird sofort nach dem Zusammengeben mit 1 g Natriumbora-nat unter Eiskühlung versetzt. Man lässt 2 Stunden bei 0°C reagieren und arbeitet wie im vorhergehenden Beispiel auf. Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxyd basisch; Methylenchlorid/Methanol = 13 + 1) erhält man das gewünschte Produkt in kristalliner Form.

Ausbeute: 450 mg (20% der Theorie)

C40H76N2013 (793,06) Massenspektrum M+ = 792.

Analog wurden synthetisiert:

a) N-([l-Phenyl-2-hydroxy]äthyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und Oxyacetophenon,

Fp. 127 bis 130°C;

b) N-([l-Methyl-2-phenyl-2-hydroxy]äthyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und l-Hydroxy-l-phenyl-2-propan. Fp. 144 bis 146°C;

c)N-([l-Benzyl-2-hydroxy]äthyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und l-Phenyl-2-hydroxy-2-propanon,

Fp. 132 bis 138°C;

s d) N-(2,3-Dihydroxy-propyl)-erythromycylamin ; aus Erythromycylamin und Glycerinaldehyd,

Fp. 151 bis 153°C;

e) N-([l-Methyl-2-diäthylamino]äthyl)

10 erythromycylamin aus Erythromycylamin und Diäthylaminoaceton,

Zers. ab 122°C;

f) N-([l-Methoxymethyl-2-methoxy]äthyl) is erythromycylamin aus Erythromycylamin und 1,3-Dimethoxyaceton,

Fp. 111°C;

g) N-([l-Äthoxymethyl-2-äthoxy]äthyl)

20 erythromycylamin aus Erythromycylamin und 1,3-Diäthoxy-aceton,

Fp. 129 bis 130°C;

h) N-([l-Phenyl-2-methoxy]äthyl)-erythromycylamin 25 aus Erythromycylamin und Methoxyacetophenon,

Zers. ab 150°C.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zuberei-30 tungsformen, z.B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 50 bis 500 mg, die bevorzugte Einzeldosis 100 bis 250 mg, die Tagesdosis 0,5 bis 4 g, die bevorzugte Tàgesdosis 1 bis 2 g.

B

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 9-Alkylaminoerythromycine der Formel I

R.3 — (CH2)n — CH — CH — NH — E (I),

f I

Rz Ri worin

E die Erythromycylgruppe

N(CH3)2

ch5 0CH3

Ri ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatonten im Alkylenrest und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe;

R2 ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe;

Rs eine aliphatische Acyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Benzoyloxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die freie Aminogruppe, eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

eine geradkettige oder verzweigte Di-(hydroxyalkyl)-amino-gruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-alkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, die Phenylaminogruppe, die gegebenenfalls im Phenyl-rest durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Hydroxygruppen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch die Phenylgruppe substituierte aliphatische Acyl-aminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Benzoylami-nogruppe, deren Phenylrest gegebenenfalls durch die Meth-oxygruppe, ein Halogenatom oder einen Carboxyrest substituiert sein kann, die p-Tolylsulfonamidgruppe oder eine durch Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen N'-disubstituierte Hydrazinogruppe, wobei die Alkylreste zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und gegebenenfalls an diesem weiteren Stickstoffatom durch einen

35

40

Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Alkoxyalkylamino-, eine Dialkylamino-alkylamino- oder Carbalkoxyalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine Thiazolylamino- oder Pyridylaminogruppe, und ausserdem eine Hydroxylgruppe, wenn n Null ist; und n Null oder 1

bedeuten und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man das Erythromycylamin der Formel II

H2N-E

(II)

mit einem Aldehyd oder Keton der Formel III so R3 - (CH2)n - CH - C = O (III)

I I

R2 RI

ss

60

in einem polaren Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von -25 bis + 100°C reduktiv kondensiert, wobei man, falls R3 eine freie oder monosubstituierte Aminogruppe bedeutet, diese während der Umsetzung schützt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in einem polaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, jedoch höchstens bei 100°C durchführt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das bei der Kondensation intermediär entstehende Azomethin der Formel Ia

Rj - (CH2)„ - CH - C = N - E (la)

I !

R2 Ri isoliert und anschliessend reduziert.
4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in einem organischen Lösungsmittel mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 100°C und Drücken zwischen 1 und 150 at durchführt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Palladium, Platin oder Raney-Nickel als Katalysator verwendet.
6. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Metallhydriden bei Temperaturen im Bereich von -25 bis + 30°C durchführt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallhydrid Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid oder Alkalialkoxyaluminiumhy-drid verwendet.
8. Verfahren nach den Patentansprüchen 1, 4 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das bei der Kondensation intermediär entstehende Azomethin der Formel Ia ohne Zwischenisolierung der Reduktionsreaktion unterwirft.