DE1110161B - Verfahren zur Herstellung von Aminosteroiden - Google Patents

Description

Es wurde gefunden, daß man zu 11-Aminosteroiden gelangen kann, wenn man 11-Ketosteroide oximiert und die erhaltenen Oxime reduziert.
' Die gewonnenen 11-Aminosteroide sind neu und zeichnen sich durch interessante biologische Wirkungen aus. So weist z. B. das 11-Aminotigogenin eine tuberkulostatische Wirkung auf. Ferner können sie als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer biologisch wirksamer Verbindungen Verwendung finden.

Für die verfahrensgemäße Oximierung verwendet man Hydroxylamin oder seine Salze, z. B. das Hydrochlorid oder Acetat. Die Reaktion wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, insbesondere in einem siedenden, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie einem niederen aliphatischen Alkohol, z. B. in Äthyl-, Propyl- oder Isopropylalkohol durchgeführt. Falls für die Oximierung ein Hydroxylaminsalz verwendet wird, ist es vorteilhaft, eine organische oder anorganische Base, wie Pyridin oder Natriumhydroxyd, zur Reaktionslösung zuzugeben. Je nach dem verwendeten Ausgangsstoff benötigt man für die Beendigung der Reaktion etwa 1 bis 7 Tage. Die erhaltenen 11-Oximinosteroide sind gut kristallisierende, meist schwerlösliche Verbindungen und lassen sich durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, z. B. Aceton, Essigester, Methylenchlorid oder Chloroform, reinigen.

Für die Reduktion der 11-Oximino- zur 11-Aminogruppe stehen eine Reihe von Methoden zur Verfügung. So kann man die Reduktion mittels katalytisch angeregten Wasserstoffes, z. B. Wasserstoffes in Gegenwart eines Platinkatalysators in Eisessiglösung, mittels naszierenden Wasserstoffes, z. B. Natriums oder Lithiums in Gegenwart eines Alkohols, oder mittels geeigneten Leichtmetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, z. B. in siedendem Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchführen. Bei der katalytischen Hydrierung und der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erhält man zur Hauptsache die H₁S-Aminosteroide. Die Reduktion mittels Natriums und Alkohols, z. B. Isopropanols, liefert dagegen in überwiegender Menge die 11 «-Aminosteroide.

Die erhaltenen 11-Aminosteroide lassen sich in bekannter Weise in ihre Salze, z. B. Hydrohalogenide, Chlorate, Perchlorate, Tartrate usw. überführen. Diese Salze eignen sich für die Herstellung wäßriger Lösungen. Enthalten die gebildeten 11-Aminosteroide noch ketalisierte Oxogruppen, z. B. in 20-Stellung, so lassen sich diese in bekannter Weise, z. B. mittels saurer Hydrolyse, in freie Oxogruppen überführen.

Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren Verfahren zur Herstellung
von Aminosteroiden

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 6. August 1958

Dr. Oskar Jeger, Zürich, Dr. Georg Anner

und Dr. Jaroslav Kalvoda, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

eignen sich 11-Ketosteroide, die sich von den bekannten Steroidreihen, wie von der Cholestan-, Ergostan-, Sitostan-, Spirostan-, Cholan-, Bisnorcholan-, Ätiocholan-, Pregnan- und Allopregnan-, Androstan-, Östranreihe, oder von tetracyclischen Triterpenen(4,4,14-Trimethylsteroide), z.B. vom Lanosterin ableiten. Außer der 11-Ketogruppe können die Ausgangsstoffe beliebige, weitere Substituenten aufweisen, wie freie oder, funktionell abgewandelte Hydroxygruppen oder ketalisierte oder enolisierte Oxogruppen oder Alkyl-, ζ. Β. Methylgruppen. Diese Substituenten sind insbesondere in den Stellungen 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 17, 20 und 21 vorhanden. Die Ausgangsstoffe können im Ringsystem gesättigt sein oder Doppelbindungen aufweisen, beispielsweise in einer oder mehreren der Stellungen 1, 4, 5, 14, 16 und 17, 20.

Unter funktionell abgewandelten Hydroxygruppen werden veresterte oder verätherte Hydroxygruppen verstanden. Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.

Die genannten neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen oder flüssigen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin Verwendung

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finden. Als Trägermaterial kommen solche pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topicale Applikation geeignet sind und mit den Verfahrensprodukten nicht reagieren, wie z. B. Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin oder andere Arzneimittelträger. Zur parenteralen Verabreichung dienen vorzugsweise Lösungen, in erster Linie ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die enterale Applikation sinngemäß außerdem Tabletten oder Dragees, für die topicale Anwendung außerdem Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgierungsmitteln, Salzen zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffern versetzt werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Ig 11-Ketotigogenin, 10 g Hydroxylaminhydrochlorid, 40 cm³ Pyridin und 80 cm³ abs. Äthanol werden 1 Woche unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, abfiltriert und bis zur neutralen Reaktion des Filtrates mit Wasser gewaschen. Man erhält 1,1 g eines Rohproduktes, das aus Essigester—Heptan umkristallisiert wird, wobei 0,35 g 11-Oximinotigogenin vom F. 273 bis 275° (unter Zersetzung) erhalten werden. IR-Spektrum: Banden bei 2,86 und 3,00 μ (Hydroxyl), 6,07 μ (Oxim).

Eine Lösung von 5 g 11-Oximinotigogenin in 400 cm³ Tetrahydrofuran tropft man in eine Lösung von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 cm³ Tetrahydrofuran und kocht die Mischung 5 Tage unter Rühren in Stickstoffatmosphäre. Nach dem Abkühlen wird zur Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids vorsichtig Wasser zugetropft, die Reaktionslösung mit Salzsäure kongosauer gestellt und mit Methylenchlorid—Äther extrahiert. Dieser Extrakt liefert nach dem Verdampfen 2,16 g Neutralteil. Durch Alkalisieren der obigen salzsauren Lösung erhält man 1,64 g rohes 11-Aminotigogenin, das sich durch Chromatographie an Aluminiumoxyd und Kristallisation aus Methanol auftrennen läßt. Das llß-Aminotigogenin schmilzt bei 182 bis 183°; [a]|⁷= —56°, das isomere 11 «-Aminotigogenin bei 200 bis 203°; Wf = — 39°. Beide Isomere liefern kristallisierte Hydrochloride.

Beispiel 2

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Ig 3 β - Acetoxy -11 - keto - 20 - äthylendioxy - allopregnan, 10 g Hydroxylaminhydrochlorid, 10 g Natriumhydroxyd und 150 cm³ abs. Äthanol werden 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch erst unter atmosphärischem und später unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt, auf einer Glasfilternutsche abfiltriert und bis zur neutralen Reaktion des Filtrats mit Wasser nachgewaschen. Das so erhaltene, getrocknete 3^-Hydroxy-ll-oximino-20-äthylendioxy-allopregnan (0,86 g) wird aus Dioxan—Ligroin kristallisiert und liefert dabei 0,75 g (80%) feiner Kristalle, die sich unterhalb 300°, ohne zu schmelzen, zersetzen. IR-Spektrum: Banden bei 2,93 und 3,00 μ (Hydroxyl), 6,08 μ (Oxim).

Eine Lösung von 0,5 g 3^-Hydroxy-ll-oximino-20-äthylendioxy-allopregnan in 50 cm³ Tetrahydrofuran wird in eine Lösung von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 cm³ Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung 6 Tage in Stickstoffatmosphäre gekocht. Nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 erhält man neben neutralen Anteilen 0,2 g 3 ^-Hydroxy-11 /S-amino-20-äthylendioxy-allopregnan, das zwecks Ketalspaltung in 30 cm³ Aceton gelöst und nach Zugabe von 20 mg p-Toluolsulfonsäure 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Nach Verdampfen der mit Natriumbicarbonat alkalisch gemachten Reaktionslösung erhält man das Sß-Hydroxy-ll/i-amino-20-keto-allopregnan, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Äther bei 191 bis 195° schmilzt. Das Präparat ist in Form seiner Salze wasserlöslich.

Beispiel 3

500 mg 3^-Hydroxy-ll-keto-lanostan, 4 g Hydroxylaminhydrochlorid, 20 cm³ Pyridin und 40 cm³ abs. Äthanol werden 7 Tage unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen, wobei das Waschwasser noch jeweils zweimal mit Äther nachextrahiert wird. Nach der Aufarbeitung erhält man 510 mg rohes 3/3-Hydroxy-ll-oximino-lanostan. Dieses wird aus Methylenchlorid—Methanol umkristallisiert, F. 211 bis 213°. IR-Spektrum: Banden bei 2,79 und 2,95 μ (Hydroxyl), 6,07 μ (Oxim) (Hochgereinigtes Paraffinöl, bekannt unter der Handelsbezeichnung Nujol).

Durch Reduktion des 3/J-Hydroxy-ll-oximinolanostans nach den Angaben im Beispiel 1 erhält man das 3/?-Hydroxy-l 1-amino-lanostan.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1 g 3 ß-Acetoxy- 11,20-diketo-allopregnan und 10 g Hydroxylaminhydrochlorid in 40 cm³ Pyridin und 80 cm³ abs. Äthanol wird 6 Tage unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, abfiltriert und bis zur neutralen Reaktion des Filtrats mit Wasser nachgewaschen. Das so abfiltrierte rohe 3/3-Acetoxy-11,20-dioximino-allopregnan wird aus Methylenchlorid—Methanol umkristallisiert, Ausbeute: 0,54 g, F. 249 bis 253°. IR-Spektrum: Banden bei 3,07 μ (Oxim-OH), 5,80 und 8,03 μ (Acetat), 6,06 μ (Oxim), (»Nujol«).

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Aminosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man 11-Ketosteroide oximiert, die erhaltenen Oxime nach an sich bekannten Methoden reduziert und die erhaltenen 11-Aminosteroide gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dieOximierung mittels Hydroxyl-

amins in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oximierung mit einem Hydroxylaminsalz in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Chimia, Bd. 5 (1951), S. 34.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.