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Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer 16-Methylensteroid-3-enoläther
der Pregnanreihe Es wurde gefunden, daß die orale gestagene Wirkung der 3-Enoläther
von 16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivaten größer ist als die entsprechende
Wirkung der zugrunde liegenden d4-3-Ketoverbindungen.
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Auch gegenüber den in 16-Stellung nicht substituierten 3-Enoläthern
von 17a-Acetoxy-progesteronderivaten besitzen die 3-Enoläther der zugehörigen 16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivate
eine gesteigerte gestagene Wirkung bei oraler Applikation.
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Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung
neuer therapeutisch wirksamer 16-Methylen-steroid-3-enoläther der Pregnanreihe,
das darin besteht, daß man in an sich bekannter Weise ein 16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivat
der allgemeinen Formell
X=H,F,Cloder Br,Z=H,H;H,OHoder =O, mit der Maßgabe, daß X nur dann F, Cl oder Br
bedeutet, wenn Z = H, OH oder = O, durch Behandlung mit einem Alkohol mit höchstens
7 Kohlenstoffatomen in Gegenwart katalytisch wirkender Mengen einer Säure oder mit
einem Orthoameisensäureester mit höchstens 22 Kohlenstoffatomen, zweckmäßig in Gegenwart
katalytisch wirkender Mengen einer Säure, in einen 3-Enoläther der allgemeinen Formel
II
X und Z haben die angegebene Bedeutung, R = Kohlenwasserstoffrest mit höchstens
7 Kohlenstoffatomen, umwandelt und/oder daß man einen Enoläther der allgemeinen
Formel 11 mit einem Alkohol, der nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome enthält,
in Gegenwart katalytisch wirkender Mengen einer Säure umäthert unter Bildung des
entsprechenden Enoläthers der allgemeinen Formel II, worin R den Rest des für die
Umätherung verwendeten Alkohols bedeutet.
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Die Überführung der d4-3-Ketogruppe der Ausgangsverbindung der allgemeinen
Formell in eine 3-Enoläthergruppe durch Behandlung dieser Verbindung mit einem Orthoameisensäureester
mit höchstens 22 Kohlenstoffatomen wird vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels,
z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, durchgeführt. Ferner ist es zweckmäßig,
diese Umsetzung in möglichst wasserfreiem Medium durchzuführen sowie in Gegenwart
katalytisch wirkender Mengen einer Säure, z. B. einer Mineralsäure oder Perchlorsäure.
Bei der Aufarbeitung des entstandenen Reaktionsgemisches muß darauf geachtet werden,
daß nach Zusatz von Wasser ein kleinerer pH-Wert als 7 vermieden wird. Zu diesem
Zweck ist es vorteilhaft, geringe Mengen einer organischen Base, wie Pyridin, zuzusetzen.
Der erhaltene 3-Enoläther fällt aus der wäßrigen Lösung kristallin aus und kann
wie üblich, vorzugsweise durch Filtration, abgetrennt werden.
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Es ist ferner möglich, die Enolätherbildung durch direkte Umsetzung
einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit dem entsprechenden Alkohol, der höchstens
7 Kohlenstoffatome enthält, vorzunehmen. Das bei dieser Reaktion gebildete Wasser
wird aus dem Reaktionsgemisch azeotrop abdestilliert, vorteilhaft unter Verwendung
eines Wasserabscheiders. Diese Reaktion ist besonders brauchbar, wenn als Alkohol
ein solcher mit einem höheren Siedepunkt,
z. B. Benzylalkohol oder
Cyclohexanol, verwendet wird. Es ist vorteilhaft, diese Reaktion in Gegenwart eines
inerten Lösungsmittels, vorzugsweise in Anwesenheit eines Kohlenwasserstoffs, z.
B. Isooctan, Benzol, Toluol oder Xylol, durchzuführen. Die Umsetzung wird katalysiert
durch geringe Mengen einer Säure, vorzugsweise durch p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure
oder Schwefelsäure. Die Reaktionszeit beträgt etwa 48 Stunden. Ebenso wie bei der
zuerst angegebenen Verfahrensweise empfiehlt es sich auch hier, bevor man unter
Zusatz von Wasser die Reaktionslösung aufarbeitet, eine geringe Menge einer organischen
Base, wie Pyridin, zuzusetzen, um saure Reaktionsbedingungen zu vermeiden.
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Schließlich ist es möglich, einen Enoläther der allgemeinen Formel
II durch Behandlung mit einem Alkohol mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen zu einem
anderen Enoläther der allgemeinen Formel II, worin R den Rest des für die Umsetzung
verwendeten Alkohols bedeutet, umzuäthern. Auch die Umätherung wird unter Zusatz
katalytischer Mengen einer Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure,
durchgeführt. Zweckmäßig arbeitet man dabei so, daß der in Freiheit gesetzte Alkohol
einen niedrigeren Siedepunkt hat als der für die Umätherung verwendete Alkohol.
Der entsprechende Alkohol kann dann aus dem Reaktionsgemisch kontinuierlich abdestilliert
werden.
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Die als Ausgangsmaterial benötigten Verbindungen der Formel I sind
beispielsweise zugänglich durch Behandeln von 9ß, llß-Oxido-16-methylen-17a-acetoxyprogesteron
mit einem Halogenwasserstoff, durch chemische oder mikrobiologische Oxydation eines
entsprechenden, gegebenenfalls in 3-Stellung acylierten 16-Methylen-17a-acetoxy-5-pregnen-3ß-ol-20-ons
oder durch Acetylierung von 16-Methylen-17a-hydroxy-progesteron. Für die Herstellung
der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung Schutz nicht begehrt.
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Die neuen Verbindungen lassen sich zu allen für die orale Applikation
geeigneten pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. Pillen, Tabletten, Dragees,
Elixieren, Lösungen, Sirupe, Emulsionen usw., verarbeiten. Beispiel 1 3 g 16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron
werden in 23m1 Dioxan, 0,3m1 absolutem Alkohol und 3m1 Orthoameisensäureäthylester
gelöst. Bei Zimmertemperatur wird ein Gemisch von 0,12m1 konzentrierter Schwefelsäure
und 2,1 ml Dioxan hinzugefügt und das Ganze 10 Minuten geschüttelt. Nach weiteren
20 Minuten werden 1,8 ml Pyridin zugesetzt, dann wird tropfenweise Wasser zugegeben,
wobei der 3-Äthylenoläther des 16-Methylen-17a-acetoxy-progesterons kristallin ausfällt.
Die Kristalle werden abgesaugt und durch Umkristallisieren aus Äthanol, dem eine
Spur Pyridin zugefügt ist, gereinigt. Fp. 147 bis 150°C, [a]D -166,6° (Chloroform).
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Beispiel 2 3 g 16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron werden in 330m1
Isooctan und 2,4m1 Cyclopentanol suspendiert. Nach Zusatz von 150 mg p-Toluolsulfonsäure
wird das Gemisch 48 Stunden in einer Apparatur mit Wasserabscheider gekocht. Nach
Zusatz von 1,2 ml Pyridin wird das Isooctan abdestilliert und der hinterbleibende
Rückstand von rohem 3-Cyclopentylenoläther des 16-Methylen-17a-acetoxy-progesterons
aus Methanol, dem eine Spur Pyridin zugesetzt ist, umkristallisiert. Fp. 143 bis
145°C, [a]D -20l,9° (Chloroform).
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Beispiel 3 Analog Beispiel l wird 9a-Fluor-llß-hydroxy-16- methylen
-17a- acetoxy-progesteron mittelsOrthoameisensäureäthylester in Dioxanlösung in
3-Äthoxy-9a-fluor-16-methylen-3,5-pregnadien- l lß,17a-diol-20-on-17-acetat übergeführt.
Fp. 203 bis 205°C, [a]D -204,4° (Dioxan).
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Beispiel 4 Zu einem siedenden Gemisch von 500 mg p-Toluolsulfonsäure
und 40 ml n-Hexanol in 31 Benzol werden 16 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen 16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron-äthylenoläthers
zugegeben und das Gemisch während 45 Minuten langsam destilliert, um den während
der Umsetzung gebildeten Äthylalkohol langsam zu entfernen. Zu der zurückbleibenden
Lösung werden danach 2,5 ml Pyridin hinzugefügt und das Ganze im Vakuum eingeengt.
Aus dem Rückstand kristallisiert aus Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, der
3-n-Hexylenoläther des 16-Methylen-17a-acetoxy-progesterons. F. 112 bis
118'C.