AT270896B

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Publication number: AT270896B
Authority: AT
Publication date: 1969-05-12

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   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Berichtigung der Patentschrift Nr. 270896 Im Text der Patentschrift hat die Formel (II) auf den Seiten 1 und 4 richtig zu lauten : 
 EMI1.1 
 Österreichisches Patentamt worin X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, welches im wesentlichen dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein   4-Halogen-#1,4,6-3-ketosteroid   der allgemeinen   Teilformel :   
 EMI1.2 
 worin X die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise methyleniert. 



   Die Durchführbarkeit des erfindungsgemässen Verfahrens war deshalb höchst überraschend, weil in 4-Stellung unsubstituierte   Al, 4, 6 -3-Ketosteroide   (X = H) nur an der Al -Doppelbindung zu den entsprechenden 1, 2-Methylenverbindungen reagieren, und das selbst bei grossen Überschüssen der methylenierenden Reagenzien (deutsche Patentschrift Nr. 1072 991 ; deutsche Auslegeschrift 1096 353 ; deutsche Patentschrift Nr. 1183 500). Es war daher auch vom Fachmann nicht vorauszusehen,   dass #1,4,6-3-Keto-   steroide, die am Kohlenstoffatom C-4 durch Halogen, insbesondere durch Chlor oder Brom, substituiert sind (X=Halogen), in   1,   2-und 6, 7-Stellung gleichzeitig methyleniert werden.   1, 2a ; 6, 7 ss-Bismethy-   lenverbindungen sind bisher noch nicht beschrieben worden. 



   Die Methylenierung erfolgt beispielsweise mit Dimethylmethylensulfoniumoxyd. Dieses Reagens 

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 kann aus einem Dimethylsulfoxydmethosalz in einem protonenfreien Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, mit einer wasserfreien Base freigesetzt werden. Dimethylmethylensulfoniumoxyd wird ohne Isolierung bei Temperaturen von-40 bis   100OC,   vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit dem ungesättigten Keton zur Reaktion gebracht. 



   Eine weitere Möglichkeit zur Methylenierung besteht in der Anlagerung von Diazomethan an die   A t- und A6 -Doppelbindung   und der nachträglichen thermischen oder katalytischen Spaltung der Pyrazo-   lining.   Die thermische Spaltung wird vorzugsweise bei 220 bis 2500C und zweckmässigerweise im Hochvakuum und in Gegenwart eines inerten Schutzgases, wie Stickstoff, vorgenommen. Die katalytische Spaltung erfolgtdurch Einwirkung saurer Katalysatoren, wie Fluorborsäure, Bortrifluoridätherat oder insbesondere Perchlorsäure in organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in Aceton, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Ausserdem kann die Spaltung durch Verwendung hochsiedender Basen, wie z. B. Chinolin oder Anilin, erfolgen. 



   Die als Ausgangsstoffe benutzten Steroide können an den Ringen C und D beispielsweise durch Halogen, Alkyl-, Hydroxyl-, Acyl-,   Alkyloxy- und/oder   Acyloxygruppen substituiert sein ; sie können Ketogruppen und/oder Doppelbindungen enthalten, es dürfen in ihnen jedoch keine ungesättigten Ketongruppierungen auftreten. Unter-dem Begriff "Acyl" ist der Rest einer Carbonsäure zu verstehen. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren   l, 2ct : 6, 7 t} -Bismethylensteroide   sollen entweder auf Grund ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel oder auf Grund ihrer spezifischen Reaktionsfähigkeit als neuartige Ausgangsstoffe zur Herstellung wertvoller Hormonsubstanzen dienen. Beispielsweise besitzen die Bismethylenderivate der   Hydroxyprogesteronester   überraschend starke gestagene und ovulationshemmende Wirksamkeit bei nur geringer antiandrogener Nebenwirkung. Die folgenden 
 EMI2.1 
 
2a ; 6, 7t} -bis-- 17-acetat (B). 



   Die gestagene Wirkung wurde im bekannten Clauberg-Test geprüft. In Tabelle 1 wird jeweils die zur Erzielung eines positiven Effektes nötige Mindestmenge (Schwellenwert) wiedergegeben. 



   Tabelle 1 : 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Gestagene <SEP> Wirkung <SEP> am <SEP> Kaninchen-Uterus <SEP> : <SEP> 
<tb> a) <SEP> Subkutane <SEP> Applikation <SEP> b) <SEP> Perorale <SEP> Applikation
<tb> Schwellen-Relative <SEP> Schwellen-Relative <SEP> 
<tb> Substanz <SEP> : <SEP> wert <SEP> (mg) <SEP> : <SEP> Wirkung <SEP> : <SEP> wert <SEP> (mg) <SEP> : <SEP> Wirkung <SEP> : <SEP> 
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 01-0,03 <SEP> 1
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> C <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 003-0, <SEP> 01 <SEP> 3
<tb> 
 
Die Ovulationshemmung wurde durch Tubeninspektion ermittelt. 



   In Tabelle 2 wird jene Tagesdosis angegeben, nach deren Applikation bei   50go   der Tiere (Rattenweibchen) eine Ovulation unterbleibt. 

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  Tabelle 2 : 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> a) <SEP> Subkutane <SEP> Applikation <SEP> b) <SEP> Perorale <SEP> Applikation
<tb> WD <SEP> 50 <SEP> (mg) <SEP> : <SEP> Relative <SEP> WD <SEP> 50 <SEP> (mg) <SEP> : <SEP> Relative <SEP> 
<tb> Substanz <SEP> : <SEP> WD50 <SEP> (mg): <SEP> Wirkung: <SEP> WD50 <SEP> (mg):

   <SEP> Wirkung:
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0-3, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 1-0, <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 0-10, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> C <SEP> 0, <SEP> 03-0, <SEP> 1 <SEP> 7, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 1-0, <SEP> 3 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.2 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 werden in 6 ml Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1, 3 g Trimethyloxosulfoniumjodid und 290 mg Natriumhydrid (als   50% igue   Ölsuspension) in 17 ml Dimethylsulfoxyd unter Rühren und Einleiten von Stickstoff gegeben. Es wird noch 2 h unter gleichen Bedingungen gerührt.

   Dann gibt man die dunkel gefärbte Reaktionslösung in essigsaures Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit   Pentan/11%   Aceton eluiert man   396 mg 4-Chlor-17,20; 20,21-bismethylendioxy-1,2&alpha;6,7ss-bismethylen-#4-pre-   gnen-3, 11-dion, welches nach Umkristallisieren aus Hexan/Aceton bei 276 bis 2770C schmilzt. 



   UV   : ex = 9140.   



   Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird zu einer Lösung von 3, 2 g 17, 20 ; 20, 21-Bismethylen-   dioxy-A' 4, -pregnatrien-3, 11-dion   in 50 ml Dimethylformamid   bei -300C innerhalb von 10min   eine Lösung von 565 mg Chlor in 10, 5 ml Propionsäure unter Rühren langsam zugetropft. Das Reaktionsge- 
 EMI4.1 
 Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt nacheinander mit Natriumsulfat-, Na-   triumhydrogencarbonatlösung   und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Essigester erhält man   1,   3 g 4-Chlor-17,20;20,21-bismethylendioxy-   ¯ss1,     #1,4,6-pregnatrien-3,11-dion vom   F. = 247 bis   2490C   (Zers.). 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   4-Halogen-1,2&alpha; 6,7ss-bismethylen-#4-3-ketosteroiden   der allgemeinen Teilformel : 
 EMI4.2 
 worin X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, dadurch gekennzecihnet, dass man ein 4-Halogen-   -#1,4,6-3-ketosteroid   der allgemeinen Teilformel : 
 EMI4.3 
 worin X die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise methyleniert.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzecihnet, dass man mit Dimethylmethylensulfoniumoxyd methyleniert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methylenierung durch Anlagerung von Diazomethan und Spaltung der entstandenen Pyrazolinringe in an sich bekannter Weise bewirkt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Spaltung der Pyr- azolinringe mit Perchlorsäure in Aceton durchführt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Halogen-A 1, 4, 6 -8-ketosteroid der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-#1,4,6-androstatrien-17ss-ol-3-on-17-acetat als Ausgangsmaterial verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-#1,4,6-pregnatrien-17α-ol-3,20-dion-17-acetat als Ausgangsmaterial verwendet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-#1,4,6-pregnatrien-17α-ol-3,20-dion als Ausgangsmaterial verwendet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man EMI5.5

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-A'-pregnatrien-17 < x-ol-3, 20-dion-17-capronat als Ausgangsmaterial verwendet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-17,20;20,21-bismethylendioxy-#1,4,6-pregnatrien-3,11-dion als Ausgangsmaterial verwendet.