-
Verfahren zur Herstellung von 1 7-Pyridyl- und 1 7-Piperidylsteroiden
sowie deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen Gegenstand der Erfindung
ist ein Verfahren zur Herstellung von 17-Oxy-17-R-steroiden, worin R einen Pyridyl-
oder Piperidylrest bedeutet, ihren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
-
Diese in 17-Stellung neuartig substituierten Steroide gehören insbesondere
der Androstan- oder Testanreihe an, wobei es sich auch um Homo- und/oder Nor-Verbindungen
und beliebig ungesättigte Verbindungen dieser Reihen handeln kann, wie z. B. entsprechend
17substituierte Östranverbindungen.
-
Die neuen Verbindungen können beliebig substituiert sein, z. B. besonders
im Steroidteil durch freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen oder
Halogenatome und/oder gegebenenfalls am Piperidylstickstoffatom durch Alkyl, Acyl
oder Aralkylreste. Eine funktionell abgewandelte Oxygruppe ist insbesondere eine
mit einer aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen
Carbonsäure, Thioncarbonsäure, Thiolcarbonsäure oder Sulfonsäure veresterte Oxygruppe.
Auch die Oxygruppe in 17-Stellung kann frei oder funktionell abgewandelt, z. B.
mit einer der obengenannten Säuren verestert sein. Eine funktionell abgewandelte
Oxogruppe ist besonders eine ketalisierte Oxogruppe, z. B. die Äthylendioxygruppe.
-
N-Substituenten sind besonders niedere Alkylreste oder die Acylreste
niederer Fettsäuren, Benzoesäuren oder einfacher Arylfettsäuren, insbesondere der
Methyl- oder Acetylrest.
-
Als quaternäre Verbindungen sind vor allem die Niederalkyl-Ammonium-Verbindungen
zu nennen.
-
Aus dem Artikel in Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 73, 1951, S. 883,
und aus der USA.-Patentschrift 2 750 38D ist die Darstellung von 20-Oxy-20-Pyridyl-Pregnanen
bekannt. Während jedoch die genannten Pregnan-Verbindungen eine antagonistische
Winkung gegenüber dem herzbeschleunigend wirkenden Epinephrin aufweisen, zeigen
die in 17-Stellung mit einem Pyridyl- oder Piperidylrest substituierten Androstanverbindungen
eine ausgeprägte coronarerweiternde Wirkung am isolierten Kaninchenherzen. Sie können
daher als in dieser Beziehung herzwirksame Arzneimittel verwendet werden.
-
Gleichzeitig stellen sie auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
von Arzneimitteln dar.
-
Besonders wertvoll sind Östran- und Androstan-Verbindungen der oben
angegebenen Art, die in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy-
oder gegebenenfalls Oxogruppe aufweisen. Diese Verbindungen können gegebenenfalls
weitere Doppelbindungen aufweisen, die Androstanverbindungen z. B. ausgehend vom
Kohlenstoffatom 5. Der Pyridyl- oder Piperidylrest ist dabei vorzugsweise in 2-Stellung
mit dem Steroidgerust verknüpft. Beispiele solcher Verbindungen sind: A 5-3ß, 17B-Dihydroxy-l
7a-pyridyl-(2')-androsten der Formel
sowie seine Acetylderivate, das 17a-Pyridyl-(2')-östradiol der Formel
sowie seine Acetylderivate, das 3B,174-Dihydroxy-1 7a-piperidyl-(2') -androstan
der Formel
sowie seine Acetylverbindungen und die N-Methylderivate und das
1 7a-Pyridyl-(2') -androstan-1 7-ol-3-on der Formel
sowie ihre Salze und quaternären Verbindungen.
-
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man 17-Oxosteroide,
insbesondere solche, die in 3-Stellung eine freie Oxy- oder funktionell abgewandelte
Oxy- oder Oxogruppe aufweisen, in bekannter Weise mit Pyridyl-ILIetall-Verbindungen,
vorzugsweise Pyridyl- (2)-lithium, umsetzt, wenn erwünscht, die erhaltenen 17-Oxy-17-Pyridyl-Verbindungen
mit den Pyridinring reduzierenden Mitteln behandelt und, wenn erwünscht, auf beliebiger
Stufe und in beliebiger Reihenfolge in erhaltenen Verbindungen nach bekannten Methoden
Doppelbindungen einführt und/oder Doppelbindungen absättigt, freie Oxyundfoder Oxogruppen
funktionell abwandelt, freie Oxygruppen zu Oxogruppen oxydiert, Oxogruppen zu Oxygruppen
reduziert, Oxy- und/oder Oxogruppen entfernt oder einführt, funktionell abgewandelte
Oxy- und/oder Oxogruppen freisetzt undJoder erhaltene Verbindungen N-substituiert
und/oder quaternisiert, N-acylierte Verbindungen verseift und/oder erhaltene Basen
in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen verwandelt.
-
Die verfahrensgemäße Umsetzung mit der Pyridyl-Metall-Verbindung,
besonders Pyridyl-(2)-lithium, wird in üblicher Weise, z. B. in einem inerten Verdünnungsmittel,
vorgenommen und das Reaktionsgemisch wie üblich, z. B. in saurem Medium, aufgearbeitet.
Sind im Molekül Acyloxygruppen vorhanden, so werden diese dabei zu freien Oxygruppen
gespalten.
-
Als den Pyridinring reduzierendes Mittel ist in erster Linie Wasserstoff
in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators, wie
Platin, oder auch Nickel oder Kupferchromit zu nennen sowie naszierender Wasserstoff,
wie er z. B. durch Behandlung von Natrium mit einem Alkohol, z. B. Butanol, entsteht.
Handelt es sich bei der einer solchen Reduktion unterworfenen Verbindung um ein
quaternäres Ammonium- wie Aikylammoniumderivat, so wird eine tertiäre Piperidylverbindung
erhalten. In einer durch einen Benzylrest quaternisierten Verbindung wird dieser
jedoch abgespalten. Je nach der Wahl der Reduktionsbedingungen werden im Steroidmolekül
vorhandene Doppelbindungen abgesättigt.
-
Die gegebenenfalls im Steroidrest oder am Stickstoff auszuführenden
Umsetzungen, wie Hydrolyse einer Acyloxygruppe, Oxydation einer Oxygruppe zu einer
Oxogruppe, N-Acylierung, N-Alllierung, Hydrolyse einer N-Acylgruppe, Einführung
oder Absättigung einer Doppelbindung, Quaternisierung usw., werden in üblicher Weise,
gegebenenfalls unter Schutz anderer, nicht zur Umsetzung bestimmter Gruppen, durchgeführt.
-
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen in
Form der freien Amin- oder Ammoniumbasen oder ihrer Salze erhalten. Die freien Basen
lassen sich in üblicher Weise in ihre Salze umwandeln, während man aus letzteren
in an sich bekannter Weise die Basen freisetzen kann. Als Salze kommen solche anorganischer
oder organischer Säuren in Betracht, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfel-
säure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen
Säuren.
-
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer
Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für
die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen
oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche
Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser,
Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, pflanzliche Öle, Benzylalkohole,
Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees oder in flüssiger
Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie
sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz-, oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
-
Die Erfindung umfaßt auch jene Ausführungsformen des Verfahrens bei
denen man auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältliche Verbindungen als Ausgangsstoffe
verwendet und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder das Verfahren auf
irgendeiner seiner Stufen abbricht.
-
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten
Verfahren gewonnen werden.
-
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen
sind dabei in Celsiusgraden angegeben.
-
Beispiel 1 Zu einer Pyridyl-Lithium-Lösung, bereitet aus 6,4 g Lithium
unter 200 ml Äther, 74 g Brombenzol in 200 inl Äther und 74 g Brompyridin in 200
ml Benzol, läßt man innerhalb 60 Minuten bei -30 bis - 400 C eine Lösung von 33
g d 5-3ß-Acetoxy-androsten-17-on in 200 ml Benzol zufließen. Nach beendeter Reaktion
fügt man 2n-Salzsäure und gegebenenfalls zur vollständigen Lösung Methanol zu und
fällt die Base aus der wäßrigen Lösung mit wäßrigem Ammoniak. Die so erhaltene Rohbase
wird in eine Lösung von 200 ml Äther und 50 ml Isopropyläther aufgenommen, worauf
nach einigem Stehen Kristalle anfallen. Das so erhaltene d S-3ß,17ß-Dihydroxy-17a-pyridyl-(2')-androsten
schmilzt, aus Aceton-Methanol umkristallisiert, bei 199 bis 201"C; [a32D =53° I
4 (c = 0,97 in Chloroform).
-
Die übliche Acetylierung in Pyridin-Acetanhydrid bei 24"C liefert
das 3-monoacetylderivat vom F. = 146 bis 147" C.
-
Das 3,17-Diacetylderivat erhält man, indem eine Lösung von 400 mg
j 5-3ß-17fl-Dihydroxy-17apyridyl-(2')-androsten in 10 ml Pyridin und 2 ml Acetanhydrid
10 Stunden im Bad von 150"C erhitzt werden. Die übliche Aufarbeitung ergibt ein
Rohprodukt, aus dem man durch fraktionierte Kristallisation neben etwas 3-Acetat
d - 3ß,17ß - Diacetoxy- 17a- pyndyl- (2') - androsten vom F. = 204 bis 206"C erhält;
[a]%4 - 80 i 4 (c = 0,961 in Alkohol).
-
Beispiel 2 Zu einer Pyridyl-Lithium-Lösung, bereitet aus 1,6 g Lithium
unter 200 ml Äther, 18 g Brombenzol in 270 ml Äther und 18 g 2-Brompyridin in 100
ml Äther, tropft man bei - 350 C eine Lösung von 13,62 g A5-Androstendion-3-enol-äthyläther
in 140 ml Benzol. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 erhält man das 17a-Pyridyl-(2')-testosteron,
das
aus Aceton in kurzen Stäbchen vom F. = 193 bis 195"C kristallisiert; [a]2D = + 810
in: 4 (c = 1,1844 in Alkohol).
-
Beispiel 3 Zu einer Pyridyl-Lithium-Lösung, hergestellt aus 0,42
g Lithium, 5 g Brombenzol, 4,8 g 2-Brompyridin in 40 ml Äther, gibt man bei - 50
C eine Lösung von 2,7 g Östron in 80 ml Dioxan. Nach Stehen über Nacht arbeitet
man, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf und gewinnt so neben etwas Östron basische
Anteile, welche nach chromatographischer Reinigung an 20 g Aluminiumoxyd 17a-Pyridyl-(2')-östradiol
vom F. = 124 bis 125"C liefern; [a] = t + 54" + 4 (c = 0,84 in Alkohol).
-
Beispiel 4 Eine Lösung von 3,67 g d 5-3fl,17ß-Dihydroxy-17a-pyridyl-(2')-androsten
in 72 ml Eisessig wird in Gegenwart von 300 mg Platinkatalysator bei 50"C unter
Wasserstoff geschüttelt. Innerhalb von 2 Stunden wird die für 4 Mol berechnete Menge
(927 cm3) Wasserstoff aufgenommen.
-
Nach dem Filtrieren und Eindampfen der Reaktionslösung versetzt man
den Rückstand mit Wasser und anschließend die klare Lösung mit verdünntem wäßrigem
Ammoniak. Die anfallende Rohbase wird aus Aceton umkristallisiert, wobei das 3ß,17ß-Dihydroxy-17a-piperidyl-(2')-androstan
in Nadeln vom F. = 192 bis 194"C erhalten wird.
-
Sein mittels alkoholischer Salzsäure hergestelltes Hydrochlorid kristallisiert
aus Essigester in schönen Nadeln vom F. = über 260"C.
-
5 g 3p,17ß-Dihydroxy- 17a-piperidyl- (2') -androstan werden in 20
ml Pyridin mit 10 ml Acetanhydrid acetyliert. Das erhaltene N-Acetyl-38-acetoxy-1
7p-hydroxy-1 7a-piperidyl- (2') -androstan schmilzt, aus Methanollrristal lisiert,
bei 220 bis 223"C; [a]2D = + 6" a 4 (c = 1,139 in Chloroform).
-
5 g dieser Diacetylverbindung werden in einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxyd,
50 ml Methanol und 10 ml Wasser 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Anschließend
destilliert man das Methanol im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit verdünnter
Salzsäure und nutscht das Verseifungsprodukt ab.
-
Aus Alkohol umkristallisiert, schmelzen die so erhaltenen glänzenden
Blättchen des N-Acetyl-3ß,17ß-dihydroxy-17a-piperidyl-(2')-androstans bei 205"C.
-
3 g 3ß,17ß - Dihydroxy- 17a-piperidyl- (2') - androstan werden in
einer Lösung von 3 ml 400/0im Formaldehyd und 3 ml Ameisensäure 4 Stunden im Bad
von 120"C erhitzt. Die in üblicher Weise isolierte Rohbase wird in das Hydrochlorid
übergeführt. Das so erhaltene Hydrochlorid des N-Methyl-3ß, 1 7fl-dihydroxy-1 7a-piperidyl-(2')-androstans
kristallisiert aus Methanol-Essigester in Nadeln vom F. = über 260"C.
-
Beispiel 5 14,6 g 17a-Pyridyl-(2')-testosteron in 400 ml Feinsprit
werden in Gegenwart von 800 mg 100/,der Palladium-Tierkohle unter Wasserstoff geschüttelt.
Innerhalb von 51/2 Stunden werden bei 24"C 901 ml Wasserstoff - entsprechend 2 Mol
- aufgenommen. Die übliche Aufarbeitung ergibt 15 g harziges Rohprodukt, welches
aus Benzol-Petroläther kristallisiert. Dieses Kristallisat
schmilzt bei 98 bis 104"C,
wobei Kristall-Benzol entweicht. Nach vorsichtigem Trocknen im Hochvakuum gewinnt
man ein Kristallisat vom F. = 146 bis 148 C, welches das 17a-Pyridyl-(2')-androstan-17-ol-3-on
darstellt; [a]2 = + 41° i 4 (c = 1,177 in Alkohol).
-
Beispiel 6 Man versetzt eineLösung von 1,25g N-Acetyl-3ß,17ß-dihydroxy-17a-piperidyl-(2')-androstan
in 150 ml Aceton vorsichtig mit 2,5 ml Kilianis Reagens (5 g Chromtrioxyd in 40
ml Wasser und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure).
-
Dabei fällt ein grünlicher Niederschlag aus. Man läßt die Reaktionsmischung
10 Minuten bei 24"C stehen, dampft sie dann im Vakuum etwas ein und versetzt sie
vorsichtig mit Wasser. Dabei fällt das N-Acetyl-17ß-hydroxy-1 7a-piperidyl-(2')-androstan-3-on
in kleinen Blättchen vom F. = über 240"C aus.
-
200 mg dieser N-Acetylverbindung werden in 4 ml 2n-alkoholischer
Salzsäure 10 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt und anschließend eingedampft. Der
Rückstand stellt das Hydrochlorid des 17ß-Hydroxy-17a-piperidyl-(2')-androstan-3-ons
dar.
-
PATENTANSPRtJCTIE 1. Verfahren zur Herstellung von 17-Pyridyl- und
17-Piperidylsteroiden sowie deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch
gekennzeichnet, daß man 17-Oxosteroide in bekannter Weise mit Pyridyl-Metall-Verbindungen
umsetzt, wenn erwünscht die erhaltenen 1 7-Oxy-1 7-Pyridyl-Verbindungen mit den
Pyridinring reduzierenden Mitteln behandelt und, wenn erwünscht, auf beliebiger
Stufe und in beliebiger Reihenfolge in erhaltene(n) Verbindungen nach bekannten
Methoden Doppelbindungen einführt und/oder Doppelbindungen absättigt, freie Oxy-
und/oder Oxogruppen funktionell abwandelt, freie Oxygruppen zu Oxogruppen oxydiert,
Oxogruppen zu Oxygruppen reduziert, Oxy- und/oder Oxogruppen entfernt oder einführt,
funktionell abgewandelte Oxy- und/oder Oxogruppen freisetzt und/oder erhaltene Verbindungen
N-substituiert und/oder quaternisiert, N-acylierte Verbindungen verseift und/oder
erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen verwandelt.