CH520117A

CH520117A - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Oximen des 5H-Dibenzo-(a,d)-10,11-dihydro-cyclohepten-5-ons

Info

Publication number: CH520117A
Application number: CH1594665A
Authority: CH
Inventors: Schuetz Siegismund; Hoffmeister Friedrich
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1964-11-26
Filing date: 1965-11-19
Publication date: 1972-03-15
Also published as: US3441608A; DE1225169B; GB1053429A; IL24655A; FR5104M; FR1503526A; DK113580B; SE320362B

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Oximen des 5H-Dibenzo [a,d]-lO 1 1-dihydro-cyclohepten-5-ons
Basisch substituierte SH-Dibenzo[a,d]- lO,ll-di- hydro-cycloheptene haben als Antidepressiva Bedeutung erlangt [J. med. Chem. 7 (1964) S. 390-392; J. med. Chem. 7, 88-94 (1964; J. med. Pharm. Chem.

4,411-415 (1961)].

Basisch substituierte Oxime des SH-Dibenzo [a,d,] 10,11 -dihydro-cyclohepten-5-ons sind dagegen bisher nicht bekanntgeworden. Es hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der A für eine verzweigte oder unverzweigte Alkylenkette mit 1-6 C-Atomen oder eine direkte Bindung steht, R, und R2 Wasserstoff oder Alkylreste mit 1-8 C-Atomen bedeuten, die, gegebenenfalls auch über ein Heteroatom N, S oder 0, miteinander oder mit A verbunden sein können, R3 und R4 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen, Halogen, Hydroxy-, Nitrooder Aminogruppen bedeuten und n für 1 oder 2 steht, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.

Die Verbindungen haben im Tierexperiment als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren starke antikaleptische Wirkungen gegenüber pharmakogen bewirkten extrapyramidal-motorischen Reizzuständen.

Sie sind weiterhin wirksam in verschiedenen tierex pertmentellen Versuchsanordnungen, die Hinweise für antidepressive (thymoleptische) Wirkungsqualitäten beim Menschen geben.

Die Verbindungen sind ausserdem in vitro stark spasmolytisch wirksam.

Zur Salzbildung geeignete nichttoxische Säuren sind z. B. Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Naphthalin-1,5-disulfosäure, Phosphorsäure, Salzsäure usw.

Es wurde nun gefunden, dass die neuen Verbindungen erfindungsgemäss hergestellt werden können, indem man 5H-Dibenzo[a,d] - 10,11 - dihydro - cycloheptenone der Formel
EMI1.2
mit Hydroxylaminen der Formel H2N-OR umsetzt, worin R Wasserstoff oder einen Rest der Formel
EMI1.3
bedeutet, und erhaltene Oxime, in denen R Wasserstoff ist, in Form ihrer Metallsalze mit Halogeniden der Formel
EMI2.1

<tb> <SEP> yRi
<tb> Halogen-C <SEP> H < 3-n) <SEP> -A-N
<tb> <SEP> R2
<tb> zu Verbindungen der Formel I umwandelt.

Beispiel 1
2,08 g 5H-Dibenzo [a,dJ - 10,11-dihydro - cyclohepten-5-on und 1,5 ml ss-Diäthylamino-äthoxyamin werden in 2 ml Methanol gelöst. Man setzt methanolische Salzsäure hinzu, bis ein pH 34 erreicht ist, und kocht über Nacht unter Rückfluss. Anschliessend wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Äther angerieben und abgesaugt. Man löst den festen Rückstand in Wasser, stellt alkalisch und trennt das ausfallende öl ab, das man in Äther mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Schliesslich wird das Hydrochlorid des 5H-Dibenzo [a,d]-10,11-dihydro- cyclohepten-5-ss-diäthylamino-äthoxyamin durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt, F. 1691710.

Beispiel 2
1,15 g Natrium werden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst. Man trägt portionsweise 11,2 g 5 Oximino - 5H - dibenzoLa,d] - 10,11 - dihydrocyclohepten ein und kocht kurz auf. Anschliessend tropft man 6,4 g ss-Dimethylaminoäthylchlorid ein und kocht 4 Stunden unter Rückfluss. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand in Benzol aufgenommen und erneut zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird wiederum in Benzol gelöst und an Aluminiumoxyd (nach Brockmann) chromatographiert. Die ersten Benzolfraktionen enthalten 7 g 5H-Dibenzo[a,d]-10,111- dihydrocyclohepten-5-ss-dimethylamino-äthoxyamin, dessen Hydrochlorid man aus Aceton mit ätherischer Salzsäure fällt. Das Salz schmilzt nach dem Umlösen aus Aceton/Ather bei 185-i570.

5H-DibenzoLa,d]-1 0,1 1-dihydrocyclohepten-5-(fl- dimethylamino-ss-methyl)-äthoxyamins, F. 160-1610,
Analog erhält man das Hydrochlorid des SH-Dibenzo[a,d]-10,11-dihydrocyclohepten-5- ss-dimethylaminopropoxyamins, F. 1941950, des 5H-Dibenzo[a,d] 1 0,1 1-dihydrocyclohepten-5- 6-piperidino-äthoxyamins, F. 160-1610 und des 5H-Dibenzo[a,d]-10,11 -dihydrocyclohepten-5 (y-morpholino-ss-dimethyl)-propoxyamins, F. 1641670.

Das bei der Herstellung der letztgenannten Verbindung verwendete y-Morpholino-ss-dimethylpropylchlo- rid wird aus dem a-Dimethyl-fl-morpholinopropional- dehyd durch katalytische Hydrierung und anschliessende Überführung des Aminoalkohols in das basische Chlorid hergestellt.

Analog Beispiel 2 erhält man das Hydrochlorid des 5H-Dibenzo[a,d]-10,11-dihydrocyclohepten-5-(r- dimethylamino-ss-methyl)-propoxyamins, F. 1810 C, des 5H-Dibenzo[a,d]-1 0,11 -dihydrocyclohepten-5- y-piperidinopropoxyamins, F. 225 bis 2260 C, des 5H-Dibenzo[a,d]-1 0,11 -dihydrocyclohepten-5- (r-N-methylpiperazino)-propoxyamins, F. 239 bis 2400 C, und des 5H-Dibenzo[a,d]- 10,11 -dihydrocyclo- hepten-5-y-diäthylaminopropoxyamins, F. 1850 C.

Beispiel 3
2,3 g Natrium werden in 150 ml absolutem Äthanol gelöst. Man trägt 11,2 g 5-Oximino-5H-dibenzo[a,d]- 10,11-dihydrocyclohepten ein und gibt anschliessend eine Lösung von 6,5 g Methylaminoäthylchlorid in absolutem Äthanol hinzu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschliessend wird über Nacht auf 600 C erwärmt und schliesslich 11/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man saugt ab, dampft das Filtrat ein und behandelt den Rückstand mit Cyclohexan. Der Cyclohexanauszug wird mit ätherischer Salzsäure versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid des 5H-Dibenzo[a,d] 10,1 1-dihydrocyclohepten-5-ss-methylaminoäthoxy- amins nach dem Abdekantieren des Lösungsmittels aus Aceton umkristallisiert, F. 1960 C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Oxime des 5H-Dibenzo[a,d]-10,1 1-dihydro-cyclo- hepten-5-ons der Formel EMI2.2 worin bedeuten: A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 1-6 C-Atomen oder eine direkte Bindung, R1 und R2 Wasserstoff oder Alkylreste mit 1-8 C-Atomen, die auch, gegebenenfalls über ein N-, S- oder O-Atom, miteinander oder mit A verbunden sein können, R8 und R4 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen, Halogen, Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppen und n die Zahl 1 oder 2, und deren nichttoxischen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 5H-Dibenzo[a,dJ-1 0,1 1-dihydrocycloheptenone der Formel EMI2.3 mit Hydroxylaminen der Formel H2N-OR (111) umsetzt,

worin R Wasserstoff oder einen Rest der Formel EMI2.4 bedeutet, und erhaltene Oxime in Form ihrer Metallsalze mit Halogeniden der Formel EMI2.5 zu Verbindungen der Formel I umwandelt, wenn Hydroxylamin der Formel H2NOR verwendet wurde, worin R Wasserstoff ist.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Basen der Formel I in ihre Säureadditionssalze mit nichttoxischen Säuren überführt.