CH527176A

CH527176A - Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogen-1,2a;6,7B-bismethylen- 4-3-ketosteroide

Info

Publication number: CH527176A
Application number: CH1614571A
Authority: CH
Inventors: Rudolf Dr Wiechert
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1966-08-25
Filing date: 1967-08-11
Publication date: 1972-08-31

Description


  Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogen-1,2&alpha;;6,7ss-bismethylen-d4-3-ketosteroide    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogen-1,2&alpha;;6,7ss-bismethylen-d4-3-ketosteroide    der Teilformel  
EMI0001.0000     
    worin X Halogen mit einem Atomgewicht nicht grösser als  81 bedeutet, das dadurch     gekennzeichnet    ist, dass man an die  1,2 und 6,7-Doppelbindung eines entsprechenden     4-Halogen-          d1,4,6-3-ketosteroids    Diazomethan anlagert und aus dem  entstandenen Zwischenprodukt die ankondensierten     Pyrazo-          linringe    spaltet.  



  Die Durchführbarkeit des erfindungsgemässen Verfahrens  war deshalb höchst überraschend, weil in 4-Stellung     unsub-          stituierte    d1,4,6-3-Ketosteroide (X = H) nur an der d     1-          Doppelbindung    zu den entsprechenden     1,2-Methylenverbin-          dungen    reagieren, und das selbst bei grossen Überschüssen  der methylenierenden Reagenzien (DBP 1 072 991, DAS  353, DBP 1 183 500).

   Es war daher auch vom Fach  mann nicht vorauszusehen, dass d1,4,6-3-Ketosteroide, die  am Kohlenstoffatom C-4 durch Halogen, insbesondere durch  Chlor oder Brom, substituiert sind (X = Halogen), in     1,2-          und    6,7-Stellung gleichzeitig methyleniert werden.     1,2&alpha;;6,7ss-          Bismethylenverbindungen    sind bisher noch nicht beschrieben  worden.  



  Die erfindungsgemässe Methylenierung besteht, wie ge  sagt, Inder Anlagerung von Diazomethan an die 41- und  46-Doppelbindung und der nachträglichen Spaltung der  Pyrazolinringe, die thermisch oder katalytisch erfolgen kann.  Die thermische Spaltung wird vorzugsweise bei 220 bis  250  C und zweckmässigerweise im Hochvakuum und in Ge  genwart eines inerten Schutzgases, wie Stickstoff, vorgenom  men. Die katalytische Spaltung erfolgt insbesondere durch  luorborsäure,     Bortri-          Einwirkung    saurer Katalysatoren, wie Fluorborsäure,     Bortri-          fluoridätherat    oder vor allem Perchlorsäure in organischen    Lösungsmitteln, beispielsweise in Aceton, vorzugsweise bei  Raumtemperatur.

   Ausserdem kann die Spaltung durch Ver  wendung hochsiedender Basen, wie zum Beispiel Chinolin  oder Anilin, erfolgen.  



  Die als Ausgangsstoffe benutzten Steroide können an den  Ringen C und D beispielsweise durch Halogen, Alkyl-,     Hy-          droxyl-,    Acyl-, Alkyloxy- und/oder Acyloxygruppen substi  tuiert sein, sie können Ketogruppen und/oder Doppelbin  dungen enthalten, es dürfen in ihnen jedoch keine ungesättig  ten Ketongruppierungen auftreten.  



  Die erfindungsgemäss herstellbaren     1,2&alpha;;6,7ss-Bismethy-          lensteroide    sollen entweder aufgrund ihrer wertvollen       pharmakologischen    Eigenschaften als Arzneimittel oder auf  grund ihrer spezifischen Reaktionsfähigkeit als neuartige Aus  gangsstoffe zur Herstellung wertvoller     Hormonsubstanzen     dienen. Beispielsweise besitzen die Bismethylenderivate der  Hydroxyprogesteronester überraschend starke gestagene und  ovulationshemmende Wirksamkeit bei nur geringer     anti-          androgener    Nebenwirkung.

   Die folgenden Tabellen zeigen  die Überlegenheit der neuen Verbindungen am Beispiel des       4-Chlor-1,2&alpha;;6,7ss-bismethylen-44-pregnen-17&alpha;-ol-3,20-          dion-17-acetats    (III) im Vergleich mit den bekannten     Ge-          stagenen        6-Chlor-44,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-          acetat    (I) und 17&alpha;-Äthinyl-d4-östren-17ss-ol-3-on-17-acetat       (II).     



  Die     gestagene    Wirkung wurde im bekannten     Clauberg-          Test    geprüft. In Tabelle I wird jeweils die zur Erzielung eines  positiven Effekts nötige Mindestmenge (Schwellenwert)  wiedergegeben.    
EMI0002.0000     
  
    <I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb>  Gestagene <SEP> Wirkung <SEP> am <SEP> Kaninchen-Uterus
<tb>  a) <SEP> Subkutane <SEP> Applikation <SEP> b) <SEP> Perorale <SEP> Applikation
<tb>  Substanz <SEP> Schwellenwert <SEP> Relative <SEP> Schwellenwert <SEP> Relative
<tb>  (mg) <SEP> Wirkung <SEP> (mg) <SEP> Wirkung
<tb>  I <SEP> 0,01 <SEP> 1,0 <SEP> 0,01-0,03 <SEP> 1
<tb>  II <SEP> 0,03 <SEP> 0,3 <SEP> 0,1 <SEP> 0,2
<tb>  III <SEP> 0,003 <SEP> 3 <SEP> 0,003-0,01 <SEP> 3       Die Ovulationshemmung wurde durch Tubeninspektion  ermittelt.

   In Tabelle Il wird jene Tagesdosis angegeben, nach    deren Applikation bei 50% der Tiere (Rattenweibchen) eine  Ovulation unterbleibt.  
EMI0002.0001     
  
    <I>Tabelle <SEP> 11</I>
<tb>  Substanz <SEP> a) <SEP> Subkutane <SEP> Applikation <SEP> b) <SEP> Perorale <SEP> Applikation
<tb>  WD50 <SEP> (mg) <SEP> Relative <SEP> Wirkung <SEP> WD50 <SEP> (mg) <SEP> Relative <SEP> Wirkung
<tb>  I <SEP> 0,5 <SEP> 1,0 <SEP> 1,0-3,0 <SEP> 1,0
<tb>  II <SEP> 0,1-0,3 <SEP> 2,5 <SEP> 3,0-10,0 <SEP> 0;3
<tb>  III <SEP> 0,03-0,1 <SEP> 7,7 <SEP> 0,1-0,3 <SEP> 10;

  0       Aus den Zusammenstellungen geht deutlich hervor, dass die neue Bismethylenverbindung III mindestens 3-bis 10mal  stärker wirkt als die bekannten Gestagene I und Il.<B>35</B>    Beispiel 1  1,5 g 4-Chlor -A1,4,6-androstatrien-17ss-ol-3-on-17-acetat  werden mit einer ätherischen Diazomethanlösung (herge  stellt aus 15 g Nitrosomethylharnstoff, 110 ml Äther und  80 ml 40%iger Kalilauge) versetzt und 7 Tage in einem ge  schlossenen Gefäss bei Raumtemperatur stehengelassen. Da  nach wird das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum vor  sichtig abgezogen. Die als Rückstand verbleibende     Bis-pyra-          zolin-Verbindung    wird in 60 ml Aceton gelöst und unter Rüh  ren tropfenweise mit 3 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt.

    Nach beendeter Gasentwicklung wird in die 10fache Menge  Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfil  triert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewa  schen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Ein  dampfen zur Trockne wird der Rückstand an Silicagel     chro-          matographiert.    Man erhält 350 mg     4-Chlor-1,2&alpha;;6,7ss-bisme-          thylen-d4-androsten-17ss-ol-3-on-17-acetat    vom Schmelz  punkt 181,5 bis 182  C, nach Umkristallisieren aus     Isopro-          pyläther    steigt der Schmelzpunkt auf 191,5 bis 193' C.  



  UV:     62,2    = 11800.  



  Beispiel 2  5,5 g 4-Chlor     d1,4,6-pregnatrien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-          acetat    werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit der ent  sprechenden Menge ätherischer Diazomethanlösung zur     Bis-          pyrazolinverbindung    umgesetzt. Nach saurer Spaltung und     an-          schliessender    Chromatographie werden, umkristallisiert aus  Essigester, 1,1 g     4-Chlor-1,2&alpha;;6,7ss-bismethylen-d4-pregnen-          17&alpha;-ol-3,20-dion-17-acetat    vom Schmelzpunkt 277 bis  278  C (Zersetzung)     erhalten,    UV:     E274    = 12000.

      Beispiel 3  1,4 g 4-Brom -A     1,4,6-pregnatrien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-          acetat    werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit ätherischer  Diazomethanlösung umgesetzt, und die entstandene     Bispy-          razolinverbindung    wird sauer gespalten. Das isolierte rohe 4       Brom-1,2a;6,7ss-bismethylen-d4-pregnen-17&alpha;-ol-3,20-dion-          17-acetat    wird durch Chromatographie an Silicagel und Um  kristallisieren gereinigt.  



  Beispiel 4  3 g 4-Chlor     -A1,4,6-pregnatrien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-          capronat    werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgear  beitet. Man erhält 735 mg     4-Chlor-1,2&alpha;;6,7ss-bismethylen-          d4-pregnen-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-capronat    als Öl.  



  Beispiel s  Zu einer Lösung von 3,2 g     17,20;20,21-Bismethylen-          dioxyd-d1,4,6-pregnatrien-3,11-dion    in 50 ml     Dimethyl-          formamid    wird bei -30  C innerhalb von 10 Minuten eine  Lösung von 565 mg Chlor in 10,5 ml Proprionsäure unter  Rühren langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch bleibt  dann 2 Stunden bei -30  C stehen und wird anschliessend  in     Eiswasser    gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird mit  Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt nacheinander mit  Natriumsulfat-, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser  gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

   Nach Umkri  stallisieren des Rohproduktes aus Essigester erhält man 1,3 g       4-Chlor-17,20;20,21-bismethylendioxy-d1,4,6-pregnatrien-          3,11-dion    vom     Schmelzpunkt    247 bis 249  C (Zersetzung).  



  Die Umsetzung des so erhaltenen d     l#4,6-Steroids    mit       Diazomethan    und     Spaltung    der     Pyrazolinringe    erfolgt analog  Beispiel 1.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogen-1,2α;6,7ss- bismethylen-44-3-ketosteroide der Teilformel EMI0003.0002 worin X Halogen mit einem Atomgewicht nicht grösser als 81 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man an die 1,2- und 6,7-Doppelbindung eines entsprechenden 4-Halogen- d1,4,6-3-ketosteroids Diazomethan anlagert und aus dem entstandenen Zwischenprodukt die ankondensierten Pyrazolin- ringe spaltet. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man die Spaltung der Pyrazolinringe mit Perchlor säure in Aceton durchführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1 zur Herstellung von 4-Halogen-1,2α;6,7ss-bismethylen 44-3- ketosteroiden der Formel EMI0003.0012 worin X Halogen mit einem Atomgewicht nicht grösser als 81, Y = Hz oder die Oxogruppe und Z eine der Gruppen EMI0003.0013 bedeuten, wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Halogen-d1,4,6-3- ketosteroid der Formel EMI0003.0016 methyleniert. 3.

Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprü chen 1 und 2 zur Herstellung von 4-Chlor-1,2α;6,7ss-bisme- thylen-d4-androsten-17ss-ol-3-on, dadurch gekennzeichnet, dass man von 4-Chlor d 1,4,6-androstatrien-17ss-ol-3-on ausgeht. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprü chen 1 und 2 zur Herstellung von 4-Chlor-1,2α;6,7ss-bisme- thylen-44-androsten-17ss-ol-3-on-17-acetat, dadurch gekenn- zeichnet, dass man von 4-Chlor-n1,4,6-androstatrien-17ss-ol- zeichnet, dass man von 3-on-17-acetat ausgeht. 5.

Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprü chen 1 und 2 zur Herstellung von 4-Chlor-1,2α;6,7ss-bisme- thylen-d4-pregnen-17α-ol-3,20-dion-17-acetat, dadurch ge kennzeichnet, dass man von 4-Chlor d 1,4,6-pregnatrien-17α- ol-3,20-dion-17-acetat ausgeht. 6. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprü chen i und 2 zur Herstellung von 4-Chlor-1,2α;6,7ss-bisme- thylen-d4-pregnen-17α-ol-3,20-dion, dadurch gekennzeich i.a,spregnatrien-l7a-o1-3,20- net, dass man von dion ausgeht. 7.

Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprü chen 1 und 2 zur Herstellung von 4-Brom-1,2α;6,7ss-bisme- thylen-44-pregnen-17α-ol-3,20-dion-17-acetat, dadurch ge ha,e-pregnatrien kennzeichnet, dass man von 17α-ol-3,20-dion-17-acetat ausgeht. B. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprü chen 1 und 2 zur Herstellung von 4-Chlor-1,2α;6,7ss-bisme- thylen-d4-pregnen-17α-ol-3,20-17-capronat, dadurch ge kennzeichnet, dass man von 4-Chlor d 1,4,6-pregnatrien-17α- ol-3,20-dion-17-capronat ausgeht. 9.

Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprü chen 1 und 2 zur Herstellung von 4-Chlor-17,20;20,21-bis- methylendioxy-1,2α;6,7ss-bismethylen-44-pregnen-3,11-dion, dadurch gekennzeichnet, dass man von 4-Chlor-17,20;20,21- bismethylendioxy-d1,4,6-pregnatrien-3,11-dion ausgeht.