CH494218A - Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyimino-steroiden - Google Patents

Description

  
 



  Verfabren zur Herstellung von   3-Hydroxyimino-steroiden   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Oximen insbesondere der Androsten- und Gonanreihe, nämlich von Oximen der Formel II
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 oder von 6,7-Dehydroderivaten davon, in welcher Formel R Wasserstoff oder den Methylrest, R' den Methyloder Äthylrest und R" den Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die entsprechenden 3-Carbonylverbindungen mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base umsetzt.



   Beispielsweise können nach dem erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen der Formel I bzw. III hergestellt werden.
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   Die Verbindungen der Formel II besitzen hormonale
Aktivität und können beispielsweise wertvolle pharma kologische Wirksamkeit als empfängnis- und geburtenverhindernde Mittel aufweisen.



   Die Erfindung betrifft femer die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Oxime der Formel II, in welcher R" der Äthinylrest ist, zur Herstellung von Hydrierungsprodukten, wobei diese Verwendung dadurch gekennzeichnet ist, dass die 17 -Äthinylgruppe zur 17-Äthenyl- oder 17-Äthylgruppe hydriert wird.



   Als spezielle Beispiele für Ausgangsmaterialien zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens seien die Verbindungen der Formel
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 genannt, worin R Wasserstoff oder Methyl und R' Methyl oder Äthyl ist.



   Bei der erfindungsgemässen Umsetzung kann als Base z.B. Pyridin, Natriumhydroxyd oder Natriumacetat verwendet werden. Die erhaltenen 3-Oxime der Formel II können einer Beckmann-Umlagerung in Gegenwart eines sauren Reagens unterworfen werden, wobei die entsprechenden   3-Aza-A-homosteroide    gebildet werden.



  Typische saure Reagentien, die verwendet werden können, sind Thionylchlorid, Polyphosphorsäure, p-Toluolsulfonylchlorid, p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid, p -Aminobenzolsulfonylchlorid und Phosphorpentachlorid.



   Vorzugsweise werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren solche Verbindungen der Formel I hergestellt, in denen entweder beide Reste R und R' Methylgruppen sind, oder der Rest R' die Äthylgruppe ist, während der Rest R entweder die Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist. In diesen vorzugsweise hergestellten Verbindungen der Formel II kann in der Stellung 6-7 entweder eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung vorliegen. Für den Fall, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen in der Stellung 6-7 eine Doppelbindung aufweisen, besitzen die Verbindungen auch dann sehr gute pharmakologische Eigenschaften, wenn R ein Wasserstoffatom ist und R' eine CH3-Gruppe bedeutet.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 2,0 g   17α-Äthinyl-17ss-acetoxy-4-an-    drosten-3-on, 10 ml Pyridin und 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid wird eine halbe Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird in 300 ml Eiswasser gegossen und der hierbei ausgefällte Feststoff abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol-Wasser werden 1,95 g (94%)   17ol-Äthinyl-17B -acetoxy-4-androsten-3 -on-oxim    vom   Schmelzpunkt    183 - 1850C erhalten.   ) maX    238 m .



  Analyse für C23H31NO3:
Ber.: C 74,76 H 8,46 N 3,79
Gef.: C 74,63 H 8,62 N 3,51
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,0g   17x-Äthinyl-170-acetoxy-19-    -norandrost-4-en-3-on, 10 ml Pyridin und 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid wird auf dem Dampfbad eine halbe Stunde erhitzt. Das Gemisch wird in eine grosse Menge Eis und Wasser gegossen und der hierbei abgeschiedene Feststoff abfiltriert. Er wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei 1,6 g (78%)   17x-Äthinyl-17,ss-acetoxy-      -l9-norandrost-4-en-3-on-oxim    vom Schmelzpunkt 2292300 erhalten werden.   man    238   m.   



  Analyse für   C22H29NO3:   
Ber.: C 74,33 H 8,22 N 3,94
Gef.: C 74,39 H 8,21 N 4,01
Beispiel 3
Eine Lösung, die 4,0g   17a-Athinyl-l7})-acetoxy-l9-     -norandrost-4,6-dien-3-on, 2,0 g Hydroxylaminhydrochlo rid und 25 ml Pyridin enthält, wird auf dem Dampfbad 0,5 Stunden erhitzt. Sie wird auf eine grosse Menge Eis und Wasser gegossen. Der hierbei gebildete Feststoff wird abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol Wasser werden 3,9 g (94%)   17x-Athinyl-17k-acetoxy-19-     -norandrost-4,6-dien-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 254 bis 2560 erhalten.   #max    278   mull.   



   Analyse für   C32H2TNO3:   
Ber.: C 74,75 H 7,70 N 3,96
Gef.: C 75,17 H 7,96 N 3,82
Beispiel 4
Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise, jedoch bei Verwendung von   17α-Äthinyl-17ss-acetoxy-androst-4,6-     -dien-3-on als Ausgangsmaterial wird   17Sa-Athinyl-170-     -acetoxy-androst-4,6-dien-3-on-oxim vom Schmelzpunkt
228 - 2300 in 78%iger Ausbeute hergestellt.   )wmaX    278   mp.   



   Analyse für   C2sH29NO3   
Ber.: C 75,17 H 7,95 N 3,81
Gef.: C 74,93 H 8,20 N 3,68
Beispiel 5
Eine Lösung, die 4,5 g   DL-13ss-Äthyl-17α-äthinyl-17ss-     -acetoxy-gon-4-en-3-on in   15 mol    Pyridin und 2,0g Hydroxylaminhydrochlorid enthält, wird 45 Minuten auf dem
Dampfbad erhitzt. Sie wird abgekühlt und in eine grosse Menge Eis und Wasser gegossen. Der hierbei gebildete
Feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Er wird aus einem Methylenchlorid-Alkohol-Gemisch umkristallisiert, wobei 4,2 g   DL-13p-Athyl-l7la-äthinyl-l743    -acetoxy-gon-4-en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 226-2280 erhalten werden.



  Analyse für C23H3,NO3:
Ber.: C 74,76 H 8,46 N 3,79
Gef.: C 74,84 H 8,75 N 3,90
Gemäss den vorstehenden Beispielen wurde auch die folgende Verbindung hergestellt.



   DL-   13X,-Äthyl-      17a-äthinyl-      170-acetoxy-gon-4,6-dien-3-     -on-oxim.



   In der folgenden Tabelle werden Werte bei der Klas sierung nach endokrinologischen Vergleichsversuchen an geführt, wobei, falls nicht anders angegeben ist, die entsprechenden Präparate oral verabreicht wurden und die in der Tabelle angeführten Eigenschaften zeigt.
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  Noräthindron-acetat-oxim;   170-Acetoxy-17,a-äthinyl-4-      -östren-3-on-3 -oxim; 17ss-Acetoxy-17α-äthinyl-19-nor-4-    -androsten-3-on-oxim.  



  Aktivität ausgedrückt in Wert Progestional Bereich der Gesamtmilligramm, die zur Erzeugung von 1,0
McPhail-Indices im Bereich von 1-3 bei unreifen Kanin chen nötig sind.



  Geburtenverhindernd MED, in mg/kg, die zur wesentlichen Herabsetzung der 0,5
Fruchtbarkeit bei Ratten benötigt werden. 0,25 Östrogen Gesamtmilligramm, um eine   l00SOige    Gewichtszunahme 100   ffi    g des Uterus bei einer unreifen Ratte hervorzurufen. 6,4   ffi    g s.c.



  Claudogen Ratte 0,25-0,5 mg/kg 

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Oximen der Formel II. EMI3.1

   oder von 6,7-Dehydroderivaten davon, in welcher Formel R Wasserstoff oder den Methylrest, R' den Methyl. oder Äthylrest und R" den Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden 3-Carbonylverbindungen mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base umsetzt II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Oxime der Formel II, in welcher R" der Äthinylrest ist zur Herstellung von Hydrierungsprodukten, dadurch gekennzeichnet, dass die 17 -Äthinylgruppe zur 17-Äthenyl- oder 17-Athylgruppe hydriert wird.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Verbindungen der Formel II herstellt, in denen beide Reste R und R' Methylgruppen bedeuten.

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II herstellt, in denen R" die Bedeutung einer Äthinylgruppe aufweist und die in der Stellung 6-7 eine Doppelbindung besitzen.

   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II herstellt, in denen R' der Äthylrest und R" der Äthinylrest ist.