AT343814B - Verfahren zur herstellung neuer 9-alkylamino-erythromycine und ihrer salze - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 9-alkylamino-erythromycine und ihrer salzeInfo
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- AT343814B AT343814B AT281777A AT281777A AT343814B AT 343814 B AT343814 B AT 343814B AT 281777 A AT281777 A AT 281777A AT 281777 A AT281777 A AT 281777A AT 343814 B AT343814 B AT 343814B
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 9-Alkylamino-erythromycine der allgemeinen Formel EMI1.1 sowie von deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren. In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten : E die Erythromycylgruppe EMI1.2 Ri einwasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest und 1 bis 5 Kohlenstoffato- men im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, R 3 die freie Aminogruppe und n die Zahl 0 oder 1. Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze sind pharmakologisch wertvoll, sie sind insbesondere stark antibakteriell wirksam. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden wie folgt hergestellt : Durch katalytische Reduktion eines Cyan- oder Nitroalkylamino-erythromycins der allgemeinen Formel EMI1.3 In der R, R und E wie oben definiert sind und W die Bedeutung einer Cyan- oder Nitrogruppe besitzt, wobei im Falle, dass W eine Cyangruppe darstellt, solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden, in der n die Zahl 1 bedeutet, in dem Falle, dass W die Nitrogruppe darstellt, solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der n = 0 ist. Die Reduktion erfolgt mittels Wasserstoff in Gegenwart von feinverteilten Metallen wie Palladium, Platin, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 0 und 1500CundDruckenzwischen 1 und 150 bar. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls nachträglich in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Laurylsulfonsäure, Äpfelsäure in Betracht. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), in der W die Cyangruppe bedeutet, können durch Addi- <Desc/Clms Page number 2> tion von ungesättigten Nitrilen der allgemeinen Formel EMI2.1 an Erythromycylamin erhalten werden (vgl. R. Ryden et. al., J. med. Chem. 16, 1059 - 1060 [1973]). Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), in der W die Nitrogruppe darstellt, erhält man durch Addition von ungesättigten Nitroalkylenen der allgemeinen Formel EMI2.2 an Erythromycylamin. Das Erythromycylamin selbst lässt sich durch katalytische Hydrierung von Erythromycin-oxim herstellen (vgl. E. H. Masseyet. al., J. med. Chem. 17, 105-107 [1974]). Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften ; sie sind insbesondere wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien. Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihen-Verdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt. Besonders gut antibakteriellnochin Konzentrationen von 0,3 bis 5, 0/lg/ml gegen Staphylococcus aureus SG 511 und Streptococcus aronson und in Konzentrationen von 10 bis 40 Mg/ml gegen Escherichia coli wirken z. B. folgende Substanzen : N- (2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und N- (2-Aminopropyl) -erythromycylamin. Die akute Toxizität, bestimmt an der Maus, liegt bei allen vorstehend genannten Verbindungen bei oraler und subkutane Applikation bei LD50 -Werten über 1 g/kg. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : Beispiele zur Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel A : N- (2-Nitroäthyl)-erythromycylamin 7, 34 g Erythromycylamin (0, 01 Mol) werden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und bei Eiskühlung 750 mg (0,012 Mol) Nitroäthylen, gelöst in 20 ml Äthanol zugetropft. Es wird 1/2 h bei OOC gerührt und anschliessend im Vakuum das Lösemittel abgezogen. Der Rückstand lässt sich in kleinen Portionen aus Essig- EMI2.3 EMI2.4 <tb> <tb> ätherC39H73N3O14 <tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 97 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 11 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 20 <SEP> <tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 60 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 12 <SEP> N <SEP> 4,95 <tb> Analog wurde dargestellt : a) N-[(1-Methyl-2-nitro)-äthyl]-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 1-Nitro-propen Zers. 110 bis 1150C b) N- (2-Nitro-propyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 2-Nitro-propen Zers. 1200C c) N- [ (2-Nitro-1-phenyl)-äthyl]-erythromycylamin aus Erythromycylamin und Nitrostyrol' Fp. 145 bis 1500C Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel l : N- (2-Aminoäthyl)-erythromycylamin 1 g N-(2-Nitroäthyl)-erythromycylamin (0,0013 Mol) werden in 50 ml Äthanol bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar und mit 500 mg Platindioxyd als Katalysator in einer Bombe bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Alu- <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 Rf = 0, 1, Ausbeute : 600 mg (60% der Theorie), Fp. 130 bis 1350C (Zers.) EMI3.2 <tb> <tb> C <SEP> H75Na012 <SEP> (778, <SEP> 05) <SEP> <tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 20 <SEP> H <SEP> 9,72 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 40 <SEP> <tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 20 <SEP> H <SEP> 9,77 <SEP> N <SEP> 5,08 <tb> Analog wurden aus den entsprechenden Nitroverbindungen synthetisiert : a) N- [(2-Amino-1-methyl)-äthyl]-erythromycylamin Fp. 127 bis 1300C (Zers.) b) N-(2-Amino-propyl)-erythromycylamin Fp. 135 bis 1400C (Zers.) c) N- [ (1-Phenyl-2-amino)-äthyl]-erythromycylamin Fp. 146 bis 1500C (Zers.) Beispiel 2 : N- (3-Aminopropyl)-erythromycylamin 1, 58 g (0, 002 Mol) N-(2-Cyanäthyl)-erythromycylamin werden in 200 ml methanolischem Ammoniak ge- EMI3.3 100 bar 4 h hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 50% iger Essigsäure gelost. Komplex gebundenes Nickel wird durch Einleiten von Schwefelwasserstoff in die mit Natriumacetat gepufferte Lösung als Nickelsulfid gefällt. Man saugt den Sulfidniederschlag ab, stellt das Filtrat mit 2n Natronlauge auf PH = 7, 3 und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, das verworfen wird. Anschliessendwird der pH-Wert der Lösung auf 10 gestellt und erneut dreimalmit Methylenehlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird aus einem Gemisch Äther/Petroläther umkristallisiert. Weisse Kristalle. Ausbeute : 1, 16 g EMI3.4 EMI3.5 <tb> <tb> C40H77N3O12 <SEP> (792,08) <tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 65 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 80 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 31 <SEP> <tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 50 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 92 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 22 <SEP> <tb> Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt : a) N- [ (3-Amino-2-methyl)-propyl]-erythromycylamin aus N-(2-Cyanopropyl)-erythromycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff. Fp. 115 bis 1180C b) N-[(3-Amino-1-methyl)-propyl]-erythromycylamin aus N-[(2-Cyano-1-methyl)-äthyl]-erythromycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff. Fp. 128 bis 1320C EMI3.6 aus N-[(2-Cyano-1-phenyl)-äthyl]-erythromycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff. Fp. 135 bis 140 C. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 50 bis 500 mg, die bevorzugte Einzeldosis 100 bis 250 mg, die Tagesdosis 0, 5 bis 4 g, die bevorzugte Tagesdosis 1 bis 2 g. **WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 9-AIkylamino-erythromycine der allgemeinen Formel EMI3.7 in der E die Erythromycylgruppe <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffato- men, eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest und 1 bis 5 Kohlen- stoffatomen im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, R3 die freie Aminogruppe und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,dasseinCyan-oderNitroalkylamino-erythromycin der allgemeinen Formel EMI4.2 in der R1'R2 und E wie oben definiert sind und W die Bedeutung einer Cyan- oder Nitrogruppe besitzt, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C und Drucken zwischen 1 und 150 bar, katalytisch zu einer Verbindung der Formel (I) reduziert wird, in der n die Zahl 1 ist, sofern W die Cyangruppe darstellt, oder die Zahl 0, sofern W die Nitrogruppe bedeutet, und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, Platin, Raney-Nickel, Raney-Kobalt durchgeführt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT281777A AT343814B (de) | 1975-04-07 | 1977-04-22 | Verfahren zur herstellung neuer 9-alkylamino-erythromycine und ihrer salze |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752515078 DE2515078A1 (de) | 1975-04-07 | 1975-04-07 | Neue 9-alkylamino-erythromycine, ihre salze und verfahren zu ihrer herstellung |
| AT170576A AT342771B (de) | 1975-04-07 | 1976-03-09 | Verfahren zur herstellung neuer 9-alkylamino-erythromycine und ihrer salze |
| AT281777A AT343814B (de) | 1975-04-07 | 1977-04-22 | Verfahren zur herstellung neuer 9-alkylamino-erythromycine und ihrer salze |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA281777A ATA281777A (de) | 1977-10-15 |
| AT343814B true AT343814B (de) | 1978-06-26 |
Family
ID=27147804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT281777A AT343814B (de) | 1975-04-07 | 1977-04-22 | Verfahren zur herstellung neuer 9-alkylamino-erythromycine und ihrer salze |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT343814B (de) |
-
1977
- 1977-04-22 AT AT281777A patent/AT343814B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA281777A (de) | 1977-10-15 |
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