DE1243682B

DE1243682B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen

Info

Publication number: DE1243682B
Application number: DEU7059A
Authority: DE
Inventors: John Claude Babcock; J Allan Campbell
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1959-05-19
Filing date: 1960-04-13
Publication date: 1967-07-06

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/05

Nummer: 1 243 682

Aktenzeichen: U 7059 IV b/12 ο

Anmeldetag: 13. April 1960

Auslegetag: 6. Juli 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6a-Chlor-17a-oxy-l,4-pregnadien- und 6«-Chlor-17a-oxy-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion-17-acetat.

Dieses Verfahren besteht darin, daß man nach an sich bekannten Methoden 6/?-Chlor-5a,17a-dioxypregnan-3,20-dion-17-acetat unter Isomerisierung dehydratisiert und das erhaltene 6<%-Chlor-17«-oxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat in 1(2)-Stellung dehydriert bzw. zur Herstellung der Δ ^⁴·⁸-Verbindung vor der Dehydrierung der 1(2)-Stellung die 6(7)-Stellung dehydriert.

Die Verfahrensprodukte haben progestationale Wirkung und sind in dieser Hinsicht dem bekannten, oral wirksamen 17cx-Oxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat bei weitem überlegen. So zeigt bei oraler Verabreichung das 6oc - Chlor - 17a - oxy -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion-17-acetat die 490fache und das 6a-Chlor-17a-oxyl,4,6-pregnatrien-3,20-dion-17-acetat die 125fache Wirkung des 17«-Oxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetats. Die Verfahrensprodukte besitzen außerdem gonadotropinhemmende, entzündungswidrige, glucocorticoide und mineralcorticoide Wirkung. Sie wirken ferner beruhigend auf das Zentralnervensystem.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 6^-Chlor-5a,17a-dioxypregnan-3,20-dion-17-acetat auf chemischem Wege in an sich bekannter Weise zu öa-Chlor-^a-oxy^-pregnen-S^O-dion-17-acetat„ vorzugsweise verwendet man eine Dehydratation mit Säure, dehydratisiert und isomerisiert. Hierzu wird das 6/3-Chlor-5«,17<x-dioxypregnan-3,20-dion-17-acetat in Lösungsmitteln, die in der angewendeten Säure nicht reagieren, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert, und die betreffende Säure wird der Lösung bzw. Suspension zugesetzt. Hierfür besonders geeignet sind starke Säuren, z. B. gasförmiger Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Schwefelsäure. Gasförmiger Chlorwasserstoff wird bevorzugt.

Das so erhaltene 6a-Chlor-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat wird nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt. Nach einer dieser Methoden wird mit Wasser und verdünnten Basen gewaschen und das Produkt durch Kristallisation, Filtrieren oder durch Extrahieren des Gemisches mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Hexanen, Benzol oder Äther, und anschließende Abdampfung des Lösungsmittels gewonnen. Die so erhaltenen Feststoffe werden auf übliche Weise, z. B. durch Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Hexankohlenwasser-Verfahren zur Herstellung von therapeutisch
wirksamen Steroidverbindungen

Anmelder:
5

The Upjohn Company,

Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter:

ίο Dr. W. Beil, A. Hoeppener und Dr. H. J. Wolff,
Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:
J Allan Campbell,
John Claude Babcock,
Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 19. Mai 1959 (814153)

Stoffen, Äthylacetat oder Benzol, gereinigt, und man erhält so reines 6a-Chlor-17«-oxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat.

6a-Chlor-17a-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-acetat erhält man durch chemische Dehydrierung von 6a-Chlor-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat mit Selendioxyd, wobei man nach zur 1-Dehydrierung von Hydrocortison bekannten Verfahren arbeitet.

Die Überführung von 6a-Chlor-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat in 6-Chlor-17a-oxy-4,6-pregnadien-3,20-dion-17-acetat erfolgt in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit Chloranil.

Das so erhaltene 6-Chlor-17a~oxy-4,6-pregnadien-3,20-dion-17-acetat wird dann mit Selendioxyd chemisch in ebenfalls an sich bekannter Weise zu 6-Chlor-17(x-oxy-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion-17-acetat dehydriert.

Beispiel 1
a) 6a-Chlor-17«-oxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat

Eine Lösung von 4 g 6ß-Chlor-5<%,17a-dioxypregnan-3,20-dion-17-acetat in 50 cm³ Chloroform und 0,5 cm³ absolutem Äthanol wurde in einem Eis-Salz-Bad gekühlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch aus dem Kühlbad genommen, mit Stickstoff gespült, dann gründlich mit Wasser und verdünnter Natrium-

709 609/464

bicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Bildung eines Rückstandes abgedampft. Dieser Rückstand wurde anschließend zweimal aus Aceton-Hexan-Kohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 1,5 g 6oi-CloloT-nß-oxy-4--piegaQn-3,2ß'dion-n-acetat mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 180⁰C; A£&^OH = 235 πιμ, a_M = 14,850 und [<x]_D = +38° (CHCl₃).

Analyse: C₂₃H₃₁ClO₄.
Berechnet ... C 67,88, H 7,68, C18,71°/_o;
gefunden ... C 67,69, H 7,57, Cl 8,78%.

b) 6öc-Chlor-17a-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-acetat

Ein Gemisch von 10 g 6oc-Chlor-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat, 500 cm³ tertiärem ButyJalkohol, 5 cm³ Eisessigsäure und 4 g Selendioxyd wurde 24 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Weitere 4 g Selendioxyd wurden zugesetzt, und die Erwärmung wurde weitere 24 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und filtriert, das Filtrat auf etwa 150 cm³ eingeengt und dann langsam mit 850 cm³ Wasser verdünnt. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert, in 300 cm³ Äthylacetat gelöst und dann mit vier 100-cm³-Portionen frisch hergestellten, kalten Ammoniumsulfids, mit verdünntem Ammoniumhydroxyd, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und man erhielt einen das 6<x-Chlor-17a-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-acetat enthaltenden Rückstand.

Letzterer wird in 50 cm³ Methylenchlorid und 100 cm³ Hexankohlenwasserstoffen gelöst. Die Lösung chromatographiert man über eine Säule von 400 g synthetischem Magnesiumsilicat. Die Säule wird mit Hexankohlenwasserstoffen mit einem zunehmenden Gehalt an Aceton eluiert, und man erhält das 6a-Chlor-17a-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-acetat in Form eines kristallinen Feststoffes. Dieses läßt sich durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan-Kohlenwasserstoff-Gemischen weiter reinigen; F. = 203 bis 205⁰C; [oc]_D = -77° (Chloroform); Λ££·^ΟΗ = 242; a_M = 16200 (log e = 4,21).

Beispiel 2

a) 6a-Chlor-17a-oxy-4,6-pregnadien-3,20-dion-17-acetat

Eine Lösung von 12 g 6a-Chlor-17<%-oxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat und 10 g Chloranil in 500 cm³ tertiärem Amylalkohol wird 4,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann destilliert man den tertiären Amylalkohol unter Vakuum und einer Stickstoffatmosphäre ab. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und dann mit verdünnter Natronlauge geschüttelt. Es bildet sich ein Niederschlag, der durch Diatomeenerde filtriert wird. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt und mit verdünnter Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man als kristallinen Rückstand das 6oc - Chlor - 17a - oxy - 4,6 - pregnadien - 3,20 - dion-17-acetat.

b) 6«-Chlor-17a-oxy-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion-17-acetat

10 g 6a-Chlor-17a-oxy-4,6-pregnadien-3,20-dion-17-acetat, 500 cm³ tertiärer Butylalkohol, 5 cm³ Eisessig und 4 g Selendioxyd werden 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Weitere 4 g Selendioxyd werden

ίο zugesetzt, und das Gemisch wird weitere 24 Stunden unter Rückfluß gehalten.

Dann kühlt und filtriert man das Reaktionsgemisch, engt das Filtrat auf etwa 150 cm³ ein und verdünnt es dann langsam mit 850 cm³ Wasser. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Dieser Niederschlag wird in 300 cm³ Äthylacetat gelöst und dann mit vier 100-cm³-Portionen frisch hergestellten, kalten Ammoniumsulfids mit verdünntem Ammoniumhydroxyd, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält einen 6a - Chlor - 17<x - oxy -1,4,6 - pregnatrien - 3,20 - dion-17-acetat enthaltenden Rückstand. Dieser Rückstand wird in 50 cm³ Methylenchlorid und 100 cm³ Hexankohlenwasserstoffen gelöst. Die Lösung chromatographiert man über eine Säule aus 400 g synthetischem Magnesiumsilicat. Die Säule wird mit zunehmenden Mengen.Aceton in Hexankohlenwasserstoffen eluiert, und man erhält in Form eines kristallinen Stoffes das oa-Chlor-^a-oxy-l^o-pregnatrien-S^O-dion-^-acetat, das sich durch Umkristallisation aus Gemischen aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter dem Handelsnamen Skellysolve B) weiterreinigen läßt; F. = 168 bis 170°C; [oc]_D = -83° (Chloroform); λ££·^ΟΗ = 229; au = 10000 (log e = 4,00).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen der Formel

40

45 CH₃

CH,

C== O

•3J ο Acetyl

55

60 Cl

in der sich in 6(7)-Stellung eine weitere Doppelbindung befinden kann, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden 6/3-Chlor-5a,17a-dihydroxypregnan-3,20-dion-17-acetat unter Isomerisierung dehydratisiert und das erhaltene 6a-Chlor-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat in 1(2)-Stellung dehydriert bzw. zur Herstellung der Δ ^χ· ⁴>^β-Verbindung vor der Dehydrierung der 1(2)-Stellung die 6(7)-Stellung dehydriert.

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