DE1163319B - Verfahren zur Herstellung von 18,20-dioxygenierten Steroiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/02

Nummer: 1163 319

Aktenzeichen: C 20701IV b /12 ο

Anmeldetag: 3. Februar 1960

Auslegetag: 20. Februar 1964

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 18,20-dioxygenierten Steroiden aus 18,20-Oxidosteroiden der Pregnanreihe.

18-Oxygenierte Steroide, insbesondere 18-oxygenierte Pregnanverbindungen, besitzen wegen ihrer interessanten physiologischen Wirkungen großes Interesse. Zu dieser Verbindungsklasse gehört unter anderem auch das Aldosteron, das wegen seiner spezifischen Wirkung auf den Elektrolytstoffwechsel große Bedeutung hat. Diese Verbindung kommt aber in den Nebennieren nur in äußerst geringer Menge vor. Größere Mengen konnten deshalb bisher nur durch vielstufige Totalsynthesen aus einfachen chemischen Grundstoffen hergestellt werden. Auf Grund des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist es nun möglich, 18-oxygenierte Steroide, insbesondere 18-oxygenierte Pregnane, also auch Aldosteron und seine Derivate und Abwandlungsprodukte, in einfacher Weise und in beliebiger Menge aus 18,20-Oxidopregnanverbindungen, die ihrerseits aus leicht zugänglichen pflanzlichen und tierischen Steroiden über eine direkte, selektive Substitution der angulären, nicht aktivierten Methylgruppe am Kohlenstoffatom 13 im intakten Steroidgerüst herstellbar ^vsind, zu erhalten.

Diese durch das erfindungsgemäße Verfahren ermöglichte Synthese von bekannten therapeutisch wertvollen 18-oxygenierten Pregnanderivaten läßt sich in drei Hauptteile aufteilen:

1. Die Bildung eines für das vorliegende Verfahren als Ausgangsmaterial dienenden 18,20-Äthers, ausgehend von einem 18-unsubstituierten 20-Hydroxypregnan gemäß dem hier nicht beanspruchten Verfahren der Patentanmeldung C 20699 IVb/12 o,

2. die Aufspaltung des 18,20-Äthers gemäß einem anderweitig beschriebenen, hier nicht beanspruchten Verfahren bzw. die direkte oxydative Umwandlung und reduktive Aufspaltung

Verfahren zur Herstellung von
18,20-dioxygenierten Steroiden

AcO

CH₃

O=i

Oxydation_{; AcQ}

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,

Hamburg 36, Neuer Wall 10

Als Erfinder benannt:

Dr. Oskar Jeger, Zürich,

Dr. Duilio Arigoni, Zollikerberg,

Dr. Georg Anner,

Dr. Charles Meystre, Basel,

Dr. Albert Wettstein, Riehen (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 12. Februar 1959 (Nr. 69 475)
Schweiz vom 23. April 1959 (Nr. 72 443)
Schweiz vom 22. Dezember 1959 (Nr. 82 232)

des 18,20-Äthers in 18-Hydroxy- oder 18-Säurederivate gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung,

3. die weitere Oxydation der nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen polyoxygenierten 18-Hydroxyverbindungen gemäß einem anderweitig beschriebenen, hier nicht beanspruchten Verfahren.

Eine Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist im folgenden Teilformelschema am Beispiel einer 11-oxygenierten Verbindung dargestellt:

OH CH₃
CH₂ CHOH

Reduktion.

HO

Ac = ein Acylrest

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 18,20-dioxygenierten Steroiden besteht darin, daß man 18,20-Oxido-steroide der Pregnanreihe mit einem starken Oxydationsmittel behandelt und, falls

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erwünscht, die erhaltenen Lactone von 20-Ketopregnan-18-säuren oder von 18-Hydroxy-ätiansäuren mit einem komplexen Leichtmetallhydrid in an sich bekannterWeise reduziert unter Bildung von 18,20-Dihydroxy-pregnanen bzw. 18,20-Dihydroxy-21-norpregnanen oder die erhaltenen 18,20-Lactone von 20-Keto-pregnan-18-säuren nach an sich bekannten Methoden dehydratisiert unter Bildung der 18,20-Lactone von .d²⁰-20-Hydroxy-pregnan-18-säuren.

Besonders geeignete Oxydationsmittel sind solche, die unter sauren Bedingungen verwendet werden können, insbesondere Chromtrioxyd z. B. in Eisessig oder Propionsäure, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur. Man erhält bei der verfahrensgemäßen Oxydation ein Gemisch der Lactone von 18-Hydroxyätiansäuren und 20-Keto-18-säuren, welch letztere als Hemiketal-lactone (d. h. Pseudosäuren) vorliegen. Diese Lactone können, falls erwünscht, mit komplexen Leichtmetallhydriden, ζ. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, zu 18,20-Dihydroxy-21-nor-pregnanen bzw. 18,20-Dihydroxy-pregnanen reduziert werden. Die Pseudosäuren können auch, falls erwünscht, zu den 18,20-Lactonen von .d²⁰-20-Hydroxy-pregnan-18-säuren dehydratisiert werden.

Als Ausgangsstoffe verwendet man 18,20-Oxido-Verbindungen der 5a- oder 5^-Pregnanreihe, die im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16 weitere Substituenten aufweisen können, wie freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppen, Alkyl-, wie Methylgruppen, oder Halogenatome. Außerdem können die Ausgangsstoffe auch Doppelbindungen aufweisen, ζ. Β. ausgehend vom Kohlenstoffatom 5 und/oder in 9(ll)-SteIIung. Unter funktionell abgewandelten Hydroxy- und Oxogruppen werden veresterte oder verätherte Hydroxygruppen bzw. ketalisierte Oxogruppen verstanden. Freie Hydroxygruppen, ζ. B. in 3- und/oder in 11-Stellung, werden bei der verfahrensgemäßen Oxydation zu Oxogruppen dehydriert. Diese Ausgangsstoffe werden gemäß dem Verfahren der Patentanmeldung C 20699 IVb/12 ο ζ. Β. durch Behandlung von 20-Hydroxy-pregnanen mit Bleitetraacetat gewonnen. Verfahrensgemäß erhaltene Verbindungen, welche in 11-Stellung keine Sauerstofffunktion aufweisen, können, vorteilhaft nach Ausbildung der J⁴-3-Ketogruppierung, mit Hilfe von Mikroorganismen in 11-oxygenierte Verbindungen übergeführt werden.

Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung herstellbar sind z. B. die Lactone von 20-Ketopregnan-18-säuren, welche in der Pseudosäurekonfiguration, d. h. als Hemiketal-lactone vorliegen, z. B. das 18.20-Lacton der 3ß-Hydroxy-20-keto-5o-pregnan-18-säure sowie die entsprechenden Enollactone, z.B. das 18,20-Lacton der ^²⁰-3,20-Dihydroxy-5<z-pregnan-18-säure bzw. 3-Ester derselben und die in 11-Stellung durch eine freie oder veresterte α-Hydroxy- oder eine Ketogruppe substituierten Verbindungen,

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

B ei sp iel 1

Zu einer Lösung von 500 mg 3/?-Acetoxy-18,20/J-oxido-5a-pregnan in 25 cm³ Eisessig läßt man eine Lösung von 1 g Chrom(VI)-oxyd in

2 cm³ Wasser und 20 cm³ Eisessig langsam zutropfen und erwärmt darauf unter Rückfluß. Die Aufarbeitung liefert einen Neutralteil, welcher beim Bespritzen mit Methanol 300 mg Kristalle gibt, die im IR-Spektrum (CHCI3) neben der Acetatbande bei 5,78 μ eine kräftige Lactonbande bei 5,62 μ aufweisen. Es liegt das Lacton der 3/?-Acetoxy-18-hydroxy-5a-ätiansäure vor.

Reduktion dieses Lactons mit Lithiumaluminiumhydrid in Dioxanlösung führt zum kristallinen 3ß, 18,20/9-Trihydroxy-5a-21 -nor-pregnan; charakteristische IR-Banden bei 2.85 und 3,00 μ.

Beispiel 2

300 mg 3/3-Acetoxy-18.20/?-oxido-5a-pregnan, gelöst in 10 cm³ Eisessig, werden tropfenweise bei Siedetemperatur mit einer Lösung von 300 mg Chrom(VI)-oxyd in 10 cm³ 90%iger Essigsäure versetzt. Nach 15 Minuten werden wenige Tropfen Methanol hinzugefügt und das Gemisch in üblicher Weise mit Äther aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt (245 mg) läßt sich durch Chromatographie an einer Säule aus 25 g saurem Silicagel reinigen. Die Benzoleluate (100 mg) bestehen zur Hauptsache aus unverändertem Ausgangsmaterial, welches auf Grund der Mischprobe identifiziert wird. Mit Benzol-Äther-(50:l)-Gemischen lassen sich insgesamt 50 mg Kristalle eluieren, deren Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus verdünntem Methanol konstant bei 159 bis 160° liegt. Zur Analyse wird eine Probe im Hochvakuum bei 150° sublimiert. [a]o = +2° (in Chloroform). Es liegt das 20,18-Lacton der 3/?-Acetoxy-l 8-hydroxy-5a-ätiansäure vor.

Weitere Elution der Säule mit Benzol-Äther-(9:1)-Gemischen und Kristallisation des Eluates aus Methylenchlorid—Heptan liefert 55 mg Nadeln vom Schmp. 207 bis 208°. Zur Analyse wird das Präparat

3 Tage im Hochvakuum bei 110° getrocknet. [_a]_D = +10° (in Chloroform); pK = 8,88 (in einem Gemisch. von 80 Gewichtsprozent Äthylenglykolmonomethyläther und 20 Gewichtsprozent Wasser). Es liegt die 3£-Acetoxy-20-keto-5a-pregnan-18-säure in der Pseudosäureform der Teilformel

η ^CH3 CO C-OH

In analoger Weise erhält man durch Oxydation des 3,1 l-Diketo-18,20-oxido-5/J-pregnans mit Chromtrioxyd in Eisessig und Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Aluminiumoxyd das 18,20-Lacton der 3,11,20-Triketo-5#-pregnan-18-säure, welches nach Kristallisation aus Methylenchlorid—Äther bei 213,5 bis 214° schmilzt.

34 mg des oben erhaltenen 18,20-Lactons der 3/?-Acetoxy-20-keto-5(z-pregnan-18-säure werden in 5 cm³ Pyridin gelöst, die Lösung mit 2 cm³ Phosphoroxychlorid versetzt und 2 Stunden auf 80° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eiskaltes Wasser gegossen, in Äther aufgenommen

und die ätherische Lösung erschöpfend mit 2 n-Salzsäure, verdünnter Sodalösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Äthers resultieren 27 mg eines kristallinen Produktes, welches nach dreimaligem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 179 bis 180° schmilzt. IR-Absorptionsbanden (KBr) 5,59, 5,80, 5,90, 6,01 und 11,90 μ. Es liegt das 18,20-Lacton der <d²⁰-3/S-Acetoxy-20-hydroxy-5a-pregnan-18-säure der Teilformel

Beispiel 3

Zu 35 mg des gemäß Beispiel 2 erhaltenen 18,20-Lactons der Sß-Acetoxy^O-keto-Sa-pregnan-18-säure, gelöst in 15 cm³ Tetrahydrofuran, werden etwa 200 mg Lithiumaluminiumhydrid gegeben und das Gemisch während einer Stunde unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird durch tropfenweise Zugabe-von Wasser in das eisgekühlte Gemisch zerstört, das Reaktionsprodukt auf verdünnte Schwefelsäure gegossen und in üblicher Weise mit Äther aufgearbeitet. Das kristalline 3/3,18,20a-Trihydroxy-5a-pregnan schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol—Wasser konstant bei 124 bis 125°; [a]_D = +36°.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 18,20-dioxygenierten Steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man 18,20-Oxidosteroide der

i» Pregnanreihe mit einem starken Oxydationsmittel behandelt und, falls erwünscht, die erhaltenen Lactone von 20.-Keto-pregnan-18-säuren oder von 18-Hydroxy-ätiansäuren mit einem komplexen Leichtmetallhydrid in an sich bekannter Weise reduziert, unter Bildung von 18,20-Dihydroxy-pregnanen bzw. 18,20-Dihydroxy-21-nor-pregnanen oder die erhaltenen 18,20-Lactone von 20-Keto-pregnan-18-säuren nach an sich bekannten Methoden dehydratisiert unter Bildung der 18,20-Lactone von zl²⁰-20-Hydroxy-pregnan-18-säuren.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 18,20-Oxido-3j8-acetoxy-5a-pregnan mittels Chromtrioxyd oxydiert und, wenn erwünscht, das erhaltene 18,20-Lacton der 3/3-Acetoxy-20-keto-5a-pregnan-18-säure mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert unter Bildung von 3^,18,20-Trihydroxy-5a-pregnan.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das in der ersten Verfahrensstufe erhaltene 18,20-Lacton der 3/S-Acetoxy-20-keto-5a-pregnan-18-säure mittels Phosphoroxychlorid dehydratisiert unter Bildung des 18,20-Lactons der zl²°-3ß-Acetoxy-20-hydroxy-5a-pregnan-18-säure.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind zwei Prioritätsbelege ausgelegt worden.

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